Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-функциональные аспекты симптоматической эпилепсии

Федеральное агентство но здравоохранению и социальному развитию Новосибирский государственный медицинский университет

□ОЭОБ8513

На правах рукописи

ЛАПИНА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ.

14.00.13 — нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск-2007

003068513

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии в Сибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Алифирова Валентина Михайловна

Глухов Борис Михайлович Шумахер Григорий Иосифович

Ведущая организация:

Иркутский государственный университет усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 2007 года в 10.00 часов на

заседании диссертационного совета К 208.062.01. при Новосибирском государственном медицинском университете Росздрава по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

Автореферат разослан "^^ Ус'e-f 2007 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Грибачева И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Эпилепсия - одно из самых распространенных хронических заболеваний нервной системы. Считается, что в общей популяции распространенность эпилепсии составляет 0,3 - 2 %, а среди детей -0,7 - 1% (Громов С.А. и соавт. 1997, Мухин К.Ю. 2000, Зенков Л.Р. 2001). Проведенные в развитых странах популяционные исследования показывают, что эпилепсия ежегодно выявляется у 40 - 70 человек на 100 000 населения.

Известно, что при любой симптоматической эпилепсии имеют место морфологические изменения в головном мозге, которые проявляются как гибелью нейронов, так и тяжелым поражением белого вещества. В патогенезе эпилепсии признается роль аутоиммунных процессов и нарушений проницаемости гематоэнцефалического барьера. В основе прогрессирования симптоматической эпилепсии лежит эпилептизация нейронов посредством механизмов ишемии - одного из основных механизмов клеточной гибели при различных заболеваниях ЦНС. Успехи в развитии лабораторных методов диагностики заболеваний ЦНС способствовали прогрессу в изучении их патогенеза. В частности, определение в сыворотке иммуноферментным анализом нейроноспецифической енолазы может служить для оценки церебральной дегенерации и резистентности гематоэнцефалического барьера.

Прогрессирование эпилепсии клинически выражается появлением и нарастанием степени выраженности нарушении различных когнитивных функций. Показано, что в связи с совершенствованием диагностики и применением современных антиконвульсантов, психические нарушения при эпилепсии всё чаще встречаются в форме умеренных когнитивных расстройств, а грубые интеллектуально-мнестические нарушения обычно описываются при резистентных формах заболевания (Festen J.E., 1997; Малинина Е.В., 2006). Применение современных антиконвульсантов, в меньшей степени влияющих на психическую деятельность, позволяет с большей уверенностью рассматривать появление когнитивных расстройств как предиктор прогрессирования заболевания. Клинический анализ динамики когнитивных расстройств может позволить с большей точностью, чем исследование двигательных и сенсорных расстройств, обнаружить прогрессирование, ремиссию или обратное развитие органического поражения головного мозга. Традиционное изучение когнитивных функций - психометрический подход с использованием стандартизированных тестов. В настоящее время методика когнитивных вызванных потенциалов (КВП) находит всё более широкое применение в клинической практике, позволяет объективно оценить состояние когнитивных функций, связанных с восприятием и обработкой информации, позволяет получить объективную информацию.

В течение последних 20 лет существенно возросло количество препаратов, применяемых для лечения эпилепсии. Значительно расширились знания о патоморфологических механизмах эпилептогенеза, фармакокинетике и фармакодинамике антиэпилептических препаратов. Однако в 20% случаев у больных эпилепсией сохраняются приступы, несмотря на применение

противоэпилептической терапии. В связи с этим проблема медикаментозно-резистентной эпилепсии по-прежнему является одной из самых важных и актуальных в эпилептологии. Ранняя идентификация резистентных форм эпилепсии является важным аспектом этой проблемы, так как в значительной степени расширяет терапевтические возможности. Таким образом, детальное изучение клинических, нейропсихологических, нейрофизиологических, иммунологических изменений при эпилепсии является актуальным для улучшения качества диагностики и адекватного лечения этого заболевания.

Цель работы: Комплексное изучение клинической картины, показателей когнитивной дисфункции и уровня нейронспецифической енолазы в сыворотке крови в межприступный период у больных симптоматической фокальной эпилепсией для определения прогностических факторов течения заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления заболевания у пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией.

2. Выявить когнитивные нарушения у больных различными формами симптоматической фокальной эпилепсии с помощью нейропсихологического тестирования.

3. Исследовать нейрофизиологические показатели когнитивных нарушений у больных различными формами симптоматической фокальной эпилепсии.

4. Оценить уровень нейронспецифической енолазы при различных формах эпилепсии.

5. На основании полученных данных определить комплексные критерии прогноза течения симптоматической эпилепсии.

Научная новизна

В работе впервые в сравнительном аспекте изучены особенности клинической картины у больных различными формами симптоматической эпилепсии и выявлены когнитивные и эмоциональные нарушения. Установлена прямая зависимость выраженности когнитивных нарушений от локализации эпилептического очага, этиологического фактора, степени устойчивости к лечению антиконвульсантами у больных симптоматической эпилепсией. При анализе показателей эмоционального состояния установлено, что пациенты с эпилепсией статистически достоверно отличались от контрольной группы повышением уровня тревожности и снижением мотивации к восстановлению.

Впервые показана значимость исследования когнитивных вызванных потенциалов в комплексной оценке мнестических нарушений при симптоматической эпилепсии и выявлены достоверные изменения латентного периода и амплитуды Р300 в зависимости от формы и резистентности заболевания. Установлено снижение амплитуды и увеличение латентности волны РЗОО при симптоматической эпилепсии, наиболее грубое при корковой локализации эпилептогенного очага, а в частности при посттравматической эпилепсии.

Впервые изучен уровень НСЕ в сыворотке крови в межприступный период у больных с различными формами эпилепсии. Показано, что эти показатели повышены при симптоматической корковой эпилепсии, а также зависят от этиологического фактора. У пациентов с резистентными формами течения эпилепсии повышен уровень НСЕ в сыворотке крови в межприступный период и коррелирует со степенью когнитивных нарушений и морфологическими изменениями головного мозга, выявленными при нейровизуализации.

Определены комплексные клинические и параклинические критерии неблагоприятного прогноза симптоматической эпилепсии: корковая локализация эпилептогенного очага, черепная травма в анамнезе, высокая частота приступов, значительное ухудшение когнитивных функций, повышенные показатели НСЕ в сыворотке крови в межприступный период.

