Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Сезонные колебания антиконвульсантов у больных с эпилепсией

На правах рукописи

ЛАГУТИН Юрий Викторович

СЕЗОННЫЕ КОЛЕБАНИЯ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ У БОЛЬНЫХ С ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

18 АНр

Москва-2013

005057602

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре неврологии и нейрохирургии лечебного факультета (зав. кафедрой академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гусев Е. И.)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Авакян Гагик Норайрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и мед. генетики

педиатрического факультета Калинина Лариса Васильевна

доктор медицинских наук, профессор, МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, заведующий отделением

детской неврологии Лобов Михаил Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. Н. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2013 года в 14.00 на

заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России, по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Губский Леонид Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Важность изучения проблемы эпилепсии и эпилептических синдромов в значительной степени обусловлена высоким уровнем заболеваемости, медико-социальной значимостью этих состояний не только для больного и его родственников, но и для общества в целом (Гусев Е. И., 2005; Авакян Г. Н., 2010). В последние годы большое внимание уделяется изучению хронобиологических аспектов эпилепсии, так как эпилептические припадки склонны к повторению в определенное время дня; в зависимости от времени суток изменяется паттерн припадков, патофизиология эпилептических синдромов (дневные, ночные, диффузные). Имеются неоспоримые доказательства причастности циркадной ритмичности к некоторым типам судорожных припадков (Авакян Г. Н., Денисова С. В., Олейникова О. М., 2007).

В экспериментальных исследованиях было показано, что на фоне постоянного режима фотопериодичности в феврале-апреле и июле-сентябре изменяется судорожный порог (Locher W., Faedler М, 1996). Фокальные (парциальные) припадки при экспериментальной эпилепсии складываются в правильный циркадный паттерн. Припадки у человека также соответствуют точным критериям циркадных процессов, большинство эпилептических статусов происходит в дневное время (Quigg М., 2000; Waterhaus Е. J. et al., 1996).

Самая низкая эффективность противоэпилептических препаратов при экспериментальных исследованиях также отмечается в марте-апреле. Предполагается, что сезонные изменения противосудорожных эффектов карбамазепина связаны с изменениями метаболизма препарата, что приводит к снижению их уровня в мозге в период весна-лето. Сезонные изменения препаратов вальпроевой кислоты обусловлены не изменением содержания препарата, а, по-видимому, измененной его фармакологической активностью (Locher W., Faedler М„ 2002).

В клинических работах (Авакян Г. Н. и соавт., 2008) на примере 150 вторичных генерализованных тонико-клонических приступов (ВГТКП) была

выявлена четкая зависимость обострения заболевания от времени года с аггравацией приступов весной и осенью.

Однако клинических исследований по изучению сезонного содержания концентрации антиконвульсантов в сыворотке крови с оценкой их эффективности ранее не проводилось. Это определило цель настоящего исследования.

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности противоэпилептических препаратов при различных формах течения эпилепсии в зависимости от времени года.

Задачи исследования

1) Изучить особенности колебаний концентрации противоэпилептических препаратов пролонгированного действия (карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты) в сыворотке крови в осенне-весеннее время у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсий.

2) Сопоставить результаты ЭЭГ-исследований и сезонных колебаний концентраций противоэпилептических препаратов в крови у больных эпилепсией.

3) Оценить сезонные изменения аутохронометрии у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами.

Научная новизна

Впервые детально рассмотрены сезонные колебания содержания карбамазепинов в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии в зависимости от исходно примененной дозы.

Впервые определены сезонные колебания концентрации препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными и генерализованной эпилепсиями в зависимости от исходно примененной дозы.

Впервые дана клиническая оценка и определены возможности достижения оптимальной концентрации карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты с

минимальными сезонными колебаниями на фоне различных доз изучаемых препаратов.

Впервые проведена оценка сезонных изменений аутохронометрии у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами.

Практическая значимость работы

Степень сезонного снижения содержания карбамазепина зависит от индивидуально подобранной исходной дозы. Доза препарата менее 400 мг в сутки коррелирует с появлением эпилептиформных паттернов на ЭЭГ, является наиболее чувствительной к сезонному риску обострения заболевания и указывает на изначально неправильно выбранную суточную дозу препарата. Это требует индивидуальной коррекции и титрации суточной дозы антиконвульсанта (из расчета 20 мг/кг массы тела), с последующим определением содержания концентрации препарата в сыворотке крови.

Прием средних оптимальных доз от 800 до 1200 мг/сут с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл вызывало менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови с тенденцией к уменьшению в весеннее время года.

Степень сезонного снижения содержания препаратов вальпроевой кислоты зависит от индивидуально подобранной исходной дозы. Доза препарата менее 800 мг в сутки является неадекватно подобранной дозой: она может привести к появлению эпилептиформных паттернов на ЭЭГ, сезонным обострениям заболевания и требует индивидуальной коррекции и титрации суточной дозы препаратов вальпроевой кислоты (из расчета 20 мг/кг массы тела), с последующим определением содержания концентрации препарата в сыворотке крови.

В результате проведенной компьютеризированной обработки ЭЭГ, с расчетом соотношений быстрых волн к медленным ритмам, получена достоверная разница у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми добровольцами, как в весеннее, так и в осеннее время года, что объясняет повышение риска сезонных обострений эпилепсии.

Аутохронометрия - расчет индивидуальной хрономинуты у больных с фокальными симптоматическими, криптогенными и генерализованными формами эпилепсии, может быть использован, как дополнительный метод диагностики сезонных обострений.

Положения, выносимые на защиту

Компьютеризированное ЭЭГ-исследование и оценка эффективности ПЭП с определением концентрации противоэпилептических препаратов (карбамазепина и вальпроевой кислоты) в сыворотке крови у больных с фокальными симптоматическими, криптогенными и идиопатическими формами эпилепсии выявили сезонное учащение частоты и тяжести припадков согласно шкале NHS3 в весенне-осенний период с максимальным количеством приступов в весеннее время года. Весной количество приступов было в 1,5 раза больше, чем осенью, в 2 раза больше, чем летом, и в 3 раза чаще, чем зимой. Максимальная сумма баллов оценки тяжести приступов была весной и осенью и достигала, по сравнению с летом и зимой, достоверных различий.

