Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Серповидно-клеточная анемия у детей в Республике Йемен (клиника, диагностика, лечение)

Министерство здравоохранения я социального развития Российской Федерации

Российский Государственный Медицинский Университет

На правах рукописи

АЛЬ-СЕЛЫШ НАБИХА АХМЕД СЕЙФ

СЕРПОВИДНО-КЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ У ДЕТЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ ЙЕМЕН (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)

14 00.09 -1 кдиатрия

)

Ав гореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена на кафедре детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета

Научный руководитель.

доктор медицинских наук, профессор, академик МАНВШ Г А Самсыгина Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н А Финогенова доктор медицинских наук, профессор Л Н. Цветкова

Ведущее учреждение'

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится / /2004 года в________часов на

заседании диссертационного совета К 208 072 01 в Российском Государственном Медицинском Университете По адресу 117513, Москва, ул Островитянова д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета.

Автореферат разослан / /2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Л В Сапелкина

'¿ш иго

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Анемии - широко распространенные заболевания и синдромы у населения земного шара Особенно высока частота анемий в развивающихся странах Среди анемий, встречающихся на территории Республики Йемен (РЙ) наиболее частыми являются железодефицитные, ферментопатии эритроцитов и гемоглобинопатии, особенно серповидно-клеточная анемия (СКА).

СКА (гемоглобиноз SS, дрепаноцитоз) - болезнь преимущественно детского возраста Реже наблюдается среди подростков и, в виде исключения, лица, страдающие этим заболеванием, доживают до среднего и, тем более, пожилого возраста.

В Африке 50 % детей, больных СКА умирают в течение 1 года жизни, менее 10 % доживают до зрелого возраста В США имеются сообщения о 50 и 60 летних больных СКА (Weatherall DJ, 1998)

Гемоглобин S (HbS) - это первый аномальный гемоглобин, который был описан и расшифрован (Ingram VM, 1956) На генетическом уровне дефект локализуется в структурном гене (5-цепи. В кодоне, контролирующем 6 аминокислоту, произошла замена лишь одного основания (аденина на тимин) (Rosa J, 1971) Наиболее тяжелые проявления СКА отмечены при гомозиготном состоянии по гену HbS, так называемая SS болезнь или гомозиготная СКА

В зависимости от наличия фетального гемоглобина (НЬГ) содержание HbS может варьировать от 80 % до 99 % при гомозиготной форме Высокие уровни HbF ассоциированы с более мягким клиническим течением, меньшими органными нарушениями, более высоким уровнем гемоглобина крови (Эфроимсон ВП, 1971, Aksoy М, 1959) Факторы, обуславливающие высокий уровень HbF, в настоящий момент до конца не определены Возможно, за персисгенцию HbF отвечает целый ряд как генетических, так и средовых факторов Предполагается участие генов, картированных на различных аутосомах

С

(Aksoy M, 1960), либо на X-хромосоме (Dover GJ, 1992) Некоторые авторы связывают ее с одним из гаплотипов HbS - Азиатским (Allison АС 1957)

Известно 4 гаплотипа р-глобиновых цепей, ассоциированных с HbS-мутацией В результате глобальных эпидемиологических исследований было выявлено, что СКА возникла в результате 4 независимых мутаций в разных областях Земли (Serjeant GR, 1989) Открытие гаплотипов является важным для оценки клинического течения и прогноза СКА в различных популяциях Пока сведения о фактическом влиянии того или иного гаплотипа на клинические проявления довольно противоречивы

Отмечено также совпадение ареала распространенности гена HbS и ареала распространения тропической малярии (Allison АС, 1954, 1957) Allison АС (1954) выдвинул теорию «сбалансированного полиморфизма», которая заключалась в том, что носители гена HbS реже и менее тяжело болеют малярией что определяет более высокую их выживаемость в эндемичных регионах и потому более высокую частоту гена HbS в популяции

Малярия явилась фактором, который обусловил эволюционные преимущества для индивидуумов-носителей HbS в ареале распространения PI falciparum В то же время, малярия у носителей HbS протекает с более низкой паразитемией, меньшим снижением гемоглобина и гематокрита, практически отсутствуют случаи реинфицирования в сравнении с пациентами с церебральной малярией и нормальным (АА) генотипом и носителей серповидно-клеточной аномалии (AS)

Клиническая картина СКА определяется хронической гемолитической анемией и очаговыми нарушениями кровообращения, вызванными тромбозами мелких сосудов в результате «серпления» эритроцитов (Williams WY et al, 1977) Такие факторы как лихорадка, ацидоз и анемия, приводящие к снижению парциального давления кислорода, являются и факторами, ответственными за переход эритроцитов в дрепаноциты (Токарев ЮН с соавт , 1983)

Поэтому любые состояния, приводящие к тканевой гипоксии, в т ч беременность и роды, инфекции, физические стрессы, переохлаждения и перегрев предрасполагают к «серплению» эритроцитов (Керами Э, 1977)

Несмотря на то, что этиология и патогенез СКА известны, не существует общепринятой этиопатогенетической терапии В районах, где носительство НЬЭ встречается с высокой частотой, необходимо генетическое консультирование, так как в случае брака 2 носителей НЬБ среди детей могут оказаться тяжело больные с СКА (НЬБв)

Высокая степень распространённости СКА на территории РЙ, отсутствие исследований у детей, свидетельствуют о необходимости комплексного изучения особенностей СКА среди детского населения РЙ

Целью настоящей работы явилось изучение распространённости, клинического полиморфизма серповидно-клеточной анемии и особенности ее течения у детей в зависимости от периода болезни на территории Республики Йемен, в частности в области Таиз

Задачи.

