Септическая энцефалопатия : аспекты патогенеза и факторы риска развития

Белышев, Сергей Юрьевич

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Септическая энцефалопатия : аспекты патогенеза и факторы риска развития

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белышев, Сергей Юрьевич Екатеринбург 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.20

Автореферат диссертации по медицине на тему Септическая энцефалопатия : аспекты патогенеза и факторы риска развития

На правах рукописи

003494405

Белышев Сергей Юрьевич

СЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ

14.01.20 - Анестезиология - реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата наук

Г-' ¿""с' '.'•

2 - МА? ?3!0

Екатеринбург - 2010

003494405

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе Государственного учреждения здравоохранения «Свердловская областная клиническая больница №1»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Давыдова Надежда Степановна Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук Зислин Борис Давыдович

Кандидат медицинских наук, доцент Астахов Алексей Арнольдович

Ведущая организация

Государственное учреждение здравоохранения г. Москвы «Научно -исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского»

на заседании совета по защите _______, „ , ,, 208.102.01,

созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте академии www.usma.ru

Автореферат разослан «4» марта 2010 г.

Защита диссертации состоится

» часов

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сепсис с острой органной дисфункцией представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. Несмотря на достижения медицины критических состояний, тяжелый сепсис продолжает ассоциироваться с уровнем летальности от 28 до 50 %. Первые исследования дисфункции ЦНС при сепсисе относятся к 70-м годам двадцатого века (Papadopouios М.С.,2000). Встречаемость данной дисфункции колеблется по данным разных авторов от 23 до 70% (Eggers V.,2003). Основным проявлением СЭ является угнетение сознания от оглушения до глубокой комы. Между тем, современные исследования говорят о большом проценте долгосрочных осложнений после перенесенной церебральной недостаточности при сепсисе в виде снижения в три — пять раз пятилетней выживаемости по сравнению с группой пациентов, перенесших сепсис без нарушений со стороны центральной нервной системы, стойкого когнитивного расстройства, нарушения памяти и качества жизни (Comim С.М.,2009, Stevens R.D.,2008, Streck E.L.,2008). Снижение качества жизни у большого числа пациентов, переживших сепсис, требует внимания и проведения исследований с целью протекции и терапии такого грозного осложнения, как септическая энцефалопатия. Недостаточное число исследований, посвященных проблеме влияния системного воспаления на центральную нервную систему, и неоднозначность их результатов подтверждают актуальности выполненной работы.

Цель работы. Научное обоснование отдельных звеньев патогенеза церебральной недостаточности в формировании септической энцефалопатии как компонента полиорганной недостаточности при сепсисе, позволяющее прогнозировать и профилактировать ее развитие.

Исходя из вышесказанного, принимая во внимание научно-практическую

направленность работы, определены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Оценить участие дисбаланса про- и антивоспалительных систем в патогенезе септической энцефалопатии.

2. Изучить состояние показателей церебральной гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией.

3. Определить наличие и степень нарушений системного и церебрального транспорта кислорода и их значение в развитии церебральной недостаточности при сепсисе.

4. Рассмотреть значимость маркера Б 100 р для подтверждения наличия и необратимости изменений в ЦНС при данной патологии.

Научная новизна

• Впервые дана сравнительная оценка медиаторов и гормонов воспаления в системном и церебральном кровотоке у пациентов с септической энцефалопатией

• Доказано, что нарушение системной гемодинамики, ведущее к низкому ЦПД, а также наличие паттерна гиперперфузии способствуют формированию СЭ и утяжеляют ее течение и прогноз летальности

• Впервые изучен и сравнен системный и церебральный транспорт кислорода у пациентов с септической энцефалопатией.

• Доказано, что белок 8 100 Р является высокочувствительным маркером наличия септической энцефалопатии и прогноза летальности пациентов с сепсисом.

Практическая значимость

Обоснование некоторых механизмов патогенеза септической энцефалопатии позволяет предложить алгоритм действий врача анестезиолога-реаниматолога для пациентов с сепсисом, который включает в себя постановку диагноза септической энцефалопатии на основании определения уровня сознания и маркера Б 100 (3, мониторинг среднего АД, ЦПД и Ш. Рекомендовано соблюдение целевых уровней этих параметров, т.к. вероятность развития септической энцефалопатии в случае их несоблюдения значительно возрастает.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе септической энцефалопатии играет роль дисбаланс иммунной системы со сдвигом в сторону провоспаления.

2. Нарушение системной гемодинамики, ведущие к снижению ЦПД, а также наличие паттерна гиперперфузии ухудшают течение СЭ.

3. При СЭ наблюдается снижение доставки кислорода и увеличение его потребления головным мозгом. Фактором, предупреждающим критическую гипоксию, является повышенная экстракция кислорода.

4. Достоверное увеличение Б 100 (3 у пациентов с септической энцефалопатией указывает на структурное повреждение ГМ. Б 100 Р можно признать маркером развития СЭ у пациентов с сепсисом.

Внедрение результатов работы в практику

Мониторинг показателей, который позволяет диагностировать и предупредить факторы риска развития септической энцефалопатии, рекомендован и внедрен в практику ведения больных с сепсисом в РАО ГУЗ СОКБ №1, а также включены в программу подготовки врачей

интернов и клинических ординаторов по специальности анестезиология и реаниматология.

Апробация работы

Результаты исследования доложены на конференции молодых ученых в г. Екатеринбурге (2006 и 2008 гг.); 62-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, г. Екатеринбург, 2007 г.; Всероссийском конгрессе, посвященном 100-летию академика РАМН В.А. Неговского (Москва 2009), организованном ГУ Научно-исследовательский институт общей реаниматологии РАМН; 29 international symposium of intensive саге and emergency medicine, (march 24-27 2009 Brussels). По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы

Содержание диссертации изложено на 104 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 23 отечественных и 123 иностранных источника. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 6 рисунками и 9 формулами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование включено 76 пациентов. Критерием включения являлось наличие признаков системной воспалительной реакции согласно классификации ACCP/SCCM и наличие энцефалопатии, что проявлялось количественным нарушением сознания ниже 15 баллов по шкале ком Глазго. Исключение составила контрольная

группа (п=16), пациенты которой были в ясном сознании. Пациенты разделены на три группы: первая группа - общая (п=60), это все пациенты с наличием септической энцефалопатии. В этой группе исследовался мозговой кровоток методом транскраниальной допплерографии. Вторая группа - пациенты с наличием септической энцефалопатии, которым проведены дополнительные исследования, п=16. Третья группа -контрольная (п=16), пациенты с наличием признаков системного воспаления, но без септической энцефалопатии. Средний возраст пациентов составил 49,7 лет. Значимых различий по структуре диагноза, возрасту и полу между группами не выявлено (здесь и далее между второй и третьей группами). Группы статистически не отличаются по критериям наличия системного воспаления, респираторной и адреномиметической поддержки, газовому составу артериальной крови, печеночной и почечной дисфункции, а также уровню и качественному составу обезболивающей и седативной терапии.

Уровень количественного нарушения сознания оценивался по шкале ком Глазго (Glasgow Coma Scale), если пациент требовал седации, то уровень сознания оценивался до начала седации или использовался метод «прерывистой седации», то есть отменялись препараты, и после окончания их действия оценивался уровень сознания.

Тяжесть полиорганной дисфункции и прогноз оценивались по шкалам SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessments Score / Sequential Organ Failure Assessment) и APACHE II - (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation).

Всем пациентам выполнена транскраниальная допплерография, за исключением пациентов контрольной группы, которые были в ясном сознании. Определяли следующие параметры:

1. Уэ- систолическая скорость, см/с

2. Уё -диастолическая скорость кровотока, см/с.

3. Уш - средняя скорость = (Уз+2Ус1) • 3 см/с.

4. Р1 - пульсационный индекс = (Ув+УфУт.

(2)

5. К)' - резистивный индекс = (УБ+УфУв

(3)

6. КО = Ут2 /Ут1

(4)

где Ут1 - исходная средняя скорость кровотока до компрессии ипсилатеральной общей сонной артерии, Уш2 - средняя скорость первого-второго пиков после прекращения компрессии.

На основании этих показателей определялся тип мозгового кровотока.

Пункция и катетеризация луковицы внутренней яремной вены проводилась из срединного доступа, по Сельдингеру. Катетер проводился краниально до максимально возможной длины, идентификация положения катетера выполнялась рентгенографически. Забор крови проводился одновременно с остальными методиками. Установка катетера Сван-Ганса и определение сердечного индекса, а также расчет транспорта кислорода проводились по общепринятой методике. Катетер проводился через интродьюсер, установленный во внутреннюю яремную вену с контралатеральной стороны от катетера в луковицу внутренней яремной вены. В крови, забранной из центрального катетера и из луковицы внутренней яремной вены, определяли следующие субстраты.