Сезонные изменения в крови концентрации карбамазепинов и препаратов вальпроевой кислоты коррелируют с учащением и утяжелением приступов весной. Прием средних оптимальных доз карбамазепина от 800 до 1200 мг/сут, с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл, вызывает менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови. Определяется статистически достоверное преимущество в достижении ремиссии при дозах от 1000 мг/сут до 1500 мг/сут и концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови 80 мкг/мл и выше.

Сезонные колебания концентраций антиконвульсантов в крови у больных с эпилепсией сопоставимы с эквивалентными изменениями на ЭЭГ в те же периоды. Сезонные изменения аутохронометрии у больных эпилепсией также коррелирует с учащением приступов. Имеются достоверные различия (р<0,05) между хрономинутой, определенной у больных в течение первых суток после приступа (72,26±8,7 сек) по сравнению с средней хрономинутой в группе больных с медикаментозной ремиссией 6 и более месяцев.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу окружного неврологического отделения ГБУЗ «ГП №107 ДЗМ», неврологического отделения ГБУЗ «ГП №68 ДЗМ».

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России и врачей №12 и №13 неврологического отделений ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе в 5 ведущих рецензируемых научных журналах.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, иллюстрирована 54 рисунками и 17 таблицами. Указатель литературы содержит 304 источника (183 отечественных и 121 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследовании приняло участие 250 больных эпилепсией. Из них - 132 мужчин, 118 женщин. Средний возраст больных в целом по группе составил 36±11,32 года.

Давность заболевания составила от 4 месяцев до 12 лет.

Полный контроль над приступами у больных эпилепсией, независимо от формы и базовой противосудорожной терапии, был достигнут у 62 пациентов, что составило 25%. 50% снижение частоты приступов отмечалось у 97 пациентов (39%); 25% контроль над приступами - у 91 пациента (36%) (рис.1).

Распределение больных, в зависимости от длительности медикаментозной ремиссии, варьировало — менее 1 года, до 3-х, 5 и более лет, что в процентном отношении составило: до 1 года - 32% (20 пациентов), от 1 до 3-х лет - 44% (27 пациентов), от 3-х до 5 лет - 24% (15 пациентов).

Согласно международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (1ЬАЕ, 1998), больных с криптогенной фокальной (локализационно-обусловленной) формой было 102 человека (41%), больных с идиопатической генерализованной формой - 87 человек (35%), больных с симптоматической фокальной (локализационно-обусловленной) формой - 61 пациент (24,5%).

и ремиссия 0 50% контроль а 25% контроль

Рисунок 1. Контроль над приступами у 250 больных эпилепсией

У больных с фокальными (локализационно-обусловленными) формами эпилепсии, как криптогенными, так и симптоматическими, преобладали вторично-генерализованные и простые парциальные припадки с вторичной генерализацией. Распределение больных согласно международной классификации эпилептических припадков (Киото, 1981) представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от типа эпилептических припадков

Тип припадка Симптоматическая Криптогенная

Простые парциальные (ПП) 8 (4,9%) 5 (3,1%)

Сложно-парциальные (СП) 2(1,2%) 7 (4,3%)

ВГТКП 10 (6,1%) 25 (15,3%)

ПП иВГТКП 21 (12,9%) 32 (19,6%)

СП иВГТКП 13 (8%) 21 (12,9%)

ПП, СП, ВГТКП 4 (2,5%) 8 (4,9%)

ПП, СП 3 (1,8%) 4 (2,5%)

Всего 61 больной (37,4%) 102 больной (62,6%)

Группу симптоматических форм эпилепсии с верификацией структурных изменений на МРТ составил 61 больной (37,4% из числа 163 больных с фокальными формами эпилепсии). Из них: с посттравматической фокальной (локализационно-обусловленной) эпилепсией - 24 пациентов (39,3%), последствиями нейроинфекции - 13 пациентов (21,3%), опухолями головного мозга- 8 пациентов (13%), с гипокампальным склерозом - 7 пациентов (11,9%), с артерио-венозной мальформацией - 5 пациентов (8%), с гипоплазией височной доли - 4 пациента (6,5%).

Больные с симптоматической и криптогенной фокальными формами эпилепсии, в зависимости от латерализации очага по данным ЭЭГ, распределились следующим образом - с преимущественной латерализацией очага справа или слева (табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных с фокальными формами эпилепсии в зависимости

от латерализации очага

Форма эпилепсии/латерализация очага Симптоматическая Крипто генная

Правополушарная 19(31%) 53 (52%)

Левополушарная 42 (69%) 49 (48%)

Базовую противосудорожную терапию препаратами первого ряда из 250 пациентов в виде монотерапии получали 107 пациентов (42,8 %), в том числе: карбамазепин - 19,6%, препараты вальпроевой кислоты - 23,2% . Остальные больные получали либо монотерапию другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП) - ламиктал, фенобарбитал, топамакс и др., - либо комбинации из двух и более ПЭП.

Из группы 250 человек больных эпилепсией у 107 пациентов на монотерапии в периоды весна и осень проводилась не менее чем 2х-кратное определение концентрации противоэпилептического препарата в сыворотке крови при неизменной его дозе на протяжении последнего года лечения.

Из 107 пациентов с эпилепсией монотерапию в виде карбамазепина получали - 49 человек (п=49), монотерапию препаратами вальпроевой кислоты -58 человек (п=58). Дозы на монотерапии препаратами вальпроевой кислоты

варьировали от 600 мг до 1600мг в сутки, на монотерапии карбамазепином - от 400 мг до 1200 мг в сутки.

Среди 107 больных, у которых базовой противоэпилептической терапией являлся карбамазепин (п=49), было 28 женщин, 21 мужчина (средний возраст -36,14±11,01лет). В этой группе фокальная (локализационно-обусловленная) криптогенная форма эпилепсии была диагностирована у 21 пациента (43%), симптоматическая - у 28 пациентов (57%).

Среди 107 больных, у которых базовая противоэпилептическая терапия была вальпроевая кислота и ее соли (п=58), были 32 женщины, 26 мужчин (средний возраст 34,26±12,86лет). При этом с фокальной криптогенной формой -19 пациентов (33%), симптоматической - 23 пациента (40%), идиопатической генерализованной — 16 пациентов (27%).

Группы пациентов, получающие различную противоэпилептическую терапию, были сопоставимы по полу и возрасту.

Анализ биологических проб на содержание карбамазепина, вальпроевой кислоты или ее солей проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Количественное определение в биологических объектах для упрощения процедуры хроматографического определения проводили по методу абсолютной калибровки.