1 Сравнить распространённость СКА в различных районах области Таиз РЙ

2 Изучить вариабельность клинических проявлений СКА у детей в зависимости от возраста и периода болезни

3 Оценить влияние тропической малярии и других инфекционных заболеваний на течение СКА и гетерозиготное носительство аномального НЬБ

4 Разработать дизайн и внедрить анкету-памятку, разъясняющую передачу гена аномального гемоглобина Б среди населения районов области Таиз, вошедших в исследование

5 Оценить результаты лечения гидроксимочевиной у детей, больных СКА

6 Разработать предложения по организации и внедрению в практику гематологических отделений и больниц общего профиля программ по наблюдению, лечению и профилактике СКА в РЙ

Научная новизна.

В данной работе впервые произведена объективная сравнительная оценка распространенности СКА у детей в отдельной области РЙ и вариабельности клинической картины, в зависимости от возраста и периода болезни Показано, что присоединение инфекционных заболеваний отрицательно влияет на течение болезни, облегчает развитие вено-окклюзивных кризов Заболевание тропической малярией гетерозиготных носителей аномального гемоглобина S может приводить к появлению симптомов, схожих с клиникой СКА -абдоминальным болям, суставному синдрому, что не согласуется с данными литературы (Кононяченко ВА, 1968) Впервые в РЙ у детей было применено длительное лечение СКА гидроксимочесвиной в дозе 10 -12 мг/кг в сутки и получен положительный результат

Практическая значимость.

Проведенное исследование показало, что СКА занимает значительное место среди других анемий у детей в РЙ и опережает по численности прочие заболевания системы кроветворения

На распространённость СКА в РЙ влияют такие факторы как эндемичность по малярии, этнический состав населения, частота родственных браков

Получены данные о выраженном полиморфизме СКА у детей, выделены 3 основные периода в течении заболевания В основу дифференциации легли клинические симптомы и осложнения болезни возраст детей

Показано, что смертность от СКА остается крайне высокой и увеличивается к возрасту 11-15 лет На уменьшение летальности влияют

улучшение питания, снижение физических стрессов, профилактика инфекционных заболеваний, ранняя диагностика и лечение.

Полученная информация требует разработки и внедрения стандартов по выявлению, диагностике, лечению и профилактике СКА на территории РЙ Основы программы изложены в данной работе

Применение предложенных мер профилактики инфекций, висцеральных тромбозов и кризов, будут способствовать снижению числа госпитализаций и летальных исходов при СКА у детей

Составленная карта распространения НЬЭ на территории ряда районов области Таиз РЙ поможет органам местного здравоохранения в определении числа больных и, следовательно, выделении необходимых материальных ресурсов для организации медицинской помощи больным СКА

Внедрение результатов работы в практику.

Основные положения диссертации доложены на конференции в Гематологическом Центре имени Мохаммеда Апь-Дурра, город Таиз, РЙ в апреле 2002 года и на рабочем совещании врачей в Центре Охраны Матери и Ребёнка, город Таиз, РЙ в декабре 2002 года

Результаты работы и разработанный комплекс диагностических и лечебных мероприятий внедрены в практику детского отделения Гематологического Центра имени Мохаммеда Апь-Дурра, город Таиз, РЙ.

Основные положения выполненной работы используются для обучения врачей общего профиля с целью улучшения диагностики СКА у детей, назначения правильного лечения и выбора мер профилактики в районах с наибольшим распространением НЬБ Рекомендуются для использования среди населения анкет-памяток, разъясняющих генетические основы рождения детей, гомозиготных по НЬЭ, больных СКА

По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы

Работа выполнена на кафедре детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно практической конференции сотрудников кафедры детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета 14 апреля 2004 года

Структура и объём диссертации.

Диссертация написана на русском языке на 121 странице машинописного текста, состоит из введения обзора литературы главы, характеризующей больных и методы исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения выводов и практических рекомендаций Список литературы включает в себя 123 источника в том числе 34 отечественных и 89 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 7 таблицами и 10 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объём и методы исследований.

Работа проведена на базе Гематологического Центра имени Мохаммеда Аль-Дурра город Таиз РИ В исследование было включено 150 детей с гемоглобинопатией Э Из них 88 мальчиков и 62 девочки Из 150 детей 138 - больные серповидно-клеточной анемией (НЬБЭ) и 12 -носители аномального гемоглобина (НЬАБ) По возрасту больные распределились следующим образом от 0 до 5 месяцев - 3 от 6 до 12 месяцев - 8 от 1 года до 5 лет - 50 от 6 лет до 10 42 от 11 до 15 лет - 35 детей

Всем больным проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование Исследование периферической крови (число эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина, морфология эритроцитов, выявление PI falciparum) Проводились электрофорез гемоглобинов, проба на серповидность эритроцитов Исследование проводилось в Alamal Medical Laboratories, American Laboratories; Laboratones Al Zahrayi, Laboratories Al Farabi, город Таиз РЙ

Терапию гидроксимочевиной с целью повышения уровня HbF получили 25 детей в возрасте от 8 до 14 лет Мониторинг эффективности терапии проводился на основании данных общеклинического обследования с учётом размеров печени и селезенки, уровня гемоглобина и гематокрита, числа эритроцитов и тромбоцитов

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statsoft Statistics б 0 для Windows Рассчитывалось среднее значение показателя и стандартное отклонение (ст) Достоверными считались различия показателей при р< 0,05

Результаты исследований.

СКА характеризуется тяжелым течением с развитием хронической гемолитической анемии и вазо-окклюзивных кризов, обусловленных тромбозом мелких сосудов в различных органах.