ЦПД= 1.1ЛД сис. х Ум/У.ч - 5

(5)

ВЧД= АД ср. X Ш/ Утеап

(6)

Концентрацию в сыворотке крови IL4, IL8, TNF-a проводили с помощью иммуноферментного анализа наборами фирмы «Вектор - Бест» (Новосибирск) на автоматическом фотометре «Multiscan». За исходный уровень для сравнения использовали допустимые границы референтного интервала у людей 18-50 лет, рекомендованные для данных наборов

Для определения концентрации нитритов образцы сыворотки крови депротеинизировали путём добавления растворов сульфата цинка и гидроксида натрия. После центрифугирования надосадочную жидкость смешивали с равным объёмом реактива Грисса и инкубировали в течение 10 минут. Абсорбцию раствора измеряли на спектрофотометре при длине волны - 546 нм. [57]. В качестве стандарта использовали ГСО нитрит-аниона.

Уровень кортизола и SlOOß измеряли на иммунохемилюминесцентном анализаторе «Elecsis 2010» фирмы «Roche Diagnostics» (Германия). При этом за исходный уровень для сравнения использовали допустимые границы референтного интервала у людей 18-50 лет, рекомендованные для данных наборов.

Статистическая обработка. Обработка материала проводилась при помощи следующих программ: AnalystSoñ, StatPlus - программы статистического анализа. Версия 2008. См. http://www.analystsoft.com/ru/; MedCalc® Version 8.1.1.0 см. http://www.medcalc.be; SPSS® for Windows версия 11.0.1 см. http://www.spss.com. Материал представлен в виде М±т, где M - это среднее для группы, a m - стандартная ошибка среднего. Все группы проверены на нормальность с помощью теста Шапиро-Уилка. Группы с нормальным распределением сравнены при помощи t-теста, группы с ненормальным распределением подвергнуты сравнению при помощи теста Мана-Уитни. При сравнении более двух групп при нормальном распределении в группах использован однофакторный

дисперсионный анализ, при ненормальном - ранговый однофакторный анализ Краскела-Уоллиса. Для проведения корреляционного анализа при нормальном распределении использован коэффициент корреляции Пирсона, при ненормальном распределении - ранговая корреляция Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение

С помощью транскраниальной допплерографии изучена церебральная гемодинамика у больных с септической энцефалопатией. При разделении пациентов с СЭ по средней скорости кровотока в СМА получилось две подгруппы: с нормальной и повышенной линейной скоростью кровотока. Пациенты в подгруппах с высоким уровнем достоверности отличаются по остальным исследуемым показателям мозгового кровотока, исключая церебральное перфузионное давление.

При анализе показателей МК в подгруппах нам удалось выделить два различных паттерна: нормальный кровоток и паттерн гиперперфузии (табл. 1). Следует отметить, что при гиперперфузии уровень сознания пациентов, оцененный по шкале ком Глазго статистически достоверно ниже. Факт наличия паттерна нормального магистрального кровотока в первой подгруппе (пациенты с септической энцефалопатией, средняя оценка по ШКГ 11,9±0,41) говорит об отсутствии единственной и решающей роли нарушения мозгового кровотока или причин, приведших к нарушению мозгового кровотока в патогенезе септической энцефалопатии. Во второй подгруппе пациенты имели более тяжелые проявления СЭ, и паттерн легкой гиперперфузии, который проявлялся повышенной Ут, снижением Р1 и резерва вазодилятации (КО).

Таблица 1

Сравнение показателей мозгового кровотока пациентов первой и второй подгрупп

Параметры Подгруппа 1 Подгруппа 2 Р Норма

Шкала ком Глазго 11,9±0,41 9,4±0,51 0,0032 =15

Ут см/сек 65±2,15 107±4,32 0,000 38-92

Й 0,95±0,0033 0,64±0,056 0,000 0,6-1,2

Ш 0,55±0,01 0,43±0,021 0,000 0,5-0,75

Коэффициент овершута 1,23±0,017 1,09±0,016 0,000 1,12-1,58

ВЧД мм.рт.ст. 9±0,8 4,7±1,45 0,0013 < 15

ЦПД мм.рт.ст. 84±2,5 80±4,9 0,48 70-100

Индекс Линдегарда 1,88±0,154 2,73±0,24 0,0116 1,7±0,4

Причиной паттерна гиперперфузии может служить гиперметаболизм головного мозга вследствие ССВР, который через механизм метаболической ауторегуляции ведет к увеличению притока крови к головному мозгу. Таким образом, низкий коэффициент овершута в этом случае следует воспринимать, как крайнюю степень напряжения работающей ауторегуляции МК, а не ее срыв. Если механизм компенсации возросших потребностей не справляется, включается универсальный

тормозный механизм защиты ГМ для снижения возросших метаболических потребностей - кома. Это и является причиной снижения уровня сознания у пациентов в этой подгруппе. При снижении уровня сознания должен снизиться метаболизм клеток, и мозговой кровоток, соответственно тоже, при условии сохраненной ауторегуляции. Однако у пациентов этой группы мы видим сниженный уровень сознания и гиперперфузию. Не исключено, что разлитое торможение не справляется с гиперметаболизмом. Также вероятной причиной несоответствия, на наш взгляд, является нарушение тонуса резистивных сосудов пиально-каппилярной системы при сохраненном краниоцеребральном комплайнсе. Причиной нарушения тонуса резистивных сосудов может явиться воздействие компонентов септического каскада на стенку артериол, повышение концентрации N0 и, как следствие - выраженная вазодилятация резистивных сосудов. Вследствие этой поломки, механизм краниоцеребральной защиты работает по необычным законам: срыв ауторегуляции наступает раньше истощения механизма краниоцеребрального комплайнса.

При сравнении групп пациентов, разделенных по прогнозу летальности исходя из риска смерти, оцененного по шкале APACHE II: менее 18 баллов и 18 баллов и более мы выявили достоверное снижение ЦПД на фоне более низкого системного АД в подгруппе с более высоким прогнозом летальности, несмотря на сохраненную ауторегуляцию МК (табл. 2). Такое снижение ЦПД достоверно ухудшает уровень сознания в шкале ком Глазго и прогноз смерти в шкале APACHE II. Это возможно при недостаточной инотропной поддержке в условиях гипотензии, обусловленной сепсисом. В первой подгруппе, несмотря на достоверно более низкую дозу инотропных препаратов, САД оказалось выше.

Таблица 2

Сравнение показателей мозгового кровотока в двух подгруппах, разделенных по прогнозу летальности

Параметры Подгруппа 1 Подгруппа 2 Р Норма

APACHE II 10,2±0,77 22,2±0,81 0,000

Шкала ком Глазго 12,1±0,38 9,1 ±0,53 0,0004 =15

АД ср. мм.рт.ст. 95±2,9 77,3±4,2 0,0016 70-90

Адреномиметики 0,2±0,133 2±0,33 0,0006

Vm см/сек 75,6±3,97 72,5±6,27 >0,05 38-92

Pi 0,85±0,035 1,07±0,111 0,016 0,6-1,2

ЦПД мм.рт.ст. 86,6±2,51 68,5±3,84 0,0004 70-100

ВЧД мм.рт.ст. 9,3±1,05 6,25±1,17 0,11 <15

КО 1,21±0,019 1,16±0,027 0,26 1,12-1,58

Индекс Линдегарда 2,21±0,176 1,89±0,272 0,36 1,7±0,4

В результате проведенного корреляционного анализа выявлена обратная корреляционная зависимость уровня сознания, выраженного в шкале ком Глазго с выраженностью полиорганной дисфункции, оцененной в шкале SOFA и прогнозом смерти, выраженном в шкале APACHE II.

Мы применили ROC анализ для возможности прогнозирования развития СЭ. Снижение уровня сознания ниже 15 баллов по ШГ принималось нами за статистическую границу развития СЭ. Вероятность развития СЭ в зависимости от уровня среднего АД составила 90%.

Чувствительность среднего АД на уровне >95 мм.рт.ст. составила 70%, специфичность 100% (рис. 1).

Рис. 1. ROC анализ уровня среднего артериального давления.

Вероятность развития СЭ в зависимости от уровня церебрального перфузионного давления составила 88%. Чувствительность на уровне ЦПД=86,2 мм.рт.ст. составила 70%, специфичность 100% (рис. 2).

f ""

Рис. 2. ROC анализ уровня церебрального перфузионного давления.

