Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Антибактериальная терапия у хирургических больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией

На правах рукописи

МАТВЕЕВ Афанасий Семенович /

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С НОЗОКОМИАЛЬНОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 дек 2010

Москва-2010

004618598

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им В.А. Неговского РАМН и в Институте последипломного обучения врачей ФГАОУ ВПО Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, доцент Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Голубев Аркадий Михайлович Потапов Александр Филиппович

Малышев Всеволод Дмитриевич Хорошилов Сергей Евгеньевич

Ведущая организация: ФГУ «Институт хирургии им.А.В. Вишневского» Минздравсоцразвития РФ

Защита диссертации состоится (Г^Т) —— 2011 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.051.01 при Учреждении Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН по адресу: 107031, г. Москва, ул. Петровка, дом 25, корпус 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке УРАМН НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН; с авторефератом в Интернете на сайте: «www.niiorramn.ru». Автореферат разослан ^^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

РешетнякВ.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Нозокомиальная инфекция (НИ) и её лечение являются одними из самых сложных проблем современной клинической медицины. По данным исследований последних лет, НИ развивается у 3-5% стационарных больных, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) её частота возрастает до 25% (Савельев B.C. и соавт., 1998, 2006; Голубев A.M. и соавт., 2004; Мороз В.В., 2006; Chiang W.C. et al., 2007). Присоединение НИ усугубляет течение основной патологии, удлиняет сроки лечения и ухудшает прогноз болезни, а также существенно увеличивает материальные затраты лечебных учреждений (Белобородова Н.В. и соавт., 2004; Савельев B.C. и соавт., 2006). Несмотря на успехи в инфекционном контроле, применение различных схем антибактериальной терапии (АБТ), включающих высокоэффективные препараты нового поколения, летальность при НИ остается чрезвычайно высокой и достигает 30-40% (Белобородов В.Б., 2004; Choi J.Y. et al., 2005).

В настоящее время, в структуре экстренных хирургических вмешательств ведущее место занимает абдоминальная патология, среди которой превалируют воспалительно-деструктивные заболевания органов брюшной полости (Ярема И.В. и соавт., 1998; Мороз В.В. и соавт., 2004; Потапов А.Ф., 2004; Савельев B.C. и соавт., 2006; Wittman D.H. et al., 1998). Тяжесть состояния и сниженная резистентность этой категории больных, необходимость активной хирургической тактики, инвазивных методов диагностики и интенсивной терапии, а также длительные сроки лечения представляют собой дополнительные факторы присоединения НИ. Сегодня, частота нозокомиальных послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии колеблется, по данным разных авторов, от 1,51 до 27,8% (Белобородова Н.В. и соавт., 2004; Голубев А.М. и соавт., 2004; Мороз В.В. и соавт., 2004, 2006; Савельев B.C. и соавт., 2006; Hart P.A., 2008). При этом, одна из её форм -нозокомиальная абдоминальная инфекция (НАИ) лидирует в ряду этих серьёзных осложнений.

Приоритетная роль антимикробной терапии в лечении любого инфекционного процесса очевидна, её адекватность во многом определяет исход лечения. Выбор правильных режимов и схем АБТ способен купировать течение инфекции, улучшить прогноз и сократить сроки лечения. Между тем, в последние годы отмечается отчётливая тенденция к росту уровня резистентности нозокомиальных микроорганизмов, что объективно затрудняет проведение эффективной АБТ. Эта ситуация вызывает большую тревогу клиницистов и требует своего решения.

В этих условиях, одним из путей повышения эффективности АБТ является полное владение информацией о нозокомиальной флоре и её резистентности в лечебном учреждении и создание больничных формуляров. При этом данные о микробиологической структуре, её динамике и антибиотикорезистентности микроорганизмов, полученных в результате крупных многоцентровых исследований нельзя в полной мере использовать при проведении антимикробной терапии в условиях конкретного лечебного подразделения. Каждый стационар, его отделения и, в частности, ОРИТ обладают рядом отличительных особенностей, требующих учёта при планировании противомикробной терапии.

Указанные выше факты объясняют необходимость проведения настоящего исследования и определили её цель и задачи.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с хирургической абдоминальной нозокомиальной инфекцией путем оптимизации вариантов антибактериальной терапии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту развития нозокомиальной абдоминальной инфекции у больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями и травмой органов брюшной полости в условиях ОРИТ.

2. Определить основные факторы риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции в ОРИТ.

3. Определить этиологическую структуру нозокомиальной абдоминальной инфекции и чувствительность к антибактериальным препаратам.

4. Оценить клиническую и микробиологическую эффективность эмпирической и целенаправленной этиотропной антибактериальной терапии при нозокомиальной абдоминальной инфекции.

5. Оценить эффективность лечения в клинической практике оптимизированными вариантами антибиотикотерапии у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией.

Научная новизна исследования

□ проведён анализ частоты развития, микробиологической структуры нозокомиальных инфекционных осложнений при острых хирургических абдоминальных гнойно-септических заболеваниях и выявлена высокая резистентность к антибиотикам патогенных микроорганизмов в условиях ОРИТ;

□ получены новые данные о роли тяжести состояния больных, их возраста, длительности пребывания в ОРИТ и количества повторных оперативных

вмешательств в развитии нозокомиальной абдоминальной инфекции, а также влияние внутрибольничной инфекции на течение и исход болезни;

□ проведён анализ эффективности эмпирического этапа антибиотикотерапии при гнойно-септических процессах в брюшной полости и роль неадекватной антибактериальной терапии как одного из факторов риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции;

□ доказано, что эмпирическая антибиотикотерапия нозокомиапьных инфекций является жизнеспасающей и принципиально отличается от эмпирических стартовых вариантов лечения внебольничной абдоминальной инфекции, и должна осуществляться с применением наиболее активных антибиотиков (так называемых «резервных»), выбранных на основе локальных микробиологических данных.

Практическая значимость работы

Детальный проспективный анализ клинического материала, микробиологический мониторинг среды отделении реанимации и интенсивной терапии и биологического материала больных, изучение локальной антибиотикорезистентности у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией в экстренной хирургии позволили:

□ выявить факторы риска развития внутрибольничной инфекции и оценить её роль на течение и исход хирургической абдоминальной инфекции;

□ исключить неэффективные антибиотики из больничного формуляра и обосновать ротацию антибиотиков с учётом локальной резистентности микроорганизмов;

□ повысить эффективность эмпирической и целенаправленной терапии при нозокомиальной абдоминальной инфекции, улучшить результаты лечения -сократить сроки лечения, уменьшить число осложнений и летальность больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями и травмой органов брюшной полости.

Внедрение результатов лечения в практику

Предложенные варианты антимикробной терапии хирургической абдоминальной инфекции применяются в отделении реанимации и интенсивной терапии Республиканской больницы №2 - Центра экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия). Основные положения работы используются для обучения врачей на кафедре анестезиологии, реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи Института последипломного обучения врачей Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова (ИПОВ СВФУ), а также при подготовке клинических интернов и ординаторов, аспирантов Медицинского института ФГАОУ ВПО СВФУ им. М.К. Аммосова.

Положения, выносимые на защиту

1. Нозокомиальная абдоминальная инфекция является наиболее частой формой послеоперационного осложнения при воспалительно-деструктивных заболеваниях и травмы органов брюшной полости в ОРИТ, значительно увеличивает продолжительность лечения и повышает летальность этой категории больных.

2. Среди факторов риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции у хирургических больных ведущее место занимают тяжесть состояния больного, возраст старше 70 лет, длительность лечения в условиях ОРИТ и неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия.

3. Необходимым и обязательным условием повышения эффективности лечения больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией в ОРИТ является адекватная антибиотикотерапия, учитывающая клиническое течение болезни, данные объективных микробиологических исследований биосред организма и локальной резистентности микроорганизмов.

