Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сердечная недостаточность и сопутствующий облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Возможности терапии бета-адреноблокаторами

На правах рукописи

ОРЛОВА Ольга Владимировна

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СОПУТСТВУЮЩИЙ ОБЛШЕШРУЮЩИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ. ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

004605378

004605878

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Недошивин Александр Олегович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Беркович Ольга Александровна доктор медицинских наук, профессор Баллюзек Марина Феликсовна

Ведущая организация: Институт физиологии имени И.П. Павлова РАН

Защита состоите 0 года в 13.15 часов на заседании диссертационного

совета Д.208.054.01 при ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» (197341, Санкт-Петербург; ул. Аккуратова, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «

_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

А. О. Недошивин

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

ВХДБ - время ходьбы до боли

ГБ - гипертоническая болезнь

ДЛД - диастолическое артериальное давление

ДХ - дистанция ходьбы

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КДД ЛЖ - конечный систолический диаметр левого желудочка

КСД ЛЖ - конечный систолический диаметр левого желудочка

ЛА - легочная артерия

ЛП - левое предсердие

ЛПИ - лодыжечно - плечевой индекс

МВХ - максимальное время ходьбы

МО - миннесотский опросник

ОААНК - облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

ОХ - общий холестерин

ПЖ - правый желудочек

ПП - правое предсердие

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТШХ - тест с шестиминутной ходьбой

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиография

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной медицины и характеризуется широкой распространенностью, неблагоприятным прогнозом, высоким уровнем инвалидизации и смертности [Беленков Ю.Н., 2001; Чазов Е.И., 2001; Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic Heart Failure, ESC 2008]. ХСН развивается в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако, наиболее частой причиной ее развития является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Терещенко С.Н., 1999; Cowie M.R. et al., 1997; Fox K.F. et al., 2001; Агеев Ф.Т. и соавт, 2004]. Нередко у больных с ИБС имеют место проявления атеросклероза иной локализации и, в частности, атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК).

Отдельно взятые клинические состояния, такие как ХСН, ИБС, ОААНК достаточно хорошо изучены и проанализированы. При каждом из них выявлены факторы риска, охарактеризованы клиническая картина болезни, структурно-функциональная характеристика сердца и сосудов, изучены различные аспекты качества жизни. Однако, в литературе не найдено данных исследований, характеризующих клиническую картину сочетанного течения ХСН, ИБС и ОААНК.

Наличие коморбидности обычно негативно влияет как на качество жизни больного, так и на прогноз заболевания [Vaartjes I. et al., 2009] . Однако, международных или национальных рекомендаций, регламентирующих назначение фармакотерапии больным с сочетанием ХСН и ОААНК, не существует. В то же время, в клинической практике часто возникает необходимость курации таких больных, и выбор фармакотерапии, по-видимому, будет основываться на анализе уровней доказанности применения лекарственных средств для каждой отдельно взятой патологии.

Наиболее противоречивым в фармакотерапии сочетанной ХСН и ОААНК является применение бета-адреноблокаторов. С одной стороны, их назначение при ХСН является регламентированным; рекомендованными препаратами являются карведилол, бисопролол, метопролол с замедленным высвобождением, небиволол. По результатам многоцентровых исследований COPERNICUS, CIBIS II, MERIT HF, SENIORS именно эти препараты снижают частоту общей и кардиальной смертности, случаев декомпенсации ХСН и повторных госпитализаций [Packer M. et al.. 1996; Dobre D. et al., 2007].

С другой стороны, до сих пор господствует базирующаяся на ранних сообщениях точка зрения, согласно которой бета-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное действие на симптоматику ОААНК, утяжеляя проявления перемежающейся хромоты и снижая кровоток в артериях нижних конечностей [Frölich E.D. et al., 1969; Roberts D.H. et al., 1987; Solomon S.A. et al., 1991]. Бета-адреноблокаторы последнего поколения, рекомендованные для лечения больных с ХСН, не применялись, и их влияние на периферическое кровообращение у пациентов с ХСН, ИБС и сопутствующим ОААНК не изучено. Необходимость терапии бета-адреноблокаторами у таких больных делает актуальной постановку задачи по обоснованию выбора препарата, в наибольшей степени обладающего потенциальным вазопротективным действием, а также улучшающего центральную и периферическую гемодинамику.

Цель исследования: Изучить клинико-функциональный статус, структурно-функциональные характеристики сердца и сосудов, эффекты длительной терапии бета-адреноблокаторами и возможности их применения в комплексном лечении у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст.

Задачи исследования:

1. Провести исследование клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудов, качества жизни у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

2. Оценить эффекты длительной терапии карведилолом и бисопрололом у больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст.

3. Разработать рекомендации по ведению больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст., получающих терапию бета-адреноблокаторами на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Положения, выносимые на защиту.

Наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сочетания сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных ИБС, являются курение и/или артериальная гипертензия.

У больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей клинико-функциональный статус и качество жизни существенно снижены.

У больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст. терапия бета-адреноблокаторами, назначенная по показаниям, в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности, не оказывает отрицательного влияния на периферическое кровообращение, толерантность к физической нагрузке, сосудодвигательную функцию эндотелия, качество жизни больных.

Прогноз эффектов терапии бета-адреноблокаторами бисопрололом и карведилолом у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст. может быть осуществлен с учетом исходных значений ряда признаков, характеризующих структурно-функциональные характеристики сердца и клинико-функциональный статус.

Научная новизна.

Показано, что у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, являются курение и/или артериальная гипертензия.

Определена характеристика клинико-функционального статуса больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Показано, что сочетанное течение сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей характеризуется выраженными нарушениями клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудодвигательной функции эндотелия.

Получены новые данные о состоянии сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, которые характеризуется выраженным снижением показателей вазомоторной функции эндотелия в сравнении с аналогичными показателями у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей без признаков сердечной недостаточности.

Показано, что у больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст. терапия бисопрололом не приводит к ухудшению симптоматики сосудистого заболевания, а терапия карведилолом сопровождается улучшением клинико-функционального статуса больных.

Практическая значимость.

Обоснована возможность применения бета-адреноблокаторов карведилола и бисопролола в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий

нижних конечностей Иа-Пб ст. по показаниям, соответствующим рекомендациям по лечению сердечной недостаточности.

Разработаны рекомендации по применению бета-адреноблокаторов карведилола и бисопролола в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерируюшим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Пб ст. в амбулаторно-поликлинической практике.

Разработана методика прогнозирования эффектов терапии карведилолом и бисопрололом на состояние кровообращения в артериях нижних конечностей у больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Иа-Пб ст.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), II Конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, 2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), III Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008).

