Критерии оценки тяжести поражения мочевыделительной системы у детей с врожденным мегауретером

Краснова, Елена Ивановна

Диссертации по медицине → Детская хирургия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.19) на тему:Критерии оценки тяжести поражения мочевыделительной системы у детей с врожденным мегауретером

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Краснова, Елена Ивановна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.19

Автореферат диссертации по медицине на тему Критерии оценки тяжести поражения мочевыделительной системы у детей с врожденным мегауретером

На правах рукописи

Краснова Елена Ивановна

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ПОРАЖЕНИЯ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ МЕГАУРЕТЕРОМ

14.01.19 - детская хирургия

005053552

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2012

ОПТ 2012

005053552

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дерюгина Людмила Александровна

Официальные оппоненты:

Ростовская Вера Васильевна, доктор медицинских наук, ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России, отделение урологии и нейроурологии, главный научный сотрудник

Зоркин Сергей Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр здоровья детей» Российской АМН, урологическое отделение, заведующий.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «31» октября 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 в ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России (125412, г.Москва, улица Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «29» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Землянская Зинаида Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Врожденный мегауретер составляет 10-20% всех пороков развития мочсвыделительной системы (МВС), являясь одной из наиболее частых нозологий в структуре обструктивных уропатий [Папаян А.В., Стяжкина И.С., 2002]. Исследования последних лет констатируют различный характер течения патологического процесса при врожденном нерефлюксирующем мегауретере (ВНМУ) от спонтанной резолюции в 83% случаев [Dawn L., 2003; Schukla A.R., 2005; Arena S„ Magno С., Montalto A.S., 2012] до нефросклеротического поражения почечной паренхимы с развитием хронической почечной недостаточности у 5-12% пациентов [Сабирзянова З.Р., 2004].

Для диагностики тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ предложены ультразвуковое исследование с диуретической стимуляцией [Сабирзянова З.Р., 2004; Гуревич А.И., 2005; Шмиткова Е.В., 2005], радиоизотопные и рентгенологические методы [Казанская И.В., Ростовская В.В., 1995; Antón-Pacheco Sánchez J„ Gómez Fraile A., Aransay Brantot A. et al., 1995], эндоскопическая профилометрия уретеровезикалыюго соустья [Бабанин И.Л., 1997], большинство из которых инвазивны и малоприменимы для новорожденных и детей первых лет жизни. В то же время разработка неинвазивных методов ранней диагностики тяжести уродинамических нарушений и повреждения почечной паренхимы с учетом патогенетических аспектов заболевания является актуальной проблемой.

Многочисленные исследования посвящены изучению активности тубулоинтерстициалыгого воспаления и фиброза с помощью биологических маркеров мочи [Кучеренко А.Г., Паунова С.С., Смирнов И.Е.и соавт., 2004; Хворостов И.Н., 2006; Морозова О.Л., 2010; Мамбетова А.М., Жетищев Р.А., Шабалова Н.Н., 2011; Лакомова Д.Ю., 2011; Picard N., Baum О. et al., 2008], однако не описан характер изменения данных биомаркеров у детей с ВНМУ.

Известно, что исходное функциональное состояние мочеточника определяет тяжесть нарушений уродинамики, влияет на результаты лечения [Ростовская В.В., 1995; Демидов A.A., 1997; Сабирзянова З.Р., 2004]. Локальные структурные изменения стенки мочеточника и уретеровезикального сегмента при мегауретере характеризуются гиперплазией и дисплазией соединительной ткани [Кудрявцев Ю.В., 2004; Леонова Л.В., 2009], однако отсутствуют работы по изучению системных проявлений дисплазии соединительной ткани у детей с ВНМУ.

Таким образом, оценка тяжести патологических изменений МВС у детей с ВНМУ на основании результатов неинвазивных методов диагностики с целью формирования дифференцированного подхода к выбору лечебной тактики является актуальной задачей. Цель исследования

Разработка критериев оценки тяжести поражения мочевыделительной системы на основании результатов ультразвукового, рентгенологического и биохимического исследований для оптимизации диагностики и повышения эффективности лечения врожденного нерефлюксирующего мегауретера у детей. Задачи исследования

1. Определить тяжесть поражения МВС у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника на основании стандартного урологического обследования.

2. Оценить структурно-функциональное состояние почек и тяжесть уродинамических нарушений у детей с ВНМУ в зависимости от степени фенотнпических и биохимических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).

3. Разработать критерии оценки тяжести патологических изменений МВС у детей с ВНМУ на основании результатов неинвазивного исследования биологических маркеров воспаления (IL-lß, МСР-1, TNF-a), фиброгенеза (ММР-9, МСР-1) и ангиогенеза (VEGF) мочи.

4. Составить алгоритм выбора лечебной тактики у детей с ВНМУ с

использованием разработанных критериев оценки тяжести поражения

МВС.

Научная новизна

Впервые определены ультразвуковые и рентгенологические критерии оценки тяжести поражения МВС у детей с ВНМУ. Установлены рентгенанатомические особенности мегауретеров с различной сократительной функцией.

Впервые изучены фенотипические и биохимические проявления НДСТ у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Установлена взаимосвязь степени НДСТ с тяжестью уродинамических нарушений и морфологическими признаками обструкции уретеровезикалыгого сегмента.

Впервые проведена оценка диагностической значимости биомаркеров воспаления (1Ь-1(5, МСР-1, ТХР-а), фиброгенеза (ММР-9, МСР-1) и ангиогенеза (УЕвР) мочи у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Установлено, что определение уровней 1Ь-1р и ММР-9 в моче обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики активности пиелонефрита, а УНСР - для оценки ишемии почечной паренхимы.

Впервые предложен интегративный критерий оценки тяжести поражения МВС на основании результатов неинвазивиого исследования биомаркеров мочи «биохимический индекс уродинамической обструкции» (БИУО).

Практическая значимость

Предложен объективный показатель оценки степени дилатации мочевых путей у детей с ВНМУ - рентгенологический мочеточниковый индекс (МИ), по значению которого можно судить о состоянии сократительной функции мочеточника.

На основании параметров цветового допплеровского картирования (ЦДК) предложена балльная система оценки «степени гемодинамических нарушений» у детей с ВНМУ.

Разработан клинический алгоритм выбора лечебной тактики у детей с ВНМУ с использованием интегративных критериев оценки тяжести поражения МВС (рентгенологического мочеточникового индекса и биохимического индекса уродинамической обструкции).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оценка тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ на основании стандартного урологического обследования может быть проведена путем исследования сократительной функции мочеточника методом ультразвуковой уретеропиелометрии и расчета мочеточникового индекса.

2. У детей с фенотипическими и биохимическими проявлениями тяжелой степени НДСТ чаше отмечаются нарушения уродинамики органического характера и морфологические признаки обструкции уретеровезикального сегмента.

3. Неинвазивная диагностика тяжести поражения МВС у детей с ВНМУ возможна с использованием биомаркеров мочи: 1Ь-1(3 и ММР-9 для оценки активности пиелонефрита, УЕСИ - для диагностики ишемического повреждения почечной паренхимы.

4. Выбор лечебной тактики у пациентов с ВНМУ основан на объективной оценке тяжести поражения МВС и может осуществляться с помощью предложенного алгоритма.

Апробация работы

Диссертация выполнена на базе кафедры хирургии детского возраста (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.А. Морозов) ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России (ректор - д.м.н. В.М. Попков), НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ (директор - д.м.н., профессор Д.А. Морозов).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- 1Х-Х-М Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г.Москва, 2010; 2011 - работа удостоена диплома 1 степени в конкурсе молодых ученых);

- И-м Съезде детских урологов-андрологов России (г.Москва, 2011);

- УШ-й научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе» (г.Казань, 2011);

- 2-м Мировом Конгрессе по Консенсусу в педиатрии и детскому здоровью, (г.Москва, 2012);

- 13-м Конгрессе Европейской ассоциации детских хирургов и 59 Конгрессе Британской ассоциации детских хирургов (Италия, г.Рим, 2012). Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы детского урологического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и нефрологического отделения ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница».

Основные аспекты работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на методических циклах усовершенствования врачей по специальности «детская урология-андрология» ФПК и ППС ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России. Публикации

По результатам исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 5 статей (2 в сборниках научных трудов, 3 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской федерации). Структура и объем работы

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 45 рисунков и состоит из введения, первой главы - обзора

литературы, второй главы - характеристики материалов и методов исследования, третьей, четвертой, пятой глав описания результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы состоит из 192 источников (104 отечественных, 88 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования

Основу работы составил анализ результатов обследования и лечения 70 детей с ВНМУ (53 - с односторонним мегауретером, 11 - с двусторонним мегауретером, 3-е двусторонним мегауретером в составе симптомокомплекса клапанов задней уретры и 3 - с мегауретером единственной почки) в возрасте от 1 мес до 11 лет (Ме=8 мес; Ь(2=2 мес; 11(3=2 года). Дети до 2 лет включительно составили 81% обследованных, большинство были мальчики (79%).

Критериями исключения явились сочетание нерефлюксирующего и рефлкжеирующего мегауретера, нарушения уродинамики нижних мочевых путей на фоне миелодисплазии, пузырнозависимый вариант врожденного мегауретера, множественные пороки развития, интеркуррентные формы воспалительного процесса.

Пренатальная диагностика порока развития МВС явилась основным поводом обращения к детскому урологу для 36 обследованных детей с ВНМУ (54%). Непрерывно-рецидивирующее течение пиелонефрита на догоспитальном этапе отмечено в 22% случаев.

Стандартный комплекс урологического обследования включал в себя сбор жалоб и анамнеза, клинический осмотр, проведение лабораторных исследований крови и мочи, ультразвуковые исследования почек и мочевого пузыря с допплерографией, рентгенологические исследования (экскреторная урография, компьютерная томография органов забрюшинного пространства с контрастным

усилением, микциоиная цистоуретрография), диагностическую цистоскопию по показаниям.

Диагностика нарушений уродинамики нижних мочевых путей проводилась путем клинической оценки мочеиспускания с использованием квалиметрических таблиц [Вишневский Е.Л., Лоран О.Б., Вишневский А.Е., 2001]. Признаки нарушения функции мочевого пузыря выявлены у 14 детей (21%), среди них симптомы гиперактивного мочевого пузыря у 7 (10,5%), гипорефлекторного мочевого пузыря у 4 (6%), энурез у 3 (4,5%). Количество остаточной мочи, определенное методом УЗИ, превышало норму у 10 пациентов (15%). Пузырнозависимый вариант ВНМУ диагностировали с помощью трехсуточной пробы с «отключением» мочевого пузыря путем постановки уретрального катетера Фоллея.

