Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Сахарный диабет 1 типа у детей: возможности управления и контроля за заболеванием (по результатм проспективного наблюдения)

ПАНФИЛОВА Виктория Николаевна

На правах рукописи

00461

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ: ВОЗМОЖНОСТИ УПРАВЛЕНИЯ И КОНТРОЛЯ ЗА ЗАБОЛЕВАНИЕМ {ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ)

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 о прц 2010

Красноярск - 2010

004618480

Работа выполнена на кафедре педиатрии ИПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, профессор доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Таранушенко Татьяна Евгеньевна Салмина Алла Борисовна

Манчук Валерий Тимофеевич Малиевский Олег Артурович Савченко Андрей Анатольевич

Научный центр здоровья детей РАМН (г. Москва)

Защита диссертации состоится Д> 2010 года в часов на за-

седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», по адресу 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка,!

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ»

Автореферат разослан « 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Штарик С.Ю.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Сахарный диабет - одно из самых распространенных заболеваний; по данным ВОЗ количество больных ежегодно увеличивается на 5-7%, в России зарегистрировано 2,3 млн. больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Рост заболеваемости СД определен ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания, что послужило поводом для принятия международных нормативных актов (Сент-Винсентская декларация ВОЗ, 1989; Веймарская инициатива, 1997; резолюция ООН, 2007), направленных на борьбу с диабетом. По определению ВОЗ, «сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях». В соответствии с данным определением, трудно согласиться с широко известной фразой «диабет - образ жизни», особенно в практике педиатра - эндокринолога. Драматизм проблемы сахарного диабета 1 типа в популяции детей и подростков определяется выраженным нарушением качества жизни ребенка, ранним развитием осложнений с инвалидизацией больных и снижением продолжительности жизни (Петеркова В.А. и др., 2005; Дедов И.И., 2007; Шестакова М.В. и др., 2008; International Diabetes Federation, 2006). В периоде детства при плохой компенсации углеводного обмена рано, нарушается физическое и половое развитие детей, что в дальнейшем ограничивает трудоспособность больных и приводит к нарушению репродуктивной функции. До настоящего времени высока частота развития кетоацидоза - одного из наиболее опасных осложнений диабета, как в дебюте заболевания, так и вследствие нарушения терапевтической тактики, с высоким риском развития летального исхода (Дедов И.И., 2007). У больных СД повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в достаточно молодом возрасте, при этом летальность больных увеличивается в 2-3 раза (Соколов Е.И., 2002; Балаболкин М.И. и др., 2003; Pietropaolo М. et al., 1998).

Достижение качественного метаболического контроля является одной из наиболее сложных проблем при диабете у детей, вместе с тем у подавляющего числа больных компенсация весьма далека от желаемых целей, что сопряжено с более высокой частотой как микрососудистых осложнений (нефропатия, нейро-патия, ретинопатия), так и менее типичных для СД1 дислипидемии, стеатогепа-тита, артериальной гипертонии и поражения крупных сосудов (Suys В.Е., 2002; Krantz J.S., 2004; Болотова Н.В., 2005). Основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия, повреждающее действие которой опосредуется процессами перекисного окисления липидов, образованием свободных радикалов и дисфункцией эндотелия, что подтверждено мно-

гочисленными исследованиями, в основном при СД 2 типа (Kahn C.R., 2000; The Diabetes Control, 2000; Kumar R.S., 2001; Микаелян Н.П. и др., 2002; Смирнова

0.М., 2003; Субботина Т.Н., 2003; Недосугова JI.B., 2006). Оценке роли эндоте-лиальной дисфункции при сахарном диабете и осложнениях заболевания в последнее время уделяется много внимания. Определение маркеров ЭД может дать представление о степени повреждения органов и служить предпосылкой к выбору метода лечения (Гомазков О.И., 2002). Прогрессирование эндотелиальной дисфункции, происходящее в условиях гипоксии, сопровождается изменением эластичности сосудистой стенки и повышением концентрации маркеров ЭД в периферической крови (Calles-Escandon J., 2001; Jarvisalo M.J., 2004; Harris A.K., 2005). Следует отметить, что до настоящего времени не определена степень нарушения сосудистой функции у детей с СД1 и сроки ее появления. Также не уточнена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и осложнений сахарного диабета у детей и подростков, особенно при естественном течении заболевания (Davis Р.Н., 2001; Larsen J., 2002).

Таким образом, углубленное изучение клинических и патогенетических особенностей диабета, в том числе в контексте вариабельности течения и терапевтических воздействий у детей, необходимо для понимания новых аспектов прогрессирования патологии, идентификации наиболее информативных маркеров и мишеней для терапии, ориентированной на улучшение качества компенсации в детском возрасте.

Цель исследования.

На основе динамического изучения показателей соматического здоровья и метаболического контроля, характера сосудистых осложнений, а также оценки эффективности терапии предложить современную концепцию особенностей прогрессирования заболевания и возможностей контроля за течением сахарного диабета в детском возрасте.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом (общей и первичной) у детей и подростков Красноярского края, обозначить территории с наиболее высокими показателями выявляемости рассматриваемой патологии; представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа и клини-ко-лабораторных вариантах дебюта заболевания у детей.

2. Проанализировать динамику показателей, определяющих соматическое благополучие (массо-ростовые коэффициенты, варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания), для решения вопроса об их взаимосвязи с продолжительностью, компенсацией и тяжестью сахарного диабета.

3. Оценить качество метаболического контроля по показателям углеводного

з

и липидного обменов при разной продолжительности сахарного диабета с уточнением вклада пре- и постпрандиальной гликемии в достижение компенсации.

4. Определить частоту и характер сосудистых осложнений (нефропатии, пей-ропатии, ретинопатии) при сахарном диабете 1 типа, сопоставив полученные данные с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов.

5. Оценить роль ключевого медиатора сосудистого тонуса эндотелиального происхождения эндотелина-1 в формировании и прогрессировании сосудистых осложнений при диабете у детей.

6. Изучить функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки для уточнения системности поражения и вклада указанных изменений в развитие заболевания.

7. Сопоставить эффективность заместительной терапии препаратами инсулина и их аналогами.

8. На основе созданной базы данных проследить характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования и предложить мероприятия по управлению и контролю сахарного диабета в детском возрасте, идентифицировать новые биомаркеры прогрессирования осложнений сахарного диабета у детей.

Научная новизна.

1. Предложена современная концепция механизмов формирования осложнений сахарного диабета 1 типа у детей (более раннее развитие нефро- и нейропа-тии, системный характер ангиопатии с функциональными и структурными изменениями как мелких, так и крупных сосудов, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция с признаками преждевременного атерогенеза) с обоснованием принципов контроля за течением заболевания в детском возрасте (совершенствование системы образования по вопросам сахарного диабета, внедрение и выполнение современных диагностических алгоритмов, применение стандартизованных схем лечения с учетом клинической ситуации, рациональная инсулино-терапия).

2. Впервые показано снижение параметров роста у детей с 4 года заболевания на фоне относительно стабильных показателей массы тела при увеличении числа больных с ухудшенным физическим развитием после 6 лет болезни, и доказана взаимосвязь низкорослости с более высокой инсулинопотребностью (зависимость между массо-ростовыми показателями, среднесуточной дозой инсулина и компенсацией углеводного обмена рассмотрена как проявление инсулинорези-стентности).

3. Научно аргументирована причастность долговременной и краткосрочной компенсации к изменениям липидного спектра крови, проявлениям эндотели-

альной дисфункции (плазменных и сонографических), развитию нефро- и нейро-патии, а также особенностям инсулинотерапии (вклад базального инсулина в достижение компенсации не считается ведущим, но определяет высокую частоту ночных гипогликемий вне зависимости от длительности заболевания).

4. Впервые показана частота и негативная динамика дислипидемии с увеличением концентрации триглицеридов и холестерина, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации и при увеличении стажа заболевания; высказана гипотеза о причастности липопротеидов высокой плотности к дизрегуляции секреторной активности клеток эндотелия, определяющей скорость формирования эндотели-альной дисфункции и манифестации кардиоваскулярных осложнений.

5. Представлены этапы естественного течения диабетической нефропатии с прогрессированием после 6 года болезни, обозначением сроков присоединения артериальной гипертонии (у 13,6% на стадии микроальбуминурии, у 46,2% больных на стадии протеинурии) и динамикой атерогенных фракций липидов; не получено убедительных доказательств диагностической значимости измененной скорости гломерулярной фильтрации на начальных этапах развития нефропатии. Подтверждена эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на первой стадии нефропатии при условии продолжительного лечения (в течение 1 года) и низкая результативность препаратов данной группы у больных на стадии протеинурии.

6. Прослежена динамика развития диабетической нейропатии с уточнением начальных электромиографических признаков нарушенного проведения нервного импульса по тонким волокнам двигательных нервов (увеличение времени ре-зидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа) у 19,2% больных в первые годы заболевания и последующим нарастанием клинических и нейрофизиологических изменений (снижение скорости распространения нервного возбуждения), указывающих на прогрессирование демиелинизации в более крупных нервах.

7. Установлено, что особенностью патогенеза осложнений диабета у детей является преимущественное поражение мелких сосудов в первые 10 лет заболевания с последующими морфо-фунциональными изменениями, характеризующими макроангиопатию (нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при сохранении способности артерий к релаксации под влиянием экзогенных донаторов оксида азота, изменения скоростей кровотока в пробе с реактивной гиперемией, структурные изменения сосудистой стенки), что является отражением начальных этапов атерогенеза с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра.

8. Впервые по результатам определения уровней эндотелина-1 в плазме пе-

риферической крови у детей доказаны начальные макрососудистые изменения с вазоконстрикторной направленностью у 52% обследованных при стаже заболевания свыше 5 лет; проявления эндотелиальной дисфункции нарастают при увеличении стажа заболевания, длительной декомпенсации углеводного обмена и дислипидемии; предложено расценивать увеличение уровня эндотелина-1 у детей с сахарным диабетом как маркер неблагоприятного прогноза при диабетической нефропатии независимо от стажа заболевания.

Практическая значимость работы.

1. Рост первичной заболеваемости сахарного диабета у детей и подростков, данные о значительной распространенности патологии в отдельных территориях Красноярского края, стабильно высокие показатели среди городского населения, сезонность в манифестации заболевания, а также факты поздней диагностики должны быть учтены в принятии управленческих решений по совершенствованию оказания диабетологической помощи детям (обеспеченность специалистами и профессиональная компетентность детских эндокринологов, необходимость внедрения образовательных программ, санитарно-просветительная работа с населением и т.д.).

2. Снижение показателей роста после 3 года заболевания следует считать клиническим критерием неблагоприятного течения сахарного диабета, требующим особо пристального внимания в достижении компенсации; доказанная высокая частота сочетания диабета с аутоиммунным поражением щитовидной железы, а также заболеваниями пищеварительной и мочевой системы диктует необходимость своевременного выявления и лечения сопутствующей патологии.

3. Значительная доля детей с декомпенсацией углеводного обмена (52-59% детей в первые 5 лет заболевания, 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и 87,8% - при стаже более 10 лет) определяет необходимость внедрения в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (помповая инсулинотера-пия), а также целесообразность расширения и углубления программ преподавания в школах для больных СД с решением практических вопросов самоконтроля.

4. Негативная динамика атерогенных липидов крови позволяет обозначить группу пациентов, подлежащих обязательному обследованию для выявления ранней дислипидемии: подростки старше 12 лет, независимо от продолжительности диабета, девушки после 3 года заболевания (особенно с сопутствующим нарушением полового развития), больные со стабильно плохой компенсацией диабета с первых лет болезни.

5. Полученные данные о развитии и течении диабетической нефропатии указывают на важность ранних диагностических мер по выявлению данного осложнения после 3 года заболевания с обязательным динамическим контролем липи-дограммы; терапия начальной стадии диабетической нефропатии требует дли-

тельного (не менее 1 года) назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем уровня эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.

6. Диагностика диабетической нейропатии должна иметь комплексный подход с оценкой наиболее информативных параметров: время резидуальной ла-тентности, амплитуда М-ответа (в первые годы заболевания) и скорость распространения нервного возбуждения (при стаже заболевания свыше 5 лет).

7. Низкая выявляемость ретинопатии не отражает реальной ситуации с распространенностью данного осложнения, определяет необходимость совершенствования диагностики, при этом наличие признаков патологии сетчатки актуализирует целенаправленный поиск других ангиопатий.

8. Увеличенный уровень эндотелина-1 в плазме периферической крови следует рассматривать как дополнительный диагностический маркер, который не только подтверждает эндотелиальную дисфункцию, но и отражает длительную декомпенсацию углеводного и липидного обменов, возрастающий риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии, а также прогнозирует эффективность терапии ингибиторами АПФ.

9. Измерение комплекса интима-медиа и расчет соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии может быть рекомендован после 3 года заболевания для динамической оценки состояния периферических артерий; показатели эндотелий-зависимой вазодилатации, снижение скоростей кровотока, изменения индексов резистивности и пульсативности у детей с сахарным диабетом после 5 лет заболевания подтверждают атерогенную направленность сосудистых нарушений и патогенетически обосновывают более активную терапевтическую тактику.

10. Основанием для дуплексного исследования сосудов нижних конечностей с оценкой лодыжечно-плечевого индекса следует считать наличие болевого синдрома в нижних конечностях (для выявления ишемических изменений, предшествующих развитию диабетической стопы).

11. Полученные результаты позволяют предложить расчетные стартовые дозы инсулина - 0,96 ед/кг/сутки, при этом болюсная и базисные дозы равны 0,58 и 0,4 ед/кг/сутки соответственно; сочетание двух человеческих инсулинов имеет низкую эффективность и может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов; использование комбинации ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином и назначение двух аналоговых препаратов являются сопоставимыми в достижении компенсации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показатели заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края не имеют однонаправленного тренда, характеризуются периодами подъемов и спадов в отсутствии гендерных различий при более высокой распространенности заболевания среди подростков; особенностями дебюта СД являются рост числа заболевших в препубертатном возрасте с наибольшим числом вновь выявленных больных в осенне-зимний период; манифестация диабета сопровождается выраженной декомпенсацией с кетоацидозом у более 2/3 пациентов; нарушения физического развития и сопряженность с отдельными но-зологиями следует считать предикторами неблагоприятного течения заболевания.

2. Особенностями метаболических нарушений при сахарном диабете у детей являются декомпенсация углеводного обмена у подавляющего большинства больных с нарастанием НЬА1с и гликемии, а также негативная динамика атеро-генных липидов крови, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации, особенно у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) и лиц женского пола с нарушенным пубертатом.

3. Естественное течение хронических осложнений (диабетическая нефропа-тия и нейропатия) у детей характеризуется более ранним стартом, зависимостью от качества компенсации, сопровождается у большинства больных метаболическими нарушениями при невысокой эффективности терапии ингибиторами АПФ протеинурической стадии поражения почек.

4. Увеличение продукции эндотелина-1, ухудшение способности сосудов к релаксации, снижение скоростей кровотока, накопление структурных изменений артериальной стенки являются проявлениями нарастающей эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с высоким риском атерогенеза и формирования макроангиопатий. Эндотелии-1 является интегральным маркером нарушения углеводного обмена и прогрессирования эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете у детей.

5. Рекомендуемые дозы препаратов инсулина и рассмотренные схемы лечения позволяют добиться более высокой эффективности в достижении компенсации диабета у детей.

Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в процессе настоящего исследования, внедрены в практику КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница», городских и центральных районных больниц Красноярского края, используются в работе детских эндокринологов муниципальных и районных поликлиник г. Красноярска и Красноярского края, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у врачей-курсантов

Разработанные методические рекомендации («Лечение острых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков»; «Алгоритмы лечения детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при проведении хирургических операций»; «Лечение детей и подростков с сахарным диабетом при интеркуррентных заболеваниях») утверждены главным специалистом эндокринологом Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Министерством здравоохранения Красноярского края. Результаты исследования использовались в создании «Российского консенсуса по терапии сахарного диабета у детей и подростков» (Москва, 2010 г.).

