Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Синдром эндотоксикоза при болезни Рейтера: иммунологические механизмы формирования и оптимизация диагностики

На правах рукот

БУЛАНОВА Елена Геннадьевна

СИНДРОМ ЭНДОТОКСИКОЗА ПРИ БОЛЕЗНИ РЕЙТЕРА: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов-2009

003463188

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Свистунов Андрей Алексеевич доктор медицинских наук Бакулев Андрей Леонидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Моррисон Виталий Викторович доктор медицинских наук, профессор Пучиньян Даниил Миронович

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится " r^" " 21)09 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан * ' »^^^^2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, прфессор

Кодочигова АЛ.

ОБ ЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Болезнь Рейтера регистрируется у 1% - 2% мужчин, имеющих негонококковые воспалительные поражения мочеполового тракта, преимущественно ассоциированных с C.trachomatis [Ковалев Ю.Н., Ильин И.И., 1993; Дубенский В.В., 1999; Молочков В.А. исоавт., 2006; Morton R.S., Kinghorn G.R., 1999]. Поражения опорно-двигательного аппарата, глаз, кожных покровов, слизистых оболочек, а также внутренних органов приводят к длительной утрате трудоспособности, определяя не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [Ковалев Ю.Н., Ильин И.И., 1993; Дубенский В.В., 1999; Аснер Т.В., Горяев Ю.А., 2003]. В настоящее время заболевшие является ревматологическим маркером ВИЧ-инфекции [Buskila D., Gladman D, 1990; Keat A., 1990; Muñoz Femandes et al., 1991; Calabrese L.H. et al., 1991].

С современных позиций генетическая детерминированность иммунного ответа на патогенные микроорганизмы и нарушения иммунобиологического надзора в организме рассматриваются в качестве ключевых звеньев патогенеза болезни Рейтера [Агабабова Э.Р., 1991; Albani S., 1994; Hughes R.A., Keat A.C., 1994; Gaston J.S.H., 2000; Mabey D.C., 2000]. Синдром эндогенной интоксикации при болезни Рейтера проявляется накоплением токсических метаболитов в биологических средах, чрезмерной активацией процессов свободнорадикального окисления, дефицитом антиоксидантной системы и нарушением метаболизма азотистых соединений [Глыбочко П.В. и соавт., 2005]. При этом, исследование иммунологических механизмов развития эндогенного токсикоза при болезни Рейтера ранее не проводилось.

Лечение пациентов с болезнью Рейтера в настоящее время представляет определенные трудности, что связано с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза данного заболевания. Известно, что отечественный препарат гепон способствует восстановлению нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также обладает выраженными детоксикацконными свойствами [Лебедев В.В., Покровский В.Й;, 1999; Караулов A.B., 2000; Тутельяи A.B., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности гепона является перспективным для нормализации иммунологических сдвигов при болезни Рейтера и коррекции эндотоксихозау пациентов.

Цель исследования

Изучение иммунологических механизмов формирования эндогешюго токсикоза при болезни Рейтера и совершенствование клинико-диагностического подхода к оценке данного симптомокомплекса у пациентов.

Задачи исследования

1.Изучить патофизиологические закономерности изменения основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с болезнью Рейтера.

2. Исследовать возможные нарушения со стороны цитокинового профиля в организме лиц, страдающих болезнью Рейтера.

3.Установить патогенетические взаимосвязи между иммунологическими нарушениями и выраженностью эндогенного токсикоза в организме больных с данным заболеванием.

4.Изучить выраженность эндогенного токсикоза при болезни Рейтера в зависимости от активности заболевания и форм артритов.

5,Обосновать целесообразность использования в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия эндогенного токсикоза в организме пациентов, страдающих болезнью Рейтера

б.Разработать алгоритм применения гепона у пациентов с болезнью Рейтера с учетом установленных лабораторных маркеров эндогенного токсикоза и оценить эффективность применения данного лекарственного препарата в составе комплексной терапии. Т~

Научная новизна

Изучены иммунологические механизмы формирования синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера

Установлена отчетливая взаимосвязь между нарушениями со стороны клеточного и гуморального иммунитета, дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов и формированием синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера.

Установлены взаимосвязи между выраженностью эндогенного токсикоза, иммунологическими сдвигами и клиническими проявлениями болезни Рейтера (числом суставов, вовлеченных в процесс; активностью заболевания; формой артрита).

Впервые доказано участие различных подклассов иммуноглобулина в в патогенезе болезни Рейтера и определена их роль в развитии и поддержании иммунопатологических реакций и эндогенного токсикоза в организме пациентов.

Доказана целесообразность включения в алгоритм клинического обследования больных с данным заболеванием маркеров сивдрома эндогенной интоксикации (молекул средней массы, ФНО-а,

Патогенетически обоснована и апробирована в клинических условиях терапия пациентов, страдающих болезнью Рейтера, с использованием лекарственного препарата гепон, оказывающая корригирующее влияние на иммунологические показатели и клинико-лабораторные проявления эндогенного токсикоза, а также благоприятно влияющая на клинические проявления болезни Рейтера.

Научно-практическая значимость

Установлено приоритетное значение исследования иммунологических показателей для оценки степени выраженности эндотоксикоза и оптимизации терапии пациентов, страдающих болезнью Рейтера

Обосновано использование в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с болезнью Рейтера.

Изучение отдельных показателей гуморального иммунитета (в частности, субклассов ^в) целесообразно для своевременной диагностики эндотоксикоза, в том числе на начальных этапах и при латентном течении,

С учетом установленных критериев рациональной терапии (молекулы средней массы, ФНО-а, разработан алгоритм назначения лекарственного препарата гепон у пациентов, страдающих данным заболеванием. Применение гепона при болезни Рейтера способствует нормализации показателей измененной иммунологической реактивности и эндогенного токсикоза в организме пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц, страдающих болезнью Рейтера, имеется дисбаланс иммунной системы, характеризующийся дефицитом Т-клеточного звена иммунного ответа на фоне избыточной В-лимфоцитарной активности. Дисбаланс со стороны Т- и В-лимфоцигов при болезни Рейтера определяет развитие выраженной дисглобулинемии. Нарушение гуморального иммунного ответа приводит к уменьшению продукции антител, обладающих локальными и системными антитоксическими свойствами и преобладанию секреции ряда реаюгогенных иммуноглобулинов, участвующих в развитии и поддержан™ аутоиммунных реакций. У пациентов с болезнью Рейтера отмечаются отчетливые изменения в системе провоспалительных цитокинов, прогрессирующие по мере нарастания лабораторно установленных сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

2. При болезни Рейтера в организме развивается синдром эндогенной интоксикации. Иммунологические нарушения при болезни Рейтера следует рассматривать в качестве одного ш ведущих патогенетических механизмов, определяющих развитие эндотоксикоза в организме пациентов с данной патологией. Степень выраженности лабораторных признаков эндогенного токсикоза при данной патологии находится в прямой зависимости от степени активности заболевания и форм поражений артикулярных структур. Применение ряда лабораторных тестов

(молекулы средней массы, IgGj, ФНО-а) позволяет в клинических условиях верифицировать наличие синдрома эндотоксикоза в организме лиц с болезнью Рейтера.

3. Использование лекарственного препарата гепон в комплексной терапии пациентов, страдающих болезнью Рейтера, повышает клиническую эффективность лечения за счет коррекции иммунологических нарушений и эндогенного токсикоза в организме.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики и терапии пациентов с болезнью Рейтера внедрены в практику здравоохранения и применяются в ФГУ «2ЦВКГ имени П.В.Мандрыка» (г. Москва); клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»; ГУЗ «Самарский областной кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Вольский кожно-венерологический диспансер»; ГУЗ «Балаковский кожно-венерологический диспансер». Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (Саратов,2005, 2007 гг.); V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2005 г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Казань, 2007 г.); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006 г.), а также на совместном заседании кафедр патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (2008 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 267 источников (в том числе 171 отечественный и 96 иностранных). Иллюстрационный материал представлен 26 таблицами, 28 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В исследовании принимали участие 78 пациентов с болезнью Рейтера, в том числе 65 лиц мужского пола (83,3%) и 13 - женского (16,7%).

Возраст больных колебался от 16 до 43 лет, при этом доминировали больные от 20 до 30 лет (39,7%). Продолжительность болезни варьировала от 3 недель до 5 лет.

Критерии включения больных в группу наблюдения:

- письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии;

- соответствие диагноза болезни Рейтера критериям Американской ревматологической ассоциации (1981) и критериям, разработанным Ю.Н.Ковалевым, И.И.Ильиным (1993);

- наличие (шфекций, передаваемых половым путем, подтвержденных лабораторно;

- наличие синдрома эндогенной интоксикации, выявляемого клинически и (или) лабораторно.

Критерии исключения из исследования:

- отсутствие у лиц с болезнью Рейтера инфекций, передаваемых половым путем;

- наличие энтероколита инфекционного генеза или указания в анамнезе на перенесенный ранее энтероколит инфекционного генеза;

- указание в анамнезе на дезинтоксикационную терапию в течение 30 дней до начала настоящею исследования;

- факт применения иммунотропных лекарственных средств в последние 30 дней до начала настоящего исследования;

;<•••<'■ наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, способных повлиять на развитие синдрома эндогенной интоксикации в организме.

Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 33 лет (средний возраст 22,0+1,1 года) Из исследования исключались доноры, имевшие заболевания, которые могли бы оказать влияние на систему иммунитета, а также лица с отклонениями в общеклинических и биохимических анализах крови.

Лекарственный препарат гепон (производитель - ООО "Иммафарма", город Москва) назначался перорально по 1 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Кроме того, больные получали общепринятые медикаментозные средства (антибактериальные и (или) процистоцидные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, антигистаминные препараты), а также мероприятия по местной санации очага урогенитальной инфекции.

Об эффективности предпринятой терапии судили по результатам клинико-микробиологического обследования мочеполового тракта, а также результатам комплекса иммунологических и биохимических тестов. Лабораторное тестирование наблюдавшихся пациентов с болезнью Рейтера проводили до и после курса терапии с использованием гепона.