Дифференциация вариантов ВНМУ проводилась в соответствии с характером сократительной функции мочеточника. Исследование сократительной функции (ультразвуковая уретеропиелометрия с диуретической стимуляцией с оценкой частоты сокращения мочеточника в 1 минуту по модифицированной методике Сабирзяновой З.Р., 2004) выполнено 50 пациентам на аппаратах «Simens Sonoline G-40» (Германия) и «Aloka 1700» (Япония).

Степень дилатации мочевых путей оценивали на основании результатов рентгенологического исследования, используя классификацию Лопаткина H.A., 2004. Повреждение почечной паренхимы по данным рентгенологического исследования диагностировали при уменьшении относительного показателя, представленного в процентном отношении к индивидуальному эталону площади почечной паренхимы, соответствующей четырехкратной площади первого поясничного позвонка [В.Ю.Босин, 1984].

Для оценки почечной гемодинамики проводили цветовое допплеровское картирование (ЦЦК) 35 пациентам основной группы (46 почек). Основными диагностическими критериями служили состояние паренхиматозного кровотока, кровотока в подкапсульной зоне, строение сосудистого дерева (четкое

дихотомическое деление сосудистого дерева до капсулы почки). Выбор метода качественной оценки гемодинамики (ЦДК) определялся техническими трудностями выполнения импульсно-волновой допплерометрии (ИД) у пациентов раннего возраста, а также отсутствием четких литературных данных об однонаправленных изменениях показателей импульсно-волновой допплерометрии у детей с ВНМУ [Гуревич А.И., 2006; Кузовлева Г.И., 2009].

Для оценки морфологических признаков структурных нарушений соединительной ткани проводили морфологическое исследование биоптатов дистальных сегментов мочеточников детей, оперированных по поводу обструктивного мегауретера. Оценивали степень гиперплазии соединительной ткани в подслизистом и мышечном слоях стенки мочеточника при окраске пикрофуксиновой смесью по Ван-Гизон.

Статистический анализ данных с использованием непараметрических методов проведен с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Office Exel (Microsoft Corporation), Statistica for Windows vlO.O (StatSoft) и SPSS 13.0 for Windows (SPSS Inc.).

Специальные методы исследования

Клиническая и биохимическая диагностика недифференцированной дисплазии соединительной ткани проводилась путем составления карт фенотипа и определения экскреции метаболитов соединительной ткани (оксипролин и суммарная фракция гликизоаминогликанов) в суточной пробе мочи.

Фенотипическую степень НДСТ устанавливали с использованием принятой в отечественной педиатрической практике шкалы Милковской-Димитровой Т. (1987) в модификации Фоминой J1.H. (2001).

Биохимическое исследование экскреции ОП и ГАГ на базе генетической лаборатории ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница» с использованием методов J. Bergman в модификации Краснопольской К.Д. (для

ОП) и Косягина Д.П. в модификации Краснопольской К.Д. (для ГАГ) [Краснопольская, К.Д., 1982; Косягин Д.В., 1989] проведено 50 детям с врожденным нерефлкжсирующим мегауретером и 20 практически здоровым детям в возрасте до 1 года, которые составили контрольную группу для данного возрастного периода.

Исследование уровня биомаркеров воспаления - интерлейкина-lß (IL-lß), моноцитарного хемоапрактантного протеина-1 (МСР-1), фактора некроза опухоли-а (TNF-а); ангиогенного фактора - фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), профиброгенных факторов - МСР-1, матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9) в моче проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия) и «Bender MedSystems» (Австрия) на иммуноферментном анализаторе «Stat-Fax 2010» (США) у 50 детей с ВНМУ. Группу сравнения составили 20 детей с малой хирургической патологией (пупочной и паховой грыжей), стратифицированные по возрасту и полу (средний возраст 1,5±1,2 года, соотношение мальчиков и девочек 3:1).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ на основании результатов стандартного урологического обследования.

Результаты ультразвуковой уретеропиелометрии с диуретической стимуляцией позволили выделить группу из 12 детей с низкой сократительной функцией мочеточника (средняя частота сокращения 0-3,75 в мин), и группу из 38 пациентов с нормальной сократительной функцией мочеточника (средняя частота сокращений 4-7,6 в мин), которые представили дифференцированные варианты ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Выделенные группы по возрасту не отличались (р>0,1).

Учитывая достоверные различия (р<0,002) групп по степени дилатации мочевых путей по данным рентгенологического исследования (преобладание в группе с низкой сократительной функцией мочеточника III рентгенологической

стадии мегауретера), для объективной оценки рентгенанатомических особенностей мочеточников с различной сократительной функцией разработан интегративный показатель, отражающий степень дилатации и удлинения мочеточника, названный рентгенологическим мочеточниковым индексом (МИ). Индекс вычисляли при анализе экскреторной урограммы или компьютерной томограммы как отношение поперечного размера (ширины) наиболее расширенного сегмента мочеточника к длине всего мочеточника от пиелоуретерального до юкставезикального сегмента с учетом всех его изгибов и деформаций.

МИ=А/В, где

МИ - мочеточниковый индекс,

А - поперечный размер мочеточника в наиболее широком сегменте,

В - продольный размер мочеточника (длина) (рис. 1).

Значения МИ варьировали в диапазоне [0,04; 0,325] (Ме=0,13; Ь<3=0,1; иС>=0,18). МИ отрицательно коррелировал со средней частотой сокращения мочеточника (п=50, г=-0,5459, р<0,002). Выявлены достоверные различия групп пациентов с различной сократительной функцией мочеточника по значению мочеточникового индекса (р<0,000002): значения МИ>0,19 с 87,5% чувствительностью и 92% специфичностью свидетельствовали о низкой сократительной функции мочеточника.

Рис. 1. Схема вычисления мочеточникового индекса.

Сравнительный анализ результатов стандартных лабораторных методов исследования у пациентов с различной сократительной функцией мочеточника показал, что лабораторные признаки воспаления, непрерывно-рецидивирующее течение пиелонефрита достоверно чаще отмечены в группе пациентов с низкой сократительной функцией мочеточника.

Для диагностики тяжести повреждения почечной паренхимы методом допплерографического исследования разработана балльная система оценки параметров ЦЦК с определением степени нарушения почечной гемодинамики. Несмотря на активное течение пиелонефрита, у большинства детей с низкой сократительной функцией мочеточника (62,5%) отмечена 1 степень гемодинамических нарушений, характеризующаяся обеднением паренхиматозного кровотока. При этом кровоток в подкапсульной зоне был сохранен у всех пациентов, прослеживалось четкое дихотомическое деление сосудистого дерева до капсулы почки. У детей с нормальной сократительной функцией мочеточника 1 степень гемодинамических нарушений по результатам ЦЦК выявлена в 71% почек, у троих пациентов данной группы выявлены тяжелые гемодинамические нарушения, соответствующие 3 степени (паренхиматозный кровоток резко снижен, строение сосудистого дерева не прослеживается до уровня дуговых артерий). Достоверных различий групп по степени гемодинамических нарушений почечной паренхимы не выявлено (р>0,05).

Площадь почечной паренхимы по данным рентгенпланиметрического исследования в группе детей с низкой сократительной функцией мочеточника варьировала от 30% до 100% относительно индивидуального эталона (Ме=82,65%, Ь(3=54%, и<3=100%), и достоверно не отличалась от площади почечной паренхимы в группе с нормальной сократительной функцией мочеточника (Ме=89,7%, 1.<2=66%, иС>= 1007с).

Таким образом, результаты стандартного урологического обследования детей с ВНМУ позволили определить ультразвуковые и рентгенологические

критерии оценки тяжести поражения МВС, которыми явились средняя частота сокращения мочеточника и рентгенологический мочеточниковый индекс. Группу риска по развитию воспалительных осложнений составили пациенты с низкой сократительной функцией мочеточника (средняя частота сокращений мочеточника на протяжении ультразвуковой уретеропиелометрии с диуретической стимуляцией менее 3,5 в минуту), мочеточниковым индексом более 0,19.

Оценка тяжести поражения мочевыделительной системы у детей с ВНМУ в зависимости от степени недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Фенотипические признаки тяжелой и средней степени НДСТ имели не более 24% обследованных пациентов с ВНМУ. При этом достоверных различий по фенотипической степени у детей с различной сократительной функцией мочеточника выявлено не было (р>0,6).

Фенотипическая степень НДСТ коррелировала с активностью пиелонефрита (п=48, у=0,4220, р<0,02) и степенью нарушения почечной гемодинамики (п=25, у=0,4857, р<0,04). Дети с тяжелой фенотипической степенью НДСТ достоверно чаще подвергались хирургическому лечению, им чаще выполняли паллиативные дренирующие (уретерокутанеостомия) и органоуносящие операции (р<0,003).

Оценка состояния соединительной ткани у пациентов с ВНМУ путем исследования суточной экскреции метаболитов коллагена (оксипролин) и внеклеточного матрикса (суммарная фракция гликозоаминогликанов) в моче у 50 детей с ВНМУ позволила установить превышение нормативных значений у 98% пациентов. Уровень экскреции ОП и ГАГ достоверно превышал показатели контрольной группы (р<0,01) и верхнюю границу популяционной нормы (таб.1).

Таблица 1.

Уровни экскреции ОП и ГАГ у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером старше 1 года в сравнении с нормативными значениями (р=0,05)

Возраст, год Суточная экскреция ОП (мг/г креат/суткн) Суточная экскреция ГАГ (мг/г креат/суткн)

Норма (популяциониое среднее)* м/д ВНМУ Норма (популяциониое среднее)* м/д ВНМУ

Ме** Границы 95% доверительного интервала для Ме** Ме** Границы 95% доверительного интервала для Ме**

1-3 (п=14) 118,70/123,00 175.34 142,14-214,4 8,70/11,30 14,20 11,07-20,13

4-7 (п=6) 80,80/126,40 162,03 144,60-269,21 7,60/12,20 16,80 12,60-40,90

8-11 (п=5) 93,40/160,00 162,50 160,40-201,13 7,90/12,50 13,50 8,38-16,50

Примечание: м/д- мальчики/девочки

* Данные биохимической лаборатории Городского консультативно-диагностического медико-генетического центра Санкт-Петербурга [Кадурина Т.Н., 1999].

"Значения вычислены независимо от пола ввиду небольшого количества девочек в группе

Уровень экскреции ОП положительно коррелировал со средней частотой сокращения мочеточника (р<0,05). Сравнительный анализ показал, что наиболее высокие уровни метаболитов соединительной ткани выявлены у пациентов с нормальной сократительной функцией мочеточника.

Морфологическая верификация структурных нарушений соединительной ткани мочеточника путем исследования биоптатов дистальных сегментов показала увеличение толщины подслизистого соединительнотканного слоя, его преобладание над мышечным слоем, выраженную гиперплазию грубоволокнистой соединительной ткани в мочеточниках с нормальной сократительной функцией (рис. 2а). Подслизистый слой в биоптатах мочеточников с низкой сократительной функцией и биоптатах группы сравнения был представлен нежноволокнистой соединительной тканью (рис. 26).

