Ротация режимов антимикробной терапии в отделении реанимации

Краснов, Владислав Григорьевич

Диссертации по медицине → Анестезиология и реаниматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Ротация режимов антимикробной терапии в отделении реанимации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Краснов, Владислав Григорьевич Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.20

Автореферат диссертации по медицине на тему Ротация режимов антимикробной терапии в отделении реанимации

на правах рукописи

КРАСНОВ Владислав Григорьевич

РОТАЦИЯ РЕЖИМОВ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ В ОТДЕЛЕНИИ РЕАНИМАЦИИ

14.01.20 — анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2010 г.

2 4 К ЮМ 20:0

004608251

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор

Борис Романович Гельфанд

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения кардиореанимации и интенсивной терапии Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского

Еременко Александр Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН.

Лобачева Галина Васильевна

Ведущее учреждение - ФГУ "Институт хирургии им. А.В.Вишневского Росмедтехнологий"

Защита состоится «25» июня 2010 г. в «14» часов на заседании

Диссертационного Совета Д. 001.015.01 по защите диссертаций при Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (121552, Москва, Рублевское шоссе, д.135, конференц-зал №2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Автореферат разослан «........».......................2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук Д.Ш. Газизова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Неуклонный рост устойчивости госпитальной микрофлоры к антимикробным препаратам является проблемой общемирового масштаба. Данные российских многоцентровых исследований свидетельствуют о весьма высоком уровне резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антимикробным препаратам в стационарах нашей страны [Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Кречикова О.И., 2008; Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Фаращук А.Н., 2006; Эйделыптейн М.В., Страчунский Л.С., 2005].

Поскольку преимущественное применение одного класса антибиотиков в течение длительного времени может приводить к селекции резистентных микроорганизмов, в качестве одной из мер для ограничения распространения резистентных штаммов среди госпитальных пациентов предложена циклическая смена или ротация используемых антибактериальных препаратов, обладающих сходным спектром антимикробного действия. После временного ограничения применения некоторых классов антибиотиков или их отдельных представителей можно ожидать повышение чувствительности микрофлоры к ним, что позволило бы вновь успешно применять эти средства в дальнейшем.

Эффективность ротации антимикробных препаратов в качестве одной из мер по сдерживанию антибиотикорезистентности активно обсуждается. Несмотря на большое число публикаций, посвященных данному вопросу, до настоящего времени не выработана методика применения циклической смены режимов эмпирической терапии. В частности, нет четких рекомендаций относительно оптимальной продолжительности циклов, необходимого числа периодически

чередующихся режимов лечения, нет единого мнения о возможности чередования антимикробных препаратов одной фармакологической группы.

В этой связи работа по изучению эффективности ротации режимов эмпирической антимикробной терапии в отделениях реанимации в качестве одной из мер по сдерживанию резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам представляется на сегодняшний день актуальной.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования является определение эффективности плановой ротации режимов эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ для улучшения результатов лечения и сдерживания антибиотикорезистентности грамогрицательных возбудителей

нозокомиальных инфекций.

При разработке программы исследования были поставлены следующие задачи:

1. Определение антибиотикорезистентности возбудителей НИ в зависимости от изменений в схемах эмпирической антимикробной терапии.

2. Определение влияния циклической смены режимов эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ на микробный спектр НИ.

3. Оценка клинической и микробиологической эффективности различных режимов эмпирической антибактериальной терапии.

4. Определение оптимальной продолжительности циклов ротации эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной клинической практике определено влияние ротации режимов эмпирической антимикробной терапии на этиологический спектр нозокомиальных инфекций и профиль резистентности их возбудителей к антимикробным препаратам.

Оценена клиническая и микробиологическая эффективность различных режимов эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций в отделении реанимации хирургического профиля.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлены наиболее значимые возбудители госпитальных инфекционных осложнений в отделении интенсивной терапии хирургического профиля. Обоснована необходимость проведения тщательного локального микробиологического мониторинга.

На основании клинических и микробиологических наблюдений даны практические рекомендации по тактике применения антибактериальных препаратов на этапе эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций у больных отделения реанимации хирургического профиля. Для эмпирической терапии внебольничных инфекций разной степени тяжести могут быть с одинаковым успехом применены цефалоспорины Ш-1У поколений, а также защищенный цефалоспорин III поколения цефоперазон/сульбактам. В случае развития нозокомиальных инфекционных осложнений у хирургических больных целесообразно использовать режимы с максимальной эффективностью: карбапенемы или цефоперазон/сульбактам в режиме монотерапии или в комбинации с гликопептидами при выделении ¡\4RSA.

В качестве одной из мер сдерживания антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей в отделении реанимации предложена

циклическая замена (ротация) режимов антимикробной терапии. В случае чередования антимикробных препаратов, близких по химической структуре, ощутимого снижения уровня резистентности микрофлоры можно ожидать при продолжительности цикла не менее 12 месяцев.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Предложенные схемы антимикробной терапии нозокомиальных инфекций применяют в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета, в отделении реанимации и интенсивной терапии Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и Городской клинической больницы №7 г. Москвы. Основные положения работы используют для последипломного обучения врачей кафедре анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке аспирантов и ординаторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Этиологическая структура нозокомиальных инфекций и профиль антибиотикорезистентности их ведущих возбудителей претерпевает серьезные изменения с течением времени, что обуславливает необходимость проведение тщательного локального микробиологического мониторинга.

2. Циклическая смена (ротация) режимов антимикробной терапии в отделении реанимации оказывает существенной влияние на микробный спектр нозокомиальных инфекций и уровень чувствительности их возбудителей к антимикробным препаратам.

3. Для снижения уровня резистентности госпитальной флоры к цефалоспоринам Ш-1У поколений можно рекомендовать их исключение из формуляра антимикробных средств с заменой на близкие по структуре препараты на срок не менее 12 месяцев.

4. Чувствительность грамотрицателыюй госпитальной флоры к высокоэффективным препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам) может сохраняться весьма продолжительное время, несмотря на их широкое применение.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на:

. Всероссийском образовательном конгрессе анестезиологов и реаниматологов с международным участием «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», октябрь 2008 г., г. Москва

. Симпозиуме «Стратегия применения антибиотиков в интенсивной терапии», сентябрь 2008 г., г. Санкт-Петербург

. XV Российском Национальном Конгресс «Человек и лекарство», апрель 2008 г., г. Москва

• VI Научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» апрель 2008 г., г. Москва

• 25th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine (ISICEM) (Brussels, 2005).

• Объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, анестезиологических и реанимационных отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и Городской клинической больницы №7 г. Москвы.

. Симпозиуме "Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ) - роль анестезиолога-реаниматолога в решении

проблем хирургической инфекции" VI Сессия МНОАР (Голицино, 2005

г.).

. Международном форуме «Неотложная медицина в мегаполисе» (Москва, 2004 г.)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает ссылки на 35 отечественных и 197 иностранных источника. В работе содержатся 42 таблицы и 3 рисунка. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 статей в центральной печати.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ. Материалом настоящей работы являются результаты проспективного динамического наблюдения и обследования 3930 больных с осложненными интраабдоминальными инфекциями, тяжелой сочетанной травмой и нозокомиальной пневмонией, госпитализированных в ОРИТ двух скоропомощных стационаров - ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ №7 г. Москвы. Каждое из отделений рассчитано на 12 коек.

Исследование продолжалось с января 2001 г. по декабрь 2004 г., ему предшествовал подготовительный период (с января по декабрь 2000 г.), в течение которого была определена исходная микробная структура НИ и профиль их антибиотикорезистентности в обоих ОРИТ.

В период исследования в ОРИТ обоих стационаров были госпитализированы 9924 пациента. В антимикробной терапии

длительностью более одних суток нуждались 55% (5458 больных). 72% из этих больных (3930 пациентов) были включены в настоящее исследование. Критерии включения:

• Возраст старше 18 лет

• Тяжесть состояния по APACHE II в день поступления в ОРИТ менее 15 баллов

• Длительность AMT более одних суток по поводу осложненных интраабдоминальных инфекций, тяжелой сочстанной травмы и нозокомиальной пневмонии

Критерии исключения:

• Врожденные или приобретенные иммунодефициты.

• Состояния, требующие применения иммуносупрессивной терапии.

• Беременность или лактация

• Гиперчувствительность к бета-лактамам

В соответствии с целью и задачами исследования с 2001 по 2004 г проводили циклическую смену (ротацию) режимов эмпирической антимикробной терапии. Препарат для очередного витка ротации выбирали с учетом данных микробиологического мониторинга. С января 2001 г. до декабря 2001 г. (1 период) в качестве препарата для эмпирической антибактериальной терапии использовали цефтазидим (Фортум или Вицеф). С января 2002 до декабря 2002 г. (2 период) основное место в формуляре антимикробных средств занял цефепим (Максипим или Максицеф) в режиме монотерапии (4 г в сутки). С января 2003 г. по декабрь 2003 г. (3 период) антимикробным препаратом выбора стал ингибитор-защищенный ß-лактам цсфоперазон/сульбактам (Сульперазон или Сульперацеф) в дозе 8 г в сутки. Четвертый период исследования продолжался с января 2004 г. по декабрь 2004 г., в это время для стартовой антимикробной терапии внегоспитальных

и нозокомиальных инфекций применяли комбинацию цефтазидима (Фортум или Вицеф) (6 г в стуки) и амикацина (1 г в сутки).

