Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Серологические маркеры фиброзирования при мегауретере у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.19
Автореферат диссертации по медицине на тему Серологические маркеры фиброзирования при мегауретере у детей
На правах рукописи
4ВЫ 'оэ
ШАМОВ Борис Константинович
СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ФИБРОЗИРОВАНИЯ ПРИ МЕГАУРЕТЕРЕ У ДЕТЕЙ
14.01.19 - Детская хирургия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 8 ИЮП 2011
Москва - 2011
4851769
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН
Научные руководители:
доктор медицинских наук
Шарков Сергей Михайлович
доктор медицинских наук, профессор
Смирнов Иван Евгеньевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук
Павлов Андрей Юрьевич
доктор медицинских наук, профессор
Окулов Алексей Борисович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита диссертации состоится «15» сентября 2011 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре здоровья детей РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра здоровья детей РАМН по адресу: 119296, г. Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62
Автореферат разослан «_»_ 2011 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета НЦЗД РАМН,
кандидат медицинских наук А. Г. Тимофеева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы
Пороки развития органов мочевой системы у детей по количеству и разнообразию занимают первое место среди пороков всех органов и систем, их удельный вес среди всех эмбрио- и фетопатий превышает 40%. Среди них особое значение по частоте выявления и клинической значимости имеет мегауретер (Яцык С.П. и соавт., 2007; Ольхова Е.Б. и соавт., 2010; Areses T.R. et al. 2007; Halachmi S. et al, 2008; Gimpel C. Et al.,2010).
Термином «мегауретер» или «мегалоуретер» определяют патологическое расширение и увеличение длины мочеточника на всем его протяжении или в предпузырном отделе. Данная врожденная аномалия органа характеризуется нейромышечной дисилазией и нарушением функциональной деятельности мочеточника, сочетающейся с диснлазией почечной ткани или со скрытыми вариантами дисфункции мочевого пузыря (Державин В.М. и соавт., 2004).
Нарушения уродинамики при мегауретере способствуют развитию восходящей инфекции и вторичного обструктивного пиелонефрита, что сопровождается склерозированием почечной ткани и формированием хронической почечной недостаточности (ХПН), являющейся одним из грозных осложнений мегауретера у детей. Это определяет актуальность поиска и разработки новых методов хирургической коррекции различных форм мегауретера, основанных на познании закономерностей изменений структурно-функционального состояния мочеточников у детей (И.Н.Хворостов и соавт., 2005; Murphy G. et al., 2008; Carr M. et al.,2009).
В последние годы интенсивно исследуются молекулярные механизмы повреждений тканей мочеточника при мегауретере. Установлено, что местные и системные реакции в мочевыводящей системе регулируются путем межклеточных взаимодействий, опосредуемых трансформирующим фактором роста-ß! (TGF-ßi), а также изменениями активности ряда тканевых ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевого
иигибитора (TIMP-1), непосредственно определяющих состояние внеклеточного матрикса (ВКМ) мочеточника (Page-McCaw A. et al., 2007; Novak К. et al., 2010; Singh R. et al., 2010). Многоплановая роль суперсемейства TGI"Pi сводится к регуляции действия других цитокинов, стимуляции синтеза и снижению деградации ВКМ, контролю развития склеротических и воспалительных процессов в тканях мочеточника (Danilewicz М. et al., 2010; Lepenies J. et al.,2011). Усиленная экспрессия TGFPi опосредует развитие тубулоинтерстициалыюго фиброза, что в свою очередь способствует прогрессированию ренальных и диспластических изменений при врожденных обструктивных уропатиях (Леонова JI. В. и соавт., 2007).
Однако, участие цитокинов, нротсолитических и просклеротических ферментных систем в процессах формирования мегауретера у детей изучено все еще недостаточно. Одним из современных методов определения выраженности диспластических повреждений при мегауретере у детей является количественный анализ биологически активных соединений в сыворотке крови и в ткани мочеточника, которые могут быть использованы как маркеры фиброзирования мочеточника для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера и определения тактики его оперативного лечения (Arnould С. et al., 2009; Tenderenda Е. et al., 2009).
Поэтому изучение динамики продукции этих соединений является актуальным и необходимым для повышения точности диагностики различных форм патологии мочеточника, а также для оценки эффективности хирургической коррекции мегауретера у детей, что определило цель данной работы.
Цель исследования: Установить диагностическую значимость серологических маркеров фиброзирования при мегауретере у детей для определения тактики его хирургического лечения.
Задачи исследования:
1. Определить особенности диагностики и течения различных форм мегауретера у детей.
2. Установить изменения содержания трансформирующего фактора роста-Р| (ТОР-(3|), матрикслых металлоиротеиназ 2 и 9 типов (ММР-2, ММР-9), тканевого ингибитора матриксных металлоиротеиназ (Т1МР-1) и гиалуроновой кислоты (НА) в сыворотке крови и гомогенате ткани мочеточника при различных формах мегауретера у детей.
3. Установить динамику содержания факторов фиброзирования (ТСР-р], ММР-2, ММР-9, Т1МР-1, НА) до и после оперативного лечения различных форм мегауретера у детей.
4. Выявить прогностическое значение изменений маркеров фиброзирования мочеточника при мегауретере у детей.
Научная новизна:
Впервые комплексно изучены изменения содержания трансформирующего фактора роста-(3| , гиалуроновой кислоты и матриксных металлоиротеиназ в сыворотке крови и в ткани мочеточника у детей с различными формами мегауретера. Обоснована диагностическая значимость определения концентраций этих соединений в качестве биомаркеров фиброзирования мочеточника при различных формах мегауретера. Выявлена определенная зависимость уровней сывороточных и тканевых маркеров фиброзирования от формы мегауретера у детей.
Впервые установлено, что концентрации изученных биомаркеров при мегауретере увеличиваются однонанравлено и равнозначно как в сыворотке крови больных, так и в гомогенате ткани мочеточника, что позволяет использовать эти биологически активные соединения в диагностическом алгоритме оценки процессов склерозирования мочеточника при мегауретере у детей.
Впервые показано, что информативными сывороточными маркерами фиброзирования являются трансформирующий фактор роста-р1, матриксная металлопротеиназа-2 и тканевой ингибитор матриксных металлонротеиназ-1.
Практическая значимость
Показатели содержания трансформирующего фактора роста-Р] и матриксных металлопротеиназ в крови и ткани мочеточника впервые предложены как критерии выраженности фиброза стенки мочеточника, формирующегося при различных формах мегауретера у детей.
Установленные закономерности изменений содержания изученных биомаркеров фиброзирования могут быть использованы для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера у детей, а также для прогнозирования течения и оценки результатов хирургического лечения мегауретера у детей.
Выявленные изменения концентраций трансформирующего фактора роста-Р1 и активности матриксных металлопротеиназ в крови необходимы для оптимизации тактики хирургического лечения различных форм мегауретера у детей с целью предупреждения их прогрессирования..
Внедрение в практику Установленные критерии оценки тяжести сочетанных форм мегауретера у детей используются в уроандрологическом отделении и в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НЦЗД РАМН. Основные положения диссертации включены в учебный курс для аспирантов и клинических ординаторов отдела постдигшомного профессионального образования НЦЗД РАМН.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009); XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), (доклад отмечен специальным призом Союза педиатров России); II Съезде детских урологов-андрологов (Москва, 2011).
Личное участие диссертанта
Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, как при формулировании цели и задач, разработке методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных клинических данных, проведении оперативных вмешательств и лабораторных исследований, обработке, анализе и обобщении полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована — таблицами и — рисунками. Библиографический указатель содержит 168 источников, из них 28 -отечественных и 140 - иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований
Работа выполнена в уроандрологическом отделении (зав. - д.м.н. С.П. Яцык) и лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований (зав. - д.м.н., проф. И.Е. Смирнов) НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, проф. A.A. Баранов).
В соответствии с задачами было обследовано 85 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, из них 65 больных с различными формами мегауретера, референтную группу составили 20 детей с малой хирургической патологией, у которых проводился забор сыворотки крови для определения изучаемых биомаркеров. Для определения концентраций маркеров в ткани мочеточника проводился забор его неизмененных сегментов интраоперационно у детей с гидронефрозом.
Диагностика различных форм патологии мочеточника у всех обследованных детей проводилась в соответствии с классификацией клинических форм мегауретера. Все наблюдавшиеся дети были распределены на 2 группы по форме мегауретера: первую группу составил 41 больной с обструктивным мегауретером (ОМУ), вторую - 24 больных с рефлюксирующим мегауретером (РМУ).
В исследование не были включены дети с пузырнозависимой формой мегауретера, так как изменения мочеточника у таких больных имели вторичный характер, зависели преимущественно от выраженности нарушений функции мочевого пузыря, а тактика лечения была направлена на восстановление резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря.
В возрасте от 3 месяцев до 1 года наблюдалось 39 детей (50 %), из них 24 мальчика и 15 девочек; от 1 года до 3 лет - 14 детей (22%), из них 9 мальчиков и 5 девочек; от 3 до 7 лег - 11 детей (17%), из них 8 мальчиков и 3 девочки; в возрасте 14 лет - 1 мальчик.
Для установления клинического диагноза мегауретера и определения его формы у больных детей были использованы комплексные клинические, лабораторные, рентгеновские и инструментальные исследования.
Перед проведением указанных исследований и оперативных манипуляций у родителей всех наблюдавшихся детей было получено добровольное информированное согласие и гарантировано лечение с доказанной эффективностью.
Обследование больных проводилось по единой схеме для точной интерпретации полученных результатов. У каждого больного подробно изучался анамнез жизни и заболевания.
Клинико-лабораторные исследования были выполнены в клинико-гематологической лаборатории (зав. - д.м.н. Е.Л. Семикина); бактериологические исследования проводились в лаборатории микробиологии (зав. - д.б.н., проф. Л.К. Катосова) НЦЗД РАМН.
Чувствительность к антибиотикам выделенных штаммов возбудителей уроинфекций была изучена диско-диффузионным методом па среде Мюллера-Хинтона (диски BBL, USA) на бактериологическом анализаторе Vitek (BioMerieux). Полученные результаты оценивались в соответствии с рекомендациями Научно-методического центра по мониторингу антибиотикорезистентности МЗ РФ.