Применяли следующие критерии оценки клинической эффективности:

- клиническое излечение - полное разрешение субъективных и (или) объективных клинических симптомов инфекций, передаваемых половых путем, и синдрома эндогенной интоксикации после окончания лечения,

- улучшение - значительное уменьшение субъективных и (или) объективных признаков инфекций, передаваемых половых путем, и синдрома эндотоксикоза после окончания лечения;

- отсутствие клинического излечения - сохранение (увеличение) субъективных и (или) объективных клинических симптомов инфекций, передаваемых половых путем, и синдрома эндогенной интоксикации после окончания лечения,

- рецидив - повторное появление субъективных и (или) объективных признаков инфекций, передаваемых половых путем, и синдрома эндогенной интоксикации в течение 2-4 недель после окончания лечения при отсутствии указаний на повторное инфицирование.

Критерии оценки микробиологической эффективности:

- эрадикация инфекций, передаваемых половым путем - отрицательные результаты лабораторных исследований клинического материала через 30 дней после окончания лечения;

- рецидив инфекций, передаваемых половым путем, - позитивные результаты лабораторных исследований клинического материала через 30 дней после окончания лечения.

Воспалительный процесс в мочеполовых органах у обследованных мужчин протекал по типу уретрита и простатита. В результате комплексной диагностики воспалительный процесс в предстательной железе идентифицирован у всех наблюдавшихся нами мужчин с болезнью ■Рейтера. Паренхиматозная форма простатита выявлялась наиболее часто (46 человек; 70,8%). Фолликулярная и катаральная формы воспаления простаты регистрировались реже -соответственно в 12 (18,5%) и 7 (10,7%) случаях

У обследованных женщин воспалительный процесс в мочеполовом тракте протекал в виде стертых форм. У всех пациенток был констатирован эцдоцервицит. Уретрит диагностировали в 9 (69,2%) случаях; вагинит - лишь в 7 (53,8%).

В урогениталыюм тракте у пациентов с болезнью Рейтера идентифицированы различные инфекционные агенты, передаваемые половым путем. Наиболее часто в соскобах из уретры верифицировали С.trachomatis в 61 (78,2%) случаях, M.genitalium - 26 (33,3%) , U.urealiticum - 19 (24,4%), T.vaginalis - 32 (41,0%) , G.vaginalis - 4 (5,1%), N.gonorrhoeae - 3 (3,8%), Virus herpes simplex - 60 (76,9%), Cytomegalovirus hominis - 16 (20,5%), а также грибы рода Candida-12 (15,4%).

У 66 (84,6%) наблюдавшихся развитие симптомокомплекса болезни Рейтера после развития урогениталыюго воспалительного процесса колебалось в сроки от нескольких недель до 1 года и более. У 12 (15,4%) пациентов ориентировочные сроки возникновения симптомов анализируемого заболевания установить не удалось из-за отсутствия явной хронологической связи с поражениями мочеполовых органов.

Различные поражения опорно-двигательного аппарата воспалительного или деструктивно-воспалительного характера доминировали в клинической картине у больных с анализируемой патологией. Патологический процесс носил асимметричный характер в 60 (76,9%) случаях. Симметричное поражение суставов у обследованных больных констатировали у 6 (7,9%). Восходящий тип поражения суставов отмечен в 55 (70,5%) наблюдений; нисходящий - в 6 (7,7%); лестничный - в 37 (47,4%). Наиболее часто у пациентов регистрировались полиартриты (52случаев; 66,6%) или воспаление ограничивалось двумя -тремя суставами (14 случаев; 17,9%). Значительно реже процесс протекал в виде моноартрита (12 случаев; 15,5%). Клинические признаки артритов у наблюдавшихся больных были многообразными: артралгии (18 человек; 23,1%); синовиальные формы (37 больных; 47,4%); синовиально-костные формы артритов (23 пациента; 29,5%). Продолжительность суставной атаки колебалась от нескольких дней до нескольких месяцев. Артрит у наблюдавшихся лиц заканчивался в срок до 2 месяцев лишь в 12 (15,4%) наблюдениях; в срок до 6 месяцев - в 48 (61,5%); более 6 месяцев - в 18 (23,1%). Низкая степень выражешюсти воспалительного процесса имела место у 28 (36,0%) больных; умеренная - у 30 (38,4%); высокая - у 20 (25,6%). 7 (9%) пациентов в период обострения суставного синдрома нуждались в дополнительном уходе. Рентгенологические изменения наиболее часто верифицировали со стороны суставов стоп (15 случаев; 19,3%), предплюсны (9 случаев; 11,5%), голеностопных (7 случаев; 9,0%) и коленных суставов (5 случаев; 6,4%); таза (8 случаев; 10,3%), а также позвоночника, особенно в пояснично-крестцовом отделе (10 случаев; 7,8%) и суставов кистей (7 случаев; 9,0%). Со стороны артикулярных структур рентгенологически выявлялись разнообразные признаки артритов и артрозов.

Поражения глаз имели место у 62 (79,5%) обследованных пациентов с болезнью Рейтера и отличались разнообразием.

Поражения кожи у больных с симптомокомплексом болезни Рейтера были зарегистрированы в 31 (39,7%) случае и отличались полиморфизмом и разнообразием.

Клинические признаки зндотоксикоза у 54 (69,2%) пациентов с болезнью Рейтера не имели специфических черт и характеризовались слабостью, разбитостью, быстрой утомляемостью, головной болью, нарушением сна и (или) аппетита, снижением работоспособности, тахикардией и гипертермией. В 24 (30,8%) случаях каких-либо клинических симптомов, свидетельствующих о наличии эндогенной интоксикации в организме больных, отмечено не было.

Методы исследования

Диагностика возбудителей инфекций, передаваемых половым путем.

Идентификация C.trachomatis.

1. Определение видоспецифических антител IgG к C.trachomatis в периферической крови методом иммуноферментного анализа (тест-система "ХламиБест IgG-стрип", производитель ЗАО "Вектор - Бест" г. Кольцово, Новосибирская обл.).

2. Определение видоспецифического антигена C.trachomatis в соскобах слизистой оболочки мочеиспускательного канала (у мужчин); в соскобах из цервикального канала и уретры (у женщин) методом прямой иммунофлюоресценции (диагностический набор "Хламонскрин", производитель ЗАО "Ниармедик Плюс" при НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, г. Москва).

Идентификация V.urealiticum, M.genitalium. Верификацию антигенов уреаплазм и генитальных микоплазм в соскобах из мочеиспускательного и цервикального каналов осуществляли методом прямой иммунофлюоресценции с помощью коммерческих наборов

"УреагениФлюоСкрин" и "МикогомоФлюоСкрин" (производитель ЗАО "Ниармедик Плюс" при НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, г, Москва).

Идентификация N.gonorrhoeae, T.vaginalis. Лабораторную диагностику гонореи, трихомониаза осуществляли согласно Приказу № 1570 Министерства здравоохранения СССР "Об улучшении выявляемости гонореи, трихомониаза в акушерских и гинекологических стационарах, в женских консультациях и в урологических кабинетах" от 4.12.1986г.

Идентификация Virus herpex simplex.

Диагностика герпесвирусной инфекции включала:

¡.Определение антител igG к данному инфекционному агенту в периферической крови с помощью иммуноферментного анализа в количественном варианте. Использовали тест-систему "Векто Bnr-Ig-G-стрип" производства ЗАО "Вектор-Бест" (г. Кольцово) Новосибирская обл.

2.0пределение антигена virus herpes simplex в соскобах слизистых оболочек мочеполовых органов непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием коммерческих тест-систем "ГерпесСкан" научно-производственной фирмы "ЛАБдиагностика" г. Москва.

Идентификация Cytomegalovirus hominis. Для определения антител к вирусу цитомегалии человека также применяли метод иммуноферментного анализа, используя готовый диагностический набор "ВектоЦМВ-IgG-CTptm" (производитель ЗАО "Вектор-Бест", г. Кольцово, Новосибирская обл.). Стандартизированные исследования проводили на анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-1 "Униплан" (г. Москва).

Иммунологические методы исследования.

Определение субпопуляций лимфоцитов крови. Для оценки состояния Т- и В- клеточных звеньев иммунитета определяли различные субпопуляции лимфоцитов крови (CD3, CD4, CD8, CD19). Для типирования лимфоцитов крови использовались моноклональные антитела, направленные к соответствующим маркерам CD3, CD4, CD8 и CD 19 (производитель - ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, НПФ «Сорбент»), Подсчет тестируемой субпопуляции лимфоцитов производили с помощью люминесцентной микроскопии.

Для изучения гуморального звена иммунного ответа определяли содержание IgA, IgM, IgG, а также подклассов IgG твердофазным методом иммуноанализа. Использовали готовые диагностические наборы «IgA-H®A-EECT-CTpnn», «lgM-ИФА-БЕС'Г - стрип», «lgG-ИФА-БЕСТ-стрип», а также «подклассы IgG-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл., г. Кольцово). Аналогичным методом определяли концентрацию подклассов JgGi, IgG,, igGi, IgGj.

Определение содержания цитокинов в сыворотке крови. Для оценки содержания изучаемых цитокинов - ИЛ-ip, ИЛ-8 и ФНО-а в сыворотке крови применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа. Для исследования использовали готовые диагностические наборы «а-ФНО-ИФА-БЕСТ» (производитель ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл., г. Кольцово), иммуноферментный набор для определения ИЛ-ip человека (производитель ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург), иммуноферментный набор для количественного определения человеческого ИЛ-8 в культуральной среде, сыворотке или плазме человека (производитель- компания BIOSOURCE, Бельгия).

Биохимические методы исследования.

Исследование молекул средней массы в сыворотке крови проводили по методу Н.И.Габриэляна и соавт. (1985).

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в сыворотке крови определяли с помощью методики Ю.А.Гриневич, А.Н.Алферова (1981). IgA, IgM, IgG в периферической крови исследовали методом G. Mancini et al. (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В качестве ведущего патогенетического звена формирования болезни Рейтера в настоящее время рассматривают различные иммунологические сдвиги в организме больных.

У обследованных пациентов с болезнью Рейтера выявлены изменения количественного содержания CD3-, CD4-, С08-лимфопитов в периферической крови. Так, уровень CD3-

лимфоцитов в крови больных был значительно снижен, составив 36,55±0,27% (в группе доноров - 41,9±0,21%; р<0,01). Концентрации CD4 - клеток и CD8 - лимфоцитов в кровяном русле также были сниженными, соответственно составляя 31,97±0,28% (в группе доноров -38,9±],77%; р<0,005) и 23,7б±0,11% (в группе доноров - 29,4±0,24%; р<0,001). Одновременно установлено значительное повышение уровня С019-лимфоцнтов в периферической крови больных с болезнью Рейтера, составившее 2б,99±0,31% (у доноров — 21,9 ± 0,39%; р<0,001).