Апробация диссертации

Результаты исследования и основные положения диссертации доложены и обсуяадены на научно-практической конференции (НПК) «Спасение жизни пациентов с внезапной остановкой сердца» (г. Якутск, декабрь, 2005 г.); НПК «Проблемы оказания экстренной медицинской помощи на догоспитальном этапе в Республике Саха (Якутия)» (г. Якутск, 30 марта 2006 г.); Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (г. Москва, 7-10 ноября 2006 г.); Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (г. Москва, 25-27 октября 2007 г.); НПК «Роль скорой медицинской помощи в профилактике и снижении преждевременной смертности населения» (г. Якутск, 25-27 сентября 2008 г.); VI НПК «Актуальные проблемы экстренной медицинской помощи» (г. Якутск, октябрь 2008 г.); XI Международном конгрессе МАКМАХ/ЕЗСМГО (г. Москва, 27 - 29 мая 2009 г.); республиканской НПК «Современные принципы рациональной антибиотикотерапии» (г. Якутск, 23 октября 2009 г.); ежегодной НПК сотрудников хирургических кафедр и кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ИПОВ ЯГУ; отделений экстренной и гнойной хирургии, ОРИТ РБ№2 - ЦЭМП РС(Я); республиканской НПК молодых учёных (г. Якутск, 25 марта 2010); на заседании Ученого Совета научно-исследовательского института общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН (г. Москва, 20 апреля 2010 г.); XII Международном

конгрессе МАКМАХ/ЕБСМГО по антимикробной терапии (г. Москва, 18-20 мая 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 121 отечественных и 109 иностранных источника. Материалы иллюстрированы 27 рисунками, 35 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных

Материалом настоящей работы являются результаты проспективного исследования, обследования и лечения 895 больных, оперированных в Республиканской больнице №2-Центра экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия) за период с января 2004 г. по декабрь 2009 г. по поводу воспалительно-деструктивных заболеваний и травмы органов брюшной полости. Все пациенты по тяжести состояния в предоперационном и послеоперационном периодах получали лечение в ОРИТ. В детальное исследование включено 317 больных, срок пребывания которых-в ОРИТ превышал 48 часов, и течение заболевания которых осложнилось присоединением нозокомиальной абдоминальной инфекцией.

Возраст больных составил от 15 до 97 лет (средний возраст 51,4±18,1 лет), из них мужчин - 201 (63,4%), женщин -116 (36,6%).

Исследование разделено на два этапа. На I этапе (2004 - 2005 гг.) проведено обследование и лечение 132 больных, которые составили первую (контрольную) группу. Пациенты этой группы получали стандартную, общепринятую методику обследования и лечения для данной патологии. Клинический материал этого этапа явился основой для изучения клинико-нозологической структуры, особенностей и результатов лечения НАИ, факторов риска её развития, а также определения приоритетных направлений, позволяющих улучшить исход болезни. На этом этапе исследования, для выявления факторов риска развития НАИ, проведен сравнительный анализ с группой больных (п=241), лечившихся в ОРИТ с воспалительно-деструктивными заболеваниями органов брюшной полости, не осложнённой НИ.

На II этапе (2006-2009 гг.) при воспалительно-деструктивных заболеваниях брюшной полости, осложнённом НАИ программа интенсивной

терапии включала оптимизированную тактику противомикробной терапии. Предложенные варианты АБТ учитывают характер и особенности течения патологического процесса, основаны на динамических микробиологических исследованиях биосред организма и мониторинге резистентности к антибактериальным препаратам. На этом этапе комплексное обследование и целенаправленное лечение проведено 185 пациентам, составившим вторую (основную) группу.

Распределение больных по основному заболеванию в этапах исследования представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по основному заболеванию_

Число больных

Нозология Контрольная Основная Всего

группа группа

абс. %* абс. %* абс. %**

Острый аппендицит 6 4,5 11 5,9 17 5,3

Перфоративная гастродуоденальная язва 11 8,3 15 8,1 26 8,2

Острая кишечная непроходимость 22 16,7 33 17,8 55 17,4

Острый холецистит 18 13,6 20 10,8 38 12,0

Острый панкреатит 27 20,5 42 22,7 69 21,8

Ущемленная грыжа 5 3,8 4 2,2 9 2,8

Опухоль ЖКТ 18 13,6 16 8,6 34 10,7

Травма живота 15 11,4 28 15,1 43 13,6

Прочие 10 7,6 16 8,6 26 8,2

Итого 132 100 185 100 317 100

Примечание: * - удельный вес от числа больных в группе;

** - удельный вес от общего числа больных.

Наиболее часто присоединение НАИ наблюдалась при остром панкреатите, осложненном деструкцией - 21,8% случаев, острой кишечной непроходимости - 17,4% и травмах живота - 13,6% наблюдений. НИ осложнила течение острого холецистита у 12,0% больных, опухолевых процессов ЖКТ - у 10,7%, перфоративной гастродуоденальной язвы - у 8,2% и прочих патологий - у 8,2% пациентов. Частота развития НАИ при остром аппендиците составила 5,3%, ущемленных грыжах живота - 2,8%.

Кроме основной хирургической патологии у 53 (40,2%) больных имелась сопутствующая соматическая патология, встречалась чаще у пациентов старше 60 лет и носила полиорганный характер.

Больные групп исследования находились в равных условиях одного ОРИТ, с одинаковыми условиями санитарно-эпидемиологического режима и к ним применялась единая хирургическая тактика лечения.

Методы исследования

Программа комплексного исследования включала лабораторные, инструментальные и специальные методы исследования. Лабораторные методы исследования включали: общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови; определение кислотно-щелочного состояния и газов крови; микробиологические исследования биосред организма.

Проводились инструментальные и специальные методы исследования: фиброэзофагогастродуоденоскопия, торакоцентез, лапароцентез, лапароскопия, электрокардиография, рентгенологические исследования, ультразвуковое исследование, компьютерная томография.

Микробиологическому исследованию подвергали перитонеальный экссудат, венозную кровь, трахеобронхиальный секрет, мочу и содержимое операционной раны. Забор материала для исследований производили во время операции и в послеоперационном периоде через каждые 5-7 дней.

Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили классическими методами (Bergy, 1994), а также использовались стандартные тест-системы «ENTEROtest - 1,2» («LACHEMA», Чехия). Бактериологическое исследование крови проводилось с помощью стандартных коммерческих флаконов с готовыми питательными средами «Bactec + Aerobic/F» и Bactec + Anaerobic/F» фирмы «Becton Dickinson» (USA).

Внутренний контроль качества осуществляли с использованием международных контрольных штаммов Staphylococcus aureus АТСС 25923, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Enterococcus faecalis АТСС 29212, Escherichia coli АТСС 25922. Ввод, статистическая обработка и анализ данных производился с помощью компьютерной программы Microsoft Excel (версия 7.0. для Windows 2000) и программного обеспечения WHONET 5.1.

Реидентификацию микроорганизмов проводили в референтной микробиологической лаборатории НИИ антимикробной химиотерапии СМГА (г. Смоленск) в рамках международного многоцентрового исследования «РЕЗОРТ».

Антибиотикочувствительность определяли диско-диффузионным методом на плотной питательной среде с использованием стандартных дисков в соответствии со стандартами Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам - NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standarts, USA) и Методическими рекомендациями 4.2.1890 - 04 (2004).

Эффективность АБТ оценивали в соответствии с международными требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Оценивали адекватность

эмпирической АБТ, клиническую и бактериологическую эффективность АБТ (T.R.Beam et al.,1996).

Для оценки тяжести состояния пациентов и прогнозирования исхода использовались компьютерная версия расчетных алгоритмов интегральной шкалы APACHE II (Knaus W.A.,1985) и шкала SOFA (Vinsent J.L., 1996).

Диагностика абдоминального сепсиса основана на критериях сепсиса, принятых на Согласительной конференции Американской коллегии пульмонологов и Общества специалистов интенсивной терапии (Bone R.C., 1992).

Статистическая обработка материала произведена в среде Windows 2007 с использованием программ «Excel 7.0» и «Biostat». При оценке всей совокупности вычислялись средние значения (М) и ошибка среднего (м); при проведении выборочной оценки - выборочное среднее (X) и выборочное стандартное отклонение (о); достоверность отличий (р) между двумя группами определяли по t - критерию Стьюдента и точному методу Фишера. Для характеристики зависимостей параметров использованы метод унивариантного анализа и вычисление коэффициентов корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали показатели при вероятности ошибки р<0,05 (Реброва О.Ю., 2002).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Частота развития, факторы риска, микробиологическая структура и эффективность лечения нозокомиальиой абдоминальной инфекции (I этап исследования)

На I этапе исследования из 373 больных лечившихся в ОРИТ более 48 часов, развитие НАИ наблюдали у 132 пациентов, т.е. частота её развития составила 35,4%. От момента поступления в ОРИТ до манифестации инфекционного осложнения проходило в среднем 6,7±2,5 суток.

