Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами

На правах рукописи

МЕЛЕШКИНА Ангелина Валерьевна

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМИ АРТРИТАМИ

14.00.09.-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шахбазян Инесса Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Кузьмина Нина Николаевна кандидат медицинских наук, доцент Артамонова Валерия Анатольевна

Ведущее учреждение: Научный Центр Здоровья Детей РАМН

Защита диссертации состоится 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при Московской Медицинской Академии имени И. М. Сеченова по адресу: г. Москва, ул. М Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии имени И М Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан «/#> __2004 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук Эрдес Светлана Ильинична

WR.%.

Актуальность темы.

В последние годы отмечается неуклонный рост частоты воспалительных заболеваний суставов у детей (Фоломеева О. М., 2001 г.). Так, за последние 5 лет общая «ревматическая» заболеваемость среди российских детей увеличилась на 30 %, что обуславливает актуальность дальнейшего изучения этой патологии (Шахбазян И. Е., 2002 г., Алексеева Е. И., 2004 г.).

Ухудшение качества жизни и инвапидизация детей, страдающих ревматическими заболеваниями, связаны не только с поражением суставов, но и с развитием различных висцеритов (Балабанова Р. М., 1997 г.), наименее изученным из которых является поражение желудочно-кишечного тракта. Основные изменения при поражении желудочно-кишечного тракта локализуются в слизистой оболочке, которая выполняет барьерную функцию и наиболее подвержена воздействию неблагоприятных внешних факторов (Григорьев П. Я., 2001 г.).

Патологические изменения желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ревматологического профиля могут быть обусловлены не только патогенезом самого заболевания, но и приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов и их сочетаний (Басиева О. О., 1999 г.). В последние годы активно изучается побочное действие нестероидных противовоспалительных средств на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, получившее название НПВП-гастропатий (Насонов Е. JI., 2002 г.), а также сочетанного приема НПВП и ГКС. Многие авторы высказывают мнение, что такое сочетание усугубляет риск развития лекарственных гастропатий (Калинин А. В., 1987 г., U. Janssen et al., 1994 г., Муравьев Ю. В., 2001 г.), другие авторы, наоборот, считают, что одновременный прием НПВП и ГКС не ведет к возрастанию тяжести гастропатий вследствие возможного протективного действия ГКС при сочетании с НПВП (Никишина И. П., 2001 г., Комелягина Е. Г., 2004 г.).

Все большее значение в развитии хронического гастродуоденита у пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, придается хроническому пер-систированию Helicobacter pylori (Hp) (Dohil R., 1999 г.. Bodanszky H., Arato A., 2000 г.), однако литературные данные о роли этого микроорганизма в развитии

поражения верхних отделов ЖКТ у пациентов ревматического профиля противоречивы, что затрудняет выбор терапевтической тактики (Басиева О. О., 1999 г., Алтапова Н. В., 2000 г., Voutilainen М., et al., 1998 г.).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению патологических изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматологического профиля, роль каждого из патогенетических факторов этих изменений полностью не выяснена. Подавляющее большинство исследований проводилось среди взрослых пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Работ, посвященных изучению данной проблемы у пациентов детского возраста, очень немного. Также в литературе очень мало данных об особенностях патологических изменений верхних отделов пищеварительного тракта у детей с различными вариантами хронических артритов.

Все вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения структуры поражения верхних отделов ЖКТ у детей, страдающих ювенильными артритами для выяснения степени риска развития данной патологии, этиологической роли различных факторов, в том числе и Helicobacter pylori, а также определения терапевтической тактики в отношении данной категории пациентов.

Цель исследования.

Определение состояния верхних отделов желудочно-кишечного тракта (слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки) у больных ювенильными артритами в зависимости от характера основного заболевания, проводимой терапии и наличия инфекции Helicobacter pylori.

Задачи исследования.

1. Установить частоту и характер поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ревматоидным артритом, серонегативными спондило-артропатиями и реактивными артропатиями по клиническим, эндоскопическим и гистологическим данным, а также наличие и степень обсемененности инфекцией Helicobacter pylori

2. Проанализировать частоту выявления и структуру эрозивно-язвенных повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки при различных типах ювениль-

ных артритов и оценить влияние самого заболевания, характера проводимой терапии и инфицированности Helicobacter pylori на развитие данных патологических изменений.

3. Определить особенности морфологических и местных иммунологических изменений в слизистой оболочке желудка у детей с системной, суставной формами ЮРА и серонегативными спондилоартропатиями на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка.

4. Обосновать целесообразность включения исследований для определения инфицированности Helicobacter pylori у больных с ювенильными артритами и проведение эрадикационной терапии в комплекс их лечения.

5. Провести оценку эффективности эрадикационной терапии, применяемой у больных ювенильными артритами с инфекцией Helicobacter pylori.

Научная новизна.

Впервые в детской ревматологии в результате комплексного клинического, эндоскопического, бактериоскопического, морфологического и иммуногистохимического исследований определены особенности поражения верхних отделов пищеварительного тракта при различных вариантах ювенильных артритов. Выявлена высокая частота встречаемости эрозивно-язвенных повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно у детей с системной формой ЮРА и серо-негативными спондилоартропатиями. Установлено, что значительный процент эрозивно-язвенных изменений верхних отделов ЖКТ у детей с системной формой ЮРА высоко ассоциирован с инфицированностью Hp и терапией ГКС на фоне морфологических нарушений слизистой оболочки желудка, обусловленных патогенезом основного заболевания; у детей с серонегативными спондилоартропатиями частота этих изменений обусловлена инфицированностью Hp, полом и возрастом пациентов.