I 1.,

I -

. I

Рис. 2. Разрастание коллагеновых волокон соединительной ткани в мышечном слое мочеточника с нормальной сократительной функцией (а), присутствие незначительного количества коллагеновых волокон в мышечном слое мочеточника с низкой сократительной функцией (б). Окраска пикрофуксиновой смесью по Ван-Гизон, ув. 300.

У пациентов с выраженной гиперплазией соединительной ткани мочеточника выявлены наиболее высокие уровни экскреции ОП.

Таким образом, у детей с фенотипическими и биохимическими проявлениями тяжелой степени НДСТ чаще отмечалось активное течение пиелонефрита, 3 степень нарушения почечной гемодинамики. Высокий уровень экскреции ОП у пациентов с морфологическими признаками соединительнотканной гиперплазии дистального сегмента мочеточника может свидетельствовать о формировании обструктивного мегауретера вследствие врожденного порока развития уретеровезикального соустья.

Диагностическое значение биомаркеров мочи для оценки тяжести уродинамических нарушений и повреждения почечной паренхимы у детей с

ВНМУ.

Исследование биологических маркеров мочи позволило выявить достоверные различия основной группы с группой сравнения в отношении УЕвИ (р<0,0000001), МСР-1 (р<0,04), 1Ь-1р (р<0,003). Не получено достоверных различий для Т^-а (р>0,06) и ММР-9 (р>0,8).

В ходе анализа активности воспаления у пациентов с ВНМУ выявлено, что уровень 1Ь-1Р в моче коррелировал с лабораторными показателями пиелонефрита (лейкоцитурия, лейкоцитоз) и средней частотой сокращения

мочеточника. У детей с непрерывно-рецидивирующим течением пиелонефрита уровень IL-ф был достоверно выше (р<0,02).

У пациентов с низкой сократительной функцией мочеточника отмечены более высокие показатели активности воспаления и IL-ip (р<0,002).

Высокая чувствительность и специфичность метода диагностики активности пиелонефрита у детей с ВНМУ путем исследования уровня IL-1(3 мочи была подтверждена результатами ROC-анализа (AUC=0,869, cut off=13,4 пг/мл).

Уровень VEGF, контролирующего процессы неоангиогенеза при воспалении и ишемии почечной паренхимы, отрицательно коррелировал с состоянием кровотока в подкапсульной зоне почки (п=50, у=-0,9286, р<0,05) и явился основным критерием оценки тяжести ишемического повреждения почечной паренхимы. Диагностически значимыми уровнями VEGF в моче, свидетельствующими о раннем и выраженном повреждении почечной паренхимы, согласно результатам ROC-анализа явились 86,3 пг/мл и 402,4 пг/мл соответственно. Достоверных различий групп пациентов с различной сократительной функцией мочеточника по уровню экскреции VEGF выявлено не было.

Повышение уровня моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), показателя активности тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, достоверно (р<0,006) отличало пациентов с резкой дилатацией мочевых путей (III рентгенологическая стадия мегауретера в сравнении с II рентгенологической стадией). Уровень данного хемокина положительно коррелировал с уровнем экскреции VEGF (п=50, г=0,5587, р<0,00005). Достоверных различий уровня МСР-1 у пациентов с различной сократительной функцией мочеточника выявлено не было (р>0,1). Уровень экскреции МСР-1 также не коррелировал с возрастом ребенка и активностью пиелонефрита.

Непротеолитические свойства матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), проявляющиеся в ее участии в метанефрогенезе и дифференцировке

гладкомышечных клеток [Bengatta S, Arnould С, Letavernier E. et al, 2009; Li H., Mittal A., Makonchuk D.Y., 2009], явились основанием для изучения уровня экскреции данного биомаркера у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Значительное повышение уровня ММР-9 в моче достоверно отличало группу детей с низкой сократительной функцией мочеточника (р<0,008). Проведенный ROC-анализ позволил установить диагностически значимый уровень данного биомаркера в моче у детей с ВНМУ, свидетельствующий о снижении сократительной функции мочеточника (AUC=0,857; cut off=5,7 нг/мл). Кроме того, отмечена положительная корреляционная связь уровня экскреции ММР-9 с активностью пиелонефрита (п=50, у=0,7730, р<0,00002) и уровнем IL-ip (п=50, у=0,3231, р<0,02).

Таким образом, наиболее чувствительными и специфичными диагностическими маркерами у детей с ВНМУ явились ММР-9 и VEGF. Для неинвазивной оценки тяжести уродинамических нарушений и пореждения почечной паренхимы у детей с ВНМУ нами предложен интегративный «биохимический индекс уродинамической обструкции», равный отношению уровней данных биомаркеров:

БИУСЬММР-9/VEGF

Статистический анализ показал, что имеется резкое повышение БИУО в группе пациентов с ВНМУ и низкой сократительной функцией мочеточника (таб.2).

Для прогнозирования риска развития осложнений у детей с ВНМУ на этапах наблюдения и лечения использовали логистический регрессионный анализ, как один из методов статистического моделирования. С помощью данного метода изучали связь качественного бинарного признака «риск развития осложнений есть»/«риска развития осложнений нет» с независимыми количественными прогностическими факторами, которыми явились рентгенологический мочеточниковый индекс (МИ) и биохимический индекс уродинамической обструкции (БИУО).

Таблица 2.

Сравнительный межгрупповой анализ уровня биомаркеров мочи и биохимического индекса уродинамической обструкции у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

Показатель Группа сравнения (п=20) Группа 1 (п=12) Группа 2 (п=38) р*

Ме Ь(2 и<2 Ме ьо и<} Р Ме Ь(2 ид Р

1Ыр, пг/мл 2,325 1,325 3,265 10,2 8,7 33,7 0,03 3,6 2,3 7,5 0,1 0,05

У'ГСГ, пг/мл 45,4 39,05 60,25 201,7 148,3 268,7 0,01 177,3 79,8 312,6 0,001 0,1

МСР-1, пг/мл 51,5 17,55 113,55 72,3 53,8 122,1 0,1 90,8 50,9 164,3 0,05 0,1

ТОТ-а, пг/мл 3,74 1,315 7,37 2,0 1,7 3,07 0,1 1,7 0,43 2,0 0,025 0,1

ММР-9, нг/шл 2,0 1,7 2,45 26,9 13,9 84,3 0,001 1,8 0,5 2,0 0,1 0,001

БИУО 7,2 4,2 7,7 90,7 79,3 145,4 0,001 7,4 3,1 16,2 0,1 0,001

Примечание: Ме - медиана; - нижний квартиль; и<3 - верхний квартиль; р - критерий достоверности различий по отношению к гру ппе сравнения; р* - критерий достоверности различий группы с низкой сократительной функцией мочеточника (группа 1) по отношению к группе с нормальной сократительной функцией мочеточника (группа 2).

Результатом логистического регрессионного анализа явилось уравнение: 2=ехр(-7,244+(29,5838)*х+(0,094105)*у)/(1+ехр(7,244+(29,5838)*х+(0,094105)*у))

В данном уравнении:

X - логит-преобразование вероятности наступления события (Р), X - мочеточниковый индекс,

\ - биохимический индекс уродинамической обструкции.

Вероятность наступления события (Р) для каждого конкретного объекта вычисляется по формуле: Р=е'/(1+е'), где е - математическая константа, равная примерно 2,7183. Графическим выражением данного уравнения является ЗО-модель (рис. 3).

Рис. 3. Логистическая регрессионная модель прогнозирования риска развития осложнений у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером (Х- риск развития осложнений, X - мочеточниковый индекс, У - биохимический индекс уродинамической обструкции).

На основании разработанной модели предложен алгоритм обследования и выбора лечебной тактики у пациентов с врожденным нерефлюксирующим мегауретером (рис. 4).

Использование данного алгоритма в клинической практике позволит мониторировать тяжесть поражения МВС на этапах развития ребенка и своевременно принять решение о необходимости дренирования мочевых путей.

Рис. 4. Алгоритм выбора лечебной тактики у детей с врожденным нерефлюксиругощим мегауретером.

ВЫВОДЫ

1. На основании результатов стандартного урологического обследования пациентов с врожденным нерефлюксирующим мегауретером установлено, что низкая сократительная функция мочеточника (средняя частота сокращения менее 3,5 в мин) и рентгенологический мочеточниковый индекс более 0,19 являются критериями тяжелого нарушения уродинамики с развитием обструктивного пиелонефрита.

активное течение пиелонефрита с нарушением почечной гемодинамики, что является показанием для проведения ранней хирургической коррекции порока.

3. Установлено, что у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретсром уровни 1Ь-1р и ММР-9 выше диагностически значимых являются критериями активного течения пиелонефрита, а уровень УЕСР выше диагностически значимого является критерием ишемического повреждения почечной паренхимы.

4. Разработан и научно обоснован алгоритм выбора лечебной тактики, позволяющий дифференцировать пациентов с врожденным нерефлюксирующим мегауретером в зависимости от тяжести поражения мочевыделительной системы и определить вид лечебных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с врожденным нерефлюксирующим мегауретером, средней частотой сокращения мочеточника менее 3,5 в минуту, рентгенологическим мочеточниковым индексом более 0,19 составляют группу риска по активации обструктивного пиелонефрита и требуют раннего оперативного лечения и проведения антибактериальной и противовоспалительной терапии.

2. С целью прогнозирования риска развития осложнений и адекватного выбора лечебной тактики в стандартный алгоритм обследования детей с ВНМУ целесообразно включить клиническую и биохимическую оценку степени недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

3. Уровень 1Ь-1р в моче более 13,4 пг/мл, ММР-9 более 5,7 нг/мл являются критериями активного течения пиелонефрита. Уровень УЕвР более 86,3 пг/мл является критерием раннего ишемического

повреждения почечной паренхимы, более 402,4 пг/мл - критерием выраженного ишемического повреждения с высокой вероятностью нефросклеротического поражения.

4. Расчет рентгенологического мочеточникового индекса и биохимического индекса уродинамической обструкции позволяет с помощью математической модели прогнозировать риск развития осложнений у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером и, опираясь на предложенный алгоритм, выбрать адекватную тактику ведения пациента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Краснова, Е.И. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани в этиопатогенезе врожденного мегауретера у детей/ Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина, О.Л. Морозова// Детская хирургия. - 2010 -№ 3. - С.42-44.

2. Краснова, Е.И. Врожденный мегауретер: эмбриогистогенез, патоморфология, лечебная тактика (литературный обзор)/ Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина, О.Л. Морозова// Сборник научных трудов: Актуальные проблемы фундаментальной и клинической уронефрологии,- Саратов, Издательство СМУ. - 2010. - Выпуск 1 -С. 126-134.