Наиболее высокая частота присоединения НАИ наблюдалась у больных с острым деструктивным панкреатитом (52,9%), при ущемленных грыжах (41,7%) и острой кишечной непроходимости (38,6%), осложненных перитонитом. При перфоративной гастродуоденальной язве, травме живота и остром деструктивном холецистите НАИ отмечена, соответственно, в 34,4; 34,4 и 34,1% наблюдений.

В зависимости от характера клинического течения и тяжести состояния, больные разделены на 3 подгруппы.

Подгруппу А составили 40 (30,3%) больных, у которых течение патологического процесса в брюшной полости не осложнено генерализацией инфекции и тяжесть состояния по шкале APACHE II не превышало 14 баллов. Пациенты с признаками генерализации инфекции составили подгруппу Б - 61 (46,2%) больной с сепсисом и подгруппу В - 31 (23,5%) больной с тяжелым

сепсисом и септическим шоком. Клинические признаки АС до операции развились у 53 (57,6%) больных, а у остальных 39 (42,4%) в послеоперационном периоде.

Для выявления факторов риска развития НАИ в качестве основных признаков выбраны тяжесть состояния больных по шкалам APACHE II и SOFA, длительность лечения в ОРИТ, количество релапаротомий и возраст больного. В группу сравнения выбран 241 больной с воспалительно-деструктивным заболеванием брюшной полости без НАИ, которые также лечились в условиях ОРИТ. Рассчитывали коэффициент корреляции (/•), от величины которой принимали следующие отношения: г=0 - нет связи, г до 0,3 - слабая степень связи, г от 0,3 до 0,7 - средняя степень связи, г больше 0,7 - сильная степень связи.

В группе больных, у которых была диагностирована НАИ, исходная тяжесть состояния по APACHE II составила более 20 баллов, что выше исходной тяжести состояния в группе больных без осложнения (р<0,05). Проведение корреляционного анализа показало среднюю степень зависимости риска развития НАИ от тяжести состояния по шкалам APACHE II (г=0,69 при р<0,01) и SOFA (г=0,45 при р<0,05). Риск развития НАИ в зависимости от длительности нахождения в ОРИТ также имеет среднюю корреляционную связь (г=0,64 при р<0,01). Достаточно высокий риск развития НАИ выявлен у больных старшего возраста, особенно у больных в возрасте старше 70 лет (г=0,77 при р<0,01) и при анализе взаимосвязи риска развития НАИ от количества оперативных вмешательств показал её высокую связь (г=0,81 при р<0,01).

Анализ этиологической структуры НАИ показал, что лидируют неферментирующие грамотрицательные бактерии (НФГОБ): Pseudomonas aeruginosa выделены в 30,3%, Acinetobacter spp. - в 12,7% исследований. Бактерии из рода Enterobacteriaceae обнаружены в 31,9% проб (Escherichia coli - 16,2%, Klebsiella spp. - 7,0%, Enterobacter agglomérons - 3,9%, Proteus spp. - 2,2%, Serratia spp.-1,7%, Citrobacter spp.- 0,9%).

Грамположительные аэробные кокки Enterococcus spp. выделены в 13,6%, Staphylococcus spp. - в 4,4% и дрожжеподобные грибы рода Candida spp. - в 7,0% исследований.

Кроме интраабдоминальной, у больных выявлены другие нозокомиальные экстраабдоминальные инфекционные осложнения. Так, нозокомиальная пневмония встречалась у 61 (46,2%) больного, при которой превалирующей флорой являются P. aeruginosa - 35,9%, Acinetobacter baumanii -14,6% и Staphylococcus aureus -11,2% исследований.

Инфекции мочевыводящих путей отмечены у 19 (14,4%) больных с выделением в моче Klebsiella pneumonia - 26,3% положительных посевов, Р.

aeruginosa и E. agglomérons - по 21% случаю, a в 15,8% случаев выделены Candida albicans.

Катетер-ассоциированная инфекция обнаружена у 22 (16,7%) пациентов. Среди микроорганизмов, обнаруженных на внутрисосудистом катетере лидируют - P.aeruginosa (22,7%), S.aureus (18,2%), Enterococcus spp. (13,6%).

Раневая инфекция обнаружена в 17 (12,9%) наблюдениях, основными представителями которой явились P. aeruginosa - 28%, S. aureus - 24%, E.coli -24% и Enterococcus spp. - 16% исследований.

При изучении резистентности к антибиотикам выделенных нозокомиальных микроорганизмов получены следующие результаты. Стафилококки были представлены двумя штаммами. Так, из 41 изученного штамма стафилококков метициллин-резистентными являлись 25 (60,9%) штаммов: доля MRSA составила 61,3% (19 штаммов), а коагулазонегативных стафилококков (MRCNS) - 60,0% (6 штаммов). Ванкомицинрезистентных (VRE) штаммов не зарегистрировано (рис. 1).

of шнвнвваг*'

I ;

VAN j :

1 j ! j рннняяшшиь1 '—1

над

0 20 40 60 80 100

PEN OXA UN GEN VAN ap

Il CoN S 80.0 60,0 60.0 60.0 0 70,0

■SUureus 80,6 25,8 41,9 67,7 0 32.3

AMP sm GEN VAN ap

■ E-fcacalls 42.9 64.3 S7,l 0 71.4

■ Ueacium 83,3 100 35,8 0 87,5

Рис.1. Антибиотикорезистентность Рис. 2. Антибиотикорезистентность

стафилококков. энтерококков.

Штаммы энтерококков составили 9,8% (38 штаммов) от всех выделенных микроорганизмов, из которых Е. feacium и Е. faecalis, выявлены соответственно в 6,2 и 3,6% исследований. Спектры антибиотикорезистентности двух видов энтерококков сильно различаются. Ванкомицинрезистентных штаммов также не выявлено (рис. 2).

У бактерий семейства энтеробактерий (E.coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter agglomerans, Proteus spp., Citrobacter spp) отмечается почти 100% резистентность к антибиотикам пенициллинового ряда, имеются фенотипические признаки ß-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) продуцентов (резистентность к цефапоспоринам III порядка: цефотаксиму и цефтриаксону) (рис. 3,4).

AMP AMC CTX CAZ GEN CIP MER FEP TIC CRO AMK

■ Klebsiella spp. 100 74,2 100 74,2 77,4 77,4 0 67,7 80,6 77,4 29

в E.agglomerans 100 91.3 91,3 65,2 95,7 82,6 4,3 47,8 82,6 82,6 26,1

■ Serratia spp. 100 100, 75 75 75 75 0 50 75 75 25

Рис.3. Антибиотикорезистентность бактерий семейства Энтеробактерий (KES-rpynna)

AMP AMC CTX CAZ GEN CIP MER FEP TIC CRO AMK

■ Citrobacter spp. 66,7 33,3 66,7 33,3 66,7 66,7 0 50 66,7 66,7 33,3

и Proteus spp. 87,2 50 75 25 87,5 87,5 0 50 62,5 62,5 25

■ E.coli 86,2 44,8 72,4 56,9 91,4 93,1 6,9 34.5 84,5 72,4 27,6

Рис.4. Антибиотикорезистентность бактерий семейства Энтеробактерий

Заметим, что у клебсиелл удельный вес БЛРС-продуцентов достигает до 88%, что можно расценить как высокую способность плазмидной передачи гена-резистентности к цефалоспоринам между кишечной группой бактерий. Сохраняется высокая чувствительность к карбапенемным антибиотикам и удовлетворительная чувствительность к амикацину(рис. 3,4).

P.aeruginosa, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia на достаточно хорошем уровне сохраняют чувствительность к карбапенемным

антибиотикам (всего 5,1; 4,8; и 0% резистентных штаммов, соответственно)

(рис.4).

С LO TIC TOB AMP CSL CIP AMK GEN MER FEP CAZ

O 20 40 60 80 100

CAZ FEP MER GEN AMK CIP CSL AMP TOB TIC С LO

ш S.maltophilia 50 0 0 50 0 50 SO 50 50 50 50

№ A.baumanir 70,7 65,8 4,8 87,8 41,5 75,6 21,9 87,8 65,8 68,3 82,9

■ Р.aeruginosa 28,2 27,3 5,1 84,6 31,6 76,1 75,2 94,9 75,2 70,1 80,3

Рис. 5. Антибиотикорезистентность неферментирующих грамотрицательных бактерий Средняя чувствительность к амикацину, к которому резистентны, соответственно, 31,6; 41,5 и 0% перечисленных представителей НФГОБ. Количество резистентных к цефтазидиму штаммов P. aeruginosa составляет 28,2%. К остальным препаратам отмечается высокая устойчивость НФГОБ.