Рентгенологическое обследование больных было выполнено в рентгеновском отделении (зав. - к.м.н. Е.Н. Цыгина); ультразвуковые исследования органов мочевой системы - в отделении улыразвуковой диагностики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (зав. - д.м.н., проф. И.В. Дворяковский).
Концентрации трансформирующего фактора роста бета-1, матриксных металлопротеиназ, ингибитора металлопротеиназ, гиалуроновой кислоты в сыворотке крови и гомогенизированной ткани мочеточника определяли методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay - EL1SA) в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НЦЗД РАМН (зав. - д.м.н., проф. И.Е. Смирнов).
Интраоперационио полученные инцизионные сегменты мочеточников были исследованы также на светооптическом уровне с использованием окраски гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, полутонких срезов — толуидиновым синим-азуром П-фуксином в патологоанатолической лаборатории НЦЗД РАМН (зав. - д.м.н., проф. А.Г. Талалаев).
Все полученные данные обработаны статистически с использованием прикладного пакета Statistica 6.0. Для определения зависимости между изученными параметрами использовался корреляционный анализ. Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05 (С.Н. Лапач и соавт.,2000).
Результаты исследований и их обсуждение
Проведенные исследования показали, что причиной нарушений уродинамики при обструктивной форме мегауретера у обследованных детей являлась
обструкция мочеточнико-пузырного сегмента. При этом в 37% наблюдений расширение собирательной системы почки и мочеточника было диагностировано пренатально, у 39 % больных установлено неблагоприятное влияние факторов акушерского анамнеза. В 49% случаев обструктивный мегауретер был диагностирован при проведении планового обследования почек и мочевого пузыря в первые 3 месяца после рождения. Причиной урологического обследования у 4 детей (9,8%) данной группы послужило обострение пиелонефрита с резким подъемом температуры до 38,2°С, отказом от еды, беспокойством. У двоих детей (5%), в возрасте от 3 до 7 лет причиной для проведения УЗИ почек и в последующем рентгепо-урологического обследования явилась боль в поясничной области.
Таким образом, в 84% случаев обструктивный мегауретер протекает бессимтомно, как правило, являясь находкой при проведении планового УЗИ почек и мочевого пузыря.
При рефлюксирующем мегауретере у 24 детей ведущей причиной формирования патологии явилось сочетание нарушений эвакуаторной и замыкательной функции мочеточнико-пузырного сегмента. При этом в 17% наблюдений рефлюксирующий мегауретер был диагностирован пренатально при проведении планового обследования, в 33% случаев у детей в возрасте 1 месяца были случайно обнаружены изменения в общем анализе мочи в виде лейкоцитурии (от 20 до 60 в поле зрения), а у детей в возрасте 3-х месяцев в 21% наблюдений было выявлено расширение собирательной системы и мочеточников при проведении УЗИ почек, у 1 ребенка причиной обследования послужила острая задержка мочи в возрасте 14 дней. У ] ребенка отмечались жалобы на дизурические явления. Причиной госпитализации 5 детей (21%) явилось непрерывно-рецидивирующее течение инфекции мочевыводящих путей.
После определения клинического диагноза изменялась тактика лечения больных. Необходимо отметить, что всем детям, вошедшим в наше исследование, до поступления в клинику оперативное лечение не проводилось.
Большое значение придавалось предоперационной подготовке больных. При этом учитывалось общее состояние больного, выраженность воспалительного процесса в мочевых путях, наличие хронической почечной недостаточности.
Оперативное лечение было проведено у 65 детей с рефлюксирующей и обструктивной формами мегауретера. У 18 детей (44%) с обструктивным мегауретером выполнялась неоимплантация мочеточника в мочевой пузырь по методике Коэна (1975) с резекцией преднузырных отделов, а у 23 больных (56%) была проведена неоимплантация мочеточника в мочевой пузырь по методике Полигано-Леадбеттера (1958) (табл.1).
Таблица 1
Виды проведенных операций у детей с различными формами мегауретера
Методики оперативного лечения мегауретера Формы мегауретера Число больных
ОМУ (п=41) РМУ (п= 24) Абс. (п= 65) %
по Коэну 18 9 32 41
по Политано-Леадбеттеру 23 15 33 59
В 9 случаях (38%) детям с рефлюксирующим мегауретером производилась неоимплантация мочеточника в мочевой пузырь по методике Коэна с резекцией предпузырных отделов, а у 15 детей (62%) - неоимплантация в мочевой пузырь по методике Политано-Леадбеттера.
При гистологическом исследовании резецированных сегментов мочеточников у оперированных больных с указанными формами мегауретера был выявлен выраженный склероз стенки мочеточника с гипоплазией мышечных слоев и фиброзной или фиброзно-мышечной дисплазией.
Анализ содержания ТСР-(31 и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных с обструктивным и рефлюксирующим мегауретером выявил существенное увеличение содержания этих соединений по сравнению со значениями референтной группы (табл. 2).
Таблица 2
Динамика содержания трансформирующего фактора роста-ßi и
гиалуроновой кислоты в сыворотке крови у детей с различными формами __мегауретера (М±т) _
Изученные соединения Обструктивный мегауретер (п=36) Рефлюксирующий мегауретер (п=14) Референтная группа (п=20)
TGF-ßi (нг/мл) 44,12±6,33* 34,98±3,47* 15,4±2,75
НА (нг/мл) 37,10±3,62* 27,74±3,43* 12,35±2,22
Примечание: здесь и в других таблицах звездочкой обозначены уровни значимости различий показателей (р<0,05) по сравнению с референтными значениями.
У всех обследованных больных было установлено увеличение концентраций TGF-ßi в сыворотке крови по сравнению с референтными цифрами в 3 и в 2,3 раза (р<0,05) у детей с обструктивной и рсфлюксирующей формой мегауретера соответственно. При этом уровень TGF-ßi в крови детей с обструктивным мегауретером был в 1,3 раза выше (р<0,05) по сравнению с больными с рефлюксирующим мегауретером.
Установленные закономерности изменений экспрессии TGF-ßi при изученных формах мегауретера у детей определяются патофизиологией длительно текущего хронического воспалительного процесса в мочеточнике, который сочетается с его склерозированием и ремоделированием (Bitzer М. et al.,1998; Schnaper H.W. et al.,2003; Koesters R. et al.,2010).
Необходимо отметить, что, являясь хемоаттрактантом для фибробластов, TGF-ßl усиливает рост и пролиферацию фибробластов и таким образом стимулирует продукцию коллагена и фибронектина этими клетками. TGF-ßl одновременно тормозит расщепление коллагена путем снижения уровня протеаз и повышения уровня тканевых ингибиторов протеаз и вовлекается во все варианты фиброза или склероза (Пыцкий В.И. и соавт., 2010; Arena Е. et al.,2007;).
Концентрации гиалуроновой кислоты у обследованных больных были повышены в сыворотке крови по сравнению с референтными значениями в 3 раза (р<0,05) у детей с обструктивной и в 2 раза (р<0,05) у больных с
рефлкжснрующей формой мегауретера соответственно. При этом уровень гиалуроновой кислоты у больных с обструктивным мегауретером был в 1,5 раза выше (р<0,05), чем с рефлюксирукнцим мегауретером.
Учитывая, что гиалуроновая кислота является одним из основных компонентов ВКМ, можно полагать, что существенное увеличение ее содержания способствует повышенному внедрению фиброаектина и коллагена во внеклеточный матрикс и позволяет судить о высокой активности коллагенообразования при мегауретере у детей.
С этими процессами непосредственно связаны также изменения содержания изученных нами матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови больных (табл.3).
Проведенные исследования показали, что изменения характеризовались значительным (в 3 раза) повышением уровня ММР-2 в сыворотке крови больных с обструктивным мегауретером (р<0,05). Однако у детей с рефлюксирующей формой мегауретера содержание ММР-2 в сыворотке крови существенно не изменялось по сравнению с данными референтной группы.
Таблица 3
Изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевог о ингибитора в крови у детей с различными формами мегауретера (М±ш)
Изученные Обструктивный Рефлюксирующий Референтная
соединения мегауретер мегауретер группа
(п=36) (п=14) (п=20)
ММР-2 745,82±19,39 * 294,91±12,51 298,6±19,67
(нг/мл)
ММР-9 296,7±15,93* 197,61±27,44* 127,37±12,14
(нг/мл)
Т1МР-1 309,87±36,64 452,72^39,40* 300,56± 17,61
(нг/мл)
При этом было установлено также существенное повышение (в 2,5 раза, р<0,05) концентраций ММР-9 в сыворотке крови больных с обструктивным мегауретером ив 1,5 раза (р<0,05) при рефлюксирующем мегауретере по сравнению с референтной группой. Эти данные свидетельствуют о том, что концентрации ММР-2 и ММР-9 в сыворотке крови больных с обструктивным
мегауретером значительно увеличены по сравнению с референтными значениями, что указывает на высокую протеолитическую активность, более выраженную при обструктивном мегауретере.
Выявленные изменения содержания матриксных металлопротеиназ являются свидетельством активного фиброзирования ткани мочеточника при мегауретере у детей.
Уровень Т1МР-1 в сыворотке крови больных с обструктивной формой мегауретера практически не изменялся по сравнению с контролем. Однако, у детей с рефлюксирующим мегауретером нами было выявлено повышение его концентраций в крови в 1,5 раза (р<0,05) по сравнению с референтными значениями. Присутствие Т1МР-1 в околоклеточном пространстве может играть важнейшую роль в контроле локальной деструкции матрикса ткани мочеточника. При этом установлено, что активные формы ММР-2 могут ингибиролаться свободными молекулами ТИМП-1 (Гайдамака Н.В. и соавт., 2009; Пыцкий В.И. и соавт., 2010; Ни X. й а1. 2010).
С учетом этих данных можно полагать, что при мегауретере у детей формирование фиброза ткани мочеточника связано не только с продукцией структурных компонентов внеклеточного матрикса, но и с интенсивностью его деградации. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что формирование различных форм мегауретера у детей протекает со значительной активацией продукции ТСЕ-Р1, ряда матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Гиперэкспрессия ММР под влиянием провоспалительных цитокинов при мегауретере у детей является свидетельством важнейшей роли баланса ММР, их ингибиторов и стимуляторов в формировании и прогрессировании его различных форм.