По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова Росмедтехнологий», кафедры факультетской терапии ГОУ «Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П.Павлова», городского диагностического консультативного центра №1 г. Санкт-Петербурга.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 31 отечественных и 160 зарубежных источников. Работа содержит 23 таблицы и 29 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ В исследование включены 101 больной, в том числе 74 пациента, страдающих ХСН II-III ФК, ИБС, перенесших ранее инфаркт миокарда (ИМ), и ОААНК IIa и Нб ст. по А. В. Покровскому, и 27 больных с ОААНК IIa и Нб ст. по А. В. Покровскому без ХСН и ИБС.

Критериями включения в исследование являлись: пациенты мужского и женского пола в возрасте не моложе 40 лет, наличие ХСН II-III ФК ишемической этиологии и сопутствующий ОААНК На и Пб ст. по А. В. Покровскому; наличие ОААНК IIa и Иб ст. по А. В. Покровскому без клинических признаков ХСН и ИБС и отсутствием ишемии при суточном кардиомониторировании; лодыжечно - плечевой индекс в состоянии покоя <0,90; стабильность симптомов и степени тяжести хромоты в течение не менее 3 месяцев до этапа отбора; стабильное течение ХСН на фоне медикаментозной терапии не менее 3 месяцев до этапа отбора.

Критериями исключения являлись: проявления или симптомы выраженной ишемии конечностей, включая незаживающие язвы и ишемические боли в состоянии покоя; чрескожная коронарная ангиопластика, аортокоронарное шунтирование, открытое

вмешательство на периферических сосудах или значимые хирургические вмешательства в течение 6 месяцев до этапа отбора; сердечно - сосудистое заболевание нестабильного течения, инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до этапа отбора, эпизоды желудочковой тахикардии длительностью более 30 секунд; неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое давление >160 мм рт. ст. или диастолическое давление >90 мм рт. ст. на фоне гипотензивной терапии; нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до этапа отбора; случаи, при которых продолжительность ходьбы на тредмиле ограничена не перемежающейся хромотой, а другими заболеваниями (например, артритом, ХСН или хронической обструктивной болезнью легких); клинически значимые заболевания легких, почек, эндокринной системы, печени, нервной системы, иммунной системы, желудочно-кишечного тракта, крови, обмена веществ, которые могут сказаться на оценке результатов исследования; терапия бета-адреноблокаторами.

Условно принято, что пациенты с ХСН, перенесшие ИМ, и страдающие ОААНК составили группу А. Пациенты с ОААНК без клинических признаков ХСН и ИБС, ИМ в анамнезе и отсутствием эпизодов ишемии по данным суточного кардиомониторирования составили группу Б (таблица 1).

Таблица 1.

Характеристика обследованных больных (М±т)_

Признак Группа А (п=74) Группа Б (п=27) Уровень значимости

Пол мужчины/женщины 70/4 22/5 р>0,05

Возраст, лет 61,5±0,9 59,6±1,6 р>0,05

Стаж курения, годы 32,9±1,6 36±2,6 р>0,05

Количество ИМ 1,5±0,1 - -

Возраст первого ИМ, годы 55,0±1,0 - -

Количество инсультов 0,3±0,1 0,3±0,1 р>0,05

Возраст первого инсульта, годы 57,4±2,4 55±2 р>0,05

Давность ГБ, годы 13,4±1,4 8,1±1,3 р=0,03

Давность ОААНК, годы 7,0±0,7 8,7±1,0 р>0,05

Давность ХСН, годы 5,1 ±0,5 - -

Количество больных с реваскуляризацией артерий нижних конечностей,(%) 24 (32,4%) 15(55,6%) р>0,05

Количество больных СД 2 типа,(%) 13 (17,6%) 2 (7%) Р=0,01

САД, мм рт. ст. 123,7±3,0 137Д±2,3 р=0,019

ДАД, мм рт. ст. 80,1±0,9 84,7±1,6 р=0,003

С целью динамического анализа эффектов терапии бисопрололом и карведилолом в отношении клинического течения сочетанной патологии, состояния периферического кровообращения, сосудодвигательной функции эндотелия, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных с ХСН и ОААНК, предпринято открытое проспективное сравнительное исследование.

Пациенты группы А (74 пациента с ХСН, ИБС, ИМ в анамнезе и ОААНК) были распределены на три подгруппы А1, А2 и АЗ.

Подгруппу А1 составили 18 больных, которым терапия бета-адреноблокаторами не была назначена ввиду абсолютных противопоказаний (синдром слабости синусового узла имели 4 пациента, атрио - вентрикулярная блокада 2 степени выявлялась у 2 больных, выраженная артериальная гипотензия - у 1 пациента, индивидуальная непереносимость - у 1 больного); 10 пациентов выразили нежелание принимать бета-адреноблокаторы.

56 пациентов группы А, которые не имели абсолютных противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов, с случайным образом были распределены в подгруппы

терапии бисопрололом и карведилолом (таблица 2).

Таблица 2.

_Сравнительная характеристика больных подгрупп А1, А2, АЗ и группы Б (М±т)

Подгруппа А1(п=18) Подгруппа А2(п=29) Подгруппа АЗ (п=27) Группа Б (п=27)

Пол мужчины/женщины 17/1 28/1 25/2 22/5

Возраст, годы 64,5±1,6 59±1,4 62,2±1,4 59,6±1,6

ИМТ 25,4±0,7 25,9±0,5 25,1±0,6 25,1±0,6

Стаж курения, годы 37,9±3,6 33,7±2,3 28,8±2,3 36±2,6

Количество ИМ 1,6±0,2 1,3±0,1 1,7±0,2 -

Возраст первого ИМ, годы 56,3±1,7 54,3±2,1 54,9±1,3 -

Количество инсультов 0,2±0,1 0,2±0,1 0,3±0,6 0,3±0,1

Возраст первого инсульта, годы 52±6,2 65,2±2,1 56,7±2,1 55±2

Давность ГБ, годы 12,1±2,3 11,6±1,9 16,3±1,9 8,1±1,3

Давность ОААНК, годы 7,9±1,4 6,4±1,0 7,0±1,0 8,7±1,0

Давность ХСН, годы 6,4±1,3 4,1±0,6 5,1 ±0,6 -

ФК ХСН 2,2±0,09 2,1 ±0,06 2,4±0,1 -

Количество больных с 5 10 9 15

реваскуляризацией артерий

нижних конечностей

Возраст больного на момент 59,6±3,4 58,4±2,3 58,2±2,3 54±1,3

операции на артериях нижних

конечностей, годы

Количество больных СД 2 типа 2 4 7 2

Количество больных с 1 1 1 0

перманентной формой фибрилляции-трепетания предсердий

Количество больных с ХОБЛ 3 5 4 5

САД, мм рт. ст. 118±8,9 124±4,2 127,1 ±4,2 13 7,1 ±2,3

ДАД, мм рт. ст. 80,4±1,5 80,6±1,3 79,3±1,3 84,7±1,6

Протокол исследования предусматривал 3 этапа наблюдения: период отбора; периоды включения, распределения на группы и титрования дозы (для подгрупп А2 и АЗ); период поддерживающей терапии. Суммарная длительность 2-х последних периодов наблюдения составила 36 недель. Срок от отбора в исследование до включения и начала лечения бета-адреноблокатором составил 2 недели, в этот период пациенты получали только базовую терапию, включающую ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, мочегонные, спиронолактон, антиагреганты, статины; сердечные гликозиды и антикоагулянты по показаниям. На момент включения пациенты не получали терапии бета-адреноблокаторами.