Подробно изучена структура и особенности эрозивно-язвенных повреждений при различных вариантах ювенильных артритов, выявлена высокая ассоциа-

ция данных патологических изменений с терапией глюкокортикостероидами и инфицированностью Hp.

Впервые определены морфологические и иммуногистохимические отличия, обнаруженные в слизистой оболочке желудка у детей с системной, суставной формами ЮРА и серонегативными спондилоартропатиями.

Обоснована целесообразность обследования детей с ювенильными артритами на наличие инфекции Helicobacter pylori и проведения в случае положительного результата эрадикационной терапии.

Практическая значимость.

В работе показана необходимость тщательного клинического и эндоскопического обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у всех больных ювенильными артритами, независимо от наличия и выраженности клинических симптомов, для своевременного выявления, лечения и профилактики патологических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки.

Уточнение роли Helicobacter pylori в развитии эрозивно-язвенных изменений у больных ювенильными артритами позволило рекомендовать проведение курсов эрадикационной терапии в комплексе лечения этих пациентов.

Внедрение результатов работы в практику.

Рекомендации по проведению обследования и лечения верхних отделов желудочно-кишечного тракта используются в клинической практике специализированного отделения по изучению ювенильных хронических артритов Клиники детских болезней ММА им. И. М. Сеченова.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Негативное воздействие противоревматической терапии (НПВП, ГКС) и персистенция Hp осуществляется на фоне патоморфологических изменений слизистой оболочки ЖКТ, обусловленных патогенезом основного заболевания.

2. Высокий процент эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у детей с системной формой ЮРА (35,1 %) коррелирует со степенью морфологических нарушений в слизистой оболочке ЖКТ, высокой инфицированностью Hp (81,7 %) и характером проводимой противоревматической

терапии; высокий процент эрозивно-язвенных изменений у больных с серонега-тивными спондилоартропатиями (47 %) коррелирует с высокой инфицированно-стью Нр (82,1 %), полом, возрастом пациентов и длительностью приема НПВП.

3. Всем больным ювенильными артритами с /^-ассоциированной гастро-дуоденальной патологией показано включение в комплекс лечения антихелико-бактерной терапии, вне зависимости от наличия клинических симптомов.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены на Научно-практической Конференция педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, сентябрь 2003 г.), Научно-практической Конференции «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, февраль 2004 г.), заседании кафедры детских болезней ММА им. И. М. Сеченова 30 августа 2004 г.

Публикации.

По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, характеризующих методы исследования и характеристику больных, двух глав результатов собственных исследований, Клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 102 отечественных и 98 зарубежных литературных источников. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 11 рисунками.

Материалы и методы исследования.

Работа проведена на базе отделения по изучению хронических ювенильных артритов Клиники детских болезней ММА им. И. М. Сеченова (руководитель отделения - д. м. н., профессор И. Е. Шахбазян, директор Клиники - академик РАМН, профессор А. А. Баранов).

В исследование были включены 109 детей в возрасте от 4 до 16 лет (средний возраст - 11,07 ± 0,2) с различными вариантами ювенильных артритов. Все дети были разделены на 4 группы в зависимости от варианта заболевания: 37 детей с системной формой ЮРА, 32 ребенка с суставной формой ЮРА, 37 детей с

серонегативными спондилоартропатиями (в данную группу вошли больные с хроническими реактивными артритами, ювенильным спондилоартритом, псориа-тическим артритом) и 6 детей с реактивными артропатиями. Диагноз ЮРА ставился на основании Восточно-европейских диагностических критериев и критериев диагностики АРА. Диагноз серонегативного спондилоартрита ставился на основании диагностических критериев по Amor В. и соавт., 1995 г. В группу детей с диагнозом реактивной артропатии были отнесены пациенты с нестойким, преходящим суставным синдромом, на фоне какой-либо персистирующей инфекции, не отвечающие критериям ювенильного ревматоидного артрита или серонегатив-ных спондилоартропатий. Большинство больных составляли девочки - 62 %, а в группе с суставной формой ЮРА - 87,5 %; среди больных с серонегативными спондилоартропатиями преобладали мальчики - 64,7 %. Средний возраст начала заболевания оказался выше в последней группе пациентов (11,7 ± 0,5 года), средняя длительность заболевания в этой группе была меньше, чем в остальных (4,4 ± 0,2 года) (таблица 1).

Таблица 1.

Общая характеристика бальных ювенильными артритами.