3. Краснова, Е.И. К вопросу об эффективности лечения врожденного мегауретера у детей// Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина, Б.В. Долгов// Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии: Актуальные проблемы детской нефрологии. Под редакцией профессора A.A. Вялковой - Оренбург -2010.-С. 305.

4. Краснова, Е.И. Клинико-биохимическая характеристика нарушений метаболизма соединительной ткани при врожденном обструктивном мегауретере у детей/ Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина// Материалы к II

. Российской конференции: Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе. - Казань. - 2010. - С.77-78.

5. Краснова, Е.И. Этиопатогенез врожденного мегауретера как висцерального маркера недифференцированной дисплазии соединительной ткани (литературный обзор)/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина, O.JI. Морозова// Российский сборник научных трудов с международным участием: Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. Под редакцией С.Ф.Гнусаева, Т.И.Кадуриной, А.Н.Семячкиной. - Москва - Тверь -Санкт-Петербург. - 2010. - Выпуск 1. - С.269-278.

6. Краснова, Е.И. Анализ неспецифических маркеров деградации соединительной ткани у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина, Е.М. Нестерова// Материалы Второго съезда детских урологов-андрологов. - Москва -Издательство МООДУА. - 2011. - С. 42-43.

7. Краснова, Е.И. Диагностические критерии недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина, Е.М. Нестерова// Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе. Сборник материалов к VIII Российской конференции. - Казань. - 2011. - С. 100.

8. Краснова, Е.И. Клинико-биохимическая характеристика состояния соединительной ткани у детей с врожденным обструктивным мегауретером/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина, Е.М. Нестерова// Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы: Российский сборник научных трудов с международным участием. Под редакцией С.Ф. Гнусаева, Т.И. Кадуриной, А.Н. Семячкиной. - Москва - Тверь - Санкт-Петербург. -2011. - Выпуск 2. - С. 358-363.

9. Краснова, Е.И. Анализ маркеров недифференцированной соединительнотканной дисплазии у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина, Е.М. Нестерова// Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» и II Конгресса детских врачей Союзного государства. - Москва. - 2011. -С.352-353.

Ю.Краснова, Е.И. Оценка возможности прогнозирования обструкции уретеровезикального сегмента у детей с врожденным мегауретером на основании определения маркеров деградации коллагена и внеклеточного матрикса/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина// Актуальные

вопросы хирургии и онкологии. Материалы межрегиональной научно-практической конференции хирургов и онкологов, посвященной памяти профессора К.И.Мышкина. - Издательство СМУ. - Саратов -2011 - С. 111.

11. Krasnova, E.I. Metabolites of collagen and extracellular matrix degradation as markers of the UVJ obstruction in children with congenital megaureter/E.I. Krasnova, L.A. Deryugina// Book of abstracts the 2-nd Congress for Consensus in Pediatrics and Child Health. - Moscow 2012 -P.232.

Краснова, Е.И. Метаболиты коллагена и внеклеточного матрикса как маркеры обструкции уретеровезикального сегмента мочеточника у детей с врожденным мегауретером/ Е.И. Краснова, JI.A. Дерюгина// Материалы Второго Мирового конгресса по Консенсусу в педиатрии и детскому здоровью. - Москва. - 2012. - С.232.

12. Krasnova, E.I. The high urinary level of MMP-9 as a marker of the low peristaltic activity of the ureter in children with congenital nonrefluxing megaureter/D.A. Morozov, E.I. Krasnova, L.A. Deruugina, N.B. Zakharova// Book of abstracts the 13lh European Congress of Paediatric Surgery. - Italy, Rome, 2012. - P. 344.

Краснова, Е.И. Высокий уровень экскреции ММР-9 как маркер низкой сократительной функции мочеточника у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером/ Д.А. Морозов, Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина, Н.Б. Захарова// Материалы 13-го Конгресса Европейской Ассоциации детских хирургов, 59-го Конгресса Британской ассоциации детских хирургов. - Рим. - 2012. - С. 344.

13. Краснова, Е.И. «Фатальные» пороки почек и мочевыделительной системы плода. Пренатальная диагностика - трудные решения/ Л.А. Дерюгина, А.А. Чураков. Е.И. Краснова// Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2; URL: www.science-education.nl/102-5927 (дата обращения: 07.06.2012).

14. Краснова, Е.И. Маркеры мезенхималыгой дисплазии при врожденном обструктивном мегауретере у детей/ Е.И. Краснова, Л.А. Дерюгина// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012 - №3 Т 57 - С 90-95.

Список использованных сокращений БИУО - биохимический индекс уродинамической обструкции ВНМУ - врожденный нерефлюксирующий мегауретер ГАГ - гликозоаминогликаны МВС - мочевыделительная система МИ - мочеточниковый индекс ММР- матриксные металлопротеиназы ОП - оксипролин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦДК — цветовое допплеровское картирование

1Ь-1 р - интерлейкин-1 р

МСР-1 — моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1

ТМГ-а - фактор некроза опухоли-а

УЕвИ - васкуло-эндотелиальный фактор роста

Подписано в печать 26.09.12. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Объем 1 усл. печ. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Техно-Декор» 410012 г.Саратов, Московская, 160

Оглавление диссертации Краснова, Елена Ивановна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВРОЖДЕННЫЙ МЕГАУРЕТЕР: ИСТОРИЧЕСКИЙ 12 ОЧЕРК И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1Л Врожденный мегауретер в структуре обструктивных уропатий

1.2 Патоморфология мочеточника при различных 21 клинико-анатомических вариантах мегауретера. Эволюция знаний

1.3 Проблема выбора тактики лечения мегауретера у 24 детей. Эффективность лечения, отдаленные результаты и прогноз

1.4 Патогенетические аспекты врожденного 26 мегауретера: роль патологии соединительной ткани. Клинико-биохимическая диагностика недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с врожденным мегауретером

1.5 Основные биологические свойства и роль 32 провоспалительных цитокинов, профиброгенных и ангиогенных факторов в патогенезе осложнений врожденного мегауретера у детей

1.6 Диагностика варианта и тяжести уродинамической 38 обструкции мочеточника у детей с врожденным мегауретером: настоящее и перспективы

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И 43 МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследованных 43 больных

2.2 Клинические методы исследования

2.3 Специальные методы исследования

2.3.1 Клиническая и биохимическая диагностика недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с врожденным мегауретером

2.3.2 Лабораторные методы исследования биомаркеров воспаления, ангио- и фиброгенеза

2.3.3 Морфологическое мочеточников исследование биоптатов

2.3.4 Статистическая обработка данных

СОБСТВЕННЫХ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С НОРМАЛЬНОЙ И НИЗКОЙ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ФУНКЦИЕЙ

МОЧЕТОЧНИКА

3.1 Результаты стандартного комплекса обследования пациентов с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

Функциональная и рентгенанатомическая характеристика мочеточника у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

3.3 Сравнительный анализ результатов стандартного обследования групп пациентов с нормальной и низкой сократительной функцией мочеточника

ГЛАВА 4 ДИАГНОСТИКА НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ

НЕРЕФЛЮКСИРУЮЩИМ МЕГАУРЕТЕРОМ

4.1 Клиническая оценка фенотипических маркеров недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

4.2 Исследование биохимических маркеров активности метаболизма соединительной ткани у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

4.3 Сравнительный анализ состояния соединительной 103 ткани у пациентов с нормальной и низкой сократительной функцией мочеточника по результатам фенотипического и биохимического исследований

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ ПОРАЖЕНИЯ

МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМ НЕРЕФЛЮКСИРУЮЩИМ

МЕГАУРЕТЕРОМ С ПОМОЩЬЮ

БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ, АНГИОГЕНЕЗА И ФИБРОГЕНЕЗА И ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ

5.1 Диагностическое значение исследования 108 биомаркеров воспаления, ангио- и фиброгенеза у пациентов с врожденным нерефлюксирующим мегауретером

5.2 Алгоритм выбора лечебной тактики у детей с 122 врожденным нерефлюксирующим мегауретером

Введение диссертации по теме "Детская хирургия", Краснова, Елена Ивановна, автореферат

Пороки развития органов мочевыделительной системы (МВС) составляют 9,3% - 24% от общего количества выявленных пороков плода [Папаян А.В., 2002; Айламазян Э.К., 2006] и в 65% случаев являются причиной развития хронической почечной недостаточности среди детского населения России [Валов A.JL, Кабак М.М., 2003].

Врожденный мегауретер составляет 10-20% всех пороков развития мочевыделительной системы (МВС), являясь одной из наиболее частых нозологий в структуре обструктивных уропатий [Папаян А.В., Стяжкина И.С., 2002]. Исследования последних лет констатируют различный характер течения патологического процесса при врожденном нерефлюксирующем мегауретере (ВНМУ) от спонтанной резолюции в 83% случаев [Dawn L., 2003; Schukla A.R., 2005; Arena S., Magno С., Montalto A.S., 2012] до нефросклеротического поражения почечной паренхимы с развитием хронической почечной недостаточности у 5-12% пациентов [Сабирзянова З.Р., 2004].

Для диагностики тяжести уродинамических нарушений у детей с ВНМУ предложены ультразвуковое исследование с диуретической стимуляцией [Сабирзянова З.Р., 2004; Гуревич А.И., 2005; Шмиткова Е.В., 2005], радиоизотопные и рентгенологические методы [Казанская И.В., Ростовская В.В., 1995; Antón-Pacheco Sánchez J., Gómez Fraile A., Aransay Brantot A. et al., 1995], эндоскопическая профилометрия уретеровезикального соустья [Бабанин И.Л., 1997], большинство из которых инвазивны и малоприменимы для новорожденных и детей первых лет жизни. В то же время разработка неинвазивных методов ранней диагностики тяжести уродинамических нарушений и повреждения почечной паренхимы с учетом патогенетических аспектов заболевания является актуальной проблемой.

Многочисленные исследования посвящены изучению активности тубулоинтерстициального воспаления и фиброза с помощью биологических маркеров мочи [Кучеренко А.Г., Паунова С.С., Смирнов И.Е.и соавт., 2004; Хворостов И.Н., 2006; Морозова О.Л., 2010; Мамбетова A.M., Жетищев P.A., Шабалова H.H., 2011; Лакомова Д.Ю., 2011; Picard N., Baum О. et al., 2008], однако не описан характер изменения данных биомаркеров у детей с различной сократительной функцией мочеточника при ВНМУ.

Известно, что исходное функциональное состояние мочеточника определяет тяжесть нарушений уродинамики, влияет на результаты лечения [Ростовская В.В., 1995; Демидов A.A., 1997; Сабирзянова З.Р., 2004]. Локальные структурные ' изменения стенки мочеточника и уретеровезикального сегмента при мегауретере характеризуются гиперплазией и дисплазией соединительной ткани [Кудрявцев Ю.В., 2004; Леонова Л.В., 2009], однако отсутствуют работы по изучению системных проявлений дисплазии соединительной ткани у детей с ВНМУ.