Бисопролол назначали на фоне базовой терапии в начальной дозе 1,25 мг в сутки. После оценки эффекта первой дозы проводилось ступенчатое титрование дозы препарата: 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг в сутки каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы.

Карведилол назначали на фоне базовой терапии в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки. После оценки эффекта первой дозы проводилось ступенчатое титрование дозы препарата: 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг и 50 мг дважды в сутки каждые 2 недели при условии

хорошей переносимости предыдущей дозы. В период поддерживающей терапии визиты больных проводились с интервалом 8 недель. Средняя суточная доза бисопролола составила 5,9±0,5 мг, средняя суточная доза карведилола - 26,4±2,6 мг. Целевых доз бисопролола и карведилола не удалось достичь в связи с развитием выраженной брадикардии и гипотензии.

На этапе включения и после 36 недель базовой терапии и терапии бета-адренобокаторами больные были обследованы по протоколу, принятому для этого исследования, включавшего комплексное общеклиническое обследование с оценкой клинического статуса по ШОК С, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования. Последние включали:

• Эхокардиографическое исследование. Исследование выполнял врач на аппарате Vingmed CFM-800 (GE, США) матричным датчиком 3-5 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях по стандартной методике.

• Ультразвуковое исследование плечевой артерии с оценкой сосудодвигательной реакции. Изучение сосудодвигательных реакций плечевой артерии проводилось с помощью пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВД) и пробы с нитроглицерином (ЭНЗВД). Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате VIVID 7 (GE, США). Использовался линейный датчик с частотой 10 МГц.

• Дуплексное сканирование артерий брюшного отдела аорты и артерий нижних конечностей. Исследование проводилось на аппарате VIVID 7 (GE, США). Брюшной отдел аорты, общую подвздошную артерию, наружную и внутреннюю подвздошные артерии сканировали конвексным датчиком 4 МГц. Общую бедренную артерию, поверхностную и глубокую бедренные артерии, подколенную артерию, заднюю большеберцовую артерию и артерию тыла стопы сканировали линейным датчиком 10 МГц. Выявляли максимальный процент стеноза и определяли место его локализации. Проводилось измерение ЛПИ по стандартной методике.

• Регистрация ЭКГ. Исследование выполнялась в покое, в горизонтальном положении больного в 12 стандартных отведениях с использованием электрокардиографа Case (GE, США).

• Суточное кардиомониторирование. Исследование проводилось с использованием системы холтеровского мониторирования ЭКГ " Кардиотехника - 04". Выполнялся анализ суточной динамики ЧСС, различных видов нарушений ритма и проводимости, графиков ЧСС и ST-T.

• Тредмил-тест. Исследование проводилось на аппарате Case (GE, США) по стандартному протоколу A.W.Gardner с одновременным мониторированием ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, регистрацией частоты сердечных сокращений и артериального давления по методу Короткова до, во время и после нагрузки.

• Тест с 6-минутной ходьбой.

• Исследование качества жизни и ранжированная оценка клинического статуса с применением специализированных опросников Minnesota living with Heart Failure и Working Impairment Questionnaire.

Методы статистической обработки материала.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием стандартных пакетов программ «MS Excel» и «Statistica 6,0». Данные представлены в виде М±т, где М-среднее значение, m - среднеквадратичная ошибка среднего. При построении доверительных интервалов и оценки уровня значимости критериев маловероятным считалось событие с вероятностью р > 0,05.

При обработке данных использовался корреляционный анализ, метод корреляционных плеяд (коэффициент корреляции Пирсона). Для сравнения групп использовались, в основном, непараметрические критерии (критерий Манна-Уитни, Вилкоксона), так как

данные, в основном, имели либо бальные значения, либо количественные, но распределение их было далеко от нормального. Тест на нормальность проводился по модифицированному критерию Колмогорова и Смирнова. Одномерный дисперсионный анализ (ANOVA) применялся для сравнения групп в одной точке и дисперсионный анализ с повторностями (ANOVA repeated) - для сравнения групп во времени точках. Для выявления структуры связей признаков исходно и через 36 недель наблюдения применялся канонический анализ. При оценке распространенности факторов риска использовались отношения шансов в основных группах и его интервальные оценки. С целью построения процедуры прогноза был применен пошаговый дискриминантный анализ для 32 количественных признаков в начальной точке и трех категорий больных подгрупп А2 и A3, разбитых по итоговому приросту показателей ВХДБ и ЛПИ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-функциональный статус и состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Курение, артериальная гипертензия, а также сочетание «курение+артериальная гипертензия» - наиболее распространенные факторы риска развития ОААНК у обследованных больных обеих групп (рис. 1).

100

р>0,05

р>0,05.

.. <п П[-.......р=0.001

р>0,05 г

р>0.05 «Группа А(%) Группа Б (%)

Рисунок 1. Распространенность факторов риска ОААНК.

Проводился анализ отношений шансов влияния факторов риска ОААНК группы А и группы Б. Выявлено, что при наличии у больного с ОААНК СД 2 типа шанс развития ХСН возрастает более чем в 2 раза. Данные представлены на рисунке 2.

рь w«*« В61-= 1 3. 15- __

«-4-gi —ш 1?; .jg'

-Й: fñ—

-.........-........ —..... . I.......„гГ щйг 1 А

£

У

У

y

»»

/ /

•i? JF

г

•í?

¿f

/

&

/

Рисунок 2. Отношение шансов факторов риска ОААНК больных группы А к отношению шансов факторов риска ОААНК больных группы Б.

Все пациенты страдали ОААНК и характеризовались клиническими проявлениями перемежающейся хромоты. По длительности течения ОААНК больные обеих групп не имели достоверных различий. Так, длительность течения ОААНК у пациентов в группе А составила от 1 до 23 лет, в среднем 5,1±0,6 года, а в группе Б - от 1 до 22 лет, в среднем 8,7±1,1 года (р=0,3; F-критерий). Количество пациентов, перенесших реваскуляризацию артерий нижних конечностей, в группе А было меньше и составило 24 (32,4%) больных, в группе Б - 15 (55,6%) больных, хотя различие это было не значимо (р > 0,12; F-критерий).

У пациентов группы А было отмечено значимое увеличение размеров ЛП, КДД и КСД, ПП, значимое снижение ФВ по сравнению с группой Б (таблица 3).

Таблица 3.