Среди грибковой инфекции (Candida spp.) резистентность к клотримазолу наблюдалась в 8,7%, к амфотерицину В - в 13% исследований.

Результаты исследований показали достаточно серьезную ситуацию с НИ в клинической больнице, которая отличается высокой резистентностью к антибиотикам, входящим в стандартные схемы АБТ.

Оценка эффективности общепринятых схем эмпирической АБТ при хирургической инфекции брюшной полости показала ее эффективность в 59,8% наблюдений. Эмпирическая АБТ в виде монотерапии проводилась у 15 (11,4%) больных и признана адекватной в 66,6% наблюдений, а комбинированная терапия использована у 117 (88,6%) больных и адекватна в 58,8% случаев.

В качестве препаратов для монотерапии использовались карбапенемный антибиотик меропенем и цефалоспорин III поколения цефоперазон, адекватность назначения которых признана, соответственно у 85,3 и 53,3% больных.

При комбинированных режимах АБТ против бактерий семейства Enterobacteriaceae, наиболее адекватными явились следующие комбинации антибиотиков: цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами III поколения и метронидазолом (цефотаксим, амикацин, метронидазол - 75,0%; цефтриаксон, амикацин, метронидазол - 62,5% эффективности). При сочетании ципрофлоксацина с амикацином и метронидазолом эффективность повышается до 78,8%. Адекватность АБТ при применении цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона в комбинации антианаэробным антибиотиком метронидазолом составила всего 37,5 и 33,3%, соответственно.

После получения первых результатов микробиологического исследования у 35 (26,5%) больных понадобилась коррекция противомикробной терапии. Заметим, что средняя продолжительность курса АБТ составила 19,5±14,8 дней, среднее число курсов противомикробной терапии -1,5 курса на пациента.

Положительный клинический эффект (выздоровление и улучшение состояния) при этиотропной АБТ отмечены в 32 (86,5%) случаях монотерапии и в 80 (66,1%) случаев комбинированных режимов.

Клиническая эффективность антибиотиков находит подтверждение и при оценке микробиологического эффекта режимов АБТ. Так, положительный бактериологический эффект (элиминация и предполагаемая элиминация) наблюдали при 34 (91,9%) случаев монотерапии и 65 (52,9%) случаев комбинированного применения АБТ.

Анализ роли эмпирического этапа АБТ как фактора риска развития НАИ с помощью унивариантного статистического анализа показал, что развитие НАИ и неадекватная стартовая антибиотикотерапия имеет высокую зависимость (р<0,01; ОР (относительный риск) -5,3; 95% ДИ (доверительный интервал) -2,44 - 11,5). Этот факт свидетельствует об особой важности эмпирического этапа АБТ.

Продолжительность лечения больных с НАИ в ОРИТ составила 19,5±14,8 койко-дней, а в целом в стационаре-31,7±23,7 койко-дней.

Кроме нозокомиальных осложнений у 68 (51,5%) больных контрольной группы исследования отмечены другие осложнения, среди которых лидируют несостоятельность швов кишечника - 20,6%, экссудативный плеврит - 29,4% и аррозивное кровотечение -16,2%.

На I этапе исследования летальность составила 41,7% (умерло 55 больных). При этом установлено, что развитие нозокомиальных инфекционных осложнений у пациентов в ОРИТ повышает риск летального исхода в 3 раза (ОР - 6,02; 95% ДИ-6,71 - 12,76; р=0,031).

Результаты I этапа исследования показали серьезность ситуации с НИ, отличающейся высокой резистентностью к антибиотикам, входящим в стандартные схемы АБТ и подтвердили необходимость ее оптимизации.

Оптимизация антибактериальной терапии у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией (II этап исследования) Определяющими факторами при выборе стартовых антибактериальных препаратов явились тяжесть состояния больного, этиология патологического процесса, объем и длительность предварительной АБТ, а также сроки развития септического осложнения (в условиях больницы или вне больницы) (табл.2)

Таблица 2

Варианты эмпирической АБТ при НАИ на II этапе исследования

Варианты АБТ Препараты (суточная доза) Показания

1 2 3

1 вариант Цефалоспорины III-IV поколений + Аминогликозид III поколения + Метронидазол Цефтриаксон (4-8 г) Цефтазидим (6 г) Цефепим (4 г) Амикацин (1 г) Метронидазол (1,5 г) Неосложненные формы абдоминальной инфекции, APACHE II менее 15 баллов. Сепсис, развившийся вне больницы и отрицание приема антибиотиков.

2 вариант Защищённый цефалоспорин III поколения + Аминогликозид III поколения Цефоперазон/ сульбактам (8-12 г) Амикацин (1 г) Сепсис, APACHE II свыше 15 баллов. Длительность лечения в стационаре свыше 5-7 суток. Предшествующая АБТ в анамнезе.

3 вариант Фторхинолоны II поколения + Аминогликозид III поколения + Метронидазол Ципрофлоксацин (1,2 г) Амикацин (1 г) Метронидазол (1,5 г) Сепсис, APACHE II15-19 баллов. Панкреонекроз без осложнений и предшествующей АБТ в анамнезе.

1 2 3

4 вариант Карбапенемы (монотерапия) Имипенем (2 г) Меропенем (3 г) НАИ с сепсисом, APACHE II 20-24 баллов. Панкреонекроз с осложнениями и предшествующей АБТ. Наличие экстраабдоминальных очагов инфекции.

5 вариант Гликопептиды (монотерапия) Ванкомицин (2 г) НАИ с тяжелым сепсисом, APACHE II свыше 25 баллов. Наличие экстраабдоминальных очагов инфекции. Длительность лечения в стационаре более 10-14 дней. Предполагаемая флора - грамположительные бактерии.

6 вариант Оксазолидиноны (монотерапия) Линезолид (1,2 г) НАИ с тяжелым сепсисом, APACHE II свыше 25 баллов. Наличие экстраабдоминальных очагов инфекции. Длительность лечения в стационаре более 10-14 дней. Гепаторенальный синдром. Предполагаемая флора - грамположительные бактерии.

Показанием к назначению комбинации препаратов 1-го варианта у 94 (50,8%) больных явились признаки НАИ при тяжести состояния по шкале APACHE II не более 14 баллов и когда антибиотики ранее в лечении не применялись.

При осложненных формах абдоминальной инфекции, при тяжести состояния по шкале APACHE II более 15 баллов, АБТ в анамнезе, а также в случаях развития септического состояния в условиях больницы, применены схемы

лечения, включающие препараты с наибольшей эффективностью в отношении большинства возбудителей, как абдоминальной, так и НИ.

Комбинация защищенного цефалоспорина III поколения (цефоперазон/сульбактам) с аминогликозидом III поколения использована у 13 (7,0%) больных (2 вариант). Показанием к этой схеме АБТ служили тяжесть состояния по шкале APACHE II выше 15 баллов, длительность лечения в стационаре более 5-7 суток и применение антибиотиков в анамнезе.

С учетом высокой устойчивости нозокомиальной флоры к ципрофлоксацину, этот антибиотик использован только в комбинации у 32 (17,3%) больных, поступивших с признаками деструктивного панкреатита и которые ранее не получали антибактериальные препараты (3 вариант).

Группа карбапенемов (имипенем, меропенем) и гликопептиды (ванкомицин) использованы в виде монотерапии. Показанием к назначению карбапенемов у 23 (12,4%) больных явились тяжесть состояния по шкале APACHE II 20 - 24 баллов, лечение в условиях стационара более 7 дней, предшествующая АБТ и наличие экстраабдоминальных очагов инфекции (4 вариант).

Гликопептиды использованы у 12 (6,5%) больных в крайне тяжелом состоянии, при длительности лечения в стационаре более 10-14 дней, предшествующей АБТ, наличии экстраабдоминальных очагов инфекции и большой вероятности выделения грамположительных бактерий -стафилококков и энтерококков (5 вариант).

Оксазолидиноны (линезолид) использованы у И (5,9%) больных, находящихся в крайне тяжелом состоянии, с длительным сроком лечения в стационаре, у которых кроме экстраабдоминальных очагов инфекции отмечался гепаторенальный синдром и предполагалась грамположительная флора (6 вариант).