Определение минимальной и максимальной концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина проводили на базе лаборатории кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова - 96 исследований, в лаборатории «In vitro» - 146 исследований.

Сезонное распределение припадков у больных с фокальными симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии

Поскольку в дальнейшем оценивалось содержание противоэпилептических препаратов в сыворотке крови 107 больных с фокальными (локализационно-обусловленными) симптоматическими и криптогенными формами эпилепсии, была проведена оценка количества и характера 1025 приступов (ПП, СП и ВГТКП) в зависимости от календарных сезонов года. При этом количество

приступов в порядке убывания по сезонам распределялось главным образом в весенне-осенний период (табл.3).

Таблица 3

Количество приступов по сезонам

Время года весна осень лето зима

Количество приступов 411 272 210 132

В целом, весной количество приступов было в 1,5 раза больше, чем осенью, в 2 раза больше, чем летом и в 3 раза чаще, чем зимой.

Тяжесть же приступа оценивалась согласно шкале ЫНБЗ. Сумма баллов оценки тяжести приступов в порядке убывания по сезонам распределилась следующим образом: весна (23,3±0,414*)>осень(18,6±0,373*)>лето(15,8±0,402*)>зима(9,4±0,485*).

При этом максимальной сумма количества баллов оценки тяжести приступов была весной и осенью и достигала достоверных различий (рис.2).

23,310,414*

весна осень лето

Рисунок 2. Сезонное распределение суммы баллов оценки тяжести приступов

* различия между сезонами в порядке убывания достоверны р<0,05

Сезонное влияние изменения уровня содержания карбамазепина у больных эпилепсией

Из 49 больных, получавших карбамазепин в качестве базовой противоэпилептической монотерапии, у 47 пациентов отмечалась четкая сезонная зависимость по количеству припадков, при этом: больные с преимущественным

11

обострением в весеннее время года (февраль-март) составила подгруппу А - 41 пациент (87%), с преимущественным обострением в осеннее время года -подгруппу Б - 6 пациентов (13%).

При сравнительном анализе максимального и минимального значений содержания карбамазепина в крови в подгруппе А были выявлены четкие различия между С min и С max, а именно уменьшение уровня содержания карбамазепина в сыворотке крови в весеннее время года по сравнению с осенним временем года при неизменной дозе базовой терапии на протяжении 6-8 месяцев.

У 6 больных в подгруппе Б обострение приступов приходилось на осеннее время года, когда концентрация карбамазепина в сыворотке крови уменьшалась по сравнению с весенним временем года.

При анализе сезонного изменения содержания препарата в крови по всей группе из 49 больных, независимо от исходной дозы (дозы варьировали от 400 мг/сут до 1200 мг/сут), различия между осенними концентрациями (min б,292±0,2174 мкг/мл; max 7,113±0,3808 мкг/мл, п=49, р<0,05) и весенними (min 5,346±0,1834 мкг/мл; max 6,054±0,3100 мкг/мл, п=49, р<0,05) были достоверны как для минимальной концентрации, так и для максимальной (р<0,05) (см. табл. 4). Но в целом, как весной, так и осенью, они оказались на уровне низких значений терапевтического диапазона (от 4 до 12 мкг/мл), установленного в настоящее время в фармакокинетических исследованиях с применением карбамазепина (Воронкова К. В., Петрухин А. С., Пылаева О. А и др.,2008, Tomson Т., Battino D. 2007).

Сезонные различия между С min и С max в каждой группе с разной концентрацией препарата в крови повторяли ту же динамику.

Было установлено, что прием средних оптимальных доз карбамазепина (от 800 до 1200 мг/сут), с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл, вызывало относительно менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови с тенденцией к уменьшению в весеннее время года. В группе пациентов, у которых содержание карбамазепина было 8,0-10,0 мкг/мл, значения не достигли достоверных различий как для минимальной, так и для максимальной концентрации препарата в крови между весной и осенью (р>0,05). Более того, у 10 из 16 больных осенью (62,5%) и 6 из 9

больных весной (66%) наблюдалась стойкая медикаментозная ремиссия на протяжении от 1 до 5 лет.

При достижении менее низких уровней карбамазепина в сыворотке крови сравнительный анализ относительного числа лиц с ремиссией выявил статистически достоверно более низкие значения: при концентрации в сыворотке до 6,0 мкг/мл ремиссия была у 2 из 12 больных осенью (16,6%), 6 из 26 весной (23%); при достижении концентрации препарата в крови от 6,0 до 8,0 мкг/мл - у 7 из 21осенью (33%) и 6 из14 весной (42,8%) (%2= 6,9, р=0,032). Итого: ремиссия от 1 до 5 лет наблюдалась у 18 больных, получавших карбамазепин в различных дозах.

Таблица 4

Сравнительный анализ сезонного изменения концентрации карбамазепина в сыворотке крови весной и осенью в зависимости от достигнутой

концентрации

Группа Осень Весна

Карбамазепина (п=49) min 6,292±0,217 мкг/мл max 7,113±0,3808 мкг/мл* (п=49) min 5,346±0,183 мкг/мл р<0,05** max 6,054±0,3100 мкг/мл* р<0,05*** (п=49)

С концентрацией в крови до 6,0 мкг/мл min 5,027±0,1400 мкг/мл max 5,491±0,0827 мкг/мл* (п=12) min 4,515±0,1488 мкг/мл р<0,05** max 4,923±0,1255 мкг/мл р<0,05*** (п=26)

С концентрацией в крови от 6,0 до 8,0 мкг/мл min 6,675±0,0676 мкг/мл; max 7,400±0,0500 мкг/мл* (п=21) min 6,100±0,1365 мкг/мл р<0,05** max 6,950±0,0336 мкг/мл р<0,05*** (п=14)

С концентрацией в крови от 8,0 до 10 мкг/мл min 7,890±0,2078 мкг/мл max 9,539±0,1322мкг/мл* (п=16) min 7,646±0,06608 мкг/мл р>0,05 max 9,393±0,1845 мкг/мл* р>0,05 (п=9)

* различия между С min и С шах достоверны

* * сезонные различия С min достоверны

*** сезонные различия между С max достоверны

Помимо количественной оценки средних значений содержания препарата (см. табл. 4), изучили распределение больных по вариабельности С min весной и

осенью (в подгруппах А и Б). Колебания С min, при сравнении весной и осенью, у 21 пациента (43%) составило в среднем 5,0±2,9%, у 14 пациентов (29%) - в среднем 15,4±2,6%, у 8 пациентов (16%) - в среднем 26,0±3,4%, у 6 пациентов (12%) составило в среднем 40,3±7,3%.