Показатели ЮРА, системная форма, п = 37 ЮРА, суставная форма, п = 32 Серонегатив-ные спонди-лоартропатии, п = 34 РеА п = 6 Всею п= 109

Пол: мальчики девочки 17(45,9%) 20 (54,1 %) 4(12,5%) 28 (87,5 %) 22 (64,7 %) 12(35,3%) 6(100%) 42 (38 %) 67 (62 %)

Средний возраст (годы), М± м 10,7 ± 0,4 10,9 ±0.5 11,7 ±0,5 10,5 ± 1,6 11,07 ±0,2

Средняя длительность заболевания (годы), М ± м 5,1 ±0,2 6,8 ± 0,3 4,4 ± 0,2 3,2 ± 0,5 5,7 ±0.1

*р<0,05

Для верификации диагноза и назначения адекватной терапии всем детям проводилось полное клинико-диагностическое обследование, принятое в детской ревматологии. Лабораторные исследования проводились на базе педиатрической клинико-диагностической лаборатории (зав. - Г. В. Тугаринова) и межклиниче-

ской иммунологической лаборатории (зав. лаоораторией - Н. М. Кудряшова) ММА им. И. М. Сеченова.

Оценка состояния желудочно-кишечного тракта проводилась на основании клинических показателей (в т. ч. - жалобы на боли в животе и диспепсические расстройства, обложенность языка, болезненность при пальпации живота); а также данных эзофагогастродуоденоскопии и данных, полученных при исследовании биоптатов СО антрального отдела желудка.

ЭГДС с прицельной биопсией СО антрального отдела желудка проводилась на базе Всероссийского детского научно-методического и консультативного центра эндоскопии (руководитель - проф. Е. В. Климанская) ММА им. И. М. Сеченова с. н. с. Таберовской Е. М., при исследовании использовались фиброэндоскопы GIF XQ-10, GIF ХР-10 и GIF ХР-Е фирмы «Olympus» (Япония).

Морфологическое исследование биоптатов СО антрального отдела желудка (с использованием гистологических, морфометрических и иммуногистохимиче-ских методов) проводилось до эрадикационной терапии д. м. н. А. В. Новиковой и к м н. А Я. Шершевской Всего был исследован 101 биоптат. Характер изменений слизистой оболочки желудка оценивали в соответствии с Модифицированной Сиднейской системой (1996 г.) с использованием визуально-аналоговой шкалы.

При морфометрическом исследовании СО антрального отдела желудка определяли высоту поверхностного эпителия, подсчитывали процентное содержание лимфоцитов и эозинофилов В собственной пластинке определяли клеточную плотность инфильтрата на 1 мм3, среди клеток инфильтрата подсчитывали число лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, фибробластов, эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. При изучении клеточного состава собственной пластинки использовали классификацию клеток лимфатического узла по А. С. Котье и соавт. (1975 г.) Данные, полученные при морфометрическом исследовании, сопоставляли с данными неизмененной СО желудка и данными, полученными у детей с хроническим гастродуоденитом без заболеваний суставов (А. В. Новикова, 1985 г., И. В. Сичинава, 2003 г.). При иммуногистохимическом исследо-

вании прямым иммунофлюоресцентным методом определяли клетки, продуцирующие IgA, IgM и IgG.

С целью диагностики Helicobacter pylori 101 ребенку проводилось бакте-риоскопическое исследование биоптатов СО антрального отдела желудка с помощью окраски акридиновым оранжевым. Учитывая детский возраст, тяжесть основного заболевания, мы определяли степень обсемененности Helicobacter pylori СО антрального отдела желудка как низкую при наличии менее 10 Яр в поле зрения, среднюю - от 10 до 20, высокую - более 20 Hp в поле зрения.

Анализ эффективности терапии эрозивно-язвенных изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки проводился у 25 детей, которым производилась контрольная ЭГДС в сроки от 1-го до 6 месяцев после проведения курса антихе-ликобактерной терапии. В качестве антихеликобактерных схем использовались трех- и четырехкомпонентные схемы, принятые в детской гастроэнтерологии.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с расчетом средних величин (М), средней ошибки средней арифметической (м), среднеквадратичного отклонения от среднеарифметического (о). Достоверность различия рассматриваемых признаков определялась по параметрическим критериям (х2 и t-критерий Стьюдента). Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05.

Результаты собственных исследований.

Анализ клинической картины больных ювенильными артритами показал, что наиболее тяжелые больные были в группе с системной формой ЮРА. Среди этих детей отмечалась самая высокая гуморальная (почти у половины (48,6 %) больных 3 степень) и иммунологическая (средний уровень IgG - 1511 ± 58,4, а у больных с вариантом Стилла- 1717 ± 116,0) активность заболевания. У большинства детей этой группы отмечались те или иные внесуставные проявления заболевания (лихорадка, сыпь, висцериты, гепатолиенальный синдром, лимфаденопа-тия) Суставной синдром различался у больных аллергосептическим вариантом и вариантом Стилла. В первом случае он был представлен артралгиями (у 30 % больных), олигоартритами (у 15 % больных), и только у половины больных (55 %)