Наиболее выраженное снижение количества CD3-, CD4- и CD8- клеток в периферической крови установлено при множественных артикулярных поражениях, соответственно составляя 32,3б±0,37% (р<0,005), 27,17±0,33% (р<0,05), 20,56±0,27% (р<0,05), а при моно- и олигоартикулярных поражениях было сниженным в метшей степени, при этом оставаясь ниже значений в группе доноров.

Максимальное увеличение концентрации СШ9-лимфоцитов в крови констатировано при полиартикулярных поражениях (29,0±0,88%; р<0,01). При моно- и олигоартригах уровень CD19 в кровяном русле имел лишь тенденцию к повышению (р>0,05).

Содержание Т- и В-лимфоцитов в крови у пациентов с болезнью Рейтера существенно менялось в зависимости от форм артрита. У больных с синовиально-костной формой артрита констатировано достоверное снижение уровня CDj-лимфоцигов в крови до 29,11±0,32% по сравнению с нормальными значениями (р<0,005). Концентрации CD4- и CD8- клеток в кровяном русле также были низкими при синовиально-костном варианте артикулярного процесса (соответственно р<0,025 и р<0,01). В случаях синовитов уровни CD-3, CD4- и CD8 -лимфоцитов в крови несколько повышались, достоверно различаясь с одноименными показателями в контрольной группе (соответственно р<0,01, р<0,05 и р<0,01). Количественное содержание CD4-mieioK в периферической крови больных артралгической формой суставных поражений не было статистически значимым. В сравнении с контрольными значениями концентрация CD19 - лимфоцитов в кровяном русле в наибольшей степени повышалась при синовиально-костной форме артрита 34,76±0,63% (р<0,01). При артралгиях и синовиальной форме содержание CD19-ли\гфоцитов в периферической крови превышало нормальные показатели в меньшей степени.

Наиболее отчетливое достоверное понижение концентраций CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов в периферической крови отмечено у лиц с высокой степенью активности патологического процесса (соответственно - 28,43±0,45%, р<0,01; 27,99±0,58%, р<0,005; 21,02±0,39%, р<0,025). Для лиц с умеренной степенью активности отмечалось достоверное снижение уровня CD3-, CD4-, С08-клеток крови по сравнению с группой контроля, однако менее значительное. При этом, при низкой общей воспалительной активности уровень CD8 имел лишь тенденцию к снижению, однако не был значим статистически (р>0,05).

Наиболее отчетливое повышение содержания В-лимфоцитов до 32,89±0,55% в периферической крови по сравнению с нормальными значениями зарегистрировано нами при значительной выраженности воспалительного процесса в организме больных с анализируемой патологией (р<0,025). При умеренной степени общей воспалительной активности уровень CD 19- клеток в крови повышался соответственно до 29,31±0,41% (р<0,025). При низкой активности патологического процесса он бьи повышенным в меньшей степени, однако был значим статистически (р<0,01).

Нами констатированы статистически значимые положительные ранговые корреляции между содержанием в периферической крови CD3- и CD4- лимфоцитов (г=+0,48; р<0,05), CD3-и CD8- лимфоцитов (r=+0,51; р<0,025), CD4- и CD8- клеток (г=+0,39; р<0,01), свидетельствующие об однонаправленности патологических сдвигов со стороны Т-клеточного звена иммунной системы. -

Одновременно выявлены разнонаправленные корреляционные зависимости, уровней CD3-, CD8- лимфоцитов и В-лимфоцитов в кровяном русле (соответственно г=-0,53; р<0,05, г=-0,40, р <0,05).

Для оценки состояния гуморального звена системы иммунитета при болезни Рейтера нами предпринято исследование содержания IgA, IgM, IgG в периферической крови. Среднее

содержание IgA в сыворотке крови здоровых доноров составило 1,69±0,15 мг/мл, IgM-1,63±0,17 мг/мл, IgG -9,71 ±0,66 мг/мл.

Концентрация IgA в сыворотке крови пациентов с болезнью Рейтера составила 5,48±0,33 мг/мл; (р<0,005). Наиболее высокие статистически достоверные уровни содержания IgA в периферической крови были зарегистрированы при множественных поражениях артикулярных структур, составив 7,81±0,60 мг/мл; (р<0,025). В меньшей степени отмечено увеличение концентрации IgA в сыворотке крови при моно- и олигоартритах.

При синовиальной форме поражений суставов нами зарегистрировано наиболее избыточное увеличение содержания IgA в кровяном русле, составившее 6,49±0,19мг/мл, что было достоверно выше контрольных значений (р<0,05). При синовиально-костной форме артрита сывороточная концентрация IgA была достоверно увеличена, однако в меньшей степени. При артралгиях нами констатирована лишь тенденция к повышению содержания IgA в кровяном русле больных с болезнью Рейтера (р>0,01).

При низкой общей воспалительной активности содержание IgA существенно превышало значения в группе доноров, составляя в абсолютных величинах 3,77±0,40 мг/мл (р<0,025). У больных с умеренной степенью выраженности воспалительного процесса концентрация IgA в крови была еще выше, составляя 6,08±0,1б мг/мл; (р<0,005). Наконец, у пациентов с высокой общей воспалительной активностью нами зарегистрировано наиболее высокое статистически достоверное значение количественного содержания IgA в кровяном русле, составившее 7,18±0,43 мг/мл; (р<0,01).

При математическом анализе нами установлены положительные корреляционные взаимосвязи, по Спирмену, между концентрацией IgA в сыворотке крови, формой поражений суставов (г=+0,50; р<0,05), распространенностью артритов (г=+0,47; р<0,05) и общей воспалительной активностью процесса (г=+0,58; р<0,025). Увеличение содержания в периферической крови IgA происходило в организме пациентов с болезнью Рейтера на фоне увеличения числа пораженных суставов, утяжеления форм артритов и усиления выраженности воспалительных явлений в организме.

Констатирована разнонаправленная умеренная ранговая корреляционная зависимость между количеством IgA в кровяном русле и содержанием CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в периферической крови (соответственно г=-0,53; р<0,05, г=-0,62; р<0,025, г=-0,50; р<0,05). Кроме того, нами выявлены достоверные умеренные положительные ранговые корреляции между концентрацией IgA в сыворотке крови и количеством В-лимфоцитов в крови (г=40,48, р<0,025), свидетельствующие о тесных взаимосвязях нарушений клеточного и гуморального звеньев системы иммунитета при болезни Рейтера.

У пациентов с болезнью Рейтера констатировано статистически достоверное снижение содержания IgM в сыворотке крови (1,21 ±0,11 мг/мл; р<0,05). Достоверное уменьшение сывороточного содержания IgM имело место при полиартикулярых поражениях (I,0ͱ0.09 мг/мл; р<0,01); синовиальной форме артрита (1,19±0,11 мг/мл; р<0,05) и высокой степени воспалительной активности патологического процесса (1,03±0,09 мг/мл; р<0,005).

У лнц, страдающих болезнью Рейтера, было установлено резкое снижение концентрации IgG в кровяном русле - 4,37±0,33 мг/мл; (р<0,01), что свидетельствовало о дефиците тканевой антитоксической защиты у пациентов с анализируемым заболеванием.

Содержание в периферической крови данного показателя у больных с моноартикулярным артритом было значительно ниже значений в группе здоровых лиц, составляя 5,87±0,61 мг/мл (р<0,05). При вовлечении в патологический процесс двух или трех суставов концентрация IgG в периферической крови была еще ниже (4,53±0,32 мг/мл, р<0,025). Наиболее низкие значения содержания IgG в кровяном русле зарегистрированы при множественных артикулярных поражениях (4,08±0,36 мг/мл; р<0,025).

Наиболее отчетливое статистически достоверное снижение концешрации IgG в периферической крови зарегистрировано при синовиальной и синовиально-костной формах поражений суставов, составив соответственно 4,28±0,27 мг/мл (р<0,01) и 4,16±0,09 мг/мл (р<0,01). При артралгической разновидности артрита уровень IgG в сыворотке крови был

и

достоверно снижен, однако в меньшей степени-5,04±0,42 мг/мл; (р<0,025).

При высокой степени активности воспалительного процесса в оргшшзме больных с болезнью Рейтера уровень IgG в сыворотке крови был резко снижен, составив 4,01±0,26 мг/мл; (р<0,01). Менее отчетливое снижение концентрации IgG в крови зарегистрировано при умеренной и низкой степенях выраженности воспалительных явлений.

Установлены статистически достоверные разнонаправленные корреляционные взаимосвязи, по Спирмену, между содержанием IgG в сыворотке крови, распространенностью артикулярного процесса (г=-0,78; р<0,05), формами артритов (г=-0,80; р<0,025) и общей воспалительной активностью процесса (г=-0,51; р<0,05). По мере вовлечения суставов в патологический процесс и утяжеления формы артритов у пациентов с болезнью Рейтера отмечено прогрессирующее снижение концентрации IgG в периферической крови, отражая нарастающий дефицит тканевой шгпггоксической защиты в организме.

Кроме того, установлены средние положительные ранговые корреляционные связи между концентрацией IgG и уровнем CD3-, CD4-, CD8- лимфоцитов в периферической крови у наблюдавшихся больных (соответственно r=+0,53; р<0,05, i=+0,42; р<0,05, г=+0,61; р<0,05). Одновременно выявлена умеренная разнонаправленная корреляционная зависимость между содержанием в кровяном русле IgG и IgA (г=-0,56; р<0,025), а также IgG и В-лимфоцитов (r=-ü,61; р<0,01). При болезни Рейтера в организме пациентов понижение уровня IgG сопровождалось снижением общего количества Т-клеток с дефицитом Т-хелперов и Т-супрессоров и прогрессирующим увеличением содержания В-лимфоцитов периферической крови, а также нарастанием сывороточной концентрации IgA.