Анализ эффективности оптимизированной АБТ показал, что её эмпирический этап был адекватным, в целом, в 69,2% наблюдений. При комбинированной АБТ, адекватность 1; 2 и 3-й схем составила, соответственно 68,1 (при применении цефтриаксона 50%, цефтазидима - 75,4%, цефепима - 78,9%), 76,9 и 43,7%. Монотерапия - варианты АБТ 4; 5 и 6, признаны адекватными, соответственно в 97,1 (при использовании имипенема -100% и меропенема - 94,1%); 100 и 100% наблюдений.

Положительный клинический эффект отмечен в 173 (76,9%) случаях комбинированной АБТ (139 больных) и при 62 (98,4%) случаях монотерапии (38 больных).

После получения первых результатов микробиологических исследований дополнительно введена схема (7 вариант) — целенаправленная этиотропная

АБТ полирезистентных микст-инфекций вызванных E.faecium и P.aeruginosa, которая была эффективна в 100% случаев (комбинация цефтазидима с ванкомицином и меропенема с ванкомицином).

Положительный бактериологический эффект (элиминация и предполагаемая элиминация) наблюдали при назначении 140 (62,2%) курсов комбинированной терапии (83 больных) и при 62 (98,4%) курсах монотерапии (38 больных). Также 100% микробиологическая эффективность подтверждена при применении 7 варианта АБТ.

Сроки пребывания больных подгруппы А (без признаков сепсиса) в ОРИТ и в стационаре на II этапе исследования составили 17,7±6,6 и 35,3±17,3 койко-дня соответственно, что статистически достоверно меньше сроков лечения I этапа (24,3±12,1 койко-дня в ОРИТ и 46,8±25,3 койко-дня в стационаре).

Изменение тактики АБТ отразилось и на результатах лечения больных подгруппы Б. Так, по сравнению с I этапом исследования, на II этапе отмечалось сокращение длительности пребывания этой категории больных в ОРИТ с 28,5±14,1 до 20,3±11,7 койко-дней (р<0,05) и в стационаре с 43,8±26,6 до 37,0±18,5 койко-дней (р<0,05).

Статистически значимой разницы сроков пребывания больных подгруппы В (тяжелый сепсисом) на этапах исследования не отмечено.

Кроме того, на II этапе, по сравнению с I этапом, отмечалось и снижение среднего количества оперативных вмешательств у больных подгруппы Б с 3,1±2,5 до 2,2±1,6 релапаратомий (р<0,05) и у больных подгруппы В с 4,6±2,0 до 2,3±1,9 релапаратомий (р<0,05).

На II этапе исследования экстраабдоминальные нозокомиальные осложнения наблюдали у ИЗ (61,1%) больных. Другие осложнения раннего послеоперационного периода отмечены у 73 (39,5%) больных. Умерло 59 больных, что составило 31,9%. Анализ сравнения летальности на этапах исследования в зависимости от тяжести состояния показывает, что наиболее позитивные результаты получены у больных с сепсисом (подгруппа Б), у которых летальность удалось снизить с 37,7 до 26,4%.

Таким образом, изменение тактики антимикробной терапии при НАИ, индивидуальный подход в выборе эмпирической и этиотропной АБТ позволили улучшить результаты лечения этой сложной категории больных. Оптимизация АБТ при НАИ позволила сократить сроки лечения больных с сепсисом в ОРИТ с 28,5±14,1 до 20,3±11,7 койко-дней (р<0,05) и в стационаре с 43,8±26,6 до 37,0±18,5 койко-дней (р<0,05) и снизить число послеоперационных осложнений с 51,5% до 39,5% и уровень летальности в 1,3 раза (с 41,7% до 31,9%).

ВЫВОДЫ

1. Воспалительно-деструктивные заболевания органов брюшной полости в условиях ОРИТ специализированного Центра экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия) в 35,4% случаев осложняется нозокомиальной абдоминальной инфекцией и часто встречается при остром деструктивном панкреатите (52,9%), ущёмленных грыжах (41,7%) и острой кишечной непроходимости (38,6%).

2. К основным факторам риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции относятся неадекватная эмпирическая антибиотикотерапия (ОР -5,3; 95% ДИ - 2,44 - 11,5; р<0,01), тяжесть состояния больного по шкале APACHE II >20 баллов (г=0,69; р<0,01), возраст старше 70 лет (г=0,77; р<0,01), длительность пребывания в ОРИТ (г=0,64; р<0,01) а также повторные оперативные вмешательства (г=0,81; р<0,01).

3. Нозокомиальная абдоминальная инфекция имеет полиэтиологический характер с преобладанием грамотрицательных возбудителей - 75,0% от выделенных культур, среди которых Р. aeruginosa составляет 30,3%, грамположительная флора выявляется в 17,9% (Enterococcus spp. - в 13,6%, Staphylococcus spp. - в 4,4% проб) и в 7,0% исследований определяются грибы рода Candida spp. В ОРИТ антибиотикорезистентность наиболее важных нозокомиальных микроорганизмов составила: P. aeruginosa и Acinetobacter spp. к цефалоспоринам III - 28,2 и 77,7%, цефалоспоринам IV поколения - 21,3 и 65,8%, пеницилпинам - 94,8 и 87,8%, аминогликозидам - 31,6 и 41,5%, фторхинолонам - 76,1 и 75,6%; St. aureus и CoNS к пенициллинам - 80,6 и 80,0%, аминогликозидам - 67,7 и 60,0%, фторхинолонам - 32,3 и 70,0%, MRSA - 25,8%, MRCoNS - 60,0% ; Enterococcus spp. к ампициллину - 68,4%, фторхинолонам 86,6%; Enterobacteriaceae spp. к пенициллинам - 99,2%, цефалоспоринам III и IV поколения - 76,8 и 44,6%, аминогликозидам - 40,8% и фторхинолонам - 92,0%.

4. Наиболее эффективными препаратами у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией являются Ванкомицин (100%), Линезолид (100%) Имипенем (100%), Меропенем (94,1%), а также цефалоспорины с антисинегнойной активностью Цефтазидим (76,7%), цефалоспорин IV поколения в комбинации с аминогликозидами (78,9%) и цефалоспорин защищенный III поколения Цефоперазон/сульбактам с аминогликозидами, чувствительность к которым отмечается у 76,9% выделенных культур, соответственно. Применение указанных препаратов на эмпирическом и этиотропном этапах антибактериальной терапии в сочетании с противогрибковыми средствами обеспечивает положительный клинический эффект у 98% больных.

5. Оптимизация антимикробной терапии, заключающаяся в эмпирическом назначении заведомо эффективных антибиотиков, выбранных на основании локальных микробиологических данных уже при начальных клинико-лабораторных признаках нозокомиальной абдоминальной инфекции позволила сократить сроки лечения больных с сепсисом в ОРИТ с 28,5 14,1 до 20,3 11,7 койко-дней (р<0,05), в стационаре с 43,8 26,6 до 37,0 18,5 койко-дней (р<0,05), снизить число послеоперационных осложнений с 51,5% до 39,5% и уровень летальности в 1,3 раза (с 41,7% до 31,9%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Своевременная диагностика и адекватное лечение нозокомиальной инфекции в отделении реанимации и интенсивной терапии у больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями органов брюшной полости требует микробиологического мониторинга биосред организма (кровь, моча, мокрота, экссудат брюшной полости) через каждые 5-7 суток лечения, а также полноценного динамического клинико-лабораторного контроля, включая интегральные шкалы оценки тяжести состоянии APACHE II и SOFA.

2. При отсутствии положительного клинического эффекта у больных с хирургической абдоминальной инфекцией в течение 48-72 часов после операции, антибиотикотерапия должна корригироваться с учетом вероятных нозокомиальных возбудителей. На эмпирическом этапе следует использовать антибиотики с максимальной эффективностью: при прогнозировании грамположительных микроорганизмов {Enterосoccus spp., Staphylococcus spp.) рекомендуются карбапенемы в режиме монотерапии (меропенем - 3 г/сутки) или их комбинации с гликопептидами (ванкомицин - 2 г/сутки); при прогнозировании неферментирующих грамотрицательных бактерий (P.aeruginosa, A.baumanii) назначаются цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим - 6-8 г/сутки), цефалоспорины IV поколения в комбинации с аминогликозидами (амикацином 15 мг/кг/сутки) и метронидазолом (1,5 г/сутки); при прогнозировании другой грамотрицательной флоры (E.coli, K.pneumonia, E.agglomerans, Proteus spp., Citrobacter spp.) целесообразны сульбактам защищенные цефалоспорины

(цефоперазон/сульбактам - 8-12 г/сутки) в сочетании с аминогликозидами III поколения (амикацин 15 мг/кг/сутки) или карбапенемы (меропенем 3 г/сутки).