Подобный распределительный анализ проведен и для С шах. Было показано, что вариабельность С max (в подгруппах А и Б) достаточно велика. Колебания С max, при сравнении весной и осенью, у 22 пациентов (45%) составило в среднем 3,0±3,2%; у 19 пациентов (39%) - в среднем 16,3±2,5%; у 4 пациентов (8%) - в среднем 24,8±2,2% и у 4 пациентов (8%) - в среднем 40,0±2,5%.

Таким образом, получена четкая взаимосвязь между сезонным обострением и дозозависимой концентрацией карбамазепина в сыворотке крови у больных эпилепсией: отмечалось уменьшение содержания карбамазепина в весеннее время года, по сравнению с осенним, как по минимальному, так и по максимальному содержанию препарата, что коррелировало с увеличением количества припадков весной (табл. 3,4).

Сезонное влияние изменения уровня содержания препаратов вальпроевой кислоты у больных эпилепсией

Из 58 больных, получавших препараты вальпроевой кислоты в качестве базовой противоэпилептической монотерапии, у 55 пациентов так же, как и больных, получавших карбамазепин, отмечалась четкая сезонная зависимость по количеству припадков: с преимущественным обострением в весеннее время года (февраль-март) - подгруппа А - 50 пациентов из 55 (90,9%) и с преимущественным обострением в осеннее время года - подгруппа Б - 5 пациентов из 55, что составляет 9,1% от общего числа пациентов в группе.

При сравнительном анализе максимального и минимального значений содержания препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови, у больных с обострением припадков в весеннее время года были выявлены четкие различия: уменьшение уровня концентрации препарата в весеннее время года, по сравнению с осенним, при неизменной дозе на протяжении 6-8 месяцев.

У 5 больных обострение приступов, при сравнении двух времен года (весна-осень), приходилось на осеннее время года, и так же были получены четкие различия в содержании концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

При анализе сезонного изменения содержания препарата в крови по всей группе из 58 больных, независимо от исходной дозы (дозы варьировали от 600 мг/сут до 1500 мг/сут), различия между осенними концентрациями (min 68,17±2,837 мкг/мл; шах 76,92±2,721 мкг/мл, п=58, р<0,05) и весенними (min 57,62±2,721 мкг/мл; max 67,55±2,310 мкг/мл, п =58, р<0,05) были достоверны, как для минимальной концентрации, так и для максимальной (р<0,05). Но в целом, как весной, так и осенью они оказались на уровне более низких значений, в диапазоне (от 40 до 120 мкг/мл), принятом в фармакокинетических исследованиях препаратов вальпроевой кислоты (Воронкова К.В., Петрухин A.C., Пылаева O.A.,2008 Tomson Т., Battino D.,2007).

Таблица 5

Сравнительный анализ сезонного изменения концентрации препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови весной и осенью в зависимости от достигнутой концентрации

Группа Осень Весна

Препараты вальпроевой кислоты (п=58) min 68,17±2,837 мкг/мл-тах 76,92±2,721- мкг/мл* р<0,05 (п=58) min 57,62±2,721 мкг/мл р <0,05** max 67,55±2,310 мкг/мл р<0,05*** (п=58)

С концентрацией в крови до 80 мкг/мл min 56,33±1,733 мкг/мл max 63,06± 1,477 мкг/мл* р>0,05 (п=31) min 48,76±3,692 мкг/мл р<0,05** max 59,93±2,589 мкг/мл р>0,05 (п=36)

С концентрацией в крови 80 мкг/мл и выше min 87,76±2,428 мкг/мл max 98,5 7± 1,292 мкг/мл* р<0,05 (п=27) min 77,13±4,424 мкг/мл р<0,05** max 88,35±1,721 мкг/мл р<0,05*** (п=22)

* - различия достоверны между С min и С тах

**- сезонные различия достоверны между группами С min

*** - сезонные различия достоверны между группами С тах

Когда больные получали препараты вальпроевой кислоты в дозах от 1000 мг/сут до 1500 мг/сут, при этом в крови концентрация препарата равнялась 80 мкг/мл и выше, - средние минимальные значения составляли С min 87,7б±2,428 мкг/мл, С max 98,57± 1,292 мкг/мл в осеннее время года. Это было достоверно

выше соответствующих значений в весенне время года. Прием более низких доз (от 600 до 1000 мг/сут) показал тенденцию к уменьшению в весеннее время года по максимальному содержанию препарата вальпроевой кислоты, однако достоверные различия между весной и осенью были получены лишь для минимального содержания С min 48,76±3,692 мкг/мл, С шах 59,93±2,589 мкг/мл. Таким образом, получена четкая закономерность: уменьшение содержания концентрации препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови в весеннее время года по сравнению с осенним, что коррелировало с увеличением количества приступов (табл. 3).

Сравнительный анализ относительного числа лиц с ремиссией в этих группах методом у2 с построением четырехпольных таблиц показал статистически достоверное преимущество в достижении ремиссии при концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при значениях 80 мкг/мл и выше. Если при концентрации до 80 мкг/мл ремиссия была у 10 из 31 больного осенью (32%) и 10 из 36 больных весной (27,7%), то при концентрации 80 мкг/мл и выше эти цифры соответственно составляли 14 из 27 осенью (55,5%) (х2=2,8; р<0,05), и 12 из 22 - весной (54,5%) (х2=4,5; р<0,05). Итого ремиссия от 1 до 5 лет наблюдалась у 22 больных, получавших препараты вальпроевой кислоты в различных дозах.

Помимо количественной оценки средних значений содержания препарата провели сравнительный анализ вариабельности С min весной и осенью (в подгруппах А и Б). Было показано, что колебания С min, при сравнении весной и осенью у 32 пациента (55%) составило в среднем 5,7±2,8%, у 18 пациентов (31%) - в среднем 15,2±2,7%, у 5 пациентов (9%) - в среднем 25,2±3,3%, у 3 пациентов (5%) составило в среднем 37,3±4,9%.