Личное участие автора. Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы - создании и ведении электронной базы данных, разработке анкеты, сборе материала для анализа, консультировании и лечении больных, проведении ультразвуковых исследований сосудов. Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и анализ литературы по теме диссертации, подготовку публикаций, методических рекомендаций и диссертации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), XII симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008 г.), III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием (Красноярск, 2009 г.), Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.), краевой конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009 г.), международном симпозиуме по детской эндокринологии (Париж, 2009 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010 г.), заседаниях научного общества эндокринологов и педиатров, заседаниях кафедры педиатрии ИПО КрасГМУ (2008-2010 гг.), заседании Проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО КрасГМУ (24.06.2010 г.)., научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохи-мии КрасГМУ (2009-2010 гг.), совещании главных специалистов по детской эндокринологии стран СНГ (Баку, 2010 г.), а также краевых совещаниях по оказанию неотложной помощи детям (Красноярск 2008, 2009, 2010 г., Норильск 2008, 2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 54 печатных работ, из них 10 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 316 страницах текста, состоит из введения, восьми глав, выводов и списка литературы. Работа содержит 32 рисунка, 129 таблиц. Библиографический список включает 431 источников, из которых 67 отечественных и 364 иностранных автора.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объект и методы исследования.Для решения сформулированных задач выполнено проспективное обследование 356 пациентов в возрасте от 1 до 18 лет с сахарным диабетом типа 1, наблюдавшихся в эндокринологическом отделении КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1998 по 2007 год. Работа выполнялась в рамках Федеральной программы «Дети России» и комплексной научной темы КрасГМУ «Научные модели и современные технологии в педиатрии» №01200906999 (личный № регистрационной карты 999-02).

Дизайн исследования. На этапе планирования создана база данных пациентов, в которую включались вновь заболевшие дети и все больные, получающие лечение в эндокринологическом отделении КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница» с 1998 по 2007 год. В финале исследования сформированы группы больных, классификационный признак - продолжительность заболевания (рис. 1).

1№Г. 2007 г.

Рве. 1. Дизайн исследования. Критерии включения:

1. Основное заболевание - сахарный диабет 1 типа;

2. Возраст - до 18 лет;

3. Наличие добровольного информированного согласия на обследование:

4. Регулярное обследование в эндокринном стационаре ККДБ.

Критерии исключения:

1. Наличие клинических и лабораторных признаков сахарного диабета не 1 типа (МОБУ, СД 2 типа, панкреатогенный СД, СД в составе генетических синдромов, неонатальный СД);

2. Нерегулярное наблюдение эндокринологом ККДБ (неявка на обследование более 1 года);

3. Достижение возраста 18 лет.

Все больные 1-2 раза в год госпитализировались в эндокринное отделение,

где проводился комплекс обязательных исследований для метаболического контроля заболевания и ранней диагностики микрососудистых осложнений (спектр исследований - в таблице 2.). В период 2004-2007 г. изучались маркеры эвдоте-лиальной дисфункции. В финале наблюдения, на этапе формирования групп, в исследование включены 356 пациентов с сахарным диабетом 1 типа: 1 группу (п=106) составили дети и подростки, болеющие СД1 не более 3 лет; 2 группа (85 больных) - пациенты с продолжительностью заболевания 3-5 лет; 3 группа (124 человек) - больные СД1, имеющие стаж 5-10 лет; 4 группа - (41 больной) - дети и подростки, свыше 10 лет болеющие СД1. Общее количество наблюдений -2324 эпизода, среднее количество эпизодов обследования на 1 пациента составило 6,5 (от 4 эпизодов в 1 группе до 7,9 в 4 группе). Распределение пациентов по возрастно-половому составу представлено в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение пациентов по группам в зависимости от пола и возраста.

Группа Кол-во обследованных, п Кол-во мальчиков Средний возраст обследованных

Абс. % За период исследования При включении в исследование

1 106 49 46,23 12,8 (11,5-12,3) 11,6(9,9-11,4)

2 85 38 44,71 12,6 (11,3-12,0) 10,9 (9,0-10,6)

3 124 63 50,81 12,3 (11,7-12,1) 9,7 (8,5-9,6)

4 41 18 43,90 12,9 (12,5-13,1) 9,9 (9,0-10,5)

Итого 356 168 47,19 12,6(11,8-12,1) 10,4 (9,4-10,1)

Группы контроля формировались следующим образом:

• При исследовании фракций липидов для сравнения показателей - в 1 группу контроля (К-1) включены здоровые дети с нормальной массой тела (п=50, ср. возраст 12,3; 95%ДИ: 11,4-12,2 г.); во 2 контрольную группу (К-2) - дети с алиментарным ожирением 1-2 степени (п=50, ср. возраст 12,5; 95%ДИ: 11,3-12,6 г.).

• При исследовании эндотелина-1 с целью уточнения чувствительности и специфичности метода - дополнительно проведен анализ крови у группы здоровых детей сопоставимого возраста (21 человек, мальчики - 52,3%, ср. возраст 13,7; 95% ДИ:12,3-13,9 г.), без нарушений углеводного обмена и других органических соматических заболеваний.

• При сонографическом исследовании сосудов для возможности сопоставления данных обследованы 16 соматически здоровых детей (мальчики - 61%, ср. возраст 14,0; 95% ДИ: 12,9-15,6 г.).

В процессе анализа результатов все пациенты основных групп были разделены на 4 подгруппы в зависимости от качества долгосрочной компенсации в соответствии с критериями КРАБ, 2009 г.: подгруппу оптимальной компенсации (ОЮ составили пациенты с хорошей или оптимальной компенсацией углеводного обмена (НвА1с ниже 7,5%); подгруппа субоптимальной компенсации ("СЮ - пациенты со стабильной субоптимальной компенсацией (НвА1с - в диа-

пазоне от 7,5 до 9%); подгруппа некомпенсированных пациентов (НЮ - хронически декомпенсированные больные, с НвА1с стабильно выше 9%; подгруппа лабильной компенсации СЛЮ - дети с СД1, показатель гликированного гемоглобина которых колебался от низких до высоких величин, без тенденции к стабилизации (стабильность компенсации оценивалась минимум за 2 года).

Материалы, использованные в исследовании (табл. 2): медицинские карты стационарного больного, форма № 003\у, (N=2324); компьютерная база данных эндокринного отделения; журналы учета поступивших и выбывших больных; статистические отчеты краевого медицинского информационно-аналитического центра (КМИАЦ); регистр больных сахарным диабетом КМИАЦ.

Таблица 2.

Диагностический спектр и полнота обследований, проводившихся в течение пе-

риода наблюдения при каждой госпитализации.

Метод исследования Кол-во пациентов, п % от числа больных

СД1 Контроль

1. Выкопировка данных медицинской документации 356 100 100

2. Общеклинический осмотр 356 100 100

3. Неврологические нейропатические тесты 356 - 100

4 Лабораторные методы исследования

- исследование гликемии (9 точек в течение суток) 356 100 100

- исследование гликированного гемоглобина 356 - 100

- исследование липидов крови (холестерин, триглицериды, липиды высокой и низкой плотности) 356 100 100

- биохимические исследования крови (креатинин, мочевина, кетоновые тела) 356 - 100

- исследование мочи (глюкоза, кетоны, протеин, микроальбумин, креатинин, бактериологическое исследование) 356 - 100

- гормональные исследования (по показаниям) 104 - 29

5. Инструментальные и функциональные исследования

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости, мочевыделительной системы 356 - 100

- электромиография (по показаниям) 62 - 17

- офтальмоскопия 356 - 100

б. Диагностика эндотелнальной дисфункции

- исследование эндотелина-1 в плазме венозной крови 63 21 1В

- дуплексное исследование плечевых артерий и функциональных проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином 56 16 16

- дуплексное ультразвуковое исследование сонных артерий 56 16 \6

- дуплексное исследование артерий нижних конечностей 56 16 16

- дуплексное сканирование сосудов почек (почечные артерии, сегментарные, дуговые, почечная вена) 56 16 ;б

Клинические, биохимические, инструментальные исследования проведены в КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница», НИИ молекулярной медицины и патобиохимии КрасГМУ. Клинические методы диагностики заключались в общеклиническом и специализированных неврологическом, офтальмологическом осмотрах (выявление диабетических нейропатии и ретинопатии). Учитывались данные анамнеза, наследственность, перенесенные ранее и сопутствующие заболевания, приверженность к лечению по результатам самоконтроля гликемии. Состояние углеводного обмена оценивалось по показателям гликемии в течение суток (в ранние утренние часы, до и через 2 часа после завтрака, до и через 2 часа после обеда, до и через 2 часа после ужина, перед сном и ночью) 3-кратно в течение 3 последовательных дней с вычислением среднего показателя в каждой пробе крови, также рассчитывалась амплитуда колебаний гликемии (САКГ) и среднесуточная гликемия (ССГ). Показатель гликированного гемоглобина, фракция Ale, анализировался при каждом поступлении больного в стационар. Физическое развитие оценивалось в каждой точке исследования по результатам антропометрии. Рост, масса и индекс массы тела сопоставлялись с центильными таблицами, рекомендованными ВОЗ (2009). Для оценки степени отклонения роста и массы от средних значений индивидуально для каждого пациента вычислялся коэффициент стандартного отклонения (SDS); индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле: отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м). Для диагностики нефропатии проводились исследования микроальбумина трехкратно в ночной или суточной порции мочи иммунотурбидиметрическим методом (PLIVA-Lachema Diagnostika, Чехия, кат. №: 10007760) и скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца (Schwartz, G.J., 1985). Неврологические тесты для диагностики дистальной нейропатии включали: опрос жалоб больных с подсчетом баллов субъективных нейропатических симптомов по шкалам TSS и NSS; объективные симптомы нейропатии уточнялись по шкалам нейропатического дисфункционального счета (NDS) и нейропатического счета нижних конечностей - NISll; нарушения чувствительности тестировались в соответствии с рекомендациями Perkins В.А., 2001 (болевая - 10-граммовым монофиламентом Semmes- Weinstein; тактильная - ватными тампонами; температурная - стандартным прибором Thioterm с металлическим и пластмассовым наконечниками; вибрационная - двухпозиционным методом с использованием стандартного градуированного камертона частотой 128 Гц). Стимуляционная ЭМГ проводилась с использованием аппарата для электромиографии «Нейромиан», Россия; исследовались большеберцовые и малоберцовые нервы на обеих конечностях, с супрамак-симальной стимуляцией. Диагноз диабетической ретинопатии устанавливался по результатам осмотра глазного дна на широкий зрачок, в соответствии с классификацией, рекомендованной Федеральной целевой программой «Сахарный диа-

бет», 2002 г.

Для выявления признаков эндотелиальной дисфункции выполнено исследование эндотелина-1 в ЭДТА-плазме венозной крови (иммуноферментным методом с использованием набора «Эндотелии 1-21», Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co, кат № BI-20052, Австрия) и комплекс ультразвуковых методов (сканер «iU 22», Philips) оценки состояния периферических артерий (общие сонные, плечевые артерии, артерии нижних конечностей и почек): измерение диаметров сосудов, линейных систолической и диастолической скоростей кровотока, расчет индексов резистивности и пульсативности до и в течение проведения тестов на эндотелий-зависимую (проба с реактивной гиперемией) и эндотелий-независимую (проба с нитроглицерином) вазодилатацию; а также измерение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий, определение коэффициента растяжимости (distensibility coefficient, DS), индекса жесткости и модуля Юнга; по результатам измерения артерий нижних конечностях рассчитывался лодыжечно-плечевой индекс (рекомендации Американской диабетологи-ческой ассоциации, 2003).

Все дети и подростки с сахарным диабетом получали лечение в соответствии с рекомендациями Федеральной программы «Сахарный диабет» и международной ассоциации детского диабета - ISPAD, 2009 г.: инсулинотерапия в режиме многократных инъекций с использованием человеческих генно-инженерных инсулинов и/или инсулиновых аналогов, питание с адекватным количеством углеводов. По показаниям проводилось лечение выявленных осложнений в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета прикладных программ STATISTIC A v. 6.0 (StatSoft-Russia, 1999 г.) и BIOSTATISTICA. Методы статистического анализа выбирались после определения соответствия выборок закону нормального распределения с учетом теста Шапиро-Уилка. В случае отклонения выборок от нормального распределения в сравнительном анализе использовались непараметрические критерии (хи-квадрат, Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова для независимых групп, либо критерий Уилкоксона для зависимых групп). Различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05. Для исследования взаимосвязи качественных признаков использовали непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования и их обсуждение.

В соответствии с поставленной целью по результатам проспективного 9-летнего наблюдения осуществлен комплексный анализ состояния здоровья детей и подростков детей с сахарным диабетом 1 типа Красноярского края.

Одной из задач исследования была оценка статистических показателей заболеваемости в исследуемой когорте. Выявлено, что первичная заболеваемость сахарным диабетом среди детей и подростков к моменту окончания исследования по сравнению с начальным этапом возросла с 7,0 до 8,35 на 100000 детей до 18 лет. В сравнении с данными Государственного Регистра СД показатель Красноярского края ниже, чем в целом по России и Сибирскому Федеральному округу (рис. 2).

Рис. 2. Первичная заболеваемость сахарным диабетом 1 типа среди детей до 15 лет по округам РФ.

Подростки 15-18 лет заболевают реже, чем дети до 15 летнего возраста (7,46 на 100000 населения). Динамика анализируемого показателя не имеет постоянного тренда и характеризуется периодами подъемов и спадов.

Распространенность сахарного диабета у детей Красноярского края также занимает среднюю позицию в сравнении с другими регионами страны. Следует отметить, что эпидемиологические закономерности, отмеченные во многих странах с более высокой заболеваемостью, прослеживаются в исследуемой нами когорте. Так, распространенность СД у детей мужского и женского пола не имеет различий; среди подростков диабет регистрируется в 2 раза чаще, чем у детей до 15 лет (100,4, против 50,3 на 100 тысяч соответственно). Минимальные показатели были в возрастной группе 0-5 лет - 4,75 на 100 тысяч, без нарастания количества больных за период наблюдения, что возможно обусловлено генетическими особенностями сибирской популяции, поскольку развитие заболевания в возрасте до 5 лет в большей степени зависит именно от наследственных факторов.

Уровень заболеваемости в отдельных территориях Красноярского края оказался неоднородным, наиболее высокие показатели отмечены в южных, центральных и западных группах районов края (в отличие от общепринятом мнении о нарастании больных с юга на север), с существенным преобладанием больных среди городского населения - 97,37 в сравнении с сельским - 72,32.

Рост числа заболевших диабетом детей приходится на осенне-зимний период года, с пиком в январе месяце, тогда как минимальное количество заболевших выявляется в мае. Зимний пик заболеваемости может быть обусловлен рос-

том инфекционных болезней у детей и согласуется с теорией разрушения В-клеток поджелудочной железы при воздействии инфекционных агентов (Дедов И.И. и др., 1999, СЫеИевэа М. е1 а1., 2003), что нашло подтверждение в нашей когорте, где у 43,6% пациентов клинические проявления заболевания начались после перенесенных ОРВИ и сезонного гриппа. Появление симптомов СД после сильных стрессовых ситуаций в жизни отметили 45,5% больных.

Наиболее часто дети заболевали в препубертатном возрасте (46,1%), каждый пятый (23,6%) дебютировал в период пубертата и лишь у 10,7% диабет начался в возрасте до 3 лет. При этом число впервые заболевших детей существенно увеличивается в 8-летнем возрасте. По нашему мнению, отягощенная наследственность по СД не оказывает определяющего влияния на дебют заболевания в периоде детства - только 13,1% пациентов имели родственников 1 линии родства с сахарным диабетом 1 типа.