«Реанимационной нормы» ЦПД пациентам с сепсисом оказалось недостаточно для поддержания адекватного метаболизма клеток ГМ. Вышеописанная вероятность возникновения СЭ при среднем АД <95мм.рт.ст. объясняется его прямым влиянием на величину ЦПД. Необходимость поддержания ЦПД на таком высоком уровне может быть вызвана сниженной доставкой кислорода головному мозгу, этот факт подтвердился при исследовании транспорта кислорода. Также этот вывод косвенно подтверждает нижеприведенный ROC-анализ. Вероятность возникновения СЭ в зависимости от величины гематокрита составила 83%. Чувствительность на уровне Ht < 32% составила 76,2%, специфичность

100%. Низкий показатель уровня гематокрита способствует возникновению СЭ, т.к. влияет на уровень доставки кислорода (рис. 3).

Рис. 3. ЯОС анализ уровня гематокрита

Для оценки провоспалительного и противовоспалительного потенциалов выраженности септического каскада и степени выраженности воспалительной реакции сравнены уровни 1Ь 8, 1Ь 4, N0 и уровень кортизола (табл. 3). Обе группы (основная с проявлениями СЭ контрольная, с сепсисом, но без СЭ) имели одинаковый в 6-7 раз превышающий норму уровень кортизола, что может говорить о значительной и одинаковой в основной и контрольной группах выраженности воспалительной реакции. Тем не менее, уровень провоспалительного потенциала в группе с септической энцефалопатией достоверно выше, чем в контрольной группе, об этом говорит статистически значимое различие по 1Ь 8 в сыворотке пациентов этих групп. В обеих группах уровень 1Ь 8 более чем в пять раз превышает норму. Уровень противовоспалительного ответа достоверно ниже в исследуемой группе с септической энцефалопатией, чем в контрольной группе. Антивоспалительный 1Ь 4 в основной группе находится в пределах нормы, и он почти в два раза ниже, чем в контрольной группе. Такой баланс говорит о более выраженном сдвиге в сторону провоспаления у пациентов с септической энцефалопатией при одинаковой выраженности воспалительной реакции.

Таблица 3

Сравнение медиаторов воспаления во второй и третьей группах

1Ь 8 1Ь4 N0 Кортизол

Группа 2 182,2±25,24 5,55±0,688 6,6±0,68 821±130

Группа 3 137,7±47,26 9,13±1,004 7,8±0,71 788±55

Р 0,015 0,013 >0,05 >0,05

Норма 0-30 0-10 0-6,7 171-536

Мы сравнили уровень белка Б-100 р в двух группах. Увеличение концентрации Б 100р в плазме крови считается признанным маркером структурного повреждения мозга при различных заболеваниях и травмах Г'М. Уровень белка Б100 р оказался достоверно выше в группе с септической энцефалопатией (0,39±0,103 нг/л при норме до 0,105 нг/л). В контрольной группе уровень белка оказался несколько выше нормы (0,14±0,013). Таким образом, можно говорить о том, что при септической энцефалопатии имеет место структурное повреждение клеток головного мозга, прежде всего глии, а также нарушение гематоэнцефалического барьера. Белок Б100 р можно признать достоверным маркером повреждения головного мозга при СЭ.

Так как многие наши предположения говорят о нарушении транспорта кислорода, мы исследовали его в группе пациентов с септической энцефалопатией. Средняя доставка кислорода у пациентов с сгпсисом и септической энцефалопатией оказалась ниже нормы (табл. 4). При увеличении коэффициента экстракции кислорода до 0,28±0,022 (при норме до 25%) уровня доставки кислорода было достаточно, чтобы обеспечить организм в целом так, что суммарная сатурация венозной крови была выше 70%, а лактат не превышал нормы. Потребление кислорода головным мозгом оказалось достоверно выше, чем остальными

органами и тканями. Такое увеличение потребления кислорода может косвенно подтвердить развитие синдрома гиперметаболизма Г"М. Для обеспечения увеличенной потребности в кислороде, включается универсальный защитный механизм в виде увеличения экстракции кислорода до 0,42±0,041 клетками головного мозга, вследствие чего сатурация венозной крови оказалась ниже нормы и составила 57,6%. Артериовенозная разница по сатурации составила 41% при норме до 35%. Следует заметить, что исключить гипоксию клеток головного мозга, равно как и подтвердить ее в данном случае невозможно, т.к. в данной группе больных имеет место сниженная доставка кислорода, увеличенное потребление и работающий механизм компенсации в виде увеличения экстракции при отсутствии адекватных в данном случае методов констатации гипоксии ГМ.

Таблица 4

Сравнение показателей транспорта кислорода пациентов ___с септической энцефалопатией__

Параметр п=16 Место забора крови

правое предсердие луковица яремной вены Р норма

Лактат ммоль/л 1,91±0,29 1,76±0,308 >0,05 ДО 2,2

А-У Р02 мм рт.ст 82,0±10,5 88,0±10,9 >0,05 40-60

8У02 % 70,4± 1,99 57,6±3,85 =0,008 >70%

БО2 мл/мин 425,0±46,9 425,0±46,9 >0.05 640-1400

У02 мл/мин 117,4±14,74 169,6±21,48 =0.05 180-280

куо2 % 0,28±0,022 0,42±0,041 =0.007 ДО 25%

Этот недостаток оксигенации может являться одной из причин развития септической энцефалопатии. Следует подчеркнуть, что недостаток кислорода, который, возможно, испытывает головной мозг при септической энцефалопатии, невозможно определить при обычном исследовании газового состава крови.

Учитывая достоверную разницу субстанции 8 100 Р в пробах пациентов второй и третьей групп, проведен корреляционный анализ этого белка с другими исследуемыми данными (табл.5). Отрицательная сильная корреляционная зависимость Б 100 р и церебрального перфузионного давления говорит о связи низкого церебрального перфузионного давления и структурного повреждения головного мозга.

Таблица 5

Корреляционные показатели 8100 Р

ЦПД 1Ь8 А-У.1 Р02 мм.рт.ст. 80РА Летальность

8 100 р Я -0,8 0,7 -0,7 0,5 0,5

Р 0,01 0,021 0,023 0,011 0,015

Полученные данные подтверждают факт снижения уровня сознания при снижении ЦПД, полученные нами ранее. При исследовании медиаторов воспаления было показано, что пациенты с септической энцефалопатией демонстрируют более выраженную провоспалитсльную реакцию по сравнению с пациентами в контрольной группе. Этот факт подтверждается прямой корреляцией 8 100 р и провоспалителыюго интерлейкина 8. Сильная отрицательная корреляция Б 100 Р и

артериовенозной разницы но кислороду может говорить о нарушении утилизации кислорода при наличии структурного повреждения клеток ГМ. Все вышеперечисленное позволило нам представить белок 8 100 р как маркер повреждения головного мозга и наличия СЭ при сепсисе и прогноза летальности пациентов при сепсисе. Для подтверждения этого мы провели КОС-анализ чувствительности Б 100 р для наличия септической энцефалопатии и летальности больных с сепсисом. Вероятность правильного прогноза развития септической энцефалопатии, т.е. снижения уровня сознания ниже 15 баллов по ШКГ от уровня белка 8 100 р в сыворотке крови пациента составила 79% (рис. 4).

Для уровня Б 100 р, равного 0,203 нг/л чувствительность составила 93,3%, специфичность 70%. Белок показал очень высокую чувствительность и может быть признан маркером развития септической энцефалопатии при сепсисе с одним условием: исключение сопутствующего повреждения мозга другой природы (инсульт, менинго-энцефалит и т.д.), т.к. эти пациенты искусственно исключены из 2 и 3 групп.

Рис. 4. ROC анализ для S 100 р в отношении развития СЭ.

Для прогнозирования летальности пациентов мы провели ROC анализ во второй и третьей группах (пациенты с сепсисом с и без СЭ) следующих показателей: шкал APACHE II, SOFA , Глазго, IL4, 1L8, кортизола и не получили достаточной вероятности для этого. Вероятность шкалы

прогноза летальности APACHE II составила 58% с чувствительностью 33%. Учитывая хорошие результаты в отношении прогноза развития СЭ, мы провели ROC анализ маркера повреждения ГМ S 100 р в отношении летальности (рис. 5). Вероятность летального исхода при уровне белка в сыворотке крови выше 0,126 нг/л составила 80% с чувствительностью 85,7% и специфичностью 72,7%, что позволяет признать белок S 100 Р очень чувствительным маркером летальности пациентов с синдромом системного воспаления.

г !

Рис. 5. ROC анализ белка S 100 р в отношении летальности.

Обращает на себя внимание более низкий уровень концентрации белка S 100 р в плазме крови, указывающий на вероятный прогноз летальности по отношению к уровню этого белка в отношении прогноза возникновения септической энцефалопатии. Несоответствие можно объяснить следующим образом: в случае прогнозирования летальности начинает играть свою роль внецеребральное содержание S 100 р и его высвобождение при некрозе в первую очередь жировой ткани. В этом случае его концентрация в сыворотке ниже даже при массивном некрозе тканей, что отрицательно сказывается на прогнозе летальности. При поражении клеток ЦНС выброс белка более значителен, что и обусловливает его более высокую концентрацию для прогноза развития септической энцефалопатии.