и

- полиартритами. Рентгенологические изменения у большинства больных соответствовали I-II стадиям по Штейнброккеру. Наиболее неблагоприятное, в большинстве случаев - генерализованное, течение суставного синдрома отмечено при варианте Стилла. У всех больных этой подгруппы отмечался полиартрит, стадия рентгенологических изменений чаще соответствовала II-III. Клиническая картина при суставной форме ЮРА характеризовалась менее выраженной гуморальной (у большинства детей - 1 -2 степень) и иммунологической активностью заболевания (средний показатель IgG - 1290 ± 55,1), из внесуставных проявлений заболевания у части больных отмечена лимфаденопатия и увеит. У 71,9 % детей с суставной формой ЮРА суставной синдром был представлен полиартритом симметричного характера, однако сравнительно меньшей, чем при системной форме, степенью рентгенологических изменений (у основной части больных - I-II). У подавляющего большинства детей (70 %) с серонегативными спондилоартропатиями отмечена 1 степень гуморальной активности. Иммунологическая активность также была невысока - в среднем 1148,8 ± 47,0. Суставной синдром, в отличие от больных с ЮРА, характеризовался ассиметричными моно- и олигоартритами у 76,5 % детей, а рентгенологические изменения в основном соответствовали I-II стадиям. В клинической картине у детей с реактивными артропатиями обращало на себя внимание отсутствие гуморальной и иммунологической активности заболевания, вне-суставных проявлений и стойкого суставного синдрома. Заболевание у этих детей развилось на фоне той или иной хронической персистируюшей инфекции.

Обращает на себя внимание высокая ассоциация ювенильных артритов с частотой обнаружения хронической персистирующей инфекции. Так, хроническая хламидийная инфекция выявилась практически у половины больных с ЮРА (у 51,7 % с системной формой и 56,2 % - с суставной), у больных с серонегативными спондилоартропатиями и реактивными артропатиями - в 68,8 и 66,7 % случаев соответственно. Наибольшая ассоциация с кишечной инфекцией отмечена у больных с серонегативными спондилоартропатиями - в 41,4 % случаев. Хроническими заболеваниями носоглотки страдали 44,1 % больных с серонегативными спондилоартропатиями и 66,7 % детей с реактивными артропатиями.

Подавляющее большинство детей - 93 (85,3 %) - получали НПВП с примерно одинаковой высокой частотой во всех основных группах. Средняя длительность приема НПВП оказалась несколько выше у больных с системной формой ЮРА (в среднем - 4,6 ± 0,2 года), меньше всего - у больных с серонегатив-ными спондилоартропатиями - 3,2 ± 0,2 года.

Из 109 больных ювенильными артритами 19 (17,4 %) человек принимали глюкокортикостероиды per os. Пациенты с системной формой ЮРА составили большинство (13 из 19) больных, принимающих пероральные глюкокортикоиды и получавших внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном (14 из 18). Минимальная доза преднизолона была 1,25 мг/сутки, максимальная - 40 мг/сутки. Терапию базисными препаратами получали 56,9 % детей.

В группе больных с реактивными артропатиями только 1 (16,7 %) ребенок получал НПВП, другие противоревматические препараты в лечении этих детей не использовались.

При анализе клинических и эндоскопических данных исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами обращает на себя внимание несоответствие скудной клинической симптоматики и выраженных патологических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Так, жалобы на боли в животе предъявляли лишь около половины пациентов - 57 (52,3 %), из них у подавляющего большинства, у 40 (70,2 %), отмечались нечастые боли умеренного характера, выявлявшиеся только при тщательном опросе. Диспепсические явления, такие, как изжога, отрыжка, тошнота, тяжесть в желудке отмечались у 22,4 % пациентов. Болезненность при пальпации живота определялась у половины (57,8 %) пациентов, в основном в эпигастральной области.

Подобная клиническая картина без статистически достоверных различий наблюдалась во всех основных группах (при системной, суставной формах ЮРА и серонегативных спондилоартропатиях); несколько чаще болезненность при пальпации живота отмечалась у детей с серонегативными спондилоартропатиями

- у 61,8 % детей. При реактивных артропатиях жалобы на боли в животе и паль-паторная болезненность живота имели место у 5 из 6 пациентов.

При этом эндоскопически у 106 (97,2 %) детей с ювенильными артритами обнаруживалась картина гастрита и дуоденита практически с одинаково высокой частотой во всех группах (таблица 2).

Таблица 2.

Данные эзофагогастродуоденоскопии и бактериоскопического исследования у больных ювенильными артритами.__

Показатели Системная формаЮРА, п = 37 (%) Суставная формаЮРА, п = 32 (%) Серонегативные спондилоартропатии п = 37 (%) Реактивные артропатии п = 6 (%) Всего п= 109 (%)

Гастрит 36 (97,3) 31 (96,9) 33 (97) 6(100) 106 (97,2)

обострение 6(16,7) 6(19,4) 5(15,2) 2 (33,3) 19 (17,9)

ремиссия 3 (8,3) 7 (22,6) 3(9) - 13 (12,3)

Антральный гастрит 10 (27,8) 17(54.8)* 4(12,1) 1 (16.7) 32 (30,2)

Дуоденит 37(100) 31 (96,9) 32(94,1) 6(100) 106 (97,2)

обострение 5(13,5)* 9(29) 9(28.1) 2(33,3) 25 (23,6)

ремиссия 3(8,1) 7 (22,6)* 3 (9,4) - 13 (12,3)

Эрозивно- язвенные изменения 13(35,1) 9(28,1) 16(47) 38 (35,8)

Среднее количество Нр. М ± м 12,2 ±1,0 8,9 ± 1,0* 10,8 ± 0,9 7,5 ± 0,9 9,27 ± 0,2