Нами было изучено содержание IgGi, IgG2, IgG3, IgG-i в сыворотке крови. В периферической крови здоровых лиц уровни данных иммуноглобулинов составили соответственно 6,78±0,21 мг/мл, 2,23±0,11 мг/мл, 1,14±0,10 мг/мл, 0,31±0,08 мг/мл.. У лиц, страдающих болезнью Рейтера, содержание IgGt, IgG2> IgGj в периферической крови было достоверно снижено (соответственно 1,81±0,1 бмг/мл; р<0,025, 0,69±0,07 мг/мл; р<0,025, 0,31±0,07 мг/мл; р<0,01). На этом фоне абсолютное значение концентрации IgG« в крови значительно превышало значение в контроле, составляя 1,87±0,33 мг/мл; (р<0,025).

Наиболее выраженное достоверное снижение уровня IgGi-з в периферической крови отмечено при полиартикулярном процессе - соответственно 1,7б±0,12 мг/мл; (р<0,05), 0,58±0,08 мг/мп; (р<0,05) и 0,29±0,03 мг/мл; (р<0,05). Отчетливое, но менее выраженное понижение сывороточной концентрации IgGi.3 нами также констатировано при моно- и олигоартритах. На этом фоне при множественном характере суставных поражений зарегистрирована наиболее значительное статистически достоверное увеличение содержания IgGí в сыворотке крови, составившее 1,79±0,13 мг/мл; (р<0,05).

Значительное снижение уровня IgGi до 0,83±0,09 мг/мл; (р<0,01) выявляли при синовиальной форме артрита Максимальное снижение IgG2 до 0,21±0,04 мг/мл; (р<0,05) и IgGj до 0,1б±0,03 мг/мл; (р<0,01) также обнаружено при синовитах. При этом, значительное повышение сывороточной концентрации IgG» нами установлено при синовиально-костной форме артрита (1,98±0,23мг/мл; р<0,05).

Уровень IgG2 в кровяном русле при низкой активности патологического процесса в организме больных составил 0,73±0,06 мг/мл; (р<0,05), при умеренной - 0,61±0,04мг/мл; (р<0,025), при высокой - соответственно 0,52±0,03 мг/мл; (р<0,05). Наиболее значительное снижение содержания IgGj в периферической крови наблюдавшихся больных зарегистрировано при умеренной степени выраженности воспалительных явлений (0,63±0,07 мг/мл; р<0,05), однако при низкой и высокой общей активности процесса значения данного показателя также были достоверно ниже контрольных значений (р<0,05). Наконец, уровень IgG« был наиболее избыточным при средней степени выраженности воспалительного процесса в организме больных с болезнью Рейтера.

При математическом анализе установлены отрицательные ранговые корреляционные взаимосвязи между числом суставов, вовлеченных в патологический процесс, и содержанием в крови IgG, (r=-0,51; р<0,05), IgG2 (г=-0,73; р<0,025) и IgGj (г=-0,39; р<0,05). У лиц, страдающих

болезнью Рейтера, по мере увеличения распространенности артикулярных поражений в организме достоверно снижалось содержание ^0,, и ^бз в периферической крови.

У пациентов с манифестными клиническими проявлениями эндотоксикоза содержание > 1ёС2 в крови снижалось до 0,21 ±0,03 мг/мл, достоверно отличаясь от показателей, зарегистрированных в группе лиц с латентно протекающим эндотоксикозом (0,78±0,09 мг/мл; р<0,01), и результатов, полненных в группе контроля (2,3±0,13 мг/мл; р<0,001) (рис. !).

Доноры Латентный ЭТ Манифест. ЭТ I

I

Рис. 1. Содержание IgG: в сыворотке крови у здоровых лиц и пациентов с манифестным и латентным типами эндогенного токсикоза (ЭТ) при болезни Рейтера, мг/мл

Также нами установлены отрицательные корреляционные связи между содержанием в кровяном русле IgG., и CD4 (r=-0,61; р<0,05), CDS (t=-0,54; р<0,05), IgG,., (г=-0,77; р<0,05), положительные - между сывороточным уровнем IgG4 и CD19 (r=+0,45: р<0,025), IgA (г=+0,52; р<0,01).

У пациентов, страдающих болезнью Рейтера, по мере нарастания содержания IgG., в сыворотке крови констатировано снижение уровня Т-хелперов, Т-супрессоров и IgG в кровяном русле на фоне повышения количества В-лимфоцитов и концентрации IgA в периферической крови.

Можно полагать, что в основе снижения тканевой антитоксической защиты лежала j недостаточность IgG и, прежде всего, IgG2 фракции. В свою очередь, избыточная продукция IgG4 способствовала реализации и поддержанию ряда аутоиммунных процессов в организме лиц с болезнью Рейтера.

Среднее количество ЦИК в сыворотке крови доноров составило 34,865+3,453 усл.ед.; у обследованных нами пациентов с болезнью Рейтера - 123,121+] 1,733 усл. ед. (р<0,001).

При моноартритах и олигоартритах содержание ЦИК в сыворотке крови было статистически достоверно выше, чем в группе контроля (соответственно р<0,025 и р<0,025) Однако наиболее выраженный избыток иммунных комплексов в периферической крови был .зарегистрирован при множественных артикулярных поражениях, достоверно превышая значения в группе доноров на 379%.

При артралгиях, содержание сывороточных иммунных комплексов было выше значений в контроле на 255%, при синовитах - на 317,6%, а при синовиально-костных формах - на 398%.

С помощью дисперсионного анализа и множественных сравнений установлены 1 статистически значимые различия по Шеффе между содержанием сывороточных ЦИК в множествах, соответствующих группам пациентов с артралгиями и синовитами (критерий 21,742>F=4,311; р<0,05); имевших синовиты и синовиально-костные формы артритов

(критерий 7,21 I>F=4,311; р<0,05); а также при артралгических и синовиалыю-костных поражениях суставов (критерий 8,477>F=4,311; р<0,05).

Количество ЦИК при низкой и умеренной степенях активности воспаления в организме статистически достоверно было выше нормальных величин, зарегистрированных в группе здоровых лиц, соответственно на 273,5% и 338,3%. При высокой активности воспалительных явлений избыток ЦИК в периферической крови выявлялся наиболее отчетливо. Так, в данной группе больных был установлен рост исследуемого показателя на 376,5%.

При математическом анализе определены отрицательные ранговые корреляционные связи между уровнями CD3-, CD4-, CD8- клеток, IgG, IgG2 в периферической крови и содержанием ЦИК в кровяном русле (соответственно г=-0,75, р<0,001; г=-0,78, р<0,01; г=-0,49, р<0,001; г--0,81, р<0,021; г=-0,63, р<0,01), а также положительные корреляционные взаимосвязи между концентрацией С019-лимфоцитов и ЦИК в крови (г=+0,62; р<0,01). По мере увеличения концентрации иммунных комплексов в кровяном русле происходили снижение числа Т-лимфоцитов, увеличение количества В-клсток, что свидетельствовало об угнетении иммунитета, усилении эндогенной интоксикации и напряженности компенсаторных процессов, обеспечивающих детоксикацию.

Дня оценки цитокинового профиля нами было изучено содержание трех провоспалительных цитокинов - ИЛ-1|3, ИЛ-8 и ФНО-а в сыворотке крови.

Средняя концентрация ИЛ-1 [I в сыворотке крови практически здоровых доноров составила 61,53±1,46 пкг/мл. У нацистов, страдающих болезнью Рейтера, уровень ИЛ-1[) в крови был значительно ниже нормы - 39,85±1,98 пкг/мл; (р<0,025).

Так, наиболее значительное понижение содержания данного показателя было зарегистрировано при полиартикулярном характере поражений опорно-двигательного аппарата, составив 27,64±1,23 пкг/мл. При олиго- и моноартритах уровень HJI-ip в кровяном русле понижался в меньшей степени, составив соответственно 39,07±1,63 пкг/мл; (р<0,05), 43,52±2,06 пкг/мл: (р<0,05).

При математическом анализе установлена умеренная отрицательная корреляционная зависимость, по Спирмсну, между распространенностью артритов и концентрацией ИД-1|5 в перифирической крови (г=-0,47; р<0,05). По мере увеличения числа суставов, вовлеченных в патологический процесс, в кровяном русле у лиц с болезнью Рейтера прогрессивно снижалось содержание ИЛ-1 р.

Установлено, что при артралгической форме артритов концентрация ИЛ-IJJ в кровяном русле достоверно превышала значения в контроле, составив 67,11±3,17 пкг/мл (в группе здоровых лиц - 63,12±2,46 пкг/мл; р<0,05). При синовиальной и синовиально-костной формах артрита сывороточный уровень данного лабораторного показателя был значительно понижен, соответственно составляя 24,64±1,13 пкг/мл; ( р<0,05) и 29,32±1,88 пкг/мл; (р<0,05).

При низкой и умеренной степенях выраженности воспалительного процесса у наблюдавшихся больных концентрация ИЛ-ф была статистически достоверно ниже значений в группе контроля (р<0,05). При умеренной общей воспалительной активности концентрация в кровяном русле ИЛ-ip была еще меньшей - 31,06±1,89 пкг/мл; (р<0,025). Наиболее низкие значения данного лабораторного показателя имели место при высокой степени активности патологического процесса - 24,47±1,22 нкг/мл; (р<0,05).

Концентрация ИЛ-8 в периферической крови здоровых лиц составила 157,15±1,36 Е/мл. У лиц с болезнью Рейтера нами констатировано повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови до 175,09±1,43 Е/мл; (р<0,001).

При полиартикулярном характере артритов в кровяном русле пациентов наблюдалось максимальное повышение концентрации ИЛ-8 по сравнению с показателями в группе доноров, составив в среднем 189,28±2,62 Е/мл; (р<0,025). При вовлечении в патологический процесс двух-трех суставов уровень ИЛ-8 был увеличен в меньшей степени, однако достоверно превышал контрольные значения, составив 169,25±1,49 Е/мл; (р<0,05). При моноартритах у больных наблюдалась лишь тенденция к увеличению абсолютного количества ИЛ-8 в кровяном русле 162,48 ±1,78 Е/мл.

Нами были установлены отрицательные ранговые корреляции, по Спирмену, между содержанием ИЛ-8 и CD4 - лимфоцитов, CD8 - клеток, IgG и IgGi в крови (соответственно г=-0,72; р<0,001, г=-0,59; р<0,001, г=-0,64; р<0,001; г=-0,55; р<0,001), а положительные - между уровнем ИЛ-8 в кровяном русле и концентрацией IgA, IgG4 (соответственно г=+0,57; р<0,001, г=+0,55; р<0,001) в крови. По мере нарастания содержания ИЛ-8 в кровяном русле в организме пациентов с ;болезнью Рейтера зафиксированы снижение уровня CD4-, CD8 - лимфоцитов в крови, IgG и IgG2 и повышение концентрации IgA, IgG4 в периферической крови.

