Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Семейное прогнозирование сахарного диабета 2-типа и эффективности терапии

На правах рукописи

Ковалевская Виктория Тавиевна

СЕМЕЙНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1

Ростов-на-Дону 2007

003159934

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Терентьс» Владимир Петрович

Официальные оппоненты* доктор медицинских наук, профессор

Ягода Александр Валентинович

доктор медицинских наук, профессор Ткачев Александр Васиьевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Московский государственный меди-

ко-стоматологический универси1ет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_» _ 2007 г в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 082 02 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г Ростов - на - Дону, пер Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета Автореферат разослан «_» ___ 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кузина Т Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Сахарный диабет (СД) является глобальной медико-социальной проблемой современности (Дедов И И , 2006, Maheus Р , 2003) Уровень распространенности СД повышается во всем мире По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость и распространенность СД стремительно растет, приближаясь к глобальной эпидемии В мире насчитывается более 190 млн больных СД (Аметов А С , 2005, Балаболкин М И , 2006)

Актуальность эпидемиологических исследований СД 2 типа обусловлена, прежде всего, тем, что на его долю среди других форм диабета приходится 85-90% В России по данным обращаемости зарегистрировано более 2 млн больных СД, из которых около 1 млн 700 тыс приходится на больных, страдающих СД 2 типа Однако истинная заболеваемость СД в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости Оба этих фактора определяют медико-социальную значимость СД 2 типа среди других хронических неинфекционных заболеваний В перспективе ожидается удвоение заболеваемости в течение ближайших 25 лет Предполагается, что число больных диабетом к 2025г составит 300 млн человек (Mokdad А, Ford Е, et al, 2000)

Ранняя инвалидизация, высокая летальность и проводимые мероприятия, направленные на реабилитацию больных, ведут к большим расходам служб здравоохранения Это обусловлено тем, что диагноз сахарный диабет, а, следовательно, и его лечение определяются не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого лишь при проведении различных нагрузочных тестов (глюкозотолерантный тест и др ), а при проявлении явных клинических признаков болезни, являющихся, в свою очередь, причиной различных сосудистых и других изменений в тканях

В развитии СД значительная роль принадлежит наследственным факторам (A F Amos et al, 1998, Р Poulsen et al, 2000, F Mtdici et al, 2000) Это подтверждается разносторонними клинико-генетическими и биохимическими исследованиями в семьях больных, изучением близнецов, а так же данными экспериментальных наблюдений (Bius D, 2003)

Наследственность играет важную роль в развитии СД 2 типа, что было показано в известном исследовании на близнецах Barnet и Руке из Великобритании Если у одного из двух гомозиготных близнецов имеется СД 2типа, то у другого он либо уже есть, либо разовьется с вероятностью 90%

\ J

Однако, несмотря на установленную зависимость возникновения СД от наследственных факторов, характер наследования этого заболевания дискутируется на протяжении многих лет В тоже время выяснение генетических основ различных клинических типов СД является необходимым для расшифровки механизмов этиологии и патогенеза заболевания, для совершенствования методов его лечения, а так же для разработки научно обоснованных мер профилактики, в частности методов медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска

В настоящее время большим шагом вперед в отношении возможности профилактики СД 2 типа явилась бы разработка методов выявления лиц, генетически предрасположенных к развитию этого заболевания Эту задачу можно решить, руководствуясь методами современной биометрии, биологической статистики и популяционной генетики

Оценка факторов риска с учетом количественного определения доли наследственной предрасположенности к возникновению СД 2 типа является качественно новым этапом в профилактике этого заболевания

Цель исследования

Целью настоящей работы явилась разработка алгоритмов семейной профилактики и повышение эффективности сахароснижающей терапии СД 2 типа на основе количественной оценки наследственной предрасположенности к заболеванию

Задачи исследования

Задачами исследования выступила

1 Изучить распространенность основных факторов риска СД 2 типа у больных СД и их родственников

2 Определить степень наследственной детерминации факторов риска и маркеров СД 2 типа

3 Разработать фармакологическую пробу для оценки функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы и прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии.

4 Оценить влияние наследственной предрасположенности на эффективность таблетированной сахаропонижающей терапии

5 Создать и обосновать модели прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии на основе количественной оценки наследуемости СД и степени ее влияния на эффективность терапии

Научная новизна и практическая значимость

На основе полученных результатов определены коэффициенты наследуемости (И2) основных факторов риска и маркеров сахарного диабета 2 типа

Разработан новый способ прогнозирования факторов риска и профилактики развития сахарного диабета 2 типа на основе генетико-статистического анализа наследственной предрасположенности заболевания

Составлена компьютерная программа «ПРОКАРД-СД», позволяющая оптимизировать группы генетического анализа и прогнозирования

Разработана фармакологическая проба для оценки функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы и прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Семейный анализ факторов риска развития сахарного диабета 2 типа Роль наследственной отягощенное™ в развитии сахарного диабета 2 типа Метаболические и гемодинамические расстройства у лиц с наследственной отягощенностью

2 Прогнозирование микрососудистых осложнений и полиней-ропатии при сахарном диабете 2 типа Роль модифицируемых и не модифицируемых факторов риска в развитии микрососудистых осложнений и полинейропатии Возможность прогнозирования тяжести диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, полинейропатии

3 Прогнозирование эффективности гипогликемической терапии Создание алгоритмов прогнозирования риска и тяжести сахарного диабета 2 типа, а также эффективности сахаропонижающей терапии

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 2 журнальных статьи, одна из которых в издании, рекомендованном ВАК РФ

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2003, Томск, 2004), четвертом и пятом Съездах кардиологов Южного федерального округа (Сочи, 2005, Кисловодск,

2006), Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), XI и XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2005), а также на региональных научно-практических конференциях

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику врачей эндокринологов поликлинических отделений г Ростова-на-Дону и Ростовской области

Получена приоритетная справка на изобретение № 2006136748 от 16 10 2006 «Способ прогнозирования эффективности таблетирован-ной сахаропонижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа»

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, иллюстрирована 45 рисунками Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, состоящих из 8 параграфов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы Указатель литературы включает в себя 145 работ, из них 17 отечественных и 128 зарубежных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных и методов исследования.

Для выполнения поставленных задач в исследование было включено 174 обследованных, из которых 86 обследованных страдали СД 2 типа, 88 были их кровными родственниками I степени родства Было обследовано 33 семьи Из 86 больных СД 2 типа родственники были обследованы у 39 пациентов, т е в 45,9 % случаев

Средний возраст больных колебался от 19 до 68 лет, составив в среднем 51,7±0,9 лет Среди них было 37 лиц мужского пола и 49 лиц женского пола Длительность СД 2 типа колебалась от 1 до 14 лет и составила в среднем 3,7±0,3 лет

У 7 больных (8,2%) зарегистрирована 1 степень тяжести СД, у 77 больных (89,5%) - 2 степень, у 2 (2,3%) - 3 степень У больных выявлялись проявления диабетических микроангиопатий в виде ретинопатии (60,5%), нефропатии (44,2%) и полинейропатии (81,4%) При этом диабетическая ретинопатия 1 стадии наблюдалась у 46 больных (53,5%), 2 стадии — у 6 больных (7,0%), диабетическая нефропатия 1

стадии - у 26 больных (30,2%), 2 стадии - у 12 больных (14,0%), диабетическая полинейропатия умеренные проявления - у 36 больных (41,9%), выраженные проявления - у 34 больных (39,5%)

У большинства больных (86%) имелась АГ, у 12 больных из 86 (14%) АД было нормальным Длительность АГ колебалась от 1 до 25 лет и составила в среднем 8,6±0,8 лет 8 больных курили (9,3%)

63 пациента (73%) получали таблетированную гипогликеми-ческую терапию, 23 пациента получали диетотерапию (27%) Из ги-погликемических препаратов применялись глибенкламид (39%), глик-лазид (14,3%), гликвидон (3,6%), метформин (12,5%), репаглинид (1,8%), глибенкламид с метформином (23,2%), гликлазид с метформи-ном (5,4%)

Кровные родственники больных СД первой степени родства были в возрасте от 11 лет до 69 лет (средний возраст - 35,8 ±1,6 лет), среди которых было 37 мужчина (42%) и 51 женщин (58%)

Характеристика методов обследования

При обследовании больных и родственников применяли следующие алгоритмы исследования

1 Определение базального уровня глюкозы в плазме крови, проведение глюкозотолерантного теста (ГТТ) с перорапьной нагрузкой 75 г глюкозы, согласно рекомендации комитета экспертов по сахарному диабету ВОЗ

2 Определение С-пептида в плазме крови иммунорадиометриче-ским методом с помощью набора IMMUNOTECH (Czech Republic, Чехия)

3 Определение гликозилированного гемоглобина в плазме крови спектрофотометрическим методом

4 Определение показателей липидного обмена общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), триацилг-лицеридов (ТАГ), индекса атерогенности при помощи стандартных наборов фирмы «Olvex Diagnosticum» (Россия, Санкт-Петербург)

5 Проведение биохимического исследования крови с проведением мочевины, креатинина, скорости кпубочковой фильтрации (СКФ), общего белка, общего билирубина

6 Определение антропометрических показателей индекса массы тела (ИМТ), окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ) и их отношения (ОТ/ОБ)

7 Диагностика диабетической нефропатии и определение ее ста-

дни (определение микроальбуминурии количественным методом с помощью тест-полосок Urine Reagent Strips-IP, протеину-рии полуколичественным методом в суточной моче с помощью пробы с азотной кислотой).