Таким образом, исходя из наших исследований, можно сказать, что причинами развития септической энцефалопатии можно признать больший провоспалительный потенциал у этих пациентов, по сравнению с пациентами, не имевшими церебральной дисфункции. Такая провосналительная реакция приводит к увеличенному потреблению кислорода клетками головного мозга вследствие развития синдрома гиперметаболизма. Защитной реакцией головного мозга является гиперперфузия, которая вследствие нарушения тонуса пиальных сосудов может становиться самостоятельным повреждающим фактором. Сниженная доставка кислорода и увеличенное потребление компенсируются увеличением экстракции кислорода. Возможно, головной мозг при этом испытывает гипоксию. Низкое церебральное перфузионное давление и низкий гематокрит приводят к ее усугублению. Клиника септической энцефалопатии обусловлена структурным повреждением клеток головного мозга. Отрицательная корреляция Б 100 (3 и артериовенозной разницы по кислороду говорит о снижении утилизации кислорода клетками мозга при их структурном повреждении. Получение хороших данных при К.ОС - анализе позволяет представить нам Б 100 р как маркер развития септической энцефалопатии и риска смерти пациентов с сепсисом.

ВЫВОДЫ

1. Основу патогенеза СЭ составляет системная воспалительная реакция, характеризующаяся повышением воспалительного и снижением противовоспалительного потенциала иммунной системы: увеличением концентрации 1Ь8 на 33% и снижением концентрации 1Ь4 на 72%.

2. Формированию синдрома СЭ способствуют расстройства системной гемодинамики, сопровождающиеся снижением церебрального перфузионного давления, а также паттерн гиперперфузии мозгового кровотока, ограничивающий возможности ауторегуляции церебрального кровообращения и ухудшающий прогноз течения СЭ. Снижение ЦПД ниже уровня 86,2 мм рт.ст. является фактором риска и с 88% вероятностью позволяет прогнозировать развитие СЭ.

3. Снижение доставки кислорода к мозговой ткани при СЭ, а также увеличение его потребления мозгом компенсируется существенным повышением экстракции кислорода, о чем свидетельствует значительное снижение сатурации венозной крови в луковице яремной вены. Данный феномен является важным фактором, предупреждающим возникновение критической гипоксии мозга.

4. Концентрация белка 5-100 р является высокочувствительным маркером структурного повреждения ГМ при СЭ. Повышение концентрации 100 р выше 0,203 нг/л с 80% вероятностью позволяет прогнозировать развитие септической энцефалопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенты с сепсисом, уровень сознания которых по ШКГ ниже 15 баллов, с целью правильной диагностики септической энцефалопатии требуют выполнения нейровизуализации для исключения очагового поражения головного мозга и определения уровня маркера Б 100 р. Уровень выше 0,203 нг/л при отсутствии очагового поражения ГМ говорит в пользу септической энцефалопатии.

2. Безопасным уровнем ЦПД у пациентов с сепсисом является >86,2 мм.рт.ст. Низкое церебральное перфузионное давление, даже в пределах «реанимационной» нормы, отрицательно влияет на уровень сознания и увеличивает риск смерти у пациентов с септической энцефалопатией.

3. Безопасным с точки зрения возникновения септической энцефалопатии является среднее АД > 95 мм.рт.ст. Рекомендованное среднее артериальное давление 70-90 мм.рт.ст. у пациентов с септической энцефалопатией не всегда способно обеспечить адекватное ЦПД.

4. Низкий уровень гематокрита является фактором риска развития септической энцефалопатии у пациентов с сепсисом. Рекомендованный уровень Ш > 32%.

5. При постановке диагноза септическая энцефалопатия необходим ТКДГ мониторинг для соблюдения целевого уровня ЦПД. При невозможности такого мониторинга необходимо поддержание рекомендованного среднего артериального давления и гематокрита выше рекомендованного уровня.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Белышев С.Ю. Септическая энцефалопатия - неспецифический синдром или важное звено патогенеза системной воспалительной реакции? / С.Ю. Белышев, Н.С. Давыдова, А.Л. Левит // Интенсивная терапия 2007 .- № 3 .- С. 194-197.

2. Белышев С.Ю. Септическая энцефалопатия / С.Ю. Белышев // Современные возможности лечения заболеваний сердца и сосудов : тез. Урал, регион, науч.-практ. конф. / Под ред. Э.М. Идова .Екатеринбург, 2007 .- С. 12-13.

3. Белышев С.Ю. Септическая энцефалопатия: неспецифический синдром или важное звено патогенеза системной воспалительной реакции? / С.Ю. Белышев, Н.С. Давыдова, А.Л. Левит // Медицина неотложных состояний.- 2009 .-№ 2(21) .- С. 105-108. (напечатано по инициативе редактора журнала)

4. Давыдова Н.С. Изменения мозгового кровотока у пациентов с некротическим панкреатитом / Давыдова Н.С. Белышев С.Ю. // Ш съезд Анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада России / под ред. А.Н. Кондратьева.- Санкт-Петербург .- 2005 .- С.

5. Давыдова Н.С. Место энцефалопатии в структуре полиорганной недостаточности при сепсисе / Н.С. Давыдова, С.Ю. Белышев // Уральский Медицинский Журнал 2007 .- № 1(29).- С. 29-32.

6. Belyshev S. S 100 beta is a marker of brain insult caused by systemic inflammatory response syndrome / S. Belyshev, A. Levit, N. Davydova// 29 th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine :

abstract of Posters / Editor-in-chief: J. L. Vinsent.- Brussels, 2009 .- P. 3940.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВЧД - внутричерепное давление

ГМ - головной мозг

КО - коэффициент овершута

МК - мозговой кровоток

РАО - реанимационное отделение

СМА - среднемозговая артерия

ССВР - синдром системной воспалительной реакции

СЭ - септическая энцефалопатия

ЦНС - центральная нервная система

ЦПД - церебральное перфузионное давление

ШКГ - шкала ком Глазго

Ш - гематокрит

Белышев Сергей Юрьевич

СЕПТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ

14.01.20 - Анестезиология - реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата наук

Автореферат напечан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздрава 19.02.2010

Подписано в печать 19.02.2010г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 110/2010. Отпечатано в типографии ИД «Ажур», г. Екатеринбург, ул. Нагорная, 12.

Оглавление диссертации Белышев, Сергей Юрьевич :: 2010 :: Екатеринбург

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1,Обзор литературы

1.1 Физиология головного мозга: ауторегуляция и гематоэнцефалический барьер

1.1.1 Ауторегуляция мозгового кровотока

1.1.2 Химическая регуляция

1.1.3 Метаболическая регуляция

1.1.4 Нервная регуляция

1.1.5 Гематоэнцефалический барьер

1.2 Патогенез септической энцефалопатии - неотъемлемая часть патогенеза системной воспалительной реакции

1.2.1 Определение септической энцефалопатии

1.2.2 Патогенез септической энцефалопатии

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования

2.2 характеристика пациентов

2.3 Характеристика методов исследования

2.3.1 Шкальная оценка

2.3.2 Транскраниальная допплерография

2.3.3 Методики пункции и катетеризации луковицы внутренней яремной вены, установка катетера Сван-Ганса

2.3.4 Методики определения интерлейкинов

2.3.5 Методика определения TNF - а

2.3.6 Методика определения NO

2.3.7 Методика определения кортизола

2.3.8 Методика определения S 100 - Р

2.3.9 Методика расчета транспорта кислорода

2.4 Статистическая обработка

Глава 3. Состояние мозгового кровотока у пациентов с септической энцефалопатией

3.1 Сравнение пациентов первой группы, разделенных по линейной скорости кровотока в СМА

3.2 Сравнение подгрупп пациентов, разделенных по степени нарушения сознания, оцененного по шкале ком Глазго

3.3 Сравнение подгрупп пациентов, разделенных по прогнозу летальности, оцененного по шкале APACHE II

3.4 Результаты исследования зависимости уровня сознания пациентов от показателей шкальной оценки и других мониторируемых в исследовании показателей с помощью метода корреляционной зависимости

3.5 Изучение вероятности развития септической энцефалопатии в зависимости от уровня среднего артериального давления, ЦПД и уровня Ht с помощью применения метода ROC - анализа

Глава 4. Роль системной воспалительной реакции и кислородного транспорта в патогенезе септической энцефалопатии

4.1 Изучение системного воспаления и уровня повреждения клеток ЦНС у пациентов с наличием либо отсутствием септической энцефалопатии

4.2 Особенности течения системного воспаления в центральной нервной системе на основе изучения медиаторов ССВР

4.3 Особенности системы транспорта кислорода в ЦНС у пациентов с септической энцефалопатией