Практическая значимость

Полученные данные расширяют существующие на сегодняшний день представления о клинических проявлениях, течении симптоматической эпилепсии. Примененный комплексный подход позволяет прогнозировать течение симптоматической эпилепсии в зависимости от клинических и параклинических показателей.

Основные положения работы включены в программу преподавания кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, применяются при проведении научно-исследовательских работ её сотрудниками, используются в диагностическом и лечебном процессах в клинике.

Положения, выносимые на защиту:

1.Симптоматическая эпилепсия сопровождается развитием когнитивных нарушений, выраженность которых зависит от локализации эпилептического очага, частоты пароксизмов, этиологического фактора и коррелирует со степенью устойчивости к лечению антиэпилептическими препаратами.

2.У взрослых больных более грубое снижение когнитивных функций наблюдается при посттравматической эпилепсии, относительно сохранны высшие мозговые функции при эпилепсии, возникшей в результате перинатального поражения головного мозга.

3. Уровень нейронспецифической енолазы в сыворотке крови в межприступный период у больных симптоматической эпилепсией коррелирует с наличием когнитивных расстройств, отражает тяжесть заболевания п плане устойчивости к фармакотерапии противосудорожными препаратами и может являться прогностическим критерием течения эпилепсии.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались на 1-й научно-практической конференции, посвященной памяти А.Ф. Родина «Актуальные вопросы клинической медицины» (Северск, 2005); VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005); региональной научно-практической конференции "Пароксизмальные расстройства в неврологии и

психиатрии" (Томск, 2006); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); X конгрессе Европейской федерации неврологов (Glasgow, Scotland, 2006). Основные положения работы обсуждены на заседании кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, содержащего 120 отечественных и 89 иностранных источников, текст иллюстрирован 26 таблицами и 9 рисунками. Весь материал собран, проанализирован и обработан лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Материалы и методы исследования

Характеристика клинического материала. Предметом изучения явилась группа из 127 больных эпилепсией. Из них 99 пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией (СЭ) - 50 мужчин и 49 женщин, в возрасте от 14 до 70 лет - средний возраст составил 31 (20,5; 46,5) лет и 28 больных с идиопатической эпилепсией (ИЭ) - 8 мужчин и 20 женщин, в возрасте от 14 до 38 лет - средний возраст 22 (18; 25,50) лет.

Пациенты с СЭ были поделены на две подгруппы: страдающие симптоматической корковой (СКЭ) и медиальной височной (МВЭ) эпилепсией. В составе подгруппы СКЭ были 28 (52,83%) мужчин и 25 (47,17%) женщин, средний возраст которых составил 34 (21;48) года. Критериями включения были:

• наличие фокальных приступов следующих видов: слуховые и зрительные галлюцинации, пароксизмальная моторная и сенсорная афазия, «височные синкопы»; типичные лобные приступы (гемиклонии, адверсивные, с гипермоторными автоматизмами, с вокализацией или остановкой речи, атипичные абсансы); приступы, указывающие на вовлечение зрительной коры (пароксизмальные зрительные и глазодвигательные нарушения).

• выявление с помощью методов нейровизуализации фокальных кортикальных феноменов (дисплазии, опухоли, инфаркты, кальцификаты).

• выявление с помощью ЭЭГ фокальной эпилептической активности в виде комплексов пик-волна или регионарного замедления.

В подгруппе МВЭ были 24 (52,17%) женщины и 22 (47,83%) мужчины в возрасте 28 (20;45) лет. Критериями включения были:

• атипичные фебрильные судороги в анамнезе.

• приступы в виде изолированной ауры (вегетативно-висцеральной .абдоминальной, обонятельных и вкусовых галлюцинаций, сновидных состояний Джексона, приступов деперсонализации, аффективных), фокальными сенсорными и моторными, реже вторично-генерализованными пароксизмами.

Критериями включения в подгруппу ИЭ были:

• первично-генерализованные приступы в структуре пароксизмального синдрома.

• выявление с помощью ЭЭГ генерализованной эпилептической активности.

• отсутствие структурных нарушений при нейровизуализации.

• отягощенный семейный пароксизмальный анамнез.

Кроме того, применено разделение всего массива больных эпилепсией на три группы в зависимости от ответа на базовую противосудорожную терапию:

1. В первую группу были включены пациенты, у которых на фоне назначенной базовой терапии сформировалось контролируемое течение, они получали монотерапию одним из базовых антикоквульсантов.

2. Во вторую группу вошли больные, у которых контроль над приступами достигался после одной или нескольких смен схемы терапии. Все они получали эффективную политерапию.

3. В третью - сгруппированы лица, у которых не удалось достигнуть адекватного контроля над приступами, несмотря на применение нескольких схем лечения. Эта группа была обозначена как «больные, получающие не эффективную политерапию».

Сравнение результатов исследований проводили с группой здоровых, в которую вошли 18 добровольцев: 6 мужчин и 12 женщин в возрасте от 18 до 59 лет (средний возраст 33,55 (21; 45) лет). Критериями включения являлось отсутствие субъективных жалоб и объективной неврологической симптоматики.

Клинический неврологический метод. Клиническое обследование проводилось по общепринятой в неврологических клиниках схеме. Тщательно учитывались данные личного и профессионального (род занятий, образование, семейное положение, настоящее место работы), соматического, неврологического (пре- и перинатальные нарушения, перенесенные заболевания нервной системы, оперативные вмешательства, сопутствующие соматические и психические заболевания) и пароксизмального анамнеза (с учётом наличия «эпилептических радикалов» у пациента и его родственников: снохождение, сноговорение, левшество, заикание, энурез, детские страхи, фебрильные судороги, периодические состояния: мигрень, бронхиальная астма, алкоголизм и др.). Оценивался объективный неврологический статус. Фиксировался возраст манифестации эпилепсии, характер дебюта (судорожный, бессудорожный). Описан пароксизмальный синдром (типы приступов, время возникновения в зависимости от циркадных, менструальных, сезонных или иных ритмов, частота, степень утраты сознания, провоцирующие факторы, постпристугшое состояние).

Ненропсихологнческин метод. Включенные в протокол тесты были нацелены на выявление наиболее часто встречающихся при эпилепсии когнитивных нарушений, а именно: нарушений памяти, внимания,

концентрации. Кроме того, для определения степени тревоги и депрессии использовались общепринятые тесты.

Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). Является самоопросником. Пункты шкалы отобраны из числа наиболее характерных для тревоги и депрессии жалоб и симптомов, при этом исключены симптомы, которые могли быть интерпретированы как проявление соматического заболевания. Шкала прошла исследования по валидизации, подтвердившие удовлетворительные психометрические свойства данного инструмента.

Мини-исследование умственного состояния (MMSE). Включает оценку памяти, внимания, ориентации. Методология использования теста предполагает подсчет суммарного балла по всей шкале, при этом балл, равный 24, считается пограничным для разграничения нормы и патологии. В то же время правомернее анализировать ответ на каждый вопрос, а не подсчитывать суммарный балл, поскольку шкала не является строго одномерной (категории, отраженные в шкале, достаточно различны).

Батарея тестов для оценки лобной дисфункции (FAB). Предложенная для скрининга деменций с преимущественным поражением лобных долей или подкорковых церебральных структур. Изучались концептуализация, беглость речи, динамический праксис, простая реакция выбора, усложненная реакция выбора.

Повторение цифр (DS). Тест на внимание и кратковременную память, является субтестом Векслеровской шкалы интеллекта. Необходимо повторить называемые ряды цифр в прямом и затем в обратном порядке. Балл по каждому из заданий равен числу правильно повторенных цифр, максимальный балл соответствует правильному повторению всего ряда цифр.

Шкала для выявления нарушений мотивации. Восстановление локус контроля (RLS), характеризующая выраженность убеждений пациента и его верований в то, что он сам сможет в какой-то степени контролировать влияние заболевания на свою жизнь в обществе. Под измерением «локуса контроля» в реабилитологии обычно понимают оценку степени, в которой пациент считает себя контролирующим свою судьбу (Wade D., 1992).

Нейровизуализационные методы. С целью подтверждения симптоматического генеза эпилепсии, определения локализации и величины поражения больным симптоматической эпилепсией проводились компьютерная или магнитнорезонансная томография головного мозга.

Нейрофизиологические методы. Для изучения функциональной активности головного мозга всем больным эпилепсией проводилось стандартное ЭЭГ-исследование на приборе ЭЭГА-21/26 «Нейрон-Спектр-4ВП» с наложением поверхностых электродов по международной системе отведений «Ю-20%», с использованием моно- и биполярного способов регистрации. Проводилась фоновая ЭЭГ, без дополнительных нагрузок в межприступный период в состоянии расслабленного бодрствования. Анализ энцефалограмм выполнялся следующими методами: визуальный анализ записи, выявление признаков эпилептиформной активности; компьютерный анализ с подсчетом

амплитудно-частотных характеристик - амплитуды (мкВ), частоты (Гц) и индекса (%) основных ритмов - а, р, 5,0.

Электрические реакции мозга, связанные с процессами восприятия и формирования моторного ответа на значимые опознаваемые события регистрировали по общепринятой методике когнитивных вызванных потенциалов Р-300 (В.В. Гнездицкий, 2001) на компьютерном электроэнцефалографе «Нейрон-Спектр 4ВП». Исследование проводилось по стандартной методике в ситуации случайно возникающего события (в ответ на слуховую невербальную стимуляцию). Условия стимуляции: бинауральная, длительностью стимула — 50 мс, интенсивностью 80 дБ, периодом между стимулами 1 с, частотой тона 2000 Гц с 30% на значимый стимул, 1000 Гц с 70% на незначимый. Отдельно усредняли вызванные потенциалы на целевые стимулы, подсчитывали количество правильных и неправильных ответов и среднее время реакции. За Р300 принимался максимальный позитивный компонент с латентностью 300 мс и более. Количественному анализу подвергались изменения РЗОО в центральных отведениях.

Лабораторный метод. Содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови определяли методом твердофазного неконкурентного иммуноферментного анализа, основанного на двух моноклональных антителах (полученных из мыши), направленных против двух различных антигенных детерминант в молекуле НСЕ. Использовался набор для определения НСЕ для диагностики in vitro фирмы CanAg-diagnostics (Швеция). Используемые моноклональные антитела специфичны к гамма-субъединице енолазы. Забор венозной крови в количестве 3 мл проводился натощак. Для больных эпилепсией главным условием была сдача крови в интериктальный период - в сроки не менее чем через 10 дней после большого судорожного припадка.

Методы медицинской статистики. Для обработки цифрового материала использовали пакеты программ базовой статистики «STAT1STICA 6.0», SAS 8.0 (SAS Inc., США). Результаты представлены в виде медианы, нижного и верхнего квартилей (Me; Ql, Q3) и среднего и стандартного отклонения (M, SD). При проведении сравнений независимых выборок, при количестве групп = 2 применяли критерий Манна-Уитни. При количестве выборок более 2, во избежание эффекта множественных сравнений применяли непараметрический аналог дисперсионного анализа - Н-критерий Краскапа-Уоллиса и, при достоверных межгрупповых различиях, для попарных сравнений применяли Z-критерий Краскала-Уоллиса. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициент корреляции- R Спирмена. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия х2 (при объеме выборки более 50 и частотах более 5) или (при невыполнении этих требований) точный критерий Фишера. При размерностях таблиц больше чем 2x2, при достоверных различиях эмпирических форм распределения изучаемых признаков при попарных сравнениях применяли точный критерий

Фишера с поправкой Бонферрони. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

У пациентов СКЭ наблюдалось отчетливое преобладание в клинической картине болезни очаговой неврологической симптоматики (45,09%). Это отражалось и в картине нейровизулизационного исследования (таблица 1).

Таблица 1

Нейровизуализация при СЭ_

СКЭ МВЭ

Дефекты костной ткани 17,65%* 4,35%

Порэнцефалия 15,09%» 4,35%

Аномалии развития мозга 5,88% -

Сосудистые мальформации 3,92% -

Атрофический процесс 25,48%* 14,05%

Арахноидальныс кисты 21,56% 14,05%

Асимметричная гидроцефалия 7,84% 9,70%

Очаговые изменения 31,36%* 21,59%

Без грубых изменений 1,96% 23,76%*

Примечание: * значимое преобладание признака - р<0,05

Выявлено более значимое количество локальных нейродегенеративных изменений у больных этой группы: порэнцефалия после оперативного лечения травм и опухолей (15,09% против 4,35% при МВЭ), другие очаговые изменения (ишемические, кальцинаты, очаги повышенной и пониженной плотности поТ1 и Т2, локальная атрофия), обнаруженные в 31,36% наблюдений против 21,59% при МВЭ. Атрофический процесс мозга чаще был выявлен при СКЭ (25,48%), чем при МВЭ (14,05%). В структуре пароксизмапьного синдрома преобладали приступы моторного типа, наблюдалась большая частота приступов. При МВЭ очаговая неврологическая симптоматика при рутинном осмотре выявлена лишь в 12%, в то же время наблюдалось преобладание вегетативных и астенических нарушений (24% и 12%). Частота приступов в этой группе была ниже, в структуре пароксизмов выявлено значительное преобладание сенсорного типа припадков (р<0,05). У больных ИЭ при неврологическом осмотре не было выявлено очаговой симптоматики, а при нейровизуализации не обнаружено клинически значимых дефектов головного мозга.