8. Диагностика диабетической ретинопатии и определение её стадии.

9. Диагностика диабетической полинейропатии.

10. Определение гемодинамических параметров: систолического артериального давления (САД), диастолического АД (ДАД), частоты пульса (Пс).

11. Электрокардиография (больным СД 2 типа).

12. Проба с репаглинидом (больным СД 2 типа).

Обследованным осуществлялась оценка показателей углеводного обмена по показателям гликемии. Концентрация глюкозы в капиллярной крови определялась с помощью ферментного колориметрического методом депротеинизации с использованием тест-системы ООО «Olvex Diagnosticum» (Сантк-Петербург) по методике Trinder Р. (1969).

Всем больным проведена проба с репаглинидом (Ново-норм, АО НовоНордиск). Данная проба была предложена нами с целью оценки функционального состояния (3-клеток поджелудочной железы. В качестве стимулятора секреторной (инкреторной) деятельности был выбран репаглинид, являющийся гипогликемическим препаратом. Ре-паглинид начинает действовать спустя 10 мин от момента приёма, пик действия приходится на 60 мин. Это обеспечивает быстрое высвобождение инсулина в связи с приемом пищи и "физиологический" профиль концентрации инсулина в промежутках между приемами пищи и ночью. Схема пробы с репаглинидом представлена на рис. I.

Репаглинид 1 мг

f

Глюбаз

1

С-пбаз

► ДГлю2ч

ДС-п2ч

Глю2ч

I

С-п2ч

исходно 2 часа

Рис. 1. Схема пробы с репаглинидом

Исследовалась концентрация глюкозы в капиллярной крови (ГлЮбаз) и С-пептида в венозной крови натощак (С-п6аз), при значениях Глюбаз более 7 ммоль/л пациент принимал 1 мг репаглинида и через 2 часа (без приема пищи) повторно исследовалась концентрация глюкозы (Глю2ч) и С-пептида (С-п2ч) в крови Также определялась разница между концентрациями Глю2ч и Глю6аз (ДГлю2ч), между С-п2ч и С-пбаз (ДС-п2ч)

Статистическая обработка данных

Статистический анализ данных проводился с помощью набора прикладных программ «Microsoft Office 2000Рго» for Windows OSR 2 на ЭВМ PC Intel Pentium-166, а также компьютерной программы «STATISTICA б 0» и включал в себя определение средних арифметических величин, коэффициентов корреляции и построение уравнений регрессии на основании применения однофакторного и множественного линейного и логистического регрессионного анализа Достоверность различий между группами определялась с помощью критерия t Достоверным считался результат при t > 2, при этом р < 0,05 Достоверность коэффициента регрессии определялась по критерию F Достоверным считался результат при р < 0,05 Также использовался анализ выживаемости с построением кумулятивной пропорции KaplanMeier Достоверность различий проводилась с помощью теста Cox-Mantel и теста Log-Rank Достоверным считался результат при р < 0,05 Для оценки наследственной отягощенности по СД и АГ определялись генотипические факторы риска Методика их регистрации включала в себя два этапа Первый этап состоял из определения коэффициентов наследуемости С-п6аз и Глю6аз, САД и ДАД Второй этап состоял из определения генотипических значений С-пбаз, Глю6аз, САД и ДАД Нами были использованы коэффициенты наследуемости (h2), определенные ранее в исследовании на обследованных Ростовской когорты, которые составили для САД - 0,298, для ДАД - 0,468 (Батю-шин М М , 2000) С этой целью при определении h2 для С-п6аз и Глюбаз были использованы формулы

h2 = 2 Гр_п, h2 = 2 ic.c,

где h2 - коэффициент наследуемости, гр.п, гс.0 - коэффициенты корреляции в парах родитель - потомок, сибс — сибс

Установлено, что h2 в парах родитель-потомок для Глюбаз составил 0,75 (р=0,041), С-п6аз - 0,49 (р=0,008), в парах сибс-сибс для Глю2ч - 0,98 (р=0,004), для НЬА1с - 0,86 (0,018)

Генотипические значения признаков определялись с помощью математических моделей прогнозирования (Михайлов Н В и соавт,

1996, 1999, Сафонов Д В , 1997, Батюшин М М , 2000) В основе моделей лежат уравнения регрессии генотипического отклонения признака пробанда на фенотипические отклонения признаков его родственников и собственное фенотипическое отклонение (Плохинский Н А, 1964,ЛеперП Р исоавт,1970)

Оценка генотипических факторов риска проводилась с помощью разработанной нами компьютерной программы «ПРОКАРД-СД»

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние углеводного обмена и генотипические факторы риска в развитии сахарного диабета 2 типа

При проведении исследования было установлено, что, несмотря на проводимую диетическую и таблетированную гипогликемиче-скую терапию, у большинства больных наблюдалась декомпенсация углеводного обмена Это проявлялось высокими значениями Глю6аз и НЬА],. баз При этом у большинства больных отмечался высокий уровень С-Пбаз, что является индикатором сохранения секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы

Т о резерв гипогликемической терапии секретогогами у обследованных больных не исчерпан Наравне с гипергликемией у пациентов наблюдались признаки абдоминального ожирения, что является не только фактором риска развития СД 2 типа, но и характерным признаком этой болезни Помимо ожирения большинство больных страдало АГ и имело САД 156±3, ДАД 93±2, ПД - 64±2, СГД - 113±1 мм рт ст

Чётко прослеживалось взаимное влияние параметров углеводного обмена При исследовании корреляционной взаимосвязи было установлено, что уровень НЬА!оваз связан с Глю6аз (г = 0,45, р < 0,001) и С-п6аз (г = -0,38, р < 0,001)

Это позволило разработать уравнения регрессии, с помощью которых представляется возможным прогнозировать значения С-п6аз и НЬА1с6аз

С-п6аз = 1560 - 38,1 Глю6аз, НЬА1с6аз = 5,73 + 0,1 Глю6аз, НЬА1сбаз =7,4-0,5 10'3 С-п6аз В ходе исследования были рассчитаны генотипические значения параметров углеводного обмена, которые составили для Г-С-п6 962±21 пмоль/л, Г-САД - 138±1 мм рт ст, Г-ДАД - 87±3 мм рт ст, Г-Глю6аз - 8,96±0,8 ммоль/л

Анализ корреляционных связей генотипических факторов риска и параметров углеводного обмена показал, что Г-САД и Г-ДАД не оказывают влияния на исходные параметры углеводного обмена, их изменение в ответ на стимуляцию репаглинидом, а также среднесрочную компенсацию углеводного обмена на фоне терапии репаглинидом (табл 1) Исключение составила связь уровней Глк>змес и Г-ДАД

Таблица 1

Корреляционная связь генотипических факторов риска _ и параметров углеводного обмена _

Параметр Г-САД Г-ДАД Г-Глю6аэ Г-С-пбаз

ГлЮбаз 0,17 0,18 0 -0,05

Глю2ч 0,1 0,14 -0,32

ДГлю2ч -0,06 -0,05 -0,15 -0,41*

С-Пбаз 0,05 -0,16 -0,29 0 92***

С-п2ч 0,04 -0,16 -0,1 0,58***

ДС-п2ч 0,007 -0,15 -0,27 0 у* **

НЬА|С баз 0,3 0,31 0,51** -0,21

Глю3мес 0,17 0,35* 0,69*** -0,36*

С-п3мес 0,04 -0,18 -0,29 0,56***

НЬА1с3мес 0,25 0,44 0,57*** -0,41*

ДНЬА1с3ми. -0,1 0,06 0,05 -0,21

Примечание * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0,001

Была показана зависимость Глюбаз, Глю2ч, НЬА1с баз, Глю3мес и НЬА1с3м<;с от Г-Глюбаз Высокие значения Г-С-п6аз сопровождались ростом С-пбаз, С-п2ч, ДС-п2ч, Глюзмес, С-п3мес и НЬА1с Змес и снижением ДГлю2ч, что является свидетельством гиперинсулинемии и низкого функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы Т о Г-ГлЮбаз и Г-С-Пбщ являются факторами риска гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, а также тяжелого течения СД 2 типа