Показатель Группа А Группа Б Уровень значимости F-критерия

Аорта, мм 35,6±0,3 36,7±1,0 р>0,8

ЛП, мм 43,4±0,7 39,4±1,0 р<0,005

КДДЛЖ, мм 58,2±0,8 51,2±0,8 р<0,001

КСД ЛЖ, мм 42,5±1,0 34,9±1,0 р<0,005

ТМЖП, мм 11,9±0,3 12,3±0.5 р>0,57

ТЗС ЛЖ, мм 12±0,2 12,1±0,4 р>0,3

ПП, мм 45,4±0,8 41,5±1,3 р=0,049

ПЖ, мм 28,6±0,5 26,7±0,5 р>0,3

ФВ, % 51±1,4 64,3±0,9 р<0,001

В группе А значения ФВ составили от 31 до 67%, в среднем 51±1,4%. В группе Б значения ФВ составили от 60 до 73%, в среднем 64,3±0,9%. Значения ФВ в группе А значимо меньше при сравнении по группам (р<0,001; Б-критерий).

При анализе показателей ФВ в группе А 45 больных имели нарушение систолической функции сердца, определяемое показателем ФВ (45% и ниже) и 32 пациента имели сохранную систолическую функцию сердца и выраженную диастолическую дисфункцию сердца (рис. 3).

25 30 Зй 40 45 5С 55 60 65 70 75 80

Рисунок 3. Распределение обследованных больных по показателям фракции выброса

ЛПИ у пациентов группы А имел значения от 0,35 до 0,9, в среднем - 0,62±0,02. ЛПИ у больных группы Б имел значения от 0,35 до 0,87, в среднем - 0,59±0,03. Значения ЛПИ в группах значимо не различались (р=0,073; Р-критерий, АМОУА). Полученные показатели ЛПИ свидетельствуют о субкомпенсации кровообращения в артериях нижних конечностей.

ВХДБ у пациентов группы А составило от 30 сек до 592 сек, в среднем 145,2±12,2 сек. ВХДБ у больных группы Б составило от 23 сек до 485 сек, в среднем - 145,6±22,3 сек. Значимых различий показателей ВХДБ в сравнении по группам выявлено не было (р=0,206; Р-критерий, АЫОУА). МВХ у пациентов группы А составило от 65 сек до 992 сек, в среднем 334,4±24,7 сек. МВХ у больных группы Б составило от 93 сек до 730 сек, в среднем 291,6±31,5 сек. МВХ в среднем, пройденная пациентами группы А была на 42,8 сек больше чем у пациентов группы Б, однако в сравнении по группам значимо не различались (р=0,235; Р-критерий), (рисунок 4).

400 350 300 250 200 150 100 50 0

р>0,05

I 291,6

! Группа А Группа Б

МВХ, сек

Рисунок 4. Средние показатели ВХДБ и МВХ больных в группах А и Б.

Диаметры плечевой артерии, исследованные до проведения пробы с реактивной гиперемией, у пациентов группы А были значимо больше, чем у пациентов группы Б и составили от 3,8 мм до 6,2 мм, в среднем 4,9±0,1 мм и от 3,5 мм до 5,7 мм, в среднем 4,2 ±0,1 мм, соответственно (р = 0,011; Р-критерий, АЫОУА).

Сосудодвигательная функция эндотелия была нарушена у пациентов обеих групп, однако степень выраженности этих нарушений была различна. Так, в пробе с реактивной гиперемией показатели ЭЗВД у пациентов группы А были значимо меньше, чем в группе больных с ОААНК и составили от -1,26% до 12,6%, в среднем 5,3±0,4% . Показатели ЭЗВД в группе пациентов группы Б составили от 1,4% до 14,2%, в среднем 8,8±0,7% (р=0,004; р-критерий, АМОУА).

При пробе с нитроглицерином показатели ЭНЗВД у пациентов группы А были достоверно ниже, чем у больных группы Б и составили от 0% до 18,6%, в среднем 8,2±0,5% и от 9,0% до 21,1%, в среднем 16,1±0,8% соответственно (р < 0,001; р-критерий, АЫОУА). На рисунке 5 представлены средние значения ЭЗВД и ЭНЗВД пациентов групп А и Б.

р<0,001

эзвд% энзед%

ш Группа А Группа Б

р=0,004

Рисунок 5. Средние значения ЭЗВД и ЭНЗВД у больных групп А и Б.

Проводился анализ показателей ЭЗВД в обеих группах в зависимости от наличия у пациентов операции на артериях нижних конечностей в анамнезе. У пациентов с реваскуляризацией артерий нижних конечностей группы А показатели ЭЗВД составили от 1,92% до 12,27%, в среднем 7,8±0,58%. У пациентов без реваскуляризации артерий нижних конечностей группы А показатели ЭЗВД составили от -1,16% до 12,61%, в среднем 5,5±0,52%. Выявленные различия значимы (р =0,02; Р-критерий).

Таким образом, больные с ХСН, ИБС и ОААНК (группа А), перенесшие реваскуляризацию артерий нижних конечностей, имеют более высокие показатели ЭЗВД в отличие от пациентов без реваскуляризации артерий нижних конечностей. Возможно, что оперативное вмешательство на артериях нижних конечностей оказывает положительное воздействие на сосудодвигательную функцию эндотелия. Пациенты с ХСН, ИБС, ОААНК (группа А) и больные с ОААНК (группа Б) были сопоставимы по показателям, характеризующим периферическое кровообращение в артериях нижних конечностей (ЛПИ) и толерантности к физической нагрузке (ВХДБ, МВХ, ТШХ, опросник нарушения ходьбы),

но различались по клиническому статусу, структурно-функциональным характеристикам сердца, сосудодвигательной функции эндотелия. Сопоставление корреляционных соотношений структуры признаков отражает различия больных групп А и Б (рис. 6, рис. 7).

Рисунок 6. Значимые плеяды уровня 0,4 у больных группы А.

Рисунок 7. Значимые плеяды уровня 0,4 у больных группы Б.

Влияние терапии бета-адреноблокаторами на клинико-фуикциоиальный статус, состояние периферического кровообращения, сосудодвигательную функцию эндотелия, толератность к физической нагрузке и качество жизни больных с ХСН И ОААНК

За 36 недель наблюдения не было зарегистрировано летальных исходов, также не было у наблюдаемых больных ИМ, ампутаций нижних конечностей. У одного пациента подгруппы А2 (ХСН и ОААНК, леченные бисопрололом) имел место ишемический инсульт. За период наблюдения отмечалась положительная динамика клинического статуса пациентов подгрупп AI, А2 и A3, оцененная согласно ФК ХСН и с помощью ШОКС. Так, в подгруппе AI исходно 4 больных имели ХСН III ФК, а через 36 недель наблюдения ХСН III ФК имел место у I больного. В подгруппе А2 исходно 5 больных имели ХСН III ФК, а в подгруппе A3 исходно 7 больных имели ХСН III ФК. Через 36 недель наблюдения в подгруппах А2 и A3 все пациенты с ХСН III ФК повысили функциональный класс ХСН до уровня II ФК и никто из пациентов подгрупп AI, А2 и A3 не понизил ФК ХСН. Через 36 недель у больных всех подгрупп имела место положительная динамика клинического состояния. Оцененная с помощью ШОКС (рис.8).