Кроме того, в настоящем исследовании установлена наследственная предрасположенность у 34,61% больных идиопатическими формами эпилепсии. Наследственный фактор отмечен также в группе СЭ: частота встречаемости эпилептических радикалов у родственников пробандов первой и второй степени родства в группе МВЭ составила 24% и в 1,96% в группе СКЭ, что ниже, чем в группе идиопатических эпилепсии, но, по-видимому, является актуальным в признании полиэтиологического характера заболевания. Все вышеуказанные особенности, выявленные в каждой из групп, одновременно

являются диагностическими критериями и подтверждают правильность распределения по данным группам.

Анализ зависимости появления эпилепсии при фокальных симптоматических формах заболевания наглядно продемонстрировал преобладание перинатального поражения как основного этиологического фактора в группе больных МВЭ (в 89,13% случаев). В то же время при СКЭ чаще причиной возникновения эпилепсии выступали различные постнатальные факторы поражения головного мозга (черепно-мозговая травма в 35,84%, объемные образования после оперативного лечения в 11,32%, хроническая сосудистая недостаточность в 24,52%). Тем не менее, доля перинатального поражения как этиологического фактора эпилепсии достаточно высока и достигает 28,30% и, вероятно, может повышаться с увеличением диагностических возможностей. Значительное преобладание перинатального поражения как этиологического фактора эпилепсии находит свое отражение и в некоторых литературных источниках. В ходе обработки клинико-генеалогических, клинико-статистических материалов, результатов инструментальных исследований (электроэнцефалографических,

нейрорадиологических) Неустроевой C.B., Левитиной Е.В. (2006) были проведены клинико-морфо-электроэнцефалографические корреляции у больных эпилепсией детей и подростков (388 пациентов с симптоматическими и предположительно симптоматическими формами, 212 — с идиопатической эпилепсией). Ведущим этиологическим фактором симптоматических форм эпилепсии в исследовании явилось перинатальное поражение ЦНС.

Среди этиологических факторов у больных СКЭ большой удельный вес принадлежит черепно-мозговой травме в постнатальный период (35,84% случаев). ЧМТ представляет собой вид патологии, при которой основным патогенетическим механизмом повреждения мозга являются нарушения в системе саморегуляции обменных процессов, которые определяют жизнедеятельность и функциональную активность нервных клеток (Педаченко Е.Г., 1996). В результате комплекса фундаментальных и прикладных исследований подтвержден прогрессирующий характер изменений, который возникает в остром периоде травмы и определяет развитие отдаленных последствий (Ромаданов А.П., 1990). Современные представления о формировании глутамат-зависимой эксайтотоксичности, активирующей процессы перекисного окисления и кальций-опосредованной гибели нейронов, не пострадавших непосредственно от травматического воздействия, патогенетически обосновывают возникновение гиперсинхронных флуктуаций в нейронных сетях и развитие острых посттравматических припадков.

В проведенном исследовании осуществлена сравнительная оценка социального статуса больных с идиопатическими и симптоматическими фокальными формами эпилепсии. Во всех группах пациентов отмечен высокий уровень инвалидизации: у 56,60 % больных СКЭ; у 43,47% - МВЭ и у 50% -ИЭ. Среди заболевших отмечен невысокий уровень образования в целом, с преобладанием в группах лиц, получивших общее (среднее) и

среднетехническое (специальное) образование. При этом реальное трудоустройство пациентов характеризовалось низкой занятостью (высокий процент безработных пациентов и занятых временным низко квалифицированным трудом) и несоответствием сферы труда полученному образованию. Сведения о низкой занятости больных эпилепсией в разных сферах производства соотносятся с зарубежными данными, представленными в литературе (European White Paper on Epilepsy). На снижение социальной адаптации больных эпилепсией влияет как сам факт наличия заболевания (стигма заболевания), так и появление когнитивного дефицита, который в большинстве случаев возникает при данном заболевании.

Для выявления когнитивных нарушений в нашей работе были применены два взаимодополняющих метода - использование психометрических тестов и нейрофизиологическое исследование когнитивного вызванного потенциала. С помощью них удалось выявить неоднородные по тяжести и качественным характеристикам изменения. В результате при ИЭ выявлены легкие эмоциональные, дезрегуляционные нарушения, отражающие дисфункцию корково-подкорковых структур. Это проявлялось в снижении уровня мотивации (р<0,05) и в отсутствии отчетливой межполущарной асимметрии амплитуды Р300. В этой группе больных не было выявлено грубых нарушений памяти, направленного внимания, правильности выбора в принятии решений.

Таблица 2

Параметры волны РЗОО в отведениях СЗ, С4 у больных симптоматический

эпилепсией _

1.СКЭ(п=53) 2. МВЭ (п=46) 3. Здоровые (п=18)

Me Ql Q3 Me Ql Q3 Me Ql Q3 Р пари.

ЛП слева, мс 355.0 0 332.0 0 386.0 0 327.0 0 320.0 0 344.0 0 309.0 0 295.0 0 325.0 0 pl-2=0.005 р1-р3=0.001

Ам слева, мкВ 5.00 4.00 8.00 6.00 5.00 8.00 600 4.00 9.00 -

ЛП справа, мс 359.0 0 335.0 0 382.0 0 330.0 0 320.0 0 352.0 0 309.0 0 295.0 0 330.0 0 р 1-2=0.007 р1-3<0.001

Ам справа, мкВ 5.00 4.00 7.00 6.00 4.00 10.00 6.50 5.00 10.00 р 1-3=0.001

Примечание: п - число обследованных, ЛП — латентный период, Ам - амплитуда,

р - достоверность различий

У больных симптоматической эпилепсией в обеих группах обнаружены более значительные нарушения. Дезрегуляция корково-подкорковых структур проявлялась субклинической тревожностью (в 25% случаев), отсутствием межполушарной асимметрии амплитуды РЗОО, но отчетливее - в более низком уровне мотивации. В обеих подгруппах больных СЭ выявлялось заметное

снижение общей тяжести когнитивных расстройств, емкости кратковременной памяти, мгновенного запоминания, правильности выбора в принятии решения, концептуализации, динамического праксиса, реакции выбора. Это выражалось в статистически достоверном снижении как латентного периода РЗОО (таблица 2), так и баллов по всем использованным нейропсихологическим тестам (таблицы 3 и 4).