Подобный количественный анализ проведен и для С тах. Было показано, что колебания С тах, при сравнении весной и осенью, у 32 пациента (55%) составило в среднем 3,7±2,7%, у 17 пациентов (29%) - в среднем 15,0±3,3%, у 6 пациентов (11%) - в среднем 24,3±2,1%, у 3 пациентов (5%) составило в среднем 36,3±3,2%.

Таким образом, колебания содержания вальпроевой кислоты на 10% и более регистрируется почти у половины больных (45%), и в этой группе

выявлены достоверные различия как по минимальному, так и по максимальному содержанию препарата, что вероятнее всего связано с изменением либо фармакокинетики препарата, либо с измененной чувствительностью клеточных рецептов. Данный факт может быть использован в лечебной практике, позволяя определить группу риска пациентов с сезонными обострениями, связанными со значительным сезонным снижением концентрации препаратов вальпроевой кислоты. У 32 пациентов (55%) колебания были менее 10%.

22 больных из 58 (37,9%) имели ремиссию от 1 до 5 лет. Это чуть больше, чем в группе больных, получающих карбамазепин - 28 из 48 (36,7%). В целом, 40 больных из 107. находящихся на лечении, имели стойкую ремиссию от 1 до 5 лет.

Аутохрономииута у здоровых и больных эпилепсией с учетом астрономической сезонности

Астрономические времена года, которые отсчитываются от точек солнцестояния (летнее, зимнее) и равноденствия (весеннее, осеннее), отдаленно соответствуют реальным календарным сезонам (например, осень скорее приходится на период с 22 сентября по 20 декабря). В этой связи, нами было приято решение разделить год на два равных периода: 1) период убывания продолжительности светового дня от максимальной продолжительности до минимальной, что соответствует периоду с 21 июня по 20 декабря; 2) период увеличения продолжительности светового дня от минимальной продолжительности до максимальной, что соответствует периоду с 21 декабря по 20 июня (рис.3). Данный выбор обоснован тем, что по данным зарубежных авторов, частота эпилептических припадков в 2 раза больше в диапазоне весна+лето, по сравнению с периодом осень+зима (Locher W., Faedler M., 1996).

Средние значения аутохрономинуты в весенне-летний период, по сравнению с осенним-зимним, составляли у здоровых - 59,3±11,07 сек и 66,5±12,77 сек; у больных - 62,8±10,42 сек и 66,14±11,32 сек соответственно. Таким образом, как при внутригрупповом, так и при межгрупповом сравнении в группах здоровых и больных эпилепсией каких-либо различий аутохронометрии в периоды с 21 июня по 20 декабря и с 21 декабря по 20 июня не было выявлено.

Однако, в связи с необходимостью оценки на течение болезни весеннего и осеннего периода, нами исследовалось влияние на аутохрономинуту, так называемых дней весеннего и осеннего равноденствия: 20 марта и 22 сентября.

21.12 зимнее солнцестояние

22.09 осеннее равноденствие

ЗЕМЛЯ В АФЕЛИИ 04.07

ЗЕМЛЯ В ПЕРИГЕЛИИ 04.01

20.03 весеннее равноденствие

21. 06 летнее солнцестояние

Рисунок 3. Астрономические показатели, учитывающие продолжительность

светового дня

При анализе трехкратного счета аутохрономинуты у здоровых (п=25) и больных эпилепсией (п=47) было показано, что у здоровых минимальная и максимальная абсолютная хрономинута (в сек) весной и осенью практически одинакова и отличается лишь на 9% (69,25±10,72 и 63±4,00 сек), а у больных различие более на 17% (70,88±12,05 и 58,77±13,15 сек).

Лишь по абсолютной средней аутохрономинуте сравнительная аутохронометрия в дни весеннего и осеннего солнцестояния выявила отчетливые различия как между больными 72,44±5.44 сек и здоровыми 66,33±2,5 сек (р <0,05) весной, так и сезонные различия у больных эпилепсией по абсолютной средней аутохрономинуте, которая больше отдаляется от «истинной» минуты весной 66,0±4,9 сек, р <0,05 (рис.4,табл. 6).

Таблица 6

Средняя аутохрономинута у здоровых добровольцев и больных эпилепсией в

зависимости от сезона

Группы исследуемых День весеннего равноденствия День осеннего равноденствия

Здоровые добровольцы (п=25) 66,33±2,5 сек 61,15±5,48 сек

Больные эпилепсией (п=47) 72,44±5.44 сек* 66,0±4,9 сек**

*- различия между больными и здоровыми весной достоверны ** - сезонные различия у больных достоверны

72,44±5,44

54'Г->

весеннее равноденствие осеннее равноденствие

АХ в сек.

здоровые ^ а эпилепсия

Рисунок 4. Сравнительная аутохронометрия (АХ) в дни весеннего и осеннего равноденствия у больных эпилепсией и здоровых добровольцев

4- - различия между больными и здоровыми весной достоверны (р<0,05). 4" + - сезонные различия у больных достоверны (р<0,05).

Аутохронометрия в зависимости от давности последнего приступа

Некоторые виды приступов, особенно височные пароксизмы, сопровождающиеся эпизодами дереализации, псевдоабсансами, теоретически предполагают изменения восприятия течения времени пациентом. Более того, после тяжелых припадков с генерализованными тонико-клоническими судорогами «выход» из приступа сопровождается состоянием спутанности

19

сознания, постприступным сном, что также предполагает изменение индивидуальной хронометрии. Оценивали аутохронометрию у пациентов в течение суток после приступа, более суток после приступа (10 больных) и пациентов с медикаментозной ремиссией свыше 6 мес (15 больных). Были получены достоверные различия (р<0,05) между средней абсолютной хрономинутой в течение первых суток у больных после приступа (72,26±8,7 сек) по сравнению с средней хрономинутой в группе пациентов с медикаментозной ремиссией, более приближенной к «истинной» минуте в бОсек (62,26±6,3сек) (рис.5).

до суток более суток ремиссия

Рисунок 5. Сравнительный анализ средней абсолютной аутохрономинуты у больных эпилепсией в зависимости от давности приступа

- различия достоверны (р<0,05)

Однако эти показатели абсолютной аутохронометрии проводились без учета сезонного влияния. Поэтому, более целесообразным представляется расчет индекса отношения индивидуальной хрономинуты к продолжительности светового дня АХ х 10 3 (рис.б).

Выявлены соответствующее величине аутохрономинуты (рис.5) различия указанного индекса в 1,58±0,083 после приступа и 1,46±0,052 у больных с ремиссией на протяжении 6 месяцев (р<0,05).