Однако, до настоящего момента не установлены закономерности изменений содержания цитокинов и матриксных металлопротеиназ в ткани мочеточника при различных формах мегауретера у детей, хотя определение концентраций этих соединений в ткани мочеточника позволит определить динамику структурных повреждений мочеточника при данной патологии.
Известно, что основными участниками репаративных процессов являются клетки мезенхимы: эндотелиоциты, миоциты, тромбоциты, макрофаги и фибробласты, продуцирующие внеклеточные матричные компоненты, которыми возмещается потерянный клеточный объем (ккивЫ К. й а1. 2010). Среди гуморальных факторов наиболее активным медиатором активности фибробластов считается ТвР-Рь Макрофаги в ответ на повреждение тканей стимулируют экспрессию ТОР-Р; , который усиливает пролиферацию фибробластов и угнетает активность матричных металлопротсиназ, стимулируя коллагеногенез.
В связи с этим нами были изучены изменения содержания ТОР-Р|, гиалуроновой кислоты (НА) и матриксных металлопротеиназ в ткани мочеточника у детей с обструктивной и рефлюксирующей формами мегауретера (табл.4).
Таблица 4
Динамика содержания трансформирующего фактора роста-Р| и гиалуроновой кислоты в ткани мочеточника у детей с различными формами мегауретера
(М±т).
Изученные соединения Обструктивный мегауретер (п=36) Рефлюксирующий мегауретер (п=14) Референтная группа (п=20)
твр-р, (нг/мл) 3,05±0,26* 2,5±0,23* 1,22±0,14
НА (нг/мл) 184,42±14,57* 120,73±9,16* 58,81±8,34
При этом установлено, что концентрации ТвР-Р; в ткани мочеточника при обструктивном мегауретере увеличивались в 2,5 раза (р<0,05), а при рефлюксирующем мегауретере в 2 раза (р<0,05) по сравнению с референтными тканевыми уровнями.
Уровень гиалуроновой кислоты был в 2 раза выше при рефлюксирующем мегауретере, а при обструктивной форме мегауретера - в 3,2 раза по сравнению с группой сравнения.
Таким образом, концентрации ТвР-р, и гиалуроновой кислоты в ткани мочеточника при мегауретере увеличиваются однонаправлено и равнозначно как
в сыворотке крови больных, так и в гомогеиате ткани мочеточника. В связи с этим можно полагать, что повышение концентраций TGF-ßi и гиалуроновой кислоты является регуляторным ответом цитокиновой системы на обструкцию мочевого тракта. Известно, что кратковременное воздействие на экспрессию TGF-ßi ведет к восстановлению структуры поврежденного органа, обеспечивая быструю дифференцировку клеток и ремоделирование тканей. В условиях хронического патологического процесса длительная гиперпродукция TGF-ßi особенно в случаях продолжающейся обструкции способствует формированию профибротических изменений в тканях, что ставит под угрозу нормальное функционирование органа (Guillen D. et al. 2010; Kato N. et al. 2011).
Для адекватной оценки изменений баланса ММР, их ингибиторов и стимуляторов непосредственно в ткани мочеточника нами были изучены закономерности их участия в формировании и прогрессировании различных форм мегауретера (табл.5).
Таблица 5
Изменения содержания матриксных металдопротеиназ и их тканевого ингибитора в ткани мочеточника у детей с различными формами мегауретера __(М±ш)__
Изученные соединения Обструктивный мегауретер (п=20) Рефлюксирующий мегауретер (п=10) Референтная группа (п=20)
ММР-2 (нг/мл) 90,92±5,13* 38,13±3,15 48,27±4,25
ММР-9 (нг/мл) 7,56±1,31 6,95±1,34 6,41 ±1,42
TIMP-1 (нг/мл) 82,13±5,32* 70,52±8,13* 47,85±3,37
При этом было установлено практически параллельное увеличение содержания ММР-2 и Т1МР-1 у детей с обструктивным мегауретером в 2 раза по сравнению с их референтными уровнями, а концентрации ММР-9 в ткани мочеточника оставались на уровне референтных значений.
У детей с рефлюксирующим мегауретером уровни ММР-2 и ММР-9 существенно не изменялись, при этом содержание Т1МР-1 увеличивалось более, чем в 1,6 раза но сравнению с референтными значениями.
Таким образом, выявленные изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора как в крови, так и в ткани больных детей с различными формами мегауретера, имеют однонаправленную динамику, что позволяет использовать эти биологически активные соединения в качестве биомаркеров в диагностическом алгоритме оценки процессов склерозирования мочеточника при мегауретере у детей.
Установленные закономерности изменений содержания цитокинов и матриксных металлопротеиназ свидетельствуют о диагностической значимости определения указанных биомаркеров у детей с различными формами мегауретера.
Катам нестические исследования больных детей были проведены через 6 месяцев после оперативного лечения с целью оценки результата лечения. При этом дети госпитализировались в уроандрологичесское отделение, где повторно было выполнено комплексное клиническое и рентгено-урологическое обследование.
Оценка эффективности оперативного лечения мегауретера у обследованных детей определялась по следующим критериям:
хороший результат - отсутствие жалоб, стойкая клинико-лабораторная ремиссия хронического обструктивного пиелонефрита (ХОП), положительная динамика структурно-функционального состояния мочеточника и чашечно-лоханочной системы в виде сокращения чашечно-лоханочной системы и уменьшения диаметра мочеточника, отсутствие пузырно-мочеточникового рефлюкса;
удовлетворительный результат - отсутствие жалоб, клиническая ремиссия пиелонефрита, достаточная проходимость мочеточнико-пузырного сегмента, тенденция к сокращению размеров мочеточника и чашечно-лоханочной системы и отсутствие пузырно-мочеточникового рефлюкса;
неудовлетворительный результат - отсутствие положительной динамики или нарастание размеров мочеточника и чашечно-лоханочной системы, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рецидивирующее течение пиелонефрита, снижение или утрата функциональной способности почки (табл.6).
Хороший результат после оперативного лечения получен у 37 детей (90%) с обструктивной и у 20 детей (83%) с рефлюксирующей формами мегауретера.
Удовлетворительный результат был получен у 3 детей (7%) с обструктивным мегауретером, при этом у них отмечалась достаточная проходимость мочеточнико-пузырного сегмента с тенденцией к уменьшению размеров мочеточника, а также нормализация лабораторных показателей.
Таблица 6
Результаты оперативного лечения детей с мегауретером
Формы мегауретера Результаты лечения Всего
Хороший Удовлетворительный Неудовлетворительный
ОМУ 37 3 1 41
РМУ 20 3 1 24
Всего 57 6 2 65
У 3 детей с рефлюксирующим мегауретером (12,5%) рефлюкс отсутствовал, однако сокращение мочеточника и чашечно-лоханочной системы было незначительным.
Очевидно, что положительный результат при оперативном лечении различных форм мегауретера достигнут в 97,5% случаев при обструктивном и в 95% случаев при рефлюксирующем мегауретере.
Неудовлетворительный результат был отмечен у 1 ребенка с рефлюксирующей и у 1 ребенка с обструктивной формой мегауретера.
Анализ неудовлетворительных результатов показал, что после хирургического лечения не произошло сокращения мочеточника и чашечно-лоханочной системы, был выявлен рецидивный пузырно-мочеточниковый
рефлюкс I-II степени иа стороне поражения, что в дальнейшем потребовало эндоскопической коррекции.
Кроме этого всем детям проводилось повторное определение концентрации изучаемых нами биомаркеров.
При анализе полученных данных у всех детей не было выявлено статистически значимых изменений концентрации TGF-ßi по сравнению с референтными значениями. Через 6 месяцев после операции концентрации TGF-ßi приближались к нормальным уровням.
Содержание гиалуроновой кислоты в сыворотке крови больных детей с различными формами мегауретера также существенно не отличалось от данных у детей референтной группы (табл.7).
Таблица 7
Динамика содержания трансформирующего фактора роста-ßi и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови у детей с различными формами мегауретера после его оперативного лечения (М±т)
Изученные соединения Обструктивный мегауретер (п=20) Рефлюксирующий мегауретер (п=10) Референтная группа (п=20)
TGF-ßi (нг/мл) 16,24±],7 13,1±2,9 15,4±2,75
НА (нг/мл) 14,51±1,87 8,34±1,23 12,36±2,23
Установленные закономерности изменений продукции ТОР~Р| и НА при различных формах мегауретера до и после операции, определяются патологической динамикой длительно текущего хронического воспалительного процесса в ткани мочеточника, который сочетается с ее склерозированием и ремоделированием. При этом существенное увеличение продукции ТвР-Р; способствует повышенному внедрению фибронектина и коллагена во внеклеточный матрикс, влияет на клеточную пролиферацию, дифференцировку и экспрессию генов всех основных типов клеток, вовлеченных в механизмы
формирования фиброзных изменений в мочеточнике (Kelly B.C. et al., 2010; KoestersR. et al., 2010).
Длительная гиперпродукция TGF-ßb например, в случае продолжающейся обструкции, приводит к развитию профибротических эффектов, что ставит под угрозу нормальное функционирование органа. Установленные нами закономерности были подтверждены в экспериментальных условиях, при этом было выявлено снижение тРНК ряда профибротических цитокинов после устранения обструкции, что подтверждает их ведущую роль в процессах рем одел ирования тканей почки (Chevalier R. et al. 2005; Li О. et al. 2009).
Полученные данные свидетельствуют о незначительном снижении концентраций ММР-2 (в 1,2 раза) у детей I и 2 групп по сравнению с референтными значениями, при этом равнозначно увеличивалась концентрация TIMP-1 у обследованных нами пациентов. Концентрации ММР-9 от данных референтной группы практически не отличалась (табл. 8).