Для выделения Г-С-п6аз и Г-Глюбаз в качестве факторов риска необходимо подтвердить их прогностическую значимость в исследованиях разных типов, в частности в исследовании выживаемости Нами была проведена оценка влияния Г-С-пбаз и Г-Глю6аз на выживаемость р-клеток, проявившуюся развитием СД 2 типа Было показано, что высокое Г-Глю6аз существенно снижает выживаемость Р-клеток в отличие от Г-С-пбаз

Помимо влияния на параметры углеводного обмена высокое значение Г-ГлЮбаз ассоциируется с избыточным весом тела и абдоминальным ожирением, а также АГ, снижением почечной функции и ги-перхолестеринемией Высокое значение Г-С-пбаз ассоциируется с повышением пульсового давления Т о Г-С-п6аз и Г-Глю6аз представляют собой факторы риска развития не только СД 2 типа, но сопутствующих ему метаболических и гемодинамических расстройств, объединяемых понятием метаболического синдрома

На основании проведения регрессионного анализа были разработаны уравнения линейной регрессии, позволяющие осуществлять прогнозирование уровней Глю6аз и С-п6аз, руководствуясь генотипиче-скими значениями этих параметров Уравнения имеют вид

Глю6аз = -1,5 + 1,35 Г-Глк>баз (Я = 0,95, Б = 382, р < 0,0001), С-Пбаз= -220 - 44 Г-Глю6аз+1,97 Г-С-п6аз (Я = 0,95, Б = 166, р < 0,0001) Также было построено уравнение для прогнозирования НЬА]Сбаз НвА1с-б = 5,5 + 0,14 Г-Глю6аз (Я = 0,85, Р = 122, р < 0,0001) Т о влияние наследственной отягощенности проявлялось появлением у больных СД 2 типа гемодинамических расстройств в виде артериальной гипертензии, а также метаболических расстройств в виде выраженной дислипидемии, гипергликемии Маркерами наследственной отягощённости также явились признаки поражения органов-мишеней (степень нефропатии и гиперкреатининемия) и абдоминального ожирения

Оценка функционального состояния р-клеток поджелудочной железы в пробе с репаглинидом

В исследовании для оценки функционального состояния Р-клеток поджелудочной железы была разработана проба с репаглинидом Под функциональным состоянием мы понимаем способность секреции инсулина р-клетками стимулированной секретогогом Т о проба с репаглинидом направлена на выяснение эффективности терапии сек-ретогогами В случае отсутствия адекватного ответа на прием секрето-гога больному предлагается терапия инсулином

В нашей группе больных снижение Глю в ответ на прием ре-паглинида составило 2,7±0,2 ммоль/л с 10,7±0,3 до 8±0,3 ммоль/л (р < 0,001) При этом прирост С-п составил 357±33 пмоль/л с 1154±47 до 1511 ±70 пмоль/л (р < 0,001)

В исследовании было показано, что функциональное состояние р-клеток генетически детерминировано, что проявилось наличием достоверной корреляционной связи между ДС-п2ч, ДГлю2ч, Глю2ч и Г-С-пбаз, Г-ГлЮбаз Это позволило разработать уравнения регрессии, позво-

ляющие прогнозировать результаты пробы с репаглинидом, которые имеют вид

ДС-п2ч = -400,2 + 0,89 Г-С-п6аз, ДГлю2ч =0,57-0,004 Г-С-пбаз, Глю2ч = -3,01 + 1,24 Г-Глю6аз При проведении анализа взаимосвязи параметров пробы с репаглинидом метаболическими и гемодинамическими показателями было установлено наличие связи в отношении длительности СД 2 типа, тяжести заболевания, уровня креатинина, С-п6и НЬА^баз

Это позволило построить уравнения регрессии для прогнозирования результатов пробы с репаглинидом Toc помощью данных уравнений возникает возможность прогнозирования функционального состояния р-клеток

Метаболические и гемодинамические расстройства у родственников больных

Широкая распространенность факторов риска СД у родственников, а также наличие у них высоких Г-Глюбаз и Г-С-Пбаз является фактором, предрасполагающим к развитию данного заболевания С целью изучения роли наследственной предрасположенности в развитии СД 2 типа нами были проанализированы данные группы родственников, не страдающих СД При анализе было установлено, что избыточный вес (ИМТ > 25 кг/м2) имеет 56 из 88 родственников (63,6%), из них ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) страдают 25 родственников (44,6%) У 36 родственников (40,9%) наблюдается абдоминальное ожирение (ОТ >102 см для мужчин и > 88 см для женщин) Распространенной является также АГ, она выявлена у 20 родственников (22,7%), что существенно выше, чем в популяции лиц в возрасте от 30 до 40 лет Однако самым распространенным признаком стала дислипидемия, которая встречалась у 87% родственников (На тип - 40%, Ilb тип - 10%, III тип - 37%) Важным фактором риска СД 2 типа является нарушение толерантности к глюкозе Она по данным теста толерантности к глюкозе была выявлена у 17 родственников (19,3%), т е у каждого пятого обследованного с наследственной отягощенностью по СД

Т о генетическая детерминация, выраженная наличием больного родственника СД 2 типа, определяет распространенность у обследованных факторов риска (дислипидемии, АГ, абдоминальное ожирение и нарушение толерантности к глюкозе) Наличие этих факторов у родственников обозначает высокий риск развития у них СД 2 типа

При количественной оценке наследственной отягощенности были определены генотипические факторы риска Г-ГлЮбаз составил

6,2±0,12 ммоль/л, что превышает условную величину в 5,5 ммоль/л и может служить фактором риска развития СД 2 типа В целом Г-Глю6аз >5,5 ммоль/л был выявлен у 26 родственников (29,5%), т е у каждого третьего обследованного Г-С-пбаз составил 993±26 пмоль/л, являясь нормальной величиной у родственников

Величина риска развития СД 2 типа у родственников коррелировала с большинством метаболических и гемодинамических показателей В частности, повышению риска развития СД 2 типа у родственников способствовало повышение ИМТ и ОТ, т е абдоминальное ожирение К факторам риска следует отнести и высокие значения САД и ДАД С повышением уровня Глю6а„ а также при нарушении толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии и повышении концентрации НЬА!с риск развития СД 2 типа у родственников достоверно повышался

То широкий спектр гемодинамических и метаболических расстройств у родственников больных существенно повышает риск развития СД 2 типа и определяет необходимость немедикаментозной и лекарственной коррекции В связи с этим родственникам были даны рекомендации по диетотерапии, терапии АГ и дислипидемии, объяснены причины высокой настороженности состоянием их здоровья

Прогнозирование риска развития тяжести микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа

При исследовании ранговой корреляционной связи между диабетической микроангиопатией, полинейропатией и параметрами углеводного, липидного обмена, антропометрическими и гемодинамиче-скими параметрами было установлено, что ретинопатия чаще развивается у лиц с продолжительным течением СД (г = 0,51, р = 0,002), высоким ДАД (г = 0,39, р = 0,019), низкими значениями С-пбаз(г = -0,37, р = 0,029), С-п2ч (г = -0,44, р = 0,008) и ДС-п2ч(г = -0,48, р = 0,003), свидетельствующими об абсолютной инсулиновой недостаточности и низкой функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы

Диабетическая нефропатия развивается чаще у лиц с продолжительным течением СД (г = 0,63, р = 0,0001), высокими ДАД (г = 0,43, р = 0,009) и СГД (г = 0,37, р = 0,027), высоким уровнем Глю2ч(г = 0,34, р = 0,045), низкими значениями С-п6аз (г = -0,38, р = 0,026) и С-п2ч (г = -0,38, р = 0,024)

Риск развития диабетической полинейропатии повышается при длительном течении СД (г = 0,51, р = 0,002), высоких значениях Глю2ч(г = 0,38, р = 0,024) и НЬА1(;баз(г = 0,39, р = 0,02), низких значениях С-п6аз(г = -0,62, р = 0,0001), С-п2ч (г = -0,65, р = 0,0001) и ДС-п2ч(г

= -0,57, р = 0,0001)

Это позволило разработать уравнения регрессии риска развития диабетическиой микроангиопати и полинейропатии, позволяющие прогнозировать риск их формирования у больных СД 2 типа

Генотипические факторы риска играют роль в возникновении диабетической микроангиопатии и полинейропатии Разработана номограмма прогнозирования риска развития микроангиопатии и полинейропатии, применение которой обеспечивает достоверный прогноз в отношении больных СД 2 типа (табл 2)