3. После получения данных микробиологического исследования назначается этиотропная антибактериальная терапия. При этом следует стремиться к деэскалационной противомикробной терапии: при выделении Staphylococcus spp. - ванкомицин (2 г/сутки), или линезолид (1,2 г/сутки), или рифампицин (0,6-0,9 г/сутки); Enterococcus spp. - ванкомицин (2 г/сутки) или линезолид (1,2 г/сутки); Р. aeruginosa - меропенем (3 г/сутки); цефтазидим (4-8

г/сутки) в сочетании амикацином (15 мг/кг в сутки), Acinetobacter spp. и бактерий семейства Enterobacteriaceae: - меропенем (3 г/сутки), цефоперазон/сульбактам (8-12 г/сутки).

4. Наряду с бактериологическим подтверждением P.aeruginosa должен быть определен её фенотип резистентности, который учитывается при назначении антибактериальной терапии: при цефтазидим(5)+карбапенем(11) фенотипе - цефтазидим (4-8 г/сутки) в сочетании амикацином (15 мг/кг); при цефтазидим(Я)+карбапенем(5) фенотипе - меропенем (3 г/сутки).

5. В связи с высоким распространением БИРС среди нозокомиальных штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae, все нозокомиальные штаммы необходимо исследовать на предмет продукции БЛРС. Бактериям семейства Enterobacteriaceae БЛРС(+) рекомендуется меропенем (3 г/сутки).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Потапов А.Ф., Матвеев А.С. Анализ летальности и этиологической структуры сепсиса и септического шока в Центре экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия). //Тезисы докладов республиканской научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня образования Станции скорой медицинской помощи г.Якутска. - 30 марта 2006. - Якутск. - С.27-28.

2. Потапов А.Ф., Матвеев А.С., Петрова К.М. Антибиотикорезистентностъ госпитальных штаммов Enterococcus spp. //Всероссийский съезд «Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации. -7-10 ноября 2006. - Москва. - С. 156-157.

3. Потапов А.Ф., Матвеев А.С., Петрова К.М., Маркова В.Н. Мониторинг резистентности основных грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций к антибиотикам в многопрофильном экстренном стационаре. //Межрегиональная научно-практическая конференция «Современное состояние хирургической службы республики Саха (Якутия), Перспективы развития». - 20 декабря 2006. - Якутск. - С. 180-181.

4. Потапов А.Ф., Матвеев А.С., Петрова К.М., Маркова В.Н. Оптимизация выбора антибиотиков при хирургической абдоминальной инфекции, осложненной кокковой нозокомиальной флорой, на основе локальных бактериологических исследований. //Межрегиональная научно-практическая конференция «Современное состояние хирургической службы республики Саха (Якутия). Перспективы развития». - 20 декабря 2006. - Якутск. - С. 181-182.

5. Матвеев А.С., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н., Петрова К.М. Антибиотикорезистентность нозокомиальных грамположительных возбудителей, выделенных при хирургической абдоминальной инфекции. //IX Международный конгресс MAKMAX/BSAC. - 30 мая - 1 июня 2007. - Москва. - С.ЗО.

6. Матвеев А.С., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н., Шамаева С.Х., Петрова К.М. Лечение Меронемом тяжелого абдоминального сепсиса, вызванного Pseudomonas aeruginosa. //Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 375-летию вхождения Якутии в состав Российского государства и 60-летию высшего медицинского образования в Якутии. Сентябрь 2007. - Якутск. - С. 140-142.

7. Потапов А.Ф., Матвеев А.С., Гаврильев С.Н. Метициллинрезистентные стафилококковые инфекции в практике реаниматолога. //Всероссийский конгресс анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и

будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», 2007. - Москва. -С. 168.

8. Потапов А.Ф., Матвеев A.C., Гаврильев С.Н., Петрова K.M. Антибиотикорезистентность грамотрицательной микрофлоры у пациентов с абдоминальным сепсисом. //Всероссийский конгресс анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации», 2007. - Москва. - С.168-169.

9. Потапов А.Ф., Матвеев A.C., Петрова K.M., Маркова В.Н. Внутрибольничная раневая инфекция в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара Республики Саха (Якутия). Российский медицинский журнал. 2008. - Ml. - С. 16-18.

Ю.Матвеев A.C., Потапов А.Ф. Сепсис: диагностика и принципы лечения на догоспитальном этапе. //Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 110-й годовщине со дня организации скорой медицинской помощи в России. 25-27 сентября, 2008. - Якутск. - С.69-71.

П.Потапов А.Ф., Матвеев A.C., Гоголев Н.М., Шамаева С.Х., Петрова K.M. Микробиологические аспекты и антибактериальная терапия при нозокомиальной инфекции. // VI научно-практическая конференция «Актуальные проблемы экстренной медицинской помощи. Научные исследования в реализации национального проекта «Здоровье». 2008. - Якутск. - С.137 - 140.

12. Матвеев A.C., Потапов А.Ф., Петрова K.M. Резистентность к антибактериальным препаратам клинических нозокомиальных штаммов Enterococcus spp. //XI Международный конгресс MAKMAX/ESCMID. - 27-29 мая 2009. - Москва. - С.24.

13. Матвеев A.C., Шамаева С.Х., Потапов А.Ф., Чурустаева Т.Ю., Петрова K.M., Гаврильев С.Н. Антибиотикорезистентность Staphylococcus aureus в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) экстренной хирургической клиники. //XI Международный конгресс MAKMAX/ESCMID. - 27-29 мая 2009. - Москва. - С.25.

14. Матвеев A.C., Потапов А.Ф. Микроэкология отделения реанимации и интенсивной терапии и резистентность микроорганизмов к дезинфицирующим средствам в условиях криолитозоны. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной III Международному Полярному Году. 2009. - Архангельск. - С.227-229.

15. Потапов А.Ф., Матвеев A.C. Нозокомиальная интраабдоминальная инфекция: состояние проблемы и современная стратегия антимикробной терапии (обзор литературы). Якутский медицинский журнал. №3 (27). - 2009. - С. 122-127.

16. Игнатьев В.Г., Гаврильев С.Н., Гоголев Н.М., Гусаревич В.С.Михайлова В.М., Матвеев A.C. Тактика ведения операционной зоны при релапаротомиях у больных с перитонитами. Якутский медицинский журнал. №1 (29). -2010. -С.107-111.

17. Гаврильев С.Н., Игнатьев В.Г., Гусаревич B.C., Михайлова В.М., Матвеев A.C. Опыт применения методики завершения операции при многократных релапаротомиях в условиях II хирургического отделения РБ№2 - ЦЭМП. //Материалы республиканской научно-практической конференции. 25 марта 2010. - Якутск. - С.94-95.

18. Матвеев A.C., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н., Чурустаева Т.Ю. Выявление факторов-риска развития и факторов-детерминантов летального исхода при нозокомиальной интраабдоминальной инфекции. //Материалы республиканской научно-практической конференции. 25 марта 2010. - Якутск. - С.99-100.

19. Матвеев A.C., Потапов А.Ф., Петрова K.M., Шамаева С.Х. Микробиологический контроль за объектами окружающей среды отделения реанимации и интенсивной терапии. //Материалы республиканской научно-практической конференции. 25 марта 2010.-Якутск.-С. 102-103.

20. Матвеев Л.С., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н. Абдоминальный нозокомиальный сепсис: клинико-лабораторная характеристика. //Материалы республиканской научно-практической конференции. 25 марта 2010. - Якутск. - С.103-105.

21. Матвеев А.С., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н., Чурустаева Т.Ю., Шамаева С.Х., Петрова К.М. Микробиологическая характеристика нозокомиапьной интраабдоминальной инфекции. //Материалы республиканской научно-практической конференции. 25 марта 2010. - Якутск. - С. 103-105.