* р< 0,01

Так, обострение гастрита выявлялось у 16,7 % больных при системной форме ЮРА, у 19,4 % при суставной форме ЮРА, у 15,2 % при спондилоартропатиях, за исключением группы с реактивными артропатиями, в которой обострение гастрита было у 2 из 6 детей. Ремиссия гастрита статистически достоверно чаще выявлялась у детей с суставной формой ЮРА: у 22,6 % детей этой группы против 8,3 % больных с системной формой ЮРА и 9,4 % больных с серонегативными спондилоартропатиями. Обострение дуоденита, напротив, чаше встречалось в

группах с суставной формой ЮРА, а также с серонегативными спондилоартропатиями' у 29 % и 28,1 % детей соответственно, чем в группе больных с системной формой ЮРА, где обострение дуоденита отмечалось у 13,5 % детей. Эндоскопическая картина бульбита также чаще наблюдалась у больных суставной формой ЮРА и серонегативными спондилоартропатиями, в этих же группах чаще встречалось и его обострение. Эрозивно-язвенные изменения СО желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены у 35,8 % детей (таблица 2).

Наличие инфекции Helicobacter pylori выявилось у 76 (75,3 %) детей с юве-нильными артритами. Наибольшее количество инфицированных детей оказалось в группах с системной формой ЮРА и серонегативными спондилоартропатиями: 81,8 % и 82,4 % больных соответственно, тогда как в группах с суставной формой ЮРА и реактивными артропатиями инфицированными Нр оказались 60,7 % и 66,7 % детей соответственно (рисунок 1). Среднее количество Нр по всем группам составило 9,27 ± 0,2. Наибольшее число Нр - 12,2 ± 0,2, оказалось у детей с системной формой ЮРА, что статистически достоверно выше среднего количества Нр при суставной форме ЮРА - 8,9 и реактивных артропатиях - 7,5 ± 1,0 (р < 0,05), и выше, чем при серонегативных спондилоартропатиях - 10,8 ± 0,9 (таблица 2).

□ реактивные артропатии О серонегативные

спондило артриты @ суставная форма ЮРА

■ системная форма ЮРА

Рисунок 1 Инфицированность Helicobacter pylori слизистой оболочки ан-трального отдела желудка у больных ювенильными артритами (%)

Среди инфицированных Нр пациентов преобладала средняя степень обсе-мененности - у половины детей (50 %), обсемененность низкой степени определялась у 39,1 % больных, у 10,9 % обсемененность Нр достигала высокой степени.

В группе с системной формой ЮРА выявлялось наибольшее число детей с высокой степенью обсемененности Нр: 19,2 % по сравнению с группами с суставной формой ЮРА и серонегативными спондилоартропатиями, где высокая степень обсемененности определялась у 5,9 % и 7,2 % соответственно. Больше всего детей со средней степенью обсемененности оказалось среди детей с суставной формой ЮРА, таковая выявлялась у 70,6 % больных

Мы проанализировали частоту выявления и структуру эрозивно-язвенных изменений у детей с различными вариантами ювенильных артритов, и установили высокую частоту встречаемости эрозивно-язвенных изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки: практически у трети (34,9 %) обследованных детей. В основном выявлялись эрозивные повреждения антрального отдела желудка - у 53,3 % пациентов, 10,5 % детей имели эрозии луковицы двенадцатиперстной кишки, эрозивные изменения других отделов встречались реже. В 5,3 % случаев обнаружены язвенные дефекты луковицы двенадцатиперстной кишки. Обращает на себя внимание довольно частое (у 23,7 % детей) выявление множественных эрозий желудка или двенадцатиперстной кишки, а также наличие эрозий с геморрагическим компонентом у 5,3 % детей (рисунок 2).

О Эрозии пилорического отдела желудка

1 Ш Язвы ДПК

Рисунок 2 Структура эрозивно-язвенных повреждений СО желудка и ДПК у больных ювенильными артритами (%)

Наиболее часто эрозивно-язвенные повреждения выявлялись в группе детей с серонегативными спондилоартропатиями - в 47 % случаев; у детей с системной формой ЮРА данные патологические изменения обнаруживались у 35,1 % паци-

□ Эрозии антрального отдела

желудка Р Линейные эрозии каряии

Н Эрозии луковицы ДПК

Э Эрозии эрозии большой

кривизны О Эрозии тела желудка

ентов; реже выявлялись эрозии у детей с суставной формой ЮРА - в 28,1 % случаев, в этой же группе не было ни одного ребенка с язвенным дефектом (таблица 2). Необходимо отметить, что среди детей с серонегативными спондилоартропа-тиями, имевших эрозивно-язвенные изменения, преобладали мальчики (62,5 %) подросткового возраста. Преобладающее большинство детей с эрозивно-язвенными изменениями получали НПВП. При сравнении длительности приема этих препаратов больными с различными вариантами артрита оказалось, что больные с серонегативными спондилоартропатиями получали НПВП в среднем 1,7 ± 0,9 года, т. е. менее длительно, чем больные с системной и суставной формами ЮРА, которые получали НПВП в среднем по 3,8 ± 0,5 года. Эти данные коррелируют с данными некоторых литературных источников, по которым частота выявления НПВП-гастропатий наиболее высока в начале лечения и снижается в последующем.