О высоком распространении СКА в Республике Йемен можно судить по данным рисунка 1, где представлено количество больных с заболеваниями крови, находившимся до начала нашего исследования в Гематологическом Центре имени Мохаммеда Аль-Дурра, город Таиз На графике видно, что СКА занимает ведущее место, превышая в десятки раз такие заболевания как талассемия, лейкозы, ферментопатии эритроцитов, гемофилию и другие

Особенностью полученного возрастного распределения явилось то, что наименьшее число детей приходилось на возраст до 6 месяцев,

что было связано с отсутствием клинических проявлений у детей первых месяцев жизни пока фетальный гемоглобин не заменится гемоглобином Э Наибольшее число больных было в возрасте от 1 года до 5 лет затем количество больных уменьшалось к 15 годам жизни

Родственные связи (двоюродные братья сестры родственные связи между матерью и отцом и т д ) отмечены у 95 детей причем 67 детей были родными братьями и сестрами

Рисунок 1 Распределение больных с заболеваниями крови по нозологическим формам находившимися в Гематологическом Центре имени Мохаммеда Аль-Дурра город Таиз 2000-2002

При распределении больных по географическому принципу было показано что наибольшее количество больных выявлено в областях Щарьаб - 28 Габэпь Хабаши - 13 и Мавия - 11 где по национальным особенностям огмечается наибольшее число родственных браков

По тяжести анемического синдрома больные распределены следующим образом с тяжелой степенью анемии - 20 (НЬ ниже 50 г/л) средне тяжелой - 58 (НЬ от 50 до 70 г/л) легкой - 60 больных (НЬ от 70

Чсимн | оф;ц 1 >ия

с кл

'87" о

до 120 г/л) (рис 6) По уровню лейкоцитов 60 больных было с числом лейкоцитов менее 8 0х109/л, более 8 0х109/л - 78

Полиморфизм клинических проявлений позволил выделить 3 периода в развитии СКА первый период, с 6 месяцев до 2-3 лет, второй период развития болезни - с 3 до 10 лет, третий период (затяжная форма) - старше 10 лет, что согласуется с литературными данными (Алексеев ГА, 1969)

У детей младшего возраста первыми проявлениями болезни были потеря аппетита, раздражительность, отставание в росте и развитии, повышенная заболеваемость различными инфекциями, бледность и желтушность кожных покровов, спленомегалия

Ведущим был болевой синдром во всех периодах болезни, начиная с раннего возраста Появлялись боли в области костей и суставов, припухлость стоп, кистей рук, голеней Боли обычно были очень сильными, дети плачут, плохо спят, теряют аппетит Иногда болевой синдром сопровождается развитием септических некрозов бедренной и плечевой костей что объясняется тем, что участки кости, питающиеся одной артерией, особенно чувствительны к закупорке сосудов серповидными эритроцитами У одного больного в возрасте 6 лет в результате присоединения стрептококковой инфекции развился остеомиелит головки бедренной кости с деструкцией

Вторым клиническим симптомом первого периода были гемолитические кризы У 10 больных гемолитические кризы были единственным проявлением болезни Первым признаком болезни гемолитические кризы были у 6 больных Гемолитические кризы развивались в некоторых случаях самостоятельно, а также провоцировались инфекционными заболеваниями Среди этих заболеваний чаще всего были пневмония - у 12 больных, малярия - у 4 больных, бронхит - у 4 больных Сочетание инфекционного процесса и гемолитического криза резко ухудшало состояние больного Лихорадка становилась фебрильной гемоглобин и число эритроцитов падали наиболее стремительно вплоть до анемической комы (у 20 больных), падал гематокрит Усиливалась бледность и желтушность кожных покровов, появлялась гематурия, повышался непрямой билирубин крови

У 6 детей анемические кризы характеризовались развитием аплазии эритроидного ростка костного мозга При этом на аплазию указывало сниженное число ретикулоцитов Апластические кризы обычно возникали у детей с хроническим гемолизом и при инфекционных заболеваниях По-видимому, как вирусные или бактериальные инфекции, так и гемолиз приводят к непрерывному дефициту фолиевой кислоты вследствие её повышенного использования Это указывает на необходимость назначения профилактических курсов терапии фолиевой кислотой у детей с инфекциями и при хроническом гемолизе

У 12 детей развивались кризы, связанные с депонированием крови в селезёнке и печени, так называемые секвестрационные кризы Они проявлялись сильными болями в животе, быстрым и болезненным увеличением печени и селезенки У детей отмечалось «страдальческое» выражение лица, они принимали вынужденное положение в кровати с поджатыми к животу коленями Гемоглобин крови падал очень быстро, несмотря на отсутствие признаков гемолиза, что у части больных сопровождалось развитием коллаптоидного состояния

Абдоминальные кризы были отмечены у 2 больных в возрасте до 1 года, у 20 больных от 1 года до 3 лет Боли в животе сопровождались повышением температуры тела, тошнотой и рвотой Иногда усиливалась желтушность кожных покровов, появлялась темная окраска мочи

Второй период болезни характеризовался более хроническим течением и к нему можно было отнести 30 больных от 3 до 5 лет и 42 больных от 6 до 10 лет У всех детей были сильнее чем в первом периоде болезни выражены такие общие симптомы как апатия, потеря аппетита, интоксикация, бледность и желтушность кожных покровов Почти у всех детей отмечались изменения скелета и черепа, обусловленные хронической гипоксиеи Больные имели характерный внешний вид длинные тонкие конечности, изменения со стороны позвоночника в виде сколиоза «башенный череп» Живот увеличивался за счет больших размеров печени и селезенки Увеличение печени может быть связано с несколькими причинами

1 Тромбозы мелких кровеносных сосудов с ишемией и

некрозом печеночных клеток

2 Хронический гемолиз, приводящий к застойным явлениям в желчном пузыре, желчных ходах, а также развитию гемохроматоза

3 Калькулезный холецистит и холангит, развитие вторичного поражения печени

4 Вирусные гепатиты, острые и хронические

Исходом поражения печени было развитие у детей более старшего возраста хронического гепатита и цирроза печени