Концентрация ФНО-а в сьюоротке крови здоровых доноров составила 29,12±1,67 пкг/мл. Уровень ФНО-а у наблюдавшихся нами лиц с болезнью Рейтера был достоверно выше значений в группе контроля (52,3±1,58 пкг/мл; р<0,001).

При моно- и олигоартритах абсолютные значения содержания ФНО-а в периферической крови достоверно превышали показатели в группе контроля. При множественном характере артритов среднее содержание ФНО-а в крови было повышено наиболее значительно - 63,19±1,37 пкг/мл (р<0,001).

Нами получена положительная корреляционная взаимосвязь, по Спирмену, между числом суставов, вовлеченных в патологический процесс, и уровнем ФНО-а в сыворотке крови (г=+0,59; р<0,025). По мере увеличения распространенности артикулярных поражений в кровяном русле у лиц с болезнью Рейтера достоверно повышалось содержание ФНО-а, отражая интенсификацию иммунопатологических реакций в организме больных с данной патологией.

Концентрация ФНО-а в сыворотке крови у обследованных лиц с болезнью Рейтера при артралгических формах суставных поражений повышалась до 39,19±1,28 пкг/мл, достоверно превышая показатели, зарегистрированные в группе доноров (р<0,001). При синовитах нами зафиксировано увеличение изучаемого показателя до 51,14±1,46 пкг/мл; (р<0,001). В случае синовиально-костных поражений опорно-двигательного аппарата зарегистрировано наиболее избыточное статистически значимое увеличение содержания данного провоспалигельного цитокипового показателя, соответствующее средним значениям абсолютных величин 64,26±1,71пкг/мл; (р<0,01).

При корреляционном анализе удалось выявить статистически значимую сильную зависимость, по Спирмену, между формой поражения артикулярных структур и содержанием ФНО-а в кровяном русле (г-+0,77; р<0,01). В организме больных с болезнью Рейтера по мере утяжеления характера поражений суставов в периферической крови происходило прогрессивное увеличения уровня ФНО-а, являющегося инициатором целого каскада провоспалительных реакций на тканевом уровне.

У пациентов с высокой общей воспалительной активностью констатировано наибольшее превышение концентрации ФНО-а значений в контроле 63,11±1,36пкг/мл- (р<0,01). У лиц с низкой и умеренной степенями выраженности воспалительных явлений 1 организме анализируемый показатель был несколько ниже, однако достоверно отличался от значений, зарегистрированных у здоровых лиц 41,16±1,17 пкг/мл; (р<0,05).

Несомненный интерес представляет установленная нами ^положительная корреляционная связь между общей воспалительной активностью и содержанием ФНО-а в кровяном русле (г=+0,68; р<0,05). По мере нараставдя концентрации дашюю интерлейкина в периферической крови у лиц с болезнью Рейтера нарастала выраженность воспалительных процессов.

При проведении параметрического статистического анализа нами были установлены отрицательные корреляции между сывороточным содержанием ФНО-а и CDJ-лимфоцитов, С04-лимфоцитов, С08-клеток, IgG и IgGj (соответственно т=-0,57, р<0,025; г=-0,68, р<0,001; г=-0,61, р<0,001; r=-0,60, р<О,05; r=-0,63, р<0,01), а положительные - между уровнем ФНО-а в кровяном русле и концентрацией CD 19 - лимфоцитов, IgA, IgG< (соответственно г= +0,58, р<0,05; г=+0,48, р0,05; г=+0,63; р<0,025) в крови. По мере повышения уровня ФНО-а в сыворотке крови у лиц с болезнью Рейтера происходило сннжение общего содержания Т-лимфоцигов, Т-хелперов и Т-супрессоров, увеличение количества В-лимфоцигов в крови, концентрации IgA в периферической крови. Одновременно коистатировано понижение уровней

1цО, 1{;(;2 в кровяном русле и нарастание количества 1£0,в крови.

С целыо изучения выраженности синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера нами проведено исследование метаболизма биохимического маркера эндотоксикоза -молекул средней массы в сыворотке крови у 52 пациентов с данным заболеванием. Группу контроля составили 30 практически здоровых лиц.

Содержание молекул средней массы в группе допоров составило 0,224±0,017ед.; у пациентов с болезнью Рейтера - 0,326+0,019 ед (р<0,05). Увеличение содержания интегрального маркера эндогенной интоксикации в крови имело место на всех этапах поражения опорно-двигательного аппарата.

Содержание данного показателя у больных с мопоартритом было достоверно выше, чем у здоровых лиц, однако ниже уровня, зарегистрированного у лиц с олигоартригами. Наиболее значительное статистически достоверное увеличение содержания среднемолекулярных пептидов констатировано нами при множественных поражениях суставов 0,336±0,018ед. (р<0,05).

Аналогичная тенденция была выявлена при анализе количества олигопептидов средней молекулярной массы в зависимости от форм артритов. Избыточные значения исследуемого показателя эндогенной интоксикации зарегистрированы при синовиальных 0,319±0,014 ед. (р<0,05) и, особенно, при синовиально-костных вариантах артикулярных поражений 0,369±0,012 ед. (р<0,05). Количество молекул средней массы при артралгиях имело тенденцию к повышению, однако было статистически недостоверно (р>0,05).

При низкой общей активности воспалительного процесса в организме уровень молекул средней молекулярной массы в периферической крови обследованных пациентов с болезнью Рейтера был выше в сравнении со здоровыми лицами (р<0,05). Вместе с тем, клинических проявлений синдрома эндогенной интоксикации в данной группе отмечено не было. При умереннной и высокой степенях активности воспаления в организме содержание исследуемого показателя прогрессивно увеличивалось. В частности, у больных с высокой степенью активности воспалительного процесса количество среднемолекулярных пептидов более чем в 1,5 раза превышало нормальные значения - 0,371±0,014 ед. (р<0,05). При этом, следует отметить, что по мере нарастания воспалительных явлений в организме - проявления эндогенной интоксикации не только выявлялись лабораторно, но и манифестировали клинически в виде комплекса неспецифических симптомов.

Применение непараметрического метода статистических исследований - ранговых корреляций, по Спирмену, позволило установить сильную положительную связь между степенью активности патологического процесса в организме и концентрацией молекул средней массы в сыворотке крови у обследованных лиц (г=+0,78; р<0,05). При болезни Рейтера по мере усиления воспаления в тканях происходило увеличение универсального показателя токсичности - молекул средней массы - в периферической крови, что прямо свидетельствует о нарастании эндогенной интоксикации в организме пациентов.

Нами установлена сильная отрицательная корреляционная взаимосвязь между количеством молекул средней массы и концентрацией в сыворотке крови (г=-0,72; р<0,05). По мере увеличения содержания молекул средней массы в кровяном русле снижалась концентрация

Аналогичная корреляционная зависимость констатирована между концентрацией молекул средней массы и ^Ог в кровяном русле (г=-0,79; р<0,05). По мере повышения уровня молекул средней массы в кровяном русле снижалась концентрация

Кроме того, нами установлены однонаправленные (положительные) умеренные корреляционные зависимости между концентрацией молекул средней массы, количеством ^А,

ЦИК в кровяном русле у наблюдавшихся больных (соответственно г=+0,42; р<0,05; г=+0,51; р<0,05; г=+0,47; р<0,05), свидетельствующие о наличии патогенетических взаимосвязей между процессами эндотоксикоза и нарушениями гуморального звена иммунной системы в организме пациентов с болезнью Рейтера.

Средние положительные корреляционные связи установлены между содержанием провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а и концентрацией молекул средней массы в периферической крови (соответственно г=+0,62, р<0,05; г=+0,58; р<0,05). В организме больных с анализируемым заболеванием по мере увеличения количества модуляторов иммунных реакций - провоспалительных цитокинов ИЛ-8, ФНО-а - нарастало содержание олигопептидов средней молекулярной массы, отражая напряженность процессов эндотоксихоза.

Существенную патогенетическую роль в развитии синдрома эндогенного токсикоза при болезни Рейтера играют иммунопатологические процессы в организме пациентов. Дисбаланс клеточного звена иммунной системы, чрезмерная напряженность гуморальных иммунных процессов и гипермодуляция иммунного ответа цигокиновым пулом, по сути, формируют иммунологический компонент синдрома эндогенной интоксикации у лиц, страдающих болезнью Рейтера.

С учетом полученных новых представлений о синдроме эндогенной интоксикации возникла необходимость оптимизировать терапию пациентов с болезнью Рейтера.

Проведена оценка клинической эффективности и безопасности препарата гепон. Пациенты I группы (43 чел.) получали традиционную терапию; больные II группы (35 чел.) наблюдения в комплексе лечебных мероприятий получали лекарственный препарат гепон. Выделенные группы больных были сопоставимы между собой как по возрастно-половому составу, так и по основным клиническим симптомам заболевания. Для оценки эффективности предпринятой терапии в различных группах нами проведен анализ биохимических и иммунологических маркеров эндогенной интоксикации в организме пациентов с болезнью Рейтера, что позволило получить целостное представление о влиянии препарата гепон, а также традиционно используемой терапии на показатели эндотоксикоза.

О влиянии гепона на показатели клеточного иммунитета судили по динамике содержания CD3-, CD4-, CD8-, CD19- лимфоцитов в периферической крови.

Под влиянием гепона содержание CD3-, CD4-, CD8- клеток в кровяном русле достигло нормальных величин, практически не отличаясь от аналогичных показателей в группе здоровых лиц (р>0,05).

В отличие от группы пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, с помощью t-критерия Стьюдента нами зафиксировано наиболее отчетливое статистически значимое повышение концентрации CD3 (до лечения - 35,12±0,61%; после лечения - 41,41±0,83%; р<0,05); CD4 (до лечения - 32,59±1,07%; после лечения - 39,25±0,36%; р<0,01); CD8 (до лечения - 23,91±1,26%; после лечения - 29,01±0,58%; р<0,005) - лимфоцитов крови в группе больных, дополнительно получавших гепон.