Таблица 2

Номограмма прогнозирования риска развития диабетической

микроангиопатии и полинейропатии

Прогноз Г-Глю6аз, моль/л

4 5 6 7 8 9 10 11 12

Тяжесть Н, ст 10 14 20 27 35 45 55 65 73

Г-С-п6аз, ммоль/л

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Тяжесть Р, ст 95 92 88 83 75 65 54 43 32

Г-С-п6аз, ммоль/л

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Тяжесть П, ст 97 94 87 74 55 34 18 8 4

Примечание Н - нефропатия, Р - ретинопатия, П - полинейропатия

Как видно из номограммы, с увеличением Г-Глю6аз, те величины генотипического фактора риска СД 2 типа, наблюдается повышение вероятности развития тяжёлой стадии диабетической нефропатии При повышении величины другого генотипического фактора риска СД 2 типа - Г-С-п6аз происходит снижение риска развития тяжелой стадии диабетической ретинопатии и полинейропатии То определив значения генотипических факторов риска, представляется возможным прогнозировать тяжесть развития диабетической микроангиопатии и полинейропатии у больных СД 2 типа, у которых на момент обследования они еще не развились Это имеет большое значение при построении стратегии индивидуальной профилактики, заключающейся в применении более агрессивной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сбалансированной схемы гипогликемиче-ской терапии Однако последнее носит характер предположения и требует детального изучения и отдельного рассмотрения

Помимо риска развития диабетических микрососудистых осложнений и полинейропатии имеет значение оценка вероятности развития тяжелых форм микроангиопатии и полинейропатии, поскольку они существенно влияют на качество и продолжительность жизни больных СД 2 типа В этой связи нами проведен анализ влияния различных факторов риска на формирование диабетической нефропатии, ретинопатии и полинейропатии

При проведении корреляционного анализа была установлена связь между тяжестью микрососудистых осложнений, полинейропатии при СД 2 типа и параметрами углеводного обмена

Данный факт был использован нами при разработке уравнений линейной регрессии, позволяющих прогнозировать стадии микрососудистых осложнений и полинейропатии при СД 2 типа

С увеличением значений ГлЮбаз, Глю2„ НЬА^баз. являющихся признаками декомпенсации углеводного обмена, и уменьшением С-п6аз и С-п2ч, свидетельствующих об абсолютной инсулиновой недостаточности и низкой функциональной активности р-клеток, отмечалось повышение вероятности развития тяжёлых форм микроангиопатии и полинейропатии Это согласуется с данными литературы и международными рекомендациями, в которых степень компенсации углеводного обмена и состояние секреторной активности Р-клеток поджелудочной железы являются основными факторами, определяющими риск развития и тяжесть течения микрососудистых осложнений и полинейропати При проведении популяционно-генетического анализа в рамках нашего исследования было показано, что тяжесть диабетической микроангиопатии и полинейропатии зависит не только от уровня компенсации углеводного обмена и функционального состояния р-клеток поджелудочной железы, но и от генотипических факторов риска (табл 3) Было также установлено влияние на тяжесть диабетической микроангиопатии САД (для нефропатии - г = 0,34, р = 0,033, для полинейропатии - г = 0,34, р = 0,033), ДАД (для ретинопатии - г = 0,38, р = 0,018, для нефропатии - г = 0,54, р = 0,0001, для полинейропатии - г = 0,46, р = 0,003) Однако ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, ПД, мочевина, креатинин крови, параметры липидного обмена аналогичного влияния не оказывали

Таблица 3

Влияние генотипических факторов риска на тяжесть диабетиче-

ской микроангиопатии и полинейропатии (г)

Тяжесть диабетической ретинопатии, ст Тяжесть диабетической нефропатии, ст Тяжесть диабетической полинейропатии, ст

Г-ГлЮбаз 0,21 0,4* 0,2

Г-С-Пбаз -0,44** -0,27 -0,48**

Применение методов совокупной оценки роли генотипических и фенотипических факторов риска на тяжесть диабетической микроан-гиопатии и полинейропатии привело к построению уравнений множественной регрессии Их использование с высокой степенью вероятности позволяет осуществлять прогноз тяжести микроангиопатии, полинейропатии и ориентировать врача на профилактику этих осложнений, а также определять силу лечебного влияния в случае их развития

Уравнения имеют вид Тяжесть Р (ст ) =-8 + 0,1 ДАД-0,2 С-пбаз-0,01 Г-С-п6аз-

-0,1 С-п2ч + 0,14 • НЬАи баз? Тяжесть Н (ст ) = -2,3 + 0,03 ДАД + 0,05 Глю6аз + 0,07 Г-Глюбаз-

-0,01 Глю2ч - 0,2 Г-С-п6аз-0,1 С-п2ч + 0,14 НЬА1с6аз, Тяжесть П (ст ) = -2,4 + 0,03 ДАД + 0,02 Глю6аз-0,5 Г-С-п6аз--0,17 С-п2ч + 0,27 НЬА1обаз Примечание Р — ретинопатия, Н — нефропатия, П — полиней-ропатия, использованы значения С-п в ммоль/л

Разработанные нами уравнения обеспечивают возможность прогнозирования тяжести диабетических микрососудистых осложнений и полинейропатии с привлечением широкого спектра факторов риска, что позволяет индивидуализировать прогноз в зависимости от наследственной отягощенности, значений АД, уровня компенсации углеводного обмена и функционального состояния р-клеток поджелудочной железы Т о риск развития тяжёлой формы микроангиопатии и полинейропатии может меняться в зависимости от качества проводимой гипогликемической и диетической терапии

Прогнозирование эффективности гипогликемической терапии

Критериями удовлетворительной компенсации углеводного обмена при СД 2 типа являются НЬА1с3мес менее 6,5%, а также Глю6аз менее 5,5 ммоль/л Успех гипогликемической терапии определялся, прежде всего, снижением уровня НЬА!с Змес, параметра, объективно отражающего уровень компенсации углеводного обмена При этом степень его снижения была тем выше, чем сильнее снижалась Глю6аз

На фоне терапии репаглинидом произошло снижение концентрации НЬА]С в среднем на 1,1% с 6,8±0,6 до 5,7±0,75% (нд) При этом уровень Глю3мес снизился с 10,7±0,3 до 6,5±0,2 ммоль/л (р < 0,001), а уровень С-п3мес повысился 1154±47 до 1164±48 пмоль/л (нд)

Т о терапия репаглинидом сопровождалась эффективным снижением гипергликемии и удовлетворительной компенсацией углеводного обмена у 81,4% пациентов

При анализе влияния исходного состояния углеводного обмена на эффективность его компенсации на фоне 3-месячной терапии было установлено, что как Глю6аз, так и параметры пробы с репагли-нидом (ДС-п2.„ ДГлю2ч, Глю2ч), отражающие функциональное состояние Р-клеток поджелудочной железы, оказывают достоверное влияние Это позволило разработать уравнения линейной регрессии, предназначенные для прогнозирования параметров углеводного обмена на фоне терапии репаглинидом (табл 4)

Таблица 4

Прогнозирование уровня компенсации углеводного обмена на фоне терапии репаглинидом

Параметры Уравнения регрессии г Р

Глк>змес, ммоль/л 7,33 - 0,002 ДС-п2ч 7,3 + 0,3 ДГлю2ч 3,2 + 0,41 Глк>24 2,71 + 0,35 Глюбаз -0,48 0,39 0,83 0,63 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

С-п3мес, пмоль/л 846 + 0,89 ДС-п2ч 930-87,6 ДГлю2ч 1712-68,6 Глю2ч 1609-41,8 Глю6аз 0,61 -0,38 -0,48 -0,26 <0,001 <0,01 <0,001 <0,01

НЬА|с3мес, % 6,2-0,001 ДС-п2ч 6,1+0,14 ДГлю2ч 4,5 + 0,15 Глю2ч 4,5 + 0,12 Глюбаз -0,54 0,37 0,62 0,43 <0,001 <0,01 <0,001 <0,001

Было показано влияние на компенсацию углеводного обмена таких факторов, как стадия ретинопатии, полинейропатии, концентрация креатинина крови, а также Г-Глю6 На основании логистического регрессионного анализа были построены уравнения, посредством которых представляется возможным прогнозировать степень компенсации углеводного обмена

Большую прогностическую значимость продемонстрировал фактор тяжести СД Было показано, что чем тяжелее СД, тем ниже ДНЬА1с з„ес (г = 0,36, р = 0,02) При этом факторы, определяющие тяжесть СД, в частности, диабетическая нефропатия, полинейропатия и ретинопатия, оказывали негативное влияние на эффективность терапии репаглинидом Было также показано, что высокая выраженность микрососудистых осложнений и полинейропатии ассоциируется с на-

растающими явлениями абсолютной инсулиновой недостаточности, что проявлялось снижением уровня С-п3мес (г = -0,43, р=0,00б, г = -0,54, р = 0,001, г = -0,5, р = 0,001)