Цель исследования Разработка критериев оценки тяжести поражения мочевыделительной системы на основании результатов ультразвукового, рентгенологического и биохимического исследований для оптимизации диагностики и повышения эффективности лечения врожденного нерефлюксирующего мегауретера у детей.

Задачи исследования

2. Оценить структурно-функциональное состояние почек и тяжесть уродинамических нарушений у детей с ВНМУ в зависимости от степени фенотипических и биохимических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).

3. Разработать критерии оценки тяжести патологических изменений МВС у детей с ВНМУ на основании результатов неинвазивного исследования биологических маркеров воспаления (1Ь-1(3, МСР-1, ПЧР-а), фиброгенеза (ММР-9, МСР-1) и ангиогенеза (УЕОР) мочи.

4. Составить алгоритм выбора лечебной тактики у детей с ВНМУ с использованием разработанных критериев оценки тяжести поражения МВС.

Научная новизна

Впервые проведена оценка диагностической значимости биомаркеров воспаления (1Ь-1|3, МСР-1, ЮТ-а), фиброгенеза (ММР-9, МСР-1) и ангиогенеза (УЕвЕ) мочи у детей с ВНМУ с различной сократительной функцией мочеточника. Установлено, что определение уровней 1Ь-1|3 и ММР-9 в моче обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики активности пиелонефрита, а УЕвР - для оценки ишемии почечной паренхимы.

Впервые предложен интегративный критерий оценки тяжести поражения МВС на основании результатов неинвазивного исследования 8 биомаркеров мочи «биохимический индекс уродинамической обструкции» (БИУО).

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

2. У детей с фенотипическими и биохимическими проявлениями тяжелой степени НДСТ чаще отмечаются нарушения уродинамики органического характера и морфологические признаки обструкции уретеровезикального сегмента.

3. Неинвазивная диагностика тяжести поражения МВС у детей с ВНМУ возможна с использованием биомаркеров мочи: 1Ь-1(3 и ММР-9 для оценки активности пиелонефрита, УЕОБ - для диагностики ишемического повреждения почечной паренхимы.

Апробация работы Диссертация выполнена на базе кафедры хирургии детского возраста (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.А. Морозов) ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России (ректор - д.м.н. В.М. Попков), НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ (директор - д.м.н., профессор Д.А. Морозов).

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- 1Х-Х-м Российском конгрессе "Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии", (г.Москва, 2010; 2011 - работа удостоена диплома 1 степени в конкурсе молодых ученых);

- П-м Съезде детских урологов-андрологов России, (г.Москва, 2011);

- УШ-й научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», (г.Казань, 2011);

- 2-м Мировом Конгрессе по Консенсусу в педиатрии и детскому здоровью, (г.Москва, 2012);

- 13-м Конгрессе Европейской ассоциации детских хирургов и 59 Конгрессе Британской ассоциации детских хирургов, (г.Рим, 2012).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы детского урологического отделения Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России и нефрологического отделения ГУЗ «Саратовская областная детская клиническая больница».

Публикации

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы, 45 рисунков и состоит из введения, первой главы - обзора литературы, второй главы - характеристики материалов и методов исследования, третьей, четвертой, пятой глав описания результатов собственного исследования, заключения, выводов. Список литературы состоит из 192 источников (104 отечественных, 88 зарубежных).

Заключение диссертационного исследования на тему "Критерии оценки тяжести поражения мочевыделительной системы у детей с врожденным мегауретером"

Выводы

2. У детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером, фенотипическими и биохимическими проявлениями тяжелой степени недифференцированной дисплазии соединительной ткани отмечается активное течение пиелонефрита с нарушением почечной гемодинамики, что является показанием для проведения ранней хирургической коррекции порока.

3. Установлено, что у детей с врожденным нерефлюксирующим мегауретером уровни 1Ь-1(3 и ММР-9 выше диагностически значимых являются критериями активного течения пиелонефрита, а уровень УЕОБ выше диагностически значимого является критерием ишемического повреждения почечной паренхимы.

Практические рекомендации

3. Уровень 1Ь-1р в моче более 13,4 пг/мл, ММР-9 более 5,7 нг/мл являются критериями активного течения пиелонефрита. Уровень УЕОБ более 86,3 пг/мл является критерием раннего ишемического повреждения почечной паренхимы, более 402,4 пг/мл - критерием выраженного ишемического повреждения с высокой вероятностью нефросклеротического поражения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Краснова, Елена Ивановна

1. Аббакумова J1.H. Клинические формы дисплазии соединительной ткани у детей / JI.H. Аббакумова // Учебное пособие; Санкт-Петербург, 2006,- 36с.

2. Адаменко, О.Б. Стеноз дистального отдела мочеточника как одна из форм обструктивного уретерогидронефроза у детей / О.Б. Адаменко, Э.А. Поткина// Детская хирургия, 2009.-№1.-с. 4-9

3. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов. // М.: МЕДпресс-информ, 2006.-С. 416.

4. Ахмедов, Ю.М. Реконструктивно-пластические операции при уретерогидронефрозе у детей / Ю.М. Ахмедов, К.Н. Ибрагимов, Ф.Ш. Мавлянов //Медицинский научный и учебно-методический журнал.- 2007.-№41.- с. 142-148

5. Бабанин И.Л. Обоснование и эффективность эндохирургического лечения обструктивного мегауретера у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997.

6. Бакунц, С.А. Вопросы физиологии мочеточников /С.А. Бакунц,- Л.: Медицина, 1970,- 148 с.

7. Бобкова, И.Н. Клеточно-молекулярные механизмы нефротоксического действия протеинурии: роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита, пути воздействия.: Автореферат дисс.докт.мед.наук, Москва, 2007. -47с.

8. Бойко, Т.А. Новый подход к идентификации коллагенов I и III типовпри формировании волокнистого каркаса первичной и окончательной почек у143эмбрионов человека / Т.А. Бойко, Е.Ю. Шаповалова // Морфология. 2009. -T.III. -№3.-с.42-45.

9. Верещагина Г.Н. Почки при системной дисплазии соединительной ткани / Г.Н. Верещагина, Д.А. Махмудян // Медицинский вестник Северного Кавказа.- 2008.-№2- С. 87-90

10. Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти: Дис. . доктора мед. наук / И.А. Викторова. Омск, 2004. - 462 с.

11. Викторова, И.А. Клинико-биохимическая диагностика дисплазии соединительной ткани: Дис. канд. мед. наук / И.А. Викторова; Омск, 1993. -152с.

12. Виноградов, В.И. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: Автореф. дисс.канд. мед. наук/ В.И. Виноградов- М., 1980.- 16 с.

13. Вишневский E.JL, Лоран О.Б., Вишневский А.Е. Клиническая оценка расстройств мочеиспускания. М.: ТЕРРА, 2001. 96 с.

14. Вьюшкова Н.В. Показатели обмена коллагена при хроническом пиелонефрите у молодых лиц с дисплазией соединительной ткани / Н.В. Вьюшкова //Казанский медицинский журнал.-2007, том 88, №5, приложение, С.95-96

15. Гулиев Б.Г. . Реконструктивные операции при органической обструкции верхних мочевыводящих путей: Автореферат дис.докт.мед.наук. /Б.Г. Гулиев; Санкт-Петербург, 2008.-45с.

16. Гусейнов А.Я. Эндоскопическая электроинцизия уретероцеле у детей: Автореферат дис.канд.мед.наук. /А.Я. Гусейнов, Москва, 2008.-19 с.

17. Гуревич, А.И. Комплексная ультразвуковая диагностика обструктивных уропатий у детей раннего возраста: Автореферат дис. докт.мед.наук./ А.И. Гуревич, Москва, 2006. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/aregurv6.htm

18. Дайхин, Е.И. Некоторые актуальные проблемы биохимической диагностики патологии соединительной ткани / Е.И. Дайхин, Н.И. Козлова, Л.А. Сиванова // Педиатрия. 1983. - №4. - С.68-70.

19. Дворянковский И.В. Ультразвуковая диагностика в неонатологии и педиатрии. Дифференциально-диагностические критерии. Москва: Аир-Арт, 2000.

20. Демидов A.A. Критерии тяжести стеноза терминального отдела мочеточника при мегауретере у детей и показания для дифференцированного хирургического лечения.: Автореф. Дис. . канд.мед.наук.- Москва, 1997.

21. Джавад-Заде М. Д., Гусейнов Э. Я. Отдаленные результаты двусторонних уретероцистонеостомий у детей с мегауретером. Материалы III науч.-практ. конф. дет. хирургов Таджикистана: Сб. науч.-практ. работ: Душанбе. 1994. С. 324-326.

22. Зайко, H.H. Патологическая физиология соединительной ткани /H.H. Зайко, Ю.В. Быць, A.B. Атаман и др. // Патологическая физиология: Учебник для студентов медицинских вузов.- К.: «Логос», 1996

23. Земцовский, Э.В. Диагностика и лечение дисплазии соединительной ткани/ Э.В. Земцовский // Медицинский вестник.- 2006.- №11(354)

24. Зоркин, С.Н. Комплексное консервативное лечение при обструкции мочевых путей у детей / С.Н. Зоркин // Медицинский научный и учебно-методический журнал.-2002.- №6.- С. 3-14

25. Зоркин, С.Н. Экскреция биотина с мочой у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом/ С.Н. Зоркин, М.И. Баканов, Р.Т. Батрутдинов, С.П. Яцык // Медицинский научный и учебно-методический журнал.-2001.- №4,- С. 129-143

26. Иванов, Н.М. Морфология стенки мочеточника и его интрамурального нервного аппарата при уретерогидронефрозе / Н.М. Иванов, И.А. Юсупов // Успехи современного естествознания.- 2008.- №5

27. Иванова, A.C. Фиброзирующие процессы. Патофизиологиясоединительной ткани. Методы диагностики и принципы коррекции145фиброза: Диагностический справочник/ A.C. Иванова, Э.А. Юрьева, В.В. Длин. М.: «Оверлей», 2008.- 196

28. Кадурина, Т.И. Диагностика и реабилитация наследственных болезней соединительной ткани / Т.И. Кадурина. СПБ.: Медико-генетическая служба Санкт-Петербурга, 1999. - 122-128с.

29. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани у детей (клиника, диагностика, лечение): Дис. докт. мед. наук / Т.И. Кадурина; Москва, 2003. -355с.

30. Кадурина, Т.И. Принципы клинической диагностики наследственных коллагенопатий / Т.И. Кадурина. Учебное пособие для врачей слушателей. - СПб.: СПбМАПО, 1999. - 24с.