Сред»«*« (то4««), стене ои1и6«1

Рисунок 8. Показатели ШОКС исходно и через 36 недель наблюдения.

За период наблюдения у пациентов в подгруппе А1 показатели ЛПИ значимо уменьшились в среднем с 0,56±0,03 до 0,51±0,03 (р=0,0075; критерий Вилкоксона). У пациентов подгруппы А2 значения ЛПИ исходно и через 36 недель наблюдения имели тенденцию к увеличению без достижения статистической значимости и составили 0,63±0,04 и 0,69±0,04, соответственно (р=0,085; критерий Вилкоксона). В подгруппе АЗ показатель ЛПИ значимо увеличился с 0,65±0,03 до 0,7±0,04 (р=0,0017; критерий Вилкоксона). У пациентов группы Б показатель ЛПИ значимо уменьшился с 0,59±0,03 до 0,56±0,02 (р=0,024; критерий Вилкоксона) (рис. 9).

Рисунок 9. Динамика ЛПИ больных подгрупп А1, А2, АЗ и группы Б за 36 недель наблюдения.

За 36 недель наблюдения у пациентов подгруппы А1, не получавших бета-адреноблокаторы, показатели ВХДБ значимо уменьшились с 98,9±14,6 сек до 70,5±8,2 сек (р=0,003; критерий Вилкоксона). У пациентов подгруппы А2, к базовой терапии которых был добавлен бисопролол, показатели ВХДБ исходно и через 36 недель наблюдения составили 187,4±21,1 сек и 207±28,7 сек, соответственно (р=0,4; критерий Вилкоксона). У больных подгруппы АЗ, к базовой терапии которых был добавлен карведилол, показатели ВХДБ значимо увеличились с 130,6±20,0 сек до 189,3± 25,8 сек (р=0,0001; критерий Вилкоксона). У пациентов группы Б показатели ВХДБ значимо уменьшились с 145,6± 22,3 сек до 126,3± 20,8 сек (р=0,0076; критерий Вилкоксона), (рис.10).

Показатели МВХ характеризовались той же направленностью изменений, как и показатели ВХДБ, в соответствующих подгруппах и группе. Так, у пациентов подгруппы А1, не получавших бета-адреноблокаторы, показатели МВХ значимо уменьшились с 217,8±27,6 сек до 170,1±28,9 сек (р=0,044; критерий Вилкоксона). У пациентов подгруппы А2, к базовой

терапии которых был добавлен бисопролол, показатели МВХ составили 413,7±42,9 сек и 463,8± 51,5 сек, соответственно (р=0,38; критерий Вилкоксона). У больных подгруппы A3, к базовой терапии которых был добавлен карведилол, показатели МВХ значимо увеличились с 327,1±40,2 сек до 433,9±50,0 сек (р=0,0001; критерий Вилкоксона). У пациентов группы Б показатели ВХДБ значимо уменьшились с 291,63±31,5 сек до 262±31,8 сек (р=0,0097; критерий Вилкоксона), (рис. 10).

500 р>0 05 р=о;ооо1

ВХДБ исходно, сек

ВХДБ через 36 нед., сек

Ш МВХ исходно, сек

Ш МВХ через 36 нед., сек

Подгруппа А1 Подгруппа А2 Подгруппа АЗ Группа Б (без (3-АБ) (бисопролол) (карведилол) Рисунок 10. Динамика показателей времени ходьбы до боли и максимального времени ходьбы.

В пробе с реактивной гиперемией показатели ЭЗВД за 36 недель наблюдения у пациентов подгруппы А1 значимо уменьшились, у больных подгруппы А2 и группы Б -значимо не изменились. Показатели ЭЗВД у пациентов подгруппы АЗ значимо увеличились (таблица 4).

Таблица 4.

Показатели ЭЗВД обследованных больных в динамике_

ЭЗВД исходно, ЭЗВД через 36 Д ЭЗВД % Уровень

% недель, % значимости

Подгруппа А1 4,0±0,7 3,2±0,7 -0,8 р=0,046

Подгруппа А2 5,6±0,6 5,4±0,6 -0,2 р>0,05

Подгруппа A3 3,8±0,5 6,3±0,7 2,5 р=0,0007

Группа Б 9,5±0,6 8,8±0,7 -0,7 р>0,05

При анализе ответов плечевой артерии на экзогенный источник оксида азота в пробе с нитроглицерином показатели ЭНЗВД у пациентов подгруппы А1, А2 и группы Б значимо не изменились. В подгруппе АЗ показатели ЭНЗВД у больных значимо возросли (таблица 5).

Таблица 5.

Показатели ЭНЗВД у обследованных больных в динамике

ЭНЗВД исходно, % ЭНЗВД через 36 недель, % Д ЭНЗВД % Уровень значимости, (критерий Вилкоксона)

Подгруппа А1 5,3±0,9 4,6±0,9 -0,7 р>0,05

Подгруппа А2 7,8±0,8 8,7±0,7 0,9 р>0,05

Подгруппа АЗ 6,6±0,7 9,6±0,8 3,0 р=0,0045

Группа Б 16,4±1,0 16,1±0,8 -0,3 р>0,05

За период наблюдения, количество баллов, набранных при анкетировании у пациентов подгрупп А2 и АЗ, значимо уменьшилось; в подгруппе А1 - значимо увеличилось

(таблица 6).

Таблица 6.

_Данные Миннесотского опросника больных в динамике_

Кол-во баллов, исходно Кол-во баллов, через 36 недель Л баллов Уровень значимости, (Критерий Вилкоксона)

Подгруппа А1 29,9±1,5 34,6±2,0 4,7 р=0,0004

Подгруппа А2 32,3 ±2,9 28,1 ±2,3 -4,2 р=0,0424

Подгруппа АЗ 35,6±2,7 28,4±2,1 -7,2 р=0,0004

Таким образом, у пациентов с ХСН и ОААНК На-Нб ст. терапия исследуемыми бета-адреноблокаторами не оказала негативного влияния на состояние периферического кровообращения в артериях нижних конечностей, на толерантность к физической нагрузке, на сосудодвигательную функцию эндотелия. Более того, терапия карведилолом у пациентов с ХСН и ОААНК На-Пб ст., приводила к улучшению клинического состояния больных, улучшению периферического кровообращения в артериях нижних конечностей, повышению толерантности к физической нагрузке и улучшению вазомоторной функции эндотелия. Больные с ХСН и ОААНК Па-Иб ст., леченные бета-адреноблокаторами, характеризовались также улучшением качества жизни, оцененного с помощью Миннесотского опросника. Напротив, больные с ХСН и ОААНК Иа-Пб ст., не леченные бета-адреноблокаторами, и больные с ОААНК Па-Иб ст. (группа Б) характеризовались ухудшением периферического кровообращения в артериях нижних конечностей, снижением толерантности к физической нагрузке, ухудшением вазомоторной функции эндотелия и ухудшением качества жизни.