Следует отметить, что возраст больных СД не оказывал влияния на эффективность гипогликемической терапии

Корреляционный анализ с построением, в случае достоверности коэффициента корреляции, уравнений регрессии привел к разработке уравнений, применение которых позволяет осуществлять среднесрочный прогноз эффективности гипогликемической терапии репаг-линидом

НЬА1сз„ес (%) = 5,2 + 0,7 Р, НЬА1с3„ео (%) = 5,4 + 0,53 Н,

НЬА1с3мес (%) = 5,2 + 0,47 П, НЬА1с3мес (%) = 4,1 + 0,02 ДАД,

ДНЬА1с3мес(%) = -1-0,01 длитАГ, ДНЬА1с3мес (%) = -1,3 + 0,43 Н, где Р - стадия ретинопатии, Н - стадия нефропатии, П - стадия поли-нейропатии, длитСД и длитАГ - длительность СД и АГ (лет), тяжСД -тяжесть СД

Было показано, что с неполной компенсацией углеводного обмена ассоциируются такие факторы, как длительное и тяжелое течение СД, высокая выраженность нефропатии и полинейропатии, высокое среднегемодинамическое давление, низкие значения С-пбаз, С-п2ч и ДС-п2ч и более низкие значения Глюбаз, Глю2ч и НЬА,С 6аз При этом длительное и тяжелое течение СД, выраженность микрососудистых осложнений, полинейропатии и высокие исходные значения параметров углеводного обмена являются следствием наличия исходно неполного уровня компенсации углеводного обмена на фоне развивающегося абсолютного дефицита инсулина, проявляющегося снижением С-пептида и неудовлетворительными результатами пробы с репаглини-дом

Т о в ходе анализа эффективности среднесрочной гипогликемической терапии при СД 2 типа была показана высокая прогностическая роль исходного состояния углеводного обмена, тяжести и длительности СД, а также ряда метаболических факторов риска На этом основании были разработаны уравнения регрессии, позволяющие прогнозировать эффективность гипогликемической терапии

Помимо влияния фенотипических факторов на эффективность гипогликемической терапии изучалась также роль генотипических факторов риска При проведении корреляционного анализа было показано, что НЬА1с Змес имеет корреляционную связь с Г-Глю6аз (г = 0,34, р = 0,032) При этом влияние Г-С-п6аз на НЬА|сзмес отмечено не было (г = -0,21, нд) То для построения уравнений прогнозирования возможно использование только Г-Глю6аз

Полученные уравнения позволили разработать номограммы вероятности компенсации углеводного обмена Помимо однофактор-ного анализа использованы возможности многофакторного регрессионного анализа в прогнозировании уровня компенсации углеводного обмена

То в ходе исследования были разработаны способы прогнозирования эффективности гипогликемической терапии на основе геноти-пических факторов риска в качестве прогностических коэффициентов Использованы также комбинированные варианты оценки с применением генотипических и фенотипических факторов риска

Модернизация подходов к прогнозированию СД 2 типа

При проведении исследования разработанные нами способы прогнозирования представляются как дополнительные подходы к прогнозированию течения и исходов СД 2 типа

Существует традиционная система оценки риска, основанная на изучении совокупного или дискретного влияния фенотипических факторов риска на течение и эффективность лечения СД 2 типа Одним из факторов риска является наследственная отягощённость по СД, однако в существующих системах стратификации риска развития и исходов этой болезни данный фактор риска не учитывается В проведенном нами исследовании была показана высокая прогностическая значимость наследственности в развитии СД 2 типа

Нами предложены новые алгоритмы прогнозирования тяжести СД 2 типа и эффективности гипогликемической терапии, которые представлены на рис 2 Они являются дополнением к существующей стратегии индивидуального прогнозирования, не изменяя общих принципов оценки и коррекции рисков Разработанный в ходе исследования метод является предпочтительным при формировании среднесрочного прогноза

Для получения дополнительных сведений о риске неблагоприятного течения и низкой эффективности гипогликемической терапии необходимо осуществить дополнительное обследование, которое включает в себя

- пробу с репаглинидом,

- регистрацию АД, Глю6аз и С-пбаз у кровных родственников

В результате рассчитываются следующие показатели Глю2ч, АГлю2ч, С-п2ч, ДС-п2ч, Г-ГлЮбаз, Г-С-пбаз, Г-САД и Г-ДАД Эти параметры с помощью разработанных нами уравнений регрессии используются в качестве прогностических коэффициентов для оценки эффек-

тивности гипогликемической терапии, риска развития и тяжести микрососудистых осложнений, уровня компенсации углеводного обмена

Оценка функционального состояния р-клеток

Проба с репаглинидом

Оценка генотипического риска неблагоприятного течения СД 2 типа

Г-Глю6аз, Г-С-п6аз

Оценка фенотипических факторов риска

ОХС, ХС-ЛПНП, ТАГ, АД, ИМТ, ОТ. ДлитСД ТяжСД. Р А Н

_

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Тяжесть диабетической микроангиопа-тии и полинейропа-тии

Компенсация углеводного обмена при терапии секретогогом

Оценка влияния традиционных факторов риска

Рис 2 Новые способы прогнозирования СД 2 типа

Предложенные способы оценки риска содержат большое количество вариантов оценки В частности, определение С-п6а, в реальной клинической практике является затруднительным, тем более, если речь идет о здоровых родственниках больных СД 2 типа В связи с этим данный вид оценки может использоваться в том случае, когда обследование семьи не несет дополнительных трудностей Полное обследование позволяет предоставить и полный комплекс результатов прогнозирования Но исключение из обследования С-пептида также

позволяет провести широкий спектр прогностических процедур в тех ЛПУ, где этот метод не применяется

Важным аспектом клинической адаптации является компьютеризация расчетов и создание номограмм прогнозирования, упрощающих решение прогностической задачи В связи с этим нами в ходе исследования созданы номограммы риска Руководствуясь принципами построения семейства компьютерных программ «ПРОКАРД», нами была разработана программа «ПРОКАРД-СД»

Программа «ПРОКАРД-СД», адаптированная для пациентов, страдающих СД 2 типа, включает в себя уравнения регрессии для расчета генотипических факторов риска (Г-Глю6аз и Р-С-Пбаз)> демонстрирует коэффициенты наследуемости для Глю6аз и С-Пбаз, а также сред-непопуляционные значения этих параметров

Интерфейс программы «ПРОКАРД-СД» предлагает перечень из 59 вариантов оценки Г-Глюбаз и Г-С-п6аз Пользователю предлагается выбрать генотипический фактор, расчет которого он хочет произвести, автоматически на экране появляются коэффициент наследуемости и среднепопуляционное значение расчетного признака Требуется введение только фенотипических значений признака пробанда и его родственников

ВЫВОДЫ

1 При изучении основных факторов риска у больных СД 2 типа и их родственников показано, что с повышением Г-Глю6аз, нарушением толерантности к глюкозе, гиперинсулинемией, дислипидемией и повышением концентрации НЬА]С, риск развития СД 2 типа у родственников повышается

2 Г-ГлЮбаз и Г-С-пб являются факторами риска развития СД 2 типа, а также риска и тяжести развития микрососудистых осложнений и полинейропатии

3 Оценка функционального состояния р-клеток поджелудочной железы несёт высокую прогностическую значимость в определении эффективности терапии Отрицательная проба с репаглинидом свидетельствует о низкой эффективности терапии секретогогами в силу истощения р-клеток поджелудочной железы

4 Разработанные оригинальные способы прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений и полинейропатии, позволяют повысить эффективность терапии и сформировать индивидуальный прогноз

5 Для осуществления долгосрочного прогноза степени компенсации углеводного обмена создана модель прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии, повышающая эффективность существующих методов оценки качества терапии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проба с репаглинидом может быть рекомендована для использования в лечебных учреждениях системы практического здравоохранения с целью оценки функционального состояния Р-клетки поджелудочной железы у больных СД 2 типа и прогнозирования адекватного стимулирующего влияния на их функцию ТСПП

2 Разработанные уравнения регрессии, номограммы могут быть использованы для прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений и полинейропатии у больных СД 2 типа

3 Для оптимизации прогнозирования и профилактики СД 2 типа рекомендовано использование оригинальной компьютерной программы «Прокард-СД»

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Батюшин М М, Ковалевская В Т, Терентьев В П , Кудинов В И Генеалогический анализ при сахарном диабете 2 типа И Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ - Кардиология стран СНГ 2003 Прил - № 1 Сб тез - С-Пб , 2003 - С 23

2 Батюшин М М , Терентьев В П , Ковалевская В Т Генетическая детерминация эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения» М , 2003 - С 27