Анализ структуры эрозивно-язвенных изменений показал небольшую разницу частоты выявления эрозий в антральном отделе желудка при системных формах ЮРА и серонегативных спондилоартропатиях (у 53,8 % и 43,8 % пациентов); однако эрозивно-язвенные дефекты луковицы двенадцатиперстной кишки встречались чаще у больных с серонегативными спондилоартропатиями (25 %), чем у больных с системной формой ЮРА (15,4 %). У детей с суставной формой ЮРА эрозии антрума обнаруживались чаще - в 77,8 % случаев, эрозивно-язвенных повреждений двенадцатиперстной кишки не было ни у одного ребенка. У детей с реактивными артропатиями эрозий обнаружено не было.

Для того чтобы проанализировать влияние некоторых факторов на риск возникновения эрозивно-язвенных изменений у больных ювенильными артритами, мы разделили наших пациентов на две группы: первая - с эрозиями, вторая -без эрозий. Сравнительная характеристика этих групп показала отсутствие статистически достоверной разницы гуморальной и иммунологической активности заболевания в обеих фуппах. Базисные противоревматические препараты принимали практически половина (47,4 %) детей с эрозиями и больше половины (61,9 %) -без эрозий Эти данные позволили нам предположить, что такие факторы, как ак-

тивность основного заболевания и прием базисных препаратов, не увеличивают риск развития эрозивно-язвенных повреждений у детей с ювенильными артритами.

Выявилась также и некоторая разница в частоте клинических симптомов. Пациенты с эрозивно-язвенными изменениями несколько чаще предъявляли жалобы на боли в животе: в 60,5 % случаев против 47,9 %. Также несколько чаще выявлялась и болезненность в точках пальпации живота: у 62,3 % детей против 53,5 %. Следует отметить, что дети с серонегативными спондилоартропатиями чаще отмечали болезненность при пальпации живота (75 %), чем дети с системной и суставной формами ЮРА (61, 5 и 44,4 %). Возможно, это связано с тем, что дети с ЮРА чаще находились на терапии глюкокортикостероидами, которые обладают, в том числе, обезболивающим эффектом.

При сравнении этих двух групп выявилась разница в частоте лечения глю-кокортикостероидными препаратами. Дети с эрозивно-язвенными повреждениями значительно чаще получали глюкокортикостероидную терапию - 36,8 % по сравнению с 22,5 % детей без эрозий (р < 0,05); в первой группе - 21, 05 % - внутрь, 26,3 % - в виде в/в пульс-терапии метилпреднизолоном, во второй группе 15,5 % и 9,9 % соответственно (рисунок 3).

■ Группа с эрозивно-язвенными повреждениями 0 Группа без эрозивно-язвенных повреждений

Рисунок 3 Влияние терапии ГКС на риск возникновения эрозивно-язвенных изменений СО желудка и ДПКу бопьных ювенильными артритами (%)

Подавляющее большинство детей обеих групп (84,2 и 84,5 %) получали и НПВП. Эти данные позволили нам предположить, что сочетанный прием НПВП и ГКС усугубляет риск возникновения эрозивно-язвенных процессов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с ювенильными артритами.

Нами также выявлена разница в инфицированности и степени обсемененно-сти Helicobacter pylori у детей с эрозивно-язвенными изменениями и без таковых. В первой группе оказалось гораздо большее число детей, инфицированных Нр (86,8 % против 67,2 %, р < 0,05) (рисунок 4), преобладала средняя степень обсе-мененности (65, 6 %), обсемененность высокой степени отмечалась у 15,6 % детей. В группе без эрозивно-язвенных изменений преобладала низкая (53,5 %) степень обсемененности, обсемененность высокой степени отмечена только у 7 % детей Среднее количество Нр было статистически достоверно выше в первой группе (12,5 ± 0,2 против 6,4 ± 0,1, р < 0,05). Необходимо отметить, что частота выявления Нр в группах с системной, суставной формами ЮРА и серонегативны-ми спондилоартропатиями коррелировала с частотой эрозивно-язвенных изменений в этих группах пациентов.

86,8 67,2

■ Инфицированы Нр

13,2 Нр

□ Не инфицированы

32,8

Группа с эрозивно-язвенными Группа без эрозивно-язвенных

изменениями изменений

Рисунок 4 Инфщированность Нр в группах с эрозивно-язвенными изменениями и без эрозивно-язвенных изменений СО желудка и ДПК (%)

Таким образом, по представленным данным, инфицированность Helicobacter pylori, наряду с терапией НПВП и ГКС, увеличивает риск развития эрозивно-язвенных осложнений у больных ювенильными артритами.

Для лечения //^-ассоциированных эрозивно-язвенных изменений СО желудка и ДПК у детей с ювенильными артритами мы использовали следующие схемы, зарекомендовавшие себя как наиболее эффективные в работе нашего отделения:

Схема 1. Омепразол + амоксициллин + макролиды (кларитромицин, рулид, сумамед).

Схема 2. Омепразол + макролиды +метронидазол.

Схема 3. Де-нол + омепразол + амоксициллин + макролиды.

6 детей были пролечены с использованием 1 схемы, 4 - второй, 15 - третьей. Анализ эффективности эрадикационных схем на основе блокатора протонной помпы омепразола, амоксициллина, доксициклина, метронидазола и антибиотиков из группы макролидов, в сочетании с де-нолом или без него, показал, что все три применяемые схемы достаточно эффективны в качестве терапии Нр-ассоциированных эрозивно-язвенных повреждений желудка и ДПК у детей с юве-нильными артритами. У большинства детей эпителизировались эрозии, уменьшалась выраженность клинических симптомов. Статически достоверное снижение Нр отмечено при использовании всех трех схем (таблица 3).