Последующее углубленное обследование больных сахарным диабетом детей и изучение особенностей метаболических процессов на фоне болезни, проводилось в 4 группах, ранжированных с учетом стажа диабета.

В дебюте заболевания уровень пикированного гемоглобина в общей когорте больных составил 11,8%, с наибольшими значениями у заболевших 3-5 лет назад в сравнении с детьми, диабет у которых выявлен 5-10 лет назад (рис. 3). Этот факт является основанием для более активной просветительной работы среди населения и осуществления мероприятий по ранней диагностике к своевременному лечению СД у детей и подростков.

стаж СД стаж СД стаж СД Когорта до 3 лет до 3-5 более 5 лет лет

Примечание: * - различия статистически значимы с группой «стаж СД более 5 лет».

Рис. 3. Показатели гликированного гемоглобина в дебюте СД1.

Более чем у 73,8% пациентов диагноз установлен в состоянии выраженной декомпенсации (кетоацидоз), из них у 5,4% диагностирована крайняя степень метаболических нарушений - кома. Полученные данные существенно выше показателей других стран, где частота ДКА выше 20% - показатель слишком поздней диагностики СД (М. Ке\¥еге й а1., 2009), что дополнительно подчеркивает

необходимость организационных и медицинских мероприятий для ранней диагностики диабета.

Особенности физического, полового развития и состояния соматического здоровья детей с СД.

Среднее гармоничное физическое развитие отмечено у большинства детей с СД1 (55,7% больных), медиана конечного роста соответствовала целевым параметрам (рекомендованными ВОЗ) как у юношей, так и у девушек.

При небольшом стаже СД1 (до 3 лет) отклонения физических показателей регистрировались только в дебюте болезни и характеризовались начальным снижением массы тела с восстановлением до нормальных значений на фоне ин-сулинотерапии в первый год течения диабета. У больных со стажем 3-5 лет выявлены отклонения в процессе роста с 4-го года заболевания - значимое снижение медианы стандартного коэффициента отклонения роста (ЗББ -0,35 против -0,08 в первый год СД1), свидетельствующее о смещении ростовых параметров в сторону минимальных нормативных значений, что согласуется с опубликованными ранее исследованиями (РеМхлуег Я.О. й а1., 2004, КПраШск Е.Б. й а!., 2006). По мере увеличения стажа СД1 до 5-10 лет на фоне продолжающегося снижения БОБ роста после 6 лет болезни увеличивается численность детей, имеющих рост низкий и ниже среднего; при этом пациенты с высоким ростом при указанной длительности СД1 не выявлялись (в отличие предыдущих групп). У обследованных с диабетом свыше 10 лет распределение по росту было 50/50 между детьми, имеющими нормальные и ухудшенные ростовые показатели (рис. 4). Число детей с избыточной массой тела возрастало после 10 лет болезни.

'—ншкнйросг

-1 норма

—• • -выше среднего \ — • • высокий рост

\

* * * „'Ч * X >

ч ' V г* * ы V х

—•

____— Г----- 1 1 1 1 *____ * ■ ... ! , 1111

Дебют 1 2 3 4 5 б 7 8 9 10 11 12 13 14 15

годы болезни СД1

Примечание: * - различия статистически значимы с дебютом СД1, р<0,05. Критерий хи-квадрат. Рис. 4. Динамика численности больных в рамках процентильных коридоров роста по годам болезни.

Рост больных не имел существенных различий в зависимости от качества компенсации углеводного обмена. Масса тела пациентов всех исследуемых групп была менее изменчивым параметром.

Установлено, что пациенты низкого роста, независимо от продолжительности сахарного диабета (рис. 5, рис. 6), имеют меньшую массу тела (медиана БББ ИМТ в отрицательном диапазоне) и более высокий уровень гликироваккого гемоглобина при возрастающих количествах вводимого инсулина (1,1 ед/кг/сутки, против 0,63 ед/кг/сутки у высокорослых). Возможно, это отражает особенности остаточной секреции инсулина или резистентность тканей к гормону роста, ИФР-1 и инсулину у низкорослых детей.

низыАИМТСредгайШГГ высоий5ИМГ

Примечание: р<0,01 между всеми категориями роста и ИМТ, кроме категории «высокий рост» (без различий по

ИМТ). Критерий Краскела-Уоллиса. Рис. 5. Распределение гликированного гемоглобина, %, Ме (95% ДИ) в зависимости от роста и ИМТ.

/ 1.1

НгакнйШГ Средний ИШ" ВысоийИШ Примечание: р<0,001 между всеми категориями уосга и ИМТ, (критерий Краскела-Уоллиса). Рис. 6. Распределение среднесуточных доз инсулина в когорте детей и подростков с СД1 в зависимости от роста и ИМТ.

Нарушения полового развития выявлялись значимо реже в 1 группе (11,9% подростков), во 2-4 группах отклонения в половом созревании были диагностированы в 31-42,4% наблюдений. В целом, в анализируемой когорте задержка полового развития установлена у 29,4% подростков, преимущественно у девушек; у юношей отклонения в сроках пубертата регистрировались в единичных случаях (3,3%). Следует отметить, что нарушенному половому созреванию в 4 группе и в когорте больных сопутствовали более низкие показатели роста.

Сопутствующая соматическая патология у детей характеризовалась высокой частотой аутоиммунного поражения щитовидной железы (36,5 на 1000 детей с СД, против 12/1000 в популяции), заболеваний пищеварительной (199,4 против 128,7 на 1000 детей соответственно) и мочевой систем (185,4 у больных СД1 и 128,7/1000 по данным статистики). Существенно меньшее количество больных сахарным диабетом детей имеют атопические заболевания (47,8 против 100 в популяции), что соответствует гипотезе об альтернативных путях развития аллергических и аутоиммунных процессов (Меег\уа1ск II. й а1., 2002, Сагс1\уе!1 С.К, е1 а1., 2003). В отличие от результатов других исследований, нами не выявлены случаи сочетания СД1 с целиакией, которая встречается у 10% детей с СД1 в Ев-

pone и Америке (Kaspers S. et al., 2004, Ludvigsson J.F., 2006). Вероятно, это обусловлено генетическими особенностями популяции Красноярского края.

Особенности метаболизма углеводов и липидов у детей с сахарным диабетом 1 типа.

В исследуемой когорте больных преобладали пациенты с декомпенеиро-ванными нарушениями углеводного обмена - медиана HbAlc 9,6%, при этом значения гликогемоглобина нарастали по мере увеличения стажа заболевания и возраста больных, и были максимальными у подростков. Высокий уровень HbAlc (> 9%) зарегистрирован более чем у 50% детей, начиная со 2 года течения СД1, тогда как «безопасный» (ниже 7,6%) отмечен у 15,3- 39,7% пациентов в первые 5 лет заболевания и не более чем у 10% в последующие годы (рис. 7).

Примечание: * - различия статистически значимы с другими интервалами HbAlc, р<0,05. Критерий хи-квадрат. Рис. 7. Распределение больных по интервалам гликированного гемоглобина в зависимости от года заболевания.

Показатели суточной гликемии в среднем превышали целевые параметры, и находились в диапазоне 7,2-10,5 ммоль/л; между группами существенно различались только уровни гликемии натощак с более низкими значениями при продолжительности заболевания менее 3 лет (8,7 ммоль/л) и максимальными -при стаже СД1 более 5 лет (10,4 ммоль/л). Выявлена однонаправленность изменений гликемии натощак и концентраций гликированного гемоглобина, что подтверждает мнение о более существенном вкладе утренней глюкозы крови в долгосрочную компенсацию диабета (Nathan D.M. et al., 2006). Постпрандиальная гликемия, которая по данным литературы имеет более значимое влияние на компенсацию (Shiraiwa Т. et al, 2005; Woerle H.J. et al, 2007), положительно коррелировала с HbAlc только у детей 1 и 2 группы (г=0,4-0,56, соответственно). Отсутствие корреляционной зависимости между гликемией и HbAlc у детей 4 группы может отражать обусловленные различными иными причинами (гиповитаминоз, энзимопатии) изменения продолжительности жизни эритроцитов.

Дети с продолжительной хорошей компенсацией СД получали наименьшие суточные дозы инсулина (0,69 ед/кг/сутки), тогда как длительно некомпенсированным пациентам вводились существенно большие количества инсулина -1,01 ед/кг/сутки (рис. 8). С нашей точки зрения, неадекватные дозы болюсного инсулина в большей степени определяли декомпенсацию углеводного обмена у детей с СД1. Вклад базального инсулина в достижение компенсации не являлся ведущим.

-завтрака завтрака обеда ужина

- Подгруппе OK —Э—Подгруппа CK —Л—ПодгруптНК --•--Подгруппа ЯК

Примечание: различия между подгруппами статистически значимы во всех точках измерения. Критерии

Краснела-Уоллиса и Манна-Уитни Рис. 8. Гликемия в течение суток в когорте пациентов в зависимости от подгруппы, характеризующей качество компенсации.

Уровень липидов также значим в оценке качества метаболической компенсации диабета, и является фактором риска развития сосудистых осложнений. Нарушения обмена липидов регистрировались во всех группах детей с сахарным диабетом. Более чем у 50% обследованных гиперлипидемия выявлялась как минимум однократно (рис. 9), при этом стойкие нарушения липидного обмена (более 2 лет) отмечены у 17% пациентов 1 группы, почти у 40% детей во 2 группе и более чем у половины больных при стаже свыше 5 лет. Представленные значения существенно превышают данные других исследователей (Maahs D.M. et al., 2005; Schwab K.O. et al., 2006).

Негативная динамика атерогенных липидов крови отмечена при увеличении стажа заболевания; дислипидемия в начальные годы СД1 имеет непостоянный характер и чаще выявляется на фоне кетоацидоза в дебюте болезни. Наиболее неблагоприятные показатели липидограммы (преимущественно за счет повышения атерогенных фракций липидов - ХС, ТГ, ЛПНП) зарегистрированы у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) в сравнении с детьми младших возрастных групп. Более высокие уровни атерогекяых

лииидов выявлялись у пациентов с СД1, имеющих избыточную массу теяа, после 3 лет стажа заболевания.

. ......_204___ --- -8^,8—

59,4 33,2 63,4

40,0

9

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа -Ф—дисттпдемия "в-стойкаядислищщеьои

Рис. 9. Количество пациентов с дислипидемией по группам обследованных.

Показатели ЛПВП у детей с СД1 и контрольных групп были сопоставимы, что может свидетельствовать о наличии метаболического компенсаторного механизма, препятствующего ранней манифестации кардиоваскулярных осложнений. Повышение уровня ЛПНП после 3 года заболевания выявлено преимущественно у лиц женского пола с последующим значимым нарастанием дислипиде-мии у девушек с нарушением полового развития. Уровень липопротеидов высокой плотности у девушек оказался также повышенными, что, возможно, связано с особенностями действия эстрогенов, препятствующих атерогенезу у женщин. Известно, что, с одной стороны, ЛПВП, действуя вместе с эстрогенами, стимулируют продукцию ключевого вазодилататора - оксида азота - клетками эндотелия, однако с другой стороны, ЛПВП способны подавлять активность синтазы оксида азота (White J., 2008). Мы полагаем, что увеличение уровня ЛПВП после 3 лет заболевания может не столько отражать формирование компенсаторного механизма, сколько свидетельствовать о дизрегуляции секреторной активности клеток эндотелия и начале развития эндотелиальной дисфункции.

Долговременная декомпенсация углеводного обмена сопровождалась наиболее выраженными изменениями липидов (за счет увеличения ТГ и ХС) с первых лет болезни; после 5 лет признаки дислипидемии выявлялись также у пациентов с нестабильной компенсацией СД1; при этом на начальных этапах болезни гиперлипидемия имела преходящий характер и становилась более постоянной при хронической декомпенсации.

Дислипидемия с повышенными значениями ХС и ТГ сопутствовала микрососудистым осложнениям - нефропатии (вне зависимости от стажа заболевания), нейропатии (после 5 лет заболевания) и ретинопатии (после 10 лет СД1).

Осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.

Как доказало известное исследование DCCT, хронические сосудистые осложнения у детей с сахарным диабетом взаимосвязаны с декомпенсацией углеводного обмена и существенно ухудшают состояние здоровья и качество жизни больного (DCCT Research Group, 1995). При этом механизмы повреждающего действия хронической гипергликемии остаются во многом неясными, нет однозначного мнения о сроках манифестации хронических осложнений в детском и подростковом возрасте.

Диабетическая нефропатия является одним из наиболее частых и грозных осложнений СД1, которое сокращает продолжительность жизни больных. В нашем исследовании диагноз ДН установлен 15,4% больных когорты СД1. Наиболее раннее проявление нефропатии - микроальбуминурия - появлялась на 4-5 год заболевания, протеинурия выявлялась после 6 лет болезни. Во всех группах больных часть пациентов имела непостоянную альбуминурию - до 18,8% в когорте (рис. 10), что ниже показателей по данным других исследований, где преходящую МАУ имели до 50% детей с СД1 (Rudberg S., 1996; Perkins В.А. et al, 2003; Stone M.L. et al., 2006). Протеинурия, более поздний и необратимый показатель поражения почек, в общей когорте больных зарегистрирована у 13 пациентов (3,8% обследованных). При анализе по годам заболевания, первый период значимого нарастания числа детей с альбуминурией приходился на 2 и 3 год диабета («первый пик» нефропатии), в последующем количество пациентов с альбуминурией увеличивалось постепенно с максимальным значением прироста больных на 7 году СД1 («второй пик» нефропатии).

1 группа 2 группа 3 груши 4 груша » Альбуминурия >20 мг/п = Нефропатия

Рис. 10. Количество пациентов с непостоянной альбуминурией и нефропатией к финалу исследования.

Возраст, при котором впервые выявлялась нефропатии у наблюдавшихся нами пациентов, чаще приходился на период пубертата (31,2% пациентов), что не противоречит литературным данным (Schultz C.J. et al., 1999; Moore T.H.M., 2000; Мартынова М.И. и др., 2003), тем не менее, из числа детей, заболевших в раннем возрасте, у 2,3% альбуминурия регистрировалась уже в дошкольном и

младшем школьном периодах. Корреляционный анализ в когорте показал более выраженную взаимосвязь альбуминурии со стажем СД1 (г=0,4), чем с возрастом (г=0,24), однако при продолжительности заболевания до 10 лет преобладает влияние возраста больного на появление экскреции альбумина.

Артериальная гипертония выявлена у 46,2% больных с нефропатией в стадии протеинурии и у 13,6% - в стадии микроальбуминурии; начальное повышение систолического артериального давления отмечено у больных с нефропатией при стаже диабета более 3 лет, диастолическое АД увеличивается после 5 лет течения СД1.

Декомпенсация СД1 ухудшает прогноз развития нефропатии, что подтверждено исследованием альбуминурии по подгруппам компенсации и корреляционным анализом. Важно, что при хорошо компенсированном диабете и при лабильной компенсации выявлялось сопоставимое количество пациентов с нор-моальбуминурией; это определяет необходимость более настойчивых терапевтических мер по улучшению метаболического контроля (рис. 11).

12 3 4 Когорта

группа

• опгодальиаякошенсация к субопшыалшаякомпенсация

ъхроннческяядекомпенсацня Плабнльная компенсация

Примечание: * - различия со столбцами «хроническая декомпенсация», критерий хи-квадрат Рис. 11. Распределение больных с нормальной экскрцией альбумина в зависимости от качества долгосрочной

компенсации диабета.

Естественное течение нефропатии сопровождалось нарастанием изменений липидограммы в виде увеличения уровней ХС, ТГ и ЛПВП.