Селезёнка увеличивалась также за счёт тромбозов сосудов, гиперплазии, связанной с хроническим гемолизом, вторичным гемохроматозом Развитие инфарктов селезенки, которое приводит к уменьшению органа, у детей этой возрастной группы не отмечалось

Этот период болезни уже у всех детей характеризовался хронической гемолитической анемией, помимо того, что появлялись всё новые симптомы болезни, связанные с тромбозами сосудов различных органов

Гемолитическая анемия, которая приняла хроническое течение у всех наших больных, приводила к тому, что анемический синдром был постоянным у 100 % больных Цифры гемоглобина колебались от 60 до 80 г/л, ретикулоцитов от 3 - 5 % до 10 - 15 %, гематокрит падал до 30 -27 %. В костном мозге отмечалась гиперплазия эритроидного ростка кроветворения

Апластические кризы в этом периоде болезни развивались чаще у больных с длительным течением болезни {у 22 больных), особенно если в случае хронического гемолиза у больного присоединялся инфекционный процесс

Во втором и третьем периодах болезни стали более постоянными изменения со стороны сердечно-сосудистой системы Развивалась хроническая сердечная недостаточность, причиной которой могли быть как тромбозы в капиллярах лёгких и сердца, так и гемосидероз мышцы сердца, хроническая ишемия миокарда

Абдоминальные кризы также продолжали оставаться тяжелыми и обуславливались тромбозами в мелких сосудах брыжейки и отмечались

у всех 72 больных У 6 больных боли в животе были связаны с калькулёзным холециститом

Во втором периоде болезни в группе детей старше 6 лет можно было отметить более частое поражение почек - у 13 больных При этом дети жаловались на боли в поясничной области, при мочеиспускании У больных наблюдалась микро- и макрогематурия, которые усиливали имеющуюся анемию Причиной поражения почек, как известно, также являются тромбозы сосудов почек патологическими эритроцитами и развитие инфарктов органа. Результатом таких поражений является замещение почечной ткани соединительной тканью и развитие почечной недостаточности Отличием в нашем наблюдении являлось то, что поражение почек почти отсутствовало в первом периоде болезни (только у 2 больных) и развитие этого симптома во втором периоде болезни у длительно болеющих детей.

Особенностью этого периода было более частое поражение центральной нервной системы, которое выражалось в головных болях и головокружениях у 48 больных У 8 больных церебральные нарушения проявлялись в виде гемиплегии

Присоединение инфекции у 2 больных привело к развитию менингита Именно в этом периоде поражался орган зрения У 33 больных выявлено снижение зрения, у 2 - амблиопия, у 2 - экзофтальм, у 21 - поражение сетчатки

Затяжная форма болезни была отмечена у 32 больных Все дети в возрасте 11-15 лет отставали в физическом развитии Весо-ростовые показатели были ниже возрастных Доживали до этого возраста дети, у которых условия жизни, питание, профилактика инфекций были улучшенными Все больные страдали астенией инфантильностью Появление вторичных половых признаков, а у девочек - менструаций, запаздывало Бледность кожных покровов в сочетании с желтушным окрашиванием отмечались у всех больных этой группы

Гемолитическая анемия принимала затяжное хроническое течение У одной трети больных отмечалось уменьшение размеров селезёнки, так называемая аутоспленэктомия Это объясняется замещением ткани селезенки рубцами на месте бывших инфарктов, что

приводит к сморщиванию и уменьшению размеров органа Уменьшение размеров селезёнки в свою очередь может приводить к изменению иммунного статуса больных СКА и способствовать более частому и тяжелому развитию инфекционных процессов, сепсиса

Апластические кризы развивались у 9 больных с тяжелым течением гемолитической анемии, сопровождавшейся частыми гемолитическими кризами, у 4 из них с присоединившейся пневмонией

Неврологические расстройства также отмечались почти у всех больных в этом периоде болезни У 4 больных развился приапизм, вызванный венозным застоем в синусах пещеристых тел Поражение органа зрения, снижение слуха в этом периоде болезни было частым проявлением у большинства детей

Таким образом, затяжная форма болезни встречалась у детей старше 10 лет В этом периоде проявления болезни не отличались от описанных у детей возраста от 3 до 10 лет, но принимали более хроническое затяжное течение Можно отметить, что выживание детей больных СКА до этого возраста обусловлено улучшением условий жизни и медицинской помощи больным детям после выявления заболевания Наши исследования показали, что наибольшее число больных -110, - было с 0(1) группой крови (рис 2) Можно предположить, что HbS чаще встречается у людей с 0(1) группой крови, относящихся к определённой этнической популяции

120 100 80 60 40 20 0

33

6 1

□ количество больных

0(1) А (II) B(lll) AS (IV)

Рисунок 2 Распределение больных по группам крови

Для идентификации НЬЭ использовалась как качественная проба на серповидность эритроцитов, так и электрофорез гемоглобинов на пленках из ацетата целлюлозы и количественное определение отдельных фракций гемоглобина, включая НЬАг НЬЭ, НЬР (табл 1)

Таблица 1 Количественное определение различных фракций гемоглобина

ньэб ньа2 ньг

% 80 98 98-100 75-80 0,8-3 0-3 3-10 10-30 >30

Больные 61 69 8 5 11 2 5 2

У обследованных больных гомозиготное носительство НЬББ выявлено у 138, сочетание НЬБ и НЬА, т е Гетерозиготное носительство у 12 детей Среди гомозиготных носителей у 61 количество НЬЭ было менее 98 %, но не менее 80 %, менее 80 %, но не менее 75 % НЬБ выявили у 8 больных, и у 69 детей НЬЭ содержался в количестве 98-100

*

% Содержание НЬЯ у больных с гомозиготной СКА было очень низким (у

2) или не выявлялось вообще у 110 больных, что объясняет тяжелое

течение болезни у большинства обследованных детей Только у 2-х »

детей с СКА НЬР определялся в высоких цифрах у 1 новорожденного

ребенка 79,33 % без клинических проявлений болезни и 1 ребенка 4 лет

- 50,80 % с нетяжёлым течением болезни НЬАг был найден только у 5

больных от 0 8 до 3 % НЬА отсутствовал у всех больных с гомозиготной

формой СКА.