При неэффективности стартовой эмпирической терапии переходили на лечение карбапенемами (меропенемом или имипенемом/циластатином); у крайне тяжелых пациентов (оценка по APACHE II более 15 баллов) карбапенемы назначали на этапе эмпирической терапии.

Дизайн исследования одобрен Этическим комитетом РГМУ.

Эффективность эмпирической AMT определяли через 48-72 часа. В случае клинической эффективности лечения терапию оставляли без изменения. При клинических признаках неэффективности AMT переходили на лечение карбапенемами в сочетании с препаратами, активными в отношении резистентной грамположительной флоры (ванкомицин или линезолид), и антимикотиками. У больных, вошедших в исследование, средняя продолжительность антимикробной терапии составила 9,3+2,6 суток.

Средний возраст пациентов составил - 54,06 ± 17,7 лет (среднее ± стандартное отклонение).

Распределение обследованных больных по характеру основного заболевания представлено в Таблице 1.

Таблица 1

Нозологическая характеристика больных

Показания к антибактериальной терапии Число больных

Осложненные формы внеболъничных абдоминальных хирургических инфекций 1978

Нозокомиальные интраабдоминальные инфекционные осложнения 746

Нозокомиальная пневмония 690

Тяжелая сочетанная травма 516

ВСЕГО 3930

Оценка тяжести состояния больных, вошедших в исследование, по APACHE II в день поступления в отделение реанимации в среднем составила 12,23±3,21 баллов.

Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование на разных его этапах, приведена в Таблице 2.

Таблица 2

Клинико-демографичсская характеристика больных

Показатель Период исследования

I (цефтазидим) II (цефепим) III (цефоперазон /сульбактам) IV (цефтазидим + амикацин)

Общее число больных 968 1087 955 920

Число больных с внегоспитальными инфекциями (п, %) 495(51,1) 561 (51,6) 465 (48,7) 457 (49,7)

Число больных с нозокомиальными инфекциями (п, %) 353 (36,5) 390 (35,9) 350 (36,6) 343 (37,3)

Число больных с тяжелой сочетанной травмой (п, %) 120 (12,4) 136 (12,5) 140 (14,7) 120(13,0)

Число оперированных больных (п, %) 822 (84,9) 956 (87,9) 802 (84,0) 791 (86,0)

Средний возраст, годы 52,3±16,5 54,3±15,7 51,9±18,3 53,8±19,3

Средняя оценка тяжести состояния по APACHE II при поступлении (Х±с) 11,8±2,5 12,1±2,8 11,3 ±3,4 12,4±4,2

Число больных, нуждающихся в ИВЛ (п, %) 470 (48,6) 479(44,1) 480(50,3) 483 (52,5)

Число умерших больных (п,%) 82 (8,5) 110(10,1) 93 (9,7) 86 (9,3)

Все различия между группами статистически недостоверны, что дает основание сделать вывод о сравнимости групп больных, вошедших в исследование в различные периоды.

Интенсивная терапия включала следующие компоненты:

I. Нормализация гемодинамики. Стремились достичь следующих показателей: АД ср > 65 мм.рт.ст., ЦВД - 8 - 12 мм. рт. ст., 8У02- не менее 70%, 02лост - 650 мл/мин/м2, НЬ - 100 г/л, № - 30-35%, КОДкрош - 23-25 мм.рт.ст. В случае развития у пациента тяжелого сепсиса и септического шока применяли протокол ранней целенаправленной терапии.

Для адекватного поддержания перфузионного давления, сердечного выброса и транспорта кислорода в случае необходимости применяли адреномиметики (допамин в дозе 5-20 мкг/кг/мин и добутамин в дозе 5 -10 мкг/кг/мин). Для оптимизации системной гемодинамики у больных с септическим шоком мы также использовали норадреналин или мезатон. Инфузию норадреналина начинали со скоростью 5 мкг/мин, увеличивая ее до достижения желаемого эффекта.

II. Респираторная терапия.

Необходимость в проведении ИВЛ возникла у 1912 больных. Длительную ИВЛ (свыше 3-5 сут) проводили 85 больным, в этом случае выполняли нижнюю трахеостомию и трахею канюлировали трахеостомическими трубками №8-10, снабженными герметизирующими манжетами. При выборе параметров дыхательного цикла придерживались концепции безопасной ИВЛ: ДО — 6 мл/кг, пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см вод. ст., неинвертированное соотношение вдоха к выдоху, фракция 02 во вдыхаемой смеси ниже 60%. При необходимости применяли положительное давление в конце выдоха (РЕЕР) 5-10 смН20. В качестве критериев адекватности ИВЛ использовали

следующие показатели: ра02 больше 60 мм рт.ст., SaOj больше 93%, pv02 -35 - 45 мм рт.ст., Sv02 больше 55%.

Для проведения ИВЛ применяли аппараты "Drager Evita 2+", " Drager Savina", "Bird 8400 ST", "Siemens Servovcntilator-600", "Newport-Breeze". Продолжительность ИВЛ колебалась в диапазоне от 24 ч до 104 суток. Ш.Нопмализация метаболизма. Приоритет отдавали энтералыюму питанию. При этом больных в сознании кормили естественным путем, в случае отсутствия такой возможности питательную смесь вводили в назогастральный или назоинтестинальный зонд. При невозможности приема достаточного количества пищи per os, в случае сохранения стойкого пареза кишечника применяли полное и смешанное парентеральное питание с использованием растворов аминокислот, жиров и концентрированных растворов глюкозы. Предпочтение отдавали сбалансированным смесям «три в одном» (Кабивен, Оликлиномель).

IV. Нормализация функции ЖКТ. Для улучшения моторной функции кишечника в первую очередь стремились нормализовать гемодинамику, в т.ч спланхнический кровоток, электролитный баланс и как можно раньше начать энтералыгае питание. Кроме того, применяли фармакологическую стимуляцию моторики кишечника ацтихолинэстеразными препаратами (убретид), серотонинергическими преператами (серотонин), а также его стимуляцию диадинамическими токами.

V. Заместительная почечная терапия. В случае изолированной ОПН или изолированной декомпенсации ХП11 методом служит интермитгирующий гемодиализ с начальной скоростью кровотока 250 мл/мин, скоростью потока диализата 500 мл/мин на аппарате "AQUARIUS" фирмы «Edvards». В случае развития ОПН в рамках синдрома полиорганной недостаточности, при септическом шоке

проводится постоянная заместительная почечная терапия в виде вено-венозной гемофильтрации на аппарате "AQUARIUS" фирмы «Edvards».

Критериями начала заместительной почечной терапии при изолированной ОПН или ОПН в рамках СПОН является нарастание креатинина плазмы более 250 мкмоль/л в независимости от суточного диуреза, а также наличие декомпенсированного метаболического ацидоза и водно-электролитные нарушения.

VI. Антикоагулянтная терапия. С целью профилактики тромбоза глубоких вен мы применяли как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина. Предпочтение отдавали препаратам низкомолекулярного гепарина в связи с меньшей частотой геморрагических осложнений, менее выраженного влияния на функцию тромбоцитов, возможностью однократного введения в сутки.

VII. Мероприятия инфекционного контроля включали обработку рук спиртсодержащими антисептиками до и после контакта с пациентом, тщательное мытье рук с мылом при видимом загрязнении, применение стерильных перчаток, халатов, шапочек и масок, обработку ротовой полости больных с использованием водного раствора хлоргексидина не менее 4 раз в сутки, полусидячее положение больных, получающих зондовое питание, применение бактериальных фильтров для контуров аппаратов ИВЛ, ежедневная ревизия мест катетеризации центральных вен с обработкой спиртсодержащими антисептиками и сменой асептических наклеек, обеспечение свободного тока мочи и обработку периуретральной зоны. Программа и методы исследования

В соответствии с целью работы и поставленными задачами программа исследования включала:

• Анализ структуры и объема использования антимикробных

препаратов в ОРИТ.

• Определение видового состава и антибиотикочувствительности возбудителей различных нозокомиальных инфекционных осложнений.

• Сравнительную оценку клинической и микробиологической эффективности различных режимов эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Для диагностики нозокомиальной пневмонии и нозокомиальных интраабдоминальных инфекций использовали комплекс клинических, лабораторных, инструментальных и микробиологических критериев.

В соответствии с задачами исследования определяли этиологию нозокомиальных инфекций на основании микробиологического исследования доступного клинического материала.