31. Казанская И.В. Рекомендации 2-й школы по детской урологии-андрологии «Мегауретер у детей», Москва, 2008

32. Калдыбекова A.A. Особенности вторичного пиелонефрита у детей на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани: Автореферат дис.канд.мед.наук. /A.A. Калдыбекова; Екатеринбург, 2008.24 с.

33. Киреева Н.Б. Клинико-патогенетические обоснования эндоскопического и оперативного методов лечения пузырно-мочеточникового ркфлюкса у детей: Автореферат дис.докт.мед.наук / Н.Б. Киреева; Санкт-Петербург, 2008.-44с.

34. Клишо, Е.В. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, E.J1. Чойнзонов и др. // Бюллетень СО РАМН.- 2005.-№ 2 (116).-С.82-91.

35. Ключникова, М.А. Значение соединительнотканной дисплазии в развитии некоторых соматических заболеваний у детей: Дис. канд. мед. наук / М.А. Ключникова; Москва, 2003. 153с.

36. Кожухова, O.A. Морфологические проявления нарушения дифференцировки почечной ткани у детей // O.A. Кожухова, А.И. Клембовский// Архив патологии. 1979.- №10.- С. 6-13.

37. Козинова О.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани и беременность: Автореферат дис.докт.мед.наук./ О.В. Козинова; Москва, 2008.-49с.

38. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова, Е. Семанова, Н.С. Демикова, O.E. Блинникова. JL: Медицина, 1987. - 320с.

39. Козулина, Н.В. Комплексная оценка результатов хирургического лечения крипторхизма у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.В. Козулина; Москва, 2002. 21с.

40. Коржов И.С. Особенности течения хронического гастродуоденита у детей с дисплазией соединительной ткани /И.С. Коржов, С.И. Мозговой //Казанский медицинский журнал.-2007, том 88, №5, приложение, С.91-94

41. Костик И.А. Особенности патологии нервной системы у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, M.JI. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Казанский медицинский журнал.- 2007, том 88, №5, приложение, С.113-114

42. Косягин, Д.В. Осаждение гликозаминогликанов мочи этанолом, их очистка и исследование / Д.В. Косягин // Лабораторное дело. 1989. - №8. -С.34-36.

43. Котов И.И. Оперативное лечение паховой грыжи, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани /И.И. Котов, Е.Г. Ершов //Казанский медицинский журнал.- 2007, том 88, №5, приложение, С. 145-148

44. Кравцов, A.A. Морфологические изменения почек при обструктивной нефропатии, обусловленные эндогенной интоксикацией: Автореферат дисс. канд. Мед. наук/A.A. Кравцов, Волгоград, 2006.- 22 с.

45. Красавина, Д.А. Соединительнотакнные дисплазии у детей, их диагностика и лечение / Д.А. Красавина. СПб.,2004. - 40с.

46. Краснопольская, К. Д. Достижения биохимической генетики в изучении наследственной патологии соединительной ткани / К.Д. Краснопольская // Вестник АМН СССР. 1982. - №6. - С.70-76,

47. Кузовлева Г.И. Клиническое значение ренальной гемодинамики в диагностике и лечении обструкции мочевых путей у плодов, новорожденных и грудных детей: Автореферат дис. .к.м.н./Г.И. Кузовлева, Москва, 2009.-32с.

48. Куркин, A.B. Клинико-морфологический анализ аномалий развития мочеточника у детей / A.B. Куркин, Р.Ю. Бабаев// Акт. вопр. патол. анатомии детс. возраста.- М., 1980.- С. 88-89.

49. Кучеренко, А.Г. Цитокины при некоторых формах обструктивных уропатий у детей / А.Г. Кучеренко, С.С. Паунова, И.Е.Смирнов, И.Л. Хворостов// Вопросы современной педиатрии.- 2004.-Т. 3.-№2.-С. 82-83.

50. Лазарев, В.А. Структурные особенности межклеточного вещества рыхлой соединительной ткани в постнатальном онтогенезе / В.А. Лазарева // Бюллетень Сибирского отд. РАМН. 1997. - №2. - С. 100-102.

51. Лакомова, Д.Ю. Ранняя диагностика и прогнозирование нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом: Дисс. канд.мед.наук, Саратов, 2011.-210.

52. Левицкая М. В. Дифференциальный подход к лечению нерефлюксирующего мегауретера у новорожденных. / М. В. Левицкая, Н. В. Голоденко, Т. В. Красовская и соавт.// Детская хирургия. 2003. - №6. - С. 22-25

53. Леонова Л.В. Патологическая анатомия врожденных обструктивных уропатий у детей: Автореферат докт.мед.наук/ Л.В. Леонова, Москва, 2009,-54с.

54. Ли, O.A. Клиническое значение определения матриксных металллопротеиназ и их ингибиторов в ткани почки и моче при хроническом гломерулонефрите: Автореферат дисс.канд.мед.наук, Москва, 2011.-25с.

55. Лопаткин, H.A. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс/ H.A. Лопаткин, А.Г. Пугачев.- М.: Медицина, 1990.- 208 с.

56. Лопаткин, H.A. Руководство по урологии,- М., 1998.- Т.2.- С. 189197.

57. Лузгина, Н.Г. Роль соматотипа и дисплазии соединительной ткани в детерминации вариантности клинического течения атопического дерматита: Автореф. дис. канд. мед. наук / Н.Г. Лузгина; Москва, 2002. 17с.

58. Мазуров, В.И. Биохимия коллагеновых белков / В.И. Мазуров. М.: Медицина, 1974. - 247с.

59. Мартынов, А. И. Пролапс митрального клапана. Часть 1. Фенотипические особенности и клинические проявления / А.И. мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова // Кардиология. 1998. - №1. - С. 72-80.

60. Меновщикова, Л.Б. Оценка состояния верхних мочевых путей при обструктивных уропатиях у детей и способы коррекции выявленных нарушений: Дис.докт. мед. наук. /Л.Б. Меновщикова; Москва, 2004.-194 с.

61. Милковска-Димитрова, Т. Вродена съединительнотьканна малостойност у децата / Т. Милковска-Димитрова, А. Каракашов. София: Медицина и физкультура, 1987. - 190с.

62. Митрофанов, К.В. Клинические особенности хронического цистита у детей с дисплазией соединительной такни: Дис. канд. мед наук / К.В. Митрофанов; Омск, 2003. 171с.

63. Морозова, О. Л. Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования развития и профилактики хронического обструктивного пиелонефрита у детей в периоперационном периоде: Дисс. докт.мед.наук, Саратов, 2010. 300с.

64. Москович Г.И. Клинико-морфологические особенности синдрома раздраженного кишечника у детей с недифференцированной соединительнотканной дисплазией: Автореферат дис.к.м.н. /Г.И. Москович; Екатеринбург, 2009.-27с.

65. Мудрая И.С. Функциональное состояние верхних мочевых путей при урологических заболеваниях: Автореферат дис.докт. Мед. Наук. /И.С. Мудрая; Москва, 2002.-50 с.

66. Насонова, В.А. Клиническая ревматология / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. М.: Медицина, 1989. - 592с.

67. Нестеренко, З.В. Врожденная дисплазия соединительной ткани и обструктивные бронхиты у детей: Автореф. дис. канд. мед. наук / З.В. Нестеренко; Москва, 1999. 38с.

68. Нечаева Г.И. Патология органов пищеварения у лиц с дисплазией соединительной ткани /Г.И. Нечаева, Е.А. Лялюкова, H.H. Мекина // Казанский медицинский журнал.-2007, том 88, №5, приложение, С.75-82

69. Никитина A.C. Хирургия крипторхизма у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: Дис.канд. Мед. Наук /A.C. Никитина; Саратов, 2007.-172 с.

70. Паникратов, К.Д. Динамика морфологических изменений в почке при расстройствах функции верхних мочевых путей/ К.Д. Паникратов, B.C. Щербаков, В.А. Строганов // Сб. науч. трудов Иванов, мед. инст.- Иваново, 1974,-Вып. 56,- С. 120-128.

71. Папаян, А.В Актуальные проблемы пузырно-мочеточникового рефлюкса в детском возрасте / A.B. Папаян, И.В. Аничкова, И.Г. Цветкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1996.- №3.- С. 12-17.

72. Переверзев, A.C. Обструктивная уронефропатия у детей. Материалы трудов VIII Международного конгресса урологов "Актуальные проблемы детской урологии": Харьков. 2000:С. 3-28

73. Поляков Н.В. Оценка эффективности реконструктивно-пластических операций на пузырно-уретеральном сегменте у детей: Автореферат дис. канд.мед.наук. /Н.В. Поляков, Москва, 2003.-21с.

74. Пугачев, А.Г. Детская урология / А.Г. Пугачев //Руководство для врачей.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-832 с.

75. Пугачев, А.Г. Диагностика нарушений уродинамики верхних мочевых путей у новорожденных и грудных детей и лечебная тактика // Урология,- 1999.- №4,- С. 3-6.

76. Пугачев, А.Г. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / А.Г. Пугачев, Б.С. Гусев//Урология и нефрология.- 1984.-№6.-С. 34-40.

77. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / Под. ред. П.К. Яцык, Звара В. М.: Медицина, 1990,- 183 с.

78. Пыков М.И. Современные возможности лучевой диагностики в педиатрической практике: Автореф. дисс. . докт. мед. наук .- М., 1997. 43 стр.

79. Пытель, Ю.А. Роль электрохимического потенциала в функционировании мочевых путей / Ю.А. Пытель, В.В. Борисов // Урология,- 1999,- №5.- С. 21-25.

80. Пытель, Ю.А., Физиология человека. Мочевые пути/ Ю.А. Пытель, В.В. Борисов, В.А. Симонов.- М.: Высшая школа, 1992.- С. 145-156.

81. Разин, М.П. Врожденные обструктивные уропатии и вторичный пиелонефрит у детей (клинические проявления, иммуногенетические параметры, иммунные нарушения и их коррекция): Автореферат дис. .доктора медицинских наук / М.П. Разин, Пермь, 2007.- 48 с.

82. Рассказова, H.H. Перспективы изучения аутоантител к коллагенам / Н.И. Рассказова, В.В. Колокольцева, Д.Н. Рассказов // Вестник дермотол. и венерологии. 1994. - №3. - С. 12-15.

83. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -МЕДИА СФЕРА, 2003. 305с.

84. Руссова, Т.В. Определение сульфатированных гликозаминогликанов в экстратах тканей / Т.В. Руссова, Е.JI. Матвеева, И. А. Талашова // Клин. Лаб. Диагностика. 2000. - №7. - С. 17-18.

85. Сабирзянова, З.Р. Нарушения сократительной способности мочеточника при обструктивном мегауретере и возможности их коррекции у детей раннего возраста : Дис. канд. Мед. Наук; Москва, 2004. 137с.

86. Серов В.В. Соединительная ткань / В.В. Серов, А.Б. Шехтер. М: Москва, 1981. -312с.