Прогнозирование эффектов терапии бета-адреноблокаторами на состояние кровообращения в артериях нижних конечностей

С целью прогнозирования эффектов терапии бета-адреноблокаторами в отношении периферического кровообращения в артериях нижних конечностей и толерантности к физической нагрузке был проведен пошаговый дискриминантный анализ. Для этого, в качестве итоговых, были выбраны признаки Д ЛПИ и ДВХДБ. На диаграмме индивидуальных значений Л ЛПИ и ДВХДБ пациенты подгрупп А2 и АЗ (ХСН и ОААНК, терапия бета-адреноблокаторами) были разбиты на три категории: с отрицательным, со средним положительным и большим положительным приростом значений ЛПИ и ВХДБ в динамике 36-недельного наблюдения. При распределении на категории по признаку прироста ЛПИ и ВХДБ, большая часть пациентов подгруппы А1 были в категории отрицательного прироста, меньшая - в категории среднего положительного прироста ЛПИ и ВХДБ (рис. 11).

\ / о X / \ / ..........

V 1" + „ " ......

\ ++ \

\ \ ........

\ \

\ " )

\

•300 -0.3

0.0

Рисунок 11. Диаграмма индивидуальных значений Д ЛПИ и Д ВХДБ больных подгруппы А1 (+) и подгрупп А2, АЗ (о).

В результате пошагового дискриминантного анализа из 32 признаков в начальной точке были отобраны 13, которые в наибольшей степени определяют прогноз влияния терапии бета-адреноблокаторов на состояние кровообращения в артериях нижних конечностей. Факторные веса этих признаков представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Структура факторных весов дискриминантных функций

ДФ1 ДФ2

Длительность ОААНК, годы 0,241 -0,149

Длительность ХСН, годы 0,157 0,098

КДДЛЖ, мм 0,086 0,028

КСДЛЖ, мм 0,192 -0,059

ФВ ЛЖ, % -0,112 -0,083

ПП, мм 0,034 0,163

ПЖ, мм 0,008 -0,050

ЛПИ 0,006 0,289

ВХДБ, сек 0,057 0,038

МВХ, сек -0,232 0,023

ШОКС, баллы -0,051 -0,038

МО, баллы -0,098 0,333

ОХ, ммоль/л 0,143 0,255

ДФ1 - дискриминантная функция 1 ДФ2 - дискриминантная функция 2

На основании полученных данных был составлен прогноз эффектов терапии бета-адреноблокаторами для пациентов подгруппы А1 (рис. 12).

/ .. .*' ------------. / • . / / •• i + Л ц....... • * J х+ \ + Vi \ \ Л + 4 » \ \

^ Г" ; * + V / ? 4 *4 * \ / • / —? + / + / /

-6 -4 -2 0 2 4

ДФ1

Прирост ЛПИ и БХДБ: • - отрицательный. * - средний положительный, а - большой положительный; + - прогноз для подгруппы А1

Рисунок 12. Диаграмма индивидуальных значений дискриминантных функций больных подгрупп AI, А2, A3.

Так, прогноз больных подгруппы AI, в случае терапии бета-адреноблокаторами длительностью 36 недель, оказался значимо лучше их фактического распределения по категориям: из 13 больных 7 повысили бы свою категорию, 5 пациентов остались бы в своей категории и ни один из пациентов не ухудшил бы показатели совместного прироста ЛПИ и ВХДБ в случае назначения бета-адреноблокаторов.

Таким образом, дискриминантный анализ продемонстрировал принципиальную возможность прогноза эффектов терапии бета-адреноблокаторами на состояние кровообращения в артериях нижних конечностей у пациентов с ХСН и ОААНК; позволил выделить признаки, отвечающие за этот прогноз; наглядно продемонстрировал лучший прирост значений ВХДБ и ЛПИ у больных с ХСН и ОААНК, принимавших бета-адреноблокаторы по сравнению с больными, без терапии бета-адреноблокаторами.

Выводы

1. У больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, являются курение и/или артериальная гипертензия.

2. Сочетанное течение сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных ИБС характеризуется выраженными нарушениями клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудодвигательной функции эндотелия.

3. У больных с сердечной недостаточностью 11-Ш функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Иб ст. терапия бисопрололом и карведилолом в дозах 5 мг и 25 мг в сутки, соответственно, в течение 36 недель не приводит к ухудшению симптоматики сосудистого заболевания; терапия карведилолом сопровождается улучшением клинико-функционального статуса и качества жизни.

4. Эффекты терапии бета-адреноблокаторами бисопрололом и карведилолом в отношении состояния периферического кровообращения у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Нб ст. можно прогнозировать по исходным значениям набора признаков, включающего длительность течения сосудистого заболевания и сердечной недостаточности; размеры и величину фракции выброса левого желудочка; размеры правого предсердия и правого желудочка; результаты тредмил-теста; уровень общего холестерина; показатели шкалы оценки клинического состояния, Миннесотского опросника

Практические рекомендации

У больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей На-Пб стадии, без признаков трофических нарушений кожных покровов нижних конечностей и ишемических болей ног в покое, терапия бета-адреноблокаторами карведилолом и бисопрололом может быть назначена по показаниям, в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности.

Бисопролол следует назначать в начальной дозе 1,25 мг в сутки с последующей титрацией дозы препарата каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Карведилол следует назначать в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы.

В период титрации дозы бисопролола или карведилола необходимо контролировать показатели лодыжечно-плечевого индекса и теста с 6-минугной ходьбой при каждом визите. В случае отрицательной динамики показателей лодыжечно-плечевого индекса и теста с 6-минутной ходьбой следует снизить дозу бета-адреноблокатора до предыдущей ступени, либо его отменить.

Пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних после окончания периода титрации дозы бета-адреноблокатора показано динамическое наблюдение с визитами к врачу 1 раз в 4 месяца для контроля терапии, липидного спектра, оценки уровня физической активности и статуса курения. 1 раз в год больным необходимо проводить физикальное обследование, эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ, дуплексное сканирование брахицефальных артерий, дуплексное сканирование артерий брюшного отдела аорты и артерий нижних конечностей с измерением лодыжечно-плечевого индекса, электрокардиографическое исследование, тредмил-тест по протоколу A.W. Gardner, тест с 6-минутной ходьбой.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Орлова О.В., Сокальская Е.А. Некоторые различия клинико-инструментального статуса пациентов страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей в отсутствии и при наличии сопутствующего сахарного диабета II типа // Тезисы ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение проблемы профилактики». Научно-практический журнал Кардиология CHr.-2007.-T.5,N.l.-C.91.

2. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О., Гордеев M.JI. Влияние терапии бета-адреноблокаторами у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и постинфарктным кардиосклерозом на течение сопутствующего атеросклероза артерий нижних конечностей // Тезисы II конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности.-Москва.-2007.-С.77.

3. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Динамика эндотелиальной функции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей на фоне различной терапии // Тезисы XV российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса.-2008.-С.254.

4. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Некоторые аспекты терапии бета-адреноблокаторами у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии на течение сопутствующего облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей // Тезисы XV российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса.-2008.-С.255.

5. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Динамика клинико-функционального статуса пациентов с ХСН ишемической этиологии и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей на фоне терапии бета-адреноблокаторами // Тезисы ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». Артериальная гипертензия.-2008.-Т.14,Н1.-С.42-43.

6. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Влияние терапии бета-адреноблокаторами на состояние функции эндотелия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Тезисы ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов». Артериальная гипертензия.-2008,-T.14,N.l.-C.46-47.

7. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Дисфункция эндотелия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: влияние терапии различных групп бега-адреноблокаторов на ее состояние // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2008.-T.7,N.S22.-C.272.

8. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Пациент с ХСН и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: не ухудшит ли терапия бета-адреноблокаторами проявления перемежающейся хромоты // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2008.-T.7,N.S22.-C .272.

9. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Клинико-функциональный статус пациентов с ХСН и мультифокальным атеросклерозом // Тезисы III конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. Сборник материалов конгресса.-Москва. -2008.-С.81-82.

Ю.Орлова О., Сокальская Е., Недошивин А. Эффекты терапии карведилолом больных с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Врач -2008.-N5.-C.51-55.

11. Орлова О.В., Сокальская Е.А., Недошивин А.О. Хроническая сердечная недостаточность и сопутствующий атеросклероз артерий нижних конечностей: эффекты лечения бета-адреноблокаторами // Артериальная гипертензия-2008.-Т.14, N1, приложение 2.-С.84-88.

12. Недошивин А.О., Орлова О.В. Ведение больных с хронической сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей: возможность применения ß-адреноблокаторов // Докгор.ру-2008.-Ы.3.-С. 10-13.

ЛР№ 020365

Подписано в печать 18.05.2010 г. Заказ № 1713 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п л. 1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из ведущих проблем современной медицины и характеризуется широкой распространенностью, неблагоприятным прогнозом, высоким уровнем инвалидизации и смертности [Беленков Ю.Н., 2001; Чазов Е.И., 2001; Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic Heart Failure, ESC 2008]. ХСН развивается в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако, наиболее частой причиной ее развития является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [Терещенко С.Н., 1999; Cowie M.R. et al., 1997; Fox K.F. et al., 2001; Агеев Ф.Т. и соавт, 2004]. Нередко у больных с ИБС имеют место проявления атеросклероза иной локализации и, в частности, атеросклероза артерий нижних конечностей. Так, по данным L.Norgren, W.R. Hiatt [2005], распространенность облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК) у пациентов с ИБС составляет 6,4 %. В исследовании NHANES [2007] у 7,9% больных с ХСН имели место проявления ОААНК [Anand R.G. et al., 2007]. Таким образом, можно предполагать, что около 7% пациентов с ХСН ишемической этиологии могут иметь проявления ОААНК. Тем не менее, клинических наблюдений, характеризующих течение такой сочетанной патологии, не найдено.

Отдельно взятые клинические состояния, такие как ХСН, ИБС, ОААНК достаточно хорошо изучены и проанализированы. При каждом выявлены факторы риска, причины развития заболевания, охарактеризованы клиническая картина болезни, нарушения липидного обмена, структурно-функциональная характеристика сердца и сосудов, изучены разнообразные аспекты качества жизни пациентов. Однако, в доступной литературе не найдено данных аналогичных исследований при сочетанном течении ХСН, ИБС и ОААНК. Практически значимым представляется изучение клинико-функционального статуса и качества жизни пациентов с названной сочетанной патологией. Сравнение структурно-функционального состояния сердца и сосудов пациентов, страдающих ХСН, ИБС, ОААНК и пациентов с ОААНК без признаков ХСН и ИБС может помочь выявить вклад ХСН в течение и прогноз при сочетанной патологии.

Наличие коморбидности обычно негативно влияет как на качество жизни больного, так и на прогноз заболевания [Уааг^еэ I. et а1., 2009] . Врач, сознавая высокий риск смерти больного от сердечно-сосудистых заболеваний, риск ампутации, инвалидизации пациента, выстраивает тактику ведения и лечения с целью улучшения качества жизни и прогноза. Однако, международных или национальных рекомендаций, регламентирующих назначение фармакотерапии больным с сочетанием ХСН и ОААНК, не существует. В то же время, в клинической практике часто возникает необходимость курации таких больных, и выбор фармакотерапии, по-видимому, будет основываться на анализе уровней доказанности применения лекарственных средств для каждой отдельно взятой патологии. Исходя из этого, логично предположить, что для фармакотерапии пациента с ХСН ишемической этиологии, сочетающейся с ОААНК, могут быть применимы следующие лекарственные средства, относящиеся к классам и уровню доказанности I, На, А, В, за исключением противопоказанных для каждой из избранных категорий больных (например, цилостозол для больных с ХСН): ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину И, бета-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к альдостерону, диуретики, сердечные гликозиды и антикоагулянты по показаниям, статины, аспирин либо клопидогрель.

Наиболее противоречивым в фармакотерапии сочетанной ХСН и ОААНК является применение бета-адреноблокаторов. С одной стороны, их назначение при ХСН является общепризнанным и регламентированным; рекомендованными препаратами являются карведилол, бисопролол, метопролол с замедленным высвобождением, небиволол. По результатам многоцентровых исследований COPERNICUS, CIBIS И, MERIT HF, SENIORS именно эти препараты снижают частоту общей и кардиальной смертности, случаев декомпенсации ХСН и повторных госпитализаций [Packer М. et al. 1996; Dobre D. et al., 2007].

С другой стороны, до сих пор господствует базирующаяся на ранних сообщениях точка зрения, согласно которой бета-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное действие на симптоматику ОААНК, утяжеляя проявления перемежающейся хромоты и снижая кровоток в артериях нижних конечностей [Frölich E.D. et al., 1969]. Однако в более поздних исследованиях были получены достаточно противоречивые данные. Так, в исследованиях G. Brevetti [1977] и С. Diehm [1983], бета-адреноблокаторы улучшали периферическое кровообращение, увеличивали дистанцию ходьбы; в работах N. Reichert [1975], M.G. Bogaert [1983], М. Lepantolo [1983], W.R. Hiatt (1985), T.L. Svendsen [1986] показано, что терапия препаратами этой группы не вызывает изменения дистанции ходьбы, а в исследованиях D.H. Roberts [1987] и S.A. Solomon [1991] - дистанция ходьбы уменьшалась.