Микробиологические исследования выполнялись совместно с сотрудниками отделения клинической микробиологии №49 ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и отделения ГКБ №7.

Эффективность антибактериальной терапии оценивали по стандартным критериям в соответствии с международными требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1993). Положительную клиническую эффективность антимикробной терапии регистрировали в случаях выздоровления и улучшения состояния; другие критерии свидетельствовали о неэффективности терапии. Случаи элиминации и предполагаемой элиминации расценивали как положительный микробиологический эффект. Микробиологическую эффективность антимикробной терапии оценили у 325 больных с нозокомиальной пневмонией и 137 пациентов с нозокомиальными интраабдоминальными инфекциями.

Для сравнения расхода препаратов резерва (меропенема и имипенема/циластатина) на различных этапах исследования сопоставляли объем потребления карбапенемов в ПСЮ на 100 пациентов до начала

исследования, а также в периоды применения цефтазидима, цефепима, цефоперазона/сульбактама и комбинации цефтазидима с амикацином.

Статистическую обработку данных проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для количественных величин рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, ошибку средней. Достоверность различий определяли с помощью критерия Стьюдента и критерия - -¿.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В течение четырех лет, с начала 2001 г. по конец 2004 г., мы выбирали режим эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиапьных инфекций на основании данных микробиологического мониторинга в наших отделениях. К концу подготовительного периода исследования ведущим грамотрицательным возбудителем в наших отделениях стала P. aeruginosa, а представители семейства Enterobacteriaceae сохраняли достаточную чувствительность к антисинегнойным цефалоспоринам III поколения, поэтому ведущим препаратом для эмпирической AMT в 2001 г. стал цефтазидим. Через год, во второй половине I периода исследования, Р. aeruginosa оставалась основным возбудителем НИ. Кроме того, наблюдали рост этиологической роли Enterobacter spp., Citrobacter spp. и Acinetobacter spp., а также тенденцию к снижению чувствительности грамотрицательной флоры к цефалоспоринам III поколения при сохранении активности цефепима. В связи с вышеизложенным, эмпирическую AMT внебольничных и нозокомиальных инфекций в 2002 г. проводили цефалоспорином IV поколения цефепимом. Особенностями микроэкологической ситуации в наших отделениях в конце 2002 г. являлись: сохранение значения Р. aeruginosa как ведущего возбудителя НИ; увеличение этиологической роли Acinetobacter spp. и

продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (Klebsiella spp. и Е. coliy, снижение удельного веса инфекций, вызванных гиперпродуцентами хромосомных бета-лактамаз класса С; снижение чувствительности госпитальной грамотрицательной флоры к незащищенным цефалоспоринам. Достаточную активность в отношении большинства нозокомиальных грамотрицательных микроорганизмов сохраняли лишь карбапенемы и защищенный цефалоспорин III поколения с антисинегнойной активностью цефоперазон/сульбактам. Последний препарат стал средством выбора для эмпирической AMT в 2003 г. К концу периода применения цефоперазона/сульбактама наблюдали увеличение чувствительности грамотрицательных возбудителей к амикацину, чему предшествовало исключение этого препарата из лекарственного формуляра на несколько лет. Поскольку цефтазидим, по нашим наблюдениям, сохранял антисинегнойную активность, на завершающем этапе ротационной программы, в 2004 г., для эмпирической AMT мы применяли сочетание цефтазидима с амикацином.

В процессе исследования мы отметили колебания чувствительности синегнойной палочки к цефтазидиму (Таблица 3), существенное повышение устойчивости энтеробактерий к незащищенным цефалоспоринам (Таблица 4), а также постепенное повышение восприимчивости грамотрицательной флоры к амикацину in vitro, чему предшествовало исключение этого препарата из формуляра антимикробных средств на длительный срок.

Таблица 3

Чувствительность Р. aeruginosa (%) к цефалоспоринам и амикацину

\Црспарат Период исследования

Подготовительный I II III IV

Цефтазидим 79 (102/129) 73 80 82 78

(73/99) (59/74) (62/88) (83/106)

Цефепим 85 (110/129) 87 89 86 85

(86/99) (66/74) (76/88) (90/106)

Цефоперазон/ сульбактам ВД нд 85 (63/74) 77 (68/88) 81 (86/106)

Амикацин 27 (35/129) 31 (31/99) 49* (36/74) 57* (50/88) 45* (48/106)

* - различия с подготовительным периодом статистически достоверны

Таблица 4

Чувствительность Enterobacteriaceae (К. pneumoniae и Е. coli) к цефалоспоринам и амикацину (%)

^Цренарат Период исследования

Подготовительный I II III IV

Цефтазидим 70 (19/27) 41* 14* 14* 14*

(12/29) (12/84) (10/72) (8/59)

Цефепим 78 (21/27) 69 (20/29) 55* 25* 15*

(46/84) (18/72) (9/59)

Цефоперазон/ НД нд 99 94 95

сульбактам (83/84) (68/72) (56/59)

Амикацин 29 (8/27) 34 (10/29) 48 63* 36

(40/84) (45/72) (21/59)

* - различия с подготовительным периодом статистически достоверны

В литературе приводятся данные о возможности ограничения распространения устойчивых клонов грамогрицательных бактерий при проведении регулярной ротации эмпирических режимов антимикробной терапии в ОРИТ, однако существенной элиминации устойчивых штаммов при коротких 6-месячных циклах ротации не отмечено (Brass С., 2001; DeMol Р., 2001; Goff D.A., 2001). По всей видимости, улучшение эпидемиологической ситуации в ОРИТ возможно либо при более

длительной продолжительности периодов ротации, либо при одновременном использовании других подходов к контролю и элиминации устойчивых штаммов микроорганизмов.

Нами установлено, что чувствительность грамотрицательной госпитальной флоры к высокоэффективным препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам), может сохраняться весьма продолжительное время, несмотря на их широкое применение.

Все четыре режима эмпирической антимикробной терапии, которые мы применяли в рамках ротационной программы, продемонстрировали весьма высокую клиническую эффективность при внегоспитальных инфекциях без достоверных различий.

Наибольшую клиническую и микробиологическую эффективность (82 и 89 % соответственно) у больных с нозокомиальными инфекциями продемонстрировал цефоперазон/сульбактам (Таблица 5). Пожительной чертой этого препарата является его активность в отношении анаэробных возбудителей инфекционных осложнений.

Таблица 5

Сравнение клинической эффективности режимов эмпирической _антимикробной терапии нозокомиальных инфекции_

Режим антимикробной терапии Положительный эффект, п (%) Неэффективность терпии, п (%)

Цефтазидим 261 (74) 92 (26)

Цефепим 241 (62) 149 (38)

Цефоперазон/сульбактам 287(82) 63 (18)

Цефтазидим + амикацин 233 (68) 110(32)

Критически оценив собственный опыт применения комбинации цефтазидима с амикацином в качестве режима эмпирической терапии у больных ОРИТ, мы пришли к мнению о нецелесообразности такого подхода

в рутинной практике. У больных с внегоспитальной инфекцией комбинация антисинегнойного цефалоспорина с аминогликозидом является «избыточной», а у значительной части пациентов с нозокомиальными инфекциями не достигает цели (32% клинических неудач по нашим наблюдениям). Не следует забывать о потенциальной нефротоксичности аминогликозидов, даже при однократном введении всей суточной дозы. Кроме того, фармакокинетические особенности аминогликозидов (недостаточное проникновение в бронхиальный секрет, ткань поджелудочной железы и желчь) не позволяют ожидать стойкого клинического эффекта у больных с нозокомиальной пневмонией на фоне ИВЛ, инфекционными осложнениями деструктивного панкреатита и холан гитом.

Сравнение микробиологической эффективности различных режимов AMT НИ подтверждает данные, полученные при изучении их клинической эффективности. Наилучшие результаты у больных с нозокомиальными инфекциями получены при использовании цефоперазона/сульбактама: у 67 пациентов из 131 к шестому дню лечения достигли элиминации, а у 50 -предполагаемой элиминации возбудителей.

В задачи нашей работы входило сравнение расхода препаратов резерва (меропенема и имипенема/циластатина) на различных этапах исследования, поскольку в повседневной клинической практике карбапенемы наиболее часто назначают при неэффективности эмпирической AMT и объем их потребления в стационаре может косвенно отражать степень адекватности стартовых режимов лечения. Данные о потреблении карбапенемов в DDD на 100 пациентов до начала исследования, а также в периоды применения цефтазидима, цефепима, цефоперазона/сульбактама и комбинации цефтазидима с амикацином представлены в Таблице 6.