Таблица 3

Скришшг-нсследованне когнитивных функций у больных СЭ

СКЭ (п=53) МВЭ (п=46) ЗДОРОВЫЕ (п=18)

ММБЕ (баллы) 26,03 (3,32) 27,56(1,98) 29,61 (0,8)

РАВ (баллы) 16,03 (1,77) 16,98 (1,48) 17,88(0,4)

Таблица 4

Тест повторения цифр (08) у больных СЭ, баллы

Ме 01 <33

СКЭ (п=53) Прямой балл 37,50 31,00 49,50

Обратный балл 24,50 16,00 32,00

МВЭ (п=46) Прямой балл 47,50 41,00 45,00

Обратный балл 31,50 23,00 36,00

ЗДОРОВЫЕ (п=18) Прямой балл 55,50 50,00 57,00

Обратный балл 40,00 36,00 41,00

Качественных отличий в данных группах обнаружено не было. Таким образом, выявлены изменения во всех блоках реализации когнитивных функций - подкорково-стволовых, центральных механизмах восприятия и переработки информации (ассоциативные области мозга, медиальные отделы лобных и височных долей), блоке программирования и принятия решений (лобные доли). В то же время выявлены отчетливые количественные различия: в той и другой группе когнитивный дефицит не достигал степени деменции, и соответствовал УКР в группе СКЭ и ЛКР в группе МВЭ.

Наиболее значимые и равномерные нарушения в сфере высшей мозговой деятельности в группе СЭ были выявлены у больных, этиологическим фактором эпилепсии у которых явилась ЧМТ в постнатальный период. Обнаруженное нами выраженное понижение амплитуды РЗОО, обратно коррелирующее со значительно увеличенным латентным периодом, у пациентов с ЧМТ отражает недостаточность регуляции влияния лимбико-ретикулярных структур, приводящее к дисбалансу корково-подкорковых отношений, вследствие чего не обеспечивается достаточный уровень активации коры, необходимый для оптимальных процессов переработки поступающей информации и решения когнитивных задач (рис. 1). При проведении психометрического тестирования указанный нейропсихологический феномен

проявляется прежде всего в значительном снижений устойчивости внимания (субтесты Векслеровской шкалы), а также ухудшением памяти (MMSE), нейродинамических функций (FAB) (таблица 5).

лфмттшлокпые м и» щт тамтаме лоримя ад ч-ш «пят

Рисунок 1. Амплитуда и латентный период Р 300 пациентов с фокальной эпилепсией в зависимости от этиологии

Амплитудно-временные параметры волны Р300, отражающие нейрональные процессы, связанные с неспецифическими активирующими системами и лимбическими неокортикальными механизмами направленного внимания и кратковременной памяти, указывают на относительную сохранность этих функций у больных с перинатальным повреждением головного мозга. При нейропсихологическом тестировании эти пациенты выделяются среди остальных более высокими показателями при изучении когнитивных функций. Относительную по сравнению с постнатальными формами эпилепсии сохранность этих функций можно объяснить тем, что психическое развитие пациентов с перинатальным поражением произошло на фоне уже имеющегося дефекта нервной системы с формированием индивидуальных адаптивных механизмов высшей нервной деятельности, что обуславливает более длительный компенсаторный период, несмотря на устойчивость к терапии (рис. 1; табл. 5).

При анализе того же комплекса исследований когнитивных функций у всех больных эпилепсией, в зависимости от ответа на противосудорожную терапию, была показана неоднородность указанных групп. В группе с адекватным контролем приступов, в которой находились представители всех исследуемых форм эпилепсии, но по большей части больные ИЭ (37,25%) и

МВЭ (39,22%), грубых когнитивных нарушений выявлено не было. Выявлено легкое снижение направленного внимания и мотивации, легкие дезрегуляционные изменения. В двух других группах выявлены не только количественные изменения, но и качественные (табл. 6, рис. 2, 3).

Таблица 5

Когнитивные функции больных СЭ в зависимости от этиологии

Длительность заболевания (годы). DS, обратный балл DS, прямой балл MMSE, баллы FAB, баллы

Перинатальное поражение (чгЗО) 15,74(12,97) 29,90(8,80) 45,12(8,85) 27,27(2,28) 16,89(1,48)

Черепно-мозговая травма (п=19) 8,05(6,21) 20,70(10,73)* 33,95(12,36)* 24,95(4,47)» 15,60(2,11)*

Хроническая сосудистая патология (п=15) 4,6(4,03) 26,31(8,68) 40,50(10,47) 27,06(1,91) 16,12(1,71)

Опухоли (после оперативного лечения)(п=10) 4,87(3,44) 21,50(12,28)« 43,25(8,36) 27,00(1,31) 16,50(1,19)

Примечание: п- число обследованных; *-достоверность различий р<0,05

Таблица 6

Когнитивные функции у больных эпилепсией, в зависимости от ответа __ на фармакотерапию__

Здоровые (п=18) Больные с адекватной монотерапией (п=51) Больные с адекватной политерапией (п=50) Больные с неадекватной политерапией (п~25)

DS (прямой балл) 53,17 (4,87) 46,70 (8,71) 43,38 (9,94)* 36,79 (4,80)*#"

DS (обратный балл) 38,05 (5,68) 31,39(9,39) 26,82(10,32)*" 25,75 (9,83)"

MMSE (баллы) 29,61 (0,84) 27,84(1,82)* 26,92 (2,70)*" 25,92 (3,59)*#"

HADS (тревога) 4,05(1,89) 6,43(2,81) 6,80 (3,40)* 7,08 (3,10)*

HADS (депрессия) 2,66 (2,35) 5,21 (3,20) 5,58 (3,91) 4,68 (2,80)

FAB (баллы) 17,88 (0,17) 17,37(1,11) 16,56 (1,63)* 15,68 (1,95)*#"

RLS (баллы) 33,66 (2,47) 28,47 (4,36)* 26,72 (3,21)* 23,04(5,35)*"

Примечание: п - число обследованных; *- р<0,05 при сравнении с контрольной Группой, # - р<0,05 при сравнении третьей со второй группой," - р<0,05 при сравнении второй и третьей группы с первой.