Таблица 3.

Эффективность лечения Нр-ассоциированных эрозивно-язвенных повреждений желудка и ДПК у больных ювенильными артритами с применением эрадика-

ционных схем.

Показатели Схема 1 п = 6, (%) Схема 2 п = 4, (%) Схема 3 п= 15. (%)

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Боли в животе 5 (83,3) 2 (33,3) 4(100) 2(50) 9(60) 1 (6,7)*

Болезненность точек пальпации живота 6(100) 3(50) 4(100) 1(25) 7 (46,7) 5(33,3)

Элителизация эрозий 5 (83,3) 3(75) 12(80)

Среднее количество Нр, М± м 11,6± 1,8 4,0 ±0,6* 14,0 ±3,4 10,5 ± 2,5* 13,1 ± 1,0 5,5 ±0,5*

*р<0,01

Данные морфологических, гистологических, иммуногистохимических исследований показали, что гистологическая картина изменений у детей исследуемых групп была более выражена, чем в группе детей с хронической гастродуоденапь-ной патологией без заболеваний суставов. Особенно ярко проявились эти отличия в группе детей, страдающих системными формами ЮРА. Так, в этой группе только в одном случае из 30 (3,3 %) отмечена ремиссия антрального гастрита, в группе с суставными формами ЮРА - в 8 (30,7 %), а в группе с серонегативными спон-

дилоартропатиями - в 6 (18,8 %) случаях. Изменения в стенках сосудов отмечались только у детей с ревматической патологией. Наиболее выраженные по степени и частоте выявления васкулиты были в группе детей с системными формами ЮРА.

Необходимо отметить, что, хотя среднее количество Нр в СО антрального отдела желудка у больных ювенильными артритами оказалось ниже, чем у детей с хроническим гастродуоденитом без заболеваний суставов (9,3 ± 0,2 против 13,1 ± 0,5), частота выявления таких тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, как эрозив-но-язвенные изменения, оказалась статистически достоверно выше: 35,8 % против 15,6 %, р < 0,05, что свидетельствует о негативном влиянии получаемой нашими пациентами противоревматической терапии на фоне морфологических и микро-циркуляторных изменений слизистой ЖКТ, обусловленных патогенезом основного ревматического процесса.

Морфометрические исследования обнаружили различия с группой сравнения в основном в содержании клеток местной иммунной системы, что проявлялось в увеличении числа лимфоцитов, особенно в глубоком отделе собственной пластинки, снижении содержания незрелых и зрелых плазмоцитов, макрофагов, клеток, продуцирующих 1§А и ^О. Нарушалось соотношение Т-клеток: снижалось содержание Т-хелперов и повышалось - Т-супрессоров, за счет чего менялся им-мунорегуляторный индекс, особенно при системной форме ЮРА.

Гистологические и морфометрические показатели у детей с заболеваниями суставов менялись в основном в глубоком отделе собственной пластинки, что может быть реакцией на изменения в стенках сосудов. Подтверждением этому служат различия в соотношении лимфоцитов и плазмоцитов в глубоком отделе собственной пластинки СО антрального отдела желудка у детей с заболеваниями суставов и без таковых: отношение лимфоциты/зрелые плазмоциты и особенно лимфоциты/незрелые плазмоциты резко повышается у пациентов ревматического профиля, особенно наглядно такое различие проявляется при системной форме ЮРА. Так, в группе сравнения это отношение составляет 4,14, при ЮХА - 8,54, при суставной форме ЮРА - 10,05, при системной форме ЮРА - 11,49. Очевид-

но, это связано с реакцией лимфоцитов на изменения в стенках сосудов в виде васкулитов и васкулопатий, наиболее выраженных при системной форме ЮРА.

Выводы:

1. Проведенные нами исследования установили, что у находившихся под нашим наблюдением детей с ювенильными артритами эндоскопическая картина гастродуоденита выявлялась в 97,2 % случаев. При этом клинические симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявлялись у 57,8 % больных, что доказывает необходимость эндоскопического обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у всех детей, страдающих ювенильными артритами.

2. В результате проведенных бактериоскопических исследований биоптатов слизистой оболочки антрапьного отдела желудка был выявлен высокий процент инфицированности (75,3 %) Helicobacter pylori у наблюдавшихся нами больных с ювенильными артритами.

3. Нами установлено, что у трети обследованных больных с ювенильными артритами (34,9 %) при эндоскопическом исследовании выявлены эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Эти изменения чаще выявлялись в антральном отделе желудка (53,3 %), реже - в луковице двенадцатиперстной кишки (10,5 %). Наиболее часто эрозивно-язвенные повреждения выявлялись в группе детей с серонегативными спондилоартропа-тиями (в 47 %) и системной формой ЮРА (35,1 %).

4. Учитывая большой процент больных (36,8 %), получавших глюкокорти-костероидную терапию в сочетании с НПВП, и имевших эрозивно-язвенные изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нельзя исключить негативное влияние сочетанного применения этих препаратов на развитие данных патологических процессов.