Таким образом, как АХ, так и отношение АХ (сек) к продолжительности светового дня х 10_3, показывают, что выявляются достоверные различия с

максимальными показателями в течение суток после приступа и минимальными после последнего приступа свыше 6 месяцев.

1,58±0,083

до суток более суток ремиссия

Рисунок 6. Сравнительный анализ отношения аутохрономинуты (сек) к продолжительности светового дня X 10"3 в зависимости от давности

приступа

4- - различия достоверны (р<0,05)

Аутохронометрия у больных фокальной эпилепсией в зависимости от локализации очага в доминантном полушарии

У здоровых добровольцев в произвольной выборке (п=47) изучалась зависимость от доминантного полушария (леворукие, праворукие). Левши составили 4,3% (2 из 47 добровольцев). У больных фокальной эпилепсией (п=163) было 26 левшей, что составило 15,95%. Полученные нами данные согласуются с данными литературы о том, что леворукость среди больных эпилепсией превышает в аналогичной популяции у здоровых. В европейских странах в среднем среди населения распространенность леворукости составляет от 1,5 до 8%. У взрослых больных эпилепсией леворукость чаще, чем у здоровых в 1,6 раза. «Семейная» леворукость отмечена у 75% взрослых больных эпилепсией.

Для того, чтобы оценить влияние фактора заболевания на продолжительность хрономинуты у больных эпилепсией анализировали корреляцию соотношения хрономинуты к наличию очага в том или ином полушарии, так как предполагалось, что правое полушарие головного мозга

оказывает более заметное влияние на восприятие времени субъектом. Например, у больных с инсультами с локализацией очага в правом полушарии нередки инверсия сна и бодрствования, конфабуляции, временная анозогнозия. Правое полушарие интегрирует импульсы с обеих сторон пространства, оно первым включается в деятельность, осуществляет ее начальные этапы. Правые отделы гипоталамуса у правшей более, чем левые, связаны с гормональной регуляцией.

Было проведено тестирование в группе больных (п=163) с локализационно-обусловленной эпилепсией (симптоматической и криптогенной), так как у больных с генерализованными эпилепсиями отсутствуют фокальные изменения как при нейровизуализации, так и очаг пароксизмальной активности на ЭЭГ.

Анализ эндогенного отсчета времени проводили у 72 больных с локализационно-обусловленной эпилепсией с наличием очага пароксизмальной активности в правом полушарии головного мозга и 91 - с очагом пароксизмальной активности в левом полушарии головного мозга.

При сравнении групп с наличием очага пароксизмальной активности, в зависимости от латерализации без учета сезонного влияния (абсолютная хрономинута) было выявлено, что как у праворуких (п=137), так и у леворуких (п=26), при наличии очаговых изменений в правых отделах абсолютная хрономинута (70,0±6,58сек) превышала таковую при локализации фокуса эпиактивности в левом полушарии (57,04±6,03сек) головного мозга (рис.7).

изменения в левом полушарии изменения в правом полушарии

Рисунок 7. Средняя аутохрономинута в зависимости от изменений в левом и правом полушариях головного мозга

-4- - различия достоверны (р<0,05)

Визуальный анализ ЭЭГ

В соответствии с общепринятыми стандартами визуальной качественной оценки энцефалограммы все пациенты с эпилепсией были разделены по степени выраженности альфа-ритма и наличию очаговой и эпилептиформной активности на 3 группы по классификации Жирмунской Е. А (1984год).

Было выполнено 158 регистрации ЭЭГ у 40 больных эпилепсией (основная группа) и 24 исследования ЭЭГ у 10 здоровых добровольцев с математической обработкой ЭЭГ у основной группы пациентов.

В соответствии с распределением по типам ЭЭГ больные всех клинических форм были распределены следующим образом (табл.7). Если у здоровых добровольцев во всех случаях был выявлен I тип ЭЭГ, то у больных в основном I I тип ЭЭГ (60%), реже III тип ЭЭГ(22,5%) и еще реже 17.5% -1 тип ЭЭГ.

При выявлении пароксизмальной активности на ЭЭГ использовали программу обработки фрагмента ЭЭГ (Коптелов Ю.М., 2002), позволяющую определить источник генерации пароксизмальной активности на основе дипольной модели. Результатом данного метода является изображение в виде точечной проекции источника генерации разрядной активности, проецирующееся на семи «виртуальных срезах мозга». В зависимости от латерализации очага в 64% клинических наблюдений очаг эпилептической активности регистрировался в левом полушарии головного мозга, в 36% правом полушарии головного мозга.

Таблица 7

Распределение обследуемых больных по типу ЭЭГ

Клинические формы эпилепсии I тип ЭЭГ II тип ЭЭГ III тип ЭЭГ

Число больных % Число больных % Число больных %

Локализационно-обусловленная симптоматическая эпилепсия 5 (12,5%) 17(42,5%) 4(10%)

Локализационно-обусловленная криптогенная эпилепсия 2 (5%) 7(17,5%) 5 (12,5%)

Контрольная группа 10(100%) - -

Учитывая, что в межприступном периоде эпилептиформные знаки были слабо выражены, наиболее информативным представляется соотношение ритмов ЭЭГ присутствующих в норме ( альфа-, бета- ) к медленноволновой активности (тета-, дельта-) - (Альфа +Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета), и (Бета1+Бета2)/Альфа. Для каждого конкретного пациента рассматривалось указанное соотношение в различные календарные сезоны (весна, лето, осень, зима).

При сравнении показателей (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) в весеннее время года, как фоновой ЭЭГ, так и во время гипервентиляции (ГВ) значения данного показателя были значительно выше у больных эпилепсией по всем отведениям по сравнению со здоровыми, достигая достоверных значений в центральных теменно-затылочных отведениях и в височных отведениях левого полушария (рис. 8).

и .

-1 I

~ + + 1 1 + + 1 1 4

1 1 ^л 1 -г

РЗ Я4 СЗ С4 РЗ Р4 01 02 Р8 ТЗ Т4 Т5 Т6

Рисунок 8. Соотношение (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) фоновое ЭЭГ в весеннее время года у больных (И) по сравнению со здоровыми ( Н)

-+- - различия достоверны (р < 0,05)

Индекс (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) в осеннее время года как фоновой ЭЭГ, так и во время ГВ был выше у больных эпилепсией по всем отведениям по сравнению со здоровыми, однако достоверных значений (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) достигали в теменно-затылочных отведениях и задневисочном отведении левого полушария головного мозга (рис. 9).