Уровень снижения когнитивных функций в группе с неадекватной политерапией, с учетом значимого уменьшения количества баллов по всем

примененным психометрическим тестам, увеличения латентного периода Р300, четко соответствовал уровню УКР. При этом в спектре нейропсихологических нарушений преобладали нейродинамические и регуляторные нарушения и выявлялись отчетливые признаки дисфункции лобной коры, которая отвечает за программирование и ответственна за принятие решений. В эту группу в подавляющем большинстве вошли больные СКЭ (76%).

|сд ЛП слева, не в ЛП справа, мс \ 0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00 300,00 350,00 400,00

Здоровые

(п-18)

Группа 1 (п=51|

Группа 2 (п=50|

Группа 3 <п«25)

Рисунок 2. Латентный период Р 300 у пациентов с фокальной эпилепсией в зависимости от ответа на фармакотерапию

Ам слева, мкВ в Ам справа, мкВ | 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 8,00 9,00

Здоровые (п=18)

Группа 1 (п=51)

Группа 2 (п=50)

Группа 3 <п=25)

Рисунок 3. Амплитуда Р 300 у пациентов с фокальной эпилепсией в зависимости от I ответа на фармакотерапию I

В группе больных с адекватной политерапией, которую составляли по большей части больные СКЭ (48%) и МВЭ (38%), также был диагностирован когнитивный дефицит, но степень его достигла уровня ЛКР. Качественно в этой группе выявлены нарушения внимания, нарушения регуляторного звена интеллекта, неспецифические изменения памяти, что указывает на дисфункцию лобно-подкорковых структур.

При изучении данных в группах, сформированных относительно ответа на терапию, были установлены некоторые известные в литературе предикторы резистентности эпилепсии. А именно, форма заболевания и частота приступов (Dreifiiss F.E., 1992, Alving J., 1995, Карлов В.А., 2004). В нашем исследовании показано, что более высокая частота приступов наблюдалась в группе с

неадекватной политерапией и снижалась пропорционально уменьшению степени резистентности (р<0,05). Доля больных с СКЭ также оказалась больше в группах с политерапией. Напротив, больные с ИЭ в большинстве своем вошли в группу с адекватным контролем приступов. Как известно, именно симптоматическая форма эпилепсии чаще встречается у пациентов с абсолютной резистентностью, а криптогенные формы преобладают у пациентов, достигших медикаментозной ремиссии.

При заболеваниях, сопряженных с непосредственным вовлечением нервной ткани в патологический процесс, качественные и количественные определения нейронспецифической енолазы в спинномозговой жидкости или сыворотке крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности гематоэнцефалического барьера (Чехонин В.П., 2000). Повторные повышения проницаемости ГЭБ для нейроспецифических белков обусловлены аутосенсибиллизацией лимфоцитов этими белками, синтезом соответствующих антител и последующим аутоиммунным повреждением клеточных структур ГЭБ. В нашем исследовании уровень НСЕ в сыворотке крови у всех групп больных эпилепсией косвенно отражает глубину и интенсивность структурно-функциональных нарушений биомембран в ЦНС, выраженность патоморфологических изменений нейронов, степень проницаемости гематоэнцефалического барьера в межприступный период. Изучение этого показателя в зависимости от формы заболевания показало, что титры НСЕ повышены в группе больных симптоматической эпилепсией по сравнению с таковыми у здоровых (8,74 (6,50; 10,32) нг/мл) и обследуемых группы ИЭ (табл. 7).

Таблица 7

Показатели НСЕ, нг/мл у больных эпилепсией

средние значения женщины мужчины

Ме 01 03 Ме 01 03 Ме 01 03

СКЭ(п=42) 15,80 8,80 27,60 11,22 7,43 16,28 21,31 9,34 30,00

МВЭ(п=40) 11,76 7,76; 18,85 11,76 8,05 17,32 11,53 7,25 20,00

ИЭ(п=17) 8,04 5,93 10,52 8,05 5,93 12,87 7,59 6,09 9,43

При этом при СКЭ, где выявлены также более тяжелые поражения при нейровизуализации, степень повышения содержания данного энзима в сыворотке превышала таковую при МВЭ, при которой изменения на томограммах в целом были менее грубыми. Количественное содержание НСЕ ь сыворотке крови в межприступный период Четко коррелировало с уровнем когнитивного дефицита в указанных группах больных. На Основании этих данных можно сделать вывод, что исследование когнитивных функций позволяет с определенной точностью обнаружить прогрессирование органического поражения головного мозга. В свою очередь, показатели НСЕ в межприступный период могут указывать на наличие текущего аутоиммунного нейродеструктивного процесса в головном мозге при СЭ.

Изучение количественных показателей НСЕ у больных эпилепсией в межприступный период в зависимости от резистентности к медикаментозной терапии базовыми антиконвульсантами выявило более яркие отличия в трёх исследуемых группах (таблица 8). Уровень НСЕ напрямую статистически достоверно коррелировал со степенью резистентности к антиконвульсантам. В группе с адекватным контролем приступов выявлены показатели, не отличающиеся от значений сывороточной НСЕ у здоровых, что может свидетельствовать о невысокой активности нейродеструктивных изменений.

Во второй группе, где были пациенты, у которых контроль над приступами достигался после более длительного подбора лечения антиэпилептическими препаратами, после одной или нескольких смен схемы терапии, уровень НСЕ в крови оказался значительно выше, чем у здоровых и больных из первой группы. Это косвенно свидетельствует о текущем патологическом процессе, приводящем к повреждению нейронов и нарушению общей целостности гематоэнцефалического барьера в головном мозге в межприступный период. Наиболее значительное повышение титров НСЕ в группе с неадекватной политерапией, совпадающее со столь же значимым снижением когнитивных функций у этих больных и более грубыми нарушениями при нейровизуализации головного мозга, позволяет утверждать, что у них происходят выраженные нейродеструктивные изменения в ЦНС в интериктальный период. По-видимому, выявление в крови показателей этого белка может помочь в прогнозе течения заболевания.