5. Нами установлено, что в развитии эрозивно-язвенных изменений желудка и двенадцатиперстной кишки у больных серонегативными спондилоартропатиями играет роль инфицированность Helicobacter pylori, пол и возраст пациентов; в развитии эрозивно-язвенных изменений у больных с системными формами юве-

нильного ревматоидно! и артрита - инфицированность, степень обсемененности Helicobacter pylori и характер проводимой антиревматической терапии в условиях микроциркуляторных нарушений, обусловленных патогенезом основного заболевания.

6. Гистологические и иммуногистохимические исследования биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка больных ювенильными артритами показали высокий процент васкулитов, снижение содержания иммуноглобу-линпродуцирующих клеток, высокую частоту отложения иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины М, G, СЗ компонент комплемента. Особенно часто эти изменения встречались при системной форме ювенильного ревматоидного артрита, что свидетельствует о глубоких тканевых нарушениях, являющихся фоном для персистенции Helicobacter pylori.

1. Полученные нами данные об имеющихся изменениях верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с ювенильными артритами и участии в их развитии инфекции Helicobacter pylori определяют целесообразность проведения эрадикационной терапии в комплексном лечении этих больных.

Практические рекомендации:

1. Учитывая высокий процент (97,2 %) выявления гастродуоденальной патологии у больных ювенильными артритами, рекомендуется всем детям с этим диагнозом проводить эзофагогастродуоденоскопическое исследование, независимо от наличия клинических симптомов.

2. Высокий процент (75,3 %) обнаружения инфекции Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка определяет целесообразность бактерио-скопического исследования у больных ювенильными артритами.

3. Учитывая высокую степень риска развития эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленную пато-морфологическими изменениями СО ЖКТ на фоне приема НПВП и ГКС, в сочетании с инфицированностью Helicobacter pylori, рекомендуется проведение эрадикационной терапии всем детям с ювенильными артритами в случае положительного результата бактериоскопического исследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Жолобова Е. С., Шахбазян И. Е., Чистякова Е. Г., Мелешкина А. В., Табе-ровская Е. М. Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами.//IX Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство».:Тез. докладов. - М., 2002. - С. 342

2. Жолобова Е. С., Шахбазян И. Е., Чистякова Е. Г., Мелешкина А. В., Табе-ровская Е. М., Новикова А. В. Особенности поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных с ювенильными хроническими артритам и.//Росс, журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Прил. 17. Материалы VIII Российской Гастроэнтерологической недели 18-21 ноября 2002 г, Москва.: Тез. докладов. - М., 2002. - Т. XII. - № 5. - С. 638

3. Жолобова Е. С., Шахбазян И. Е., Климанская Е. В., Чистякова Е. Г., Мелешкина А. В., Таберовская Е. М., Новикова А. В. Роль различных факторов в развитии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта при хронических артритах у детей.//Российский педиатрический журнал. - 2003. - № 3. - с. 3740.

4. Шахбазян И. Е., Жолобова Е. С., Чистякова Е. Г., Мелешкина А. В., Таберовская Е. М. Частота поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных системными формами ювенильного ревматоидного артрита на различных режимах терапии.// Материалы VIII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». - 2003. - Т. 2, прил. 1. - С. 412.

5. Мелешкина А. В., Жолобова Е. С. Некоторые аспекты патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами. // Российский педиатрический журнал. - 2003. - № 5. - с. 29-31.

6. Мелешкина А. В., Шахбазян И. Е., Новикова А. В., Шершевская А. Я., Таберовская Е. М. Состояние слизистой оболочки желудка у детей с ювенильными идиопатическими артритами. // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 10-12 февраля 2004. - С. 284.

7. Мелешкина А. В., Шахбазян И Е., Чебышева С. Н., Таберовская Е. М., Розвадовская О. С., Ельяшевич В. Я. Влияние глюкокортикостероидной терапии на развитие эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами. // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 10-12 февраля 2004. - С. 283.

8. Мелешкина А. В., Шахбазян И. Е., Розвадовская О. С., Таберовская Е. М., Новикова А. В.. Влияние степени обсемененности Helicobacter pylori на развитие эрозивно-язвенных повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами.//XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство».:Тез. Докладов. - Москва, 19-23 апреля 2004. - С. 686.

9. Мелешкина А. В., Шахбазян И. Е., Чебышева С. Н., Таберовская Е. М., Розвадовская О. С., Ельяшевич В. Я. Роль глюкокортикостероидной терапии в развитии эрозивно-язвенных повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами.// Росс. Журн. Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Прил. 23. Материалы X Российской Гастроэнтерологической недели. - Москва, 25-28 февраля 2004 г.: Тез. Докладов. -М., 2004.-Т. XV.-№ 1.-С. 112.

Список условных сокращений. ГКС - глюкокортикостероиды ДПК - двенадцатиперстная кишка ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

СО - слизистая оболочка

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

Hp - Helicobacter pylori

Для заметок

iнуегок

РНБ Русский фонд

2006-4 14158

Зак.и No 450 Подписано в печать 16 П Ü4 Тираж 100 жз Уст п i 12

ООО ' Цифровпчок", и?1 7-41 18-71 SOn 28 72 www .с fr ru

19 ;10Я ':2L.