Под влиянием терапии гепоном выявили нормализацию уровня CD-19 - клеток в кровяном русле по-сравнению с исходным значением (до лечения - 28,48±0,16%, после лечения

- 21,19±0,21%; р<0,05). В группе больных, получивших традиционную терапию, отмечена лишь тенденция к нормализации содержания В-лимфоцитов в периферической крови, однако статистически не достоверная (р>0,05).

Наиболее выраженное уменьшение уровня IgA в сыворотке крови констатировано в группе лиц с болезнью Рейтера, получивших в составе комплексной терапии гепон (до лечения

- 5,19±0,13мг/мл: после лечения - 1,73±0,16 мг/мл; р<0,01), при этом концентрация IgA в крови статистически не отличалась от результатов, полученных в группе доноров (р>0,05).

При математическом анализе с использованием парного t-кригерия зарегистрированы статистически достоверные различия между величинами концентраций IgA в периферической крови у групп больных, которым в комплексе терапевтических мероприятий назначали гепон и традиционные лекарственные препараты (соответственно - 1,73±0,16 мг/мл и 4,22±0,37 мг/мл; р<0,025).

Среди пациентов, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, содержание IgA в сыворотке крови после проведенной терапии существенно превышало значение данного показателя, зарегистрированное у практически здоровых лиц (4,22±0,37 мг/мл; 1,69±0,15 мг/мл; (р<0,025).

Различия абсолютных значений средних величин концентрации 1цМ в сыворотке крови у пациентов с болезнью Рейтера под действием как традиционных медикаментозных средств, так и гепона, были статистически недостоверными (р>0,05).

Под действием предпринятой терапии с использованием гепона с помощью ^критерия Стъюдета у наблюдавшихся больных нами зафиксировано наиболее выраженное повышение уровня 1еО в периферической крови в сравнении с исходными значениями (до лечения -4,09±0,33 мг/мл; после лечения - 8,29±0,38 мг/мл; р<0,01).

При математическом анализе выявлены статистически значимые различия между сывороточным содержанием у больных, получавших гепон и традиционную терапию (соответственно - 8,29±0,38 мг/мл и 6,27±0,46 мг/мл; р<0,05).

Концентрацию 1£С2, в сыворотке крови определяли до и после лечения.

Под действием терапии с использованием препарата гепон в периферической крови зарегистрировано значительное статистически значимое увеличение количества в

сравнении с исходными значениями (до лечения - 1,95±0,09 мг/мл; после лечения - 5,91±0,24 мг/мл; р<0,025). Величина данного показателя после лечения гепоном статистически не отличалась от значений в группе доноров (р>0,05). У больных, применявших общепринятые лекарственные препараты, была отмечена лишь тенденция к увеличению содержания в сыворотке крови (р>0,05).

С помощью парного ^критерия установлено выраженное повышение содержания 1§02 у больных в комплексе лечебных мероприятий получавших гепон, по сравнению с исходными значениями (до лечения - 0,72±0,11 мг/мл; после лечения - 2,25±0,04 мг/мл; р<0,01). Уровень исследуемого показателя после проведенного лечения в данной терапевтической группе практически не отличался от контрольных величин (р>0,05). У лиц с болезнью Рейтера, лечившихся общепринятыми лекарственными препаратами, несмотря па тенденцию к повышению содержания [£02 в периферической крови, статистически значимых отличий но сравнению с исходными величинами зарегистрировано не было (р>0,05).

После предпринятой терапии с использованием гепона у пациентов с болезнью Рейтера констатировано отчетливое повышение содержания 1§0з в кровяном русле по сравнению с исходными величинами (до лечения - 0,27±0,03 мг/мл; после лечения - 1,19±0,06 мг/мл; р<0,025). В группе больных, лечившихся традиционными медикаментозными средствами, также отмечали тенденцию к увеличению уровня в сыворотке крови, которая, тем не менее, была статистически недостоверной (р>0,05).

Кроме того, под действием гепона выявлено более значимое повышение концентрации 1цО)В кровяном русле, чем у лиц, получивших общепринятую терапию (до лечения - 1,19±0,06 мг/мл; после лечения - 0,62±0,04 мг/мл; р<0,05).

У лиц с болезнью Рейтера под влиянием лечения гепоном зарегистрировано значительное уменьшение количества субкласса ^в« в периферической крови в сравнении с исходными значениями (до лечения - 1,97±0,21 мг/мл; после лечения - 0,51±06 мг/мл; р<0,005). Величина данного показателя в исследуемой группе больных после лечения статистически не отличалась от значений в контроле (р>0,05). Среди пациентов, получавших традиционную медикаментозную терапию, достоверных различий уровня в крови по сравнению с исходными значениями достигнуто не было (р>0,05). Концентрация в крови после общепринятой терапии оставалась значительно выше физиологических величин (р<0;005).

Устранение дефицита ¡«Сг,, в крови под воздействием гепона, способствовало

формированию адекватного гуморального иммунного ответа. Увеличение концентрации п крови приводило к повышению тканевой антитоксической защиты. Учигывая физиологическое значение ^в» в организме, уменьшение его содержания, несомненно, способствовало снижению комплемент - опосредованного образования иммунных комплексов, что, благоприятно отражалось на течении иммунопатологических процессов у пациентов с болезнью Рейтера.

Математический анализ с использованием парного 1-критерия позволил установить, что наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ЦИК в кровяном русле после курса лечения констатировали у больных, получавших препарат гепон . (до лечения -122,56±10,431 усл.ед.; после лечения - 37,163±1,904 усл.ед; р<0,005). При использовании традиционных терапевтических средств сывороточный уровень ЦИК претерпел изменения, однако не был статистически значим (до курса лечения 124,218±9,897 усл.ед.; после лечения 82,643±6,532 усл.ед.; р>0,05).

Под влиянием комплексного лечения пациентов, страдающих болезнью Рейтера, с использованием гепона, установлено отчетливое увеличение концентрации ИЛ-1Р в сыворотке крови в сравнении с исходными значениями (до лечения - 42,64±1,12 пкг/мл; после лечения -60,11±2,03 пкг/мл; р<0,025). Кроме того, уровень ИЛ-1р в крови у пациентов с болезнью Рейтера, получивших курс лечения гепоном, статистически не отличался от показателей, зарегистрированных в группе здоровых лиц (р>0,05). У лиц с данным заболеванием, лечившихся общепринятыми медикаментозными средствами, нами также констатировано статистически значимое повышение уровня ИЛ-1|3 в кровяном русле (до лечения - 41,95±1,83 пкг/мл; после лечения - 5.1,31±1,28 пкг/мл; р<0,05). Вместе с тем, величина данного показателя после проведенной общепринятой терапии оставалась достоверно ниже значений, зарегистрированных у доноров (р<0,025).

После предпринятой терапии у пациентов с применением гепона было обнаружено отчетливое достоверное снижение уровня ИЛ-8 в периферической крови по сравнению с исходными значениями (до лечения - 174,61±2,54 Е/мл; после лечения - 159,19±1,72 Е/мл; р<0,05) и величиной концентрации данного показателя в группе пациентов, получивших традиционное медикаментозное лечение (р<0,01). Более того, с помощью ^критерия Сгьюдента было установлено, что содержание ИЛ-8 в кровяном русле после курса лечения препаратом гепон статистически не отличалось от контрольных величин (р>0,05).

Установлено, что наиболее отчетливое достоверное уменьшение концентрации ФНО-а в кровяном русле после лечения по сравнению с исходными данными наблюдали у пациентов с болезнью Рейтера, в лечении которых применяли гепон (до лечения - 53,11±1,40 пкг/мл; после лечения - 30,02±1,24 пкг/мл; р<0,025). После комплексной терапии с использованием гепона, исследуемый показатель практически достиг значений, зарегистрированных у здоровых лиц (р>0,05) и был достоверно ниже величин в группе больных, получивших традиционную терапию (р<0,025).

Наиболее отчетливое уменьшение концентрации молекул средней массы в кровяном русле установлено в группе больных, получавших в комплексе терапии гепон (до лечения 0,341+0,012 ед.; после лечения 0,209+0,007 ед.; р<0,005) (рис. 2).

При этом, содержание данного лабораторного показателя после предпринятой терапии практически соответствовало его абсолютным значениям в группе доноров (р>0,05). При использовании общепринятой медикаментозной терапии уровень среднемолекулярных пептидов в периферическом кровотоке также снизился, хотя и в меньшей степени (до лечения -0,328±0,012 ед.; после лечения - 0,260+0,016 ед.; р<0,05). При этом, показатель не достиг величины, зафиксированной у практически здоровых лиц (р<0,05). Содержание молекул средней массы в периферической крови у лиц с болезнью Рейтера, получавших гепон, оказалось достоверно ниже значения показателя, зарегистрированного после применения общепринятых медикаментозных препаратов (р<0,05).

Нами проведен анализ выраженности субъективных и объективных клинических проявлений воспалительного процесса в мочеполовом тракте на 6, 15-е сутки курса лечения, а также при контрольных обследованиях, проведенных через 10 и 30 дней после его окончания.

Установлено, что наиболее ранний и отчетливый клинический эффект отмечен у больных, дополнительно получавших в комплексе терапии гепон.

0.2 0,15 0.1 O.OS О

До лечения После лечения

Традиционная терапия Гепон

Рис. 2. Динамика содержания молекул средней массы (ед.) у пациентов с болезнью Рейтера в процессе терапии с использованием традиционных средств и препарата гепон

В частности, у пациентов, получавших гепон, при контрольных обследованиях, проведенных в вышеназванные сроки, субъективные признаки поражения урогенитального тракта отсутствовали, а при объективном обследовании лишь у I (2,9%) человека был констатирован резидуальный постхламидийный уретрит. Применение традиционных медикаментозных средств у пациентов с болезнью Рейтера не позволило купировать субъективные и объективные симптомы поражения урогенитального тракта соответственно в 3 (7%) и 5 (11,6%) случаях при стандартном установлении излеченности через 30 дней.

Микробиологическая санация очага мочеполового воспаления от инфекционных агентов, передаваемых половым путем, после предпринятого комплексного лечения с использованием гепона, достигнута у 34 (97,1%) пациентов с болезнью Рейтера. Лечение с помощью традиционных медикаментозных средств позволило достичь санации очага урогенитальной инфекции лишь в 39 (90,7%) случаях.