Таблица 8

Титры НСЕ (нг/мл), в зависимости от ответа на фармакотерапию

Здоровые (п=18) 8,74 (3,92)

Больные с адекватной монотерапией (п=51) 8,29 (4,67)

Больные с адекватной политерапией (п=50) 13,47 (5,11)4

Больные с неадекватной политерапией (п=25) 28,05 (7,14)*#

Примечание: п - число обследованных; *- р<0,05 при сравнении с контрольной и первой группами, # - р<0,05 при сравнении второй и третьей групп

Возвращаясь к изучению влияния этиологического фактора на течение эпилепсии, важно отметить следующее. Согласно литературным данным, нормализация метаболических процессов в отдаленном посттравматическом периоде отмечается только у 1/3 больных с легкой ЧМТ (Педаченко Е.Г. с соавт., 1996; Тайцилин В.И., 2002). В связи с этим больных с ЧМТ, в том числе и легкой степени тяжести, рассматривают как потерпевших с нарастающими метаболическими нарушениями. В отдаленном периоде ЧМТ определяются нарушения в оксидантно-антиоксидантной системе, которые зависят от давности травмы (Григорьева И.А. и соавт., 2006). Вероятно, неадекватность и хроническое напряжение саногенетических механизмов приводят к «медиаторному истощению» и функциональной недостаточности

десинхронизирующих «антиэпилептических» нейронных систем и, в свою очередь, к формированию эпилептогенного фокуса в отдаленном периоде мозговой травмы. Изложенные данные по изучению ЧМТ находят отражение и в проведенном нами исследовании. Значительное повышение сывороточного содержания НСЕ и наиболее выраженные трудности в подборе антиконвульсантов (около половины обследованных больных с ЧМТ оказались в группе с неадекватной политерапией) может указывать на формирование условий для эпилептогенеза у этих больных. Повышенный уровень нейродеструкции, поддерживаемый аутоиммунными процессами утяжеляет течение и прогноз заболевания у больных посттравматической эпилепсией.

Таблица 9

Уровень НСЕ (иг/мл) в сыворотке крови, в зависимости от этнологии СЭ

Перинатальное поражение головного мозга 15,92 (8,54)

Черепно-мозговая травма 21,13(11,75)

Хронические сосудистые заболевания 11,95 (6,94)

Объемные образования (после оперативного лечения) 10,14(7,12)

Для пациентов, причиной эпилепсии у которых стали объемные образования (у 11,32% больных СКЭ и у 4,34% пациентов МВЭ - в наше исследование все они были включены после оперативного лечения) и хроническая сосудистая недостаточность (24,52% больных при СКЭ и 6,52% при МВЭ), оказалось характерным умеренное когнитивное снижение, подтвержденное нейропсихологическими и нейрофизиологическими методами, незначительное повышение среднего титра НСЕ. Лечение АЭП у этих пациентов в большинстве случаев было более успешным и удавалось сформировать медикаментозную ремиссию в режиме моно- или политерапии. В данном случае можно говорить о стабилизации эпилептического процесса за счет активации саногенетических механизмов со стороны нейронных сетей, препятствующих эпилептогенезу.

У больных с перинатальным поражением головного мозга было показано, что длительность заболевания у них оказалась значительно больше, чем у остальных больных СЭ (табл. 5), а также практически одна треть из них оказалась в группе пациентов, резистентных к терапии антиконвульсантами. В то же время устойчивость к терапии у пациентов с перинатальным поражением ЦНС не зависела от давности заболевания.

Увеличение титров НСЕ и ЛП Р-300 достоверно различалась в подгруппах в зависимости от ответа на антиконвульеантьь Пациенты, принимавшие два и более препарата независимо от этиологии И клинической формы заболевания, имели более высокие титры изучаемого энзима И более длительный латентный период при дифференциации предъявляемого раздражителя. Нам представляется, что неадекватная фармакотерапия, влияющая в большей степени на интактные нейронные сети, чем на популяции нейронов, вовлеченных в эпилептогенез, является важным предиктором

прогрессирования заболевания, параклиническими маркерами которого могут служить уровни неГфоспецифических белков и показатели психометрии и когнитивных ВП. Известно, что прогрессирование заболевания приводит к «эпилептизации» мозга, характеризующейся четкими нейропатологическими изменениями (субпиальный фибриллярный глиоз Часлина, церебральная атрофия), что находит косвенное подтверждение в изменении изученных параметров. Именно такое прогрессирующее течение эпилепсии, сопровождающееся вторичной деструкцией нейронов, затрудняет подбор АЭП у тех больных с перинатальным поражением головного мозга, которые были отнесены к третьей группе по устойчивости к терапии АЭП. Таким образом, при перинатальном поражении головного мозга прогноз заболевания вряд ли можно строить только на исследовании когнитивных функций. Вероятно, целесообразней опираться на данные нейроиммунологических методов, отражающих активность и, возможно, распространенность деструктивных процессов, ведущих к «хронизации» эпилепсии. Напротив, при симптоматических формах, возникших в результате повреждения мозга в постнатальном периоде, нарастающий когнитивный дефицит может являться как отражением локального повреждения в коре головного мозга, так и прогрессирования некробиотических процессов в ткани мозга.

Итак, проведено многомерное изучение различных факторов и взаимного их влияния на течение симптоматической эпилепсии у взрослых больных. Установлены клинические и параклинические различия заболевания в зависимости от локализации эпилептического процесса, его этиологического фактора, а также степени устойчивости к фармакотерапии АЭП. Выявлены значимые для прогноза параметры. Наиболее неблагоприятный прогноз в плане прогрессирования когнитивных нарушений, развития резистентности к терапии антиконвульсантами, а соответственно и более низкой социальной адаптации определен у больных симптоматической эпилепсией с корковой локализацией очага. При этом большое значение имеет повреждение, полученное в постнатальный период, когда уже сформированы основные механизмы, лежащие в основе высших мозговых функций. У таких больных темпы развития и степень когнитивных нарушений более значимы, чем при перинатальных повреждениях мозга. Больные с перинатальным поражением, в свою очередь, несмотря на относительную сохранность когнитивных функций, очень часто оказываются резистентными к лечению антиконвульсантами - до одной трети случаев в нашем исследовании. Поэтому, наряду с клиническим и нейрофизиологическим анализом динамики когнитивных расстройств как предикторов неблагоприятного прогноза эпилепсии, следует учитывать значения показателей сывороточной НСЕ. Уровень НСЕ, являясь показателем нейродеструктивных процессов, объективно отражает как выраженность ухудшения когнитивных функций, так и степень устойчивости к лечению антиконвульсантами при симптоматической эпилепсии.