Таблица 6

Потребление карбапенемов на различных этапах исследования

\ Антимикробный Потребление АМП за год, ЭБО/ЮО пациентов

препарат Подготовительный период(п=2516) I (цефтазидим) (п=2457) II (цефепим) (п=2585) III (цефоперазон/су льбактам) (п=2479) - ^ 5 « ^ « 5 Я « я 2 > +

Имипенем/циластатин 17,0 11,9 8,8 7,9 13,2

Меропенем 16,0 8,1 6,5 5,8 11,2

ВСЕГО 33,0 20,0 15,3 13,7 24,4

Таким образом, потребление карбапенемов в течение каждого из периодов исследования было достоверно ниже, чем на подготовительном этапе. Этот факт объясняется, по нашему мнению, большей клинической и микробиологической эффективностью каждого из применявшихся нами режимов эмпирической терапии по сравнению со схемами, наиболее часто использовавшимися до начала исследования. Мы также отметили тенденцию к сокращению применения карбапенемов на фоне использования цефоперазона/сульбактама в качестве режима эмпирической терапии антимикробной терапии нозокомиальных и внегоспитальных инфекций.

ВЫВОДЫ

1. Микробиологическая структура и резистентность возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ динамически изменяются. Эти изменения зависят от режимов проводимой антимикробной терапии.

2. Широкое применение незащищенных бета-лактамов для эмпирической антимикробной терапии ведет к распространению энтеробактерий-продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра (К. pneumoniae и Е. coli) и к повышению резистентности этих возбудителей к цефалоспоринам.

3. Для снижения уровня резистентности госпитальной флоры к цефалоспоринам III-IV поколений необходимо их исключение из формуляра антимикробных средств с заменой на близкие по структуре препараты на срок не менее 12 мес.

4. Режимы эмпирической антимикробной терапии, применявшиеся в рамках ротационной программы (цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам), обладают весьма высокой клинической эффективностью при внегоспитальных инфекциях (89%, 93%, 95%, 91%, различия недостоверны)

5. При нозокомиальных инфекциях наибольшей клинической и микробиологической эффективностью (82 и 89 % соответственно) обладает цефоперазон/сульбактам

Чувствительность грамотрицательной госпитальной флоры к препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам), сохранялась на всех этапах исследования, несмотря на их постоянное применение

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Поскольку микробный спектр нозокомиальных инфекций неодинаков в различных учреждениях и меняется с течением времени, возбудители нозокомиальных инфекций отличаются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам, в каждом отделении реанимации необходимо проведение тщательного динамического микробиологического мониторинга.

2. Для эмпирической антимикробной терапии внегоспитальных инфекций могут быть с успехом применены цефтазидим, цефепим и цефоперазон/сульбактам. Наибольшей клинической и бактериологической эффективность у больных с нозокомиальными инфекциями обладают карбапенемы и цефоперазон/сульбактам.

3. Для снижения уровня резистентности госпитальной флоры к цефалоспоринам III-IV поколений можно рекомендовать их временное исключение из формуляра антимикробных средств с заменой на близкие по структуре препараты на срок не менее 12 мес.

4. Средства для эмпирической AMT, используемые для последующего «витка» ротации, должны преодолевать ведущие механизмы резистентности микрофлоры к предыдущему режиму.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Белоцерковский Б.З. Антимикробная терапия в хирургии и интенсивной терапии (презентация)/ Б.З. Белоцерковский, Е.Б. Гельфанд, В.Г. Краснов и др. // Инфекции в хирургии,- 2009.- Т.7-№2,- С. 70-76.

2.Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пневмония в ОРИТ/ Б.З. Белоцерковский, Д.Н. Проценко, Т.В. Попов и др. //Инфекции в хирургии.-2009,- Т.7-, приложение 2,- С. 73-93.

3.Проценко Д.Н. Проблемные госпитальные микроорганизмы. Acinetobacter spp.-возбудитель или свидетель?/ Д.Н. Проценко, Т.В. Попов, В.Г. Краснов и др. // Инфекции в хирургии. 2008.-Т.6.-№1.- С. 12-18.

4. Гельфанд Е.Б. Клиническая эффективность антимикробных препаратов при панкреонекрозе/ Е.Б. Гельфанд, А.Н. Брюхов, В.Г. Краснов и др.// Инфекции в хирургии. 2008.-Т.6.-№1.- С. 28-33.

5. Гельфанд Б.Р. Ванкомицин: клиническая эффективность в анестезиологии и интенсивной терапии/ Б.Р. Гельфанд, Б.З. Белоцерковский, Т.В. Попов и др. // Инфекции в хирургии. 2007.-Т.5.-№3.- С. 71-75.

6. Гельфанд Б.Р. Микробиологическая структура нозокомиальных инфекционных осложнений у больных отделений интенсивной терапии хирургического профиля четырех стационаров г. Москвы. ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ №7, ГКБ №12, AHO ЦКБ Святителя Алексия/ Б.Р. Гельфанд, Б.З.Белоцерковский, С.З. Бурневич и др. //. Материалы VIII Научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений».- Москва.- 2010,-С.19.

7. Гельфанд Б.Р. Эффективность деэскалационной эмпирической антимикробной терапии нозокомиальной пневмонии, связанной с ИВЛ/ Б.Р. Гельфанд, Б.З.Белоцерковский, С.З. Бурневич и др.// Материалы VIII Научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений». -Москва.-2010."С.79

Подписано в печать:

26.04.2010

Заказ № 3640 Тираж - 100 зкз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Краснов, Владислав Григорьевич :: 2010 :: Москва

Введение.4

Глава I Пути оптимизации антимикробного лечения нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии (обзор литературы).12

Глава II Характеристика клинических наблюдений и методов 52-76 исследования.

Глава III Микробиологическое обоснование выбора антимикробных препаратов для эмпирической терапии в ОИТ. Влияние ротации режимов эмпирической терапии на микробный спектр и профиль антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций.

3.1 Введение.77

3.2 Динамика микробного спектра и 79-104 антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в зависимости от режима эмпирической антимикробной терапии.

3.3 Резюме.104

Глава IV Сравнение клинической и микробиологической эффективности различных режимов эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций в ОРИТ

4.1 Введение.110

4.2 Сравнительная оценка клинической эффективности 112-120 режимов эмпирической антимикробной терапии.

4.3 Сравнение бактериологической эффективности режимов 120-122 эмпирической антимикробной терапии

4.4 Сравнение объемов потребления карбапенемов на 123-126 различных этапах исследования

4.5 Резюме 126

Введение диссертации по теме "Анестезиология и реаниматология", Краснов, Владислав Григорьевич, автореферат

Неуклонный рост устойчивости госпитальной микрофлоры к антимикробным препаратам является проблемой общемирового масштаба. На встрече лидеров большой восьмерки рост антибиотикорезистентности был назван угрозой национальной безопасности всех стран.

Ежегодно появляются сообщения о развитии новых форм приобретенной резистентности возбудителей внегоспитальных и нозокомиальных инфекций. Уровень резистентности госпитальных штаммов золотистого стафилококка к метициллину и прочим бета-лактамным антибиотикам в США составляет 59%, а в развивающихся странах превышает 80%. Есть данные о распространении устойчивости стафилококков к бета-лактамам и во внегоспитальной среде. В США резистентность энтеробактерий-возбудителей нозокомиальных инфекций к цефтриаксону составила 19%, а в развивающихся странах - 55%. Устойчивость псевдомонад к ципрофлоксацину в стационарах США приближается к 30%, а в стационарах стран «третьего мира» - к 60% (169, 170, 201). Тревожным фактом является появление и распространение резистентности энтерококков к ванкомицину, которая в США уже превысила 30%. Данные российских многоцентровых исследований свидетельствуют о весьма высоком уровне резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антимикробным препаратам в стационарах нашей страны (21, 22, 31).

Особенно остро вопрос устойчивости госпитальной микрофлоры стоит в отделениях реанимации и интенсивной терапии, где объем потребления антимикробных средств и уровни резистентности микрофлоры существенно превышают таковые в других отделениях стационара.

Разработка новых антимикробных препаратов, преодолевающих существующие механизмы резистентности, не может полностью решить проблему устойчивости возбудителей нозокомиальных инфекций, тем более что в последнее десятилетие на фармакологический рынок вышло лишь весьма небольшое количество вновь созданных лекарственных средств.

Одним из способов снижения уровней антибиотикорезистентности является ротация антимикробных препаратов, которая подразумевает циклическую смену режимов эмпирического лечения определенных инфекций в отделении реанимации. Поскольку развитие антибиотикорезистентности напрямую связано с селективным давлением антимикробных препаратов, после временного ограничения применения некоторых классов антибиотиков или их отдельных представителей можно ожидать повышение чувствительности микрофлоры к ним, что позволило бы вновь успешно применять эти средства в дальнейшем.

Эффективность ротации антимикробных препаратов в качестве одной из мер по сдерживанию антибиотикорезистентности активно дискутируется. Несмотря на большое число публикаций, посвященных данному вопросу, до настоящего времени не выработана методика применения циклической смены режимов эмпирической терапии. В частности, нет четких рекомендаций относительно оптимальной продолжительности циклов, необходимого числа периодически чередующихся режимов лечения, возможности чередования антимикробных препаратов одной фармакологической группы. Кроме того, во всех проведенных ранее исследованиях по разным причинам объем применения «антибиотиков вне цикла» был весьма высоким, что снижает ценность полученных результатов.