Надо заметить, что в приведенных публикациях бета-адреноблокаторы последнего поколения, рекомендованные для лечения больных с ХСН, не применялись, и влияние метопролола сукцината, бисопролола, карведилола и небиволола на периферическое кровообращение у пациентов с ОААНК и у пациентов с ХСН, ИБС и сопутствующим ОААНК не изучено.

Отказ от назначения бета-адреноблокаторов больным с ХСН, ИБС и ОААНК, вероятно, не оправдан. C.R. Narins и др. [2004] обнаружили, что неназначение бета-адреноблокаторов пациентам с ИБС и сопутствующим ОААНК приводит к повышению смертности более чем в 3 раза по сравнению с этими показателями у пациентов, получающих терапию препаратами этой группы.

Необходимость терапии бета-адреноблокаторами у таких больных делает актуальной постановку задачи по обоснованию выбора препарата, в наибольшей степени обладающего потенциальным вазопротективным действием, а также улучшающего центральную и периферическую гемодинамику. Перспективным в этом отношении представляется карведилол - неселективный бета-адреноблокатор с дополнительным альфа1-блокирующим эффектом и свойствами антиоксиданта, а также высокоселективный бета-адреноблокатор бисопролол. Поскольку вазомоторная функция эндотелия вносит определенный вклад в патогенез ХСН, ИБС и ОААНК важным является вопрос о возможности коррекции этого нарушения у больных.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональный статус, структурно-функциональные характеристики сердца и сосудов, эффекты длительной терапии бета-адреноблокаторами и возможности их применения в комплексном лечении у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст.

Задачи исследования

1. Провести исследование клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудов, качества жизни у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

2. Оценить эффекты длительной терапии карведилолом и бисопрололом у больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Нб ст.

3. Разработать рекомендации по ведению больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних и конечностей Иа-Нб ст., получающих терапию бета-адреноблокаторами на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Научная новизна

Показано, что у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сердечнососудистых заболеваний, являются курение и/или артериальная гипертензия.

Определена характеристика клинико-функционального статуса больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Показано, что сочетанное течение сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей характеризуется выраженными нарушениями клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудодвигательной функции эндотелия.

Получены новые данные о состоянии сосудодвигательной функции эндотелия у пациентов с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, которые характеризуется выраженным снижением показателей вазомоторной функции эндотелия в сравнении с аналогичными показателями у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей без признаков сердечной недостаточности.

Показано, что у больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей На-Иб ст. терапия бисопрололом не приводит к ухудшению симптоматики сосудистого заболевания, а терапия карведилолом сопровождается улучшением клинико-функционального статуса больных.

Практическая значимость

Обоснована возможность применения бета-адреноблокаторов карведилола и бисопролола в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст. по показаниям, соответствующим рекомендациям по лечению сердечной недостаточности.

Разработаны рекомендации по применению бета-адреноблокаторов карведилола и бисопролола в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Нб ст. в амбулаторно-поликлинической практике.

Разработана методика прогнозирования эффектов терапии карведилолом и бисопрололом на состояние кровообращения в артериях нижних конечностей у больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей На-Пб ст.

Положения, выносимые на защиту

Наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сочетания сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных ИБС, являются курение и/или артериальная гипертензия.

У больных с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей клинико-функциональный статус и качество жизни существенно снижены.

У больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст. терапия бета-адреноблокаторами, назначенная по показаниям, в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности, не оказывает отрицательного влияния на периферическое кровообращение, толерантность к физической нагрузке, сосудодвигательную функцию эндотелия, качество жизни больных.

Прогноз эффектов терапии бета-адреноблокаторами бисопрололом и карведилолом у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст. может быть осуществлен с учетом исходных значений ряда признаков, характеризующих структурно-функциональные характеристики сердца и клинико-функциональный статус.

Апробация и внедрение результатов исследования

Материалы диссертации представлены на ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006), II конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, 2007), XV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), ежегодной всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008), III конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2008).

По результатам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 статья в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова Росмедтехнологий», кафедры факультетской терапии ГОУ «Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова», городского диагностического консультативного центра №1 г. Санкт-Петербурга.

ВЫВОДЫ

1. У больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей наиболее частыми факторами, ассоциированными с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, являются курение и/или артериальная гипертензия.

2. Сочетанное течение сердечной недостаточности и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей у больных ИБС характеризуется выраженными нарушениями клинико-функционального статуса, структурно-функциональных характеристик сердца и сосудодвигательной функции эндотелия.

3. У больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст. терапия бисопрололом и карведилолом в дозах 5 мг и 25 мг в сутки, соответственно, в течение 36 недель не приводит к ухудшению симптоматики сосудистого заболевания; терапия карведилолом сопровождается улучшением клинико-функционального статуса и качества жизни.

4. Эффекты терапии бета-адреноблокаторами бисопрололом и карведилолом в отношении состояния периферического кровообращения у больных с сердечной недостаточностью и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей Па-Пб ст. можно прогнозировать по исходным значениям набора признаков, включающего длительность течения сосудистого заболевания и сердечной недостаточности; размеры и величину фракции выброса левого желудочка; размеры правого предсердия и правого желудочка; результаты тредмил-теста; уровень общего холестерина; показатели шкалы оценки клинического состояния, Миннесотского опросника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с сердечной недостаточностью II-III функционального класса и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIa-Иб ст., без признаков трофических нарушений кожных покровов нижних конечностей и ишемических болей ног в покое, терапия бета-адреноблокаторами карведилолом и бисопрололом может быть назначена по показаниям, в соответствии с рекомендациями по лечению сердечной недостаточности.

Бисопролол следует назначать в начальной дозе 1,25 мг в сутки с последующей титрацией дозы препарата каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Карведилол следует назначать в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы каждые 2 недели при условии хорошей переносимости предыдущей дозы.

В период титрации дозы бисопролола или карведилола необходимо контролировать показатели лодыжечно-плечевого индекса и теста с 6-минутной ходьбой при каждом визите. В случае отрицательной динамики показателей лодыжечно-плечевого индекса и теста с 6-минутной ходьбой следует снизить дозу бета-адреноблокатора до предыдущей ступени, либо его отменить.

Пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующим облитерирующим атеросклерозом артерий нижних после окончания периода титрации дозы бета-адреноблокатора показано динамическое наблюдение с визитами к врачу 1 раз в 4 месяца для контроля терапии, липидного спектра, оценки уровня физической активности и статуса курения. 1 раз в год больным необходимо проводить физикальное обследование, эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ, дуплексное сканирование брахицефальных артерий, дуплексное сканирование артерий брюшного отдела аорты и артерий нижних конечностей с измерением лодыжечно-плечевого индекса, электрокардиографическое исследование, тредмил-тест по протоколу A.W. Gardner, тест с 6-минутной ходьбой.