4.4 Корреляционная зависимость степени повреждения клеток ЦНС от мониторируемых в исследовании показателей. Прогноз развития септической энцефалопатии и летальности пациентов

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Белышев, Сергей Юрьевич, автореферат

В опубликованной 70 лет назад работе, Н.А. Selye впервые подвел итог под определением стресса: стресс - это неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование [126]. В своей работе он описывает взаимосвязь условных и безусловных рефлексов с выработкой в клетках веществ "типа гормонов или антител", которые осуществляют неспецифический ответ на уровне клетки. "Ответ на стрессор регулируется в организме системой противостоящих друг другу сил, таких, как кортикоиды, которые либо способствуют воспалению, либо гасят его, и нервные импульсы, выделяющие адреналин или ацетилхолин" [126].Так Н.А. Selye описал взаимодействие нервной и иммунной систем, обусловливающих неспецифический стрессорный ответ. К 1991 году завершилось формирование новой концепции сепсиса, как неспецифической реакции на микробиологическое событие и синдрома системной воспалительной реакции, как механизма, реализующего этот ответ. Таким образом, синдром системного воспаления является частью неспецифического стрессорного ответа по Selye. Наряду с множеством работ, касающихся патогенеза системного воспаления, исследований посвященных роли и месту нервной системы в ответе организма на внешнее и внутреннее раздражение явно недостаточно. Сепсис с острой органной дисфункцией представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. Так, только в США ежегодно регистрируется более чем 750 тыс. случаев тяжелого сепсиса, являющегося основной причиной летальности в отделениях интенсивной терапии некардиологического профиля [34]. По оценкам экспертов государств — членов Организации экономического сотрудничества и развития (OECD), ежегодно в мире выявляется более чем 1,5 млн случаев тяжелого сепсиса, а экономические затраты на лечение пациентов составляют 16,7 блн долларов. Фармацевтическими компаниями тратятся большие средства на создание новых классов препаратов для возможности управления воспалением [34,60,96]. По прогнозам аналитиков, в ближайшие годы ожидается резкое увеличение числа больных с риском развития сепсиса в связи с развитием инвазивных медицинских технологий, бесконтрольным применением антибиотиков широкого спектра действия, увеличением количества микробов, устойчивых к антибиотикам и антисептикам [60,96].

Несмотря на достижения медицины критических состояний, тяжелый сепсис продолжает ассоциироваться с уровнем летальности от 28 до 50 %. Большое количество современных работ посвящено терапии сепсиса. В настоящее время активно обсуждаются и входят во многие национальные руководства следующие принципы: назначение антибиотиков в течение первых 6 часов после постановки диагноза, стартовое назначение антибиотиков широкого спектра, поддержание эффективной гемодинамики с первых часов развития сепсиса, назначение стероидов, использование активизированного белка С, контроль уровня глюкозы и протективная вентиляция [42,123,112]. Работа группы the REASEP Sepsis Study Group 2010 года показывает снижение смертности при соблюдении вышеприведенных правил [112]. Как мы видим, нет ни одного пункта, например протокол седации этих пациентов, направленного на протекцию головного мозга, кроме поддержания адекватной гемодинамики, но опять же нет исследований, которые бы доказали, что рекомендуемые параметры гемодинамики и способы ее поддержания адекватны для защиты ЦНС. Жесткий контроль гликемии также показал негативные результаты [131]. Между тем, современные исследования говорят о большом проценте долгосрочных осложнений после перенесенной церебральной недостаточности при сепсисе в виде снижения в три - пять раз пятилетней выживаемости, по сравнению с группой пациентов, перенесших сепсис без нарушений со стороны центральной нервной системы, стойкого когнитивного расстройства, нарушения памяти и качества жизни [55,129,130]. Как нам кажется, снижение качества жизни у большого числа пациентов, переживших сепсис, требует внимания и проведения исследований с целью протекции и терапии такого грозного осложнения, как септическая энцефалопатия.

Недостаточное число исследований, посвященных проблеме влияния системного воспаления на центральную нервную систему, и неоднозначность их результатов подтверждают актуальности выполненной работы. Цель работы:

Научное обоснование отдельных звеньев патогенеза церебральной недостаточности в формировании септической энцефалопатии как компонента полиорганной недостаточности при сепсисе, позволяющее прогнозировать и профилактировать ее развитие.

Исходя из вышесказанного, принимая во внимание научно-практическую направленность работы, определены следующие задачи:

1. Оценить участие дисбаланса про- и антивоспалительных систем в патогенезе септической энцефалопатии.

2. Изучить состояние показателей церебральной гемодинамики у пациентов с септической энцефалопатией.

4. Рассмотреть значимость маркера S 100 (3 для подтверждения наличия и необратимости изменений в ЦНС при данной патологии.

Научная новизна:

• Доказано, что белок S 100 Р является высокочувствительным маркером наличия септической энцефалопатии и прогноза летальности пациентов с сепсисом.

Практическая значимость:

Обоснование некоторых механизмов патогенеза септической энцефалопатии позволяет предложить алгоритм действий врача анестезиолога-реаниматолога для пациентов с сепсисом, который включает в себя постановку диагноза септической энцефалопатии на основании определения уровня сознания и маркера S 100 (3, мониторинг среднего АД, ЦПД и Ht. Рекомендовано соблюдение целевых уровней этих параметров, т.к. вероятность развития септической энцефалопатии в случае их несоблюдения значительно возрастает.

Основные положения, выносимые на защиту:

4. Достоверное увеличение S 100 |3 у пациентов с септической энцефалопатией указывает на структурное повреждение ГМ. S 100 (3 можно признать маркером развития СЭ у пациентов с сепсисом.

Внедрение результатов работы в практику:

Апробация работы: результаты исследования доложены на конференции молодых ученых в г. Екатеринбурге (2006 и 2008 гг.); 62-й всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием, г. Екатеринбург, 2007 г.; Всероссийском конгрессе, посвященном 100-летию академика РАМН В.А. Неговского (Москва 2009), организованном ГУ Научно-исследовательский институт общей реаниматологии РАМН; 29 international symposium of intensive care and emergency medicine, (march 24-27 2009 Brussels). По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы: содержание диссертации изложено на 104 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 23 отечественных и 123 иностранных источника. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 6 рисунками и 9 формулами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Септическая энцефалопатия : аспекты патогенеза и факторы риска развития"

Выводы

1. Основу патогенеза СЭ составляет системная воспалительная реакция, характеризующаяся повышением воспалительного и снижением противовоспалительного потенциала иммунной системы: увеличением концентрации ILg на 33% и снижением концентрации IL4 на 72%.

4. Концентрация белка S-ЮОр является высокочувствительным маркером структурного повреждения ГМ при СЭ. Повышение концентрации S-100p выше 0,203 нг/л с 80% вероятностью позволяет прогнозировать развитие септической энцефалопатии.

Практические рекомендации

1. Пациенты с сепсисом, уровень сознания которых по ШКГ ниже 15 баллов, с целью правильной диагностики септической энцефалопатии требуют выполнения нейровизуализации для исключения очагового поражения головного мозга и определения уровня маркера S 100 р. Уровень выше 0,203 нг/л при отсутствии очагового поражения ГМ говорит в пользу септической энцефалопатии.

4. Низкий уровень гематокрита является фактором риска развития септической энцефалопатии у пациентов с сепсисом. Рекомендованный уровень Ht > 32%.

5. При постановке диагноза септическая энцефалопатия необходим ТКДГ мониторинг для соблюдения целевого уровня ЦПД. При невозможности такого мониторинга необходимо поддержание рекомендованного среднего артериального давления. Также необходимо поддержание гематокрита выше рекомендованного уровня.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Белышев, Сергей Юрьевич

1. Гаджиева Н.Ш. Синдром гиперкатаболизма-гиперметаболизма при острой церебральной недостаточности сосудистого генеза / Н. Ш. Гаджиева, И. Н. Лейдерман // Уральский медицинский журнал .- 2007 №1 .-С. 14-17. 151.

2. Демченко И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / И.Т. Демченко .- Л. : Наука, 1983 .- 173 с.130.

3. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии и реаниматологии / А.П. Зильбер .- М. : Медицина, 1984 .- 479 с.126.

4. Исследование механизмов акивации сократительных клеток мозговых артерий и вен / А.Л. Азин, И.П. Плеханов, Р.С. Орлов и др. // Физиол. Ж. СССР/.-Т. 63 .-№11 С. 1567-1573.-1977.[137]

5. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии / В.К. Козлов Издательство Санкт-Петербург, .-2006 304 с.72.

6. Конради Г.П. О механизмах регуляции сосудистого тонуса / Г.П. Конради .-JL: Наука,Ленингр.отд-ние, 1969 .- 62 с.)105.

7. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности. Метаболические основы / И.Н. Лейдерман // Вестник интенсивной терапии 1999 .- № 2 .- С. 13-14.150.

8. Маршак М.Е. Физиологическое значение углекислоты / М.Е.Маршак .М.: Медицина, 1969 144 с. 104.

9. Меньщикова Е.В. Окислительный стресс при воспалении /

10. Е.В.Меныцикова, Н.К.Зенков // Успехи современной биологии 1997 .Т. 117.- С. 155-171.60.

11. Москаленко Ю.Е. Внутричерепная гемодинамика (биофизические аспекты) / Г.Б. Вайнштейн, И.Т. Демченко, Ю.Я. Кисляков и др..- Л. : Наука, 1975 .-202 с [116]

12. Москаленко Ю.Е. Принципы изучения сосудистой системы головного мозга человека / Ю.Е. Москаленко, В.А. Хилько Л.: Наука, 1984 72 с.129.

13. Нейрохимия (избранные разделы): Учебн. пособие / Ленингр. Ун-т ; под ред. М.И. Прохоровой .- Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1979 .- 267 с.143.

14. Плоткин JI.Л. Органная дисфункция у пациентов с органным сепсисом / Л.Л. Плоткин .- Ч.: Книга, 2007 351 с.

15. Руднов В.А. От локального воспаления к системному: выход на новые представления патогенеза критических состояний и перспективы терапии / В.А. Руднов // Интенсивная терапия .- 2006 №1 С. 2-5.83.

16. Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление .- 2005 № 2 с. 3.82.

17. Транскраниальная допплерография в нейрохирургии / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов и др. .- Спб.: ЭЛБИ-Спб, 2008 288 с.[41]

18. Транскраниальная доплерография в интенсивной терапии / Под.ред. проф. А.А.Белкина Екатеринбург : Издание Клинического института Мозга СУНЦРАМН, 2005 103 с.149.

19. Физические основы оценки информативности сфигмографических методов / Ю.П. Айвар // Кровообращение мозга и свойства крупных артерий в норме и патологии Рига, 1976 .- С. 46—50. 117.

20. Шахнович А.Р. Функциональная мозаика мозгового кровотока при психологических тестах у больных с цереброваскулярными нарушениями / А.Р. Шахнович, Ф.А. Сербиненко, А.Е. Разумовский // Физиология человека Ш 1 1979 С. 25—34. 115.

21. Шахнович А. Р. Диагностика нарушений мозгового кровообращения. Транскраниальная допплерография / А.Р. Шахнович, В.А. Шахнович .М., 1996 448 с.114.

22. Aaslid R. Cerebral autoregulation dynamics in humans / R. Aaslid, K.F. Lindegaard, H.W. Nornes // Sorteberg Stroke .- 1989 .- № 20(1) P. 45-52. 109.

23. Aaslid R. Cerebral hemodynamics / R. Aaslid, K.F. Lindegaard // Transcranial Doppler sonography / In: Aaslid (ed) Vienna New York: Springer, 1986 .- P. 60-85. 42.

24. Adami С S100B expression in and effects on microglia / C. Adami, G. Sorci, E. Blasi, A.L. Agneletti, F. Bistoni, R. Donato // Glia 2001 .- vol. 33, № 2 .-P. 131-142.5.

25. Aitkenhead A. R. // Руководство по анестезиологии / Под ред. A. P. Эйткенхеда, Г. Смита; пер. с англ. М., 1999. - Т.1. - С. 179-205. 108.

26. Albina J.E. / J.E. Albina, S. Cui, R.B. Mateo, J.S. Reichner // J. Immunol.-1993 .-Vol. 150, P. 5080-5085. 61.

27. Alexander J.J. TNF is a key mediator of septic encephalopathy acting through its receptor, TNF receptor-1 / J.J. Alexander, A. Jacob, P. Cunningham et al. //Neurochem Int.- 2008 № 52(3) P. 447-456. [34]

28. Allore R, Encoding the beta subunit of SI00 protein is on chromosome 21:implications for Down syndrome / R. Allore, D. O'Hanlon, R. Price et al. // Gene.Science .- 1988 .-vol. 239 .-P. 1311-1313.[3]

29. Altura B.T. Interactions of Mg and К on cerebral vessels—aspects in view of stroke. Review of present status and new findings / B.T. Altura, B.M. Altura //Magnesium.- 1984 .-№3(4-6) .-P. 195-211.131.

30. Andrew V. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action / V. Andrew, Turnbull, L. Catherine // Rivier Physiological Reviews 1999 Vol. 79, № 1 P. 1-71. 93.

31. Angus D.C. United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care / D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicker et al. // Crit Care Med.- 2001 № 29 P. 1303. (2) [74]

32. Anliytsky W. / W. Anliytsky, M. Schuler, C. Peschel // Drugs 1994 Vol. 48, P. 667.50.

33. Ari I. Perimicrovascular edema in the frontal cortex in a rat model ofintraperitoneal sepsis /1. Ari, I.M. Kafa, M.A. Kurt // Exp Neurol.- 2006 .-№ 198(1) P. 242-249. 85.

34. Ballabh P. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications / P. Ballabh, A. Braun, M. Nedergaard // Neurobiol Dis.- 2004 .- № 16(1) P. 1-13. 87,88.

35. Ban E.M. Receptors for interleukin-1 ( and ) in mouse brain: mapping and neuronal localization in hippocampus / E.M. Ban, G. Milon, N. Prudhomme et al.// Neuroscience .-1991 .- № 43 .- P. 21-30. [97]

36. Barger S.W. SI00 beta stimulates calcium fluxes in glial and neuronal cells / S.W. Barger, L J. Van Eldik // J Biol Chem.- 1992 vol. 267, № 14 .-P. 9689-94. 9.

37. Barger S.W. SI00 beta protects hippocampal neurons from damage induced by glucose deprivation S.W. Barger, L J. Van Eldik, M.P. Mattson / Brain Res.- 1995 vol. 677, № 1 .- P. 167-170.15.

38. Basler T. Amino acid imbalance early in septic encephalopathy / T. Basler, A. Meier-Hellmann, D. Bredle et al. // Intensive Care Med.- 2002 .- № 28(3) .- P. 293-298. [103]

39. Barochia A.V. Bundled care for septic shock: an analysis of clinical trials / A.V. Barochia, X. Cui, D. Vitberg et al. // Crit Care Med.- 2010 .- № 38(2) .- P. 668-678. [147]

40. Beamer N.B. / N.B. Beamer, G. Sexton, M. Wym et al. // Neurology .1998 .- № 50 (6) .- P. 1722-1728.[51]

41. Beck D.W. Demonstration of adenosine receptors on mouse cerebral smooth muscle membranes / D.W. Beck, H.V. Vinters, S.A. Moore // Stroke .- 1984 .- № 15(4) .- P. 725-727. 124.

42. Betz H. Ligand-gated ion channels in the brain: the amino acid receptor superfamily / H. Betz // Neuron .- 1990 .- Vol. 5, P. 383-392. 128.

43. Bluthe R.M. Lipopolysaccharide induces sickness behavior in rats by a vagal mediated mechanism. R.M. Bluthe, V. Walter, P. Parnet // C. R. Acad. Sci.-1994 № (3) 317 P. 499-503. (29)100.

44. Beutler В. / B. Beutler, A. Cerami // Ann. Rev. Biochem.- 1988 Vol. 57, P. 505. 57.

45. Bishayi В. / B. Bishayi, A.K. Samanta // Scand J Immunol1996 № 43 (5)P. 531-536.54.

46. Brune В. / B. Brune, C. Golkel, A. van Knethen // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996 Vol. 229, P. 396-401.62.

47. Butler A.R. / A.R. Butler, F.W. Flitney, D.L.H. Williams // Trends Pharmacol. Sci.- 1995 .- Vol. 16, P. 18-22. 58.

48. Can J Physiol Pharmacol. 1974 Aug;52(4):872-82. Hypoxia and extracellular potassium activity in the guinea-pig cortex. Morris ME.133.

49. Carswell E.A. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors / E.A. Carswell, L.J. Old, R.L. Kassel et al. // Proc. Natl.Acad. Sci.-1975 № 72 P. 3666-3670.[56]

50. Comim C.M. Cognitive impairment in the septic brain / C.M. Comim, L.C. Constantino, T. Barichello // Curr Neurovasc Res.- 2009 .- № 6(3) P. 194203. 144.

51. Consales G. Sepsis associated encephalopathy / G. Consales, A.R. De Gaudio // Minerva Anestesiol.- 2005.- № 71(1-2) P. 39-52. 84.