22. Матвеев А.С., Потапов А.Ф., Гаврильев С.Н., Чурустаева Т.Ю., Крюковская И.С., Петрова К.М. Вентилятор-ассоциированная пневмония при нозокомиапьной интраабдоминальной инфекции. //Материалы XII Международного конгресса MAKMAX/ESCM1D. 18-20 мая 2010. - Москва. -С.38-39.

Список использованных сокращений БИРС - р-лактамаза расширенного спектра НАИ - нозокомиальная абдоминальная инфекция НИ - нозокомиальная инфекция ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии РБ №2-ЦЭМП - Республиканская больница №2 - Центр экстренной медицинской помощи

APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) - шкала оценки

острых физиологических изменений и хронических заболеваний

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) - шкала количественной оценки

тяжести состояния больного, основанной на степени органной дисфункции

АМК-амикацин

АМР-ампициллин

CAZ-цефтазидим

С1Р-ципрофлоксацин

CRO-цефтриаксон

FEP-цефепим

GEN-гентамицин

LIN-линкомицин

MER-меропенем

ОХА-оксациллин

PEN-пенициллин

Т1С-тикарциллин

ТОВ-тобрамицин

STH-стрептомицин

VAN-ванкомицин

Подписано в печать: 23.11.10

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 35 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность исследования

Нозокомиальная инфекция (НИ) и её лечение являются одними из самых сложных проблем современной клинической медицины. По данным авторитетных исследований последних лет, НИ развивается у 3-5% стационарных больных, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) её частота возрастает до 25% [2, 28, 66, 88, 133]. Присоединение НИ усугубляет течение основной патологии, удлиняет сроки лечения больных и ухудшает прогноз болезни, а.также существенно увеличивает материальные затраты лечебных учреждений [2, 12]. Несмотря на очевидные успехи в инфекционном контроле, применение различных схем антибактериальной терапии (АБТ), включающих высокоэффективные препараты нового поколения, летальность при НИ остается чрезвычайно высокой и достигает 30-40% [14, 134].

В настоящее время, в структуре экстренных хирургических вмешательств ведущее место занимает абдоминальная патология, среди которой превалируют воспалительно-деструктивные заболевания органов брюшной полости [2, 65, 77, 117, 227]. Тяжесть состояния и сниженная резистентость этой категории больных, необходимость применения активной хирургической тактики, инвазивных методов диагностики и интенсивной терапии, а также длительность сроков' лечения представляют собой дополнительные факторы присоединения НИ. Сегодня, частота нозокомиальных послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии колеблется, по данным разных авторов, от 1,51 до 27,8% [2, 12, 28, 65, 66, 153]. При этом, одна из её форм — нозокомиальная абдоминальная инфекция (НАИ) лидирует в ряду этих серьезных осложнений.

Приоритетная роль антимикробной терапии в лечении любого инфекционного процесса очевидна, ее адекватность во многом определяет исход лечения. Выбор правильных режимов и схем АБТ способен купировать течение инфекции, улучшить прогноз и сократить сроки лечения. Между тем, в последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту уровня резистентности нозокомиальных микроорганизмов, что объективно затрудняет проведение эффективной АБТ. Эта ситуация вызывает большую тревогу клиницистов и требует своего решения.

В этих условиях, одним из путей повышения эффективности АБТ является полное владение информацией о нозокомиальной флоре и ее резистентости в лечебном учреждении и создание больничных формуляров. При этом данные о микробиологической структуре, ее динамике и антибиотикорезистентности патогенов, полученных в результате крупных многоцентровых исследований нельзя в полной мере использовать при проведении антимикробной терапии в условиях конкретного лечебного подразделения. Каждый стационар, его отделения и в частности ОРИТ обладает рядом отличительных особенностей, требующих учета при планировании противомикробной терапии.

Указанные выше факты объясняют необходимость проведения настоящего исследования и определили ее цель и задачи. Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных с хирургической абдоминальной нозокомиальной инфекцией путём оптимизации антибактериальной терапии. Задачи исследования

1. Изучить частоту развития нозокомиальной абдоминальной инфекции у больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями и травмой органов брюшной полости в условиях ОРИТ.

2. Определить основные факторы риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции в ОРИТ.

3. Определить этиологическую структуру нозокомиальной абдоминальной инфекции и чувствительность к антибактериальным препаратам.

4. Оценить клиническую и микробиологическую эффективность эмпирической и целенаправленной этиотропной антибактериальной терапии при нозокомиальной абдоминальной инфекции.

5. Оценить эффективность лечения в клинической практике оптимизированными вариантами антибиотикотерапии у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией.

Научная новизна исследования В результате исследования: проведён анализ частоты развития, микробиологической структуры нозокомиальных инфекционных осложнений при острых хирургических абдоминальных гнойно-септических заболеваниях и выявлена высокая резистентность к антибиотикам патогенных микроорганизмов в условиях ОРИТ; получены новые данные о роли тяжести состояния больных, их возраста, длительности пребывания в ОРИТ и количества повторных оперативных вмешательств в развитии нозокомиальной абдоминальной инфекции, а также влияния внутрибольничной инфекции на течение и исход болезни; проведён анализ эффективности эмпирического этапа антибиотикотерапии при гнойно-септических процессах в брюшной полости и роль неадекватной антибактериальной терапии как одного из факторов риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции; доказано, что эмпирическая антибиотикотерапия нозокомиальных инфекций является жизнеспасающим и принципиально отличается от эмпирических стартовых вариантов лечения внебольничной абдоминальной инфекции, и должна осуществляться с применением наиболее активных антибиотиков (так называемых «резервных») выбранных на основе локальных микробиологических данных.

Практическая значимость работы

Детальный проспективный анализ клинического материала, микробиологический мониторинг среды ОРИТ и биологического материала больных, изучение локальной антибиотикорезистентности у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией в экстренной хирургии позволили: о выявить факторы риска развития внутрибольничной инфекции и оценить её роль на течение и исход хирургической абдоминальной инфекции; исключить неэффективные антибиотики из больничного формуляра и обосновать ротацию антибиотиков с учётом локальной резистентности микроорганизмов; повысить эффективность эмпирической и этиотропной терапии при нозокомиальной абдоминальной инфекции, улучшить результаты лечения - сократить сроки лечения, уменьшить число осложнений и летальность больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями и травмой органов брюшной полости. Внедрение результатов лечения в практику

Предложенные варианты антимикробной терапии хирургической абдоминальной инфекции применяются в ОРИТ Республиканской больницы №2 — Центра экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия). Основные положения работы используются для обучения врачей на кафедре анестезиологии, реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи Института последипломного обучения врачей Северо — Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова (ИПОВ СВФУ), а также при подготовке клинических интернов и ординаторов, аспирантов Медицинского института ФГАОУ ВПО СВФУ им. М.К. Аммосова. Положения, выносимые на защиту

1. Нозокомиальная абдоминальная инфекция является наиболее частой формой послеоперационного осложнения при воспалительно-деструктивных заболеваниях и травмы органов брюшной полости в ОРИТ, значительно увеличивает продолжительность лечения и повышает летальность этой категории больных.

2. Среди факторов риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции у хирургических больных ведущее место занимают тяжесть состояния больного, возраст старше 70 лет, длительность лечения в условиях ОРИТ и неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия.

3. Необходимым и обязательным условием повышения эффективности лечения больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией в ОРИТ является адекватная антибиотикотерапия, учитывающая клиническое течение болезни, данные объективных микробиологических исследований биосред организма и локальной антибактериальной резистентности патогенных нозокомиальных микроорганизмов.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции (НПК) по проекту «Спасение жизни пациентов с внезапной остановкой сердца» (г. Якутск, декабрь, 2005 г.);

НПК, посвященной 75-летию со дня образования Станции скорой медицинской помощи «Проблемы оказания экстренной медицинской помощи на догоспитальном этапе в Республике Саха (Якутия)» (г. Якутск, 30 марта 2006 г.);

Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии — реаниматологии в Российской Федерации» (г. Москва, 7-10 ноября 2006 г.);

Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов и главных специалистов «Современные достижения и будущее анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации» (г. Москва, 25-27 октября 2007 г.);

НПК, посвященной 110-й годовщине со дня организации скорой медицинской помощи в России «Роль скорой медицинской помощи в профилактике и снижении преждевременной смертности населения» (г. Якутск, 25-27 сентября 2008 г.);

VI НПК «Актуальные проблемы экстренной медицинской помощи. Научные исследования в реализации национального проекта «Здоровье» (г. Якутск, октябрь 2008 г.);

XI Международном конгрессе МАКМАХ/ЕБСМГО по антимикробной терапии (г. Москва, 27 — 29 мая 2009 г.); республиканской НПК «Современные принципы рациональной антибиотикотерапии» (г. Якутск, 23 октября 2009 г.); ежегодной объединенной НПК сотрудников хирургических кафедр и кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ИПОВ СВФУ им. М.К. Аммосова; отделений экстренной и гнойной хирургии, отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии РБ№2 - ЦЭМП РС(Я) (г. Якутск, 26 февраля 2010 г.); республиканской НПК молодых учёных (г.Якутск, 25 марта 2010); на заседании Ученого Совета Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН (г.Москва, 20 апреля 2010 г.);

XII Международном конгрессе МАКМАХ/Е8СМГО по антимикробной терапии (г. Москва, 18-20 мая 2010 г.).