Во время ГВ указанная тенденция к превышению у больных эпилепсией по сравнению со здоровыми сохранялась в весеннее и осеннее время, однако показатель (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) был меньше как у здоровых, так и особенно у больных.

Анализируя (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) в другие сезоны (лето и зима) как во время фоновой записи ЭЭГ, так и во время ГВ, достоверных значений между здоровыми и больными выявлено не было.

Рисунок 9. Соотношение (Альфа+Бета1+Бета2)/(Дельта+Тета) фоновое ЭЭГ в осеннее время года у больных ( И) по сравнению со здоровыми (И)

- различия достоверны (р<0,05)

Индекс бета- к альфа-ритму у больных по сравнению со здоровыми менялся в зависимости от сезона, причем наиболее отчетливо указанный показатель изменялся во время ГВ при этом, например, в зимнее время показатели Б/А были выше у здоровых добровольцев, а весной выше у больных эпилепсией. Возможно, такие изменения биоэлектрической активности мозга головного мозга связаны с большей реакцией как на изменение гормонального фона, при увеличении продолжительность светового дня, так и ферментативной активностью печени на катаболизм ПЭП. Парадоксально, но в другие сезоны достоверных различий между больными и здоровыми выявлено не было, что, скорее всего, связано с тем, что бета-активность усиливается в весеннее время года.

На основании катамнестического анализа в группе больных со стойкой медикаментозной ремиссией более одного 1 года несмотря на отсутствие обострений, выявлены сезонные колебания - снижение концентрации содержания в сыворотке крови карбамазепина, препаратов вальпроевой кислоты весной, осенью, и которые сопровождаются появлением эпилептиформных паттернов на ЭЭГ в те же периоды, что является основанием для более частого сезонного контроля за этими больными в осенне-весенний период.

ВЫВОДЫ

1. Компьютеризированное ЭЭГ-исследование и оценка эффективности ПЭП с определением концентрации противоэпилептических препаратов (карбамазепина и вальпроевой кислоты) в сыворотке крови у 107 больных с фокальными симптоматическими, криптогенными и идиопатическими формами эпилепсии выявило сезонное учащение частоты и тяжести припадков согласно шкале ЫНБЗ в весенне-осенний период с максимальным количеством приступов в весеннее время года. Весной количество приступов было в 1,5 раза больше, чем осенью, в 2 раза больше, чем летом и в 3 раза чаще, чем зимой. Максимальная сумма баллов оценки тяжести приступов была весной и осенью и достигала по сравнению с летом и зимой достоверных различий.

2. Получена четкая взаимосвязь между сезонным обострением и дозозависимой концентрацией карбамазепина в сыворотке крови у больных эпилепсией (п=49) - уменьшение содержания препарата в весеннее время года по сравнению с осенним, что коррелировало с увеличением количества припадков весной; было установлено, что прием средних оптимальных доз препарата от 800 до 1200 мг/сут с достижением в сыворотке крови концентрации 8,0-10,0 мкг/мл вызывало менее выраженные сезонные колебания содержания препарата в сыворотке крови.

3. При анализе сезонного изменения содержания препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови у 58 больных при дозах от 600 мг/сут до 1500 мг/сут как весной, так и осенью оно оказалось на уровне низких значений. Определяется статистически достоверное преимущество в достижении ремиссии при дозах от 1000 мг/сут до 1500 мг/сут и концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке

крови 80 мкг/мл и выше. Если при концентрации до 80 мкг/мл ремиссия была у 10 из 31 больного осенью (32%) и 10 из 36 больных весной (27,7%), то при концентрации 80 мкг/мл и выше эти цифры соответственно составляли 14 из 27 осенью (55,5%) (х2= 2,8; р<0,05) и 12 из 22 - весной (54,5%) {у2 = 4,5; р<0,05).

4. Сравнительная аутохронометрия в дни весеннего и осеннего солнцестояния выявила отчетливые различия как между больными эпилепсией и здоровыми весной, так и сезонные различия по абсолютной средней аутохрономинуте у больных эпилепсией (р<0,05). Получены достоверные различия (р<0,05) между хрономинутой, определенной у больных в течение первых суток после приступа (72,26±8,7 сек) по сравнению с средней хрономинутой в группе больных с медикаментозной ремиссией 6 и более месяцев; анализ отношения аутохрономинуты (сек) к продолжительности светового дня х10~3 в зависимости от давности приступа выявила те же тенденции.

5. Показатели фоновой ЭЭГ исследования и гипервентиляции были значительно выше у больных эпилепсией по всем отведениям по сравнению со здоровыми, достигая достоверных значений в центральных теменно-затылочных отведениях и в височных отведениях левого полушария; индекс бета- к альфа-ритму у больных по сравнению со здоровыми менялся в зависимости от сезона, наиболее отчетливо во время ГВ, при этом у больных эпилепсией по сравнению с контролем весной он был выше, а зимой - ниже.

6. Клинико-нейрофизиологические исследования и определение концентрации карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты в сыворотке крови выявили стойкую медикаментозную ремиссию у 40 из 107 исследуемых больных. У 18 из 49 больных (37%) , получавших карбамазепин и у 22 из 58 больных (38%), принимающих вальпроаты, выявлена стойкая медикаментозная ремиссия более 1 года.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении больных эпилепсией с частыми приступами рекомендуется дополнительное проведение ЭЭГ-исследования в весеннее (февраль-март) и осеннее (октябрь-ноябрь) время года.

27

2. Мониторирование содержания ПЭП в крови целесообразно проводить не менее 2-х раз в год в периоды рисков сезонных обострений - весной и осенью, с коррекцией дозы противоэпилептических препаратов при выявленном снижении его содержания более, чем на 20% от исходного.

3. Определение индивидуальной хрономинуты может быть использовано как дополнительный тест контроля течения эпилепсии. Удлинение, как индивидуальной аутохрономинуты, так и коэффициента - отношение АХ к продолжительности светового дня в секундах, может явиться отрицательным прогностическим критерием, требующим коррекции лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Варашкевич О. Ю., Олейникова О. М, Лагутин Ю. В., Авакян. Г. Н. Эффективность и переносимость препарата фенотропил у больных с посттравматической симптоматической резистентной эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2008; 63.