3 Терентьев В П , Батюшин М М , Ковалевская В Т Генетическая детерминация функции почек при артериальной гипертензии // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От исследований к стандартам лечения» М, 2003 - С 312

4 Батюшин М М , Ковалевская В Т, Токарева А В , Дубоносов М А , Шмойлова А А Популяционно-генетическое исследование дислипидемий при сахарном диабете 2 типа // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тез докл -М , 2004 - С 504

5 Ковалевская В Т , Батюшин М М, Терентьев В П , Корсун Н А , Токарева А В , Литвинов А С Прогнозирование эффективности таблетированной сахароснижающей терапии в зависимости от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы // XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тез докл - М , 2004 - С 529

6 Ковалевская В Т, Батюшин М М , Терентьев В П , Кудинов В И Прогнозирование функционального состояния р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа в рамках метаболического синдрома // Труды 4 научной сессии РостГМУ Ростов-на-Дону, 2004 - С 258

7 Батюшин М М, Ковалевская В Т , Гапеева Е В , Николаев В В , Шмойлова А А Роль генетической детерминации факторов риска в прогрессировании гемодинамических расстройств при артериальной гипертензии // Российский национальный конгресс кардиологов Материалы конгресса - Томск, Кардиова-скулярная терапия и профилактика 2004 - Прил 2 - № 4 - С 55

8 Ковалевская В Т , Кудинов В И , Батюшин М М Возможности прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Российский национальный конгресс кардиологов Материалы конгресса Томск, Кар-диоваскулярная терапия и профилактика 2004 - Прил 2 - № 4 -С 253

9 Батюшин М М , Ковалевская В Т, Гасанова Д 3 , Темникова Н Н , Пензева Ж А , Дубоносов М А , Литвинов А С Влияние ге-нотипического риска артериальной гипертензии на сердечнососудистую смертность // Материалы четвертого Съезда кардиологов Южного федерального округа «От исследования к стандартам лечения» Сочи, 2005 - С 32

10 Терентьев В П , Батюшин М М , Дубоносов М А , Мационис А Э , Клейменова В А , Ковалевская В Т, Айдинян С К Первый опыт исследования полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента при артериальной гипертензии в Ростовской области // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тез докл - М , 2005 - С 562

11 Батюшин М М, Ковалевская В Т, Терентьев В П, Кудинов В И Генеалогический анализ при сахарном диабете 2 типа // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа Кисловодск, 2006 - С 65-66

12 Ковалевская В Т , Батюшин М М, Кудинов В И , Корсун Н А Прогнозирование функционального состояния Р-клеток подже-

лудочной железы у больных метаболическим синдромом // Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа Кисловодск, 2006 - С 166-167

13 Батюшин М М, Ковалевская В Т, Кудинов В И , Корсун Н А , Поповиченко Т В Прогнозирование функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа проба с репаглинидом Медицинский Вестник Северного Кавказа 2006 - № 1 - С 25-27

14 Батюшин М М , Ковалевская В Т , Терентьев В П , Кудинов В И Способ прогнозирования эффективности таблетированной сахаропонижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа Заявка на изобретение № 2006136748 от 16 10 2006

15 Прогнозирование риска развития тяжести микрососудистых осложнений и полинейропатии при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет 2007 - № 2 С 33-35

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД — артериальное давление АГ - артериальная гипертензия Глюеа9 - глюкоза базальная Глю2ч - глюкоза через 2 часа

ДГлю2, - разница концентраций глюкозы базальной и через 2 часа

Г-ГлЮбаз - генотипическое значение глюкозы базальной

Г-ДАД - генотипическое значение диастолического АД

Г-ИМТ - генотипическое значение индекса массы тела

Г-ОТ — генотипическое значение окружности талии

Г-САД — генотипическое значение систолического АД

Г-С-Пбаз - генотипическое значение С-пептида базального

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ОБ — окружность бедер

ОТ — окружность талии

ОХС - общий холестерин

СД - сахарный диабет

САД - систолическое артериальное давление

С-Пбаз - С-пептид базальный

С-п2ч - С-пептид через 2 часа

ДС-п2ч - разница концентраций С-пептида базального и через 2 часа

СГД - среднегемодинамическое давление

ТАГ - триацилглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

и ЛПОНП — холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности

НвА 1 с-б - гликозилированный гемоглобин базальный

НвА 1 с-Зм - гликозилированный гемоглобин через 3 месяца

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 400 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