выводы

1. Клинические проявления симптоматической эпилепсии зависят от локализации эпилептического очага и степени выраженности морфологических изменений головного мозга. При симптоматической корковой эпилепсии чаще встречается пирамидный и дисмнестический синдромы, а при медиальной височной - вегетативные проявления, которые, как правило, соответствуют локализации морфологического очага поражения, подтвержденного методами нейровизуализации. При СКЭ преобладают пароксизмы моторного типа, а при МВЭ - сенсорного типа.

2. У больных симптоматической эпилепсией психометрическими методами выявлены значимые когнитивные нарушения, степень которых прямо зависит от частоты приступов, этиологического фактора, формы эпилепсии. Легкие когнитивные расстройства чаще развиваются при медиальной височной эпилепсии. Умеренные когнитивные расстройства - при симптоматической корковой эпилепсии, при этом они более выражены при постнатальной черепной травме. У всех больных эпилепсией выявляются снижение мотивации к выздоровлению и повышенный, чаще субклинический, уровень тревожности.

3. Нейрофизиологические показатели когнитивных вызванных потенциалов объективно отражают состояние высших мозговых функций при эпилепсии. При идиопатических и симптоматических формах выявлено отсутствие межполушарной асимметрии амплитуды волны Р300, что указывает на дисфункциональные нарушения. Показатели латентного периода Р300 увеличены при симптоматической эпилепсии, в большей степени при СКЭ, прямо зависят от частоты приступов, устойчивости к фармакотерапии и отражают замедление когнитивных процессов. Амплитудно-временные параметры волны РЗОО указывают на более глубокие изменения у больных с травматическим повреждением мозга в постнатальный период и относительную сохранность когнитивных функций у пациентов с перинатальным поражением.

4. Уровень нейронспецифической енолазы сыворотки крови в межприступный период повышается у больных симптоматической эпилепсией, коррелирует с морфологическими изменениями, степенью когнитивных нарушений. Установлено более значимое его увеличение при симптоматической корковой, и, в частности, при посттравматической эпилепсии. Повышение изучаемых показателей НСЕ прямо зависело от степени устойчивости к терапии антиконвульсантами.

5. Комплексная оценка результатов клинических, лабораторных и нейрофизиологических методов диагностики позволяет прогнозировать течение симптоматической эпилепсии. Предикторами неблагоприятного прогноза являются следующие факторы: корковая локализация эпилептогенного очага, посттравматическая эпилепсия, частота приступов, значительное ухудшение когнитивных функций, высокие показатели НСЕ в сыворотке крови в межприступный период.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Лобанова Н.А., Капилевич Л. В., Алнфирова В.М., Гребенюк О.В., Лапина Е.Ю. Влияние пробы с депривацией сна на характер биоэлектрической активности мозга у больных височной эпилепсией в межприступный период // Бюллетень сибирской медицины. - 2004. - Т. 3, № 1. - С 47-51.

2. Лапина Е.Ю., Алифирова В.М., Гребенюк О.В. Электроэнцефалографические показатели у больных эпилепсией в зависимости от реакции на отмену антиконвульсантов в анамнезе // 25 лет факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов: Сб. науч. трудов / Под общ. Ред. Л.М. Огородовой, В.М. Алифировой. - Томск: Изд-во Сибирского государственного медицинского университета, 2004. - С 206-208.

3. Гребенюк О.В., Казенных Т.В., Алифирова В.М., Семке В.Я., Паймурзина Н.Ю., Лапина Е.Ю. Клинические предикторы формирования лекарственной зависимости от барбитуратов у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. -2005. - №3 (37). - С.46-50.

4. Лапина Е.Ю., Гребенюк О.В., Алифирова В.М. Уровень нейроспецифической енолазы сыворотки у взрослых больных эпилепсией в межприступный период И Материалы VI конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» - Томск, 2005. — С. 8-9.

5. Гребенюк О.В., Радзивил Т.Т., Алифирова В.М., Жукова Н.Г., Лапина Е.Ю., Гашилова Ф.Ф. Содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у взрослых больных хроническими неврологическими заболеваниями// Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы 1-й научно-практической конференции посвященной памяти А.Ф. Родина (Родинские чтения), Томск, 2005. - С. 63-64.

6. Алифирова В.М., Гребенюк О.В., Лапина Е.Ю. Содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у взрослых больных резистентной эпилепсией // IX Всероссийский съезд неврологов: Сб. трудов. -Ярославль, 2006. - С. 511.

7. Гребенюк О.В., Казенных Т.В., Алифирова В.М., Лапина Е.Ю Роль нейродеструктивных процессов в формировании резистентности при симптоматических эпилепсиях у взрослых // Материалы региональной научно-практической конференции «Пароксизмальные расстройства в неврологии и психиатрии: клинические, социально-психологические и ребилитационне аспекты». - Томск,2006.-С. 49-51.

8. Ганнович Е.А., Лапина Е.Ю., Гребенюк О.В., Алифирова В.М., Шмидт И.Р., Жестикова М.Г., Нечаева Е.И. Корреляция интериктальной когнитивной дисфункции, выявленной методом нейропсихологического исследования, с концентрацией нейроспецифической енолазы в сыворотке крови у взрослых больных эпилепсией // Материалы региональной научно-практической конференции «Пароксизмальные расстройства в неврологии и

психиатрии: клинические, социально-психологические и ребилитационне аспекты». - Томск, 2006. - С. 38-40.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АЭП - антиэпилептические препараты

ИЭ - идиопатическая эпилепсия

КВП - когнитивные вызванные потенциалы

J1KP - легкое когнитивное расстройство

ЛП - латентный период

МВЭ - медиальная височная эпилепсия

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

СКЭ - симптоматическая корковая эпилепсия

СЭ - симптоматическая эпилепсия

УКР - умеренное когнитивное расстройство

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЭЭГ - электроэнцефалография

DS - digit span

FAB - frontal assessment battery HADS - hospital anxity and depression scale MMSE - mini-mental state examenation RLS - recovery locus of control

Тираж 100. Заказ 433. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40.