2. Олейникова О. М, Лагутин Ю. В. , Авакян.Г. Н., Хромых Е. А. Влияние сезонных факторов на течение эпилепсии и показатель индивидуальной хрономинуты. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2008; 251.

3. Олейникова О. М, Лагутин Ю. В., Хромых Е. А., Авакян.Г. Г., Денисова С. В. Сезонные колебания содержания пролонгированных форм карбамазепина у больных эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство» 2008: 251-252.

4. Лагутин Ю. В., Олейникова О. М., Авакян Г. Н., Лащ Н. Ю., Богомазова,М. А., Делгер А. Б. Аутохронометрия у больных рассеянным склерозом. В сборнике тезисов II Международного форума неврологов, Ереван, Республика Армения, 2008; 88.

5. Богомазова М. А., Воронина Т. А, Неробкова Л. Н, Олейникова О. М, Лагутин Ю.В., Авакян.Г. Н. Влияние сверхмалых доз мелатонина на развитие первично-генерализованных судорог у мышей. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2009; 158.

6. Лагутин Ю. В., Олейникова О. М., Лащ Н. Ю., Богомазова,М. А., Делгер А. Б., Авакян Г. Н. Аутохронометрия у больных рассеянным склерозом. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2009; 691.

7. Богомазова М. А., Воронина Т. А., Неробкова Л. Н, Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В. Эффект мелатонин у мышей с лево- и праводоминантным полушарием в тесте антагонизма с коразолом. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2009; 620-621.

8. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В. , Богомазова М. А., Делгер А. Б. Сезонные колебания содержания пролонгированных форм вальпроатов у больных с генерализованной эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2009:14-15.

9. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Хромых Е. А., Лагутин Ю. В. , Делгер А. Б., Богомазова М. А. Хронобиологические аспекты лечения эпилепсии. В сборнике «Эпилептология в медицине 21 века»; Москва; ЗАО «Светлица»; 2009: 531-534.

10. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Хромых Е. А., Бадалян О. Л., Лагутин Ю. В. Терапия эпилепсии пролонгированными формами вальпроевой кислоты в условиях поликлинической среды. Журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» 2009;1;1: 31- 38.

П.Крикова Е. В., Чуканова А. С., Лагутин Ю. В., Богомазова М. А., Делгер А. Б. Результаты исследования эффективности и переносимости ламитора. Методическое пособие «Практический опыт применения препаратов вальпроевой кислоты и ламотриджина». Под ред. проф. Г. Н. Авакяна 2009; М:10-12.

12. Титова Н. В., Катунина Е. А., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В., Бездольный Ю. Н., Авакян Г. Н. Клинико-электроэнцефалографический анализ ранних стадий болезни Паркинсона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2010;4;4:15-30.

13. Лагутин Ю. В., Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Богомазова М. А., Делгер А. Б., Авакян Г. Г., Хромых Е. А. Аутохронометрия у больных локально-обусловленной эпилепсией. Ж. Неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 2010; 110 (Выпуск 2 «Эпилепсия»): 70-74.

Н.Олейникова О. М., Делгер А. Б., Богомазова М. А., Лагутин Ю. В., Авакян Г. Н. Эффективность тенотена в лечении тревожно-депрессивных расстройств у больных эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2010: 206-207.

15. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В., Делгер А. Б., Богомазова М. А., Арутюнян А. В. Влияние лунных циклов на содержание мелатонина у больных эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2010:559-560.

16. Олейникова О. М., Богомазова М. А., Авакян Г. Г., Лагутин Ю. В., Авакян Г. Н. Эпилепсия и гормоны эпифиза: современное состояние проблемы. Журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» 2011; 3; 4: 23-31.

17. Авакян Г. Н., Делгер А. Б., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В., Богомазова М. А. Влияние препарата тенотен на спектральную мощность биоэлектрической активности у больных эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2011;294.

18. Богомазова М. А., Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Карева Е. Н., Лагутин Ю. В., Делгер А. Б. Сравнительная оценка влияния препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина на содержание уринарного 6-сульфатоксимелатанина у больных эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2011;299.

19. Олейникова О. М., Богомазова М. А., Лагутин Ю. В., Делгер А. Б., Авакян Г. Н. Эффект стартовой противосудорожной терапии на продукцию циркадного фактора мелатонина у больных эпилепсией в дебюте припадков. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2011; 334.

20. Авакян Г. Н., Саркисян К. В., Олейникова О. М., Авакян Г. Г., Лагутин Ю. В., Богомазова М. А., Делгер А. Б. Влияние топалепсина на течение фокальной симптоматической эпилепсии. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2012:11-12.

21. Лагутин Ю. В., Олейникова О. М., Авакян Г. Н., Делгер А. Б., Богомазова М. А., Авакян Г. Г., Саркисян К. В. Аутохронометрия у больных с фокальной симптоматической эпилепсией. В сборнике тезисов «Человек и лекарство», 2012; 524.

22. Делгер А. Б., Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Богомазова М. А., Хромых Е. А., Лагутин Ю. В. Влияние препарата «Тенотен» на тревожно-депрессивные расстройства больных эпилепсией. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012;5:660-663.

23. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Карева Е. Н., Богомазова М. А., Лагутин Ю. В., Авакян Г. Г. Содержание уринарного 6-сульфатоксимелатонина на фоне лечения больных эпилепсией: пилотное клиническое исследование. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2012; 4:32-36.

24. Авакян Г. Г., Олейникова О. М., Лагутин Ю. В., Богомазова М. А., Делгер А. Б., Авакян Г. Н. Успешный опыт применения пролонгированных форм вальпроевой кислоты у больных фокальной симптоматической эпилепсией. В сборнике тезисов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, 2012; 264.

25. Авакян Г. Н., Олейникова О. М., Богомазова М. А., Карева Е. Н., Лагутин Ю. В., Авакян Г. Г., Делгер А. Б. Изменение уровня мелатонина в моче больных эпилепсией на фоне противосудорожной терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином. В сборнике тезисов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, 2012; 264.

26. Лагутин Ю. В., Олейникова О. М., Богомазова М. А., Авакян Г. Г., Делгер А. Б., Хромых Е. А., Авакян Г. Н. Аутохронометрия у больных фокальной симптоматической эпилепсией. В сборнике тезисов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием, 2012; 290.

Подписано в печать: 14.01.2013 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 21 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. (495) 363-78-90; www.reglet.ru