Биохимические исследования выявили признаки гемолиза у всех исследованных больных уровень неконъюгированного билирубина был повышен постоянно и отражал степень и тяжесть гемолиза С возрастом, когда присоединялось поражение паренхимы печени в результате развития калькулезного холецистита, вирусного гепатита или цирроза увеличивался уровень и конъюгированного билирубина, печеночных аминотрансфераз При поражении почек нередко присоединялись гематурия и протеинурия

Гетерозиготное носительство НЬЭ было выявлено у 12 детей При этом у всех детей обследованы родители с целью выявления СКА или гетерозиготного носительства аномального гемоглобина У 4 детей НЬЭЭ определялся у одного из родителей У двоих детей один из родителей был гетерозиготным носителем (НЬАБ), а другой больным СКА с НЬБв У 6 детей оба родителя были гетерозиготными носителями (НЬАБ), причем ещё имеющиеся в этих семьях дети несли НЬБЭ с клинической картиной СКА

Следует отметить, что у всех 12 детей имелись признаки заболевания Они выражались в снижении уровня гемоглобина до 80-90 г/л, ретикулоцитозе от б до 12 %, увеличении непрямого билирубина Однако в целом течение болезни было более мягким чем при гомозиготном носительстве НЬЭБ Развитие гемолитических кризов провоцировалось, как правило, присоединением инфекций или изменением условий жизни

Так как РЙ относится к регионам, где носительство НЬБ очень высоко, следует рекомендовать введение генетического консультирования всех пар, вступающих в брак, так как в случае встречи двух гетерозиготных носителей НЬБ могут рождаться дети с тяжелой формой гомозиготной СКА С этой целью среди населения районов, где проводилось наше исследование, была внедрена схема, которая наглядно разъясняет возможность рождения больных, носителей и здоровых детей как варианты различного носительства серповидно-клеточных заболеваний

Механизм устойчивости к малярии носителей НЬ8 до конца не ясен Существует мнение, что проникновение малярийного плазмодия в эритроциты гетерозиготных носителей НЬЭ приводит к образованию таких серповидных форм эритроцитов, которые обязательно удаляются макрофагами Тем самым предотвращается дальнейшее распространение в организме плазмодия малярии

Под нашим наблюдением находилось 11 больных детей с малярией и серповидно-клеточным заболеванием Из них с СКА (НЬЭЗ) было 10 детей в возрасте от 2 до 15 лет, а носителей НЬБ - 1 ребенок При этом течение серповидно клеточной анемии усугублялось

присоединением малярии У этих детей гемолитические и тромботические кризы были часто повторяющимися и тяжелыми. У 8 неоднократно развивались острые бронхиты и пневмонии, фебрильная лихорадка была особенно упорной и длительной По-видимому, клеточный иммунитет который повышается с возрастом по отношению к малярии, проявился и в том, что из 10 детей только 1 ребенок был гетерозиготным носителем НЬБ Это был мальчик 13 лет с нетяжёлым течением малярии без явных клинических признаков, определяемых серповидно-клеточной аномалией

Лечение серповидно-клеточной анемии.

Лечение СКА можно условно разделить на три направления общее поддерживающее лечение, терапия кризов, профилактическое лечение Очень важное значение имеет раннее выявление больных серповидно-клеточной анемией и гетерозиготных носителей НЬБ Для этого в тех районах области города Таиз, где проводилось наше исследование, стали использовать анкетирование с целью выявления семей, где имелись больные СКА или гетерозиготные носители Анкеты позволили познакомить население и, особенно, семьи, где уже имелись больные СКА или носители НЬЗ с генетикой заболевания

Ранняя диагностика заболевания позволила начать проведение мер общего характера, направленных на профилактику респираторных заболеваний, кишечных инфекций В РЙ очень важное значение для профилактики вторичных инфекций имеет улучшенное питание, богатое белками и витаминами, уменьшение физических нагрузок, переохлаждения а также перегрева организма, которое нередко наступает в дневные часы, от 13 до 15 часов, если дети находятся на улице

Следующей важной проблемой являлось устранение факторов, способствующих образованию серповидных эритроцитов и, следовательно, развитию кризов Больным рекомендовали избегать условий гипоксии улучшить социальные условия проживания

При возникновении любого из возможных кризов больному было рекомендовано помещение в стационар Основным симптомом который заставлял больных обратиться к врачу, была боль Терапию болевого синдрома начинали с поэтапного введения аналгезирующих препаратов в зависимости от интенсивности болей При не сильных болях начинали с ацетилсалициловой кислоты анальгина парацетамола нестероидных противовоспалительных средств При усилении болей применяли комбинацию аналгезирующих средств И при сильных болях вводили петидин морфин Таким образом использовали принцип лестницы'

Одновременно с применением аналгезирующих средств начинали инфузионную терапию с целью гидратации и вводя антиаггреганты Больные СКА требуют во время кризов повышенного введения жидкости так как из-за гипоизостенурии возникает опасность дегидратации Жидкость вводилась из расчета 100 мл/кг Применялись растворы 10% глюкозы реополиглюкина, 5% раствор декстрана Увеличивался объем циркулирующей крови снижалась ее вязкость увеличивалась подвижность серповидных эритроцитов и тем самым уменьшалась окклюзия сосудов а следовательно это благоприятно влияло на болевой приступ