Возможность и целесообразность ротации режимов эмпирической антимикробной терапии в отделениях реанимации нашли отражение лишь в немногих работах отечественных авторов. Следует весьма осторожно пользоваться выводами западных исследователей об эффективности ротации антимикробных средств, поскольку микробная структура нозокомиальных инфекций и профили антибиотикорезистентности ведущих возбудителей в российских стационарах обладают локальными особенностями, кроме того, существуют местные предпочтения при выборе режимов эмпирической и целенаправленной антимикробной терапии.

При разработке программы исследования были поставлены следующие задачи:

4. Определение оптимальной продолжительности циклов ротации эмпирической антимикробной терапии в ОРИТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании клинических и микробиологических наблюдений даны практические рекомендации по тактике применения антибактериальных препаратов на этапе эмпирической антимикробной терапии внебольничных и нозокомиальных инфекций у больных отделения реанимации хирургического профиля. Для эмпирической терапии внебольничных инфекций разной степени тяжести могут быть с одинаковым успехом применены цефалоспорины III-IV поколений, а также защищенный цефалоспорин III поколения цефоперазон/сульбактам. В случае развития нозокомиальных инфекционных осложнений у хирургических больных целесообразно использовать режимы с максимальной эффективностью: карбапенемы или цефоперазон/сульбактам в режиме монотерапии или в комбинации с гликопептидами при выделении MRS А.

В качестве одной из мер сдерживания антибиотикорезистентности госпитальных возбудителей в отделении реанимации предложена циклическая замена (ротация) режимов антимикробной терапии. В случае чередования антимикробных препаратов, близких по химической структуре, ощутимого снижения уровня резистентности микрофлоры можно ожидать при продолжительности цикла не менее 12 месяцев.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Предложенные схемы антимикробной терапии нозокомиальных инфекций применяют в клинике факультетской хирургии им. С.И. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета, в отделении реанимации и интенсивной терапии хирургического корпуса Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и Городской клинической больницы №7 г. Москвы. Основные положения работы используют для последипломного обучения врачей кафедре анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, а также при подготовке аспирантов и ординаторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

4. Чувствительность грамотрицательной госпитальной флоры к высокоэффективным препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам) может сохраняться весьма продолжительное время, несмотря на их широкое применение.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на: . Всероссийском образовательном конгрессе анестезиологов и реаниматологов с международным участием «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», октябрь 2008 г., г. Москва . Научном обществе анестезиологов - реаниматологов г. Волгограда и

Волгоградской области, сентябрь 2008 г., г. Волгоград . Симпозиуме «Стратегия применения антибиотиков в интенсивной терапии», сентябрь 2008 г., г. Санкт-Петербург . XV Российском Национальном Конгресс «Человек и лекарство», апрель 2008 г., г. Москва VI Научно-практической конференции «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» апрель 2008 г., г. Москва III Хирургическом Конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» февраль 2008 г., г. Москва IV Всероссийская научно-практическая конференция РАСХИ

Абдоминальная хирургическая инфекция: перитонит" (Москва, 2005 г.). th 25 International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine

ISICEM) (Brussels, 2005). . Симпозиуме "Российская ассоциация специалистов по хирургическим инфекциям (РАСХИ) - роль анестезиолога-реаниматолога в решении проблем хирургической инфекции" VI Сессия МНОАР (Голицино, 2005 г.). V Сессии МНОАР, Секция «Инфекция и сепсис в анестезиологииреаниматологии» (Голицино, 2004 г.). . Международном форуме «Неотложная медицина в мегаполисе» (Москва, 2004 г.) Международном конгрессе "Современные технологии в травматологии, ортопедии: ошибки и осложнения - профилактика, лечение" (Москва, 2004 г.). Конгрессе анестезиологов-реаниматологов ЦФО "Современные технологии в анестезиологии и реаниматологии" (Москва, 2003 г.). . Объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, анестезиологических и реанимационных отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова и Городской клинической больницы №7 г. Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Ротация режимов антимикробной терапии в отделении реанимации"

выводы

6. Чувствительность грамотрицательной госпитальной флоры к препаратам, преодолевающим основные механизмы антибиотикорезистентности (карбапенемы, цефоперазон/сульбактам), сохранялась на всех этапах исследования, несмотря на их постоянное применение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку микробный спектр нозокомиальных инфекций неодинаков в различных учреждениях и меняется с течением времени, возбудители нозокомиальных инфекций отличаются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам, в каждом отделении реанимации необходимо проведение тщательного динамического микробиологического мониторинга.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Краснов, Владислав Григорьевич

1. Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство / Под ред. B.C. Савельева, Б.Р. Гельфанда. — М.: Литтерра, 2006. — 168 с. — (Серия «Практические руководства»).

2. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инфекций в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Медицинский альманах «Университеты практического врача» Выпуск 2: Антимикробная терапия тяжелых инфекций в стационаре. С. 4-20

3. Белобородов В.Б. Деэскалационная антибактериальная терапия — концепция повышения эффективности лечения тяжелых инфекций. РМЖ 2004(5)

4. Белобородова Н.В., Лобачева Г.В., Востриков Т.Ю., Попов Д.А. Опыт ротации базовых антибиотиков в отделении реанимации и интенсивной терапии кардиохирургического стационара. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49: 20-25

5. Белоусов Ю.Б., Ушкалова Е.А. Нозокомиальные инфекции и принципы их лечения. Фарматека 2001, 12(53).

6. Белоцерковский Б.З. Нозокомиальная пнебмония, связанная с искусственной вентиляцией легких, у хирургических больных. Автореф. дисс. . к.м.н. М. 2000 г.

7. Белоцерковский Б.З., Гельфанд Е.Б., Попов Т.В., Карабак В.И., Краснов В.Г. Проблемные госпитальные микроорганизмы. Acinetobacter spp. -возбудитель или свидетель? Инфекции в хирургии. 2008 (6); 1: с. 12-18.

8. Березин А.Г., Ромашов О.М., Яковлев C.B., Сидоренко C.B. Характеристики и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра. Антибиотики и химиотерапия. 2003. 48(7)

9. Ю.Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных средств./Под ред. TR.Beam, DN.Gilbert, CM.Kunin. Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина, Л.С. Страчунского. Смоленск, 1996; 15-40.

10. Зубков М.Н. Роль карбапенемов в условиях эскалации антибиотикорезистентности грамотрицательных бактерий. РМЖ 2008(2)

11. Карабак В.И. Микробиологический мониторинг за возбудителями нозокомиальных инфекций (на примере отделений реанимации и интенсивной терапии) Антибиотики и химиотерапия, 2000 (3), с. 20-23.

12. Попов Т.В. Нозокомиальные инфекции в отделениях интенсивной терапии хирургического профиля. Автореф. . .дисс. к.м.н. М. 2005 г. 27 с.

13. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007.-464 с.

14. Проценко Д.Н. Нозокомиальная пневмония у больных в острый период тяжелой травмы. Автореф. дисс. . к.м.н. М., 2003.

15. Проценко Д.Н., Гельфанд Б.Р., Игнатенко О.В., Ярошецкий А.И., Яковлев C.B. Цефоперазон/сульбактам (сульперазон) в схемах ротации антибактериальных препаратов в ОРИТ. Consilium medicum 2005 (7); 4

16. Руднов В.А. Формуляр антимикробных средств для отделений реанимации и интенсивной терапии. Клинич Микробиол и Антимикроб Химиотер. 2003; 5(4): 10-18

17. Руднов В.А., Ложкин С.Н., Галеев Ф.С., Заболотских И.Б., Кон Е.М. и соавт. Фармакоэпидемиологический анализ лечения пациентов с хирургическим сепсисом в ОРИТ. Результаты многоцентрового исследования. Клинич Микробиол и Антимикро Химиотер 2003, №2, т. 5

18. Сидоренко C.B., Резван С.П. и соавт. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиотики и химиотерапия. 2005; 50 (2-3): 33-41.

19. Страчунский Л.С., Белькова Ю.А., Дехнич А.В. Внебольничные MRS А -новая проблема антибиотикорезистентности. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер. 2005; (7)№1: 32-46

20. Страну некий JI.C., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей М.: Боргес. 2002. - 436 с.

21. Страчунский JI.C., Козлов Р.С., Решедько Г.К. с соавт. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии.// Информационное письмо ЦНИИ эпидемиологии, 1997.