Об эффективности терапии болезни Рейтера также судили по частоте рецидивов инфекций, передаваемых половым путем. Позитивные результаты лабораторного тестирования клинического материала, полученного из урогенитального тракта, имели место в 3 (3,8%) случаях, исключительно у лиц, лечившихся традиционными медикаментозными средствами. Обращает на себя внимание тот факт, что после комплексного лечения с применением гепона не было зафиксировано рецидивов инфекций, передаваемых половым путем, э этиологическая излеченность у пациентов в данной группе составила 100%.

Нами проанализирована эффективность гепона в отношении клинических признаков артрита при болезни Рейтера. С этой целью изучена динамика болевого, воспалительного и суставного индексов артикулярных поражений при данном заболевании в процессе предпринятой терапии.

В частности, установлено статистически достоверное снижение значений суставного индекса у пациентов после комплексного лечения с применением генона (до лечения -2,17±0,1 ¡баллов; после лечения - 0,47±0,03 балла) в сравнении с общепринятыми средствами (до лечения - 2,12±0,09 б&члов; после лечения - 0,67±0,04 балла; р<0,05).

Для комплексной оценки клинической эффективности гепона нами также была проведена оценка влияния данного лекарственного средства на проявления эндогенного токсикоза в организме пациентов с болезнью Рейтера.

Многообразные и не имеющие каких либо специфических черт симптомы эндотоксикоза были отмечены в 24 (68,6%) случаях в группе наблюдения, получавшей гепон; в 30 (69,7%) - общепринятые препараты. Под влиянием лечения гепоном клинические проявления эндотоксикоза разрешились в 23 (95,8%) наблюдениях. Терапия с использованием общепринятых медикаментозных средств лишь в 23 (76,7%) наблюдениях способствовала исчезновению клинических признаков эндотоксикоза; в 4 (13,3%) - снижению их выраженности. У 3 (10%) больных данной группы лечение не сопровождалось какой-либо динамикой со стороны симптомов эвдогенной интоксикации.

Для суждения о клинической эффективности в целом, нами была предпринята итоговая оценка терапии в группах больных, получавших традиционную терапию и гепон. Использовали систему баллов, считая что клиническое излечение +2; улучшение +1; отсутствие клинического излечения 0; рецидив -2. Результаты в различных группах наблюдавшихся больных оценивали в виде среднего балла эффективности. Средний балл эффективности в группе, где использовалась традиционная терапия, составил 1,6, а в группе где применялся дополнительно гепон-1,9.

Клиническое излечение или выздоровление, при использовании гепона было достигнуто в 97,1% наблюдений; традиционного лечения - в 81,4%.

Улучшение после предпринятой комплексной терапии с использованием гепона зарегистрировали в 2,9% случаев; общепринятыми средствами - в 11,6%.

Рецидивов болезни Рейтера после применения гепона зарегистрировано не было. После традиционной медикаментозной терапии рецидив констатировали у 7% больных.

Переносимость лекарственного препарата гепон в ходе исследования была удовлетворительная.

ВЫВОДЫ

1. Изменения со стороны иммунной системы при болезни Рейтера затрагивают как клеточные (снижение концентрации СОЗ-,С04-,С08-лимфоцигов на фоне повышения СТ)19-лимфоцитов в периферическом кровотоке), так и гуморальные (гиперпродукция 1§04, снижение секреции ^Оы) компоненты иммунного ответа и сопровождаются дисбалансом в системе провоспалигельных цитокинов (повышение уровня ФНО-а и ИЛ-8 на фоне дефицита ИЛ-1р в крови).

2. Дезинтеграция иммунной системы у пациентов с болезнью Рейтера приводит к снижению антитоксического потенциала сыворотки крови и активизации аутоиммунных процессов, проявляющихся значительным повышением концентрации ЦИК в сыворотке крови.

3. У пациентов, страдающих болезнью Рейтера, развивается иммунологически обусловленный синдром эндогенной интоксикации, который протекает латентно или манифестирует в виде комплекса неспецифических клинических симптомов.

4. Число суставов, вовлеченных в патологический процесс, степень аткивности болезни Рейтера и форма артикулярных поражений находятся в прямой зависимости от выраженности иммунопатологических сдвигов в организме больных. Наиболее отчетливые нарушения со стороны иммунитета при анализируемой патологии зарегистрированы при полиартритах, высокой степени выраженности патологического процесса и синовиально-костной форме артрита.

5. Применение в клинической практике ряда лабораторных тестов (молекулы средней массы, ^Ог, ФНО-а) позволяет верифицировать наличие синдрома эндотоксикоза в организме пациентов с болезнью Рейтера.

6. Разработан и патогенетически обоснован алгоритм эффективной терапии пациентов с болезнью Рейтера с учетом выявленных иммунологических сдвигов и степени выраженности эндогенного токсикоза в организме. Лекарственный препарат гепон в стандартных дозах представляет собой эффективное лекарственное средство в составе комплексной терапии пациентов с болезнью Рейтера: препарат позволяет корректировать нарушения клеточного, гуморального иммунитета, а также устранять дисбаланс в системе цитокинов. Нормализация

показателей иммунного ответа под влиянием гепона при болезни Рейтера способствует устранению клинихо-лабораторных проявлений эндогенного токсикоза в организме пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При болезни Рейтера комплексная лабораторная оценка иммунологических сдвигов, связанных с развитием синдрома эндогенной интоксикации, целесообразна для объективизации клинических данных, выявления эндогенного токсикоза, в том числе латентного, и оптимизации терапии.

2. В качестве скрининговых показателей, определяющих наличие эндогенного токсикоза у пациентов с болезнью Рейтера, следует рассматривать концентрации молекул средней массы и ФНО-а в периферическом кровотоке. Совместное или изолированное повышение содержатш в периферическом кровотоке молекул средней массы и ФНО-а указывает на наличие в организме пациентов с данным заболеванием эндогенного токсикоза, протекающего латентно или клинически, что диктует необходимость исследования данных лабораторных показателей с целью оптимизации терапии.

3. Одним из приоритетных интегральных лабораторных критериев оценки степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с болезнью Рейтера является содержание в периферическом кровотоке. Концентрация в сыворотке крови >0,57 мг/мл свидетельствует о наличии у больных латентно протекающего эндогенного токсикоза. Дальнейшее уменьшение уровня ^вг в крови (<0,5бмг/мл) приводит к появлению у пациентов с болезнью Рейтера комплекса клинических неспецифических признаков синдрома эндогенной интоксикации.

4. Для рационального лечения пациентов с болезнью Рейтера рекомендуется применять разработанный алгоритм (рис. 3), учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндогенного токсикоза.

Определение содержания молекул средней массы в сыворотке крови

<0,310 ед.

20,311 ед.

Jl

Определение содержания 1g в сыворотке крови

Рис.3. Алгоритм рационального применения гепона при болезни Рейтера

Так, при концентрации в кровотоке молекул средней массы >0,ЗПед., содержании ФНО-а >59,03пкг/мл у данной категории больных, в комплекс лечебных мероприятий следует включить гепон. В случае повышения абсолютных значений содержания молекул средней массы <0,310 ед. необходимо дополнительно исследовать количество IgG2 в сыворотке крови.

При снижении концентрации ^бг в крови ниже 0,56мг/мл также показано использовать гепон в составе комплексной терапии. При значениях содержания ^О: в периферическом кровотоке >0,57мг/мл рекомендуется традиционная медикаментозная терапия. В случае увеличения количества ФНО-а<59,02 пкг/мл также целесообразно проведение курса стандартной терапии. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Буланова, Е.Г. Некоторые клинико-иммунологические аспекты эндогенного токсикоза при болезни Рейтера / А.Л.Бакулев, А.А.Свистунов, Е.Г.Буланова // Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии: Материалы научной конференции. - М., 2005. - С. 206-207.

2. Буланова, Е.Г. О роли нарушений иммунитета в формировании синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера / А.Л.Бакулев, Е.Г.Буланова // Частные вопросы дерматовенерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Саратов, 2006. - С. 116-121.

3. Буланова, Е.Г. Клинико-иммунологическая оценка использования гепона при болезни Рейтера, ассоциированной с эндогенным токсикозом / Е.Г.Буланова, А.Л.Баку ¡тек // Частные вопросы дерматовенерологии: Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Саратов, 2006,- С. 119-122.

4. Об особенностях болезни Рейтера, ассоциированной с метаболическим вариантом С.йиеЬотайз / А.А.Свистунов, А.Л.Бакулев, О.В.Смирнова, Е.Г.Буланова // Казанский мед. журнал, - 2007. - Т. 88. - № 4. - С. 318-322.

5. Буланова, Е.Г. Вопросы лабораторной диагностики эндотоксикоза при болезни Рейтера / Е.Г.Буланова // Молодежь и здоровье: Материалы научно-практической конференции - М., 2007. С. 197-199.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СБ-З - зрелые Т-лимфоциты СБ-4 — Т-лимфоциты -хелперы СО-8 — Т-лимфошпы-цитотоксические СО-19 - В-лимфоциты IgA - иммуноглобулин А 1§М - иммуноглобулин М - иммуноглобулин в ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ФНО-а - фактор некроза опухолей ИЛ-1 р - интерлейкин ИЛ-8 - интерлейкин 8

Подписано в печать 16.02.09 г. Объём -1 печл. Тираж 100. Заказ №573. Отпечатано в типографии по адресу: 410056, г. Саратов, ул. Шевченко, 2а

Актуальность проблемы

Болезнь Рейтера регистрируется у 1-2% мужчин, имеющих негонококковые воспалительные поражения мочеполового тракта, преимущественно ассоциированных с C.trachomatis [Ковалев Ю.Н, Ильин И.И., 1993; Дубенский В.В., 1999; Молочков В.А. и соавт., 2006; Morton R.S., Kinghorn G.R., 1999]. Поражения опорно-двигательного аппарата, глаз, кожных покровов, слизистых оболочек, а также внутренних органов приводят к длительной утрате трудоспособности, определяя не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [Ковалев Ю.Н., Ильин И.И., 1993; Дубенский В.В., 1999; Аснер Т.В., Горяев Ю.А., 2003]. В настоящее время заболевание является ревматологическим маркером ВИЧ-инфекции [Buskila D., Gladman D., 1990; Keat A., 1990; Muñoz Fernandes et al., 1991; Calabrese L.H. et al, 1991].