87. Сибуль, И.Э. Морфологические и клинические признаки мезенхимальной дисплазии у больных с нефроптозом: Дис. канд. мед. наук / И.Э. Сибуль; Москва, 1998. 136с.

88. Ситдыкова, М.Э. Допплерография в урологии / М.Э. Ситдыкова,

89. A.Ю. Зубков, Ф.М. Гилязова // Казанский мед. журнал. №6. - 2001. - С. 475478.

90. Суменко, В.В. Недифференцированный синдром соединительнотканной дисплазии в популяции детей и подростков: Дис. канд. мед. наук /

91. B.В. Симодейко; Омск, 2000. 195с.

92. Тимофеева, Е.П. Дисплазия соединительной ткани у детей с врожденными аномалиями развития органов мочевой системы: Дис. канд. мед. наук / Е.П. Тимофеева; Москва, 1996. 164с.

93. Тиц, Н.Ц. Клиническая оценка лабораторных тестов / Н.Ц. Тиц -М.Медицина, 1986. 86с.

94. Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы. / И.Ю. Торшин, O.A. Громова // Кардиология,- 2008,- №10,- С. 14-21

95. Фомина, Л.H. Клинические формы соединительнотканной дисплазии у детей / Л.Н. Фомина. Учебное пособие. - Петрозаводск: ПетрГУ, 2001.-60с.

96. Хворостов, И.Н. Патогент-ические основы формирования и принципы лечения обструктивных уропатий у детей : Дисс. доктора медицинских наук. Москва. - 2006. - 217с.

97. Ховаева, Я.Б. Клинические аспекты дисплазии соединительной ткани и состояние сердечно-сосудистой системы / Я.Б. Ховаева, Л.В. Усольцева, Б.В. Головский. Пермь: ГОУВПО «ПГМА Минздрав. России», 2002. - 106с.

98. Чемоданов, В.В. Дисплазии соединительной ткани у детей / В.В. Чемоданов, И.С. Горнаков, Е.В. Буланкина. Иваново: ГЛУ ВПО ИвГМА МЗРФ, 2004. - 200с.

99. Чурилина, A.B.Нарушение метаболизма соединительной ткани при некоторых патологических состояниях у детей / A.B. Чурилина, О.Н. Москалюк // Здоровье ребенка.- 2006.- №1(1)

100. Шмиткова, Е.В. Современные аспекты уродинамики верхних мочевых путей. Методы исследования мочевой системы: Обзор литературы из дис.канд. мед. наук. /Е.В. Шмиткова, 2005

101. Юрина, H.A. Морфофункциональная гетерогенность и взаимодействие клеток соединительной ткани / H.A. Юрина, А.И. Радостина. Москва: Изд-во Университета Дружбы народов, 1990. - 320с.

102. Яковлев, В.М. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, A.B. Глотов, Г.И. Нечаева, В.И. Коненков // Тер. архив. 1994. - №5. - С.9-13.

103. Папаян A.B. Неонатальная нефрология / A.B. Папаян, И.С. Стяжкина. СПб, 2002. - 448с. (С. 185).

104. Abreu J.G. Connective- tissue growth factor (CTGF) modulates cell signaling by BMP and TGF-b / J.G. Abreu, N.I. Ketpura, B. Reversade, E.M. De Robertis //Nat. Cell. Biol.-2002.-V.4(8).-P.599-604

105. Aksnes G. Primary megaureter: Results of surgical treatment / G. Aksnes, R. Imaji, P. A. Dewan //Australian and New Zealand journal of surgery.- 2002.-V. 72.-No. 12.-P. 877-880

106. Al-Rawi, Z.S. Join mobility omong university students in frog / Z.S. Al-Rawi, Al-Agrawi, T. Al-Chalabi // Brit. J. Rheumatol. 1985. - 24. - №4. -P.236-331.

107. Bascands, J.L Obstructive nephropathy: insights from genetically engineered animals/ J.L Bascands, J.P. Schanstra// Kidney Int. 2005;68:925-937.

108. Batourina, E. Distal ureter morphogenesis depends on epithelial cell remodeling mediated by vitamin A and Ret/ E. Batourina, C. Choi, N. Paragas et al.// Nat Genet. -2002;32:109-115.

109. Beighton, P. Hypermobility of joints / P. Beighton, R. Grahame, H.Bird / New York, 1983,- 151p.

110. Beighton, P. Hypermobility of joints / P. Beighton, R. Grahame, H.Bird / New York, 1990. 182p.

111. Boutet A. Snail activation disrupts tissue homeostasis and induces fibrosis in the adult kidney / A. Boutet, C.A. De Frutos, P.H. Maxwell, M.J. Mayol, J. Romero, M. A. Nieto // The EMBO Journal.- 2006.- V. 25.- P. 56035613

112. Bruckner-Tuderman, B. Connective tissue and its herritable disorders: molecular, genetic and medical aspect / L. Bruckner-Tuderman, P.M. Royce, B. Stemann // New York: Willey-Liss. 1992. - P.507-532.

113. Bruckner-Tuderman, L. Genetic diseases of the extracellular matrix: more than just connective tissue disorders / L. Bruckner-Tuderman, P. Bruckner // J. Mol.Med. 1998. - Vol.76. - №3-4. - P.226-237.

114. Byers, D.H. Inherited disorders of collagen / D.H. Byers // Am. J. Med. Genet. 1989. - V.34. - P.72-80.

115. Caione P. Is primary obstructive megaureter repair at risk for contralateral reflux? / Caione P., Capozza N., Asili L., Lais A., Matarazzo E. // J Urol.- 2000,- V.164(3).- P. 1061-1063

116. Callewaert P. R.H. What is new in surgical treatment of vesicoureteric reflux? / P.R.H. Callewaert // Eur.J. Pediatr.- 2007,- V.166.- P.763-768

117. Chang, C.P. Calcineurin is required in urinary tract mesenchyme for the development of the pyeloureteral peristaltic machinery/ C.P. Chang, B.W. McDill, J.R. Neilson et al. //J Clin Invest. 2004;113:1051-1058.

118. Cheah, K.S.E. Collagen genes and inherited connective tissue disease / K.S.E. Cheah // Biochem. J. 1985. - V. 229. - P.287-303.

119. Chen, F. Genetic and developmental basis for urinary tract obstruction/ F.Chen// Pediatr Nephrol.- 2009; 24(9): 1621-1632.

120. Chevalier, R.L. Promise for gene therapy in obstructive nephropathy/ Kidney Int. -2004;66:1709-1710.

121. Child, A.H. Joint hypermobility Syndrome: Inherited disorder of collagen synthesis / A.H. Child // J.Rheum. 1986. - V.13. - P.239-243.

122. Dawn L. Rate and predictors of spontaneous resolution of prenatally diagnosed primary nonrefluxing megaureter. / L. Dawn , McLellan, Alan B. Retik, et al / J. Urol. 2002. - Vol. 168. - P. 2177-2180

123. Debled G. L'anatomic pathologue de l'ureter dilate/ G. Debled.- Acta urol. Belg.,- 1975.-V. 43,- №3,- P. 301-329.

124. Debled G. La stenose congenitale de l'ureter termínale/ G. Debled.- Acta urol. Belg.- 1970,- V. 38,- №1,- P. 9-16.

125. Decter R.M. Update on vesicoureteral reflux: pathogenesis, nephropathy, and management / R.M. Decter // Reviews in urology.- 2001.- V. 3.- No. 4.- P. 172-178

126. DeFoor W. Results of tapered ureteral reimplantation for primary megaureter: extravesical versus intravesical approach. / W. DeFoor, E. Minevich, P. Reddy, E. Polsky, A. McGregor, J. Wacksman, C. Scheldon //J. Urol. 2004,-V.172.-P. 1640-1643

127. Dufour, A. Role of Matrix Metalloproteinase-9 Dimers in Cell Migration/ A. Dufour, S. Zucker, N. S. Sampson et al // J Biol Chem. 2010 November 12; 285(46): 35944-35956.

128. Eddy A.A. Molecular basis of renal fibrosis // Pediatr Nephrol, 2000.-№15(3-4).-P. 290-301

129. Fazio, M.J. Human elastin gene: new evidence for localisation to the long arm of chromosome 7 / M.J. Fazio, M.G. Mattie, E.Passage E // Am. J. Genet. -1998. №48. - P.696-703.

130. Floyd R.V. Morphology, Calcium Signaling and Mechanical Activity in Human Ureter/ R.V. Floyd, L. Borisova, A. Bakran, C.A. Hart, S. Wray, T.V. Burdyga // J Urology.- 2008

131. Gerritsma, J.S. Transforming growth factor-beta 1 regulates chemokine and complement production by human proximal tubular epithelial cells./ J.S. Gerritsma, C.Van Kooten, A. Gerritsen et all // Kidney Int.- 1998.-No.53(3).-P.609-616

132. Giannotti, P. Uretero-vesical junction pressure in normal patients: preliminary evaluation// P. Giannotti, D. Pistolesi, M. Cechi // Eur. Urol. 1992. -Abstr. P281. - P. 358.

133. Glesby, M.J. Association and systemic Abnormalities of Connective tissue / M.J. Glesby, R.E. Pyeritz // J.A.M.A. 1989. - V.262. - P.523-528.

134. Gosling, J. A., Funktionelle verengung des ureters und nieren beckens. Eine histologiche und elektronemikroskopische untersuchung/ J. A. Gosling, J.S. Dixon// Akt. Urol.-1979.- V. 10,- №1,- P 55-56.

135. Gupta R.K. Ureteric valve: case report with an insight into anatomy, embryology, presentation and management / R.K. Gupta, S.S. Borwankar, S.V. Parelkar // Indian J. of Urology. 2008.-No. 4,- P.-561-563

136. Hammerman M.R. Growth factors in renal development. Semin Nephrol. 1995. 15. P. 291-299.

137. Hanna, M. К. Ureteral structure and ultrastructure. Part II. Congenital ureteropulvic junction obstruction and primary obstructive megaureter/ M. K. Hanna, R. D. Jeffs, J. M. Sturgess, M Barkin. / J. Urol.- 1976,- V. 116,- №6.- P. 725-730.

138. Heidenreich A. Surgical management of vesicoureteral reflux in pediatric patients / A. Heidenreich, E. Ozgur, T. Becker, G. Haupt // World J. Urol. 2004,-V.22(2).-P. 96-106

139. Herzlinger D. Renal interstitial fibrosis: remembrance of things past? / D. Herzlinger // J. Clin. Invest. 2002. - V. 110,- P. 305-306.

140. Hurtado, R. The pelvis-kidney junction contains HCN3, a hyperpolarization-activated cation channel that triggers ureterperistalsis/ R. Hurtado, G. Bub , D. Herzlinger //Kidney Int. -2010; 77(6):500-8.