22. Яковлев В.П. Настоящее и будущее цефалоспорина IV поколения цефепима. Антибиотики и химиотерапия. 2003. 48(7)

23. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре. Инфекции и антимикробная терапия. 2003; 2: 54-56

24. Яковлев С.В. Современные подходы к антибактериальной терапии госпитальных инфекций. Лечащий врач. 2005; 9

25. Ярошецкий А.И., Проценко Д.Н., Яковлев С.В., Гельфанд Б.Р. Стратегия антибактериальной терапии у пациентов с тяжелой сочетанной травмой: значимость оценки исходной тяжести состояния. Инфекция в хирургии 2004 (2); 3: 20

26. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22:387-394

27. Alvarez-Lerma F., Palomar M., Josu J. et al. Infections caused by Acinetobacter spp. in critically ill ICU patients.

28. Archibald LK, Manning ML, Bell LM, Banerjee S, Jarvis WR. Patient density, nurse-to-patient ratio and nosocomial infection risk in a pediatric cardiac intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:1045-8

29. Ascar JF. Consequences of bacterial resistance to antibiotics in medical practice. Clin Infect Dis. 1997;24:S17-S18

30. Bennett K.M., Scarborough J.E., Sharpe M. et al. Implementation of antibiotic rotation protocol improves antibiotic susceptibility profile in a surgical intensive care unit. J Trauma. 2007; 63: 307-311

31. Bergogne-Berezin E. Current guidelines for the treatment and prevention of nosocomial infections Drugs 1999; 58: 51-67.

32. Bergogne-Berezin E., Towner KJ. Acinetobacter spp. as Nosocomial Pathogens: Microbiological, Clinical and Epidemiological Features. Clin Microbial Rev. 1996; 9(2): 148-165.

33. Bodi M., Ardanuy C., Olona M. et al. Therapy of ventilator-associated pneumonia : the Tarragona Strategy. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 32-33

34. Bonhoffer S., Lipsitch M., Levin BR. Evaluating treatment protocols 1.0 prevent antibiotic resistance. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:12106-12111.

35. Bonnet R. Growing group of extended-spectrum beta-lactamases: the CTX-M enzymes. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1-14

36. Bonten M.J., Austin D J., Lipsitch M. Understanding the spread of antibiotic resistant pathogens in hospitals: mathematical models as tools for control. Clin InfectDis 2001;33:1739-1746.

37. Bonten M.J., Bergman S.D.C., Spejer H. et al. Characteristics of polyclonal endemicity of Pseudomonas aeruginosa colonization in intensive care units. Implications for infection control. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 12121219

38. Bonten M.J., Weinstein R.A. The role of colonization in the pathogenesis of nosocomial infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;17:193-200.

39. Brown E.M., Nathwani D. Antibiotic cycling or rotation: a systematic review of the evidence of efficacy. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 6-9

40. Brown RB, Hosmer D, Chen HC, et al. A comparison of infections in different ICUs within the same hospital. Crit Care Med 1985; 13:472-476

41. Brun-Buisson C. Do antibiotic protocols impact on resistance?. In: Controversies in Intensive Care Medicine. Eds. Kuhlen R., Moreno R., Ranieri M., Rhodes A. Medizinisch Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. P.183-192

42. Brunkhorst F.M. et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Int Care Med 2000; 26(Suppl 2): S148-152

43. Burke J.P. Antibiotic resistance — squeezing the balloon? JANA 1998; 280: 1270-1271

44. Carlet J., Ben Ali A., Chltine A. Epidemiology and control of antibiotic resistance in the intensive care unit. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 309-316

45. Carmeli Y., TroilletN., Karchmer A.W., Samore M.H. Health and economic outcomes of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Arch Intern Med. 1999; 159:1127-1132

46. Cartolano G.L., Cheron M., Benabid D. Et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) with reduced susceptibility to glucopeptides (GISA) in 63 French general hospitals. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 448-451

47. Chambers H. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus? Emerg Inf Dis 2001; 7: 178-182

48. Chamot E., Boffi E.L., Amari E., Rolmer P. et al. Effectiveness of combination antimicribial therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteriemia. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2756-2764

49. Chandrasekar PH, Kruse JA, Matthews MF. Nosocomial infection among patients in different types of intensive care units at a city hospital. Crit Care Med 1986; 14:508-510

50. Chastre J., Fagon J.Y. State of Art: Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 867-903

51. Chastre J., Wolff M., Fagon J.Y. et al. Comparison of 15 vs 8 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290: 2588-2598

52. Cometta A, Calandra T, Gaya H, et al. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1108-1115

53. De Mol P. Antibiotic treatment rotation: effect on bacterial resistance in an intensive care unit abst. K-1205. Abstracts of 41st Interscience Conference on

54. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, December 16-19, 2001, p. 411.

55. Dennesen P.J.W., van der Ven A.J., Kessels A.G.H. et al. Resolution of infectious parameters after antimicrobial therapy in patients with ventilator-associated pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1371-1375

56. Dignani M.C. et al. Stenotromonas maltophilia infections. Semin Resp Crit Care Med. 2003 ; 28 : 696-698

57. Doebbeling BN, Stanley GL, Sheetz CT, et al. Comparative efficacy of alternative hand-washing agents in reducing nosocomial infections in intensive care units. N Engl J Med. 1992; 327:88-93.

58. Domingues E.A., Smith T.L., Sanders C.C., Sanders W.E. Jr. A pilot study of antibiotic cycling in a hematology-oncology unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: S4-S8

59. Donchin Y, Gopher D, Olin M, et al. A look into the nature and causes of human errors in the intensive care unit. Crit Care Med 1995; 23:294-300

60. Donowitz LG, Wenzel RP, Hoyt JW. High risk of hospital-acquired infection in the ICU patient. Crit Care Med 1982; 10:355-357

61. Dubberke E.R., Fraser V J. Чередование и другие стратегии замедления и реверсирования антибиотикорезистентности. St Louis Infect Med 2004; 21(11): 544-556

62. Dunagan WC, Woodward RS, Medoff G, et al. Antibiotic misuse in two clinical situations: positive blood culture and administration of aminoglycosides. Rev Infect Dis. 1991;13:405-412.

63. Evans R.S., Pestotnic S.L., Classen D.C. et al. A computer-assistedmanagement program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med. 1998; 338: 232-238 j

64. Fridkin SK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infectioncontrol measure. Clin Infect Dis 2003 ;3 6:143 8-1444.

65. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units. Clin Chest Med 1999; 20: 303-316

66. Fridkin SK, Pear SM, Williamson TH, Galgiani JN, Jarvis WR. The role of understaffing in central venous catheter-associated bloodstream infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;17:150-8

67. Fridkin SK, Welbel SF, Weinstein RA. Magnitude and prevention of nosocomial infections in the intensive care unit. Infect Dis Clin North Am 1997; 11:479-96.

68. Garnacho-Montero J. et al. Treatment of multidrug-resistant A. baumannii ventilator-associated pneumonia with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-1118

69. Garnacho-Montero J., Garcia-Garmendia J.L., Barrero-Almondovar A. et al. Impact of adequate empirical therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2742-2751

70. Gerding D.N. Antimicrobial cycling: lessons learned from the aminoglycoside experience. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(1 Suppl): S12-S17

71. Gerding D.N., Larson T.A., Hughes R.A., Weiler M., Shanholtzer C., Peterson L.R. Aminoglycoside resistance and aminoglycoside usage: ten years of experience in one hospital. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1284-1290

72. Gerding DN, Martone WJ. SHEA conference on antimicrobial resistance: Society for Healthcare Epidemiology of America. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:347-351

73. Giantsou E., Liratzopoulos N., Efraimidou E., Panopoulou M., Alepopoulou E. Et al. De-escalation therapy rates are significantly higher by bronchoalveolar lavage than by tracheal aspirate. Intensive Care Med. 2007; 33: 1533-1540

74. Giraud T, Dhainaut JF, Vaxelaire JF, et al. Iatrogenic complications in adult intensive care units: a prospective two-center study. Crit Care Med 1993; 21:40-51

75. Goldman D., Larson E. Hand-washing and nosocomial infections. N Engl Med 1992; 327: 120-122 :

76. Goldmann DA, Leclair J, Macone A. Bacterial colonization of neonates admitted to an intensive care environment. J Pediatr 1978; 93:288-293

77. Goldmann DA, Weinstein RA, Wenzel RP, Tablan OC, Duma RJ, Gaynes RP, et al. Strategies to prevent and control the emergence and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals. A challenge to hospital leadership. JAMA. 1996;275:234-40

78. Gross R., Morgan A.S., Kinky D.E., Weiner M,. Gibson G.A., Fishman N.O. Impact of a hospital-based antimicrobial management program on clinical and economic outcomes. Clin Infect Dis 2001;33 :289-295.

79. Gruson D, Hilbert G, Vargas F. Et al. Strategy of antibiotic rotation: long-term effect on incidence and susceptibilities of gram-negative bacilli responsible for ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2003; 31(7): 1908-1914

80. Gruson D., Hilbert G., Vargas F., Valentino R., Bebear C., Allery A., Bebear C., Gbikpi-Benissan G., Cardinaud J.P. Rotation and restricted use ofantibiotics in a medical intensive care unit. Am JRespir Crit Care Med 2000;162:837-843.

81. Haley RW, Bregman DA. The role of understaffing and overcrowding in recurrent outbreaks of staphylococcal infection in a neonatal special-care unit. J Infect Dis 1982; 145:875-885

82. Haley RW, Cushion NB, Tenover FC, et al. Eradication of endemic methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections from a neonatal intensive care unit. J Infect Dis 1995; 171:614-624

83. Hanberger H, Garcia-Rodriguez JA, Gobernado M, et al. Antibiotic susceptibility among aerobic gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries: French and Portuguese ICU Study Groups. JAMA 1999; 281:67-71

84. Harbarth S., et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6 and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 396-402

85. Harbarth S., Cosgrove S., Carmeli Y. Effects of antibiotics on nosocomial epidemiology of vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1619-1628

86. Harbarth S., Garbino J.K., Pugin J. et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effects on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis Am J Med 2003; 115: 529-535

87. Harbarth S., Samore M.H., Lichtenberg D. et al. Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections . and antimicrobial resistance. Circulation 2000; 101:2916-2921

88. Harbarth S, Sudre P, Dharan S, et al. Outbreak of Enterobacter cloacae related to understaffing, overcrowding, and poor hygiene practices. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20:598-603

89. Higuera F, Rosenthal VD, Duarte P, Ruiz J, Franco G, Safdar N. The effect of process control on the incidence of central venous catheter-associated bloodstream infections and mortality in intensive care units in Mexico. Crit Care Med. 2005;33:2022-7.

90. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, et al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40:135-136

91. Hooper D.C. Bacterial topoisomerases, anti-topoisomerases, and anti-topoisomerases resistance. Clin Infect Dis. 1998; 27(Suppll): S54-S63

92. Howden B.P. et al. Treatment outcomes for serious infections caused by MRS A with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 2004; 38: 521528

93. Huebner J, Pier GB, Maslow JN, et al. Endemic nosocomial transmission of Staphylococcus epidermidis bacteremia isolates in a neonatal intensive care unit over 10 years. J Infect Dis 1994; 169:526-531

94. Hughes M.G., Evans H.L., Chong T.W. et al. Effect of intensive care unit rotating empiric antibiotic schedule on the development of hospital-acquired infections on the non-intensive care.unit ward. Crit Care Med. 2004; 32: 53-60

95. Hugonnet S, Harbarth S, Sax H, Duncan RA, Pittet D. Nursing resources: a major determinant of nosocomial infection? Curr Opin Infect Dis. 2004; 17: 329-33.

96. Hyatt J.M., Schentag J.J. Pharmacodynamic modelling of risk factors for ciprofloxacin resistance in Pseudomonas aeruginosa. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000; 21 (Suppl):S9-Sll.

97. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, KollefMH. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001;29:1109-1115.

98. Jarvis WR. Selected aspects of the socioeconomic impact of nosocomial infections: morbidity, mortality, cost, and prevention. Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;17:552-7.

99. Johanson W.Y., Pierce A.K., Sanford J.P. Changing pharyngeal bacterial flora of hospitalized patients: emergence of Gram-negative bacilli. N Engl J Med 1969; 281: 1137-1140

100. Johanson W.Y., Pierce A.K., Sanford J.P. et al. Nosocomial respiratory infections with Gram-negative bacilli: the significance of colonization of the respiratory tract. Ann Int Med 1972; 77: 701-706

101. John J.F. Jr. Antibiotic cycling: is it ready for prime time? Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21: 9-11

102. John JF Jr, Fishman NO. Programmatic role of the infectious diseases physician in controlling antimicrobial costs in the hospital. Clin InfectDis 1997; 24: 471-485.

103. John J.F., Rice L.B. The microbial genetics of antibiotic cycling. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000; 21(lSuppl): S22-S31

104. Klastersky J., Zinner S.H. Synergistic Combinations of Antibiotics in Gram-negative Bacillary Infections. Rev of Infect Dis, 1982; 4(2): 294.

105. Kollef M.H. Is antibiotic Cycling the answer to preventing the emergence of bacterial resistance in the intensive care unit? Clin Inf Dis 2006; 43: S82-S88

106. Kollef M.H. Optimizing antibiotic therapy in the intensive care unit setting Crit Care 2001; 5: 189-195

107. Kollef M.H., Fraser V.J. Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001; 134: 298-314

108. Kollef M.H., Micek S.T. Strategies to prevent antimicrobial resistance in the intensive care unit. Crit Care Mad 2005; 33: 1845-1853

109. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462-474

110. KollefMH, Vlasnik J, Sharpless L, et al. Scheduled change of antibiotic classes: a strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1040-1048

111. Kollef M.H., Ward S., Sherman G. et al. Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain empiric antibiotic choices. Crit Care Med. 2000; 28: 3456-3464

112. Kristensen B, Smedegaard HH, Pedersen HM, et al. Antibiotic resistance patterns among blood culture isolates in a Danish county 1981-1995. J Med Microbiol. 1999;48:67-71.

113. Landman D., Chockalingam M., Quale J.M. Reduction in the incidence of methicillinresistant Staphylococcus aureus and ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae following changes in a hospital antibiotic formulary. Clin Inf Dis. 1999; 28: 1062-1066

114. Lepper PM, Grusa E, Reichl H et al. Consumption of imipenem correlates with beta-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46 (9): 2920-5.

115. Lieberman JM. Appropriate antibiotic use and why it is important: the challenges of bacterial resistance. Pediatr Infect Dis J. 2003; 22: 1143-1151.

116. Linden P.K., Kusne S., Coley K., Fontes P., Kramer D.J., Paterson D. Use of parenteral colistin fort he treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003; 37: el74-160

117. Livermore D.M. Bacterial resistance: origins, epidemiology, and impact. Clin Infect Dis 2003; 36: SI 1-23

118. Livermore D.M., Yuan M. Antibiotic resistance and production of extended-spectrum beta-lactamases amongst Klebsiella spp. From intensive care units in Europe. J Antimicrob Chemother 1996; 38: 409-424

119. Lode H. Pharmacokinetics and clinical results of parenterally administered new quinolones in humans.- In: Ciprofloxacin, selected of papers at the Intern. Symp. On new Quinolones, Geneva, 1988 (Rev Inf Dis., 1989; 121: suppl. 5): 41-49

120. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676685

121. Manthous CA. Toward a more thoughtful approach to fever in critically ill patients. Chest 2000; 117:627-628

122. Marik PE. Fever in the ICU. Chest 2000; 117:855-869

123. Martinez J. A., Nicolas J.M., Marco F. Et al. Comparison of antimicrobial cycling and mixing strategies in two medical intensive care units. Crit Care Med. 2006; 34: 329-36.

124. McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis. 1983; 5: 1033-1048

125. McGowan JE Jr. Do intensive hospital antibiotic control programs prevent the spread of antibiotic resistance? Infect Control Hosp Epidemiol 1994; 15:478—483

126. McGowan JE Jr. Strategies for study of the role of cycling on antimicrobial use and resistance. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000; 21(1 suppl): S36-S43

127. McGowan J., Carlet I. Antimicribial resistance. A worldwide problem for health care institutions. Am J Infect Control 1998; 26: 541-543

128. McGowan JE Jr, Gerding DN. Does antibiotic restriction prevent resistance? NewHoriz 1996; 4:370-376

129. Mebis I., Goossens H., Bmyneel P. et al. Decreasing antibiotic resistance of Enterobacteriaceae by introducing a new antibiotic combination therapy for neutropenic fever patients. Leukemia. 1998; 12:1627-1629.

130. Mehta R.M., Niederman M.S. Резистентность к антибиотикам флоры, вызывающей инфекции у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Медицинский альманах. Университеты практического врача. Вып. 2 с. 21

131. Meisner М. Procalcitonin. A new innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. 2000 Georg Thieme Verlag. Stuttgart-New York

132. Merz L.P., Warren D.K., Kollef M.H., Fraser V.J. Effects of an Antibiotic cycling Program on antibiotic prescribing practices in an intensive care unit. Antimicrob Agents and Chemother 2004; 48(8): 2861-2865

133. Merz L.P., Warren D.K., Kollef M.H., Fridkin S.K., Fraser V.J. The impact of an antibiotic cycling program on empirical therapy for gram-negative infections Chest 2006; 130: 1672-1678

134. Mesaros N., Nordman P., Plesiat P. Et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium. Clin Microbiol Imfect 2007; 13: 560-578

135. Micek S.T., Isakow W., Shannon W. et al. Predictors of hospital mortality for patients with severe sepsis treated with Drotrecagin alfs (activated). Pharmacotherapy 2005; 25: 26-34

136. Micek S.T., Lloyd A.E., Ritchie D.J. et al. Pseudomonas aeruginosa blood-srteam infections: importance of appropriate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1306-1311

137. Micek S.T., Ward S., Fraser V.J. et al A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest 2004; 125: 1791-1799

138. Molstad S, Cars O. Major change in the use of antibiotics following a national programme: Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antimicrobial Agents and Surveillance of Resistance (STRAMA). Scand J Infect Dis. 1999;31:191-195.