52. Cooke J.P. Flow stimulates endothelial cells to release a nitrovasodilator that is potentiated by reduced thiol / J.P. Cooke, J.S. Stamler, N. Andon et al. // Am J Physiol.- 1990 .- Vol.28, P. 804-812.[65]

53. Clore G.M. / G.M. Clore, E. Appella, M. Yamada et al. .- Biochemistry .1990 .- № 29 P. 1689-1696.[55]

54. Cupello A. Stimulation of 36C1- influx into rabbit cerebral cortex microsacs by the endogenous antigen S-100 // A. Cupello, M.V. Rapallino, H. Ну den, // Int J Neurosci1990 vol. 54, № 3-4 P. 253-258.7.

55. Davies A.G.C. Severe sepsis-A European estimate of the burden of disease in the ICU // A.G.C. Davies, J. Hutton et al. // European Society of Intensive Care Medicine Meeting, 2001. (4)[76]

56. Davies N.W. Infection-associated encephalopathies: their investigation, diagnosis, and treatment / N.W. Davies, M.K. Sharief, R.S. Howard // J Neurol.- 2006 .- № 253(7) P. 833-845. 90.

57. Davis S.M. Correlation between cerebral arterial velocities, blood flow and delayed ischemia after subarachnoid hemorrhage // S.M. Davis et al. // Stroke .- 1992 .- № 23 .- P. 492-497.[106]

58. Dimatteo M.A. / M.A. Dimatteo, A.C. Loweth, S. Thomas // Apoptosis et al..- 1997 № 2 P. 164-177.[63]

59. Donato R. SI 00 : a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles / R. Donato // Int J Biochem Cell Biol.- 2001 .-№ 33 .- P. 637-668.l.

60. Ebersoldt M. Sepsis associated delirium / M. Ebersoldt, T. Sharshar, D. // Annane Intensive Care Med.- 2007 № 33 .- P. 941-95068.

61. Eggers V. Antibiotic-mediated release of tumour necrosis factor alpha and norharman in patients with hospital-acquired pneumonia and septic encephalopathy / V. Eggers, K. Fgener, О. V. Hein et al. // Intensive Care Med.- 2004 .- № 30 p. 1544-1551. [78]

62. Eggers V. Septic encephalopathy. Diagnosis und therapy // Anaesthesist-2003 № 52(4) P. 294-303. 79.

63. Esen F. Effect of magnesium sulfate administration on blood-brain barrier in a rat model of intraperitoneal sepsis: a randomized controlled experimental study // F. Esen, T. Erdem, D. Aktan // Crit Care 2005 .- № 9(1) P. 18-23. 89.

64. Fano G. The S-100: a protein family in search of a function / G. Fano, S. Biocca, S. Fulle et al. // Prog Neurobiol.- 1995 vol. 46, № 1 .- P. 71-82.[10]

65. Farrar W.L. Visualization and characterization of interleukin 1 receptors in brain / W.L. Farrar, P.L. Kilian, M.R. Ruff et al. // J. Immunol.- 1987 .- № 139 .- P. 459-463.[95]

66. Fassbender К. / K. Fassbender, S. Rossol, T. Kammer et al. // J Neurol Sci.- 1994 .-№ 122 .-P. 135- 139.[52]

67. Gang Shu-cheng Extracerebral origin of S100B and its influence on the serum S100B level in patients / GANG Shu-cheng, LI Gang // Juornal of Chinese clinical medicine .- 2007 .- Vol 2, № 10. 24.

68. Gerlach R. Active secretion of S100B from astrocytes during metabolic stress / R. Gerlach, G. Demel, H.G. Gross et al. // Neuroscience .- 2006 .-№ 141 .-P. 1697-1701.[14]

69. Griffin W.S. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease /W.S. Griffin, L.C. Stanley, C. Ling etal.//Proc Natl Acad Sci (USA) 1989 .-№ 86 .-P. 7611-7615.[20]

70. Gutierrez E.G. Blood-borne interleukin-1 receptor antagonist crosses the blood-brain barrier / E.G. Gutierrez, W.A. Banks, A.J. Kastin et al. // J. Neuroimmunol.- 1994 .- № 55 P. 153-160. [94]

71. Hansen N.B. The effects of variations in PaC02 on brain blood flow and cardiac output in the newborn piglet / N.B. Hansen, A.M. Brubakk, D. Bratlid//PediatrRes.- 1984 .-№ 18(11)P. 1132-1136. 120.

72. Harders A.G. Time course of blood velocity changes related to vasospasm in the circle of Willis measured by transcranial Doppler ultrasound / A.G. Harders, J.M. Gilsbach J // Neurosurg .- 1987 № 66 P. 718-728. 107.

73. Heizmann C.W. SI00 proteins:structure,functions and pathology / C.W. Heizmann, G. Fritz, // Front Biosci.- 2002 .-№ 7 .- P. 1356-1368.2,4.

74. Heuser D. Ionic changes in brain ischaemia and alterations produced by drugs / D. Heuser, H. Guggenberger // Br J Anaesth.- 1985 .- № 57(1) P. 2333. 121.

75. Hili J. / J. HiLi, E. Shevach, J. Mizugichi // J. Exptl Med.- 1987 .- Vol. 165, P. 157. 47.

76. Hinkelbein J. Local cerebral blood flow is preserved in sepsis / J. Hinkelbein, H. Schroeck, A. Peterka et al. // Curr Neurovasc Res.- 2007 .-№4(1).- P. 39-47. [32]

77. Hofer S. Injury of the blood brain barrier and up-regulation of icam-1 in polymicrobial sepsis / S. Hofer, С. Bopp, C. Hoerner et al. // J Surg Res.-2008 .-№ 146(2) .- P. 276-281.[31]

78. Ну den H. Effect of anti-S-100 serum on 36C1- ion permeability across the Deiters' neuron plasma membrane / H. Hyden, A. Cupello, A. Palm // Cell Mol Neurobiol.- 1987 № 7(4) P. 439-445.8.

79. Jacob A. The role of the complement cascade in endotoxin-induced septic encephalopathy / A. Jacob, L.K. Hensley, B.D. Safratowich // Lab Invest.-2007 .-№ 87(12) P. 1186-1194. 35.

80. Katsuura G. Biochemldentification of a high affinity receptor for interleukin-1 beta in rat brain / G. Katsuura, P.E. Gottschall, A. Arimura. et al.// Biophys. Res. Commun.- 1988 № 156 .- P. 61-67.[96]

81. Keegan A. Immunol. Today / A. Keegan, K. Nelms, L. Wang et al. V. 15, 1994 .-P. 423.[44]

82. Kirshner H.S. Changes in cortical subarachnoid fluid potassium concentrations during hypoxia / H.S. Kirshner, W.F. Blank Jr, R.E. // Myers Arch Neurol.- 1976 .- № 33(2) P. 84-90.134.

83. Kobari M. Quantitative measurement of blood flow velocity in feline pial arteries during hemorrhagic hypotension and hypercapnia / M. Kobari, F. Gotoh, Y. Fukuuchi // Stroke 1987 № 18(2) P. 457-463.127.

84. Kubista H. SI00 calcium binding protein affects neuronal electrical discharge activity by modulation of potassium currents / H. Kubista, R. Donato, A. Hermann // Neuroscience.- 1999 .- vol. 90, № 2 P. 493-508.12.

85. Lara D.R. Increased serum S100B protein in schizophrenias study in medication-free patients / D.R. Lara, C.S. Gama, P. Belmonte-de-Abreu et al. // J Psychiatr Res.- 2001 .- № 35 P. 11-14.[21]

86. Laye S.R. Subdiaphragmatic vagotomy blocks induction of IL-1 beta mRNA in mice brain in response to peripheral LPS / S.R. Laye, M. Bluthe, S. Kent et al. // Am. J. Physiol.- 1995 .- № 268 № 37 P. 1327-1331.[101]

87. Leon A. Brain injury during severe sepsis / A. Leon, C. Lepouse, T. Floch // Ann Fr Anesth Reanim.- 2006 .- № 25(8) P. 863-867. 86.

88. Leroux P.D. Prediction outcome in poor-grade patient with subarachnoid hemorrhage: a retrospective review of 159 aggressively managed cases / P.D. Leroux, J.P. Elliott, D.W. Newell et al. // J Neuroserg.- 1996 .-№ 36 P. 85-39.[110]

89. Lin J.D. Potassium transport in isolated cerebral microvessels from the rat / Lin J.D. // Jpn J Physiol.- 1985 .- № 35(5) .- P. 817-830. 135.

90. Martin G.S. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000 / G.S. Martin, D.M. Mannino, S. Eaton et al. // Engl J Med.-2003 .- № 348 .- P. 1546. (3)[75]

91. Mazzini G.S. The ischemic rat heart releases S100B / G.S. Mazzini, D.V. Schaf, A.R. Oliveira, et al. // Life Sci.- 2005 № 77 P. 882-889.[23]

92. Missler U. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke / U. Missler, M. Wiesmann, C. Friedrich et al. // Stroke 1997 .- № 28 .-P. 1956-1960.[18]

93. Naito Y.J. Adrenocorticotropic hormone releasing activities of interleukins in a homologous in vivo system / Y. Naito, J. Fukata, T. Tominaga // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1989 .- № 164 P. 1262-1267.39.