приводящих к СД 2 типа, их практический вклад может различаться в зависимости от особенностей популяции. Избыточная масса тела, центральный тип ожирения, нарушение диеты, низкая физическая активность вот основные индивидуальные факторы риска диабета. Пищевые характеристики значительно изменились в связи с широко распространенными социальными явлениями, такими как урбонизация, механизация труда, индустриализация, широкое распространение и доступность продуктов питания. В обеспеченных районах тоже имееются отдельные факторы риска, как бедность, низкий уровень образования, низкий социально-экономический статус (Cokram S., C.Y.Tong, 2004). В большинстве случаев повышанная частота СД 2 типа среди афро-американцев может объясняться низким экономическим статусом этой группы населения. Высокая распространенность СД 2 типа отмечалась во всех этнических группах городских кварталов Мончестера (Великобритания), при этом частота заболевания среди лиц европеидной рассы составило примерно 11% (табл.1). Таблица 1 Континент Страна Испания В еликобритания Европа Франция Южная Италия Северная и Южная Америка Аргентина США Индейцы Пима Япония Индия Тунис Мали Науру Меланезия Распространенность 1% 1,2% 2% 6,7% 5% 6,6% 35% 1% 5% 3,8% 0,9% 34% Азия Африка Океания 13 Распространенность СД 2 типа колеблется внутри этнических групп в одном и том же регионе, тем самым, подчеркивая важность генетической детерминированности. Например, распространенность СД 2 типа у индусов в Индии 5%; у индусов, живущих в Сингапуре, распространенность его в 2-3 раза выше, чем в других расовых группах; у индусов, живущих в Южной Америке, она в 3 раза выше, чем у основной группы черного населения. В России так же были проведены исследования распространенности СД в различных регионах. В них использовались различные методы определения уровня сахара в крови натощак и после нагрузки глюкозой (ГТТ), в моче, а так же материалы медицинской отчетности. Это позволило сделать заключение, что распространенность СД 2 типа в различных регионах и социальных группах России существенно варьирует и значительно превышает ее показатели, основанные на обращаемости населения за медицинской помощью. Выявленные различия были в основном связаны с национальной и социальной принадлежностью обследуемых популяций. Наиболее высокие показатели распространенности СД 2 типа были отмечены в Москве, где у женщин она достигла 4,58%, а в возрастных группах старше 60 лет 11,68%. В других регионах распространенность колебалась от 1 до 2,8%. Возможно, более широкие эпидемиологические исследования позволят выявить этнические группы с более высокой распространенностью диабета, но для России характерны популяции с низкой частотой этого заболевания (Балаболкин М.И. 2006). К ним в первую очередь относится ряд народов Крайнего Севера. Так среди нанайцев, чукчей, коряков, ненцев диабет практически не встречается, среди якутов его распространенность достигает 0,5-0,75%. Увелечение продолжительности предстоящей жизни так же является важным эпидемиологическим фактором, поскольку с возрастом заболеваемость СД 2 типа увеличивается. Семейное группирование факторов указывает на большое значение генетической предрасположенности (СтарковаН.Т. 2002). Тем не менее, доминирующим фактором СД 2 типа остается неблагоприятный образ жизни. В принципе в определенной популяции генетическая склонность к 14 диабету может присутствовать в широком диапозоне вариаций. В обществе, где «современный» образ жизни становится типичным явлением, СД 2 типа в начале развивается у большинства генетически предрасположенных лиц, а затем при дальнейшем неблагоприятном нарушении образа жизни распространяется и на лиц с низкой предрасположенностью к этому заболеванию. В последнюю очередь заболевают лица, имеющие наиболее защищенную «здоровую» генетическую основу. В отдельных сообществах и этнических группах может отмечатся различная подверженность к СД 2 типа, что обуславливает разные уровни заболеваемости при сходной степени воздействия неблагопариятных факторов образа жизни. Первую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал Wegelli (1896). К 60-м годам 20 века было доказано, что основным этиологическим фактором этого заболевания является генетический. Доказательства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью СД в популяции и преобладании частоты конкорданности среди монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. В исследовании F. Medici и соавт. (1999) показано, что высокая степень конкордантности монозиготных пар по СД зависит от длительности наблюдения и возраста, в котором исследуются идентичные близнецы. По данным A.F.Amos и др. (1997), СД 2 типа определяется степенью нарушенной толерантности к глюкозе, которая является кумулятивной и постоянно увеличивается с возрастом. Исходя из этого F. Medici и соавт. (1999) изучали частоту конкордантности СД 2 типа у одного из 44 недиабетических близнецов, в то время как у второго близнеца манифестация СД уже состоялась. Через 1, 5, 10 и 15 лет наблюдения частота конкордантности СД составляла 17, 33, 57 и 76% соответственно, однако такая высокая степень конкордантности зависит от того, какие близнецовые пары подвергались тщательному исследованию на протяжении длительного времени. Так, В. Newman и др. (1987) провели углубленное изучение 250 идентичных (монозиготных) и 264 неидентичных (дизиготных) близнецовых пар мужского пола и показали, что конкордантность СД 2 типа среди идентичных 15 близнецов составило 58%, а среди неидентичных близнецов 17%. Относительный риск развития СД 2 типа у родственника идентичного близнеца в 2,1 3,4 раза выше, чем у родственника неидентичного близнеца (Kaprio J. et al; 1992). Конкордатность СД увеличивается с возрастом и достигает почти 90100% на протяжении всей жизни. Наряду с этим P.Poulsen и др. (1999) провели обследование 606 близнецовых пар, включенных в национальный датский регистр и на основе данных, полученных с использованием глюкозотолератного теста (75 г глюкоза), идентифицировали 62 пары близнецов, из которых один или оба имели СД 2 типа. Для монозиготных близнецов конкордантность была выше, чем для дизиготных. Для монозиготных близнецов при наличии СД у одного из них вероятность развития СД 2 типа у другого близнеца составляла 50%, а для дизиготных 37% (Barnett А. 1982). Как видно, различия между двумя группами были не очень значительны, в то время как нарушенная толерантность к глюкозе между указанными группами была статистически достоверна (63% и 43% соответственно). Таким образом, наследуемость для СД 2 типа составляла 26%, а для нарушенной толерантности глюкозе 61%. Наследуемость инсулиновой резистентности, секреции инсулина, индекса массы тела и отношения талия/бедро при нарушенной толерантности глюкозе составляла 26, 50, 80 и 6% соответственно. 1.1.2.ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА. Многочисленные исследования подтверждают мультифакториальную этиологию СД 2 типа и значительную роль негенетических (внешних) факторов в развитии диабета (Gerich J., 2000). Генетическая предрасположенность важна для развития нарушенной толерантности к глюкозе, тогда как в развитии СД 2 типа ведущая роль принадлежит внешним факторам, которые на фоне генетической предрасположенности ответственны за развитие клинически явного диабета. 16 Таким образом, СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов, взаимодействие между собой как генетических, так и внешних компонентов является комплексным (Fajans S., 1989; Taylor S., 1992; Turner R., с соавт.,1999). В последнее время все больше внимание исследователей привлекает так называемый метаболический синдром или «синдром X», описанный G.V. Reaven (1988): инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия, СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе, андроидный тип ожирения, артериальная гипертензия. У лиц с метаболическим синдромом часто обнаруживаются гиперурикемия, микроальбуминурия, повышенная агрегационная способность тромбоцитов, у женщин гиперандрогенемия. Основную роль в развитии этого синдрома могут играть инсулиноризистентность и компенсаторная гиперинсулинемия (NCEP 2001, ВНОК 2004). У большинства лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе уже имеется инсулинорезистентность. Возможно, именно она предшествует развитию СД 2 типа. Однако до сих пор нет единого мнения о первичности или вторичности инсулинорезистентности при СД 2 типа (АСЕ Position Statement, 2003). Исследования последних лет свидетельствуют в пользу первичности инсулинорезистентности при СД 2 типа. Так, результаты многоцентрового исследования (изучение инсулинорезистентности при атеросклерозе), проведенного в трех этнических популяциях (представители белой расы неиспанского происхождения, испанцы и афроамериканцы), показали, что среди перечисленных групп нормальная инсулиночувствительность встречается у небольшого количества больных СД 2 (около 4-17%) как у «худых», так и у больных с «ожирением» вне зависимости от этнической популяции. Распространенность и частота инсулинорезистентности в различных популяциях отличается высокой вариабельностью. Так, М. Н. Banerji и соавт. (1995) смогли установить наличие инсулинорезистентности лишь у 60% в популяции афроамериканцев, страдающих СД 2 типа. При этом сахарный диабет 17 сочетался у них с абдоминальным (центральным) типом ожирения, а индекс массы тела был <30. Как показывают исследования L. Groop и соавт. (1993), у «худых» больных СД 2 типа без микроальбуминурии и гипертензии чувствительность к инсулину такая же, как и лиц того же возраста без сахарного диабета. Эти данные позволили авторам исследования предположить, что причиной инсулинорезистентности у обследованных больных является наличие микроальбуминурии и гипертензии, а не сам СД 2типа. Наличие семейной дислипидемии является определенным вкладом в развитие инсулинорезистентности. Так, S. Lillioja и соавт. (1993) в проспективных исследованиях у индейцев племени Пима показали, что инсулинорезистентность у них выявляется задолго до развития нарушенной толерантности к глюкозе. Распространенность СД в указанной популяции является наиболее высокой из всех обследованных групп в мире, среди европеоидов 5%, афроамериканцев 10%, мексиканцевамериканцев 24%, индейцев племени Пима 35%, а в возрастной группе 55-64 лет даже до 70%. Изучая распространенность инсулинорезистентности у больных с нарушением толерантности глюкозе, СД 2 типа, с дислипедемией, гиперурикемией и гипертензией, Е.Вогопа и соавт. (1998) показали, что таковая встречается при СД 2 типа у 83,9% больных, при нарушенной толерантности глюкозе у 65,9%, при гиперхолестеринемии у 53,5%, при гипертриглицеридемии 84,2%, при снижении липопротеидов высокой плотности у 88,1%, при гиперурекимии у 62,8% и гипертонии у 58% обследованных. Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. В развитии инсулинорезистентности четко прослеживаются 2 компонента: генетический и приобретенный. Родственники первой степени родства с нарушенной и даже нормальной толерантностью глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов больных СД 2 типа инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. В ряде исследований показано, что умеренная инсулинорезистентность у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности глюкозе значительно усугубля18 ется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при исследовании монозиготных близнецов. Внешние и разрешающие факторы также многочисленны; одними из них могут быть ожирение особенно центральный или абдоминальный тип, также возраст, гиподинамия, беременность и др. (Оганов Р. Г. и соавт., 2005; NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998; Wilson P. W. F. et al., 1998; Screening for Obesity in Adults, 2003; Hu G. et al., 2004). У больных, страдающих ожирением, риск заболеть сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения 1 степени, в 5 раз- при наличии ожирения 11 степени и более чем в 10 раз при наличии ожирения 111 степени (Kahn, 2000). Похудание приводит к снижению исходной концентрации глюкозы и инсулина в ответ на прием пищи. Возврат больных к избыточному питанию вновь сопровождается гипергликемией и гиперинсулинемией натощак, также ухудшением секреции инсулина в ответ на прием пищи. Гиперинсулинемия является одним из ранних признаков ожирения на самых ранних стадиях развития СД, когда еще изменения углеводного обмена практически отсутствуют (Haffner S.M., 1999; LehtoS., 2000). Снижение функциональной активности Р-клеток при наличии ожирения в течение длительного времени приводит к нарушению углеводного обмена и развитии СД. Не исключено, что в механизмах этого нарушения участвуют и генетические факторы. Так, изучая секрецию и действие инсулина, а также скорость образования глюкозы печени у идентичных близнецов, дискордантных по СД 2 типа, A.Vaag и соавт. (1995) показали, что недостаточность секреции инсулина развивается за несколько лет до развития гиперглекимии у лиц, генетически предрасположенных к СД. Это свидетельствует в пользу того, что при наличии генетической предрасположенности к диабету и при наличии ожирения р-клетки не могут в течение длительного времени адекватно секретировать достаточное количество инсулина для компенсации инсулинорезистентности. СД 2 типа характеризуется выявляемостью болезни из поколения в поколение, что характерно для доминантного пути наследования. Goldstein и Motul19 sky (1975) предлагают для использования таблицу фактического риска возникновения болезни, рассчитанную на основании статистической обработки на ЭВМ различных литературных источников, содержащих сведения о частоте возникновения диабета у родственников диабетических пробандов. Больные диабетом родственники обследуемые один Абсолютный риск, родители оба один сибсы Более одного ребенок ребенок ребенок сибс сибс сибс 5 10-15 10 5 20 10 Второй важной тканью для действия инсулина является жировая ткань. Хорошо известен факт, что содержание инсулина в плазме крови здоровых лиц и больных сахарным диабетом на протяжении дня практически может колебаться в пределах нормальных величин, но имеются большие различия при этом в уровне глюкозы в плазме крови. Однако амплитуда повышения секреции инсулина и уровень гликемии в ответ на прием пищи у лиц этих групп резко отличается, свидетельствуя о необходимости наличия компенсаторной гиперинсулинемии для поддержания достаточного снижения постабсорбционной гипергликемии у больных СД 2 типа или у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Установлено, что выявляемое нарушение в метаболизме глюкозы определяется функциональным состоянием жировой ткани. Инсулин принимает участие в липолизе жира и контролирует уровень неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в крови посредством стимулирующего влияния на липопротеиновую липазу и ингибирующего эффекта на гормон-чувствительную липазу. В результате происходит быстрое снижение содержания НЭЖК в крови после экзогенного введения инсулина. Это влияние инсулина ухудшается у практически здоровых лиц (добровольцы) при наличии 20 у них инсулиновой резистентности (Е. Ferrannini и соавт., 1997) или у больных ожирением без сахарного диабета (K.N. Frayn и соавт., 1996). Свободные жирные кислоты (СЖК) оказывают ингибирующее влияние на окисление глюкозы (цикл Рэндла) и участвуют в поддержании и усилении состояния инсулинорезистентности. Еще в 1987г. A. Swislocki и соавт., изучая изменение концентрации СЖК в крови в ответ на инфузию инсулина, при блокаде эндогенной секреции инсулина соматостатином показали, что повышение содержания инсулина в сыворотке крови с 5 до 50 мЕД/мл сопровождается резким уменьшением концентрации СЖК и полумаксимальное снижение СЖК наблюдается при концентрации инсулина в крови около 20 мЕД/мл. Эти исследования показали, что жировая ткань обладает высокой чувствительностью к действию инсулина, которая достоверно снижается у больных СД 2 типа. G. Paolisso и соавт. (1995) установили, что высокий уровень НЭЖК является высоким фактором риска развития СД 2 типа. Однако, как показано исследованиями последних лет, НЭЖК, помимо этого, необходимы для нормальной глюкозостимулированной секреции инсулина (R.L. Dobbins и соавт., 1998). Эффективное и быстрое снижение НЭЖК в крови у здоровых и больных диабетом снижает базальный уровень секреции инсулина (G. Boden и соавт., 1998). Кроме того, снижение уровня НЭЖК в крови у родственников 1-й степени родства больных СД 2 типа при длительном приеме аципимокса сопровождалось улучшением секреции инсулина поджелудочной железой и инсулинопосредованного поглощения глюкозы периферическими тканями (G. Paolisso и соавт., 1998), тогда как инфузия липидов здоровым добровольцам в течение 48 часов приводит к инсулиновой резистентности, хронической гипергликемии, которая сопровождается гиперинсулинемией (G.Boden и соавт., 1995). Инсулинотропная активность жирных кислот повышается со степенью их насыщенности (J.D. McGarry и R.L. Dobbins, 1999). Считается, что повышение уровня СЖК в сыворотке крови наблюдается у тех инсулинорезистентных больных диабетом, у которых уже отсутствует возможность поддержания компенсаторной гиперинсулинемии, необходимой для нор21 мального обмена углеводов. При этом повышение содержания СЖК в сыворотке крови, в свою очередь, снижает инсулинстимулированное поглощение глюкозы на периферии. Поступление избытка СЖК в печень приводит к увеличению их окисления со стимуляцией глюконеогенеза и повышению скорости образования глюкозы печенью, приводя к дальнейшему повышению гликемии в центральном кровообращении (Under R.H. et al., 2001). Таким образом, повышенный уровень СЖК и глюкозы в крови усиливает секреторную недостаточность Р-клеток. К имеющейся глюкотоксичности присоединяется липотоксичность (Lupe R., Del Guera S., Fierabrancci V., 2002; Roger H. Unger, Yan-Ting Zhou 2001). Создается своего рода «порочный круг»: повышение содержания СЖК происходит из-за недостаточной секреции инсулина островками поджелудочной железы, приводящей к ухудшению утилизации глюкозы на периферии; при этом избыточное поступление СЖК в печень способствует повышению их окисления и стимуляции глюконеогенеза с повышенным поступлением глюкозы в кровь, приводя к дальнейшему и без того уже ингибированному поглощению глюкозы периферическими тканями, усугубляя секреторную активность |3клеток (Unger R.H. 1985 Yki-Jarvlnen Н., 1992; Rossetti et al, 1990). Проведенные исследования доказали, что гипергликемия натощак, наблюдаемая у больных СД 2 типа, является следствием нарушения скорости образования глюкозы в печени, которая играет доминирующую роль в поддержании у них постоянной гипергликемии. Повышение скорости образования глюкозы печенью отражает наличие в ней выраженной инсулинорезистентности, а не только в мышечной и жировой тканях. В эксперименте на модели ожирелых диабетических крыс (Zucker diabetic fatty rat) показано, что значительное повышение в плазме крови концентрации НЭЖК и триглицеридов в предиабетический период сочетается с резким увеличением содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, выявляемое у этих животных в возрасте 9-11 недель (Y. Lee и соавт., 1994). Это ингибирующее влияние повышенной концентрации липидов на функцию р-клеток 22 поджелудочной железы названо липотоксичностью. Диета с ограничением жиров, назначенная указанным экспериментальным животным в возрасте 6 недель, снижает гиперлипидемию, гипертриглицеридемию и накопление липидов в островках поджелудочной железы, что сопровождается улучшением функции Р-клеток. Липотоксичность или длительное влияние повышенных концентраций НЭЖК на снижение функции |3-клеток, по данным М. Shimabukuro и соавт. (1997), опосредуется нарушением регуляции индуцируемой NO-синтазы и повышенным образованием N0. Другим исследованием, проведенным в этой лаборатории, показано, что применение различных веществ (лептин или троглитазон), приводящих к снижению содержания триглицеридов в островках поджелудочной железы, препятствует повышению уровня N0 в Р-клетках в ответ на IL-lp и последующие явления цитотоксичности. Не исключается, что липотоксичность может опосредоваться и другими механизмами. Установлено, что повышение аккумуляции жирных кислот в островках поджелудочной железы приводит к ускорению апоптоза в Р-клетках и повышению в них синтеза церамидов (М. Shimabukuro и соавт., 1998). В исследованиях in vivo на модели ожирелых диабетических крыс также показано, что апоптоз принимает участие в развитии недостаточности р-клеток, что выражается в невозможности компенсировать проявления инсулиновой резистентности (A.Pick и соавт., 1998). Таким образом, нарушение липидного обмена и избыточное накопление НЭЖК в островках поджелудочной железы приводит к снижению их функциональной активности при СД 2 типа. Нарушение пульсирующей секреции инсулина и влияния инсулина на распределение глюкозы в организме также являются факторами, способствующими инсулинорезистентности. Разработка профилактических мероприятий является основной целью проведения эпидемиологических исследований для выявления возможностей профилактической медицины для повышения здоровья населения. Важность профилактики СД 2 типа особо подчеркивается в связи с эпидемиологическими данными. (Дедов И. И. и соавт., 2003; Williams R. R. et al., 2001). 23