139. Montravers P., Veber B., Auboyer G. Rt al. Diagnostic and therapeutic management of nosocomial pneumonia in surgical patients : results of the Eole study. Crit Care Med. 2002 (30): 368-375

140. Moss W.J., Beers M.C., Johanson E. et al. Pilot study of antibiotic cycling in a pediatric intensive care unit. Crit Care Med 2002; 30: 1877-1822

141. Murray B.E. Vancomycic-resistant enterococcal infections. N Engl J Med. 2000; 342: 710-721

142. Murthy R. Implementation of strategies of control antimicrobial resistance Chest 2001; 119: 405S-411S

143. National Committee for Clinicali Laboratory Standarts. Perfomance standarts for antimicrobial susceptibility testing. 2002.

144. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control. 2003; 31: 481-498.

145. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control. 2004; 32: 470-85.

146. Neuhauser M.M., Weinstein R.A., Rydman R. et al. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use. JAMA 2003; 289: 885-888

147. Niederman M.S. Is "Crop Rotation" of antibiotics the solution to a "resistant" problem in the ICU. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156:10291031.

148. Nobre V., Harbarth S., Graf J.D., Rohner P., Pugin J. Use of Procalcitonin to Shorten Antibiotic Treatment Duration in Septic Patients. A Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2008 t

149. O'Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002; 23: 759-769.

150. Palomar M., Alvarez-Lerma F., De la Cal M.A. et al. ICU-acquired infections in Spain: predominant pathogens abstract. Intensive Care Med 1996; 22(suppl 3):S325

151. Paterson D.L., Mulazinoglu L.,.Casellas J.M. et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum beta-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteremia. Clin Infect Dis. 2000; 30: 773-478

152. Paterson D.L., Rice L.B. Empirical antibiotic choice for the seriously ill patients: are minimization of selection of resistant organisms and maximization of individual outcome mutually exclusive? Clin Infect Dis 2003; 36: 1006-1012

153. Paul M., Soares-Weiser K., Leibovici L. Beta-lactam monotherapy versus beta-lactam aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: . sustematic review and metaanalysis. BMJ 2003; 326: 1111

154. Perilli M., Ettore D., Segatore B. et al. Overexpression sustem and biochemical profile of CTX-M-3 extended-spectrum beta-lactamase expressed in E. coli. FEMS Microbiol Lett 2004; 241: 229-32

155. Pestotnik S.L., Classen D.C. Evans R.S. et al. Implementing antibiotic practice guidelines through computer-assisted decision support: clinical and financial outcomes Ann Intern Med 1996 ; 124 : 884-890

156. Petrak RM, Sexton DJ, Butera ML, et al. The value of an infectious diseases specialist. Clin Infect Dis. 2003;36:1013-1017.

157. Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, Mourouga P, Sauvan V, Touveneau S, Perneger TV. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene. Lancet 2000; 356: 1307-1312.

158. Ploy MC, Grelaud C, Martin C, et al. First clinical isolate of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus in a French hospital letter. Lancet 1998; 351:1212

159. Prashanth K., Badrinath S. Nosocomial infections due to Acinetobacter species: Clinical findings, risk and prognostic factors. Indian J Med Microbiol. 2006; 24: 39-44.

160. Procop G.W., Tuohy M.J., Wilson D.A. et al. Cross-class resistance to non-beta-lactam antimicrobials in extended-spectrum beta-lactamase producing Klebsiella pneumoniae. Am J Clin Pathol 2003; 120: 265-7

161. Puzniak LA, Leet T, May field J, Kollef M, Mundy LM. To gown or notto gown: the effect on acquisition of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 2002;3 5:18-25.

162. Quale J, Landman D, Saurina G, et al. Manipulation of a hospital antimicrobial formulary to control an outbreak of vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 1996; 23:1020-1025

163. Rahal J. J., Urban C., Horn D. Et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA. 1998; 280: 1233-1237

164. Raymond D.P., Pelletier S.J., Crabtree T.D. et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108

165. Rello J. Acinetobacter baumannii infections in the ICU. Customization is the key. Chest 115 (5) May 1999: 1227-1229.

166. Rello J., Vidaur L., Sandiumenge A., Rodrigues A. et al. De-escalation therapy in ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2004; 32: 21832190

167. Rice L.B., Ecstein E.C., Devente J. Et al. Ceftazidime resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Center. Clin Infect Dis. 1996; 23: 118-124

168. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States: National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999; 27:887-892.

169. Robert J, Fridkin SK, Blumberg HM, et al. The influence of the composition of the nursing staff on primary bloodstream infection rates in a surgical intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:12—17

170. Rosenthal VD, Guzman S, Crnich C. Impact of an infection control program on rates of ventilator-associated pneumonia in intensive care units in 2 Argentinean hospitals. Am J Infect Control. 2006;34:58-63.

171. Rosenthal VD, Guzman S, Safdar N. Reduction in nosocomial infection with improved hand hygiene in intensive care units of a tertiary care hospital in Argentina. Am J Infect Control. 2005;33:392-7.

172. Rosental V.D., Maki D.Y., Salomao R. et al. Device-associated Nosocomial Infections in 55 intensive care units of 8 developing countries. Ann Intern Med 2006; 145: 582-591

173. Scannapieco F.A., Stewart E.M., Mylotte J.M. Colonisation of dental plaque by respiratory pathogens in medical intensive care patients Crit Care Med 1992; 20(6): 740-745

174. Schacht P., Bruch H., Shysky V. Et al. Overall clinical results of ciprofloxacin. Proc. 14th Intern. Congr. Chemother. Cyoto, 1985; 81-84

175. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus: Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999; 340:493-501

176. Solomkin JS, Dellinger EP, Christou NV, et al. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intraabdominal infections. Ann Surg 1990; 212:581-591

177. Tarnow-Mordi WO, Hau C, Warden A, et al. Hospital mortality in relation to staff workload: a 4-year study in an adult intensive-care unit. Lancet 2000; 356:185-189

178. Toltzis P., Dul M.J., Hoyen C. et al. The effect of antibiotic rotation on colonisation with antibiotic-resistant bacilli in a neonatal intensive care unit. Pediatrics 2002; 110(4): 707-711

179. Torres A, Aznar R, Gatell JM, et al. Incidence, risk and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990; 142:523-528

180. Vicca AF. Nursing staff workload as a determinant of methicillin-resistant Staphylococcus aureus spread in an adult intensive therapy unit. J Hosp Infect 1999; 43:109-113

181. Vincent J.L. Nosocomial infections in adult intensive care units. Lancet 2003;361:2068-2077

182. Warren DK, Fräser VJ. Infection control'measures to limit antimicrobial resistance. Crit Care Med. 2001;29(4 suppl):N128-N134.

183. Warren D.K., Hill H.A., Merz L.R. et al. Cycling empirical antimicrobial agents to prevent emergence of antimicrobial-resistant gram-negative bacteria among intensive care unit patients Crit Care Med 2004; 32: 2450-2456

184. Washio M, Mizoue T, Kajioka T, et al. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection in a Japanese geriatric hospital. Public Health 1997; 111:187-190

185. Weber David J., Raasch Ralph, Rutala William A. Nosocomial Infections in the ICU The Growing Importance of Antibiotic-Resistant Pathogens Chest Volume 115 Number 3 March 1999

186. Williams JD.b-lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone. Clin Infect Dis 1997; 24: 494-7

187. Wilson SE. Carbapenems: monotherapy in intra-abdominal sepsis. Scand J Infect Dis Suppl 1995; 96:28-33

188. Winokur P.L., Eidelstain M.V., Stetsiouk O. et al. Russian Klebsiella pneumoniae isolates that express extended-spectrum beta-lactamases. Clin Microbiol Infect 2008; 6: 103-8

189. Wood G.C. et al. Tetracyclines for treating multidrugresistant Acinetobacter baumannii VAP. Int Care Med. 2003; 29: 274-278

190. Wullt M. et al. A double-blind randomized controlled trial of fusidic acid and metronidazole for treatment of on initial episode of Clostridium difficile associated diarrhea. J Antimicrob Chemother. 2004; 54: 211-216

191. Young E.J., Sewell C.M., Koza M.A., Clarridge M.E. Antibiotic resistance patterns during aminoglycoside restriction. Am J Med Sei 1985; 290: 223-227.

192. Yu W.L., Pfaller M.A., Winokur P.L., Jones R.N. Cefepime MIC as a predictor of the extended-spectrum bata-lactamase type in Klebsiella pneumoniae. Taiwan Eneerg Infect Dis. 2002; 8: 522-4

193. Zack J.E., Garrison T., Trovillion E. et al. Effect of an education program aimed at reducing the occurence of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2002; 30: 2407-2412