94. Nielson J.M. Metabolism of MBK / J.M. Nielson // Am Ind Hyg Assoc J.- 1975 № 36(11) .- P. 837. 141.

95. Nishio E. / E. Nishio, Y. Watanabe // Europ. J. Pharmacol.- 1997 .- Vol. 339, P. 245. 64.

96. Nishioku T. Detachment of Brain Pericytes from the Basal Lamina is Involved in Disruption of the Blood-Brain Barrier Caused by Lipopolysaccharide-Induced Sepsis in Mice / T. Nishioku, S. Dohgu, F. Takata et al. // Cell Mol Neurobiol.- 2008 Nov 6.[30]

97. Noelle R. / R. Noelle , P. Kramner, J. Ohara // Proc. Natl Acad. Sci USA 1984 .- Vol. 81, P. 6149.45. ,

98. Nunn J.F. Applied Respiratory Physiology (3rd Edition). / J.F. Nunn .London-Boston-Durban- Singapore-Toronto-Wellington : Butterworths, 1987 582 P.66.

99. Papadopoulos M.C. The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. Pathophysiology of septic encephalopathy: a review / M.C. Papadopoulos, D.C. Davies, R.F. Moss et al. // Crit Care Med.- 2000 № 28(8) P. 3019-3024. [77]

100. Paul N. / N. Paul, N. Ruddle // Annual Rev. Immunol.- 1988 .- Vol. 6, P. 407. 49.

101. Paul W. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W. Paul // Blood .- 1991 Vol. 77, P. 1859-1865. 43.

102. Peace D / D. Peace, D. Kern, K. Schultz // J. Immunol.- 1988 .- Vol. 140, P. 3679.48.

103. Pestana D. Compliance With a Sepsis Bundle and Its Effect on Intensive Care Unit Mortality in Surgical Septic Shock Patients / D. Pestana, E. Espinosa, J.R. Sanguesa-Molina et al. // from the REASEP Sepsis Study Group J Trauma .- 2010 .- 6 Fev. [145]

104. Piazza O. Sepsis Associated Encephalopathy Studied by MRI and Cerebral Spinal Fluid S100B Measurement / O. Piazza, S. Cotena, E. De Robertis et al. // Neurochem Res.- 2009 .- vol. 34, № 7 P. 1289-1292. [27]

105. Putterman D. Spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities / D. Putterman, C. Putterman, C.L. Sprung // Eidelman JAMA 1996 № 275(6) P. 470-473. (10)81.

106. Pytel P. Pathogenesis of septic encephalopathy / P. Pytel, J. Alexander // Curr Opin Neurol.- 2009 .- № 22(3) .- P. 3283-3287 71.

107. Rizzuto R. Intracellular Ca(2+) pools in neuronal signaling / R. Rizzuto // Curr Opin Neurobiol.- 2001 .- vol.l 1, № 3 P. 306-311 .11.

108. Rivier C. Mediation by corticotropin-releasing factor (CRF) of adenohypophysial hormone secretion / C. Rivier, P.M. Plotsky // Annu. Rev. Physiol.- 1986 .- № 48 .-P. 475-494.36.

109. Rosengarten B. LPS-induced endotoxic shock does not cause early brain edema formation An MRI study in rats / B. Rosengarten, M. Walberer, J. Allendoerfer et al. // Inflamm Res.- 2008 .- № 57(10) P. 479-483.[33]

110. Rothermundt M S100B in brain damage and neurodegeneration / M. Rothermundt, M. Peters, JH. Prehn et al. // Microsc Res Tech.- 2003 .-vol. 60, № 6 .- P. 614-632.[6]

111. Roy C. On the regulation of the blood-suply of the braine / C. Roy, C. Sherrington // J Physiol1890 .-№11 P. 85-108. () 113.

112. Sandrock C.E. Controversies in the treatment of sepsis / C.E. Sandrock, Т.Е. Albertson // Semin Respir Crit Care Med.- 2010 .- № 31(1) P. 66-78. 146.

113. Semmler A. Sepsis causes neuroinflammation and concomitant decrease of cerebral metabolism / A. Semmler, S. Hermann, F. Mormann, et al. // J Neuroinflammation .- 2008 .- № 5 .- P. 38.[29]

114. Semmler A. Systemic inflammation induces apoptosis with variable vulnerability of different brain regions / A. Semmler, T. Okulla, M. Sastre et al. // J Chem Neuroanat.- 2005 № 30(2-3) .- P. 144-57. [102]

115. Seyle H.A. A syndrome produced by diverse nocuous agents / H.A. Seyle .- Nature, 1936 138 P.73.

116. Snapper С. / C. Snapper, F. Finkelman, W. Paul // Immunol. Rev.- 1988 .-Vol. 102, P. 51. 46.

117. Stamler J. / J. Stamler // Cell.- 1994 .- Vol. 78, P. 931-936.59.

118. Stevens R.D. Types of brain dysfunction in critical illness / R.D. Stevens, P.A. Nyquist // Neurol Clin.- 2008 .- № 26(2) P. 469-486. 70.

119. Streck E.L. The septic brain / E.L. Streck, C.M. Comim, T. Barichello et al. // Neurochem Res.- 2008 № 33 P. 2171-2177.[28]

120. The NICE-SUGAR Study Investigators / Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically 111 Patients // N Engl J Med.- 2009 № 360 .P. 1283-1297.148.

121. The spectrum of encephalopathy in critical illness / R. Stevens, P. Pronovost // Semin Neurol.- 2006 .- № 26(4) P. 440-451. 69.

122. Tsuda Y. Hyperfrontal distribution of regional cerebral blood flow and vascular C02 reactivity in normal subjects and disturbances in ischemic cerebrovascular disorders / Y. Tsuda, A. Hartmann // Acta Radiol Suppl.-1986 № 369 P. 69-72.132.

123. Tsukahara T. Sympathetic denervation and alpha adrenoceptors in dog cerebral arteries / T. Tsukahara, T. Taniguchi, H. Usui // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.- 1986 .- № 334(4) .- P. 436-443.142.

124. Turnbull A.V. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis by Cytokines: Actions and Mechanisms of Action // A.V. Turnbull, C.L. Rivier Physiological Reviews 1999 .-Vol. 79, № 1 .- P. 1-71. 37.

125. Van Dam A.M. Interleukin-1 receptors on rat brain endothelial cells: a role in neuroimmune interaction / A.M.Van Dam , H.E. De Vries, J. KUIPER // Faseb J.- 1996 .- № 10 P. 351-356. 98.

126. Wahl M. The effect of peptides on cerebrovascular resistance in cats / M. Wahl // Adv Exp Med Biol.- 1985 № 191 P. 121-130. 122.

127. Vujanis M. S-lOOb protein in patients with severe sepsis / M. Vujanis, M. Curbatova, S. Vujanis // JBM 2009 .- № 28 P. 1-5, 26.

128. Wan W.L. Neural and biochemical mediators of endotoxin and stress-induced c-fos expression in the rat brain / W.L. Wan, C.M. Wetmore, Sorenson et al. // Brain Res. Bull.- 1994 № 34 P. 7-14. [99]

129. Wells Т.Н. / Т.Н. Wells, C.A. Power, M. Lusti Narasimhan et al. // J Leukoc Biol.- 1996 .- № 59 (1) .- P. 53-60.[53]

130. West J.B. Respiratory Physiology (4 th Edition) / J.B. West // Williams and Wilkins, 1990 .- 150 P. 67.

131. Wiesmann M. S-100 protein plasma levels after aneurysmal subarachnoid haemorrhage / M. Wiesmann, U. Missler, H. Hagenstr // Acta Neurochir.- 1997 .-№ 139 .-P. 1155-1160.19.

132. Winn H.R. Changes in brain adenosine during bicuculline-induced seizures in rats. Effects of hypoxia and altered systemic blood pressure / H.R. Winn, J.E. Welsh, R. Rubio et al. // Circ Res.- 1980 .- № 47(4) .- P. 568-77.[139]

133. Winn H.R. The role of adenosine in autoregulation of cerebral blood flow / H.R. Winn, S. Morii, R.M. Berne // Ann Biomed Eng 1985 .- № 13(3-4) .- P. 321-328.125.г

134. Zimmer D.B. Tissue distribution of rat S100 alpha and S100 beta and SlOO-binding proteins / D.B. Zimmer, LJ. Van Eldik // Am J Physiol.- 1987 № 252 .-P. 285-289.22.