Апробации диссертации проведены: на совместной НПК сотрудников кафедр анестезиологии, реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи ИПОВ СВФУ им. М.К. Аммосова, факультетской и госпитальной хирургии Медицинского института СВФУ им. М.К.Аммосова, отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, отделений экстренной и гнойной хирургии РБ№2-ЦЭМП РС(Я) (г. Якутск, 26 февраля 2010 г., протокол №5); на заседании Учёного Совета Учреждения Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательском институте общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН (г. Москва, 20 апреля 2010 г., протокол №6).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научных работ, в том числе 3 статьи в реферированных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 121 отечественного и 109 иностранных источников. Материалы иллюстрированы 27 рисунками, 35 таблицами.

Выводы

1. Воспалительно-деструктивные заболевания органов брюшной полости в условиях ОРИТ специализированного Центра экстренной медицинской помощи Республики Саха (Якутия) в 35,4% случаев осложняется нозокомиальной абдоминальной инфекцией и часто встречается при остром деструктивном панкреатите (52,9%), ущемленных грыжах (41,7%) и острой кишечной непроходимости (38,6%).

2. К основным факторам риска развития нозокомиальной абдоминальной инфекции относятся неадекватная эмпирическая ангибиотикотерапия (ОР -5,3; 95% ДИ - 2,44 - 11,5; р<0,01), тяжесть состояния больного по шкале APACHE II >20 баллов (г=0,69; р<0,01), возраст старше 70 лет (г=0,77; р<0,01), длительность пребывания в ОРИТ (i-0,64; р<0,01) а также повторные оперативные вмешательства (г=0,81; р<0,01).

3. Нозокомиальная абдоминальная инфекция имеет полиэтиологический характер с преобладанием грамотрицательных возбудителей — 75,0% от выделенных культур, среди которых Р. aeruginosa составляет 30,3%, грамположительная флора выявляется в 17,9% {Enterococcus spp. — в 13,6%, Staphylococcus spp. - в 4,4% проб) и в 7,0% исследований определяются грибы рода Candida spp. В ОРИТ антибиотикорезистентность наиболее важных нозокомиальных микроорганизмов составила: Р. aeruginosa и Acinetobacter spp. к цефалоспоринам 111 — 28,2 и 77,7%, цефалоспоринам IV поколения — 27,3 и 65,8%, пенициллинам - 94,8 и 87,8%, аминогликозидам -31,6 и 41,5%, фторхинолонам - 76,1 и 75,6%; St. aureus и CoNS к пенициллинам - 80,6 и 80,0%, аминогликозидам - 67,7 и 60,0%, фторхинолонам - 32,3 и 70,0%, MRSA - 25,8%, MRCNS - 60,0% ; Enterococcus spp. к ампициллину — 68,4%, фторхинолонам 86,6%; Enterobacteriaceae spp. к пенициллинам — 99,2%, цефалоспоринам III и IV поколения - 76,8 и 44,6%, амииогликозидам - 40,8% и фторхинолонам -92,0%.

4. Наиболее эффективными препаратами у больных с нозокомиальной абдоминальной инфекцией являются Ванкомицин (100%), Линезолид (100%) Имипенем (100%), Меропенем (94,1%), а также цефалоспорины с антисинегнойной активностью Цефтазидим (76,7%), цефалоспорин IV поколения в комбинации с аминогликозидами (78,9%) и цефалоспорин защищенный III поколения Цефоперазон/сульбактам с аминогликозидами, чувствительность к которым отмечается у 76,9% выделенных культур, соответственно. Применение указанных препаратов на эмпирическом и этиотропном этапах антибактериальной терапии в сочетании с противогрибковыми средствами обеспечивает положительный клинический эффект у 98% больных.

5. Оптимизация антимикробной терапии включающая эмпирического назначения заведомо эффективных антибиотиков, выбранных на основании локальных микробиологических данных уже при начальных клинико-лабораторных признаках нозокомиальной абдоминальной инфекции позволила сократить сроки лечения больных с сепсисом в ОРИТ с 28,5±14,1 до 20,3± 11,7 койко-дней (р<0,05), в стационаре с 43,8±26,6 до 37,0±18,5 койко-дней (р<0,05), снизить число послеоперационных осложнений с 51,5% до 39,5% и уровень летальности в 1,3 раза (с 41,7% до 31,9%).

Практические рекомендации

1. Своевременная диагностика и адекватное лечение нозокомиалыюй инфекции в ОРИТ у больных с воспалительно-деструктивными заболеваниями органов брюшной полости требует микробиологического мониторинга биосред организма (кровь, моча, мокрота, экссудат брюшной полости) через каждые 5-7 суток лечения, а также полноценного динамического клинико-лабораторного контроля, включая интегральные шкалы оценки тяжести состоянии APACHE II и SOFA.

2. При отсутствии положительного клинического эффекта у больных с хирургической абдоминальной инфекцией в течение 48-72 часов после оперативных вмешательств, антибиогикотерапия должна корригироваться с учётом вероятных нозокомиальных возбудителей. На эмпирическом этапе следует использовать антибиотики с максимальной эффективностью: при прогнозировании грамположительных микроорганизмов (.Enterococcus spp., Staphylococcus spp.) рекомендуются карбапенемы в режиме монотерапии (Меропенем - 3 г/сутки) или их комбинации с гликопептидами (Ванкомицин - 2 г/сутки); при прогнозировании неферментирующих грамотрицательных бактерий (P.aeruginosa, A.baumanii) назначаются цефалоспорины с антисинегнойной активностью (Цефтазидим - 6-8 г/сутки), цефалоспорины IV поколения в комбинации с аминогликозидами (Амикацином 15 мг/кг/сутки) и Метронидазолом (1,5 г/сутки); при прогнозировании другой грамотрицательной флоры (E.coli, K.pneumonia, E.agglomerans, Proteus spp., Citrobacter spp.) целесообразны сульбактам защищенные цефалоспорины (Цефоперазоп/сульбактам - 8-12 г/сутки) в сочетании с аминогликозидами III поколения (Амикацин 15 мг/кг/сутки) или карбапенемы (Меропенем 3 г/сутки).

3. После получения данных микробиологического исследования назначается этиотропная антибактериальная терапия. При этом следует стремиться к деэскалационной противомикробной терапии: при выделении Staphylococcus spp. - Ванкомицин (2 г/сутки), или Линезолид (1,2 г/сутки), или Рифампицин (0,6-0,9 г/сутки); Enterococcus spp. - Ванкомицин (2 г/сутки) или Линезолид (1,2 г/сутки); P. aeruginosa — Меропенем (3 г/сутки); Цефтазидим (4-8 г/сутки) в сочетании Амикацином (15 мг/кг в сутки), Acinetobacter spp. и бактерий семейства Enterobacteriaceae: - Меропенем (3 г/сутки), Цефоперазон/сульбактам (8-12 г/сутки).

4. Наряду с бактериологическим подтверждением P.aeruginosa должен быть определен её фенотип резистентности, который учитывается при назначении антибактериальной терапии: при цефтазидим(8)+карбапенем(Г1) фенотипе - Цефтазидим (4-8 г/сутки) в сочетании Амикацином (15 мг/кг); при цефтазидим(11)+карбапенем(8) фенотипе — Меропенем (3 г/сутки).

5. В связи с высоким распространением БЛРС среди нозокомиальных штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae, все нозокомиальные штаммы необходимо исследовать на предмет продукции БЛРС. Бактериям семейства Enterobacteriaceae БЛРС(+) рекомендуется Меропенем (3 г/сутки).