Постоянно использовали введение растворов сернокислой магнезии которая расширяет сосуды и способствует вымыванию серповидных эритроцитов из малых венул Для уменьшения ацидоза также постоянно применяли раствор соды 4% внутривенно

Показанием для гемотрансфузий при сосудисто-тромботических кризах было только значительное снижение гемоглобина Как правило мы ориентировались на цифры ниже 65-60 г/л Такая позиция была связана с тем что гемоглобин обладает более низким сродством к кислороду и ткани получают больше кислорода чем при том же уровне гемоглобина в норме Благодаря этому больные с содержанием гемоглобина даже 70 г/л могут чувствовать себя удовлетворительно Переливание крови увеличивает вязкость ее и таким образом ухудшает состояние сосудистого русла

Всего детей поступивших в стационар в состоянии анемической комы было 11 в возрасте от 4 до 12 лет Из них умерло 2 оба в сннзи с

присоединившейся тяжелой пневмонией Заменное переливание крови было предпринято одному больному, мальчику 5 лет Целью заменной гемотрансфузии было поднять гемоглобин, который составлял 22г/л, а также чтобы заменить HbS на НЬА и тем самым снизить количество серповидных эритроцитов При заменном переливании удавалось поднять уровень гемоглобина до 120 г/л и снизить количество HbS до 30%

Секвестрационные кризы нередко провоцировались присоединившейся инфекцией Чаще всего это были бронхиты, пневмонии и кишечные инфекции Определение возбудителя было не всегда возможно, но мы исходили из предположения, что по литературным данным, у больных СКА наиболее частой причиной бывает пневмококковая или сальмонелезная инфекция

Так как бронхиты и пневмонии были наиболее частой инфекционной патологией во всех возрастных группах, то при первых симптомах этих заболеваний назначались антибиотики из группы пенициллина, полусинтетические аналоги в сочетании с ципрофлоксацином, метронидазолом, хлорамфениколом При тяжелых инфекциях, остеомиелите септицемии менингите антибиотики вводили внутривенно, с одновременным введением растворов глюкозы 10%, реополиглюкина

В связи с тем, что пневмококковая инфекция представляет наибольшую опасность для жизни ребенка особенно первых лет жизни мы проводили профилактику ее пенициллином перорально ежемесячно курсами до 12 недель или пролонгированными формами пенициллина 1 раз в месяц Однако даже такие профилактические курсы антибиотиков, не обеспечивали полного предохранения от инфекции Как было уже сказано выше, применение пневмококковой вакцины, которая могла снизить заболеваемость пневмонией, было невозможным по экономическим причинам

Встречались и другие инфекции, вызванные стрептококком, вирусами, Е coli и другие У 3 детей развился туберкулез костей, у 2 был обнаружен лейшманиоз

Попытка увеличения синтеза НЬР применением гидроксимочевины была проведена у 25 детей с гемоглобинозом ЭБ Все больные были во 2 периоде болезни течение которой отличалось тяжелыми проявлениями вазо-окклюзионные кризы более 3-х раз в год, тяжелая гемолитическая анемия

Гидроксимочевину назначали в дозе 10-12 мг/кг в сутки Длительность терапии составила от 6 до 8 месяцев Проводили осмотр и обследование детей с клиническим анализом крови электрофорезом гемоглобина в динамике

У всех пациентов на фоне терапии гидроксимочевиной отмечались статистически значимое повышение НЬ (с 64 до 86 г/л р < 0 01), среднии обьем эритроцита (МСУ) (с 86 5 до 98 2 мкм3 р < 0,005), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) (с 332 2 до 354 г/л р < 0,0005), содержание НЬЯ увеличивалось (с 3 8 до 16 3 %, р < 001) Параллельно с этими показателями наблюдалось снижение лрйкоцитов ретикулоцитов и общего билирубина (табл 2)

Таблица 2 Динамика гематологических показателей больных СКА получавших гидроксимочевину (до и после лечения)

Показатель Эритроциты, 101г/л , НЬ, Г/Л I НЬР % |Тематокрит % "мен, ПГ "" МСУ, мкм3

I

|МСНС г/л [ Ретикулоциты %

и -

Лейкоциты 10 /л Тромбоциты 10%

! До лечения ' 2 38 +/ 0,57 Ь64,36 +П6,46 3,8 +Л36 24 6 +/- 3,8 ~~ 31 53 +/- 2 47 86 52 +/- 8 43 " 332 25 +/ 8 56 35 2 +/- 12 5 16 3 +/- 4 8 353 8 +/- 125

После лечения I Р

Билирубин общий мкмоль/л 42 0 +/- 6,0

2,4 I■/- 0,5 86,3 +/- 12,8 16,3 +/- 5,3 29 3 +/- 2,0 36,2 +/- 9,5 98 2 +/- 9 3 354 +/- 3 2 1 16 3 +/ 8,3 * 12 4 +1- 3 5 268,3 +/~ 112 26,0 +/- 2,5

0,6

"с 0 01 < 0 0001

I

<05 ¡<0 05

< 0 0005 <"0,0005

< 0 0001 <0 05 05

<0 01

Наше исследование показало, что у всех пациентов в ответ на терапию гидроксимочевиной отмечалось статистически достоверное повышение НЬР Следует отметить, что повышение уровня НЬР происходило неодинаково у разных больных Так самый высокий прирост наблюдался у 2 мальчиков 10 и 14 лет из одной семьи (от 2,3 до 16,3 %) У 3 больных был самый плохой ответ на терапию НЬР повысился с 3,4 до 8,3 % Время, выбранное для повторных исследований (6 и 8 месяцев) было определено тем, что попытка сделать это ранее показала отсутствие статистически значимых различий

Динамика гематологических показателей на фоне значительного прироста НЬР сопровождалась изменениями клинической картины Улучшилось общее самочувствие, реже развивались вазо-окклюзионные, гемолитические и апластические кризы Реже присоединялись инфекционные осложнения У 2 больных получавших гидроксимочевину отмечалось развитие гипертромбоцитоза Данные литературы (РоГгЬб К, 1997) свидетельствуют о том, что длительный приём гидроксимочевины приводит к повышению транскрипционной активности у-глобиновых генов снижению активности трансляционной «немой» а-глобиновой и-РНК и к изменению соотношения Эу/Ау- глобиновых цепей в составе НЬР А различный эффект от применения препарата и нарастание НЬР зависит от гаплотипа По-видимому различный эффект от терапии, который мы наблюдали в представленной группе, связан именно с этим

Таким образом, мы можем подтвердить, что длительный прием гидроксимочевины в постоянной дозе 10-12 мг/кг веса в сутки приводит спустя 5-6 месяцев к уменьшению степени тяжести клинических проявлений СКА

ВЫВОДЫ

1 Впервые в Республике Йемен (РЙ) обследована большая группа детей с гемоглобинопатией Б, что позволило оценить высокую степень

распространения гена НЬЭ не только в исследуемой местности, но и в целом по стране

2 Частота СКА в РЙ выше в районах, эндемичных по малярии и находится в прямой зависимости от частоты родственных браков

3. Клиническая картина СКА у детей отличается большим полиморфизмом, тяжелым течением, приводит к ранней инвалидизации и высокой смертности в молодом возрасте

4 Комплексная оценка клинико-биохимических показателей с учетом возраста больных и осложнений позволила выделить 3 периода болезни, что следует учитывать при оказании медицинской помощи детям с СКА.

5 На течение СКА у детей оказывают отрицательное воздействие рано присоединяющиеся инфекционные заболевания, снижение иммунитета, не высокий уровень социально-экономических условий

6 Дети, больные СКА, реже болеют тропической малярией, чем в общей популяции, но присоединение малярии значительно ухудшает состояние больных и прогноз для жизни

7 Исследование групп крови показало, что ген НЬЭ встречается чаще у лиц с О (I) группой крови и, таким образом дальнейшее изучение генетических маркеров групп крови позволит выявить популяционную принадлежность генотипов аномального НЬЭ

8 Различные периоды болезни СКА, наличие осложнений требуют дифференцированных подходов к лечению, профилактике и диспансеризации, рациональное применение которых позволит уменьшить число госпитализаций и снизить летальность от СКА в РЙ

9 Проведённое лечение гидроксимочевиной в дозе 10-12 мг/кг веса в сутки в течение 4-6 месяцев позволяет рекомендовать ее к использованию у детей, больных СКА

10 Проведенная работа говорит о целесообразности создания в РЙ медико-генетических консультаций, специализированных гематологических центров и диспансеров, что позволит внедрить пренатальную диагностику и, тем самым снизить число гомозигот по НЬБ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В настоящее время серповидно-клеточную анемию нельзя вылечить, но клинические проявления и осложнения можно предупреждать и успешно лечить, обеспечивая больному продление жизни К сожалению, высокая стоимость трансплантации костного мозга не позволяет развиваться этому направлению сегодня в республике Йемен Тоже самое относится и к другим дорогостоящим программам лечения больных, особенно детей Высокая смертность делает эту проблему одной из первоочередных социальных программ в республике Йемен

Исходя из вышеизложенного, мы внесли свои, важные для нашей страны, дополнения в программу разработанную Всемирной организацией здравоохранения Мы считаем необходимым проведение следующих мероприятий для выявления и лечения детей с серповидно-клеточной анемией

1) проведение разъяснительной работы среди населения, особенно среди молодых людей собирающихся вступить в брак о необходимости генетического консультирования и обследования с целью выявления патологического НЬЭ,

2) распространение среди населения наглядных анкет, где на схеме наглядно видно в союзе какой пары может родиться ребенок, больной СКА,

3) выявление больных детей в самые ранние сроки после рождения (анализ пуповинной крови на эритроциты и гемоглобин)

4) выявление больных детей в течение первого года жизни с помощью врачей первого звена, которые должны быть хорошо осведомлены о течении заболевания и методах его ранней диагностики,

5) регулярное посещение педиатра, с интервалом не менее, чем через 6 недель, чтобы своевременно начать лечение и проводить профилактику осложнений,

6) профилактика и своевременное лечение инфекций (введение пневмококковой вакцины и профилактическое лечение пенициллином детей раннего возраста),

7) повышение иммунитета применением иммуномодулирующих препаратов (иммунал и др ) и витаминов,

8) адекватная химиопрофилактика противомалярийными препаратами,

9) своевременная вакцинация против инфекций, предусмотренная календарём профилактических прививок в РЙ,

10) обогащение пищи фолатами и назначение фолиевой кислоты не менее 5 мг в день,

11) улучшение условий жизни и питания,

12) направление беременных женщин для обследования в гематологические центры и, при необходимости, соответствующее лечение,

13) лечение гидроксимочевиной в дозе 10-12 мг/кг веса ежедневно длительно не менее 6-8 месяцев,

14) извещение педиатра от акушера-гинеколога о семье, где ожидается рождение ребенка с серповидно-клеточной анемией,

15) учитывая национальные особенности населения республики Йемен, высокую смертность детского населения программами лечения СКА должны владеть медицинские работники не только специализированных стационаров, но и больниц общего профиля,

16) больным СКА и носителям гена следует выдавать справки, которые они должны показывать врачу при любом обращении за медицинской помощью

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Dangers of sickle-cell anemia Yemen Times, 4/3/2004, vol 13(717) 1.

2 Распространение гемогпобинопатий в области Таиз Республики Йемен Аннас, 9/2/2004, 182 8 (Публикация на арабском языке)

3 Факторы, способствующие распространению серповидно-клеточной анемии Альайам, 23/5/2004, 4181 16 (Публикация на арабском языке)

используемые сокращения

НЬ - гемоглобин

МСН - среднее содержание гемоглобина в эритроците

МСНС - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

МС\/ - средний объем эритроцита

Г6ФДГ - дефицит глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы

ИТП - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

РЙ - Республика Йемен

РНК - рибонуклеиновая кислота

СКА - серповидно-клеточная анемия

Лицензия ЛР № 020563 от 07.07.97 Подписано к печати 26.05.2004 Формат издания 60x84/16 Печ. л. 1,7 Заказ №2125

Бум. офсет. №1 Печать офсетная Уч.-изд. л. 1,6 Тираж 100 экз.

Типография издательства МЭСИ. 119501, Москва, Нежинская ул., 7

РНБ Русский фонд

2006-4 12783

и, ; пи

Цель настоящей работы.7

Задачи.8

Научная новизна.8

Практическая значимость.9

Внедрение результатов работы в практику.10

ВЫВОДЫ

1. Впервые в Республике Йемен (РЙ) обследована большая группа детей с гемоглобинопатией S, что позволило оценить высокую степень распространения гена HbS не только в исследуемой местности, но и в целом по стране.

2. Частота СКА в РЙ выше в районах, эндемичных по малярии и находится в прямой зависимости от частоты родственных браков.

3. Клиническая картина СКА у детей отличается большим полиморфизмом, тяжёлым течением, приводит к ранней инвалидизации и высокой смертности в молодом возрасте.

4. Комплексная оценка клинико-биохимических показателей с учётом возраста больных и осложнений позволила выделить 3 периода болезни, что следует учитывать при оказании медицинской помощи детям с СКА.

5. На течение СКА у детей оказывают отрицательное воздействие рано присоединяющиеся инфекционные заболевания, снижение иммунитета, не высокий уровень социально-экономических условий.

6. Дети, больные СКА, реже болеют тропической малярией, чем в общей популяции, но присоединение малярии значительно ухудшает состояние больных и прогноз для жизни.

7. Исследование групп крови показало, что ген HbS встречается чаще у лиц с О (I) группой крови и, таким образом дальнейшее изучение генетических маркёров групп крови позволит выявить популяционную принадлежность генотипов аномального HbS.

8. Различные периоды болезни СКА, наличие осложнений требуют дифференцированных подходов к лечению, профилактике и диспансеризации, рациональное применение которых позволит уменьшить число госпитализаций и снизить летальность от СКА в РЙ.

9. Проведённое лечение гидроксимочевиной в дозе 10-12 мг/кг веса в сутки в течение 4-6 месяцев позволяет рекомендовать её к использованию у детей, больных СКА.

10. Проведённая работа говорит о целесообразности создания в РЙ медико-генетических консультаций, специализированных гематологических центров и диспансеров, что позволит внедрить пренатальную диагностику и, тем самым, снизить число гомозигот по HbS.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В настоящее время серповидно-клеточную анемию нельзя вылечить, но клинические проявления и осложнения можно предупреждать и успешно лечить, обеспечивая больному продление жизни. К сожалению, высокая стоимость трансплантации костного мозга не позволяет развиваться этому направлению сегодня в республике Йемен. Тоже самое относится и к другим дорогостоящим программам лечения больных, особенно детей. Высокая смертность делает эту проблему одной из первоочередных социальных программ в республике Йемен.

Исходя из вышеизложенного, мы внесли свои, важные для нашей страны, дополнения в программу, разработанную Всемирной организацией здравоохранения. Мы считаем необходимым проведение следующих мероприятий для выявления и лечения детей с серповидно-клеточной анемией:

1) проведение разъяснительной работы среди населения, особенно среди молодых людей, собирающихся вступить в брак о необходимости генетического консультирования и обследования с целью выявления патологического HbS,

2) распространение среди населения наглядных анкет, где на схеме наглядно видно в союзе какой пары может родиться ребёнок, больной СКА,

3) выявление больных детей в самые ранние сроки после рождения (анализ пуповинной крови на эритроциты и гемоглобин).

4) выявление больных детей в течение первого года жизни с помощью врачей первого звена, которые должны быть хорошо осведомлены о течении заболевания и методах его ранней диагностики,

5) регулярное посещение педиатра, с интервалом не менее чем через 6 недель, чтобы своевременно начать лечение и проводить профилактику осложнений,

6) профилактика и своевременное лечение инфекций (введение пневмококковой вакцины и профилактическое лечение пенициллином детей раннего возраста),

7) повышение иммунитета применением иммуномодулирующих препаратов (иммунал и др.) и витаминов,

8) адекватная химиопрофилактика противомалярийными препаратами,

9) своевременная вакцинация против инфекций, предусмотренная календарём профилактических прививок в РЙ,

10) обогащение пиши фолатами и назначение фолиевой кислоты не менее 5 мг в день,

11) улучшение условий жизни и питания,

12) направление беременных женщин для обследования в гематологические центры и, при необходимости, соответствующее лечение,

13) лечение гидроксимочевиной в дозе 10-12 мг/кг веса ежедневно длительно не менее 6-8 месяцев,

14) извещение педиатра от акушера-гинеколога о семье, где ожидается рождение ребенка с серповидно-клеточной анемией,

15) учитывая национальные особенности населения республики Йемен, высокую смертность детского населения программами лечения СКА должны владеть медицинские работники не только специализированных стационаров, но и больниц общего профиля,

16) больным СКА и носителям гена следует выдавать справки, которые они должны показывать врачу при любом обращении за медицинской помощью.