Общепринятое мнение о динамике показателя клубочковой фильтрации не подтверждено в нашем исследовании - анализ по годам заболевания не вьивил гиперфильтрации в дебюте СД1 и показал нарастание СКФ только на 2-8 годах болезни. Кроме того, отмечено повышение СКФ при увеличении альбуминурии (114,4 мл/мин/1,73 м2 против 103 мл/мин/1,73 м2 при отсутствии альбумина в

моче), т.е. показатель скорости гломерулярной фильтрации недостаточно информативен в оценке почечной функции у детей с СД1 в первые годы болезни.

Латентная бактериурия диагностирована в 6,4% случаев независимо от стажа заболевания («микробный лидер» - кишечная палочка). По нашим данным, влияние бактериурии на уровень экскреции альбумина с мочой не установлено. Это требует дополнительного обсуждения обязательности выполнения дорогостоящего бактериологического исследования мочи при диагностированной альбуминурии (Hernández С., 2004; Дедов И.И. и др., 2007).

Лечение диабетической нефропатии у детей, в отличие от взрослых, остается предметом дискуссий (Nephropathy Trialist Group, 2001; Soffer В. et al., 2003) вследствие низкого риска развития хронической болезни почек, нечасто регистрирующейся артериальной гипертензией, невысокой частоты протеинурической стадии ДН и отсутствия официального разрешения к применению иАПФ в детском возрасте. Нами изучено влияние проводимой терапии иАПФ на уровень экскретируемого с мочой альбумина. Эффект терапии иАПФ отмечен у детей с МАУ независимо от стажа: лечение в течение 6 месяцев позволило достичь снижения уровня АУ в сравнении с начальным этапом (38 мг/л, против 31 мг/л через 6 мес.), продолжение терапии до 1 года снизило медианный показатель АУ до нормы (21 мг/л). Однако, эффект применения иАПФ был непродолжительным, и через 6 мес. после отмены препаратов уровень МАУ значимо увеличился (рис. 12). В общей выборке пациентов с протеинурией лечение иАПФ в субгкпотен-зивных дозах не сопровождалось существенной динамикой альбуминурии, а отмена препарата приводила к нарастанию МАУ в ближайшие полгода.

Положительный эффект от применения иАПФ получен у 78,7% больных общей выборки; отрицательный - зарегистрирован у 21,3% детей с нефропатией; у 5,3% динамики АУ на лечении не было.

допеченга бмес. 12мес. 12-24мес. бмес.после лечения лечения лечения отмены

терапии

михроальбуыпнурия «Я-протеинурия

Примечание: * - различия с этапом «до лечения», ** - с б мес. лечения, - с 12 мес. лечения; использован коэффициент конкордации Кендала. Рис. 12. Динамика альбуминурии на фоне лечения ингибиторами АПФ.

Особенности нейропатии у детей. Факт наличия и распространенности нейропатии у детей является предметом дискуссии, от полного отрицания ДПН в детском возрасте до высоких показателей выявляемое™ (Бурса Т.Р.и др., 2004; КРАБ, 2009 г.; Сивоус Г.И. и др., 2003). В нашем исследовании диабетическая дистальная нейропатия диагностирована в общей когорте специалистом - неврологом при рутинном осмотре у 24,2% больных, тогда как при проведении стандартизованного тестирования с использованием рекомендованных шкал нейропатия выявлена у 61,3% обследованных. Несмотря на редкость болевых форм ДПН у детей, по нашим данным боль в нижних конечностях была основной жалобой. Следует отметить невысокую частоту и выраженность симптомов ДПН, что подтверждают количественные показатели средних баллов по шкалам ТЭБ (1,64, б.) и N88 (5 б.), лишь у 6,8% обследованных субъективная симптоматика соответствовала критериям тяжелой нейропатии.

При объективном обследовании, не учитывающем субъективные ощущения ребенка, у 36,6% пациентов отмечалось снижение рефлексов с нижних конечностей, выраженность нарушений была умеренной. Нарушения отдельных типов чувствительности выявлялись у 65,6% детей, без различий по стажу диабета, чаще отмечалось снижение болевого (40,9%) и вибрационного (34,4%) типов; температурная чувствительность была снижена редко (2,1%). Только в 1,1% регистрировались все варианты сенсорных нарушений. Снижение мышечной силы у наших пациентов диагностировано лишь у одного пациента, подтверждая редкость моторных нарушений в детском возрасте.

Сравнение результатов субъективных и объективных тестов показало, что клинические симптомы выявлялись с сопоставимой частотой у детей при наличии или отсутствии жалоб. С нашей точки зрения, оценка детьми субъективных симптомов не всегда позволяет получить достоверные результаты, поскольку может иметь значение как неадекватная реакция ребенка на тесты, так и недооценка имеющихся симптомов, что обусловливает необходимость тщательного объективного обследования.

По данным электронейромиографического исследования, ранними проявлениями нарушения иннервации нижних конечностей у детей с диабетом является увеличение времени резидуальной латентности. Скорость распространения нервного возбуждения снижалась при нарастании продолжительности заболевания (медиана СРВ в 1-4 группах 47,45 - 46,85 - 44,1 - 38,5 м/с соответственно) с одновременным увеличением количества детей, имеющих нарушение СРВ.

Амплитуда М-ответа была менее вариабельна, без значимых различий между группами как по средним значениям, так и по количеству больных с ухудшенными показателями. В малоберцовых нервах амплитуда М-ответа оказалась существенно ниже, чем в болыпеберцовых, независимо от стажа диабета, что

свидетельствует о старте нарушений проводимости в более тонких нервных волокнах.

При сопоставлении субъективных симптомов и суммарной частоты ЭМГ-изменений отмечено, что нейрофизиологические признаки чаще регистрируются у пациентов с наличием жалоб, особенно при стаже СД1 до 5 лет (рис. 13).

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа все

группы

я нет жалоб • есть жалобы

Примечание: * - различия статистически значимы между пациентами с наличием и отсутствием жалоб (критерий

хи-квадрат)

Рис. 13. Количество ЭМГ-изменений в зависимости от наличия субъективных симптомов нейропатий.

В результате комплексного обследования когорта пациентов распределилась по стадиям Д11Н следующим образом: субклинические стадии выявлены у 32,3% детей (из них стадия 1А - 17,7%, 1Б - 14,5%), клиническая стадия 2А диагностирована 29% больных, что согласуется с результатами других исследователей о частоте доклинических вариантов ДПН (Строков И.А. и др., 2003, Сивоус Г.И., 2003).

Отмечено большее количество пациентов с нейропатией при хронической декомпенсации СД1 уже при стаже более 5 лет в сравнении с оптимальной и субоптимальной компенсацией, а также с подгруппой больных, у которых компенсация была нестабильной. У пациентов, имеющих нейропатию, чаще выявлялась диабетическая нефропатия (р<0,001) и дислипидемия (р=0,010), что может свидетельствовать в пользу общих патогенетических механизмов, приводящих к развитию хронических осложнений диабета.

Диабетическая ретинопатия рассмотрена в нашем исследовании для уточнения распространенности поражения сетчатки, что является необходимым для принятия управленческих решений о совершенствовании диагностических и профилактических мероприятий.

Признаки ретинопатии отмечены у 7,26% детей, в единичных случаях с первых лет заболевания. Начальные изменения глазного дна, не отвечающие критериям диагноза ДР, установлены у 38,6% обследованных, чаще после 3 лет стажа СД1. Выявленные изменения сетчатки были стабильными у небольшого числа детей (ретинопатия у 5,03%, начальные изменения - у 21,5% обследован-

ных) и преимущественно при продолжительности СД1 более 10 лет. Полученные цифры распространенности ниже, чем в других исследованиях, что свидетельствует о неудовлетворительной выявляемое™ изменений глазного дна при рутинной офтальмоскопии. Не обнаружено зависимости патологии глазного дна от состояния долгосрочной компенсации углеводного обмена и количества гипогли-кемических эпизодов. Прогрессирование изменений на глазном дне с развитием ДР было сопряжено с повышенной экскрецией альбумина с мочой, начиная с 3 лет течения СД1, что подтверждает единство патогенетических механизмов в развитии микрососудистых осложнений. Нами также подтверждена взаимосвязь дислипидемии с ретинопатией в т.ч. с развитием макулярного отека (Ciulla Т.А. et al., 2003). При стаже заболевания свыше 10 лет изменения офтальмоскопической картины сопровождаются увеличением концентраций ХС и ТГ крови, которые рассматриваются как факторы, усугубляющие поражения мелких сосудов.

Дисфункция эндотелия доказана при СД 2 типа и активно обсуждается при СД 1 типа, однако у детей с сахарным диабетом типа 1 патогенетическая роль ЭД изучена недостаточно, результаты исследований неоднозначны - от отрицания поражения эндотелия до выявления выраженных сосудистых дисфункций (Brands M.W., 1998; Calles-Escandon J,, 2001; Davis P.H. et al., 2001; Larsen J.R. et al, 2002; Johansson J. et al., 2003; Frost D., 2003; Ceriello A., 2008).

Вазоконстриктор эндотелии-1 у детей с сахарным диабетом 1 типа.

В выборке детей с СД1 уровень эндотелина-1 был сопоставим с группой контроля, однако при распределении больных по стажу заболевания наиболее высокие значения Э-1 выявлены у пациентов с продолжительностью заболевания более 5 лет, тогда как в начальном этапе диабета уровни вазоконстрикторно-го пептида сопоставимы с таковыми у здоровых детей (рис. 14).

0,6 -............-................ .............................0,545

СД! до 3 СД13-5 СД1 более СДвсе контроль пет лет 5 лет группы

группы обследованных

Примечание: * - различия с 3 группой (критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни). Рис. 14. Медианные значения эндотелина-1 в группах обследованных.

При ранжировании показателей Э-1 по процентильным интервалам повышенный уровень Э-1 (выше 75 процентиля) отмечен у 19% детей при стаже диабета менее 3 лет, при продолжительности заболевания свыше 5 лет - у 52,4% об-

следованных (из них у 50% показатели выше 90 процентиля). В процентият>кых интервалах «75-90» и «выше 90» средние концентрация эндотелина-1 в плазме превышали нормативные значения в 1,5 и в 2,5 раза, соответственно. Обнаруженная нами высокая продукция ключевого регулятора сосудистого тонуса с мощным вазоконстрикторным эффектом подтверждает нарастание эндотелиаль-ной дисфункции по мере увеличения стажа заболевания (более 5 лет).

Изучение иных факторов (кроме продолжительности болезни), которые могут быть ассоциированы с повышением продукции эндотелина-1, позволило установить, что длительная декомпенсация углеводного обмена сопровождается нарастанием уровня эндотелина-1 в среднем в 1,5 раза независимо от стажа заболевания. С учетом того, что секреция эндотелина-1 увеличивается при иксу-линорезистентности (Yang Z., 2008) и аккумуляции продуктов гликозилирования клеточных белков (Quehenberger Р., 2000), мы считаем, что этот вазоактивный пептид является интегральным маркером нарушения углеводного обмена и про-грессирования эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете у детей.

Однонаправленное повышение уровня ЛПВП (в том числе, на ранних сроках СД1) и продукции эндотелина-1 дополнительно подтверждает высказанное нами предположение (стр. 21) о роли ЛПВП в генезе дизрегуляции секреторной активности эндотелия. Это подтверждает известные экспериментальные данные

0 стимулирующем влиянии ЛПВП на продукцию эндотелина-1 клетками эндотелия (Hu R.-M., 1994). При стабильной дислипидемии повышение уровня эидоте-лина-1 отмечено преимущественно при более поздних сроках диабета (стаж свыше 5 лет).

Учитывая, что в патогенезе микроангиопатий обсуждается роль эндотелиальной дисфункции (El-Mesallamy Н. et al., 2007; Mishra R. et al., 2006), мы проверили возможные ассоциации хронических осложнений с уровнем эндотелина-

1 в плазме периферической крови больных диабетом. Зарегистрированы повышенные значения эндотелина при диабетической нефропатии у больных с еосто-янной альбуминурией после 3-летней продолжительности диабета. При распределении концентраций эндотелина-1 по стадиям нефропатии отмечены однонаправленные изменения уровней эндотелинемии и АУ: наименьшие показатели вазоконстриктора были при нормоальбуминурии и максимальные - при протеи-нурии (рис. 15). У детей со стажем СД1 менее 3 лет, в отсутствие МАУ к ПУ, значимо более высокие величины Э-1 оказались при непостоянной альбуминурии в сравнении с нормальной экскрецией альбумина.

§ 4

^ 3

О -3

2 -I Й 1 0

* **

яНетАУ ВМАУ

2 3 Все

группа группы

аПУ и Непостоянная АУ

Примечание: * - различия статистически значимы со столбцом «нет АУ, ** - различия со столбцом «МАУ». Критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни.

Рис. 15. Концентрации эндотелина-1, фмоль/мл, в зависимости от уровня альбуминурии.

Принимая во внимание сведения о подавляющем влиянии иАПФ на дисфункцию эндотелия и гиперэндотелинемию (Oosterga М. ет al., 2000; Chen Y. et al., 2003), нами был проведен анализ эффективности лечения диабетической нефропатии препаратами иАПФ в зависимости от исходного уровня Э-1. Большее количество положительных эффектов терапии выявлено у пациентов со стажем СД1 свыше 5 лет и в общей выборке при исходно повышенных значениях плазменного эндотелина-1 (рис. 16).

Ассоциации эндотелина-1 с другими микрососудистыми осложнениями диабета не выявлено. Наличие прямой положительной корреляции Э-1 с толщиной интима-медиа позволило предложить схему участия изучаемого вазоконст-риктора как в патогенезе поражения сосудов, с развитием нефропатии, вазокон-стрикции мышечных сосудов, так и в репарации эндотелия (приложение 1).

* ll? ¡•2гр. s3-4rp.

я Все группы (63)

эффехт+ яффект-

Нормальный Э-1

Примечание: использованы коэффициент конкордации Кендала (оценка эффекта терапии) и хи-квадрат (сравнение количества больных). Рис. 16. Влияние показателей эндотелина-1 на лечение диабетической нефропатии.

Таким образом, увеличение продукции эндотелина-1 необходимо рассматривать как индикатор стабильной декомпенсации углеводного и липидного обменов у больных СД1, маркер неблагоприятного прогноза по развитию диабетической нефропатии (независимо от стажа заболевания), предиктор эффективности терапии препаратами иАПФ. Роль эндотелина-1 в репарации эндотелия при диабете у детей требует дальнейшего углубленного изучения.

Функциональные нарушения периферических артерий у детей с сахарным диабетом. Общепризнано, что при сахарном диабете у детей сосудистые осложнения обусловлены поражением микроциркуляторного русла (Singh Т.Р., 2003; Tolwinska ]., 2004). Изучение релаксационной способности артерий показало, что у больных расширение диаметра плечевых артерий под влиянием эндотели-альных стимулов менее выражено после 3 лет течения заболевания, с увеличением доли детей (66,7-76,9%), имеющих ухудшенные значения ЭЗВД. Вс всех группах больных основной показатель функции эндотелия - процент эндотелий-зависимой вазодилатации - был ниже аналогичного в контрольной группе. Сравнение между группами установило существенное снижение процента ЭЗВД при стаже заболевания более 5-10 лет (рис. 17).

Максимальная ЭЗВД,% а 1 гр. 8 2 гр. а 3 гр. ш 4 гр. а Контроль

Примечание: * - различия с 1-4 группами, ** - различия с 3,4 группами. Критерий Краскела - Уоллиса.

Рис. 17. Максимальный процент ЭЗВД по группам

Показатель эндотелий-независимой вазодилатации был значительно выше - 11,8-24,1% без различий между группами и контролем и соответствовал нормативным величинам, что свидетельствует о сохраненной способности стенки сосудов к релаксации при условии достаточного количества вазодилататоров. Соотношение ЭЗВД/ЭНВД, позволяющее понять разницу в ответе на различные релаксирующие агенты на двух пробах, составило в контрольной группе 62,6%, при стаже СД1 свыше 3 лет - существенно меньше, прогредиентно снижаясь с увеличением продолжительности диабета (от 2 до 4 группы 41,5-25,8-4,8% соответственно). Ухудшение параметров ЭЗВД можно объяснить недостаточной выработкой вазодилататоров эндотелием сосуда с уменьшением релаксации плечевой артерии.