С современных позиций генетическая детерминированность иммунного ответа на патогенные микроорганизмы и нарушения иммунобиологического надзора в организме рассматриваются в качестве ключевых звеньев патогенеза болезни Рейтера [Агабабова Э.Р, 1991; Albani S, 1994; Hughes R.A, Keat A.C., 1994; Gaston J.S.H., 2000; Mabey D.C, 2000]. Синдром эндогенной интоксикации при болезни Рейтера проявляется накоплением токсических метаболитов в биологических средах, чрезмерной активаций процессов свободнорадикального окисления, дефицитом антиоксидантной системы и нарушением метаболизма азотистых соединений [Бакулев A.J1, 2003; Глыбочко П.В. и соавт, 2005]. При этом, исследование иммунологических механизмов развития эндогенного токсикоза при болезни Рейтера ранее не проводилось.

Лечение пациентов с болезнью Рейтера в настоящее время представляет определенные трудности, что связано с нерешенными вопросами этиологии и патогенеза данного заболевания. Известно, что отечественный препарат гепон способствует восстановлению нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также обладает выраженными детоксикационными свойствами [Лебедев В.В., Покровский В.И., 1999; Караулов A.B., 2000; Тутельян A.B., 2000]. Изучение клинической эффективности и безопасности гепона является перспективным для нормализации иммунологических сдвигов при болезни Рейтера и коррекции эндотоксикоза у пациентов.

Цель исследования

Изучение иммунологических механизмов формирования эндогенного токсикоза при болезни Рейтера и совершенствование клинико-диагностического подхода к оценке данного симптомокомплекса у пациентов.

Задачи исследования

1. Выявить патофизиологические закономерности изменения основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с болезнью Рейтера.

2. Исследовать возможные нарушения со стороны цитокинового профиля в организме лиц, страдающих болезнью Рейтера.

3. Установить патогенетические взаимосвязи между иммунологическими нарушениями и выраженностью эндогенного токсикоза в организме больных с данным заболеванием.

4. Изучить выраженность эндогенного токсикоза при болезни Рейтера в зависимости от активности заболевания и форм артритов.

5. Обосновать целесообразность использования в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия эндогенного токсикоза в организме пациентов, страдающих болезнью Рейтера.

6. Разработать клинико-диагностический алгоритм применения гепона у пациентов с болезнью Рейтера с учетом установленных лабораторных маркеров эндогенного токсикоза и оценить эффективность применения данного лекарственного препарата в составе комплексной терапии.

Научная новизна

Изучены иммунологические механизмы формирования синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера. Установлена отчетливая взаимосвязь между нарушениями со стороны клеточного и гуморального иммунитета, дисбалансом в системе провоспалительных цитокинов и формированием синдрома эндогенной интоксикации при болезни Рейтера.

Выявлены взаимосвязи между выраженностью эндогенного токсикоза, иммунологическими сдвигами и клиническими проявлениями болезни Рейтера (числом суставов, вовлеченных в процесс; активностью заболевания; формой артрита).

Установлено участие различных подклассов иммуноглобулина в и определена их роль в развитии и поддержании иммунопатологических реакций и эндогенного токсикоза при данном заболевании.

Доказана целесообразность включения в клинико-диагностический алгоритм обследования больных с данным заболеванием маркеров синдрома эндогенной интоксикации (молекул средней массы, ФНО-а,

Патогенетически обоснована и апробирована в клинических условиях терапия пациентов, страдающих болезнью Рейтера, с использованием гепона, оказывающая корригирующее влияние на иммунологические показатели и клинико-лабораторные проявления эндогенного токсикоза, а также благоприятно влияющая на клинические проявления болезни Рейтера.

Научно-практическая значимость

Установлено приоритетное значение исследования иммунологических показателей для оценки степени выраженности эндотоксикоза и оптимизации терапии пациентов, страдающих болезнью Рейтера.

Обосновано использование в клинических условиях комплекса лабораторных тестов для определения наличия синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с болезнью Рейтера.

Изучение отдельных показателей гуморального иммунитета (в частности, субклассов ^в) целесообразно для своевременной диагностики эндотоксикоза, в том числе на начальных этапах и при латентном течении.

С учетом установленных критериев рациональной терапии (молекулы средней массы, ФНО-а, ^вг) разработан алгоритм назначения лекарственного препарата гепон у пациентов, страдающих данным заболеванием. Применение гепона при болезни Рейтера способствует нормализации показателей измененной иммунологической реактивности и эндогенного токсикоза в организме пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц, страдающих болезнью Рейтера, имеется дисбаланс иммунной системы, характеризующийся дефицитом Т-клеточного звена иммунного ответа на фоне избыточной В-лимфоцитарной активности. Дисбаланс со стороны Т- и В-лимфоцитов при болезни Рейтера определяет развитие выраженной дисглобулинемии. Нарушение гуморального иммунного ответа приводит к уменьшению продукции антител, обладающих локальными и системными антитоксическими свойствами и преобладанию секреции ряда реактогенных иммуноглобулинов, участвующих в развитии и поддержании аутоиммунных реакций. У пациентов с болезнью Рейтера отмечаются отчетливые изменения в системе провоспалительных цитокинов, прогрессирующие по мере нарастания лабораторных сдвигов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

2. При болезни Рейтера в организме развивается синдром эндогенной интоксикации. Иммунологические нарушения при болезни Рейтера следует рассматривать в качестве одного из ведущих патогенетических механизмов, определяющих развитие эндотоксикоза в организме пациентов с данной патологией. Степень выраженности лабораторных признаков эндогенного токсикоза при данной патологии находится в прямой зависимости от степени активности заболевания и форм поражений артикулярных структур. Применение ряда лабораторных тестов (молекулы средней массы, \gGzi

ФНО-а) позволяет в клинических условиях верифицировать наличие синдрома эндотоксикоза в организме лиц с болезнью Рейтера.

3. Использование лекарственного препарата гепон в комплексной терапии пациентов, страдающих болезнью Рейтера, повышает клиническую эффективность лечения за счет коррекции иммунологических нарушений и эндогенного токсикоза в организме.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные методы диагностики и терапии пациентов с болезнью Рейтера внедрены в практику здравоохранения и применяются в ФГУ «2ЦВКГ имени П.В. Мандрыка» (г. Москва), клинике кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Самарский областной кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Саратовский областной кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Вольский кожно-венерологический диспансер», ГУЗ «Балаковский кожно-венерологический диспансер». Отдельные фрагменты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах клинической лабораторной диагностики, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации дерматовенерологов Саратовской области (2005, 2007 гг.); V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии» (Москва, 2005 г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (Казань, 2007 г.), межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2006 г.), а также на совместном заседании кафедр патологической физиологии, клинической лабораторной диагностики, фармакологии и клинической фармакологии, кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (Саратов, 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе одна статья в журнале, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объём диссертации

ВЫВОДЫ

1. Изменения со стороны иммунной системы у пациентов с болезнью Рейтера затрагивают как клеточные (снижение концентрации С03-,С04-,СВ8-лимфоцитов на фоне повышения С019-лимфоцитов в периферическом кровотоке), так и гуморальные (гиперпродукция 1§А, снижение секреции ^01-3) компоненты иммунного ответа.

2. Выявлены изменения со стороны цитокинового профиля, выражающиеся в дисбалансе в системе провоспалительных цитокинов (повышение уровня ФНО-а и ИЛ-8 на фоне дефицита ИЛ-1(3 в крови).

3. У пациентов, страдающих болезнью Рейтера, развивается иммунологически обусловленный синдром эндогенной интоксикации, который протекает латентно или манифестирует в виде комплекса неспецифических клинических симптомов. Дезинтеграция иммунной системы у пациентов с болезнью Рейтера приводит к снижению антитоксического потенциала сыворотки крови и активизации иммунопатологических процессов, проявляющихся значительным повышением концентрации ЦИК в сыворотке крови.

4. Число суставов, вовлеченных в патологический процесс, степень аткивности болезни Рейтера и форма артикулярных поражений находятся в прямой зависимости от выраженности иммунопатологических сдвигов в организме больных. Наиболее отчетливые нарушения со стороны иммунитета при анализируемой патологии зарегистрированы при полиартритах, высокой степени выраженности патологического процесса и синовиально-костной форме артрита.

5. Применение в клинической практике ряда лабораторных тестов (молекулы средней массы, 1^2, ФНО-а) позволяет верифицировать наличие синдрома эндотоксикоза в организме пациентов с болезнью Рейтера.

6. Разработан и патогенетически обоснован клинико-диагностический алгоритм использования гепона в терапии пациентов с болезнью Рейтера с учетом выявленных иммунологических сдвигов и степени выраженности эндогенного токсикоза в организме. Лекарственный препарат гепон в стандартных дозах представляет собой эффективное лекарственное средство в составе комплексной терапии пациентов с болезнью Рейтера: препарат позволяет корректировать нарушения клеточного, гуморального иммунитета, а также устранять дисбаланс в системе цитокинов. Нормализация показателей иммунного ответа под влиянием гепона при болезни Рейтера способствует устранению клинико-лабораторных проявлений эндогенного токсикоза в организме пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При болезни Рейтера комплексная лабораторная оценка иммунологических сдвигов, связанных с развитием синдрома эндогенной интоксикации, целесообразна для объективизации клинических данных, выявления эндогенного токсикоза, в том числе латентного, и оптимизации терапии.

2. В качестве скрининговых показателей, определяющих наличие эндогенного токсикоза у пациентов с болезнью Рейтера следует рассматривать концентрации молекул средней массы и ФНО-а в периферическом кровотоке. Совместное или изолированное повышение содержания в периферическом кровотоке молекул средней массы и ФНО-а указывает на наличие в организме пациентов с данным заболеванием эндогенного токсикоза, протекающего латентно или клинически, что диктуют необходимость исследования данных лабораторных показателей с целью оптимизации терапии.

3. Одним из приоритетных интегральных лабораторных критериев оценки степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с болезнью Рейтера является содержание в периферическом кровотоке. Концентрация в сыворотке крови >0,57 мг/мл свидетельствует о наличии у больных латентно протекающего эндогенного токсикоза. Дальнейшее уменьшение уровня 1^2 в крови (<0,56мг/мл) приводит к появлению у пациентов с болезнью Рейтера комплекса клинических неспецифических признаков синдрома эндогенной интоксикации.

4. Для рационального лечения пациентов с болезнью Рейтера рекомендуется применять разработанный алгоритм (рис. 28), учитывающий степень выраженности иммунологических нарушений и сопряженного с ними эндогенного токсикоза.