Таблица 8
Изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора в крови у детей с обструктивным и рефлюксирующим мегауретером через 6 мес после оперативного лечения (М±ш)_
Изученные соединения Обструктивный мегауретер (п=20) Рефлюксирующий мегауретер (п=10) Референтная группа (п=20)
ММР-2 (нг/мл) 251,48±9,73* 248,72±11,92* 298,60±19,68
ММР-9 (нг/мл) 153,35±12,6 171,78±24,6 127,38±14,14
Т1МР-1 (нг/мл) 353,14±38,54* 373,1±18,81* 300,56±37,68
Несомненное прогностическое значение имеет определение соотношения концентраций матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2) и ее ингибитора Т1МР-1 при различных формах мегауретера у детей до оперативного лечения. При этом благоприятное течение мегауретера прогнозируется при
уменьшении соотношений ММР-2/ TIMP-1 более чем в 3 раза по сравнению с уровнем до операции (табл. 9).
Таблица 9
Соотношения концентраций матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2) и ингибитора (Т1МР-1) при различных формах мегауретера у детей до оперативного лечения (М±ш)
Формы мегауретера ММР-2/Т1МР-1(усл.ед.)
До операции После операции
Обструктивный мегауретер 2,41±0,23* 0,71 ±0,02
Рефлюксирующий мегауретер 0,65±0,03* 0,66±0,06
Референтная группа 1,00±0,01
Таким образом, процессы коллагенообразования и ремоделирования мочеточника при мегауретере у детей протекают со значительной активацией продукции ТОР-Рь матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Гиперэкспрессия ММР под влиянием нровоспалительных цитокинов при мегауретере у детей является свидетельством важнейшей роли баланса ММР, их ингибиторов и стимуляторов в формировании и прогрессировании данной урологической патологии. Наличие обструкции мочевого тракта дополнительно стимулирует продукцию ТСЯ-р^ что ведет к формированию порочного круга. Постепенное исчезновение этого фактора и, следовательно, одновременное возобновление мышечной пролиферации (за счет относительно большого количества юных форм лейомиоцитов, способных к делению и репарации мышечного слоя и развития стенки мочеточника) объясняет возможность нормализации показателей ТвР-Рь НА, ММР-2, ММР-9, Т1МР-1 у детей прооперированных по поводу первичного мегауретера.
Выраженные изменения продукции изученных нами соединений при различных формах мегауретера у детей свидетельствуют о том, что эти биологически активные факторы могут быть включены в диагностический алгоритм дифференциальной диагностики различных форм мегауретера у детей, а
также использоваться для прогнозирования эффективности хирургического лечения различных форм мегауретера.
В связи с этим определение изученных нами биологически активных соединений может быть использовано в качестве серологических маркеров фиброзирования мочеточника и прогнозирования темпов его прогрессирования у детей с различными формами мегауретера.
ВЫВОДЫ
1. Обструктивная форма мегауретера встречается у 63% обследованных детей и в 80% случаев протекает бессимптомно, являясь случайной находкой при проведении ультразвукового исследования. Рефлюксирующий мегауретер выявляется у 37% детей и в 80% случаев сопровождается развитием пиелонефрита.
2. Различные формы мегауретера у детей сопровождаются изменениями продукции матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов и их тканевого ингибитора-1, а также повышением содержания трансформирующего фактора роста в крови и в ткани мочеточника, что указывает на участие этих соединений в ремоделировании мочеточника и формировании различных форм мегауретера.
3. Разнонаправленность изменений содержания трансформирующего фактора роста-Р1 и матриксных металлопротеиназ в крови и в ткани мочеточников при различных формах мегауретера у детей отражает интенсивность фиброгенеза ткани мочеточника, более выраженную у больных с обструктивным мегауретером.
4. Снижение давления в мочеточнике после восстановления уродинамики ведет к нормализации показателей профибротических маркеров ТОР-Рь Т1МР-1,НА у детей с обструктивным и рефлюксирующим мегауретером. При этом уровень протеолитических маркеров ММР-2 и ММР-9 после оперативного лечения у детей с обструктивным мегауретером выше контрольных значений в 3 раза, а у детей с рефлюксирующим мегауретером ниже контрольных значений в 1,5 раза,
что указывает на более выраженную протеолитическую активность при обструкгивном мегауретере.
5. Соотношение концентраций матриксных металлопротеиназ 2 типа и их тканевого ингибитора в сыворотке крови больных с мегауретером является индексом фиброзирования мочеточника, определяющим выраженность склеротических изменений стенки мочеточника при различных формах мегауретера. Увеличение значений индекса фиброзирования более 2 усл.ед. по сравнению с референтной группой свидетельствует о прогрессировании склеротического процесса и неблагоприятном исходе заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Показатели содержания трансформирующего фактора роста-Р| и в ткани мочеточника могут использоваться как дополнительные критерии диагностики выраженности фиброзирования ткани мочеточника при мегауретере у детей.
2. Изменения содержания цитокииов и матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови могут использоваться в качестве оценки функционального состояния мочеточников при различной тяжести обструктивной уропатии у детей, что позволяет прогнозировать темпы ее прогрессирования.
3. Установленные закономерности измений содержания матриксных металлопротеиназ и трансформирующего фактора роста-Р] в сыворотке крови при различной выраженности мегауретера рекомендуется использовать для мониторинга его клинического течения у детей и оценки эффективности хирургической коррекции.
4. При значении индекса фиброзирования выше 2 усл. ед. но сравнению с контролем показано оперативное лечение мегауретера сразу после его выявления. Уменьшение значений индекса фиброзирования ниже 2 усл. ед. является показанием для консервативного лечения и динамического наблюдения детей с мегауретером.
Список работ опубликованных по теме диссертации
1. Шамов Б.К., Шарков С.М., Яцык С.П. Современные взгляды на патогенез формирования мегауретера у детей // Педиатрическая фармакология. - 2008. - Т.5, №.6. - С.123-124.
2. Шамов Б.К., Смирнов И.Е., Шарков С.М., Яцык С.П., Абрамов К.С. Патофизиологические аспекты фиброза мочеточника при мегаурегере у детей // Материалы Российской научной конференции с международным участием «Фундаментальные исследования в уронефрологии». - Саратов. 2009. - С.383.
3. Смирнов И.Е., Шамов Б.К., Шарков С.М., Кучеренко А.Г., Яцык С.П. Биомаркеры в диагностике мегауретера у детей // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 3. - С.31-36.
4. Шамов Б.К., Смирнов И.Е., Шарков С.М., Яцык С.П Иммуноферментные методики в диагностике мегауретера у детей // Материалы XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» - М., -2011. -С. 35.
5. Шарков С.М., Васильева И.Г., Чемоданов В.В., Стрельников А.И., Алексеев П.В., Шамов Б.К. Фенотипические маркеры и морфологические изменения соединительной ткани у детей с врожденной уроандрологической патологией //Детская хирургия. -2011. №3. - С. 17-21.
Подписано в печать 04 июля 2011 г.
Формат 60x90/16
Объём 1,5 п.л.
Тираж 100 экз.
Заказ № 010711374
Оттиражировано на ризографе в ООО «УнивсрПринт»
ИНН/КПП 7728572912\772801001
Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.
Тел. 740-76-47, 989-15-83.
http://www.univerprint.ru
Оглавление диссертации Шамов, Борис Константинович :: 2011 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ МЕГАУРЕТЕРА У ДЕТЕЙ (ОБЗОР
ЛИТЕРАТУРЫ).
ГЛАВА 2 МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
3.1 Клиническая характеристика больных с мегауретером
3.2 Лечение мегауретера
ГЛАВА 4 ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МАРКЕРОВ
ФИБРОЗИРОВАНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ТКАНИ МОЧЕТОЧНИКА У ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ И РЕФЛЮКСИРУЮЩИМ МЕГАУРЕТЕРОМ.
4.1 Изменения содержания трансформирующего фактора роста, гиалуроновой кислоты, матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в сыворотке крови у детей с обструктивной и рефлюксирующей формами мегауретера до оперативного лечения
4.2 Изменения содержания трансформирующего фактора роста, гиалуроновой кислоты), матриксных металлопротеиназ) и их ингибитора в ткани мочеточника у детей с обструктивной и рефлюксирующей формами мегауретера
ГЛАВА 5 ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ.
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ МАРКЕРОВ
ФИБРОЗИРОВАНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С
ОБСТРУКТИВНЫМ И РЕФЛЮКСИРУЮЩИМ
МЕГАУРЕТЕРОМ ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ. " ~
5.1 Оценка результатов оперативного лечения. Изменения содерлсания трансформирующего фактора роста, гиалуроновой кислоты, матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в сыворотке крови у детей с обструктивной и
ГЛАВА рефлюксирующей формами мегауретера через 6 месяцев после оперативного печения. ^
5.2 Клинические примеры
Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Шамов, Борис Константинович, автореферат
Пороки развития органов мочевой системы у детей по количеству и разнообразию занимают первое место среди пороков всех органов и систем, их удельный вес среди всех эмбрио- и фетопатий превышает 40%. Среди них особое значение по частоте выявления и клинической значимости имеет мегауретер [18, 35,67,73].
Термином мегауретер или мегалоуретер определяют патологическое расширение и увеличение длины мочеточника на всем его протяжении или в предпузырном отделе. Эта врожденная аномалия органа характеризуется нейромышечной дисплазией и нарушением функциональной деятельности мочеточника, сочетающейся с дисплазией почечной ткани или со скрытыми вариантами дисфункции мочевого пузыря [9,110, 159].
Нарушения уродинамики при мегауретере способствуют развитию восходящей инфекции и вторичного обструктивного пиелонефрита, что сопровождается склерозированием почечной ткани и формированием хронической почечной недостаточности (ХПН), являющейся одним из грозных осложнений мегауретера у детей. Это определяет актуальность поиска и разработки новых методов хирургической коррекции различных форм мегауретера, основанных на познании закономерностей изменений структурно-функционального состояния мочеточников у детей [24,25,47,118].
В последние годы интенсивно исследуются молекулярные механизмы повреждений тканей мочеточника при мегауретере, установлено, что местные и системные реакции в мочевыводящей системе регулируются путем межклеточных взаимодействий, опосредуемых трансформирующим фактором роста-(3| (ТОИ-р!), а также изменениями активности ряда тканевых ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевого Ингибитора (Т1МР-1), непосредственно определяющих состояние внеклеточного матрикса (ВКМ) мочеточника [122, 126,138]. Многоплановая роль суперсемейства ТСР[3] сводится к регуляции действия других цитокинов, стимуляции синтеза и снижению деградации ВКМ, контролю развития склеротических и воспалительных процессов в тканях мочеточника [57,101]. Усиленная экспрессия ТвРР] опосредует развитие тубулоинтерстициального фиброза, что в свою очередь способствует прогрессированию ренальных и диспластических изменений при врожденных обструктивных уропатиях [14].