Дополнительным показателем нарушенного функционирования сосудов является скорость кровотока, снижение которой отражает сужение просвета и увеличение периферического сопротивления сосуда. Уменьшение систолической и диастолической скоростей было значимым после 10 лет течения болезни и в большей степени проявлялось в пробе на ЭЗВД. При проведении теста на ЭНВД в покое, до введения донатора оксида азота, скоростные показатели соответствовали таковым в пробе с реактивной гиперемией, с наиболее низкими значениями при стаже СД1 более 10 лет. Однако после приема нитроглицерина именно в этой группе прирост скорости оказался наибольшим. Это подтверждает наше предположение о сохранной способности ПА к релаксации у детей при достаточном количестве вазоактивных веществ, и сниженной выработки их эндотелием при продолжительном течении диабета, что проявилось однонаправленностью скоростных показателей в период покоя в обеих пробах.

Отклонения значений расчетных индексов (резистивности и пульсативно-сти), косвенно отражающих сосудистое сопротивление и эластичность артериальной стенки, нарастали с увеличением стажа диабета и были максимальными при продолжительности СД1 более 5-10 лет по результатам обеих проб.

Отмечена взаимосвязь между сосудистыми показателями (ЭЗВД, ИР, в меньшей степени JICC) с прогрессированием альбуминурии, что позволяет предположить причастность повышенного периферического сопротивления в артериальном русле почек к развитию и прогрессированию диабетической неф-ропатии. Обратная зависимость, отмеченная между ПИ с уровнем холестерина, может указывать на общность метаболических и сосудистых нарушений в патогенезе ангиопатий при сахарном диабете у детей. Изменения индексов пульса-тивности и резистивности выявлены у пациентов с диагностированной диабетической нейропатией.

Важно отметить, что все рассматриваемые сосудистые характеристики не зависели от качества долгосрочной компенсации углеводного обмена.

Структурные изменения сонных артерий. Признано, что ультразвуковое исследование толщины слоев интимы и медии ОСА является маркером универсального атеросклероза, в том числе у детей, и информативно даже при отсутствии макроскопически видимых повреждений сосуда (Iannuzzi A. et al., 2004; Tolwinska J. et al., 2004). Исследования OCA у детей с СД1 немногочисленны и противоречивы (Singh Т.Р. et al., 2003; Tolwinska J. et al., 2004; Glowinska-Olszewska B. et al., 2005). По нашим данным комплекс интима-медиа имел большую толщину при продолжительности диабета свыше 5-10 лет, в этот же период возрастает доля детей с высокими значениями данного показателя (рис. 18). Наиболее ранним признаком утолщения внутреннего слоя сосуда является увеличение соотношения «ТИМ/диаметр ОСА» (после 3 лет заболевания). Более

низкие значения коэффициента растяжимости у больных со стажем СД1 свыше 10 лет свидетельствуют об ухудшении эластических свойств артерий, следующих за изменениями структуры сосудистой стенки.

НИМ'диаметр ОСА

там оса

Примечание: * - статистические различия с 1 группой и контролем. Критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни.

Рис. 18. Показатели ТИМ ОСА и соотношения ТИМ/диаметр ОСА по группам детей с СД1.

Наличие прямых взаимосвязей ТИМ и индекса жесткости Юнга, а также отрицательной зависимости эластичности сонной артерии от уровня альбуминурии и стадии нефропатии позволяет обсуждать системность поражения сосудистого русла. Толщина комплекса интима-медиа также была существенно больше при нейропатии и стабильной дислипидемии у детей с продолжительностью СД1 более 5 лет, что расценивается нами как проявление начальных этапов атероге-неза с вовлечением в патогенез сосудов как мелкого, так и крупного калибра.

Как и при исследовании плечевой артерии, уровень качества компенсации не являлся определяющим в развитии структурных изменений сонной артерии

Сопоставление плазменных и сонографических маркеров ЭД выявило положительную корреляцию Э-1 с толщиной интима-медиа (г=0,25 р=0,038), что подтверждает не только вазоконстрикторные влияния Э-1 на сосуды, но и его влияние на усиление пролиферации и репарации внутреннего сосудистого слоя (приложение 1).

Особенности почечных артерий при сахарном диабете у детей. При изучении основных показателей ренальной гемодинамики установлены разнонаправленные изменения ЛСС и ЛДС в почечных и дуговых артериях, с более существенными проявлениями при стаже диабета свыше 10 лет. Более значимые изменения почечного кровотока выявлены в сегментарных артериях с увеличением ЛДС при снижении пульсативного и систоло-диастолического коэффициентов, что может быть проявлением вазоконстрикторных механизмов в прогрессирова-нии нефропатии. О причастности измененных скоростных показателей почечного кровотока к развитию ДН можно судить по результатам корреляционного анализа, подтверждающего положительную взаимосвязь систолической и диа-

столической скоростей в почечных артериях с альбуминурией и систолическим артериальным давлением (г=0,5-0,57, р<0,05).

Исследование артерий нижних конечностей. Сонография сосудов нижних конечностей позволяет определить степень ишемических поражений и состояние коллатерального сосудистого русла. Опубликованные исследования выполнены в основном на контингенте взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа (Дедов И.И. и др., 2007). По нашим данным, увеличенные значения лодыжечно-плечевого индекса, свидетельствующие об ишемических нарушениях, выявлены у 29,8% детей без различий от продолжительности диабета, а также наличия либо отсутствия нейропатии.

Особенности современной инсулинотерапии у детей с сахарным диабетом.

Современная инсулинотерапия, несмотря на существенные достижения, радикально не изменила ситуацию с достижением компенсации у детей и подро- ! стков, уровень HbAlc в исследуемой когорте соответствовал критериям высокого риска у 52,4-87,8% больных. Аналогичная ситуация регистрируется в других [ диабетологических клиниках Европы и Америки (Chase Н.Р., 2003). i

Проведен анализ по данным многолетнего наблюдения эффективности 3 режимов инсулинотерапии: болюс-базисная терапия генно-инженерными человеческими препаратами (Ч/Ч), комбинация ультракороткого аналога с базальным инсулином НПХ (А/Ч) и сочетание ультракороткого и пролонгированного аналоговых препаратов (А/А).

Средние суточные дозы инсулина превышали рекомендуемые (0,7 ед/кг/сутки) вне зависимости от стажа заболевания, составили 0,85-1,07 ед/кг/сутки и возрастали преимущественно в первые 5 лет болезни. В возрастном аспекте средние дозы инсулина были максимальными у подростков (0,98 ед/кг/сут), что, вероятно, обусловлено физиологической инсулинорезистентно-стью этого периода. Следует отметить, что существенное увеличение ССДИ происходит с началом школьного периода в сравнении с дошкольньм возрастом (ССДИ 0,91 против 0,79 ед/кг/сутки соответственно).

Инсулинотерапия детям с СД1 проводилась в режиме многократных инъекций «базис-болюс», к моменту окончания наблюдения 69,9% пациентов получали лечение аналогами инсулина, у 18% больных использовалось сочетание ультракороткого аналога с инсулином НПХ и у 12,1% - в качестве болюса и базиса применялись два генно-инженерных инсулина.

Значимая динамика гликированного гемоглобина за период наблюдения достигнута на комбинации А/Ч - снижение с 10,1% до 9,1% преимущественно у детей со стажем заболевания менее 3 лет. Пациенты, получавшие сочетание Ч/Ч, имели более высокие уровни гемоглобина Ale (10,1% против 9,3% и 9,1% на

других схемах). Сопоставление индивидуальных значений разницы гликогемог-лобина за период исследования позволило подтвердить эффективность комбинации ультракороткого аналога и рекомбинантного инсулина НПХ (рис. 19).

группа группы

» Ч/Ч ■ А/А А/Ч

Рис. 19. Изменение уровня пикированного гемоглобина в период наблюдения в зависимости от схемы терапии.

При анализе суточных показателей гликемии схема лечения А/Ч также показала преимущество в общей когорте больных, а также у детей со стажем диабета 3-10 лет (лучшие значения глюкозы крови во второй половине дня и вечером, при отсутствии различий в утренние и ночные часы). Отсутствие значимых различий гликемии на разных схемах инсулинотерапии при стаже менее 3 и более 10 лет можно объяснить легкостью достижения компенсации в начальные годы болезни и низкой чувствительностью к инсулину при длительном стаже СД1 и наличии осложнений. Мы предполагаем, что выявленная эффективность комбинации «аналоговый ультракороткий инсулин + человеческий генноинже-нерный препарат» отражает потенцированный фармакокинетический эффект данных препаратов. Достижение более низких значений суточной гликемии и гликированного гемоглобина при схеме А/Ч было достигнуто меньшими дозами болюсного инсулина и оптимальным соотношением «болюс/базис». Проведенный анализ позволяет считать указанную комбинацию препаратов оптимальной (совпадение пиков действия инсулина НПХ и быстродействующего ультракороткого аналога). Напротив, схема с двумя человеческими инсулинами показала наименьший сахароснижающий эффект.

Нами анализировалось количество гипогликемических эпизодов у детей на разных схемах терапии. В общей когорте больных на всех комбинациях препаратов зарегистрировано сопоставимое количество гипогликемических эпизодов, в том числе ночных. Различия отмечены только по числу больных, имевших гипогликемии, - меньшее количество на схеме Ч/Ч в сравнении с терапией двумя аналогами.

В целом, выполненное исследование позволило изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края, иденш-

фицировать территории с наиболее высокими показателями выявляемое™ рассматриваемой патологии, представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа у детей, обозначить варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания с учетом продолжительности и компенсации сахарного диабета. Наряду с этим, проведена оценка качества метаболического контроля по показателям углеводного и ли-пидного обменов, определена частота и характер сосудистых осложнений в соответствии с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов. Выявлена причастность плазменного маркера эндотелиальной дисфункции к формированию и прогрессированию сосудистых осложнений, изучено функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки и сопоставлена эффективность различных схем терапии препаратами инсулина и их аналогами. Прослеженный характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования позволил предложить мероприятия по управлению и контролю за сахарным диабетом в детском возрасте.

ВЫВОДЫ.

1. Показатель заболеваемости сахарным диабетом среди детей и подростков Красноярского края ниже значений в РФ и Сибирском Федеральном округе (8,38 и 8,12/ 100 тысяч соответственно без гендерных различий); распространенность сахарного диабета среди подростков в 2 раза выше по сравнению с детьми до 15 лет и составляет 100,4/100 тысяч, против 50,3/100 тысяч с наиболее низкими значениями в возрастной группе до 5 лет - 4,75/100 тысяч.

2. Дебют сахарного диабета у 46,1% пациентов приходится на возраст 7-12 лет (в 23,6% детей манифестация наступает после 12 лет и только в 10,7% у детей до 3 лет) с наибольшим числом впервые заболевших в осенне-зимний период. Особенностями вновь выявленного диабета по данным проспективного наблюдения являются увеличение показателей гликированного гемоглобина (медиана 11,8%) и более выраженная декомпенсация с кетоацидозом (свыше 2/3 пациентов).

3. Физическое развитие детей при сахарном диабете характеризуется ухудшением роста с 4 года заболевания и увеличением числа низкорослых пациентов после 6 лет болезни при подтвержденной взаимосвязи ростовых показателей и качества углеводного обмена с позитивным влиянием даже непродолжительных периодов компенсации (до 3-6 месяцев). Выявленная зависимость массо-ростовых показателей, среднесуточной дозы инсулина и компенсации углеводного обмена рассмотрена с позиции особенностей гормоногенеза и инсулинорезистентности при диабете 1 типа.

4. Сахарному диабету у детей сопутствует высокая частота аутоиммунного поражения щитовидной железы (3,7%, против 1,2% в детской популяции), заболеваний пищеварительной (19,9%, против 12,9%) и мочевой систем (18,5%, против 12,9%); низкой выявляемостью атопических заболеваний (4,8%, против 10%) подтверждена гипотеза об альтернативных путях развития аллергических и аутоиммунных процессов. Нарушения полового развития нарастают по мере увеличения стажа заболевания и регистрируются в 29,4% наблюдений, преимущественно у девушек.

5. Высокие значения гликированного гемоглобина («безопасный» уровень НЬА1с имеют 15,3-39,7% пациентов в первые 5 лет наблюдения и менее 10% в последующие годы) с нарастанием числа декомпенсированных больных по мере увеличения стажа заболевания (неудовлетворительная компенсация зарегистрирована у 52-59% детей в первые 5 лет заболевания, у 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и у 87,8% - при стаже более 10 лет) подтверждают трудности управления диабетом в детском возрасте.

6. Сахарный диабет у детей характеризуется негативными изменениями ате-рогенных фракций липидов (преимущественно у подростков старше 12 лет и девушек после 3 года заболевания на фоне нарушенного полового развития), которые имеют преходящий характер на начальных этапах болезни и становятся постоянными при хронической декомпенсации; увеличение уровня ЛПВП следует рассматривать как проявление дизрегуляции секреторной активности эндотелия и формирования эндотелиальной дисфункции.

7. Выявляемость диабетической нефропатии у детей составляет 15,4%: первая стадия дебютирует на 4-5 году заболевания (у 8,5% больных микроальбуминурия установлена в первые годы диабета), вторая стадия нефропатии наступает после 6 года болезни; естественному течению нефропатии сопутствует прогрес-сирование гиперлипидемии и присоединение артериальной гипертонии (у 13,6% -в стадии микроальбуминурии и у 46,2% детей в стадии протеинурии); развитие данного осложнения существенно снижается даже при непродолжительной компенсации СД1 (3-6 мес.), что определяет необходимость более настойчивых терапевтических мер по улучшению метаболического контроля.

8. Лечение диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента было эффективным у 78,7% больных (55,6- 90% по группам) независимо от длительности заболевания: в первой стадии указанная терапия должна составлять не менее одного года, т. к. ранняя отмена препарата приводит к нарастанию уровня микроальбуминурии в ближайшие 6 месяцев, во второй стадии назначение субгипотензивных доз не сопровождается существенной положительной динамикой.

9. По результатам стандартизованного подхода диабетическая дисталъная нейропатия верифицирована у 61,3% обследованных (бессимптомные стадии нейропатии отмечены у 32,3% пациентов); болевой синдромом в нижних конечностях, отмеченный каждым вторым ребенком со стажем более 5 лет, не имеет выраженной взаимосвязи с объективными симптомами. Наиболее ранними миографическими признаками нейропатии являются увеличение времени резидуаль-ной латентности и снижение амплитуды М-ответа по более тонким нервным волокнам, в последующем более значимым параметром следует считать снижение скорости распространения нервного возбуждения.

10. Диабетическая ретинопатия выявлена у 7,3% больных (патология глазного дна, определяемая как «ангиопатия сетчатки», диагностирована у 38,6% пациентов) с появлением первых признаков поражения сетчатки уже после 3 лет стажа СД1 и существенном росте числа больных с ретинопатией после 10 лет течения диабета (34,2% обследованных с СД1). После 3 лет заболевания изменениям на глазном дне сопутствует повышенная экскреция альбумина с мочой, что указывает на единство патогенетических механизмов в развитии микрососудистых осложнений; при стаже заболевания свыше 10 лет патологии сетчатки сопутствует увеличение холестерина и триглицеридов крови.

11. Нарастание продукции эндотелина-1 находится в прямой зависимости от продолжительности заболевания: начальные проявления эндотелиальной дисфункции отмечены у 19% детей, болеющих СД1 менее 3 лет, и у 52% обследованных при стаже свыше 5 лет. Высокие значения уровня эндотелина-1 сопутствуют длительной декомпенсации углеводного обмена (независимо от стажа заболевания), стабильной дислипидемии и диабетической нефропатии, а также определяют прогноз терапии ингибиторами АПФ при поражении почек.

12. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации после 3 лет болезни характеризуются недостаточной релаксацией сосуда у 66,7-76,9% больных; при продолжительности диабета более 5-10 лет отмечено максимальное снижение показателя вазодилатации (до 4,75-4,69% против 13,53% в контроле) на фоне сохраненной эндотелий-независимой вазодилатации. Дополнительным подтверждением нарушенного функционирования сосудов после 10 лет заболевания являются снижение скоростей кровотока на пробе с реактивной гиперемией.

13. Увеличение соотношения ТИМ к диаметру ОСА (выявляемое уже после 3 лет диабета) следует отнести к раннему признаку изменения сосудистой стенки; утолщение комплекса интима-медиа с одновременным возрастанием доли детей (55,6-68,2% по группам), имеющих высокие значения данного показателя, доказано при продолжительности диабета свыше 5 лет. Доказанная зависимость ТИМ от выраженности альбуминурии, стадии нефропатии, наличия нейропатии и стабильной дислипидемии может быть отражением начальных этапов атерогенеза, с

вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра, при этом низкие значения эластичности сонной артерии у больных со стажем СД1 свыше 10 лет подтверждают наличие начальных структурных изменений, предшествующих атеросклерозу крупных сосудов.

14. Изменения скоростных показателей почечного кровотока при стаже заболевания свыше 10 лет маркируют сосудистую дисфункцию, взаимосвязаны с альбуминурией, артериальным давлением и подтверждают причастность вазокон-стрикции почечных сосудов среднего калибра к развитию диабетической нефро-патии на фоне уже имеющихся гломерулярных нарушений. Кровоснабжение сосудов нижних конечностей по данным дуплексного исследования (по показателю лодыжечно-плечевого индекса) нарушено у 36,9% больных, из них в 29,8% увеличенные значения свидетельствуют об ишемической дистальной нейропатнл.

15. Ведущей схемой лечения детей Красноярского края является комбинация ультракороткого и пролонгированного инсулиновых аналогов - 69,9% больных. Лучшая динамика гликированного гемоглобина (снижение с 10,1% до 9,1% за период наблюдения) и суточной гликемии достигнута сочетанием ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином преимущественно у детей со стажем менее 3 лет (с 12,3% до 9,1%), что обусловлено фармакокинети-кой препаратов, обеспечивающих потенцированный гипогликемический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях совершенствования оказания диабетологической помощи привести в соответствие штатное расписание детских эндокринологов в территориях края, обеспечить внедрение новых технологий в процесс последипломного образования (непрерывность, стандартизация оказания помощи, использование дистанционных форм обучения и консультирования и т.д.), активизировать профилактическую и информационную работу по проблеме диабета с населением в рамках создаваемых центров здоровья.

2. Повысить эффективность оказания амбулаторно-поликлинической псмощи детям с сахарным диабетом: педиатрам и детским эндокринологам обеспечить регулярность антропометрии, своевременность выявления и лечения сопутствующей патологии, выполнение алгоритмов оказания помощи при неотложных состояниях и интеркуррентных заболеваниях, соблюдение сроков и объемов регламентированной диагностики диабетических осложнений, контроль и коррекцию инсулинотерапии в т. ч. с использованием мобильных технологий; среднему медицинскому персоналу - проведение «школы диабета» для больных и их родителей, активный своевременный патронаж с оценкой качества самоконтроля и питания.

3. В условиях специализированных отделений в соответствии с существующими стандартами продолжить внедрение в практику высокотехнологичных ви-

дов оказания помощи (суточный мониторинг гликемии, помповая инсулинотера-пия) с расширением и углублением программ преподавания в школах для больных диабетом.

4. Внедрить в работу специализированных отделений определение уровня эндотелина-1 у больных после 5 лет течения диабета для уточнения сосудистого риска и определения прогноза терапии ингибиторами АПФ при диабетической нефропатии.

5. Расширить использование ультразвуковых методов диагностики сосудистых осложнений с динамической оценкой комплекса интима-медиа сонных артерий и соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии для верификации раннего атеросклероза и своевременного принятия решений о терапевтической тактике.

6. Повысить качество диагностики диабетической нейропатии с использованием комплексного подхода, включающего миографическое обследование с определением времени резидуальной латентности и амплитуды М-ответа в первые годы заболевания, а также скорость распространения нервного возбуждения при стаже заболевания свыше 5 лет.

7. Привести в соответствие с современными требованиями диагностику диабетической ретинопатии (фундус-фотография глазного дна, семиполярная оценка сетчатки, использование международных протоколов исследования) на этапе оказания специализированной помощи.

8. Обеспечить терапию начальной стадии диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента продолжительностью не менее 1 года с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.

9. Рекомендовать инсулин в дозе до 1,0 ед/кг/сутки для стартовой терапии вновь выявленного диабета (болюс/базис примерно равны 0,6/ 0,4 ед/кг/сутки); сочетание двух человеческих инсулинов может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Особенности активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ лимфоцитов крови у детей и подростков с инсупинзависимым сахарным диабетом /Е. В. Крюкова, В. Н. Панфилова//Сиб. мед. журн. (Иркутск) -2000.-Ml.- С.27-30.

2. Таранушенко, Т. Е. The modem approaches to the insulin therapy of the diabetes in children age / Т. E. Таранушенко, H. Г. Киселева, В. H. Панфилова // матер. IX интернационального симпозиума японско-русского международного обмена. - Канадзава, 2001. - С.129.

3. Клинико-лабораторные обоснования перевода детей на «Хумалог» / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Н. Г. Киселева, М. Н. Петрова // Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. 4 всерос. конгресса эндокринологов. - С. Петербург, 2001. - С.594.

4. Результаты работы школы самоконтроля для детей, больных сахарным диабетом в Красноярском крае / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова //

Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. 4 всерос. конгресса эндокринологов. - С. Петербург, 2001. - С.595.

5. Оценка новых подходов к инсулинотерапии сахарного диабета у детей. Назначение инсулина «Хумалог» после приема пищи / Т. Е. Таранушенко, Н. Г. Киселева, В. Н. Панфилова, М. Н. Петрова // Актуальные проблемы современной эндокринологии: матер. 4 всерос. конгресса эндокринологов. - С. Петербург, 2001. - С.637.

6. Организация помощи детям с эндокринной патологией в Красноярском крае / Т.. Б. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Л. А. Соловьева, Н. Г. Киселева // Стратегии развития: матер, съезда педиатров России. - Москва, 2001. - С.566-567.

7. Таранушенко, Т. Е. Оценка эффективности нового режима инсулинотерапии: назначение инсулина Хумалог после приема пищи / Т. Е. Таранушенко, Н. Г. Киселева, В. Н. Панфилова и др. // Человек и лекарство: тезисы докладов VII Рос. национального конгресса. - Москва, 2001.-С.210.

8. Таранушенко, Т. Е. Эффективность инсулина Хумалог в достижении клжнико-лабораторной компенсации при сахарном диабете у детей / Т. Е. Таранушенко, Н. Г. Киселева, В. Н. Панфилова и др. // Человек и лекарство: тезисы докладов VII Рое. национального конгресса. - Москва, 2001. - С. 197.

9. Липопероксидация и проницаемость эритроцитарных мембран у детей и подростков с ИЗСД/ Т. Н. Субботина, Н. М. Титова, В.Н. Панфилова //Сиб. мед. журн. (Иркутск) - 2002, - №6. - С.33-38.

10. Исследования активности глутатион-пероксидазы в лимфоцитах детей и подростков, больных ИЗСД / Ф. А. Гершкорон, А. А. Савченко, Н. М. Титова, В. Н. Панфилова // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и при патологии: матер, конф. - Новосибирск, 2003. - С. 87.

11. Гликемический профиль у детей с СД типа 1 при использовании аналога инсулина «НовоРапид» / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Е. В. Гусева, М. Н. Петрова / X Российско-Японский международный медицинский симпозиум. - Якутск, 2003. - С.146.

12. Показатели углеводного обмена у детей с СД типа 1 при лечении аналогом инсулина НовоРапид в течение б месяцев / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Е. В. Гусева, М. Н. Петрова // 50 лет эндокринологической службе Красноярского края: матер. Второй сибирской конф. - Красноярск, 2003. - С. 39-40.

13. Клинико-лабораторные и функциональные показатели при диабетической нефропатии у детей / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Е. В. Гусева, А. Я. Панфилов // 50 лет эндокринологической службе Красноярского края: матер. Второй сибирской конф. - Красноярск, 2003.-С. 34-36.

14. Таранушенко, Т. Е. Эффект терапии ингибиторами АПФ диабетической нефропатии третьей степени у детей / Т.Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Е. В. Гусева // 50 лет эндокринологической службе Красноярского края: матер. Второй сибирской конф. - Красноярск, 2003.-С. 37-38.

15. Перекисное окисление липидов и проницаемость мембран эритроцитов у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 /Т. Н. Субботина, Н. М. Титова, В. И. Панфилова //Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - М 5. - С.20'35.

16. Таранушенко, Т. Е. Качество компенсации сахарного диабета типа 1 у детей при применении инсулина Гларгин / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, О. А. Терентьев}. II XII Симпозиум Российско-Японского медицинского обмена. - Красноярск, 2005. - С. 311.

17. Таранушенко, Т. Е. Эффективность терапии ингибиторами АПФ доклинической стадии диабетической нефропатии у детей / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Е. В. Гусева // XII Симпозиум Российско-Японского медицинского обмена,- Красноярск, 2005,- С. 310.

18. Панфилова, В. Н. Опыт применения инсулина гларгин при сахарном диабете 1 у детей / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова // Достижения науки - в практику детского эндокринолога: матер. III Всерос. научн.-практ. конф. - Москва, 2005. - С.45.

19. Принципы диагностики ожирения у детей / У. С. Ооржак, Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, А. Б. Салмина и др. // Первая краевая. - Красноярск, 2005. - №23. - С.36-38.

20. Диагностика и лечение неотложных состояний у детей / В. Н. Тимошенко, Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова и др. // Учебное пособие для студентов. - Красноярск, 2006. - 300 с.

21. Панфилова, В. Н. Показатели компенсации у детей с сахарным диабетом 1 типа при лечении инсулином гларгин в сравнении с инсулином НПХ / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: матер. V Рос. конгресса.-Москва, 2006. - С. 124.

22. Панфилова, В. Н. Эффективность терапии детей с сахарным диабетом типа 1 человеческими инсулинами и аналогами / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: матер. V Рос. конгресса- Москва,

2006. - С. 125.

23. Неотложные состояния у детей. Гастроэнтерология, пульмонология, эндокринология, нефрология / В. Н. Тимошенко, Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова и др. // Учеб. пособие для студентов. - Ростов н/Д, 2007. - 256 с.

24. Особенности компонентного состава тела у детей при прогрессировании ожирения / У. С. Ооржак, Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова и др. //Пробл. эндокринологии. -

2007. -№3. - С. 13-16.

25. Вазоконстрикторный пептид эндотелин-1 у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа/В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, Н. К. Голубенко, С. М. Лобанова// Пробл. эндокринологии. - 2008. - М5. - С.12-16.

26. Динамика гликемии при использовании инсулинового аналога детемир в низких дозах у детей с сахарным диабетом 1 типа / Т. Е. Таранушенко, В.Н. Панфилова, О. А. Терентьева и др. // материалов IV Всерос. Диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С.262.

27. Качество компенсации сахарного диабета 1 типа у детей при лечении человеческими инсулинами и инсулиновыми аналогами / В.Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова, О. А. Терентьева // матер. IV Всерос. Диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С.252.

28. Опыт применения инсулинового аналога детемир у детей с сахарным диабетом 1 типа / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, О. А. Терентьева и др. // матер. IV Всерос. Диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С.263.

29. Сравнительная эффективность пролонгированного инсулинового аналога детемир у детей с сахарным диабетом 1 типа / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, О. А. Терентьева, М. В. Коваль // матер. IV Всерос. Диабетологического конгресса. - Москва. - 2008. - С.264.

30. Эффективность терапии ингибиторами АПФ доклинической стадии диабетической нефропатии у детей / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, Е.В. Гусева, О. А. Терентьева / матер. IV Всерос. Диабетологического конгресса. - Москва, 2008. - С.253.

31. Panfilova, V. N. Electromyography in diagnostics diabetic neuropathy in children with Diabetes Mellitus Type 1 / V. N. Panfilova, Т. E. Taranushenko, A. V. Nosyrev // Abstracts 4th European congress of paediatrisians.- Moscow, 2009.- P.484.

32. Panfilova, V. N. Endothelin-1 in children with Type 1 Diabetes Mellitus / V.N. Panfilova, T. E. Taranushenko // Abstracts 4th European congress of paediatrisians.- Moscow, 2009.- P.485.

33. Улътрасонография общих сонных артерий у подростков с сахарным диабетом 1 типа/В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, А. Я. Панфилов, С. Н. Дорощенко // Сахарный диабет. - 2009. - №. - С.36-38.

34. Инфекции мочевыводящих путей у детей и подростков с сахарным диабетом 1типа / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова // матер. Всерос. конгресса Диабет и почки. - Москва, 2009. - С. 62.

35. Скорость клубочковой фильтрации у детей и подростков с различной продолжительностью сахарного диабета 1 типа / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова, С. М. Лобанова // матер. Всерос. конгресса Диабет и почки. - Москва, 2009. - С. 63.

36. Таранушенко, Т.Е. Лечение детей и подростков с сахарным диабетом при интеркур-рентных заболеваниях / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова // Красноярск, 2009. - 15 с.

37. Панфилова, В. Н. Оценка эффективности лечения диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом типа 1 ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента /В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева //Педиатрическая фармакология. - 2009. -Мб. - С.35-42.

38. Особенности дебюта сахарного диабета 1-го типа у детей / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева и др. // матер. XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2009. - С.301.

39. Синдром ограниченной подвижности суставов у подростков с сахарным диабетом / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. В. Гавриленко, М. Н. Петрова // матер. XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2009. - С.300.

40. Взаимосвязь хайропаши и микроангиопатии у детей с сахарным диабетом типа 1 / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. В. Гавриленко, М. Н. Петрова // матер. VII Всерос. на-учн.-практ. конф. «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи детской эндокринологии в его реализации». - Санкт-Петербург, 2009. - С.62-63.

41. Поражение печени при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков / В.Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова // матер. VII Всерос. научн.-практ. конф, «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи детской эндокринологии в его реализации»,- Санкт-Петербург - 2009,- С.60-61.

42. Особенности диагностики эндотелиальной дисфункции у подростков с сахарным диабетом 1 типа /В. Н. Панфилова, А. Я. Панфилов, Т. Е. Таранушенко и др. //Российский педиатрический журнал. - 2009. -М4. -С. 8-12.

43. Таранушенко, Т. Е. Острые осложнения сахарного диабета / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова, Н. Г. Киселева // Красноярск, 2009. - 23с.

44. Бессимптомная бактериурия у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова // матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С.45-46.

45. Особенности течения начального клинического этапа сахарного диабета типа 1 у детей / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова // матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С.44-45.

46. Синдром ограниченной подвижности суставов и микрососудистые осложнения у подростков с сахарным диабетом / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. В. Гавриленко, М. Н. Петрова //матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С.42-43.

47. Сравнение человеческих инсулинов и аналогов у детей с сахарным диабетом типа 1 / В.

Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова // матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С. 47.

48. Сравнение эффективности базисных режимов инсулинотерапии с применением Дете-мира и НПХ у детей с сахарным диабетом типа 1 / В.Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. В. Коваль // матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. -С.68.

49. Эффективность ингибиторов АПФ при диабетической нефропатии у детей / В.Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, Е. В. Гусева, О. А. Терентьева // матер. III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск, 2009. - С.43-44.