141. Jablonsky P. The effect of ureteric stenting on function and morphology of long-term rat renal allografts / P. Jablonsky, K. Baxter, B.O. Howden, V.C. Marschall, A. Stain-Oakley, N.M. Thomson // Aust.N.Z. J. Surg. 1995,-V.65(7).- P. 499-502

142. Jacson S. Влияние эстрадиола на метаболизм влагалищного коллагена у женщин в постменопаузе со стрессовым недержанием мочи/ S. Jacson, М. James, P. Abrams // Br J Obstet Gyn.- 2002,- Vol. 109, P. 339-344

143. Jessi, E.R,. The benign hypermorbility joint syndrome / E.R. Jessi, D.S. Owen // Arthr. Rheum. 1980. - 23. - P. 1053-1061.

144. Jones, D.A. Effect of bladder filling on upper tract urodinamics in man/ D.A. Jones, E.W. Lupton, N.J.R George // British Journal of Urology. 1990. -65,-P.492-496.

145. Kaissling B. The renal cortical interstitial: morphological and functional aspects / B. Kaissling, M. Le Hir // Histochem. Cell. Biol.- 2008,- V. 130. P. 247-262

146. Kajbafzadeh A.M. Endoureterotomy for Treatment of Primary Obstructive Megaureter in Children/ A.-M. Kajbafzadeh, S. Payabvash, A.

147. H. Salmasi, H. Arshadi, S-M. Hashemi, S. Arabian, V. Najjaran-Tousi // Journal of Endourology. -2007, V. 21(7).-P. : 743-749.

148. Kawate T. Hystochemical analysis of renal dysplasia with ureteral atresia /T. Kawate, R. Kawamura, T. Uchida, T. Takachashi, T. Hasegawa, H. Futamata, R. Katoh, S. Takeda // Acta Hystochem. Cytochem.-2009. V. 42(3).-P. 65-71.

149. Kong, X.T. Roles of uroplakins in plaque formation, umbrella cell enlargement, and urinary tract diseases/ X.T. Kong, F.M. Deng, P. Hu et al.// J Cell Biol. -2004;167:1195-1204.

150. Lang R.J. Pyeloureteric peristalsis: role of atypical smooth muscle cells and interstitial cells of Cajal-like cells as pacemakers / R.J. Lang, M.A. Tonta, B.Z. Zoltkowsky, W.F. Meeker, I. Wendt, H. C. Parkington // J. Physiol. 2006.-P.695-705.

151. Lauder, A.J. Lymphomagenesis, hydronephrosis, and autoantibodies result from dysregulation of IL-9 and are differentially dependent on Th2 cytokines/ A.J. Lauder, H.E. Jolin, P. Smith et al.// J Immunol.- 2004; 173:113122.

152. Leung H.I. Ureteric filling defect /Leung H.I. Cooper S., Razack A.H., Falzon M., Abel P.D.//Postgradmed J, 1996, 72:759-765

153. Levy, D., Prevalence and clinical features of mitral valve prolapse / D. Levy, D. Savage, P.P. Framingham // Am. Heart. J. 1987. - V.113. - P.1281-1298.

154. Li, H. Matrix metalloproteinase-9 inhibition ameliorates pathogenesis and improves skeletal muscle regeneration in muscular dystrophy / H. Li, A. Mittal, D.Y. Makonchuk // Hum Mol Genet. 2009 July 15; 18(14): 2584-2598.

155. Lian Y.G. VEGF ameliorates tubulointerstitial fibrosis in unilateral ureteral obstruction mice via inhibition of epithelial-mesenchymal transition // Y.G/ Lian , Q.G. Zhou , Y.J. Zhang et al.,//Acta Pharmacol Sin. -2011;32(12):1513-21

156. Lye, C.M. Ureter myogenesis: putting Teashirt into context/ C.M. Lye, L. Fasano, Woolf A.S.// J Am Soc Nephrol.- 2010; 21(l):24-30.

157. Lyon, R.P. The urefheral orifice: its configuration and competency/ R.P. Lyon, S. Marshall, EA.Tanagho // J. Urology. 1969. V. 102. -P.504-504.

158. Maeshima, A. Glial cell-derived neurotrophic factor independent ureteric bud outgrowth from the Wolffian duct/ A. Maeshima, H. Sakurai, Y. Choi// J Am Soc Nephrol. 2007;18:3147-3155.

159. Mahoney, Z.X. Discs-large homolog 1 regulates smooth muscle orientation in the mouse ureter/ Z.X. Mahoney , B. Sammut, R.J. Xavier et al.// Proc Natl Acad Sci U S A.- 2006;103:19872-19877.

160. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview. / C.J. Malemud// Front Biosci.- 2006.-No. 11.-P. 1696-1701.

161. Mendelsohn, C. Functional obstruction: the renal pelvis rules/ J Clin Invest.-2004;113:957-959.

162. Michael L. Pattern and regulation of cell proliferation during murine ureteric bud development / L. Michael, J.A. Davies // J. Anat. 2004.-V.204,-P.241-255.

163. Mohkam, M. Diagnostic potential of urinary tumor necrosis factor-alpha in children with acute pyelonephritis/ M. Mohkam, F. Asgarian , A. Fahimzad //Iran J Kidney Dis.- 2009;3(2):89-92.

164. Morita, T. Uretral urine transport: changes in bohis volume, peristaltic frequency, intrahmrinal pressure and volume of flow resulting from autonomicdrugs/ T. Morita, L. Wada, II. Saeki, S. Tsuchida, R.M. Weiss // J Urology -1987; 137., P. 132-135.

165. Notley, R. G. Electron microscopy of the lower ureter in man / R. G. Notley / Brit. J. Urol.- 1970,- V. 42,- №4,- P. 439-445.

166. Notley, R.G. Ureteral morfology: anatomic and clinical consideration / R.G. Notley//J. Urol.- 1978.-V. 12,- №1.- P. 8-14.

167. Oliveira E.A. Primary megaureter detected by prenatal ultrasonography: conservative management and prolonged follow-up / E.A. Oliveira, J.S. Diniz, E.A. Rabelo et al. / Int. Urol. Nephrol. 2000. -Vol.32, № i. -P.13-18.

168. Osman, F. Ureteral motility/ F. Osman, I. Romics, P. Nyírády et al.// Acta Physiol Hung.- 2009; 96(4):407-26.

169. Picard N. Origin of renal myofibroblasts in the model of unilateral ureteral obstruction in the rat / N. Picard, O. Baum, A Vogetseder, B. Kaissling, M. Le Hir// Histochem Cell Biol.- 2008.-V.130. P. 141-155.

170. Pyeritz, R.E. Cardiovascular manifestations of heritable disorders of connective tissue / R.E. Pyeritz // Prog. Med. Genet. 1983. - V.20. - P. 191-302.

171. Pyeritz, R.E. Clinical variability in the Marfan syndrome / R.E. Pyeritz, E.A. Murshy, V.A. McKusick//Birth Defects. 1979. - V. 15 (5B). - P. 155-178.

172. Rasidovic, D. The assessment of rat ureteral pressure generation in vitro: regional heterogeneity and influence of distending pressure// D. Rasidovic, D. Kearney , K.M. Boyle et al.// Acta Physiol Hung.- 2010; 97(3):307-15.

173. Ryan, P.C. Experemental partial ureteric obstruction: pathophysiologic changes in upper tract pressures and renal blood flow / P.C. Ryan, R.P. Maher, B. Murphy, G.D. Hurley, J.M. Fitzpatrick// J Urology.- 1987,- V. 138,- P. 674-678.

174. Santis, W.F. Characterization of ureteral dysfunction in an experimental model of congenital bladder outlet obstruction // W.F. Santis, M.P. Sullivan, R. Gobet et al.// J Urol. 2000;163(3):980-4.

175. Schedl, A. Renal abnormalities and their developmental origin/ Nature Reviews genetics. 2007;8:791-802.

176. Schokeir A. A. Role of urinary biomarkers in the diagnosis of congenital upper urinary tract obstruction / A. A. Schokeir // Indian J. of Urology.- 2008.-V. 3.-P. 313-319.

177. Sheu, J.N. Urine interleukin-lbeta in children with acute pyelonephritis and renal scarring/ J.N. Sheu, M.C. Chen , S.L. Cheng// Nephrology (Carlton).-2007;12(5):487-93.

178. Shingleton W.D. Collagenase: a key enzyme in collagen turnover./ W.D. Shingleton, D.J.Hodges, P.Brick, T.E. Cawston //Biochem Cell Biol.- 1996.-No. 74(6).-P.759-775.

179. Shohet, J. Cardiovascular complication in the Ehlers-Danlos syndrome with minimal external feuding / J. Shohe. J. Rosembaum, M. Frand // Clin. Genet. 1987. - V31. - №3. - P.148-152.

180. Shukla A.R. Prenatally detected primary megaureter: a role for extended followup / A.R. Shukla, J. Cooper, R.P. Patel et al. // J.urol.-2005.-Vol.173, №4.-P.1353-1356.

181. Sripathi, V. Primary obstructive megaureter/ V . Sripathi, P. A. King, M. R. Thomson, M. S. Bogl. J. Pediatr. Surg.- 1991. -V. 26(7).- P. 826-829.

182. Steinberg, J. A simple screening test for the Marfan syndrome / J. Steinberg // Am. J. Roentgenol. 1966. - Vol.97. - P. 118-124.

183. Suzuki Y. Congenital Megaureter / Y. Suzuki, J.I. Eirnasson // Rev. Obstet, Gynecol.-2008.-l(4):152-153.

184. Tanago, E.A. Embryologic basis for lower ureteral anomalies / E.A. Tanago.- Urology.-1976.-7:451

185. Tenni, R. Interaction of decorin with CnBr peptides from collagenes I and II: Evidence for multiple binding sites and essential lysyl residues in collagen / R. Tenni, M. Viola, K. Welser // Eur. J. Of Biochemistry. 2002. - №269. -P.1428-1438.

186. Tofts L.J. The differential diagnosis of children with joint hypermobility: a review of literature / Tofts L.J., Elliot E.J., Munns C., Pacey V.,Sillence D.O. // Pediatric Reumatology, 2009.-7:1

187. Vahidi, B. A mathematical simulation of the ureter: effects of the model parameters on ureteral pressure/flow relations/B. Vahidi, N. Fatouraee , A. Imanparast et al.// J Biomech Eng.- 2011; 133(3):031004.

188. Vargiu, R. Origin of motion in the human ureter: mechanics, energetics and kinetics of the myosin molecular motors// R. Vargiu , A. Perinu , A. De Lisa et al. //Urologia.- 2012; 79(2): 123-129.

189. Yosypiv, I.V. Role of the renin-angiotensin system in the development of the ureteric bud and renal collecting system/ I.V. Yosypiv, S.S. El-Dahr //Pediatr Nephrol. 2005;20:1219-1229.