ВЫВОДЫ

1. При изучении основных факторов риска у больных СД 2 типа и их родственников показано, что с повышением Г-Глюбаз> наличием неудовлетворенных показателей теста толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипи-демии и повышения концентрации НЬА1с, риск развития СД 2 типа у родственников повышается.

2. Г-ГлЮбаз и Г-С-Пб являются факторами риска развития СД 2 типа, и тяжести фатальных и нефатальных микрососудистых осложнений, полинейропа-тии.

3. Оценка функционального состояния (3-клеток поджелудочной железы несёт высокую прогностическую значимость в определении эффективности терапии. Отрицательная проба с репаглинидом свидетельствует о низкой эффективности терапии секретогогами в силу истощения Р-клеток поджелудочной железы.

4. Разработаные оригинальные способы прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений, полинейропатии, позволяют повысить эффективность терапии и сформировать индивидуальный прогноз, а так же осуществлять долгосрочный прогноз степени компенсации углеводного обмена, что повышает эффективность существующих методов оценки качества терапии.

5. Создана и разработана модель прогнозирования эффективности сахаропонижающей терапии, позволяющая осуществлять долгосрочный прогноз степени компенсации углеводного обмена, что повышает эффективность существующих методов оценки качества терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проба с репаглинидом может быть рекомендована для использования в деятельности лечебных учреждений системы здравоохранения с целью оценки функционального состояния Р-клетки поджелудочной железы у больных СД 2 типа и прогнозирования адекватного стимулирующего влияния на их функцию ТСПП.

2. Разработанные уравнения регрессии, номограммы могут быть использованы для прогнозирования риска развития микрососудистых осложнений у больных СД 2 типа.

3. Составлена компьютерная программа «Прокард СД» для лечебно-профилактических учреждений города, которая предназначена для прогнозирования и профилактики СД 2 типа.