50. Таранушенко, Т.Е. Тактика лечения детей и подростков с сахарным диабетом в критических состояниях / Т. Е. Таранушенко, В. Н. Панфилова // Красноярск, 2009. - 44 с.

51. Показатели углеводного обмена у детей с сахарным диабетом типа 1 при лечении человеческими и аналоговыми инсулинами / В. Н. Панфилова, Т.Е. Таранушенко, O.A. Терентьева, Н.Д. Корешкова // матер. V Всерос. диабетологического конгресса. - Москва, 2010. - С. 241-242.

52. Панфилова, В. Н. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета 1 типа у детей и подростков Красноярского края / В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, М. Н. Петрова // матер. V Всерос. диабетологического конгресса. - Москва, 2010. - С.243.

53. Нарушения липидного обмена у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 / В. П. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева и др. //Российский педиатрический журнал. -2010. -МЗ. - С.27-31.

54. Динамическая оценка физического развития детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа /В. Н. Панфилова, Т. Е. Таранушенко, О. А. Терентьева, М. Н. Петрова// Российский педиатрический журнал. - 2010. -МЗ. - С.52-56.

Список сокращений

• АД - артериальное давление

• АУ - альбуминурия

• ДАД - диастолическое артериальное давление

• ДКА - диабетический кетоацидоз

• ДН - диабетическая нефропатия

• ДПН - диабетическая полинейропатия

• ДР-диабетическая ретинопатия

• иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

• ИМТ - индекс массы тела

• ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста-1

• ЛДС - линейная диастолическая скорость кровотока

• ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

• ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

• ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

• ЛСС - линейная систолическая скорость кровотока

• МАУ - микроальбуминурия

• ОСА - общие сонные артерии

• ПА - плечевые артерии

• ПУ - протеинурия

• РЛ - время резидуальной латентности

• САД - систолическое артериальное давление

• САКГ - суточная амплитуда колебаний гликемии

• СД1 - сахарный диабет 1 типа

• СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРВ - скорость распространения возбуждения

ССДИ - средняя суточная доза инсулина

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий

ТГ - триглицериды

ХС - общий холестерин

Э-1 - эндотелин-1

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация ЭНЗВД - эндотелий-независимая вазодилатация ЭМГ - электромиография

IlbAlc - гликированный гемоглобин, фракция Ale

SDS - Standard Deviation Score - коэффициент стандартного отклонения

Приложение 1. Схема, иллюстрирующая роль эндотелина-1 в патогенезе эндо-телиальной дисфункции у детей с сахарным диабетом типа 1.

дай Увеличениео

, Вазоконстрикция Снижение продукции N0

'! Увеличение продукции СЭФР Торр^Омение зпопгоза и усйенйе

(.йикшиик КФи'почечного

. КрУВГМОКгЗ . ,

УясмгачтегскрецИй I . -лл'цн'оосрона .

¡арация эндотелия

нефропзтия

макроангиопатия

Заказ № &"/// Тираж экз.

Отпечатано ООО «Новые компьютерные технологии» 660049 г. Красноярск, ул. К. Маркса, 62; офис 120; тел.: (391)226-31-31,226-31-11.

Актуальность проблемы. Сахарный диабет - одно из самых распространенных заболеваний, по данным ВОЗ количество больных ежегодно увеличивается на 5-7%, в России зарегистрировано 2,3 млн. больных диабетом, из них 14 тыс. детей и 10 тыс. подростков. Рост заболеваемости СД определен ВОЗ как эпидемия неинфекционного заболевания, в связи с чем были приняты международные нормативные акты (Сент-Винсентская декларация ВОЗ Л 989 г., Веймарская инициатива 1997 г., резолюция ООН 2007 г.), направленные на борьбу с диабетом. Увеличение числа больных СД подтверждено многими эпидемиологическими исследованиями в основном за счет диабета 2 типа (Петеркова В.А. и др., 2005; Балаболкин М.И., 1997; Дедов И.И., 2007; Вап^гяка Е., 2001; ЯояепЬаиег ,1., 2001). Нарастает и заболеваемость СД типа 1, при этом распространенность СД1 широко варьирует в различных регионах -известно увеличение численности больных в направлении с юга на север и с востока на запад, с максимальным количеством больных в Скандинавских странах, однако выявленные исключения (например, остров Сардиния), обосновывают необходимость продолжения . эпидемиологических исследований, в том числе в Российской Федерации, где подробные сведения стали появляться лишь в последние годы.

По определению ВОЗ, «сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов, нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях». В соответствии с данным определением, трудно согласиться с широко известной фразой «диабет - образ жизни», особенно в практике педиатра - эндокринолога.

Драматизм проблемы сахарного диабета 1 типа в популяции детей и подростков определяется выраженным нарушением качества жизни ребенка, ранним развитием осложнений с инвалидизацией больных и снижением продолжительности жизни (Петеркова В. А. и др., 2005; Дедов И. И., 2007;

Шестакова М. В. и др., 2003; International Diabetes Federation, 2006). В периоде детства при плохой компенсации углеводного обмена рано нарушается физическое и половое развитие детей, что ограничивает в дальнейшем трудоспособность больных и приводит к нарушению репродуктивной функции. До настоящего времени высока частота развития кетоацидоза — одного из наиболее опасных осложнений диабета, как в дебюте заболевания, так и вследствие нарушения терапевтической тактики, с высоким риском развития летального исхода (Дедов И. И., 2007). У больных СД повышен риск развития сердечнососудистых заболеваний в достаточно молодом возрасте, при этом летальность больных увеличивается в 2-3 раза (Соколов Е. И., 2002; Балаболкин М. И. и др., 2003; Pietropaolo М. et al., 1998).

Достижение качественного метаболического контроля является одной из наиболее сложных проблем при диабете у детей и подростков. У подавляющего числа больных компенсация углеводного обмена в настоящее время весьма далека от желаемых целей, несмотря на достижения в понимании патогенетических аспектов заболевания и внедрение современных методов лечения - новых препаратов инсулиновых аналогов, применение инсулиновых насосов. При некомпенсированном углеводном обмене больные чаще имеют осложнения, не только микрососудистые, типичные для СД1 (нефропатия, нейропатия, ретинопатия), но и менее типичных для диабета 1 типа дислипидемии, стеатогепатита, артериальной гипертонии и поражения крупных сосудов (Suys В. Е., 2002; Krantz J. S., 2004; Болотова Н. В., 2005).

Бесспорно, основной причиной развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия (Kahn С. R., 2000; The Diabetes Control, 2000), повреждающее действие которой опосредуется процессами перекисного окисления липидов, образованием свободных радикалов (Балаболкин М. И., 2000; Смирнова О. М., 2003) и дисфункцией эндотелия, что подтверждено многочисленными исследованиями, в основном при СД 2 типа (Микаелян Н. П. и др., 2002; Субботина Т. Н., 2003; Недосугова Л. В., 2006; Kumar R. S., 2001).

Оценке роли эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете и осложнениях заболевания в последнее время уделяется много внимания. Определение маркеров ЭД может дать представление о степени повреждения органов и служить предпосылкой к выбору метода лечения (Гомазков О. И., 2002). Прогрессирование эндотелиальной дисфункции, происходящее в условиях гипоксии, сопровождается изменением эластичности сосудистой стенки и повышением концентрации маркеров ЭД в периферической крови (Calles-Escandon J., 2001; Jarvisalo М. J., 2004; Hams А. К., 2005). Следует отметить, что до настоящего времени не определена степень выраженности нарушения сосудистой функции у детей с СД1 и сроки ее появления при естественном течении заболевания. Также не уточнена взаимосвязь проявлений эндотелиальной дисфункции и осложнений сахарного диабета у детей и подростков, особенно при их естественном течении (Davis Р. Н., 2001; Larsen J., 2002).

Таким образом, углубленное изучение клинических и патогенетических особенностей диабета, в том числе в контексте вариабельности течения и терапевтических воздействий у детей, необходимо для понимания новых аспектов прогрессирования патологии, идентификации наиболее информативных маркеров и мишеней для терапии, ориентированной на улучшение качества компенсации в детском возрасте.

Цель исследования. На основе динамического изучения показателей соматического здоровья и метаболического контроля, характера сосудистых осложнений, а также оценки эффективности терапии предложить современную концепцию механизмов прогрессирования заболевания и возможностей контроля за течением сахарного диабета в детском возрасте.

Задачи исследования. 1. Изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом (общей и первичной) у детей и подростков Красноярского края, обозначить территории с наиболее высокими показателями выявляемое™ рассматриваемой патологии; представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа и клинико-лабораторных вариантах дебюта заболевания у детей.

2. Проанализировать динамику показателей, определяющих соматическое благополучие (массо-ростовые коэффициенты, варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания), для решения* вопроса об их взаимосвязи с продолжительностью, компенсацией и тяжестью сахарного диабета.

3. Оценить качество метаболического контроля по показателям углеводного и липидного обменов при разной продолжительности сахарного диабета с уточнением вклада пре- и постпрандиальной гликемии в достижение компенсации:

4. Определить частоту и характер сосудистых осложнений, (нефропатии, нейропатии, ретинопатии) при сахарном диабете 1 типа, сопоставив полученные данные с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов.

5. Оценить роль ключевого медиатора сосудистого тонуса эндотелиального происхождения эндотелина-1 в формировании и прогрессировании сосудистых осложнений при-диабете у детей.

6. Изучить функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки для уточнения системности г поражения и вклада, указанных изменений в развитие заболевания.

7. Сопоставить эффективность заместительной терапии препаратами инсулина'и их аналогами.

8. На основе созданной, базы» данных проследить характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, и предложить, мероприятия по управлению и контролю сахарного диабета в детском возрасте, идентифицировать новые биомаркеры прогрессирования осложнений сахарного диабета у детей.

Научная новизна.

1. Впервые на основе научного анализа предложена современная концепция механизмов формирования осложнений сахарного диабета 1 типа у детей более раннее развитие нефро- и нейропатии, системный характер ангиопатии с функциональными и структурными изменениями как мелких, так и крупных сосудов, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция с признаками преждевременного атерогенеза) с обоснованием принципов контроля за течением заболевания в детском возрасте (совершенствование системы образования по вопросам сахарного диабета, внедрение и выполнение современных диагностических алгоритмов, применение стандартизованных схем лечения с учетом клинической ситуации, рациональная инсулинотерапия).

2. Впервые показано снижение параметров роста у детей с 4 года заболевания на фоне относительно стабильных показателей массы тела при увеличении числа больных с ухудшенным физическим развитием после 6 лет болезни, и доказана взаимосвязь низкорослости с более высокой инсулинопотребностью (зависимость между массо-ростовыми показателями, среднесуточной дозой инсулина и компенсацией углеводного обмена рассмотрена как проявление инсулинорезистентности).

3. Научно аргументирована причастность долговременной и краткосрочной компенсации к изменениям липидного спектра крови, проявлениям эндотелиальной дисфункции (плазменных и сонографических), развитию нефро- и нейропатии, а также особенностям инсулинотерапии (вклад базального инсулина в достижение компенсации не считается ведущим, но определяет высокую частоту ночных гипогликемий вне зависимости от длительности заболевания).

4. Впервые показана частота и негативная динамика дислипидемии с увеличением концентрации триглицеридов и холестерина, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации и при увеличении стажа заболевания; высказана гипотеза о причастности липопротеидов высокой плотности к дизрегуляции секреторной активности клеток эндотелия, определяющей скорость формирования эндотелиальной дисфункции и манифестации кардиоваскулярных осложнений.

5. Представлены этапы естественного течения диабетической нефропатии с прогрессированием после 6 года болезни, обозначением сроков присоединения артериальной гипертонии (у 13,6% на стадии микроальбуминурии, у 46,2% больных на стадии протеинурии) и динамикой атерогенных фракций липидов; не получено убедительных доказательств диагностической значимости измененной скорости гломерулярной фильтрации на начальных этапах развития нефропатии. Подтверждена эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на первой стадии нефропатии при условии продолжительного лечения (в течение 1 года) и низкая результативность препаратов данной группы у больных на стадии протеинурии.

6. Прослежена динамика развития диабетической нейропатии с уточнением начальных электромиографических признаков нарушенного проведения нервного импульса по тонким волокнам двигательных нервов (увеличение времени резидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа) у 19,2% больных в первые годы заболевания и последующим нарастанием клинических и нейрофизиологических изменений (снижение скорости распространения нервного возбуждения), указывающих на прогрессирование демиелинизации в более крупных нервах.

7. Установлено, что особенностью патогенеза осложнений диабета у детей является преимущественное поражение мелких сосудов в первые 10 лет заболевания с последующими морфо-фунциональными изменениями, характеризующими макроангиопатию (нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации при сохранении способности артерий к релаксации под влиянием экзогенных донаторов оксида азота, изменения скоростей кровотока в пробе с реактивной гиперемией, структурные изменения сосудистой стенки), что является отражением начальных этапов атерогенеза с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра.

8. Впервые по результатам определения уровней эндотелина-1 в плазме периферической крови у детей доказаны начальные макрососудистые изменения с вазоконстрикторной направленностью у 52% обследованных при стаже заболевания свыше 5 лет; проявления эндотелиальной дисфункции нарастают при увеличении стажа заболевания, длительной декомпенсации углеводного обмена и дислипидемии; предложено расценивать увеличение уровня эндотелина-1 у детей с сахарным диабетом как маркер неблагоприятного прогноза при диабетической нефропатии независимо от стажа заболевания.

Практическая значимость работы.

1. Рост первичной заболеваемости сахарного диабета у детей и подростков, данные о значительной распространенности патологии в отдельных территориях Красноярского края, стабильно высокие показатели среди городского населения, сезонность в манифестации заболевания, а также факты поздней диагностики должны быть учтены в принятии управленческих решений по совершенствованию оказания диабетологической помощи детям (обеспеченность специалистами и профессиональная компетентность детских эндокринологов, необходимость внедрения образовательных программ, санитарно-просветительная работа с населением и т.д.).

2. Снижение показателей роста после 3 года заболевания следует считать клиническим критерием неблагоприятного течения сахарного диабета, требующим особо пристального внимания в достижении компенсации; доказанная высокая частота сочетания диабета с аутоиммунным поражением щитовидной железы, а также заболеваниями пищеварительной и мочевой системы диктует необходимость своевременного выявления и лечения сопутствующей патологии.

3. Значительная доля детей с декомпенсацией углеводного обмена (52-59% детей в первые 5 лет заболевания, 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и 87,8% — при стаже более 10 лет) определяет необходимость внедрения в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (помповая инсулинотерапия), а также целесообразность расширения и углубления программ преподавания в школах для больных СД с решением практических вопросов самоконтроля.

4. Негативная динамика атерогенных липидов крови позволяет обозначить группу пациентов, подлежащих обязательному обследованию для выявления ранней дислипидемии: подростки старше 12 лет, независимо от продолжительности диабета, девушки после 3 года заболевания (особенно с сопутствующим нарушением полового развития), больные со стабильно плохой компенсацией диабета с первых лет болезни.

5. Полученные данные о развитии и течении диабетической нефропатии указывают на важность ранних диагностических мер по выявлению данного осложнения после 3 года заболевания с обязательным динамическим контролем липидограммы; терапия начальной стадии диабетической нефропатии требует длительного (не менее 1 года) назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем уровня эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.

6. Диагностика диабетической нейропатии должна иметь комплексный подход с оценкой наиболее информативных параметров: время резидуальной латентности, амплитуда М-ответа (в первые годы заболевания) и скорость распространения нервного возбуждения (при стаже заболевания свыше 5 лет).

7. Низкая выявляемость ретинопатии не отражает реальной ситуации с распространенностью данного осложнения, определяет необходимость совершенствования диагностики, при этом наличие признаков патологии сетчатки актуализирует целенаправленный поиск других ангиопатий.