Однако, участие цитокинов, протеолитических и просклеротических ферментных систем в процессах формирования мегауретера у детей изучено все еще недостаточно. Одним из современных методов определения выраженности диспластических повреждений при мегауретере у детей, является количественный анализ биологически активных соединений в сыворотке крови и в ткани мочеточника, которые могут быть использованы как маркеры фиброзирования мочеточника для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера и определения тактики его оперативного лечения [32,153].
Поэтому изучение динамики продукции этих соединений является актуальным и необходимым для повышения точности диагностики этих форм патологии мочеточника, а также для оценки эффективности хирургической коррекции мегауретера у детей, что определило цель данной работы.
Цель исследования: Установить диагностическую значимость серологических маркеров фиброзирования при мегауретере у детей для определения тактики его хирургического лечения.
Задачи исследования: 1. Определить особенности диагностики и течения различных форм мегауретера у детей.
- „2. Установить изменения содержания трансформирующего фактора роста-Р] (ТОР-р]), матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов (ММР-2, ММР-9), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (Т1МР-1) и гиалуроновой кислоты (НА) в сыворотке крови и гомогенате ткани мочеточника при различных формах мегауретера у детей.
3. Установить динамику содержания факторов фиброзирования (ТСР-Рь ММР-2, ММР-9, Т1МР-1, НА) до и после оперативного лечения различных форм мегауретера у детей.
4. Выявить прогностическое значение изменений маркеров фиброзирования мочеточника при мегауретере у детей.
Научная новизна
Впервые комплексно изучены изменения трансформирующего фактора роста-(3| и матриксных металлопротеиназ, и обоснована диагностическая значимость определения их концентраций в сыворотке крови и в ткани мочеточника у детей с различными формами мегауретера.
Выявлены достоверные различия уровней сывороточных и тканевых маркеров в зависимости от формы мегауретера.
Изученные закономерности изменения содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора как в крови, так и в ткани больных детей с различными формами мегауретера имеют схожую динамику. Поэтому эти биологически активные соединения могут быть включены в диагностический алгоритм оценки процессов склерозирования мочеточника при мегауретере у детей.
Обнаруженные нами изменения свидетельствуют о клинической значимости определения цитокинов у детей с мегауретером. Доказано, чго несмотря на локальный характер их действия, все они определяются в системном кровотоке. Впервые показано, что информативными сывороточными маркерами фиброзирования являются трансформирующий фактор- ростаг|31,матриксная . металлопротеиназа-2 и .тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1.
Практическая значимость
Показатели содержания трансформирующего фактора роста-р| и матриксных металлопротеиназ в крови и ткани мочеточника впервые предложены как критерии выраженности фиброза стенки мочеточника, формирующегося при различных формах мегауретера у детей.
Установленные закономерности изменений содержания изученных биомаркеров фиброзирования могут быть использованы для дифференциальной диагностики различных форм мегауретера у детей, а также для прогнозирования течения и оценки результатов хирургического лечения мегауретера у детей.
Выявленные изменения концентраций трансформирующего фактора роста-(3] и активности матриксных металлопротеиназ в крови необходимы для оптимизации тактики хирургического лечения различных форм мегауретера у детей с целыо предупреждения их прогрессирования.
Заключение диссертационного исследования на тему "Серологические маркеры фиброзирования при мегауретере у детей"
ВЫВОДЫ
1. Обструктивная форма мегауретера встречается у 63% обследованных детей и в 80% случаев протекает бессимптомно, являясь случайной находкой при проведении ультразвукового исследования. Рефлюксирующий мегауретер выявляется у 37% детей и в 80% случаев сопровождается развитием пиелонефрита.
2. Различные формы мегауретера у детей сопровождаются изменениями продукции матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов и их тканевого ингибитора-1, а также повышением содержания трансформирующего фактора роста в крови и в ткани мочеточника, что указывает на участие этих соединений в ремоделировании мочеточника и формировании различных форм мегауретера.
3. Разнонаправленность изменений содержания трансформирующего фактора роста-(31 и матриксных металлопротеиназ в крови и в ткани мочеточников при различных формах мегауретера у детей отражает интенсивность фиброгепеза ткани мочеточника, более выраженную у больных с обструктивным мегауретером.
4. Снижение давления в мочеточнике после восстановления уродинамики ведет к нормализации показателей профибротических маркеров ТОР-(3], Т1МР-1,Р1А у детей с обструктивиым и рефлюксирующим мегауретером. При этом уровень протеолитических маркеров ММР-2 и ММР-9 после оперативного лечения у детей с обструктивным мегауретером выше контрольных значений в 3 раза, а у детей с рефлюксирующим мегауретером ниже контрольных значений в 1,5 раза, что указывает на более выраженную протеолитическую активность при обструктивном мегауретере.
5. Соотношение концентраций матриксных металлопротеиназ 2 типа и их тканевого ингибитора в сыворотке крови больных с мегауретером является индексом фиброзирования мочеточника, определяющим выраженность склеротических изменений стенки мочеточника при различных формах мегауретера. Увеличение значений индекса фиброзирования более 2 усл.ед. но сравнению с референтной группой свидетельствует о прогрессировании склеротического процесса и неблагоприятном исходе заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Показатели содержания трансформирующего фактора роста-Р] и в ткани мочеточника могут использоваться как дополнительные критерии диагностики выраженности фиброзирования ткани мочеточника при мегауретере у детей.
2. Изменения содержания цитокинов и матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови могут использоваться в качестве оценки функционального состояния мочеточников при различной тяжести обструктивной уропатии у детей, что позволяет прогнозировать темпы ее прогрессирования.
3. Установленные закономерности измений содержания матриксных металлопротеиназ и трансформирующего фактора роста-Р| в сыворотке крови при различной выраженности мегауретера рекомендуется использовать для мониторинга его клинического течения у детей и оценки эффективности хирургической коррекции.
4. При значении индекса фиброзирования выше 2 усл. ед. по сравнению с контролем показано оперативное лечение мегауретера сразу после его выявления. Уменьшение значений индекса фиброзирования ниже 2 усл. ед. является показанием для консервативного лечения и динамического наблюдения детей с мегауретером.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Шамов, Борис Константинович
1. Ашкрафт К.У., Холдер Т.М. Детская хирургия. Т. 2. Сиб.: «Пит-Тал». -1997.-С. 296-340.
2. Айвазян A.B., Войно-Ясенецкий A.M. Пороки развития почек и мочеточников //М. Наука. -1988.- С.323-396.
3. Ахмедов Ю.М., Ахмеджанов H.A., Мавлянов Ф.Ш // Вест. вр. об пр. -2006. С. 205-206.
4. Бодемер Ч. Современная эмбриология: Пер. с англ. // М.: Мир. 1971. - С. 446.
5. Гайдамака Н.В., Паровичникова E.H., Завалишина Л.Э. и др. Значимость матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в норме, онкологии и онкогематологии // Тер.арх. 2009. - Т.81, № 7. - С. 91-96.
6. Деревянко И.М., Деревянко Т.И. Двухсторонний уретеропиелоанастомоз при шеечно-сфинктерной эктопии устьев обоих добавочных мочеточников //Урология и нефрология.-1996.- № 1,- С.34-37.
7. Деревянко И.М. и др. Острая обструкция мочеточника //Урология,-1999.-№ 6.- С.15-18.
8. Державин В.М. и др. Оценка уродинамики верхних мочевых путей методом уретероманометрии после антирефлюксных операций у детей //Урология и нефрология.- 1985. -№ 4.- С. 47-53.
9. Исаков Ю.Ф., Степанов Э.А., Михельсон В.А. Хирургические болезни у детей // Москва. 1998. - С. 289-291.
10. Казанская И.В, Рекомендации 2-й школы по детской урологии-андрологии «Мегауретер у детей». 24-25.10.2007г.
11. Краспова^Е.И.,„Морозова О.Л.,-Дерюгина-Л.А.,-Недифференцированная-----дисплазия соединительной ткани в этиопатогенезе врожденного мегауретера у детей // Детская хирургия,. 2010. - N.3. - С. 42-44.
12. Кучинский M. П., Головина Э. И. V Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва. 2006. - С. 512.
13. Леонова Л.В., Попова О.П, Севергина Э.С. и соавт. Трансформирующий фактор роста бета 1 как маркер нарушения нефрогенеза при врожденных обструктивных уропатиях // Архив патологии, 2007. N4. - С.35-37.
14. Лопаткин H.A., Пугачёв А.Г., Павлов А.Ю., Алфёров С.М., Вороновицкий В.Д. // Пленум правления Всероссийского общества урологов. Материалы. Саратов, 15-17 сент. 1998. М., 1998. - С. 69 - 70.
15. Лопаткин H.A., Пугачёв А.Г., Павлов А.Ю., Алфёров С.М., Вороновицкий В.Д. // Пленум правления Всероссийского общества урологов. Материалы. Саратов, 15-17 сент. 1998. М., 1998. - С. 75-80.
16. Лопаткин H.A., Пугачев А.Г. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс// М.: Медицина. 1990. - С. 5-15.
17. Ольхова Е.Б., Казанская И.В., Киселев Д.А., и соавт. Эхографическая оценка почек при обструктивном мегауретере у детей // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003. -N.2 - С.54-74.
18. Папаян А., Савенкова Н. // Клиническая нефрология детского возраста,- С-Петербург, СОТИС. 1997. - С.458-532.
19. Пугачев А.Г., Гусев Б.С. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей//Урол. пефрол. 1984. - № 6. - С. 34-40.
20. Пытель 10.А., Борисов В.В., Смирнов В.А. Физиология человека. Мочевые пути// М.: Высшая школа. 1992. - С. 288.
21. Пыцкий В.И. Причины и механизмы ремоделирования органов при болезнях почек, сердечно-сосудистой системы и бронхиальной астме // Рос. аллергол. жури. 2010. - № 4. - С. 46-53.
22. Соловьева H.H., Винокурова C.B., Рыжакова О.С. и соавт. Экспрессия желатиназ А и В и эндогенных регуляторов их активности в иммортализованных и трансформированных фибробластах // Биомедицинская химия. 2009. - Т. 55, № 4. - С. 441-450.
23. Хворостов И.Н., Зоркин С.Н., Смирнов И.Е. Механизмы формирования и особенности диагностики обструктивных уропатий у детей // Вопросы современной педиатрии. 2005.- Т.4.- №1.- С.62-66.
24. Хворостов И. Н., Зоркин С. Н., Смирнов И. Е. Обструктивная уропатия. // Урология. 2005. - №4. - С. 73-76.
25. Шумихип B.C., Голоденко Н.Б., Меновщикова JI. Б. И Материалы IV Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва. 2005. - С. 459 - 460.
26. Яцык П.К., Звара В. Пузырпо-мочеточниковый рефлюкс у детей // М.: Медицина. 1990. - С. 184
27. Яцык П.К., Звара В. Пузырпо-мочеточниковый рефлюкс у детей // М.: Медицина, 1990. - С. 8-21.
28. Яцык С.П., Сенцова Т.Б., Фомин Д.К., Шарков С.М., Патогенез хронического обструктивпого пиелонефрита у детей и подростков // Москва, Медицинское информационное агенство. 2007. - С. 58-59.
29. Angerri О, Caffaratti J, Garat JM, Villavicencio H. Primary obstructive megaureter: initial experience with endoscopic dilatation // J Endourol. 2007. -Vol.21, N.9.-P.999-1004.
30. Ansari MS, Mandhani A, Khurana N, Kumar A. Laparoscopic ureteral reimplantation with extracorporeal tailoring for megaureter: a simple technical nuance // J Urol. 2006. - Vol.6, N. 1. -P. 2640-2642.
31. Antoniou D, Baltogiannis N, Soutis M, Faviou E, Christopoulos-Geroulanos G. Primary non-refluxing megaureter: need for conservative treatment // Pediatr MedChir. -2007. Vol.29, N.5. - P. 258-261.
32. Arnould C, Lelievre-Pegorier M, Ronco P, Lelongt В. MMP9 limits apoptosisand ^stimulates branching morphogenesis -during-kidney-development // J Am
33. Soc Nephrol. 2009. - Vol.20, N. 10. - P. 2171-2180.
34. Arena F. Baldari S. Prioetto F., et al. Conservative treatment in primary neonatal megaureter // European J. Pediatric surgery. 1998. - Vol.6. N. 3. - P. 347-351.
35. Arena E, Nicotina PA, Arena S, Romeo C, Zuccarello B, Romeo G. Interstitial cells of Cajal network in primary obstructive megaureter // Pediatr Med Chir. -2007. Vol.29, N.1.-P.28-31.
36. Aresu L, Benali S, Garbisa S, Gallo E, Castagnaro M. Matrix metalloproteinases and their role in the renal epithelial mesenchymal transition // Histol Histopathol. -2011.- Vol.26, N.3.- P. 307-313.
37. Balster S, Schiborr M, Brinkmann OA, Hertie L. Obstructive uropathy in childhood // Aktuelle Urol. 2005. - Vol.36, N.4. - P.317-328.
38. Barbancho DC, Fraile AG, Sánchez RT, Diaz ML, Otero JR, Vázquez FL, Bramtot AA. Minimally invasive endourological management of urinay tract calculi in children // Cir Pediatr. 2008. - Vol.21, N. 1. - P. 15-18.
39. Baskin L.S., Zderic S.A., Snyder H.M. et al. Primary dilated megaureter: long-term follow-up //J. Urol.-2004. Vol.152, N.2. - P.618-621.
40. Bengatta S, Arnould C, Letavernier E, Monge M, de Préneuf HM, Werb Z, Ronco P, Lelongt B.MMP9 and SCF protect from apoptosis in acute kidney injury // J Am Soc Nephrol. 2009. - Vol. 20, N.4. - P.787-797.
41. Berrocal T., Lopez-Pereira P., Arjonilla A et al. Anomalies of the distal ureter, bladder, and urethra in children^embriologic,„radiologic, and.pathologic features — //Radiographics.-2002. Vol.22, N.5. - P.l 139-1164.
42. Beurton D. Primary obstructive megaureter in children and adults // J Urol (Paris). 1983. - Vol.89, N.6. - P.375-457.
43. Bitzer M. Sterzel RB. Bottinger EP. Transforming growth factor-beta in renal disease // Kidney Blood Press 1998. - Vol. 21, N.l. - P. 1-12.
44. Boor P, Floege J. Special Series: Chronic Kidney Disease Growth Factors in Renal Fibrosis // lin Exp Pharmacol Physiol. 2011. - Vol.29, N.10. - P.l 1101111.
45. Burnei G, Burnei A, Iiodorogea D, Gavriliu S, Georgescu I, Vlad C, Hurmuz L, Dan D. Reno-ureteral diseases inducing hypertension in children // Rom J Intern Med. 2008. - Vol.46, N.4. - P. 367-374.
46. Caffaratti J, Garat JM, Villavicencio H. Primary obstructive megaureter: initial experience with endoscopic dilatation // J. Endourol. 2007. - Vol.21, N.9. -P.999-1004.
47. CaiT M. Peters C. Retik A. Mandell J. Urinary levels of tubular enzyme N-acetyl-bata-B-glucosamidase in unilateral obstructive uropathy // J. Urol. -2011. -Vol. 151, N.2. P. 442-445.
48. Carroll D, Chandran H, Joshi A, McCarthy LS, Parashar K. Endoscopic placement of double-J ureteric stents in children as a treatment for primary obstructive megaureter// Urol Ann. 2010. - Vol.2, N.3. - P.l 14-118.
49. Cauchi JA, Chandran H. Congenital ureteric strictures: an uncommon cause of antenatally detected hydronephrosis // Pediatr Surg Int. 2005. - Vol.21, N.7. -P. 566-568.
50. Cheskis AL, Leonova LV, Severgina ES, Ostapko MS, Simonova NA, Al'-Kadi
51. KM. Renal developmentjong after correction^oTprimary-non-refluxing forms of---megaureter in children // Urologiia 2006. - Vol. 5. - P.74-80.
52. Chevalier RL. Klahr S. Therapeutic approaches in obstructive uropathy // Semin Nephrol 2008. Vol.18, N.6 - P.652-658, Chevalier R.L. Effects of ureteralobstruction on renal growth// Semin Nephrol 2005,- Vol.15, N.4. - P.353-360.
53. Choi M.E. Mechanism of transforming growth factor-beta 1 signaling // Kidney int Suppl 2000. - Vol.77. - P.53-58.
54. Cho MH. Renal fibrosis //Korean J Pediatr. 2010. - Vol.53, N.7. - P. 735-740.
55. Chung SD, Sun HD, Yang DK, Liao CH. Primary obstructive megaureter with ruptured kidney // Am J Emerg Med. 2009. - Vol.27, N. 1. - P. 5-6.
56. Cutajar M, Clayden JD, Clark CA, Gordon I. Test-retest reliability and repeatability of renal diffusion tensor MRÍ in healthy subjects // Eur J Radiol. -2011. Vol.10, N.1.-P4-12.
57. Danilewicz M, Wagrowska-Danilewicz M. Differential glomerular immunoexpression of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 in idiopathic IgA nephropathy and Schoenlein-Henoch nephritis // Folia Histochem Cytobiol. 2010. - Vol.48 ,N.1,-P. 63-67.
58. DeFoor W, Minevich E, Reddy P, Polsky E, McGregor A, Wacksman J, Sheldon C. Results of tapered ureteral reimplantation for primary megaureter: extravesical versus intravesical approach // J Urol. 2004. - Vol.172, N.2. -P.1640-1643.
59. Dong FQ, Li H, Wu F, Yao HP. Effects of overexpression of decorin on matrix metalloproteinases 2 and 9 in rat mesangial and tubular cells // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008. - Vol.30, N.8. - P. 3444-3447.
60. Ding Y, Kim JK, Kim SI, Na HJ, Jun SY, Lee SJ, Choi ME. TGF-{bcta}l protects against mesangial cell apoptosis via induction of autophagy // J Biol Chem. 2010. - Vol.48, N.6. - P.379-382.
61. Faccinoli M., Laurenti C., Studio isologico della quinsioneureterovesicalcdeL feto. umano-e-~ricerca-sperimentale- sulla patogenesia —reflusso vesicorenale primivo// Minerva Pediatr. 2008, - Vol.30, N.2. -P.194 - 196.
62. Farrugia MK, Steinbrecher HA, Malone PS. The utilization of stents in the management of primary obstructive megaureters requiring intervention before 1 year of age // J Pediatr Urol. -2011. Vol.7, N.2. - P. 198-202.
63. Fisang C, Hauser S, Müller SC. Ureterocystoplasty: an ideal method for vesical augmentation in children. // Aktuelle Urol. 2010. - Vol.41, N. 1. - P.50-52.
64. Fräser L, Khan MH, Ross M, Patterson PJ. Rare case of non-refluxing nonobstructive megaureter in an adult // Int Urol Nephrol. 2007. - Vol.39, N.2. -P. 421-423.
65. French C.G., Acott P.D., Crocker J.F. Extravesical ureteroneocystostomy with and without internalized ureteric stents in pediatric renal transplantation //Pediatr. Transplat.-2001. Vol.5, N.l. - P.21-26.
66. Fujinaga S, Hirano D, Nishizaki N, Kanai H, Ohtomo Y, Kaneko K, Shimizu T. Unfavorable outcome in a child with megaureter-megacystis syndrome complicated by mild acute poststreptococcal glomerulonephritis // Urol J. -2010.- Vol.7, N.4.-P. 238-242.
67. Gimpel C., Masioniene L., Djakovic N. et al. Complications and long-term outcome of primary obstructive megaureter in childhood // Pediatr Nephrol. -2010.-Vol.25, N.9. -P. 1679-1686.
68. Goh AC, Link RE. Robot-assisted Tapered Ureteral Reimplantation for Congenital Megaureter// Urology 2011. - Vol. 77, N.3. - P.742-745.
69. Goto H, Kanematsu A, Yoshimura K, Miyazaki Y Preoperative diagnosis of congenital segmental giant megaureter presenting as a fetal abdominal mass // J Pediatr Surg-2010. Vol.45, N.l. - P.269-271.
70. Gross O, Girgert R, Rubel D, Temme J, Theissen S, Müller GA. Renal protective effects of aliskiren beyond its antihypertensive property in a mouse model of progressive fibrosis// Am J Hypertens.- 201.1 ,.-JVol,24, N.3. P. 355.-— 361.
71. Guillen D, Cofän F, Ros E, Millän O, Cofän M, Brunet M. Biomarker assessment of the immunomodulator effect of atorvastatin in stable renaltransplant recipients and hypercholesterolemic patients // Mol Diagn Ther. -2010. Vol.14, N.6.-P. 357-366.
72. Han WK, Waikar SS, Johnson A, Betensky RA, Dent CL, Devarajan P, Bonventre JV. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury // Kidney Int. 2009. - Vol.76, N.3. - P.348-349.
73. Halachmi S, Pillar G. Congenital urological anomalies diagnosed in adulthood -management considerations // J Pediatr Urol. 2008. - Vol.4, N. 1. - P. 2-7.
74. Hauser S, Fisang C, Fechner F, Ellinger J, Haferkamp A, Müller SC Ureterocystoplasty in the treatment of "low-compliance" bladder in children // Urologe A.-2007. Vol.46, N. 12. - P. 1687-1690.
75. Hegi LP, Geffken BP, Hanimann B, Sennhauser FH. Is there a benefit from routine voiding cystourethrography after ureterocystoneostomy? // J Endourol. -2007. Vol.21, N.9. - P.999-1004.
76. Hemdon CD. Antenatal hydronephrosis: differential diagnosis, evaluation, and treatment options // ScientificWorldJournal 2006 Vol.5, N.6 - P 2345-2365.
77. Hewitson TD, Iio WY, Samuel CS. Antifibrotic properties of relaxin: in vivo mechanism of action in experimental renal tubulointerstitial fibrosis // Endocrinology. 2010. - Vol. 151, N. 10. - P. 4938-4948.
78. I-Iinman F Jr, Miller ER, Hutch JA, Gainey MD, Cox CE, Goodfriend RB, Marshall S Low pressure reflux: relation of vesicoureteral reflux to intravesical pressure // J Urol. 2002. - Vol.167, N.2. - P. 1063-1068.
79. Hodges SJ, Werle D, McLorie G, Atala A. Megauretcr // ScientificWorldJournal.-2010. Vol. 13, N. 10. - P. 603-612.
80. Hodson C.J., Drewe J.A., Kam M.N., King A. Renal size of normal children. A radiographic study during life // Arch. Dis. Child. 1962. Vol.37, - P. 616-622.
81. Hutch J. The mesodermal component: its embryology, anatomy, physiology and role in prevention of vesicoureteral reflux // J Urol. 1972. - Vol.108, N.3. -P.406-410.
82. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa S., et all. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy // Med Electron Microsc. 2002. - Vol.35, N.2. - P.87-95.
83. Iushko EI, StrotslciT AV, Skobeius I A, Gerasimovich AI. Optimization of diagnostic and therapeutic tactics for primary megaureter in children // Urologiia 2007. - Vol.3 -P.81 -87.
84. Johal NS, Hamid R, Aslam Z, Can- B, Cuckow PM, Duffy PG Ureterocystoplasty: long-term functional results // J Urol. 2008. - Vol.179, N.6. - P.2373-2375.
85. Jung K, Mannello F, Lein M. Translating molecular medicine into clinical tools: doomed to fail by neglecting basic preanalytical principles // J Transl Med. -2009. Vol.14; N.7.-P. 87-88.
86. Kannaiyan L, Karl S, Mathai J, Chacko J, Sen S. Congenital ureteric stenosis: a study of 17 children // Pediatr Surg Int. 2009. - Vol.25, N.6. - P. 513-517.
87. KajJbaf^dehA^.,^^y^ya^hS., Salmasi AJ:Let jil.„Smoothmuscle ^cellapoptosis and defective neural development in congenital ureteropelvic junction obstruction // J. Urol.- 2006,- Vol. 176, N.2. P.718-723.
88. Kajbafzadeh AM, Payabvash S, Salmasi AH, Arshadi PI, Hashemi SM, Arabian S, Najjaran-Tousi V. Endoureterotomy for treatment of primary obstructive megaureter in children // J Endourol. 2007. - Vol.21, N.7. - P. 743-749.
89. Kato N, Kosugi T, Sato W, Ishimoto T, Kojima PI, Sato Y, Sakamoto K, Maruyama S, Yuzawa Y, Matsuo S, Kadomatsu K. Basigin/CD147 promotes renal fibrosis after unilateral ureteral obstruction // Am J Pathol. 2011. -Vol.178, N.2. -P. 572-579.
90. Khattar N, Dorairajan LN, Kumar S, Pal BC, Elangovan S, Nayak P. Giant obstructive megaureter causing contralateral ureteral obstruction and hydronephrosis: a first-time report // Urology. 2009. - Vol.74, N.6. - P. 13061308.
91. Kelly BC, Markle LS, Vickers JL, Petitt MS, Raimer SS, McNeese C. The unbalanced expression of matrix metalloproteinases in nephrogenic systemic fibrosis // J Am Acad Dermatol. 2010. - Vol.63, N.3. - P.483-489.
92. Ketteler M., Noble N.A., Border W.A. Increased expression of transforming growth factor-beta in renal disease // Curr Opin Nephrol Hypertens 1994. -Vol.3, N.4. - P. 446-452.
93. Kopp JB. TGF-beta signaling and the renal tubular epithelial cell: too much, too little, and just right // J Am Soc Nephrol. 2010. - Vol.21, N.8. - P. 1241 -1243.
94. Kugler A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors // Anticancer. Res.1999. Vol. 19, N.2. - P. 1589-1592.
95. Lackgren G. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux: Current status // Indian J Urol. 2009. - Vol.25, N. 1. - P.34-39.
96. Lee SD, Akbal C, Kaefer M. Refluxing ureteral reimplant as temporary treatment of obstructive megaureter in neonate and infant // J Urol. 2005. -Vol.173, N.4.-P. 1357-60.
97. Lee BR, Silver RI, Partin AW, Epstein JI, Gearhart JP. A quantitative histologic analysis of collagen subtypes: the primary obstructed and refluxing megaureter ofchildhood//Urology. -2009. Vol. 74, N.2. - P. 318-323.
98. Leocadio DE, Coutu FH, Gagnon AI, Mingin G. Acute management of neonatal respiratory failure due to crossed ectopic obstructed megaureter in a duplicated pelvic kidney // J Pediatr Urol. 2011. - Vol.7, N. 1. - P.83-85.
99. Levtchenko E., Lahy C., Levy J. et all. Treatment of children with acute pyelonephritis: a prospective randomized study // Pediatr Nephrol. 2001. -Vol. 16, N. 11.- P.878-884.
100. Li OA, Bobkova IN, Kozlovckaia LV. Clinical implications of urine matrix metalloproteinases and their inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis // Ter Arkh. 2009. - Vol.81, N.8. - P. 10-14.
101. Mansoor O, Chandar J, Rodriguez MM, Abitbol CL, Seeherunvong W, Freundlich M, Zilleruelo G. Long-term risk of chronic kidney disease in unilateral multicystic dysplastic kidney. // Pediatr Nephrol. 2011. - Vol.26, N.4.-P. 597-603.
102. Masson P, De Luca G, Tapia N, Le Pommelet C, Es Sathi A, Touati K, Tizeggaghine A, Quetin P. Postnatal investigation and outcome of isolated fetalrenal pelvis dilatation // Archj^iatr.^2009. Vol. 16,JN.8.^P.L103-1110.
103. Matrougui K. Diabetes and microvascular pathophysiology: role of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase // Diabetes Metab Res Rev. 2010. -Vol.26, N.l. - P.13-16.
104. Mboyo A, Aubert D, Vrsansky P. An exceptional type of anorectal malformation: anorectal atresia with posterior fistula in a newborn male // J Pediatr Surg. 2006. - Vol.41, N.2. - P.7-9.
105. McLellan D.L., Retik A.B., Bauer S.B. et al. Rate and predictors of spontaneous resolution of prenatally diagnosed primary nonrefluxing megaureter // J. Urol. .2005. Vol.168, N.5. - P. 2177-2180.
106. Merlini E, Spina P. Primary non-refluxing megaureters // J Pediatr Urol. 2009.- Vol.5, N. 1. P. 8-12.
107. Merlini E, Spina P. Primary non-refluxing megaureters // J Pediatr Urol. 2005.- Vol.1, N. 6-P. 409-417.
108. Miao XH, Wang CG, Hu BQ, Li A, Chen CB, Song WQ. TGF-betal immunohistochemistry and promoter methylation in chronic renal failure rats treated with Uremic Clearance Granules // Folia Histochem Cytobiol. 2010. -Vol.48, N.2.-P. 284-91.
109. Misseri R., Meldrum K.K. Mediators of fibrosis and apoptosia in obstructive uropathies 11 Curr. Urol. Rep. 2005. - Vol.6, N.2. - P. 140-145.
110. Mohtat D, Thomas R, Du Z, Boakye Y, Moulton T, Driscoll C, Woroniecki R. Urinary transforming growth factor beta-1 as a marker of renal dysfunction in sickle ceirdisease // Pediatr Nephrol. 2011. - Vol.26 N.2. - P. 275-280.
111. Mungnirandr A, Zeeh U. Results of surgical repair of primary obstructive megaureter // J Med Assoc Thai 2006. - Vol.89, N.3. - P329-333.
112. Murphy G, Nagase IT. Progress in matrix metalJoproteinascresearch // Mol Aspects Med. 2008. - Vol. 29, N. 5. - P. 290-308.
113. Newman LB, Schulman CC, Bucy JG. Vesicoureteral reflux in the dog. A histologic and radiologic evaluation // Invest Urol. 1994. - Vol. 11, N. 6. - P. 496-503.
114. Notley R.G. The musculature of the human ureter // Br. J. L. Urol. 1997. -Vol. 42-P.724.
115. Novak KB, Le HD, Christison-Lagay ER, Nose V, Doiron RJ, Moses MA, Puder M. Effects of metalloproteinase inhibition in a murine model of renal ischemia-reperfusion injury // Pediatr Res. 2010. - Vol.67. N.3. - P. 257-262.
116. Obaidah A, Mane SB, Dhende NP, Acharya H, Goel N, Thakur AA, Arlikar J. Our experience of ureteral substitution in pediatric age group // Urology. 2010.- Vol.75, N.6.-P.1476-1480.
117. Onol FF, Akbas A, Erdem MR, Onol SY. Lich-Gregoir ureteral reimplantation with fixation of ureter during detrusorraphy as a reliable outpatient anti-reflux procedure // Eur J Pediatr Surg. 2009. - Vol. 19, N.5. - P.320-324/
118. Ossandon F, Romanini MV, Torre M. A modified technique of ureteroplasty for megaureter in children // J Urol. 2005. - Vol.4, N.l. - P. 1417-1420:
119. Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodeling // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. - Vol. 8, N.3. -P. 221-233.
120. Payabvash S., Kajbafzadeh A.M., Tavangar S.M. et al. Myocyte apoptosis in primary obstructive megaureters: the role of decreased vascular and neural supply // J. Urol. 2007.- Vol. 178, N. 1. - P. 259-264.
121. Probst M, Dahiya R, Carrier S, Tanagho EA. Reproduction of functional smooth muscle tissue and partial bladder replacement // Br J Urol. 2007. Vol.79, N.4.- P.5-15.
122. Pujari BR, Moss WD 3rd. Adynamic ureteral segment: primary megaureter // W V Med J. 1981,-Vol.77, N.2. - P.27-31.
123. Radojicic ZI, Perovic SV, Vukadinovic VM, Bumbasirevic MZ. Refluxing megaureter for the Mitrofanoff channel using continent extravesical detrusor tunneling procedure // J Urol. 2005. - Vol.174, N.2. - P.693-695.
124. Rastogi R. Giant megaureters presenting as a multicystic abdominal mass // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008. - Vol.19, N.3. - P.431-434.
125. Riggins KS, Mernaugh G, Su Y, Quaranta V, Koshikawa N, Seiki M, Pozzi A, Zent R. MTl-MMP-mediated basement membrane remodeling modulates renal development// Exp Cell Res. 2010. - Vol.15, N.7. - P. 2993-3005
126. Romeo G., Nicotina P. A., Arena F. et al. Role of Transforming Growth Factor-Beta in the pathogenesis of primary obstructive megaureter. Histological and immunocytochemical study. // Med. Surg. Ped. 1995. - Vol. 17. - P. 213-218.
127. Romeo G., Nicotina P. A., Arena F. et al. Segmental up-regulation of transforming grow factor-beta in the pathogenesis of primary megaureter. An immunocytochemical study // Br. J. Urol. 1997. - Vol.80, N.6. - P.946-949.
128. Roth CC, Hubanks JM, Bright BC, Heinlen JE, Donovan BO, Kropp BP, Frimbergcr D. Occurrence of urinary tract infection in children with significant upper urinary tract obstruction // Urology 2009. - Vol.73, N. 1. - P.74-78.
129. Saurabh G, Lahoti BK, Geetika P. Giant megaureter presenting as cystic abdominal mass // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010. - Vol.21, N.l. - P. 160162.
130. Savanelli A., Baltogannins D., De Lucia A., et. Al. Current trend in the diagnosis and treatment of primary non refluxind megaureter // Pediatr. Med. Chir/ 2006. - Vol.28, N.4-6. - P. 95-100.
131. Singh R, Srivastava P, Srivastava A, Mittal RD. Matrix metalloproteinase (MMP-9 and MMP-2) gene polymorphisms influence allograft survival in renal transplant recipients // Nephrol Dial Transplant. 2010. - Vol.25, N. 10. - P. 3393-3401.
132. Schnaper H.W., Hayashida T., Hubchak S.C., Poncelet A.C. TGF-beta signal transduction and mesangial cell fibrogenesis // Renal Physiol. 2003. -Vol.284, N.2. - P.243-252.
133. Sen U, Basu P, Abe OA, Givvimani S, Tyagi N, Metreveli N, Shah KS, Passmore JC, Tyagi SC Hydrogen sulfide ameliorates hyperhomocysteinemia-associated chronic renal failure // Am J Physiol Renal Physiol. 2009. -Vol.297, N.2. -P.410-409.
134. Socolov R, Stratone C, Socolov D. Prenatal diagnostic of congenital unilateral hydronephrosis with megaureter—a case presentation // Rev Med Chir Soc Med Nat lasi. 2006. - Vol.110, N.4. - P. 905-907.
135. Solinas A, Pau A, Ayyoub M, Frongia M. Primary obstructive megaureter in adults: management strategy in a young woman // J Pediatr Urol. 2011. -Vol.7, N.l. - P. 83-85.
136. Shukla A.R., Cooper J., Patel R.P. et al. Prenatally detected primary megaureter: a role for extended followup // J. Urol. 2005.- Vol.173, N.4. - P. 1353-1356.
137. Sievert KD, Gleason CA, Jünemann KP, Aiken P, Tanagho EA. Physiologic bladder evacuation with selective sacral root stimulation: sinusoidal signal and organ-specific frequency // Neurourol Urodyn. 2002. - Vol.21, N. 1. - P.80-91.
138. Singh R, Srivastava P, Srivastava A, Mittal RD. Matrix metalloproteinase (MMP-9 and MMP-2) gene polymorphisms influence allograft survival in renal transplant recipients // Nephrol Dial Transplant. 2010. - Vol.25, N.10. - P. 3393-3401.
139. Smigielski J, Brocki M, Kuzdak K, Kolomecki K. Serum MMP 2 and TIMP 2 in patients with inguinal hernias // Eur J Clin Invest. 2011. - Vol.8, N.l. -P.llll-1113.
140. Suzuki Y, Einarsson J.I. Congenital megaureter // Rev Obstet Gynecol. 2008. -Vol.1, N.4.-P.152-153.
141. Stimac G, Dimanovski J, Spajic B, Babic N, Kruslin B, Kraus O. Seminal vesicle cyst with ectopic ureteral insertion and ipsilateral renal dysplasia—an unexpected diagnosis // Acta Clin Croat. 2008. - Vol.47, N.2. - P. 101 -104.
142. Strauss A, Fuchshuber S, Burges A, Heer I, Plasbargen U, Hepp H. Fetal obstructive uropathy—diagnosis and possible treatments // Z Geburtshilfe Neonatol. 2001.-Vol.205, N.3. - P.l 17-121.
143. Strutz F., Zeiberg M., Ziyadeh F.N. et. Al. Role of basic fibroblast grown factor-2 in epithelial-mesenchymal transformation // Kidney Int. 2002. - Vol.61, N.5. -P. 1714-1728.
144. Taha M.A., Shokeir A.A., Osman H.G., Abd El-Aziz Obstructed versus dilated nonobstructed kidneys in children with congenial ureteropelvic junction narrowing: role of urinary tubular enzymes // J. Urol. 2007. - Vol. 178, N.2. — P. 640-646.
145. Taha M.A., Shokeir A.A., Osman PI.G. et. Al. Diagnosis of ureteropelvic junction obstruction in children: role of endotelin-1 in voided urine // urology. -2007. Vol.69, N.3. - P. 560-564.
146. Tillou X, Raynal G, Demailly M, Hakami F, Saint F, Petit J. Endoscopic management of urologic complications following renal transplantation: impact of ureteral anastomosis//Transplant Proc 2009. - Vol.41, N.8. - P-3317-33 19.
147. Trapeznikova MF, Urenkov SB, Dutov VV, Podoinitsin AA, Ivanov AE. Choice of treatment in patients with urolithiasis of anomalous kidneys // Urologiia -2009. Vol.6-P. 3-7.
148. Trobs RB, Heinecke K, Elouahidi T, Nounla J, Kluge R. Renal function and urine drainage after conservative or operative treatment of primary (obstructive)megaureter in infants and children // Int Urol Nephrol. 2006. - Vol.38, N. 1. -P. 141-147.
149. Yang JM, Yang SH, Hsu HC, Huang WC. Transvaginal sonography in the morphological and functional assessment of segmental dilation of the distal ureter // Ultrasound Obstet Gynecol. 2006. - Vol.27, N.4. - P.449-451.
150. Vedrine N, Nsabimbona B, Soares P, Boiteux JP, Guy L. Giant ureterohydronephrosis of the lower segment due to obstructive megaureter in a context of ureteropelvic duplication // Prog Urol 2007. - Vol. 17, N. I. - P. 11 1 -113.
151. Vela R. Obituary for doctor Victor Politano // Actas Urol Esp.- 2011. -Vol.35, N.2.-P. 125.
152. Vlad M, lonescu N, Ispas AT, Ungureanu E, Stoica C. Morphological study of congenital megaureter // Rom J Morphol Embryol. 2007. - Vol. 48. N.4. - P. 381-390.
153. Wallace A.M., Sanford A.J. Genetic polymorphism of matrix metalloproteinases: functional importance in the development of chronic obstructive pulmonary disease? // Am. J. Pharmacogenomics. 2002. - Vol.2, N.3.-P.167-175.
154. Wang X, Li KF, Adams E, Van Schepdael A. Matrix Metalloproteinase Inhibitors: A Review on Bioanalytical Methods, Pharmacokinetics and Metabolism //Curr Drug Metab. 2011. Vol.1, N.4. - P. 30-37.
155. Wang X, Zhou Y, Tan R, Xiong M, He W, Fang L, Wen P, Jiang 1, Yang J. Mice lacking the matrix mctalloproteinase-9 gene reduce renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy // Am J Physiol Renal Physiol. 2010. -Vol.299, N.5.-P.973-982.
156. Wasilewska A, Taranta-Janusz K, Zoch-Zwierz W, Rybi-Szumiñska A, Kolodziejczyk Z. Role of matrix metalloproteinases (MMP) and their tissue inhibitors (TIMP) in nephrology // Exp Toxicol Pathol. 2009. - Vol.61, N.3. -P. 183-188.
157. Xue H, Chen L, Fan JM, Li Z. Role of MMP-9 and TIMP-1 in renal tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.-2008.- Vol.39, N.I.- P.34-38.