8. Увеличенный уровень эндотелина-1 в плазме периферической крови следует рассматривать как дополнительный диагностический маркер, который не только подтверждает эндотелиальную дисфункцию, но и отражает длительную декомпенсацию углеводного и липидного обменов, возрастающий риск развития и прогрессирования диабетической нефропатии, а также прогнозирует эффективность терапии ингибиторами АПФ.

9. Измерение комплекса интима-медиа и расчет соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии может быть рекомендован после 3 года заболевания для динамической оценки состояния периферических артерий; показатели эндотелий-зависимой вазодилатации, снижение скоростей кровотока, изменения индексов резистивности и пульсативности у детей с сахарным диабетом после 5 лет заболевания подтверждают атерогенную направленность сосудистых нарушений и патогенетически обосновывают более активную терапевтическую тактику.

10. Основанием для дуплексного исследования сосудов нижних конечностей с оценкой лодыжечно-плечевого индекса следует считать наличие болевого синдрома в нижних конечностях (для выявления ишемических изменений, предшествующих развитию диабетической стопы).

11. Полученные результаты позволяют предложить расчетные стартовые дозы инсулина - 0,96 ед/кг/сутки, при этом болюсная и базисные дозы равны

0.58 и 0,4 ед/кг/сутки соответственно; сочетание двух человеческих инсулинов имеет низкую эффективность и может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов; использование комбинации ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином и назначение двух аналоговых препаратов являются сопоставимыми в достижении компенсации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показатели заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края не имеют однонаправленного тренда, характеризуются периодами подъемов и спадов в отсутствии тендерных различий при более высокой распространенности заболевания среди подростков; особенностями дебюта СД являются рост числа заболевших в препубертатном возрасте с наибольшим числом вновь выявленных больных в осенне-зимний период; манифестация диабета сопровождается выраженной декомпенсацией с кетоацидозом у более 2/3 пациентов; нарушения физического развития и сопряженность с отдельными нозологиями следует считать предикторами неблагоприятного течения заболевания.

2. Особенностями метаболических нарушений при сахарном диабете у детей являются декомпенсация углеводного обмена у подавляющего большинства больных с нарастанием НЬА1с и гликемии, а также негативная динамика атерогенных липидов крови, которая имеет преходящий характер на начальных этапах болезни и становится стабильной при хронической декомпенсации, особенно у подростков старше 12 лет (независимо от продолжительности диабета) и лиц женского пола с нарушенным пубертатом.

3. Естественное течение хронических осложнений (диабетическая нефропатия и нейропатия) у детей характеризуется более ранним стартом, зависимостью от качества компенсации, сопровождается у большинства больных метаболическими нарушениями при невысокой эффективности терапии ингибиторами АПФ протеинурической стадии поражения почек.

4. Увеличение продукции эндотелина-1, ухудшение способности сосудов к релаксации, снижение скоростей кровотока, накопление структурных изменений артериальной стенки являются проявлениями нарастающей эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с высоким риском атерогенеза и формирования макроангиопатий. Эндотелии-1 является интегральным маркером нарушения углеводного обмена и прогрессирования эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете у детей.

5. Рекомендуемые дозы препаратов инсулина и рассмотренные схемы лечения позволяют добиться более высокой эффективности в достижении компенсации диабета у детей.

Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в процессе настоящего исследования, внедрены в практику КГБУЗ «Красноярская краевая детская больница», городских и центральных районных больниц Красноярского края, используются в работе детских эндокринологов муниципальных и районных поликлиник г. Красноярска и Красноярского края, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у врачей-курсантов ИПО, студентов КрасГМУ.

Разработанные методические рекомендации («Лечение острых осложнений сахарного диабета 1 типа у детей и подростков»; «Алгоритмы лечения детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при проведении хирургических операций»; «Лечение детей и подростков с сахарным диабетом при интеркуррентных заболеваниях») утверждены главным специалистом эндокринологом Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Министерством здравоохранения Красноярского края. Результаты исследования использовались в создании «Российского консенсуса по терапии сахарного диабета у детей и подростков» (Москва, 2010 г.).

Личное участие автора. Автор лично принимал участие во всех этапах выполнения работы - создании и ведении электронной базы данных, разработке анкеты, сборе материала для анализа, консультировании и лечении больных, проведении ультразвуковых исследований сосудов. Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученного материала, поиск и анализ литературы по теме диссертации, подготовку публикаций, методических рекомендаций и диссертации.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Второй сибирской конференции эндокринологов (Красноярск, 2003), XII симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008 г.), III Сибирском съезде эндокринологов с международным участием (Красноярск, 2009 г.), Всероссийском конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 2009 г.), краевой конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (Красноярск, 2009 г.), международном симпозиуме по детской эндокринологии (Париж, 2009 г.), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010 г.), заседаниях научного общества эндокринологов и педиатров, заседаниях кафедры педиатрии ИПО КрасГМУ (2008-2010 гг.), заседании Проблемной комиссии по педиатрии ГОУ ВПО КрасГМУ (24.06.2010 г.), научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии КрасГМУ (2009-2010 гг.), совещании главных специалистов по детской эндокринологии стран СНГ (Баку, 2010 г.), а также краевых совещаниях по оказанию неотложной помощи детям (Красноярск 2008,2009, 2010 г., Норильск 2008, 2010 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 54 печатных работ, из них 10 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 316 страницах текста, состоит из введения, восьми глав, выводов и списка литературы. Работа содержит 32 рисунка, 129 таблиц. Библиографический список включает 431 источников, из которых 67 отечественных и 364 иностранных автора.

265 ВЫВОДЫ.

1. Показатель заболеваемости сахарным диабетом среди детей и подростков Красноярского края ниже значений в РФ и Сибирском Федеральном округе (8,38 и 8,12/ 100 тысяч соответственно без тендерных различий); распространенность сахарного диабета среди подростков в 2 раза выше по сравнению с детьми до 15 лет и составляет 100,4/100 тысяч, против 50,3/100 тысяч с наиболее низкими значениями в возрастной группе до 5 лет - 4,75/100 тысяч.

2. Дебют сахарного диабета у 46,1% пациентов приходится на возраст 7-12 лет (в 23,6% детей манифестация наступает после 12 лет и только в 10,7% у детей до 3 лет) с наибольшим числом впервые заболевших в осенне-зимний период. Особенностями вновь выявленного диабета по данным проспективного наблюдения являются увеличение показателей гликированного гемоглобина (медиана 11,8%) и более выраженная декомпенсация с кетоацидозом (свыше 2/3 пациентов).

3. Физическое развитие детей при сахарном диабете характеризуется ухудшением роста с 4 года заболевания и увеличением числа низкорослых пациентов после 6 лет болезни при подтвержденной взаимосвязи ростовых показателей и качества углеводного обмена с позитивным влиянием даже непродолжительных периодов компенсации (до 3-6 месяцев). Выявленная зависимость массо-ростовых показателей, среднесуточной дозы инсулина и компенсации углеводного обмена рассмотрена с позиции особенностей гормоногенеза и инсулинорезистентности при диабете 1 типа.

4. Сахарному диабету у детей сопутствует высокая частота аутоиммунного поражения щитовидной железы (3,7%, против 1,2% в детской популяции), заболеваний пищеварительной (19,9%, против 12,9%) и мочевой систем (18,5%, против 12,9%); низкой выявляемостью атопических заболеваний (4,8%, против 10%) подтверждена гипотеза об альтернативных путях развития аллергических и аутоиммунных процессов. Нарушения полового развития нарастают по мере увеличения стажа заболевания и регистрируются в 29,4% наблюдений, преимущественно у девушек.

5. Высокие значения гликированного гемоглобина («безопасный» уровень НЬА1с имеют 15,3-39,7% пациентов в первые 5 лет наблюдения и менее 10% в последующие годы) с нарастанием числа декомпенсированных больных по мере увеличения стажа заболевания (неудовлетворительная компенсация зарегистрирована у 52-59% детей в первые 5 лет заболевания, у 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и у 87,8% - при стаже более 10 лет) подтверждают трудности управления диабетом в детском возрасте.

6. Сахарный диабет у детей характеризуется негативными изменениями атерогенных фракций липидов (преимущественно у подростков старше 12 лет и девушек после 3 года заболевания на фоне нарушенного полового развития), которые имеют преходящий характер на начальных этапах болезни и становятся постоянными при хронической декомпенсации; увеличение уровня ЛПВП следует рассматривать как проявление дизрегуляции секреторной активности эндотелия и формирования эндотелиальной дисфункции.

7. Выявляемость диабетической нефропатии у детей составляет 15,4%: первая стадия дебютирует на 4-5 году заболевания (у 8,5% больных микроальбуминурия установлена в первые годы диабета), вторая стадия нефропатии наступает после 6 года болезни; естественному течению нефропатии сопутствует прогрессирование гиперлипидемии и присоединение артериальной гипертонии (у 13,6% — в стадии микроальбуминурии и у 46,2% детей в стадии протеинурии); развитие данного осложнения существенно снижается даже при непродолжительной компенсации СД1 (3-6 мес.), что определяет необходимость более настойчивых терапевтических мер по улучшению метаболического контроля.

8. Лечение диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента было эффективным у 78,7% больных (55,6- 90% по группам) независимо от длительности заболевания: в первой стадии указанная терапия должна составлять не менее одного года, т. к. ранняя отмена препарата приводит к нарастанию уровня микроальбуминурии в ближайшие 6 месяцев, во второй стадии назначение субгипотензивных доз не сопровождается существенной положительной динамикой.

9. По результатам стандартизованного подхода диабетическая дистальная нейропатия верифицирована у 61,3% обследованных (бессимптомные стадии нейропатии отмечены у 32,3% пациентов); болевой синдромом в нижних конечностях, отмеченный каждым вторым ребенком со стажем более 5 лет, не имеет выраженной взаимосвязи с объективными симптомами. Наиболее ранними миографическими признаками нейропатии являются увеличение времени резидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа по более тонким нервным волокнам, в последующем более значимым параметром следует считать снижение скорости распространения нервного возбуждения.

10. Диабетическая ретинопатия выявлена у 7,3% больных (патология глазного дна, определяемая как «ангиопатия сетчатки», диагностирована у 38,6% пациентов) с появлением первых признаков поражения сетчатки уже после 3 лет стажа СД1 и существенном росте числа больных с ретинопатией после 10 лет течения диабета (34,2% обследованных с СД1). После 3 лет заболевания изменениям на глазном дне сопутствует повышенная экскреция альбумина с мочой, что указывает на единство патогенетических механизмов в развитии микрососудистых осложнений; при стаже заболевания свыше 10 лет патологии сетчатки сопутствует увеличение холестерина и триглицеридов крови.

11. Нарастание продукции эндотелина-1 находится в прямой зависимости от продолжительности заболевания: начальные проявления эндотелиальной дисфункции отмечены у 19% детей, болеющих СД1 менее 3 лет, и у 52% обследованных при стаже свыше 5 лет. Высокие значения уровня эндотелина-1 сопутствуют длительной декомпенсации углеводного обмена (независимо от стажа заболевания), стабильной дислипидемии и диабетической нефропатии, а также определяют прогноз терапии ингибиторами АПФ при поражении почек.

12. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации после 3 лет болезни характеризуются недостаточной релаксацией сосуда у 66,7-76,9% больных; при продолжительности диабета более 5-10 лет отмечено максимальное снижение показателя вазодилатации (до 4,75-4,69% против 13,53% в контроле) на фоне сохраненной эндотелий-независимой вазодилатации. Дополнительным подтверждением нарушенного функционирования сосудов после 10 лет заболевания являются снижение скоростей кровотока на пробе с реактивной гиперемией.

13. Увеличение соотношения ТИМ к диаметру ОСА (выявляемое уже после 3 лет диабета) следует отнести к раннему признаку изменения сосудистой стенки; утолщение комплекса интима-медиа с одновременным возрастанием доли детей (55,6-68,2% по группам), имеющих высокие значения данного показателя, доказано при продолжительности диабета свыше 5 лет. Доказанная зависимость ТИМ от выраженности альбуминурии, стадии нефропатии, наличия нейропатии и стабильной дислипидемии может быть отражением начальных этапов атерогенеза, с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра, при этом низкие значения эластичности сонной артерии у больных со стажем СД1 свыше 10 лет подтверждают наличие начальных структурных изменений, предшествующих атеросклерозу крупных сосудов.

14. Изменения скоростных показателей почечного кровотока при стаже заболевания свыше 10 лет маркируют сосудистую дисфункцию, взаимосвязаны с альбуминурией, артериальным давлением и подтверждают причастность вазоконстрикции почечных сосудов среднего калибра к развитию диабетической нефропатии на фоне уже имеющихся гломерулярных нарушений. Кровоснабжение сосудов нижних конечностей по данным дуплексного исследования (по показателю лодыжечно-плечевого индекса) нарушено у 36,9% больных, из них в 29,8% увеличенные значения свидетельствуют об ишемической дистальной нейропатии.

15. Ведущей схемой лечения детей Красноярского края является комбинация ультракороткого и пролонгированного инсулиновых аналогов -69,9% больных. Лучшая динамика гликированного гемоглобина (снижение с 10,1% до 9,1% за период наблюдения) и суточной гликемии достигнута сочетанием ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином преимущественно у детей со стажем менее 3 лет (с 12,3% до 9,1%), что обусловлено фармакокинетикой препаратов, обеспечивающих потенцированный гипогликемический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях совершенствования оказания диабетологической помощи привести в соответствие штатное расписание детских эндокринологов в территориях края, обеспечить внедрение новых технологий в процесс последипломного образования (непрерывность, стандартизация оказания помощи, использование дистанционных форм обучения и консультирования и т.д.), активизировать профилактическую и информационную работу по проблеме диабета с населением в рамках создаваемых центров здоровья.

2. Повысить эффективность оказания амбулаторно-поликлинической помощи детям с сахарным диабетом: педиатрам и детским эндокринологам обеспечить регулярность антропометрии, своевременность выявления и лечения сопутствующей патологии, выполнение алгоритмов оказания помощи при неотложных состояниях и интеркуррентных заболеваниях, соблюдение сроков и объемов регламентированной диагностики диабетических осложнений, контроль и коррекцию инсулинотерапии в т. ч. с использованием мобильных технологий; среднему медицинскому персоналу - проведение «школы диабета» для больных и их родителей, активный своевременный патронаж с оценкой качества самоконтроля и питания.

3. В условиях специализированных отделений в соответствии с существующими стандартами продолжить внедрение в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (суточный мониторинг гликемии, помповая инсулинотерапия) с расширением и углублением программ преподавания в школах для больных диабетом.

4. Внедрить в работу специализированных отделений определение уровня эндотелина-1 у больных после 5 лет течения диабета для уточнения сосудистого риска и определения прогноза терапии ингибиторами АПФ при диабетической нефропатии.

5. Расширить использование ультразвуковых методов диагностики сосудистых осложнений с динамической оценкой комплекса интима-медиа сонных артерий и соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии для верификации раннего атеросклероза и своевременного принятия решений о терапевтической тактике.

6. Повысить качество диагностики диабетической нейропатии с использованием комплексного подхода, включающего миографическое обследование с определением времени резидуальной латентности и амплитуды М-ответа в первые годы заболевания, а также скорость распространения нервного возбуждения при стаже заболевания свыше 5 лет.

7. Привести в соответствие с современными требованиями диагностику диабетической ретинопатии (фундус-фотография глазного дна, семиполярная оценка сетчатки, использование международных протоколов исследования) на этапе оказания специализированной помощи.

8. Обеспечить терапию начальной стадии диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента продолжительностью не менее 1 года с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.

9. Рекомендовать инсулин в дозе до 1,0 ед/кг/сутки для стартовой терапии вновь выявленного диабета (болюс/базис примерно равны 0,6/ 0,4 ед/кг/сутки); сочетание двух человеческих инсулинов может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов.