РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

Вереина, Наталья Константиновна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

ДИССЕРТАЦИЯ

РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Вереина, Наталья Константиновна Челябинск 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

005011063

На правах рукописи

ВЕРЕИНА Наталья Константиновна

РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ

14.01.04 - внутренние болезни

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск - 2012

005011063

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Синицын Сергей Петрович

доктор медицинских наук,

профессор Долгушина Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Шапошник Игорь Иосифович

доктор медицинских наук,

профессор Воробьева Належда Александровна

доктор медицинских наук,

профессор Коновалов Вячеслав Иосифович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ^

Защита состоится 14 марта 2012 года в /0_ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.02 при ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Автореферат разослан «^> С- 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

до1Сгор медицинских наук Тишевская Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема ранней диагностики, лечения и профилактики артериальных и венозных тромбозов является одной из приоритетных междисциплинарных проблем. Активация системы гемостаза - важнейшее патогенетическое звено целого ряда заболеваний внутренних органов. Актуальное значение для широкого спектра соматической патологии имеет исследование взаимосвязей процессов коагуляции и системного воспалительного ответа, метаболических нарушений, циркуляции антифосфолипидных антител (АФА), наследственной предрасположенности к тромбозам (З.С. Баркаган, 2000; П.А. Воробьев, 2004; ЕЛ. Насонов, 2004; Б.И. Кузник, 2010; F.R. Rosendaal, 2005).

Особое значение эта проблема приобретает в акушерстве. Известно, что удельный вес экстрагенитальной патологии, прежде всего, артериальной гипертензии (АГ), ожирения, заболеваний мочевыводящих и дыхательных путей, в этиологической структуре материнской заболеваемости и смертности неуклонно растет (В.Н. Серов, 2001; А Л. Верткин и др., 2005; М.М. Шехтман, 2005; В.И. Медведь, 2007; L.A. Magee et al., 2008; S.A. Lowe et al., 2009). Неблагоприятные исходы беременности и родов могут быть связаны со значительным усугублением физиологической гиперкоагуляции и реализацией тромботических осложнений на фоне сочетания соматических заболеваний с другими факторами риска во время гестационного периода (В.М. Сидельникова, 2005; О.В. Макаров и др., 2006; Г.К. Рапильбекова и др., 2008;

А.Д. Макацария и др., 2010; М. Khare, C. Nelson-Piercy, 2003; M.N. O'Riordan, J.R. Higgins, 2003; В. Brenner, 2004).

составляет 0,6 - 5,0 случаев на 1000 беременных, имея тенденцию к росту (P.D. Stein et al., 2004). На фоне беременности и в послеродовом периоде ВТЭ наблюдают в 5-6 раз чаще, чем у небеременных женщин, сопоставимых по возрасту (R. Tooher et al., 2010).

Кроме того, тромботическим нарушениям отводится важная роль в развитии таких акушерских осложнений как: привычное невынашивание беременности (ПНБ), тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, включая синдром задержки развития плода (СЗРП). В основе этих осложнений лежат опосредованные тромбофилией нарушения имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта на ранних этапах и расстройства циркуляции в системе мать-плацента-плод на более поздних сроках гестации (В.О. Бицадзе , 2004;

В.М.Сидельникова, 2005; А.Д. Макацария и др., 2010; L. Robertson et al., 2006; W.H. Kutten, D.A. Triplett R., 2006; Marchi et al., 2007; R. Zotz et al., 2008).

Таким образом, комплексная оценка независимого вклада экстрагенитальных заболеваний, акушерско-гинекологической патологии, генетических и лабораторных детерминант в развитие конкретного осложнения беременности представляется крайне востребованной в практике различных специалистов, включая врачей терапевтического профиля (А.П. Момот, 2006; В.И. Медведь, 2007; Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, 2010; Ю.Э. Доброхотова, A.A. Щеголева, 2010; А.Д. Макацария и др., 2010; А. Gerhardt et ai.,2003; О. Christiansen et al., 2008; M.C. Soh, C. Nelson-Piercy,

2010). Кроме того, эта работа может быть использована для формирования групп риска развития тромбозов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, метаболических и иммунных нарушений в процессе дальнейшего наблюдения за состоянием здоровья матери и ребенка (E.JI. Насонов, 2004; А.Д. Макацария и др., 2007; О.Н. Ткачева и др. 2007; A. Pouta et al., 2004; JA. Heit et al, 2005; A. Portelmha et al., 2009).

Цель исследования: оптимизировать оценку риска осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией, путем изучения комплексного влияния на их развитие заболеваний внутренних органов, факторов тромботическою риска и состояния гемостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру хронических заболеваний внутренних органов и исходных факторов тромботического риска у пациенток с осложненным течением беременности или имеющих тромбозы и акушерские осложнения, ассоциированные с тромбофилией, в анамнезе (репродуктивные потери, привычное невынашивание беременности, преждевременная отслойка плаценты, синдром задержки развития плода, преэклампсия).

2. В ходе динамического наблюдения провести анализ структуры острых и обострений хронических экстрагенитальных заболеваний, артериальных и венозных тромбозов; акушерских осложнений и исходов беременности.

3. Провести сравнительную оценку состояния гемостаза в I, II и III триместрах беременности у женщин с физиологическим и осложненным течением беременности.

4. Исследовать частоту выявления антифосфолипидных антител и определенного антифосфолипидного синдрома у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.

5. Изучить структуру генетических полиморфизмов, предрасполагающих к тромбозам, у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.

6. Провести комплексную оценку независимых взаимосвязей между изучаемыми факторами и развитием акушерских осложнений (отслойки хориона и преждевременной отслойки плаценты; хронической плацентарной недостаточности, включая синдром задержки развития плода; преэклампсии, репродуктивной потери).

7. Оценить влияние антитромботической коррекции (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, низкомолекулярные гепарины) на течение и исходы беременности.

Научная новизна

Впервые в проспективном исследовании показана высокая частота хронической соматической патологии, с преобладанием в ее структуре заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной системы, у беременных с тромбозами и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией. Представлены количественные оценки независимых взаимосвязей заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска, показателей гемостаза с каждым из осложнений беременности: отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивная потеря. Впервые на региональном уровне установлена частота антифосфолипидного синдрома (АФС), в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями (Б. М^аШ е!'а1., 2006), у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом и осложненным течением беременности. Впервые представлены региональные данные о частоте и структуре ДНК-полиморфизмов в семи генах, кодирующих компоненты системы гемостаза и ферменты фолатного цикла, как в группах беременных с соматическими и акушерскими факторами риска, так и здоровых женщин с указанием основных различий.

Установлена высокая частота мутации гена протромбина РП 20210А в группах тромботического риска, превышающая частоту для подобного контингента в других регионах. Впервые представлены разделительные значения ряда показателей гемостаза при наличии и отсутствии изучаемых акушерских осложнений с использованием статистического алгоритма «Дерево решений».

Практическая значимость

1. Описание особенностей структуры заболеваний внутренних органов и факторов тромботического риска у женщин с тромбозами в анамнезе и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией, позволяет повысить эффективность их своевременного выявления и коррекции, начиная с предгравидарного этапа и завершая формированием групп для дальнейшего наблюдения после родов.

2. Выявление высокой частоты изолированных генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, как у женщин с наличием, так и с отсутствием тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе, и, вместе с тем, установление преимущественной клинической значимости наличия мультигенных и гомозиготных форм, является основанием для применения методов генетической диагностики тромбофилий у беременных с факторами тромботического риска.

3. Представление нормативов показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности в I, II и III триместрах и их разделительных значений при наличии и отсутствии акушерских осложнений является важной информацией для динамической трактовки результатов лабораторного исследования в течение беременности.

4. Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95% доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических факторов и показателей гемостаза с конкретными

акушерскими осложнениями, могут использоваться при составлении индивидуального прогноза течения беременности.

5. Установление положительного влияния антатромботической коррекции, проводимой под гемостазиологическим контролем, на исходы беременности и родов позволяет оптимизировать лечебную тактику у беременных с множественными наследственными и приобретенными факторами тромботического риска, включая хроническую соматическую патологию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложнения беременности (экстрагенитальные тромбозы, отрлойка хориона, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивные потери) в большинстве случаев развиваются на фоне множественных. сочетаний соматических, гинекологических факторов тромботического риска и мультигенной предрасположенности к тромбозам.

2. Интегральным отражением воздействия факторов риска при указанных осложнениях является протромботическое состояние гемостаза, начиная с I триместра, в течение всей гестации, причем в 85% случаев имеются поликомпонентные тромбофилические нарушения.

3. Основными экстрагенитальными факторами, независимо связанными с осложнениями беременности, являются: экстрагенитальные тромбозы в личном анамнезе, антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия, избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз, а основными значимыми лабораторными детерминантами - превышающие физиологические значения гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия, замедление фибринолиза, уровень маркеров активации системы свертывания (растворимых фибрин-мономерных комплексов и Б-димера), гипергомоцистеинемия.

4. Проведение антатромботической коррекции под динамическим контролем показателей гемостаза у беременных с факторами тромботического

риска позволяет снизить частоту венозных тромбоэмболических осложнений и улучшить течение и исходы беременности и родов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза (МУЗ ПСБ № 11); женских консультаций и родильных домов МУЗ ГКБ № 8; № 10; № 7 города Челябинска, а также используются в педагогическом процессе на кафедрах факультетской терапии; акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология» (Москва, 2009; Москва, 2011); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «IV Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2011), Всероссийской конференции «Патология гемостаза: диагностика, лечение и профилактика. Тромбофилия у женщин и детей» (Челябинск, 2011); междисциплинарной конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению» (Челябинск, 2009); научной конференции, посвященной 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов (Челябинск, 2009), заседаниях областного научного общества врачей терапевтов (Челябинск, 2009, 2011); областной конференции врачей-лаборангов «Актуальные проблемы лабораторной диагностики» (2010); областных конференциях акушеров-гинекологов (Челябинск, 2009, 2011); проблемной комиссии Челябинской государственной медицинской академии (2011). Представлен и опубликован стендовый доклад на VIII Европейском форуме по АФС (Падуя, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, из них 14 статей

в изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 монография в соавторстве.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В списке литературы указаны 457 источников, из них 200 отечественных и 257 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 66 таблицами и 20 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Тип исследования: случай-контроль на базе когортного (case-cohort study). К «случаям» относили женщин, у которых в ходе беременности развилось одно или несколько осложнений, ассоциированных с тромбофилией: тромбозы экстрагенитальной локализации; отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты; преэклампсия; хроническая плацентарная недостаточность, включая СЗРП; потеря плода (ранний и поздний самопроизвольный аборт, неразвивающаяся беременность, антенатальная потеря плода, ранняя неонатальная смерть в течение 7 суток после рождения).

Если указанные исходы отсутствовали, пациентка относилась к контрольной группе. Анализ влияния факторов с разделением на «случаи» и «контроль» проводился для каждого исхода раздельно. Благоприятным исходом беременности и родов считались роды живым плодом (на сроке 28 недель и более) с отдельным учетом частоты родов живым плодом в срок (38 недель и более).

Источниковая популяция: беременные, направленные в городской отдел патологии гемостаза (Муниципальное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница №11») из женских консультаций и гинекологических отделений городских больниц г. Челябинска в 2006-2009 году.

Критерии включения:

1.Беременность, подтвержденная положительным тестом на Р-субъединицу хорионического гонадотроиина человека, данными ультразвукового исследования, осмотром гинеколога.

2.Наличие минимум одного развернутого гемостазиологическою

исследования.

3. Согласие женщины на участие в исследовании.

Критерии исключения:

1.Ментальные расстройства и психические заболевания, затрудняющие продуктивный контакт.

2. Хронический алкоголизм, наркомании.

3. Отсутствие постоянного места жительства.

Показаниями для направления на консультацию в городской отдел патологии гемостаза являлись наличие в анамнезе клинических событий, ассоциированных с тромбофилическими нарушениями: экстрагенитальные тромбозы; акушерские осложнения (репродуктивные потери, тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, СЗРП, безуспешные попытки искусственного оплодотворения), а также осложненное течение настоящей беременности.

Метод выборки: сплошной по мере обращения.

Предполагаемый размер выборки. С учетом общепопуляционной частоты наиболее важного из изучаемых акушерских исходов - потери плода, которая составляет, в среднем, 15% от всех желанных беременностей (В.М. Сидельникова, 2005), и установления в качестве минимально значимого предела увеличения отношения шансов (ОШ) для отдельных факторов -1,5; для установления разницы между нулевой и альтернативной гипотезой при уровне доверия 95% и мощности исследования 80%, предполагаемый размер выборки должен был составить 900 человек. С учетом возможных потерь, размер выборки определен в 1100 человек.

Ход исследования.

Точкой начала исследования считалось наступление беременности, окончания - завершение беременности вне зависимости от исхода. На первом визите проводился клинический осмотр; анализ всей исходной медицинской документации (включая данные от начала беременности с заполнением специально разработанной формы для учета демографических, поведенческих, соматических и акушерско-гинекологических факторов тромбогенного риска); гемостазиологическое исследование. Далее клинический и гемостазиологический мониторинг с анализом проводимой антитромботической коррекции осуществлялся в динамике, в среднем, 1 раз в 4-6 недель, минимум 1 раз в триместр до 35-37 недель беременности. При наличии клинических и лабораторных показаний (ЕЛ. Насонов, 2004; Б. М'уаИв й а!., 2006), пациенткам проводилось исследование для исключения АФС. При наличии акушерских осложнений, ассоциированных с тромбофилией, тромбозов в личном анамнезе и семейном анамнезе у родственников первой линии родства до 50 лет, проводилось обследование на генетические мутации и полиморфизмы, ассоциированные с тромботическим риском.

Сбор информации о течении беременности и исходах осуществлялся в ходе непосредственного клинического наблюдения в динамике, по историям беременности и родов. При родах живым плодом информация включала: срок родов, метод родоразрешения, наличие геморрагических и тромботических осложнений в родах и раннем послеродовом периоде, массу и рост новорожденного, оценку по шкале Апгар, тромботические и геморрагические осложнения у новорожденного. При потере плода анализировались данные патолого-гистологического заключения и генетического исследования. Кроме того, с использованием метода телефонного интервью, у пациенток собиралась информация о клинической манифестации экстрагенитальных тромбозов в течение 6 недель после родов.

Лабораторные методы исследования:

1. Выкопировка из медицинской документации данных общеклинического и биохимического исследования, соответствующих стандарту обследования беременных согласно приказу № 50 М3 РФ от 10.02.2003 г. « О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторнополиклинических учреждениях»; данных микробиологического исследования, проводимого согласно методическим рекомендациям М3 РФ «О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем» (Приказ № 286 от 07.12.93).

2. Гемостазиологическое исследование выполнялось на базе городского отдела патологии гемостаза. Спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном агрегометре «Биола LA 230-2» (Россия) с индукторами: АДФ в конечной концентрации 10'5М, адреналином (10 мкг\мл), коллагеном (20 мг\мл). Коагуляционные тесты выполнены с использованием реактивов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия) на 4-х канальном полуавтоматическом коагулометре D¡aMed-CD-4 (Швейцария). Исследование включало: активированное время рекальцификации плазмы (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновое время (ПВ), тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена по общепринятым методикам (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 2008). Количественная активность антитромбина III (AT III) оценивалась с использованием хромогенного субстрата («Технология-Стандарт», Россия). Для оценки фибринолиза изучалось время ХИа-зависимого лизиса сгустка (Г.Ф. Еремин, А.П. Архипов, 1982) и спонтанный эуглобулиновый лизис (Kowarzyk, Buluk, 1954). В качестве маркеров тромбинемии использовались уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (А.П. Момот, В.А. Елыкомов, 1985) и уровень D-димера (ELISA, «Tecnoclon», Австрия; анализатор «Bio-Rad» 680, США). Уровень гомоцистеина определялся методом ИФА (ELISA, «AXIS-Shield», Великобритания, анализатор «Bio-Rad» 680).

. В группу для получения референсных значений гемостазиологических параметров вошло 65 практически здоровых женщин с физиологически протекающей беременностью, завершившейся родами в срок живым доношенным плодом. Средний возраст пациенток в группе контроля составил 25 [22 - 29] лет (Me; 25%-75%).

3. Обследование на наличие АФА проводилось не менее 2-х раз. Для постановки диагноза АФС, помимо клинических критериев, учитывалось наличие АФА в диагностических титрах с интервалом не менее 12 недель (S. Miyakis et al., 2006). Волчаночный антикоагулянт определялся коагуляционным методом (реактивы «Люпус-тест»; «Технология стандарт», Россия). Антитела к кардиолипинам классов Ig М, G; антитела к бста2-гликопротеину 1 (Р2-ГП1) определялись с помощью реактивов «Organtec» (Германия) методом ИФА на аппарате «Bio-Rad» 680 (США). Кроме того, при обнаружении АФА пациентки тестировались на наличие антител к нативной ДНК (ELISA; «Векто dsflHK», Россия).

4. Молекулярно-генетическое тестирование выполнено методом ПЦР в лаборатории областной станции переливания крови с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (г. Москва) на аппарате «Терцик» («ДНК-технология», Россия). Исследован аллельный ДНК-полиморфизм семи генов, кодирующих компоненты различных звеньев системы гемостаза: тромбоцитарного звена - гликопротеин Illa (GP П1а); коагуляционного звена - факторы I (FI), II (FII), V (FV); фибринолиза - ингибитор активатора плазминогена типа 1 (PAI-1), а также кодирующих ферменты фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR) и редуктазу метионин синтетазы (MTRR). В качестве контроля обследованы 30 здоровых женщин без отягощенного акушерского и тромботического анамнеза Средний возраст женщин в группе контроля составил 31,4 [26 - 41] лет (Me; 25%-75%).

Инструментальные методы исследования. Учитывались все результаты инструментальных исследований у беременной, проводимых в

соответствии с существующими стандартами и при наличии специальных показаний: электрокардиография, суточное мониторированис артериального давления, допплерэхокардиоскопия, осмотр глазного дна, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковое исследование щитовидной железы, дуплексное исследование вен нижних конечностей. Эхографическое исследование плода и допплерометрия проводились в соответствии с приказом № 457 М3 РФ от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний на сроках 12-14 недель, 22-24 недели, 31-33 недели. Также учитывались данные кардиотокографии плода, проводимой с 32-х недель беременности.

С учетом клинических и лабораторных показаний и противопоказаний, назначались антитромботические препараты: дипиридамол («Курантил») 75-150 мг/сутки; ацетилсалициловая кислота («Кардиомагнил») 75 мг/сутки; низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин 20-60 мг/сутки, надропарин 0,3 - 0,6 мл/сутки, дальтепарин 2500 - 5000 ЕД/сутки). Длительность применения НМГ определялась индивидуально с учетом клинического течения беременности и спектра факторов риска под контролем уровня маркеров активации свертывания (РФМК, О-димер). У пациенток с АФС, а также с идиопатическими ВТЭ или тромбозами, развившимися на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК), беременности или послеродового периода, НМГ назначались в непрерывном режиме с отменой за 24-48 часов до родов и после родов в течение 6 недель, в соответствии с рекомендациями АССР (2004, 2008). Во всех случаях АФС при отсутствии противопоказаний использовалось сочетание НМГ и ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 -150 мг в сутки. При выявлении гипергомоцистеинемии применялась фолиевая кислота с коррекцией дозы под контролем уровня гомоциетеина.

Базисное ведение беременных осуществлялось акушерами-гинекологами и терапевтами женских консультаций.

Статистические методы. Статистический анализ данных проводился при помощи пакета программ прикладной статистики SPSS-17. При законе распределения признака в выборке, близком к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (М±а). При законе распределения признака, отличающемся от нормального, рассчитывались медиана и интерквартальный размах (Me; 25%-75%). Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при нормальном распределении и равенстве дисперсий, применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях - непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскелла-Уоллиса. При уровне значимости р<0,05 проводилось попарное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными частотами с оценкой межгрупповых различий с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, а при ожидаемых частотах менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера. С целью оценки независимого вклада переменных в вероятность развития осложнений и исходов применены методы многофакторного статистического анализа: после предварительного проведения факторного анализа и анализа таблиц сопряженности с расчетом ОШ с 95% доверительным интервалом (ДИ) использован дискриминантный анализ и метод пошаговой логистической регрессии. Кроме того, для выделения переменных, влияющих на указанные исходы, и получения разделительных значений количественных параметров использован статистический алгоритм «Дерево решений» (статистическая программа SAS, jmp 5.1). Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно критериям включения-исключения, в исследование исходно были включены 1138 женщин. В ходе наблюдения был потерян контакт с 28

пациентками, что составило 2,5 %. Значимых различий между выбывшими и основной группой по структуре соматической и акушерско-гинекологической патологии не было. В связи с отсутствием информации об исходах беременности у выбывших пациенток, окончательный анализ был проведен для 1110 человек. Возраст пациенток в основной когорте составил 28 [25-32] лет (Ме; 25%-75%). Повторнородящих пациенток было -815 человек (73,%), первородящих - 295 человек (27%).

Для решения поставленных задач все женщины в основной когорте были разделены на три группы в зависимости от паритета и наличия тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе, с учетом предполагаемой различной вероятности реализации тромботических событий.

Группа! - 553 чел. (50%); возраст- 29,8 [26-33] лет (Ме; 25% - 75%).

В данную группу вошли 549 повторнородящих пациенток с артериальными и венозными тромбозами и/или с наличием любого из акушерских осложнений в анамнезе: СЗРП, преэкяампсия, преждевременная отслойка плаценты, репродуктивные потери, безуспешные попытки экстракорпорального оплодотворения. Кроме того, в нее включены 4 первородящих женщины, имеющие ТГВ в анамнезе.

Группа 2 - 266 чел. (24%); возраст - 29,6 [26 - 33] лет (Ме; 25% - 75%). Данную группу составили повторнородящие женщины без указанных акушерских осложнений и экстрагенитальных тромбозов в анамнезе, но с осложненным течением беременности.

Группа 3- 291 чел. (26%): 24,7 [22-27] лет (Ме; 25% - 75%).

В эту группу включены только первородящие пациентки без тромбозов в анамнезе, но также имеющие осложненное течение беременности.

В целом, в исследуемой когорте нами установлена высокая частота хронической экстрагенитальной патологии. Как минимум, одно хроническое соматическое заболевание имело 68,6% пациенток, сочетание двух и более нозологий - 28,4% обследуемых (Табл. 1). В структуре соматической

патологии в основной когорте наиболее часто встречались заболевания

системы кровообращения с преобладанием варикозного расширения вен нижних конечностей (30,9% от общего числа пациенток) и хронической АГ (14,8%). Необходимо отметить, что по обобщенным литературным данным, различные формы АГ имеют 5-15% беременных, при этом доля хронической АГ составляет 25 - 50%. В нашей когорте частота только хронической АГ была приближена к верхней границе суммарного показателя для всех форм АГ. На втором месте оказались заболевания эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ. При этом значимую долю составили избыточная масса тела (16%) и ожирение (14,1%) ,что согласуется с данными проспективного исследования R.M. Bauersachs et а!. (2007), среди беременных с отягощенным тромботическим анамнезом. Другая эндокринная патология была представлена преимущественно заболеваниями щитовидной железы (частота в основной когорте - 7,4%). Гипотиреоз, с преобладанием субклинического, в I триместре беременности установлен у 2,7% пациенток. По данным литературы, частота манифестного гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста, составляет 1-2%; субклинического - варьирует от

1,2 - до 15% (Г. А. Мельниченко, 2002; В.В. Фадеев, И.И. Дедов, 2003; A.B. Древаль с соавт., 2008).

При анализе межгрупповых различий необходимо учесть, что пациентки из групп 1 и 2, куда вошли преимущественно повторнородящие женщины, были старше первородящих пациенток из группы 3 (pi.3 и р2.3 < 0,05). В связи с этим, объяснима большая частота среди них определенной патологии: варикозного расширения вен нижних конечностей; избыточной массы тела и ожирения; хронической АГ, а также полипатии. В группе 1, среди пациенток с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, оказалось больше женщин с эндокринной патологией, чем в группах 2 и 3 (pi.2 и р,.3 < 0,05). При этом значительно чаще у них выявлялись заболевания щитовидной железы (10,3%; 4,1% и 4,8%; pi.2 и pj.3 < 0,05); частота гипотиреоза в данной группе оказалась самой высокой: 3,6%; 1,5% и 2,1%; соответственно (без статистических различий).

Таблица 1

Частота хронической экстрагениталыюй патологии в основной когорте (п 1110)

Класс заболеваний Класс по МКБХ Гр- 1 (п 553) Гр. 2 (п266) Гр.З (п291) Всего (п 1110) Р

Болезни органов дыхания X 91 (16,5%) 39 (14,7%) 39 (13,4%) 169 (15,2%) >0,1

Болезни системы кровообращения IX 268 (48,5%) 130 (48,9%) 110 (37,8%) 508 (45,8%) 1-3 (< 0,01) 2-3 (< 0,01)

Болезни органов пищеварения XI 119 (21,5%) 71 (26,7%) 63 (21,6%) 253 (22,8%) >0,1

Болезни мочевыделительной системы XIV 97 (17,5%) 46 (17,3%) 50 (17,2%) 193 (17,4%) >0,1

Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ IV 239 (43,2%) 88 (33,1%) 80 (27,5%) 407 (36,7%) 1-2(0,01) 1-3(<0,01)

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани ХШ 36 (6,5%) 15 (5,6%) 13 (4,5%) 64 (5,8%) >0,1

Болезни крови, кроветворных органов 111 23 (4,2%) И (4,1%) И (3,8%) 45 (4,1%) >0,1

> 1 хронического соматического заболевания 396 (71,6%) 183 (68,8%) 182 (62,5%) 761 (68,6%) 1-3(0,01)

>2-х хронических соматических заболеваний 173 (31,3%) 81 (30,5%) 61 (21,0%) 315 (28,4%) 1-3 (< 0,01) 2-3(0,01)

Болезни кожи и подкожной клетчатки XII 7 (1,3%) 5 (1,9%) 3 (1,0%) 15 (1,4%) >0,1

Болезни глаз VII 78 (14,1%) 35 (13,1%) 33 (11,3%) 146 (13,2%) >0,1

Доля других классов соматических заболеваний, встречающихся в основной когорте, составила: для заболеваний органов пищеварения - 22,8%; мочевыделительной системы -17,4%; органов дыхания - 15,2%; без значимых различий между группами и, в целом, соответствовала показателям, приводимым для общей популяции беременных (М.М. Шехтман, 2005; В.И. Медведь, 2007).

При изучении таких факторов тромботического риска, как: возраст старше 35 лет; курение; прием КОК; отягощенная наследственность по тромбозам оказалось, что в основной когорте минимум один из перечисленных факторов риска имело 786 пациенток (71%), сочетание двух и более факторов

- 119 чел. (10,7%) пациенток. Наиболее частым среди факторов оказался прием КОК (411 чел., 37%), причем 191 чел. (17,2%) прекратили их применение менее чем за 3 месяца до наступления беременности. Частым фактором риска оказалось также курение в анамнезе (258 чел., 23%). При этом 169 чел. (15,2%) бросили курить менее чем за 6 месяцев до наступления беременности или продолжали курить в течение беременности. Об артериальных и венозных тромбозах у родственников первой и второй линии родства сообщили 195 чел. (17,5%) пациенток, из них всего 86 чел. (7,7%) отметили тромбозы у кровных родственников в возрасте до 50 лет. В группе 1, куда вошли беременные с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, более высокой оказалась частота приема КОК (40,5%; 33,8% и 33,3%; соответственно по группам; р]_3 < 0,05). Кроме того, данные пациентки в 1,5 раза чаще имели отягощенную наследственность по тромбозам (21%; 14,3% и 14,1%; р,.2 и рьз < 0,05). В группе 1 также больше оказалось сообщений о наличии у родственников артериальной гипертензии (28,9%; 20,7%; 16,2%; pw и р,.3 < 0,05) и сахарного диабета 2 типа (9,9%; 8,3%; 4,1%; Pi-з < 0,05).

Высокой в изучаемой когорте была и частота хронической гинекологической патологии, ее имели 68,5% пациенток. В структуре

преобладали хронические воспалительные заболевания органов малого таза: хронический эндометрит, сальпингоофорит (30,5%) и эктопия шейки матки (30,2%). Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) имели 79 чел. (7,1%). Миома тела матки выявлена у 77 человек (6,9%). Аномалии половых органов (4,4%) были преимущественно представлены пороками развития матки. При анализе межгрупповых различий установлена наибольшая частота хронических эндометрита и сальпингоофорита (39,6%; 26,9% и 16,8%; рьг, Рг-з и ри < 0,05) , а также СПКЯ (9,2%; 4,9% и 5,2%; ри2 и рм < 0,05) у пациенток группы 1 в сравнении с двумя другими группами.

Все пациентки с отягощенным акушерским анамнезом по условиям распределения вошли в группу 1. В целом, частота акушерских осложнений в данной группе значительно превышала общепопуляционные значения. Так, одну и более репродуктивную потерю имели 396 пациенток (71,7%) при общепопуляционных показателях частоты репродуктивных потерь - 15 %. Доля пациенток с ПНБ в группе составила 31,7% при общепопуляционном показателе - 2 - 5% (Э.К. Айламазян и др., 2007). В целом, синдром потери плода, включающий: 3 и более репродуктивные потери до 10 недель и / или одну и более репродуктивную потерю после 10 недель и / или антенатальную и раннюю неонатальную гибель плода и / или 2 и более безуспешные попытки ЭКО (А.Д. Макацария с соавт., 2007), установлен в этой группе у 256 человек (46,6%). Лишь треть пациенток из группы 1 имели в анамнезе роды живым плодом, однако у 36% из них роды были преждевременными из-за осложненного течения беременности (тяжелая преэклампсия, СЗРП, преждевременная отслойка плаценты).

Роды живым плодом в анамнезе в когорте в целом имело 40,3 % женщин, среди повторнородящих - 54,5%.

На фоне наличия исходной экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии, факторов риска манифестные тромбозы до данной беременности имели 20 пациенток (1,8%). В структуре преобладали ВТЭ, спровоцированные нарушениями гормонального фона (прием КОК,

беременность, послеродовый период). Средний возраст манифестации первого тромботического события составил 25 лет (диапазон от 14 до 36 лег), 6 человек имели рецидивы тромбозов. В структуре тромбозов лишь один случай был артериальной локализации (рецидивирующий инфаркт мозга).

В наблюдаемую беременность произошло усугубление тромботической ситуации не только в силу физиологических причин, но и в результате обострения хронической или развития новой, в том числе, соматической патологии. Манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась, в целом, у 45% пациенток в изучаемой когорте. Существенную долю в структуре заболеваний составили: железодефицитная анемия (48,2%); различные формы АГ (23,2%); острые инфекционные заболевания верхних отделов респираторного тракта (16,1%); обострение хронических заболеваний органов пищеварения и гепатоз беременных (7,7%); обострение хронических болезней мочевыделительной системы и гестационный пиелонефрит (4,3%); усугубление хронической венозной недостаточности (8,8%).

Проявления воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта (кольпит и цервицит) имели 234 пациентки (21,1%). Реактивация хронической герпетической инфекции (ВПГ 1,2 и ЦМВ-инфекции) в I и II триместры беременности установлена у 113 (10,5%) пациенток из общей когорты. Самой высокой частота реактивации хронических вирусных инфекций была в группе 1, а самой низкой - в группе 2: 13,6%; 4,9% и 9,6% (р,_2 и рг-з < 0,05). По данным ряда исследователей, длительная персистенция вирусов и, особенно, реактивация инфекции ассоциированы со снижением антитромботических свойств сосудистого эндотелия, поликомпонентными тромбофилическими нарушениями, индукцией аутоиммунных реакций, в том числе, синтезом АФА (Н.В. Долгушина, 2008; Ю.И. Тирская, 2008; Д.Н. Гафурова, 2009).

Среди пациенток основной когорты на наличие АФА было обследовано 412 пациенток с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом и гестационными осложнениями. Данные литературы о распространенности

АФС среди беременных с отягощенным анамнезом варьируют от 2 до 25%. Большой разброс показателей обусловлен разнородностью популяций, различиями в спектре и пороговом титре исследуемых антител до пересмотра диагностических критериев (М.С. БоЬ, С. КеЫгЯ^егсу, 2010). Вместе с тем, прогноз и лечебная тактика при определенной и, так называемой, «сомнительной форме» АФС, когда имеется неполное соответствие клиническим и лабораторным диагностическим критериям, различна. В нашем исследовании частота циркуляции АФА среди пациенток с отягощенным тромботическим и / или акушерским анамнезом и осложненным течением беременности составила 23,3%; однако АФС, в соответствии с современными критериями, установлен только у 2,7% всех обследованных, достигая 7% в подгруппе с ПНБ и 30% у пациенток с тромбозами в анамнезе. При АФС, в сравнении с пациентками с циркуляцией АФА менее 12 недель и/или в титрах менее 40 МЕ/мл, но более

10 МЕ/мл («сомнительная форма»), значительно чаще обнаружены антитела к р2-гликопротеину 1, антитела к нативной ДНК, а также сочетание различных типов стандартных антител, что согласуется с данными V. Pengo й а1. (2010). Волчаночный антикоагулянт выявлен более чем у половины пациенток с определенным АФС и в трети случаев - при «сомнительной» форме (р = 0.07). Различия в структуре сопутствующей экстрагенитальной патологии между пациентками с наличием и отсутствием АФА обнаружены только по частоте заболеваний соединительной ткани (7,3% и 2,5%; р =

0,039). Из 11 случаев АФС лишь одна пациентка страдала системной красной волчанкой.

Исследование аллельного полиморфизма семи генов, кодирующих компоненты системы гемостаза и фолатного цикла, проведено у 154 беременных из основной когорты с экстрагенитальными и акушерскими факторами тромботического риска и у 30 здоровых женщин, не имеющих в анамнезе тромбозов, отягощенной наследственности по тромбозам и акушерской патологии (Табл. 2).

Таблица 2

Частота генотипов, связанных с риском тромбозов, у беременных с отягощенным анамнезом и в контроле (п 184)

Ген / (ДНК-полиморфизм) Гетерозиготное / гомозиготное состояние Общая когорта (п 154) Контроль (п 30)

Фактор I / (-455 G/A) Генотип G/А/генотип А/А Частота встречаемости аллеля А (всего) 36/9 45 (29,2%) 5/0 5(16,7%)

Фактор И/ (20210 G/A) Генотип G/А/генотип AJA Частота встречаемости аллеля А (всего) 29/4 33(21,4%) 0*

Фактор V / (1691 G/А, мутация Лейден) Генотип G/А/генотип А/А Частота встречаемости аллеля А (всего) 11/3 14 (9,1%) 1/0 1(3,3%)

РАЇ-1 / (-675 4G/5G) Генотип 4G/5G / генотип 4G/4G Частота встречаемости аллеля 4G (всего) 75/34 109(70,8%) 15/2 17(56,7%)

Гликопротеин Ша/(1565 Т/С); Генотип Т/С / генотип С/С Частота встречаемости аллеля С (всего) 39/8 47(30,5%) 9/0 9(30%)

MTHFR / (677 С/Г); Генотип С/Т / генотип Т/Т Частота встречаемости аллеля Т (всего) 71/20 91(59,1%) 17/1 18(60%)

MTRR/(66A/G) Г енотип А/G / генотип G/G Частота встречаемости аллеля G (всего) 42/22 64(41,5%) 20/5 25(83,3%)*

Примечание к таблице: * - значимость различий между группами < 0,05

Носительетво аллелей, связанных с протромботическим состоянием, как минимум в одном гене, обнаружено у 151 пациентки (98,1%) в исследуемой

группе и у всех женщин в контроле. Вместе с тем, среди беременных с осложненным анамнезом была выше частота комбинированных форм (85,4% и 43,3%; р < 0,05), а также доля женщин, имеющих указанные аллели в гомозиготном состоянии (66,2% и 26,7% соответственно; р < 0,05). Наиболее часто как у пациенток из основной когорты, так и в контроле встречались полиморфизмы в генах MTHFR и PAI - 1 (более 50% от числа всех обследованных), наиболее редко - мутация FV Leiden. В контрольной группе не обнаружено мутации FII 20210 G/A, а среди беременных с факторами тромботического риска ее частота составила 21,4%. Это значение превышает частоту выявления данной мутации (3-17%) среди беременных с отягощенным анамнезом, представленную другими авторами (А. Д. Макацария и др.; Э.К. Айламазян и др.; 2010; П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвеяян , 2011, D.Tormene et al., 2007).

Под воздействием множественных факторов тромботического риска у большинства пациенток из основной когорты наблюдались сдвиги в различных звеньях системы гемостаза во все триместры беременности в сравнении с 65 пациентками в группе контроля (Рис. 1).

Рис. 1. Частота гемостазиологических изменений в основной когорте

Значительная доля женщин имела признаки активации тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, гиперфибриногенемию, замедление фибринолиза, превышающие контрольные значения с I триместра беременности. В 85% случаев эти нарушения были поликомпонентными. В группе 1 на фоне самой активной антитромботической коррекции при положительной динамике состояния гемостаза гиперфибриногенемия и гипофибринолиз во II и III триместре были выше в сравнении с группами 2 и 3 (р < 0,05).

Частота манифестных экстрагенитальных тромбозов в течение беременности и послеродовом периоде (6 недель) в основной когорте составила 0,8%: 7 случаев - на фоне беременности и 2 - в раннем послеродовом периоде. Из них лишь у 2-х пациенток был ТГВ (0,18%). Полученная нами частота ВТЭ соответствуют общепопуляционной, приведенной в систематическом обзоре с включением 1174 беременных (Я. ТооЬег й а1.; 2010). Вместе с тем, этими же исследователями было показано, что в группах высокого риска (генетические тромбофилии, АФС) без антитромботической коррекции частота ВТЭ существенно возрастает и составляет от 5 до 33%, в зависимости от формы тромбофилии. В нашем исследовании не наблюдалось ни одного случая ТЭЛА и артериального тромбоза. В подавляющем большинстве случаев тромбозы были представлены варикотромбофлебитами у пациенток старше 30 лет на фоне выраженной хронической венозной недостаточности, неадекватных мероприятий по немедикаментозной и медикаментозной профилактике, сочетания хронической экстрагенитальной и акушерско-гинекологической патологии.

Частота гестационных осложнений у пациенток в исследуемой когорте на фоне проводимой коррекции, в целом, также оказалась сопоставима с общепопуляционными показателями (Э.К. Айламазян и др., 2007). В течение наблюдаемой беременности отслойка хориона произошла у 5,8% пациенток; преждевременная отслойка плаценты во II и III триместре - в 1,6% случаях; преэклампсия установлена у 15,3%, тяжелая преэклампсия - у 2,3%; хроническая плацентарная недостаточность - у 28,3% пациенток, в том числе,

СЗРП - у 6,3% пациенток. Исходы беременности для матери в основной когорте представлены в табл. 3.

Таблица 3

Характеристика исходов беременности для матери (п 1110)

Исход беременности Гр. 1 (п 553) Гр. 2 (п 266) Гр. 3 (п291) Всего (п 1110) Р

Всего родов живым плодом 515 (93,1%) 260 (97,7%) 289 (99,3%) 1064 (95,9%) 1-2(0,01) 1-3 (< 0,01)

Роды в срок живым плодом (38 - 40 недель), из них: оперативное родоразрешение 426 (82,7%) 235 (55,0%) 246 (94,6%) 86 (35,0%) 263 (90,4%) 90 (34,2%) 936 (84,3%) 411 (43,9%) 1-2 (< 0,01) 1-3 (< 0,01) 1-2 (< 0,01) 1-3 (< 0,01)

Преждевременные роды живым плодом (29-37 недель), из них: оперативное родоразрешение 89 (17,2%) 43 (48,3%) 13 (5,0%) 5 (38,5%) 27 (9,3%) 13 (48,1%) 129 (11,6%) 61 (47,3%) 1-2(<0,01) 1-3 (<0,01) 1-2(<0,01)

Репродуктивные потери 38 (6,9%) 6 (2,3%) 2 (0,7%) 46 (4,1%) 1-2(0,01) 1-3 (< 0,01)

На фоне проводимого наблюдения и комплексной коррекции благоприятный исход беременности и родов, в целом, наблюдался в 95,9% случаях, из них роды в срок - у 84,3% пациенток. Эти данные согласуются с результатами когортного исследования «ЕТЪГС» (2007), объединившем 55 исследовательских центров в Германии. Среди женщин с наследственными и приобретенными тромбофилиями на фоне проведения антитромботической антенатальной профилактики частота родов живым плодом составила 94,4%; репродуктивных потерь - 4,9%; преждевременных родов - 15,9%; СЗРП -

11,2%. Обращает на себя внимание тот факт, что причина репродуктивных потерь в нашем исследовании в большинстве случаев была мультифакториальной: хроническую экстрагенитальную патологию имели более 75% пациенток, более чем у половины беременных с репродуктивной

потерей (59%) был хронический эндометрит и сальпингоофорит, тогда как среди всех пациенток их частота составила лишь 30,5%.

При худших показателях в группе 1, в сравнении с группами 2 и 3, следует отметить, что в анамнезе всего 33% женщин из данной группы имели роды живым плодом, у 72% были репродуктивные потери, у 31,7% - ПНБ, у 46,6% - синдром потери плода. Росто-весовые характеристики

новорожденных представлены в табл. 4.

Таблица 4

Росто-весовые характеристики новорожденных (М ± а; п 1077)

Характеристика Гр. 1 (п 553) Гр. 2 (п266) Гр.З (п291) В когорте

Масса (г) 3238±407 3328±590 3370±497 3303±520

Рост (см) 50,1±4,7 51,0*3,7 50,0±2,8 50,8±2,9

Оценка по шкале Апгар (балл): 1-я минута 5-я минута 7,3±0,8 7,4±0,9 7,4±0,9 7,5±1,2 7,5±1,1 7,540,9 7,4±0,9 7,5±0,8

Примечание: без статистических различий между группами

Тромботических осложнений у новорожденных не зарегистрировано. Из геморрагических осложнений: у 5 человек в ходе родовой деятельности сформировались кефалогематомы, в 1-м случае при длительном родоразрешении произошло внутричерепное кровоизлияние с последующей положительной динамикой. Антитромботическая терапия во всех случаях была отменена в стандартные сроки.

Для оценки независимого влияния важнейших клинических и лабораторных факторов тромботического риска в основной когорте (вне зависимости от прежнего деления) все пациентки были разделены на две большие подгруппы в зависимости от наличия (1) или отсутствия (0) основных осложнений и исходов беременности с проведением

многофакторного анализа и применением статистического алгоритма «Дерево решений».

Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с потерей плода (Рис.2), оказались: тромбозы в личном анамнезе (ОШ 10,6; 95% ДИ 2,5 - 45,4); артериальная гипертензия на фоне беременности (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,0 - 4,4). Акушерско-гинекологическими факторами - вторичное бесплодие (ОШ 2,9; 95% ДИ 1,1 - 7,3); число репродуктивных потерь в анамнезе (ОШ для каждого нового случая - 1,1; 95% ДИ 1,0-1,3).

Тромбозы в анамнезе

Бесплодие

АГ

Число

репр.потерь

Нижняя граница 95%ДИ

Верхняя граница 95% ДИ

Отношение

шансов

Рис. 2. Факторы, независимо ассоциированные с потерей плода (метод

- множественная логистическая регрессия)

Критическим значением при отнесении в группу с репродуктивными потерями, при использовании анализа «Дерево решений», среди пациенток в основной когорте был возраст > 33 лет, а также срок первого визита в отдел патологии гемостаза позже 9 недель. Наиболее важными параметрами гемостаза при репродуктивных потерях, полученными с помощью метода «Дерево решений», были: агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и коллагеном в I триместре, > 79% для каждого индуктора; уровень фибриногена > 6,2 г/л во II и Ш триместре; повышение уровня РФМК > 14 мг/дл в III триместре беременности.

Самостоятельными экстрагенитальными факторами, связанными с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты явились (Рис. 3): реактивация хронических вирусных инфекций (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,19 - 4,07); гипотиреоз (ОШ 2,0; 95% ДИ 1,11 - 3,63). С большей частотой при данном осложнении встречалась и отягощенная наследственность по тромбозам (ОШ 1,9; 95% ДИ 1,14 - 3,3), что согласуется с данными ряда исследователей (В.О. Бицадзе, 2004; Н.Э. Мхеидзе, 2006). Наиболее важными акушерско-гинекологическими факторами, связанными с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты, были вторичное бесплодие (ОШ 3,0; 95% ДИ 1,65 - 5,55) и миома матки (ОШ 1,9; 95% ДИ 0,93 - 3,93).

Нижняя граница

95% ДИ

і , „ [. ... Верхняя граница

2 1 У* 1 1 . I 95/"ДИ

Г т * 1 Отношение * шансов

у ¿г

Рис. 3. Факторы, независимо ассоциированные с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты (метод - множественная логистическая регрессия)

Независимые ассоциации с отслойкой хориона и отслойкой плаценты при проведении дискриминантного анализа выявлены для угрозы прерывания беременности в 1 триместре, преждевременной отслойки плаценты в анамнезе. Большую вероятность попадания в подгруппу без отслойки имели пациентки, получившие НМГ в I триместре. При использовании алгоритма «Дерево решений» со статистической значимостью с развитием данных осложнений были связаны следующие количественные характеристики: возраст старше 26 лет, число медицинских абортов в анамнезе более 4; повышение во II

триместре спонтанной агрегации тромбоцитов (более 0,6%) и агрегации, индуцированной АДФ (более 76%), уровень фибриногена во II триместре более 6,3 г/л, снижение активности AT III менее 78%, замедление Х11а-зависимого фибринолиза в I и III триместре, замедление эуглобулинового фибринолиза в III триместре более 330 минут, уровень D-димера, превышающий 394 нг/мл во II триместре и 540 нг/мл в III триместре. Следует учесть, что полученные референсные значения D-димера должны быть адаптированы для конкретной лаборатории, так как при беременности этот показатель может превышать значения для небеременных женщин в 4-10 раз и широко варьирует, в зависимости от используемых тест-систем (H.A. Оганесян и др., 2011; S. Eichinger, 2005, Mishiels, J.J.et al., 2006).

Наиболее важными из изучаемых факторов, ассоциированных с преэклампсией (ОШ > 3), оказались: наличие хронической АГ, преэклампсия в анамнезе, гипергомоцистеинемия. В нашем исследовании АГ на фоне беременности выявлена в 23,2% случаев. В структуре АГ преобладала изолированная и сочетанная преэклампсия. Хроническая АГ без усугубления на фоне беременности составила всего 19,8%; преэклампсия - 23,7%; преэклампсия на фоне хронической АГ - 42,4% и гестационная АГ - 14%. Обращает на себя внимание тот факт, что женщины с преэклампсией имели повышение гомоцистеина более 5 мкмоль/л в 3,9 раз чаще в сравнении с пациентками без преэклампсии (95% ДИ 1,3-11,1). Для трех факторов ОШ составило 2 - 2,9: ожирение, СЗРП в анамнезе и возраст старше 35 лет. Меньшая (ОШ 1,1 - 1,9), но статистически значимая ассоциация, обнаружена для отягощенной наследственности по АГ и полипатии (сочетания двух и более хронических соматических заболеваний). Полученные результаты согласуются с данными многофакторного анализа, опубликованными в работах М. Waterstone, S. Bevvley, C. Wolfe (2001), A. Kang, H. Struben (2008), T. Dudding , et al. (2008), P.Emonts et al. (2008). Для количественных показателей, связанных с развитием преэклампсии, также имел значение возраст (разделительное значение - старше 32 лет). При анализе

гемостазиологических тестов наиболее информативными оказались показатели, отражающие тромботические сдвиги во всех звеньях системы гемостаза, начиная с гиперагрегации тромбоцитов и гиперфибриногенемии во

II триместре, завершая гиперкоагуляцией с признаками истощения противосвертывающей активности в виде снижения активности антитромбина

III и гипофибринолизом в III триместре. При тяжелой преэклампсии единственным значимым самостоятельным соматическим фактором явилось наличие хронической АГ (ОШ 11,5; 95% ДИ 5,1 - 26,0), что согласуется с данными Р. Emonts Р et al. (2008), а независимо связанными показателями гемостаза - замедление тромбинового времени, гипофибринолиз и повышение РФМК в III триместре.

С развитием хронической плацентарной недостаточности из экстрагенитальных факторов были независимо связаны: наличие индекса Кетле > 25 (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,0 - 2,35); гипотиреоз (ОШ 1,8; 95% ДИ 1,1 -2,9). Из акушерских факторов наиболее важной была стойкая угроза прерывания беременности (ОШ 1,5; 95% ДИ 1,05 — 2,2). Значимая ассоциация данного гесгационного осложнения получена с уровнем РФМК в III триместре. В группе пациенток с СЗРП, в сравнении с остальными беременными из основной когорты, было больше пациенток с пороками развития полового аппарата (ОШ 3,4; 95% ДИ 1,2 - 10,0), женщин со стойкой угрозой прерывания беременности во И и III триместре (ОШ 2,1; 95% ДИ 1,0 -4,4) и тех, кто обратился на консультативный визит только в III триместре (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,0 - 6,8). Наличие СЗРП оказалось независимо ассоциировано с замедлением эуглобулинового фибринолиза во II и III триместре.

Изучение взаимосвязей отдельных генетических полиморфизмов с репродуктивными потерями в подгруппе беременных из 154 человек выявило положительную связь (ОШ >1) с гомо- и гетерозиготным носительством аллеля «FV Leiden» (ОШ 1,2; 95% ДИ - 1,1 - 1,25); только с гомозиготным носительством аллелей «FII 20210А» (ОШ 1,85; 95% ДИ - 0,32 - 10,6);

«МТНРЯ 677 Т» (ОШ 1,55; 95% ДИ - 0,6 - 4,2) и «РАМ 40» (ОШ 1,4; 95% ДИ - 0,6 - 3,4). При анализе взаимосвязи преэклампсии с генетическими полиморфизмами самое высокое ОШ получено для гомо- и гетерозиготной (суммарно) мутации 20210А в гене протромбина (ОШ 2,6; 95% ДИ 0,9 - 7,7), возрастающие при гомозиготном носительстве аллеля «20210А» (ОШ 3,45; 95% ДИ 0,6 - 20,4). Показатели на границе статистической значимости получены для мутации Лейден (ОШ 1,1; 95% ДИ 1,03 - 1,15) и фибриногена Р1 455С/А (ОШ 1,1;95%ДИ 1,04- 1,15).

В табл. 5 представлены клинические и лабораторные характеристики, независимо связанные с невынашиванием и пролонгированием беременности.

Таблица 5

Факторы, независимо связанные с невынашиванием и пролонгированием

беременности (модель - множественная линейная регрессия)

Ненормиро ванные коэффициенты Нормированные коэффициенты 95% ДИ для В

в Станд. ошибка Р 1 Р Нижняя граница Верхняя граница

Константа 34,26 0,71 48,4 ,000 32,87 35,65

Способствующие невынашиванию беременности

АФС -7,0 1,6 -,16 -4,39 ,000 -10,26 -3,92

Преждевременная отслойка плаценты -1,9 ,66 -,ю -2,82 ,005 -3,15 -,56

Преэклампсия -1,6 ,77 -,08 -2,09 ,037 -з.п -,10

СЗРП в анамнезе -1,6 ,73 -,08 -2,16 ,031 -3,02 -,14

Привычное невынашивание беременности -1,4 ,67 -.12 -2,12 ,035 -2,7 -,10

Число репродуктивных потерь до 10 недель -1,0 ¿9 -,17 -3,48 ,001 -1,59 -44

Табл. 5 (продолжение)

Уровень фибриногена во И триместре (г/л) -,89 ,22 -,16 -4,03 ,000 -1,33 -.46

Способствующие пролонгированию беременности

Г емостазиологический мониторинг все три триместра 3,2 ,56 ,26 5,74 ,000 2,11 4,31

Применение НМГ во 11 и III триместре 1,29 ,37 ,14 3,57 ,000 ,58 2,00

Уровень фибриногена в I триместре (г/л) 0,86 ,37 ,09 2,3 ,020 ,14 1,58

Фактором, самостоятельно снижающим вероятность родов в срок, прежде всего, было наличие АФС. Из анамнестических данных наиболее значимыми являлись наличие ПНБ (причем, большее число потерь до 10 недель было независимо связано с исходом), а также СЗРП в анамнезе. Из осложнений наибольшее влияние на срок завершения гестации имели преэклампсия и преждевременная отслойка плаценты во II и III триместре. Среди важнейших независимых факторов оказался и уровень фибриногена. Причем, его увеличение во II триместре было связано с неблагоприятным исходом, а более высокий уровень в I триместре, по-видимому, отражающий нормальную физиологическую адаптацию при наступлении беременности, имел протективное влияние. Кроме того, способствовало пролонгированию беременности применение НМГ во II и III триместре, а также, в целом, проведение антитромботической коррекции в зависимости от динамических показателей гемостаза (гемостазиологический мониторинг) в течение всего гестационного периода, начиная с I триместра.

ВЫВОДЫ

беременности. Наиболее распространенными заболеваниями в структуре экстрагенитальной патологии оказались: варикозное расширение вен нижних конечностей (30,9%), избыточная масса тела и ожирение (30,1%), хроническая АГ (14,8%). Сочетание двух и более хронических экстрагенитальных заболеваний имело 28,4% обследуемых. В структуре тромбозов до наблюдаемой беременности преобладали тромбозы венозной локализации на фоне изменений гормонального фона.

2. Наиболее частыми факторами тромботического риска в исследуемой популяции явились: прием оральных контрацептивов (37%), курение в наблюдаемую беременность и курение в анамнезе (23,2%), отягощенная наследственность по тромбозам (17,5%). Как минимум, один из факторов тромботического риска имело 71%, сочетание двух и более факторов - 10,7% пациенток.

3. Манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась у 45% пациенток в изучаемой когорте, что преимущественно было представлено: развитием железодефицитной анемии, проявлением или ухудшением течения артериальной гипертензии, острыми инфекционными заболеваниями верхних отделов респираторного траста, обострением хронических заболеваний пищеварительной и мочевыделительной системы, гестационным пиелонефритом, усугублением хронической венозной недостаточности.

4. На фоне проводимого наблюдения и комплексной коррекции у женщин с наследственными и приобретенными факторами тромботического риска беременность завершилась родами живым плодом в 95,9% случаях. Частота тромбозов экстрагенитальной локализации и гестационных осложнений, ассоциированных с тромбофилией, была сопоставима с частотой в общей популяции.

гемостаза в сравнении с пациентками с физиологическим течением беременности, причем в 85% эти нарушения были поликомпонентными. Лабораторными детерминантами, значимо связанными с осложненным течением беременности, явились превышающие физиологические значения в зависимости от гестационного срока: гиперагрегация тромбоцитов, уровень фибриногена, замедление Х11а-зависимого лизиса сгустка, уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров и D-димера, замедление эуглобулинового фибринолиза, гипергомоцистеинемия.

6. Частота антифосфолипидного синдрома, удовлетворяющего современным диагностическим критериям, у беременных с отягощенным тромботическим и / или акушерским анамнезом, составила 2,7%. Вместе с тем, циркуляция антифосфолипидных антител при наличии и отсутствии полных критериев, обнаружена у 23,3% пациенток. У женщин с определенным антифосфолипидным синдромом, в сравнении с пациентками, имеющими циркуляцию антифосфолипидных антител менее 12 недель и/или в титрах 10 - 39 МЕ/мл, чаще обнаружены антитела к р2-гликопротеину-1, антитела к нативной ДНК, а также сочетания различных типов диагностических антител.

7. Как в группе беременных с факторами тромботического риска, так и среди женщин без отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, обнаружена высокая частота (98 - 100%) изолированных мутаций и полиморфизмов в семи генах системы гемостаза и фолатного цикла, ассоциированных с тромботическим риском. Вместе с тем, среди пациенток с клиническими признаками тромбофилии была выше частота мультигенных и гомозиготных форм, а также мутации в гене протромбина FII (20210G/A). Наиболее существенный вклад в развитии гестационных осложнений установлен для: гомо- и гетерозиготного носительства аллеля фактора V «FV 1691 А» (мутации Лейден); протромбина - «Fil 20210А»; гомозиготного носительства аллеля метилтетрагидрофолатредуктазы - «MTHFR 677Т» в сочетании с гипергомоцистеинемией.

8. Наиболее значимыми экстрагенитальнымн факторами, независимо ассоциированными с осложненным течением наблюдаемой беременности, явились: для потери плода - тромбозы в личном анамнезе, определенный антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия на фоке беременности; для отслойки хориона и преждевременной отслойки плаценты

- реактивация хронических вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромбозам. При тяжелой преэклампсии единственным значимым самостоятельным соматическим фактором явилось наличие хронической АГ. С развитием хронической плацентарной недостаточности оказались независимо связаны избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз.

9. При беременности, завершившейся в срок родами живым плодом, было значимо больше женщин, которым проводилась антитромботическая коррекция (дезагрегантная и антикоагулянтная терапия) в зависимости от клинических показаний и динамики состояния системы гемостаза, особенно если коррекция была начата до 9 недель гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- табакокурение. Целесообразно оптимизировать мероприятия по формированию мотивации отказа от курения не менее чем за 6 месяцев до планирования зачатия;

- хроническая артериальная гипертензия. Необходимо проведение полного предгравидарного обследования в соответствии с отраслевым стандартом, и, при наличии показаний, назначение антигипертензивной терапии с исключением средств, противопоказанных при возможном наступлении беременности;

- избыточная масса тела и ожирение. Необходим дифференцированный подход при нарушениях жироюго обмена, более широкое обследование для исключения нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, субклинического гипотиреоза;

- варикозная болезнь вен нижних конечностей. Необходимо активнее выявлять начальные стадии заболевания с назначением профилактических мероприятий (эластическая компрессия, венотоиические средства в зависимости от стадии хронической венозной недостаточности);

- неконтролируемое применение комбинированных оральных контрацептивов (недоучет противопоказаний; отмена менее чем за 3 месяца до фертильного цикла).

2. При оценке показателей гемостаза у беременных следует ориентироваться на предложенные нормативы для физиологически протекающей беременности по триместрам. С неблагоприятным течением беременности ассоциированы; превышающая физиологические значения спонтанная и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов в I и II триместре; гиперфибриногенемия более 6,2 г/л во II триместре; снижение количественной активности антитромбина III менее 78% во II триместре; замедление ХНа-зависимого лизиса сгустка во II и III триместре более 12 минут; превышение физиологических уровней РФМК и D-димера во И триместре и III триместре, замедление времени эуглобулинового фибринолиза более 330 минут во II и III триместре.

3. При наличии репродуктивных потерь и тромбозов в анамнезе пациентки с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома нуждаются в динамическом клиническом и гемостазиологическом контроле с индивидуальным принятием решения о необходимости и объеме антитромботической коррекции.

4. С учетом высокой частоты обнаружения (30 - 80%) генетических полиморфизмов: РАМ (675 5G/4G); MTHFR (677Т/С), MTRR (66A/G); GP Ша (1565Т/С) в группе здоровых женщин, при оценке риска принимать во

внимание только комбинированные и гомозиготные формы с обязательным анализом совокупности всех факторов тромботического риска и данных анамнеза.

5. При прогнозировании репродуктивных потерь и планировании комплексной коррекции целесообразно учитывать следующие результаты:

- к группе умеренного риска (ОШ = 2 - 2,9) относятся: вторичное бесплодие; угроза прерывания беременности в I триместре; наличие АГ на фоне беременности; синдром потери плода в анамнезе и наличие СЗРП в предшествующие беременности.

6. Назначение дезагрегантной (дипиридамол 75 - 150 мг в сутки; ацетилсалициловая кислота со II триместра беременности 75 мг в сутки) и антикоагулянтной терапии (низкомолекулярные гепарины) с индивидуальной оценкой риска под коигролем показателей гемостаза 1 раз в 4-6 недель позволяет улучшить течение и исходы беременности у женщин с факторами тромботического риска. Наиболее эффективно максимально раннее начало гемостазиологического мониторинга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вереина, Н.К. Современные представления о роли генетических факторов в развитии тромбозов и возможности диагностики тромбофилий в условиях города Челябинска / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.И. Слободенюк, B.C. Чулков // Новые технологии в

здравоохранении: сборник научных трудов, Вып.7. - Челябинск, 2008. -С. 63-65.

2. Гафурова, Д.Н. Изменения системы гемостаза у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией (ВПГ I н II) / Д.Н. Гафурова, Н.К. Вереина, В.А. Тупиков, Н.В. Уразова, Е.В. Первушина // Уральский медицинский журнал. - №2 (42). - 2008. - С. 68-71.

3. Уразова, Н.В. Изучение исходов беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом на фоне антитромботической коррекции / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, B.C. Чулков // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. Москва, 2008. - С. 136-137.

4. Уразова, Н.В. Изучение экстрагенитальных проявлений и акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител / / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, B.C. Чулков II Уральский медицинский журнал. - №12 (52).-2008.-С. 150-153.

5. Чулков, B.C. Взаимосвязь артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Врач-аспирант. - №3 (24). - 2008. - С. 210-215.

6. Вереина, Н.К. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с клиническими факторами тромбогенного риска у беременных/ Н.К. Вереина, С.П. Синицын, С.Э. Зуйкова // Специализированная медицинская помощь: сб. трудов юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы ГУВД по Челябинской области.-Челябинск,2008.-С. 116-121.

7. Чулков, B.C. Изучение взаимосвязи артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска, показателями гемостаза и лабораторными маркерами дисфункции эндотелия у беременных I B.C.

Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению. - Москва, 2008. - С. 142-143.

8. Чулков, B.C. Изучение взаимосвязи различных форм артериальной гипертензии с клиническим течением, состоянием системы гемостаза и исходами беременности у женщин с факторами тромбогенного риска /

B.C. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Инновационные технологии в медицине в рамках 2-го Чешско-Российского медицинского Форума: сб. материалов. - Челябинск, 2008. - С. 40-41.

9. Чулков, B.C. Изучение показателей центральной гемодинамики и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции у беременных с артериальной гипертензией / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - №7 (6), Приложение 1. - 2008. - С. 405.

10. Чулков, B.C. Изучение роли динамических изменений показателей гемостаза у беременных с артериальной гипертензией / B.C. Чулков,

C.П. Синицын, Н.К. Вереина // IV Всероссийская конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (с международным участием): материалы конференции. - Москва, 2009. - С. 583-584.

11. Чулков, B.C. Оценка показателей суточного мониторирования артериального давления и наличия поражения органов-мишеней у женщин с артериальной гипертензией во II триместре беременности / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. - Москва, 2009. - С. 411 -412.

12. Чулков, B.C. Особенности структуры, анамнеза и исходы беременности при артериальной гипертензии / B.C. Чулков, С.П.

Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Экология человека. -№10. - 2009. - С. 49-54.

13. Вереина, Н.К. Опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.В. Уразова // Материалы четвертой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - М., 2009 - С. 88-89.

14. Уразова, Н.В. Изучение частоты встречаемости и динамики тромбогенных сдвигов при беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом I Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Материалы четвертой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - М., 2009 - С.534-535.

15. Вереина, Н.К. Профилактика венозного тромбоэмболизма у терапевтических пациентов / Н.К. Вереина // Материалы научнопрактической конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению». Терапия\кардиология - Челябинск, 2009 - С. 115-118.

16. Вереина, Н.К. Тромбофилические состояния в акушерстве / Н.К. Вереина // Материалы научно-практической конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению». Акушерство и гинекология - Челябинск, 2009 - С. 23-28.

17. Синицын, С.П. Артериальная гипертензия у беременных с факторами тромбогенного риска: особенности течения различных клинических форм, состояния органов-мишеней и показателей гемостаза / С.П. Синицын, В.С. Чулков, Н.К. Вереина // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 15, №5. - С. 580-584.

18. Вереина, Н.К. Опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, С.П. Синицын С.П., Н.В. Уразова, B.C. Чулков // Тромбоз, гемостаз и реология. -2009. -№ 1. - С. 46-49.

19. Вереина, Н.К. Современные возможности диагностики тромбофилий в условиях города Челябинска / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.В Уразова, B.C. Чулков // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. -

С.54-56.

20. Вереина, Н.К. Клинические случаи генетических тромбофилий / Н.К.

Вереина, Н.В. Уразова, B.C. Чулков // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская

академия», 2009. - С. 184 - 186.

21. Уразова, Н.В. Клинический случай тромботических осложнений при пшергомоцистеннемин / Н.В. Уразова, Н.К. Вереина, B.C. Чулков П Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекционные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. - С. 186 -188.

22. Чулков, В.С. Клиническое течение беременности, состояние гемостаза и функция эндотелия у пациенток с артериальной гипертензией и факторами риска тромбогенных осложнений / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - №3. - С.9-12.

23. Вереина, Н.К. Течение беременности и родов, состояние эндотелия у пациенток, куривших до беременности / Н.К. Вереина, В.С. Чулков //

Ж. акушерства и женских болезней — 2010. — Т. LIX, № 3. — С. 110113.

24. Долгушина, В.Ф. Ведение беременности при акушерских осложнениях в анамнезе, ассоциированных с тромбофилией / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя», Москва. - 2010. - С. 61-62.

25. Чулков, В.С. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением / В.С. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина II Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. -С-22-26.

26. Долгушина, В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина //Акушерство и гинекология. -2011. - № 3. -С-27-31.

27. Вереина, Н.К. Комплексная оценка взаимосвязей факторов тромботического риска и состояния гемостаза с осложнениями и исходами беременности / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, B.C. Чулков, Н.В.Уразова II Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - М., 2011- С.94-96.

28. Уразова, Н.В. Роль антитромботической коррекции у беременных с «сомнительной» формой антифосфолипидного синдрома и дополнительными факторами тромботического риска / Н.В.Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, B.C. Чулков // Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии» (с международным участием). - М., 2011- С.525-526.

29. Чулков, B.C. Характеристика частоты и структуры генетических тромбофилий у пациенток с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом / B.C. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Н.В.

Уразова // Материалы пятой Всероссийской конференции «Клиническая гсмостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). - М., 2011- С.554-556.

30. Чулков, B.C. Уровни гомоцистеина у женщин с артериальной гипертензией в различные триместры беременности / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2010. - №4 (11). - С. 86-87.

31. Артериальная гипертензия у беременных. Терапевтические аспекты проблемы. / Под редакцией Э.Г. Волковой, С.П. Синицына. С.В. Богданов, Э.Г. Волкова, Н.К. Вереина, Е.Ю. Жаворонкова, Д.Б. Коваленко, С.Ю. Левашов, С.П. Синицын, B.C. Чулков // Челябинск: изд-во «Челябинская государственная медицинская академия. - 2010. -196 с.

32. Чулков, В.С. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с избыточной массой тела н ожирением / B.C. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - № 10 (2). - С. 29-32.

33. Чулков, В.С. Взаимосвязь конечных метаболитов оксида азота и полиморфизма Т-786С промотора гена NO-синтетазы с осложненным течением беременности у женщин при артериальной гипертензии // В.С. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын, Э.Н. Коробейникова // Врач-аспирант. - 2011 - №31 (46). - С. 316 -320.

34. Чулков, B.C. Течение беременности и перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертензии / B.C. Чулков, Н.К. Вереина // «Артериальная гипертензия у беременных - от теории к практике»: Материалы межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»: Сб. статей. - Пенза, 2011. - С. 160-162.

35. Вереина, Н.К. Частота выявления антифосфолипидных антител и их связь с болезнями соединительной ткани у женщин с отягощенным тромботическим и/или акушерским анамнезом / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, B.C. Чулков, Н.В. Уразова // Беломорский симпозиум IV: Сб. докладов и тезисов. - Архангельск, 2011. - С. 75-76.

36. Vereina, N.K. The significance of antiphospholipid syndrome and antiphospholipid antibodies in pregnant women with thrombosis and/or pregnancy morbidity/ N.K. Vereina, S.P. Sinitcin, V.S. Chulkov, N.V. Urasova //8-th Meeting of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies. Abstract book. - Padova (Italy), 2011. - P. 123.

37. Вереина, Н.К. Пятилетний опыт работы городского отдела патологии гемостаза / Н.К. Вереина, J1.B. Струнина, Н.И. Жолобова // Вестник Челябинской областной клинической больницы. - 2011. - № 2 (13). - С. 17-18.

38. Чулков, В.С. Прогностическое значение гипергомоцистеинемии у беременных с хронической артериальной гипертензией / B.C. Чулков, Н.К. Вереина, С.П. Синицын // Артериальная гипертензия.

- 2011. - Т. 17, №4. - С. 379-383.

39. Вереина, Н.К. Частота выявления антифосфолипидных антител и антифосфолипидного синдрома у женщин с тромбозами и/или акушерскими осложнениями / Н.К Вереина, С.П. Синицын, В.С. Чулков//Экология человека.-2011.-№ И.-С.49-53.

40. Вереина, Н.К. Состояние гемостаза у женщин с хронической артериальной гипертензией в различные триместры беременности! Н.К. Вереина, B.C. Чулков //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2011. - Том 10. - № 4(40) - С. 28-33.

41. Вереина, Н.К. Динамика показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности / Н.К. Вереина, С.П. Синицын, В.С. Чулков // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 2. - С. 38 -40.

На правах рукописи

ВЕРЕИНА Наталья Константиновна

14.01.04 - внутренние болезни

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск-2012

Подписано в печать 702.2012 г. Формат 60x84/16. Уел. печ. л. 2,8. Тираж 100 экз. Заказ 139. Отпечатано в типографии «Сити Принт» ИПМякотин И.В. г. Челябинск, ул. Энгельса, 61»А»

Оглавление диссертации Вереина, Наталья Константиновна :: 2012 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СОСТОЯНИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОМ И ОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ. ФАКТОРЫ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА У БЕРЕМЕННЫХ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Изменения в системе гемостаза при физиологическом и осложненном течении беременности.

1.2. Наследственные и приобретенные факторы тромботического риска у беременных во взаимосвязи с заболеваниями внутренних органов.

1.3. Антитромботическая коррекция тромбофилических нарушений на фоне беременности.

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА ПАЦИЕНТОК.

2.1. Организация и методы исследования.

2.2. Общая характеристика пациенток.

2.3. Методы медикаментозной коррекции, применяемые в исследовании.

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КОНИЧЕСКОЙ ЭКСТРАГЕНИТАЛБНОЙ ПАТОЛОГИИ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОГО АНАМНЕЗА В ИССЛЕДУЕМОЙ КОГОРТЕ.

3.1. Характеристика частоты и структуры хронических экстрагенитальных заболеваний.

3.2. Характеристика частоты и структуры факторов тромботического риска.

3.3. Характеристика тромботических событий экстрагенитальной локализации в личном анамнезе.

3.4. Характеристика гинекологического и акушерского анамнеза.

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ОСЛОЖНЕНИЙ И ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТИ.

4.1. Характеристика экстрагенитальных тромботических осложнений во время беременности и послеродовом периоде.

4.2. Характеристика структуры острых и обострений хронических заболеваний внутренних органов в течение беременности.

4.3. Частота воспалительных заболеваний нижних отделов репродуктивного тракта в течение беременности.

4.4. Характеристика основных акушерских осложнений во время беременности.

4.5. Характеристика исходов беременности.

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА ПО ТРИМЕСТРАМ В НАБЛЮДАЕМУЮ БЕРЕМЕННОСТЬ.

5.1. Общая характеристика гемостазиологического мониторинга и антитромботической коррекции.

5.2. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в первом триместре беременности.

5.3. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза во втором триместре беременности.

5.4. Характеристика состояния тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в третьем триместре беременности.

5.5. Характеристика основных межгрупповых различий в состоянии гемостаза в течение беременности.

Глава 6. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ И ДНК-ПОЛИМОРФИЗМОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РИСКОМ ТРОМБОЗОВ. ВЗАИМОСВЯЗЬ С КЛИНИЧЕСКИМИ ФАКТОРАМИ.

6.1. Частота выявления, спектр антифосфолипидных антител и их взаимосвязь с клиническими факторами.

6.2. Частота выявления, структура ДНК-полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, и их взаимосвязь с клиническими факторами.

Глава 7. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗЕЙ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ФАКТОРОВ С ВЕРОЯТНОСТЬЮ РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ И ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТИ.

7.1. Факторы, ассоциированные с репродуктивными потерями.

7.2. Факторы, ассоциированные с отслойкой хориона и преждевременной отслойкой плаценты.

7.3. Факторы, ассоциированные с развитием преэклампсии.

7.4. Факторы, ассоциированные с развитием хронической плацентарной недостаточности.

7.5. Факторы, ассоциированные с наличием синдрома задержки развития плода.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Вереина, Наталья Константиновна, автореферат

Проблема ранней диагностики, лечения и профилактики артериальных и венозных тромбозов является одной из приоритетных междисциплинарных проблем. Активация системы гемостаза - важнейшее патогенетическое звено целого ряда заболеваний внутренних органов. Актуальное значение для широкого спектра соматической патологии имеет исследование взаимосвязей процессов коагуляции и системного воспалительного ответа, метаболических нарушений, циркуляции антифосфолипидных антител (АФА), наследственной предрасположенности к тромбозам [19, 38, 104, 75, 402]. В настоящее время каждый конкретный случай тромбоза или тромботического риска требует расшифровки механизма его развития, комплексной оценки вклада немодифицируемых и модифицируемых неблагоприятных факторов и разработки индивидуальной антитромботической стратегии [162, 2, 402, 215].

Особое значение эта проблема приобретает в акушерстве. Известно, что удельный вес экстрагенитальной патологии, прежде всего, артериальной гипертензии (АГ), ожирения, заболеваний мочевыводящих и дыхательных путей, в этиологической структуре материнской заболеваемости и смертности неуклонно растет [146, 34, 192, 92, 163, 350]. Существующие на сегодняшний день оценки риска беременности при экстрагенитальной патологии немногочисленны, касаются, в основном, заболеваний сердца и рассматривают общий риск без анализа взаимосвязи с протромботическим статусом в целом [92, 428].

С другой стороны, сама беременность является индикатором склонности к тромбозам, когда у женщины впервые могут проявляться исходные врожденные и пробретенные нарушения в различных звеньях системы гемостаза [88, 233]. Неблагоприятные исходы беременности и родов могут быть связаны со значительным усугублением физиологической гиперкоагуляции и реализацией тромботических осложнений на фоне сочетания соматических заболеваний с другими факторами риска [153, 83, 132, 174, 162, 324, 372, 232].

Опасность тромботических осложнений в акушерстве в настоящее время рассматривается с двух позиций. Во-первых, это риск венозных тромбозов. Распространенность венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), включающего тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), составляет 0,6 - 5,0 случаев на 1000 беременных, имея тенденцию к росту [422]. На фоне беременности и в послеродовый период ВТЭ наблюдают в 5-6 раз чаще, чем у небеременных женщин того же возраста [418, 429] .ТЭЛА остается одним из самых грозных осложнений в акушерстве с летальным исходом от 1.5% до 2.7% на 10 000 родов. В общей структуре материнской смертности ТЭЛА составляет 2,8 - 9,2% [146, 81, 336].

Во-вторых, тромботическим нарушениям отводится важная роль в развитии таких акушерских осложнений как: привычное невынашивание беременности (ПНБ), тяжелая преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, включая синдром задержки развития плода (СЗРП). Одним из патогенетических механизмов этих осложнений могут быть опосредованные тромбофилией нарушения имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта на ранних этапах и расстройства циркуляции в системе мать-плацента-плод на более поздних сроках гестации [25, 153, 162, 394, 332, 352, 457].

Вместе с тем, группы риска, наличие связи и количественный вклад определенных факторов в развитие каждого из акушерских осложнений, показания для углубленного обследования и применения антитромботической коррекции являются сегодня предметом широких дискуссий. Результаты исследований по оценке взаимосвязи врожденных и приобретенных тромбофилических состояний с осложнениями беременности противоречивы, в ряде случаев получены в ретроспективных исследованиях, изучаемые популяции гетерогенны. Общепопуляционный скрининг на генетические тромбофилии у беременных признан нецелесообразным, а определение показаний для диагностики и коррекции тромботических нарушений у женщин с осложненным анамнезом требует индивидуального подхода [130, 215, 358, 396, 349,218, 420, 297].

Оценка гемостазиологических параметров на фоне беременности, отражающих совокупное воздействие множества факторов риска, имеет свои особенности: невозможность использования в качестве референсных нормативов показатели у небеременных женщин, необходимость учета динамики показателей в соответствии со сроком гестации. К нерешенным проблемам также относятся: межлабораторная вариабельность лабораторных данных, оценка информативности и прогностической ценности различных тестов, установление их критических значений для разных сроков гестации [187,10, 45, 25, 152, 15, 88, 132,162,434].

Кроме того, с учетом общих аспектов патогенеза тромбообразования, частой манифестации или утяжеления экстрагенитальной патологии на фоне беременности, длительно, а иногда и пожизненно сохраняющегося в ряде случаев протромботического статуса, эта работа может быть использована для формирования групп риска развития тромбозов, заболеваний сердечнососудистой системы, метаболических и иммунных нарушений в процессе дальнейшего наблюдения за состоянием здоровья матери и ребенка [104, 88, 172,385,303,383].

Цель работы: оптимизировать оценку риска осложнений беременности, ассоциированных с тромбофилией, путем изучения комплексного влияния на их развитие заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска и состояния гемостаза.

Задачи исследования

Научная новизна

Впервые в проспективном исследовании показана высокая частота хронической соматической патологии с преобладанием в ее структуре заболеваний сердечно-сосудистой и эндокринной систем у беременных с тромбозами и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией. Представлены количественные оценки независимых взаимосвязей заболеваний внутренних органов, факторов тромботического риска, показателей гемостаза с каждым из осложнений беременности: отслойка хориона и преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивная потеря. Впервые на региональном уровне установлена частота антифосфолипидного синдрома (АФС), в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями (М1уаЫз Б. е1 а1., 2006), у беременных с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом и осложненным течением беременности. Впервые представлены региональные данные о частоте и структуре ДНК-полиморфизмов в семи генах, кодирующих компоненты системы гемостаза и ферменты фолатного цикла, как в группах беременных с соматическими и акушерскими факторами риска, так и здоровых женщин с указанием основных различий. Установлена высокая частота мутации гена протромбина РП 20210А в группах тромботического риска, превышающая частоту для подобного контингента в других регионах. Впервые представлены разделительные значения ряда показателей гемостаза при наличии и отсутствии изучаемых акушерских осложнений с использованием статистического алгоритма «Дерево решений».

Практическая значимость

Описание особенностей структуры заболеваний внутренних органов и факторов тромботического риска у женщин с тромбозами в анамнезе и акушерскими осложнениями, ассоциированными с тромбофилией, позволяет повысить эффективность их своевременного выявления и коррекции, начиная с предгравидарного этапа и завершая формированием групп для дальнейшего наблюдения после родов.

Выявление высокой частоты изолированных генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбозов, как у женщин с наличием, так и с отсутствием тромбозов и акушерских осложнений в анамнезе, и, вместе с тем, установление преимущественной клинической значимости наличия мультигенных и гомозиготных форм, является основанием для применения методов генетической диагностики тромбофилий у беременных с факторами тромботического риска.

Представление нормативов показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности в I, II и III триместрах и их разделительных значений при наличии и отсутствии акушерских осложнений является важной информацией для динамической трактовки результатов лабораторного исследования в течение беременности.

Полученные количественные оценки (отношение шансов с 95% доверительным интервалом) независимых взаимосвязей широкого спектра клинических факторов и показателей гемостаза с конкретными акушерскими осложнениями, могут использоваться при составлении индивидуального прогноза течения беременности.

Установление положительного влияния антитромботической коррекции, проводимой под гемостазиологическим контролем, на исходы беременности и родов позволяет оптимизировать лечебную тактику у беременных с множественными наследственными и приобретенными факторами тромботического риска, включая хроническую соматическую патологию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложнения беременности (экстрагенитальные тромбозы, отслойка хориона, преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, репродуктивные потери) в большинстве случаев развиваются на фоне множественных сочетаний соматических, гинекологических факторов тромботического риска и мультигенной предрасположенности к тромбозам.

3. Основными экстрагенитальными факторами, независимо связанными с осложнениями беременности, являются: экстрагенитальные тромбозы в личном анамнезе, антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия, избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз, а основными значимыми лабораторными детерминантами - превышающие физиологические значения гиперагрегация тромбоцитов, гиперфибриногенемия, замедление фибринолиза, уровень маркеров активации системы свертывания (растворимых фибрин-мономерных комплексов и Э-димера), гипергомоцистеинемия.

4. Проведение антитромботической коррекции под динамическим контролем показателей гемостаза у беременных с факторами тромботического риска позволяет снизить частоту венозных тромбоэмболических осложнений и улучшить течение и исходы беременности и родов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику работы городского отдела патологии гемостаза (МУЗ ГКБ № 11); женских консультаций и родильных домов МУЗ ГКБ № 8; № 10; № 7 города Челябинска, а также используются в педагогическом процессе на кафедрах факультетской терапии; акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Всероссийских конференциях с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология» (Москва, 2009; Москва, 2011); на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «IV Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2011); Всероссийской конференции «Патология гемостаза: диагностика, лечение и профилактика. Тромбофилия у женщин и детей» (Челябинск, 2011); междисциплинарной конференции «Клиническая фармакология практическому здравоохранению» (Челябинск, 2009); научной конференции, посвященной 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов (Челябинск, 2009); заседаниях областного научного общества врачей терапевтов (Челябинск, 2009, 2011); областной конференции врачей-лаборантов «Актуальные проблемы лабораторной диагностики» (2010); областных конференциях акушеров-гинекологов (Челябинск, 2009, 2011); проблемной комиссии Челябинской государственной медицинской академии (2011). Представлен и опубликован стендовый доклад на VIII Европейском форуме по антифосфолипидному синдрому (Падуя, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, из них 14 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, и 1 монография в соавторстве.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ФАКТОРОВ ТРОМБОТИЧЕСКОГО РИСКА И СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ"

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая частота хронической экстрагенитальной патологии (68,6%) у беременных, имеющих тромбозы и акушерские осложнения, ассоциированные с тромбофилией, в анамнезе и/или в течение беременности. Наиболее распространенными заболеваниями в структуре экстрагенитальной патологии оказались: варикозное расширение вен нижних конечностей (30,9%), избыточная масса тела и ожирение (30,1%), хроническая АГ (14,8%). Сочетание двух и более хронических экстрагенитальных заболеваний имело 28,4% обследуемых. В структуре тромбозов до наблюдаемой беременности преобладали тромбозы венозной локализации на фоне изменений гормонального фона.

3. Манифестация или утяжеление экстрагенитальной патологии наблюдалась у 45% пациенток в изучаемой когорте, что преимущественно было представлено: развитием железодефицитной анемии, проявлением или ухудшением течения артериальной гипертензии, острыми инфекционными заболеваниями верхних отделов респираторного тракта, обострением хронических заболеваний пищеварительной и мочевыделительной системы, гестационным пиелонефритом, усугублением хронической венозной недостаточности.

5. У всех женщин с осложненным течением беременности на фоне сочетания соматических и акушерских факторов тромботического риска с I триместра выявлены протромботические сдвиги в различных звеньях системы гемостаза в сравнении с пациентками с физиологическим течением беременности, причем в 85% эти нарушения были поликомпонентными. Лабораторными детерминантами, значимо связанными с осложненным течением беременности, явились превышающие физиологические значения в зависимости от гестационного срока: гиперагрегация тромбоцитов, уровень фибриногена, замедление ХИа-зависимого лизиса сгустка, уровень растворимых комплексов фибрин-мономеров и О-димера, замедление эуглобулинового фибринолиза, гипергомоцистеинемия.

6. Частота антифосфолипидного синдрома, удовлетворяющего современным диагностическим критериям, у беременных с отягощенным тромботическим и / или акушерским анамнезом, составила 2,7%. Вместе с тем, циркуляция антифосфолипидных антител при наличии и отсутствии полных критериев, обнаружена у 23,3% пациенток. У женщин с определенным антифосфолипидным синдромом в сравнении с пациентками, имеющими циркуляцию антифосфолипидных антител менее 12 недель и/или в титрах 10 -39 МЕ/мл, чаще обнаружены антитела к (32-гликопротеину 1, антитела к нативной ДНК, а также сочетания различных типов диагностических антител.

7. Как в группе беременных с факторами тромботического риска, так и среди женщин без отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, обнаружена высокая частота (98 - 100%) изолированных мутаций и полиморфизмов в семи генах системы гемостаза и фолатного цикла, ассоциированных с тромботическим риском. Вместе с тем, среди пациенток с клиническими признаками тромбофилии была выше частота мультигенных и гомозиготных форм, а также мутации в гене протромбина Ш (2021(Ю/А). Наиболее существенный вклад в развитии гестационных осложнений установлен для: гомо- и гетерозиготного носительства аллеля фактора V «БУ 1691 А» (мутации Лейден); протромбина - «И1 20210А»; гомозиготного носительства аллеля метилтетрагидрофолатредуктазы - «МТИБЯ 677Т» в сочетании с гипергомоцистеинемией.

8. Наиболее значимыми экстрагенитальными факторами, независимо ассоциированными с осложненным течением наблюдаемой беременности, явились: для потери плода - тромбозы в личном анамнезе, определенный антифосфолипидный синдром, артериальная гипертензия на фоне беременности; для отслойки хориона и преждевременной отслойки плаценты -реактивация хронических вирусных инфекций, гипотиреоз, отягощенная наследственность по тромбозам. При тяжелой преэклампсии единственным значимым самостоятельным соматическим фактором явилось наличие хронической АГ. С развитием хронической плацентарной недостаточности оказались независимо связаны избыточная масса тела и ожирение, гипотиреоз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На предгравидарном этапе, с учетом высокой распространенности, врачам терапевтам и акушерам-гинекологам необходимо учитывать следующие факторы риска и хронические экстрагенитальные заболевания, связанные с протромботическим состоянием гемостаза и осложнениями беременности: табакокурение. Целесообразно оптимизировать мероприятия по формированию мотивации отказа от курения не менее чем за 6 месяцев до планирования зачатия;

- хроническая артериальная гипертензия. Необходимо проведение полного предгравидарного обследования в соответствии с отраслевым стандартом и, при наличии показаний, назначение антигипертензивной терапии с исключением средств, противопоказанных при возможном наступлении беременности;

- избыточная масса тела и ожирение. Необходим дифференцированный подход при нарушениях жирового обмена, более широкое обследование для исключения нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, субклинического гипотиреоза;

- варикозная болезнь вен нижних конечностей. Необходимо активнее выявлять начальные стадии заболевания с назначением профилактических мероприятий (эластическая компрессия, венотонические средства в зависимости от стадии хронической венозной недостаточности);

2. При оценке показателей гемостаза у беременных следует ориентироваться на предложенные нормативы для физиологически протекающей беременности по триместрам. С неблагоприятным течением беременности ассоциированы: превышающая физиологические значения спонтанная и индуцированная гиперагрегация тромбоцитов в I и II триместре; гиперфибриногенемия более 6,2 г/л во II триместре; снижение количественной активности антитромбина III менее 78% во II триместре; замедление ХПа-зависимого лизиса сгустка во II и III триместре более 12 минут; превышение физиологических уровней РФМК и D-димера во II триместре и III триместре, замедление времени эуглобулинового фибринолиза более 330 минут в II и III триместре.

4. С учетом высокой частоты обнаружения (30 - 80%) генетических полиморфизмов: PAI-1 (675 5G/4G); MTHFR (677Т/С), MTRR (66A/G); GP Illa (1565Т/С) в группе здоровых женщин, при оценке риска принимать во внимание только комбинированные и гомозиготные формы с обязательным анализом совокупности всех факторов тромботического риска и данных анамнеза.

- к группе высокого риска (ОШ >3) необходимо отнести пациенток с наличием следующих клинических факторов: наличие антифосфолипидного синдрома (увеличение вероятности в 6 раз); наличие экстрагенитальных тромбозов в личном анамнезе (увеличение вероятности в 5 раз); привычное невынашивание беременности (увеличение вероятности в 4 раза с возрастанием риска на 10% с каждым новым случаем потери), а также наличие > 1 репродуктивной потери в анамнезе на сроке 10 и более недель (увеличение вероятности в 3 раза). к группе умеренного риска (ОШ = 2 - 2,9) относятся: вторичное бесплодие; угроза прерывания беременности в I триместре; наличие АГ на фоне беременности; синдром потери плода в анамнезе и наличие СЗРП в предшествующие беременности.

6. Назначение дезагрегантной (дипиридамол 75 - 150 мг в сутки; ацетилсалициловая кислота со II триместра беременности 75 мг в сутки) и антикоагулянтной терапии (низкомолекулярные гепарины) с индивидуальной оценкой риска под контролем показателей гемостаза 1 раз в 4-6 недель позволяет улучшить течение и исходы беременности у женщин с факторами тромботического риска. Наиболее эффективно максимально раннее начало гемостазиологического мониторинга.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вереина, Наталья Константиновна

1. Авруцкая, В.В. Изменения в эндотелиальной системе в сосудах беременных при гестозе / В.В. Авруцкая, В.Е. Орлов, А. Ю. Пономарева и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - № 1. -С. 4-6.

2. Айламазян, Э.К. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина // Акушерство и гинекология. 2010. - № 3. - С. 39.

3. Акушерские кровотечения: пособие для врачей / под ред. Э.К. Айлмазяна. СПб. : Н-Л, 2009. - 60 с.

4. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 1200 с.

5. Александров, Б.Д. Исследование системы гемостаза и обоснование противотромботической терапии низкомолекулярным гепарином (фраксипарином) у беременных с гестозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.Д. Александров. М., 2000. - 22 с.

6. Алексеев, H.A. Геморрагические диатезы и тромбофилии: руководство для врачей / H.A. Алексеев. СПб.: Гиппократ, - 2004. - 608 с.

7. Алексеева, JI.A. ДВС-синдром: руководство / J1.A. Алексеева, A.A. Рагимов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-120 с.

8. Алексеева, О.П. Внутренние болезни и беременность: тактика применения лекарств: учебное пособие / О.П. Алексеева, З.Д.Михайлова. -Н.Новгород: Издательство Нижегородской госмедакадемии, 2008. 288 с.

9. Алехнович, Л.И. Клинико-лабораторные аспекты антифосфолипидного синдрома / Л.И. Алехнович, Ю.И. Степанова // ARS MEDICA. 2010. - № 4 (24). - С. 23-27.

10. Алуятдина, О.С. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозированиитромбогеморрагических осложнений / О.С. Алуятдина, JIM. Смирнова, С.Г. Брагинская // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. - С. 18-23.

11. Антитромботические средства при беременности // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т14. - №5. - С. 15-19.

12. Антифосфолипидный синдром иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии / под ред. А.Д. Макацария. - М.: Триада-Х, 2007. -456 с.

13. Ариас, Ф. Беременность и роды высокого риска: перевод с англ. / Ф. Ариас. М.: Медицина, 1999. - 656 с.

14. Артериальная гипертония и беременность. Руководство по артериальной гипертонии / под ред. Е.И. Чазова. М.: Медиа-Медика. - 2005. -784 с.

15. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии повторных потерь плода, обусловленных приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: дис. . д-ра мед. наук / С.М. Баймурадова. М., 2004. - 297 с.

16. Балуда, В.П. Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика. / В. П.Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг и др. // М.: ООО Зеркало-М, 1999. 297 с.

17. Барабашкина, A.B. Особенности течения, оптимизация лечения и прогноз артериальной гипертонии беременных: автореф. дис. . д-ра. мед. наук / А. В. Барабашкина. М., 2006. - 50 с.

18. Баранова, Е.И. Артериальная гипертензия у беременных / Е.И. Баранова // Артериальная гипертензия. 2006. - № 12 (1). - С. 7-15.

19. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган. Москва: Ньюдиамед, 2000. - 148 с.

20. Баркаган, З.С. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот, Г.В. Сердюк, Л.П. Цывкина. М.: Ньюдиамед, 2003 г. - 48 с.

21. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. -3-е издание. М.: Ньюдиамед, 2008. -292 с.

22. Башмакова, Н.В. Современные подходы к профилактике гестоза / Н.В. Башмакова, J1.A. Крысова, E.H. Ерофеев // Акушерство и гинекология, 2006. №5. - С. 45-47.

23. Беляков, H.A. Метаболический синдром у женщин / H.A. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева и др. // Спб: Издательский ДОС Спб МАПО, 2005. 440 с.

24. Бицадзе, В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.О. Бицадзе. М., 2000. - 24 с.

25. Бицадзе, В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией : дис. . д-ра мед. наук / В.О. Бицадзе. М., 2004. - 320 с.

26. Блинецкая, С. Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Л. Блинецкая. Москва, 2009. - 39 с.

27. Бутрова, С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А. Бутрова // РМЖ. 2001. - № 9 (2). - С. 56-62.

28. Вавилова, T.B. Гемостазиология в клинической практике : пособие для врачей / Т.В. Вавилова. Спб. : Издательство СпбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2005. - 92 с.

29. Васильева, A.B. Отдаленный прогноз при артериальной гипертонии в период беременности: дисс. .канд. мед. наук / А. В. Васильева. М.: МГМСУ.-2005.-122 с.

30. Венцковский, Б.М. Гестозы: руководство для врачей / Б.М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А.Я. Сенкук и др. М.: Медицинское информационное агенство, 2005. - 312 с.

31. Веропотвелян П.Н. Тромбофилии и беременность / П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян // Здоровье Украины. 2011. -№ 9/10 (50) -С. 30-34.

32. Верткин, A.JI. Прогностическое значение артериальной гипертонии в период беременности // A.J1. Верткин, О.Н. Ткачева, A.B. Васильева и др. // Российский кардиологический журнал. 2005. - №4 (54). -С. 53-57.

33. Верткин, A.JI. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению //A.JI. Верткин, О.Н. Ткачева, JI.E. Мурашко и др. // Лечащий врач. 2006. - №3. - С. 23-26.

34. Вильчук, К.У. Профилактика нарушений гемостаза у женщин с осложненным течением беременности и репродуктивными потерями / К.У. Вильчук и др. // Достижения медицинской науки Беларуси. 2006. - Вып. 11.-С. 117-118.

35. Волкова, Э.Г. Распространенность различных вариантов артериальной гипертензии у беременных женщин / Э.Г. Волкова, C.B. Богданов, Е.Ю. Жаворонкова и др. // Артериальная гипертензия. 2008. - № 4 (4).-С. 10-15.

36. Воробьев, А.И. Гиперкоагуляционный синдром: патогенез, диагностика, лечение / А.И. Воробьев, С.А. Васильев, В.М. Городецкий // Терапевтический архив. 2002. - № 7. - С. 73-76.

37. Воробьев, П.А. Актуальный гемостаз / П.А. Воробьев. Москва: Ньюдиамед, 2004. - 140 с.

38. Воробьева, H.A. ДВС-синдром что нового в старой проблеме? / H.A. Воробьева. - Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2006. - 180 с.

39. Гадзиева, Г.М. Варикозная болезнь при беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.М. Гадзиева. Москва, 1999. - 22 с.

40. Гафурова, Д.Н. Клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин с герпетической (ВПГ 1,11) инфекцией и тромбофилическими нарушениями : автореф. дис. .канд. мед. наук / Д.Н. Гафурова. Челябинск, 2009. - 21 с.

41. Геворкян, М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / М.А. Геворкян, И.Б. Манухин. М. : Гэлтар-Медиаб, 2006. -320 с.

42. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности / под ред. А.Д. Макацария. М.: Триада-Х, 2005. - 215 с.

43. Гнипова, В.В. Дифференцированный подход к терапии при кровотечении в I триместре беременности после ЭКО и ПЭ /В.В. Гнипова, В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 2010. - № 3. - С. 51-53.

44. Гришин, B.J1. Коагулограмма в проблеме диагностики, прогнозирования и контроля за лечением плацентарной недостаточности : автореф. дис. . д-ра мед. наук // B.JI. Гришин. М., 2000. - 36 с.

45. Гурьева, В.М. Артериальная гипертензия у беременных при различной экстрагенитальной патологии / В.М. Гурьева, JI.C. Логутова, В.А. Петрухин и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - № 1. - С. 61-63.

46. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (третий пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. № 7 (6). - Приложение 2. - 32 с.

47. Добровольский, А.Б. Система фибринолиза: регуляция активности и физиологические функции ее основных компонентов/ А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Биохимия, 2002 Т.67 - № 1. - С. 7-9.

48. Долгушина, Н.В., Вирусные инфекции у беременных : руководство для врачей / Н.В. Долгушина, А.Д. Макацария. М.: Триада-Х, 2004. - 144 с.

49. Долгушина, Н.В. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями / Н.В. Долгушина. Акушерство и гинекология. - 2008. - № 4. - С. 16-18.

50. Заболотских, И.Б., Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей / И.Б. Заболотских, C.B. Синьков, С.А. Шапошников. М.: Практическая медицина, 2008. - 333 с.

51. Задионченко, B.C. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева и др. // Consillium Medicum. 2005. - 7 (9) - С. 725-33.

52. Золотухин, И.А. Особенности лечения и профилактики хронической венозной недостаточности нижних конечностей и ее осложнений при беременности / И.А. Золотухин // Русский медицинский журнал. 2005. - Том 13.-№ 17. - С. 1113-1117.

53. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. Казань.: Фэн, 2000. - 364 с.

54. Зубаиров, Д. М. Микровезикулы в крови. Функции и их роль в тромбообразовании / Д. М.Зубаиров, JI. М.Зубаирова. — М.: Геотар-Медиа, 2009.— 168 с.

55. Иванян, А.Н. Беременность и заболевания печени: Методическое пособие / А.Н. Иванян, Р.Р.Абузяров, E.H. Абузярова и др. // М., 2003. 68 с.

56. Кабанова, Н.В. Синдром системного воспалительного ответа в патогенезе артериальной гипертензии, обусловленной беременностью / Н.В. Кабанова // Украинский медицинский журнал. 2002. - №1(30). - С. 116-119.

57. Кажешева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии / А.З. Кажешева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз, реология.-2001.-№3.-С. 14-18.

58. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. 2005. - Том № 4. -№8.-С. 386-390.

59. Кан, Н.И. Репродуктивное здоровье женщин при ожирении: дисс. . д-ра мед. наук / Н.И. Кан. Москва, 2004. - 374 с.

60. Капустин, С.И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма: автореф. дис. . д-ра биол. наук // С.И. Капустин Санкт-Петербург, 2007. - 45 с.

61. Киричук, В.Ф. Функция эндотелия сосудистой стенки (обзор литературы) / В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. - № 2. - С. 23-29.

62. Кирющенков, П.А. Физиология системы гемостаза и ее особенности при неосложненной беременности / П.А. Кирющенков // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. - № 4. - С. 16 - 20.

63. Климов, В.А. Эндотелий при физиологической беременности / В.А. Климов // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 11-14.

64. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 512 с.

65. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертензии у беременных. Электронный ресурс. М., 2010. - Режим доступа: http://360moscow.ru/wp-content/uploads/2011/05/recl72.doc.

66. Кобалава, Ж.Д. Метаболический синдром: принципы лечения / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Русский медицинский журнал. 2005. - 13 (7). - С. 451-458.

67. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония и ассоциированные растройства при беременности / Ж.Д. Кобалава, К.Г. Серебрянникова // Сердце, 2009 Т. 1, № 5. - С. 244-250.

68. Комендант, Р.Ч. Коррекция нарушений гемостаза и профилактика кровотечений у беременных с гестозами / Р.Ч. Комендант, Г.А. Палади, С.А. Го дорожа // Акушерство и гинекология. 1998. - №5. - С. 46-48.

69. Котельников, М.В. Ведение больных с венозными тромбоэмболиями / М.В. Котельников. Москва. Объединенная редакция «Боргес», 2006. - 102 с.

70. Краснопольский, В.И. Диагностика и прогнозирование развития тяжелых форм гестоза у беременных / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова,

71. B.А. Петрухин и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - № 1.1. C.69-72.

72. Кузин, А.И. Метаболический синдром: клинические и популяционные аспекты / А.И. Кузин, Ю.А. Ленгин. Челябинск. ЗАО "Челябинская Межрайонная типография". - 2001. - 90 с.

73. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбинов // М.: Медицина. 1989. - 320 с.

74. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. Чита: Экспресс издательство, 2010.— 827 с.

75. Кулавский, В.А. Физиология и патология сердца у беременных / В.А. Кулавский, Т.И. Огий. Уфа, 2002. - 104 с.

76. Куликов, A.B. Острые нарушения гемостаза в акушерстве (кровотечения и тромбозы): практическое руководство / A.B. Куликов. -Екатеринбург, Уральская государственная медицинская академия, 2007. 144 с.

77. Курлович, И.В. Особенности агрегационной функции тромбоцитов у беременных женщин с тромбоэмболическими осложнениями и варикозной болезнью / И.В. Курлович, О.Н. Харкевич, Т.Е. Зубовская и др. // ARS MEDICA. 2010. - № 4 (24). - С. 111-116.

78. Левченко, В.Г. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В.Г. Левченко, В.Н. Зорина, Л.Г. Баженова и др. // Российский вестник акушера гинеколога. 2010 - том. 10. - № 3. - С. 21-25.

79. Леонова, М.В. Дисфункция эндотелия и небиволол / М.В. Леонова, Ю.Н. Еремина, Ж.Н. Намсараев и др. // Трудный пациент. 2006. - № 3. - С. 1418.

80. Макаров, О.В. Профилактика тромбоэмболических осложнений в гинекологии / О.В. Макаров, Л.А. Озолиня, С.Б. Керчелаева // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. -№ 4. - С. 63-71.

81. Макаров, О.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? / О.В. Макаров, H.H. Николаев, Е.В. Волкова. М.: Геотар-Медиа, 2006. -176 с.

82. Макаров, О.В. Приобретенные и наследственные факторы тромбофилии в развитии осложнений беременности / О.В. Макаров, С.Б. Керчелаева, Л.А. Озолиня. -М., Геотар-Медиа, 2006. 120 с.

83. Макаров, О.В. Дифференцированный подход к ведению беременных с артериальной гипертензией / О.В. Макаров, H.H. Николаев, Е.В. Волкова и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 1. - С. 9-15.

84. Макаров, O.B. Патогенетические аспекты развития акушерской патологии при гипергомоцистеинемии / О.В. Макаров, JI.A. Озолиня, Д.А. Шайкова и др. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 4. - С. 3-5.

85. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева // Русский медицинский журнал. 2005. - 13 (17). - С. 1130-1138.

86. Макацария, А.Д. Синдром системного воспалительного ответа в акушерстве / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, A.B. Акинынина. М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 448 с.

87. Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: руководство для врачей /

88. A.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, A.B. Акиныпина. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 1064 с.

89. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М.: Триада-Х, 2008. - 80 с.

90. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром / А.Д. Макацария,

91. B.О. Бицадзе М. - 2010. - 32 с.

92. Манухин, И.Б. Синдром поликистозных яичников / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Е. Кушлинский. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2004. - 192 с.

93. Медведь, В.И. Введение в клинику экстрагенитальной патологии беременных / В.И. Медведь. Киев: Гидромакс, 2007. - 168 с.

94. Медвинский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе / И.Д. Медвинский // Вестн. интенсивной терапии. 2000. - №1.1. C. 21-24.

95. Мельниченко, Г.А.Заболевания щитовидной железы во время беременности: диагностика, лечение, профилактика (пособие для врачей) /15. Г.А. Мельниченко Г.А., В.В. Фадеев, И.И. Дедов М.: ИнтелТек, 2003. - 48 с.

96. Метаболический синдром и тромбофилии в акушерстве и гинекологии / под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 477 с.

97. Милованов, А.П. Плацента регулятор гемостаза матери / А.П. Милованов, В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков и др. // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 3-5.

98. Мишина, И.Е. Клиническое и прогностическое значение нейровегетативных и метаболических нарушений при артериальной гипертонии у беременных: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Е. Мишина. -Иваново, 2007. 39 с.

99. Мозговая, Е.В. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика : методические рекомендации / Е.В. Мозговая, О.В. Малышева, Т.Э. Иващенко и др. СПб. : Н-Л, 2003. - 32 с.

100. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. Спб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

101. Мурашко, Л.Е. Тромбофилические мутации и гипергомоцистеинемия у женщин с преэклампсиями / Л.Е. Мурашко, Е.М. Ахмедова, Ф.С. Бадоева и др. // Проблемы беременности. 2002. - № 6. - С. 44-48.

102. Мурашко, Л.Е. Оксид азота в генезе преэклампсии / Л.Е. Мурашко // Акушерство и гинекология. 2009.-№ 6. - С. 24-27.

103. Мурашко, Л.Е. Влияние гипергомоцистеинемии на тяжесть гипертензии у беременных и перинатальные исходы / Л.Е. Мурашко, З.Т. Бадоева, Ф.С. Бадоева и др. // Акушерство и гинекология. 2010.-№ 3. - С. 2427.

104. Мхеидзе, Н.Э. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе : дис. . канд. мед. наук / Н.Э. Мхеидзе. М., 2006. - 129 с.

105. Насонов, E.J1. Антифосфолипидный синдром / E.JI. Насонов М. : Литера, 2004. - 440 с.

106. Небиеридзе, Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе. // Русский медицинский журнал. -2006. Т. 14. - № 2. - С. 127-131.

107. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет / под ред. О.В. Макарова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 176 с.

108. Николаева, A.B. Современные технологии в комплексном лечении внутрипеченочного холестаза беременных / A.B. Николаева, Т.А. Федорова, Е.С. Ляшко и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - № 6. - С.21- 24.

109. Никонов, А.П. Инфекции в акушерстве и гинекологии. Практическое руководство по диагностике и антимикробной терапии / А.П. Никонов, O.P. Асцатурова // Гинекология. 2006. - № 2. - С. 4-7.

110. Овчинникова, В.В. Оптимизация предгравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита : дис. . канд. мед. наук / В.В. Овчинникова. М., 2006. - 116 с.

111. Оганесян, H.A. Референсные значения D-димера у беременных и родильниц / H.A. Оганесян, Л.С. Бут-Гусаим, C.B. Юркевич // Тромбоз, гемостаз и реология. 2011. - № 3. - С. 55 - 65.

112. Озолиня, Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л.А. Озолиня. М., 1999. - С. 17-22.

113. Омарова, Х.М. Варикозное расширение вен нижних конечностей у беременных / Х.М. Омарова // Клиническая медицина. 2007. - № 7. - С. 74 -76.

114. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации / под ред. B.C. Баранова. СПб. : Н-Л, 2009. - 68 с.

115. Оразмурадов, A.A. Особенности плацентарного ложа матки при акушерских и экстрагенитальных заболеваниях : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Оразмурадов М., 2003. - 45 с.

116. Орджоникидзе, Н.В. Профилактика и лечение осложнений у беременных и родильниц с заболеваниями мочевыводящих путей / Н.В. Орджоникидзе, А.И. Емельянова, С.Б. Петрова // Акушерство и гинекология. -2009. -№ 6.-С. 41-45.

117. Первые Российские рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). Москва, 2008. - 20 с.

118. Передеряева, Е.Б. Основные принципы ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом : дис. . канд.мед. наук / Е.Б. Передеряева. М. - 2006. - 138 с.

119. Перри, Д. Тромбопрофилактика с использованием низкомолекулярных гепаринов: руководство по тромбопрофилактике (перевод с англ.) / Д. Перри, Д. Уорвик, Д. Гоззард. Лондон: CMG Ltd., 2007. - 76 с.

120. Пётч, Б. Гемостазиология. Рациональная диагностика и терапия / Б. Пётч, К. Мандлер, Е. Сушко. Киев : Здоровье, 2006. - 288 с.

121. Противотромбоцитарная терапия в клинической практике: методические рекомендации / под ред. И.Н. Бокарева. М.: РКИ Северо пресс, 2008.-32 с.

122. Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательства: отраслевой стандарт. М.: Ньюдиамед, 2004. - 64 с.

123. Лунгина, М.Ю. Дифференциальная диагностика холестатического гепатоза беременных и реабилитация в послеродовом периоде / М.Ю. Лунгина, Н.В. Башмакова, В.М. Борзунов и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - № 3. - С.60 - 65.

124. Путилова, Н.В. Весел-Дуэ Ф в профилактике тромбофилических осложнений у беременных с дефектами гемостаза Н.В. Путилова, Н.В. Сивова // Уральский медицинский журнал. 2008. - № 12 (52). - С. 63-66.

125. Путилова, Н.В. Роль синдрома эндогенной интоксикации в патогенезе тромбофилий / Н.В. Путилова, Н.В. Башмакова, H.A. Пестряева // Уральский медицинский журнал. 2008. - № 12 (52). - С. 59-62.

126. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. М.: Геотар-Медиа, 2009. - 196 с.

127. Радзинский, В.Е. Беременность и врожденные тромбофилии / В.Е. Радзинский, A.B. Соколова // Тромбоз, гемостаз и реология. -2011.-№3.-18-23.

128. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского. 2-е изд., испр. и доп. - М.: Status Presents, 2009. - 480 с.

129. Рапильбекова, Г.К. Состояние системы гемостаза у пациенток с синдромом потери плода при тромбофилии в динамике беременности / Г.К. Рапильбекова, Н.М. Мамедалиева, М.З. Исраилова. // Акушерство и гинекология. 2008. - № 1. - С. 19 - 23.

130. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: руководство для практикующих врачей / под ред. В.И. Кулакова и др. М.: Литера, 2006-1152 с.

131. Резник, В.А. Вазоактивные факторы в патогенезе преэклампсии / В.А. Резник // Артериальная гипертензия. 2006. - № 12 (1). - С. 22-31.

132. Репина, М.А. Нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза у беременных с гестозом / М.А Репина, Т.М. Корзо // Проблемы беременности высокого риска: мат. Междунар. семинара. М., 1999. - С. 88-90.

133. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / М.А. Репина. Спб.: Изд. Дом СПбМАПО, - 2005. - 208 с.

134. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Москва: Медиа Сфера, 2010.-53 с.

135. Рудакова, Е.Б. Патология гемостаза и хронический эндометрит как причины неудач и эмбрионических потерь при ЭКО / Е.Б. Рудакова, O.A. Лобода, Е.В. Полторака // Вестник уральской медицинской академической науки. 2008. - № 2. - С. 59 - 60.

136. Савельев, B.C. Флебология: руководство для врачей / B.C. Савельев, В.А. Гологорский, В.А. Кириенко. М.: Медицина, 2001. - 641 с.

137. Савельева, Г.М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза: Методические рекомендации МЗ РФ №99/80. / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, В.Н. Серов М.: Политех-4. - 1999. - 28 с.

138. Савельева, Г.М. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии / Г.М. Савельева. Москва, 2006. - С. 159 - 174.

139. Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. -№ 36. - С. 4-9.

140. Салов, И.А. Закономерности развития системных обменных нарушений при гестозе / И.А. Салов, Н.П. Чеснокова, Т.Н. Глухова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. - Т. 2, № 6 - С. 4-6.

141. Сепиашвили-Якубова, Т.И. Роль эндотелиальных факторов фибринолиза в патогенезе сосудистых расстройств у беременных с гестозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Сепиашвили-Якубова. Спб., 2003. - 25 с.

142. Сердюк, Г.В. Традиции и новации в диагностике антифосфолипидного синдрома / Г.В. Сердюк, А.П. Момот, Л.П. Цыбченко и др. СПб, 2008. - 92 с.

143. Серов, В.Н. Основные причины материнской смертности в динамике / В.Н. Серов, О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Проблемы беременности. -2001.-№3.-С. 15-19.

144. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н.Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянниковаю М.: МЕДпресс-информ. 2004. - 330 с.

145. Серов, В.Н. Диагностика и лечение железодефицитных анемий у беременных/ В.Н. Серов, С.А. Шаповаленко // РМЖ. 2005. - Том 13. - № 17. -С. 1143-1145.

146. Серов, В.H. Особенности инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. 2006. - Том 14. -№ 1. - С. 2-5.

147. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

148. Сидельникова, В.М. Механизмы адапатции и дизадаптации гемостаза при беременности / В.М. Сидельникова, Р.Г. Шмаков. М.: Триада-X, 2004 г.-192 с.

149. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. Москва: Триада-Х, 2005. - 304 с.

150. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. - 2007. - №5. - С. 24-27.

151. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. 2-е изд. - М.: МЕДпрессинформ, 2009. - 352 с.

152. Сидорова, И.С. Лечение и профилактика нарушений в системе гемостаза в акушерско-гинекологической практике / И.С. Сидорова. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 6. - С. 10-14.

153. Сидорова, И.С. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести / И.С. Сидорова, А.Г. Габибов, H.A. Никитина и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - №6. - С. 10-14.

154. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - Т.5, № 1. - С. 75-81.

155. Сидорова, И.С. Течение и ведение беременности по триместрам / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. М.: МИА, 2007 - 304 с.

156. Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога и эндокринолога: современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии / под ред. Ю.Э. Доброхотовой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 112 с.

157. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания в акушерской практике / под ред. А.Д. Макацария. М.: Триада-Х, 2002. - 496 с.

158. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике / под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «Медицинское информационное агентство» ,2010.-888 с.

159. Соколова, М.Ю. Экстрагенитальная патология у беременных: руководство для врачей / М.Ю. Соколова. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011 - 336 с.

160. Сотникова, Н.Ю. Механизмы регуляции гуморальных иммунных реакций при синдроме задержки развития плода / Н.Ю. Сотникова, A.B. Кудряшова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 1. - С. 23-26.

161. Стецюк, О.У. Проблема внутриутробных инфекций в акушерско-гинекологической практике / О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Фарматека. 2006. -Том 14: 129.-С. 12-20.

162. Стрижаков, А.Н. Клиническое значение исследования гемодинамики матери и плода при физиологической и осложненной беременности / А.Н. Стрижаков, О.Р. Баев, И.В. Игнатко // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. - № 1. - С. 3-8.

163. Стрижаков А.Н. Потеря беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 224 с.

164. Тимошина, И.В. Влияние ожирения на формирование акушерских осложнений / И.В. Тимошина, JI.M. Комисарова, В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. 2009. - № 6. - С. 3 - 5.

165. Тирская, Ю.И. Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики и профилактики: автореф. дис. . канд. мед наук. Омск. - 2008. - 22 с.

166. Тирская, Ю.И. Синдром потери плода / Ю.И. Тирская, Е.Б. Рудакова, М.АА. Шакина и др. // Лечащий врач. 2009. -№11. - С. 1- 6.

167. Ткачева, О.Н. Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и фармакотерапии артериальной гипертонии у беременных / О.Н. Ткачева, A.B. Барабашкина. М.: Пагри, 2006. - 140 с.

168. Ткачева, О.Н. Дислипидемия у женщин / О.Н. Ткачева, Е.А. Прохорович, Е.Ю. Майчук, А.Ю. Галяутдинова. М.: Медицинская книга. -2007.- 136 с.

169. Ткачева, О.Н. Артериальная гипертензия у беременных. Антагонисты кальция / О.Н. Ткачева, Н.К. Рунихина. М.: Медпрактика-М, 2010.-148 с.

170. Тромботические состояния в акушерской практике: пособие / под ред. Ю.Э. Доброхотовой, A.A. Щеголева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-128 с.

171. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации / под ред. Э.К. Айлмазяна. 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Н-Л, 2009. - 56 с.

172. Туев, A.B. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения / A.B. Туев, Л.А. Некрутенко. Пермь: Здравствуй,2001. - 254 с.

173. Фадеев, В.В. Гипотиреоз: руководство для врачей / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко. М.: РКИ Соверо пресс, 2002. - 216 с.

174. Фаткуллин, И.Ф. Значение исследования гемодинамики у беременных для оценки эффективности комплексной терапии гестоза / И.Ф.

175. Фаткуллин, Е.Ю. Юпатов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. -№5. -С. 47-51.

176. Фролова, О.Г. Гестоз и репродуктивные потери / О.Г. Фролова, 3.3. Токова, Т.Н. Пугачева и др. // Мат. 36-го конгресса междунар. общества по изучению патофизиологии беременности. М., 2004. - С. 269-270.

177. Харкевич, О.Н. Ведение беременности и родов у женщин с тромбоэмболией легочной артерии / О.Н. Харкевич, И.В. Курлович, P.JI. Коршикова. // Медицинские новости. 2007. - № 2. - С. 33-34.

178. Хизроева, Д.Х. Дифференцированные подходы к профилактике и диагностике синдрома потери плода, обусловленного циркуляцией антифосфолипидных антител : дис. . канд. мед. наук / Д.Х. Хизроева. М., 2006.- 157 с.

179. Ходжаева, З.С. Наследственные тромбофилии: влияние на репродуктивную функцию и качество жизни женщины / З.С. Ходжаева // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2010. - № 4. - С. 10-14.

180. Ходжаева, З.С. Основы профилактики и лечения наследственных тромбофилий / З.С. Ходжаева // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2010. - № 4. - С. 26-31.

181. Хоффмейр, Д.Ю. Кокрановское руководство: Беременность и роды / Д.Ю. Хоффмейр, Д.П. Нейлсон, 3. Алфиревич и др. / Под общей ред. Г.Т. Сухих. Пер. с англ. М.: Логосфера, 2010. - 440 с.

182. Чазова, И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Consilium medicum. 2002. - 4 (11). - С. 587-92.

183. Чарная, М.А. Тромбозы в клинической практике / М.А. Чарная, Ю.А. Морозов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 224 с.

184. Черданцева, Н.В. Дифференциальный скрининг анализ гемостазиограммы при неосложненном и осложненном течении беременности:дополнение к программе последипломного обучения / Н.В. Черданцева. -Екатеринбург, 1999. 20 с.

185. Чулков, B.C. Артериальная гипертензия у беременных с факторами тромбогенного риска: клиническое течение, состояние гемостаза и функции эндотелия : автореф. дис. . канд. мед. наук / B.C. Чулков. Челябинск, 2009. -22 с.

186. Шахбазов, Ш.Г. Роль молекулярно-генетических исследований в прогнозировании и профилактике тромботических осложнений при беременности / Ш.Г. Шахбазов // Consilium medicum. 2008. - № 2. - С. 23-25.

187. Шевлюкова, Т.П. Нарушения гемостаза при позднем гестозе и их коррекция антиоксидантами и антиагрегантами : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.П. Шевлюкова. Томск, 2000. - 40 с.

188. Шехтман, М.М. Болезни органов дыхания и кровообращения у беременных / М.М.Шехтман, Г.М.Бурдули М.: Триада-Х, 2002. - 232 с.

189. Шехтман, М.М. Руководство по эктрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. 3-е издание. - М.: Триада-Х, 2005. - 816 с.

190. Шехтман, М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность / M. М. Шехтман, О.В. Козинова // Гинекология. 2005. - Том 7. - №5.-С. 307-310.

191. Шибанова, Е.И. Современные представления об инсулинорезистентности вне и во время беременности / Е.И. Шибанова, JI.E. Мурашко, Е.И. Дегтярева // Акушерство и гинекология. 2009. - № 6. - С. 6-9.

192. Шилов, A.M. Ожирение и артериальная гипертония / A.M. Шилов, A.C. Авшалумов, A.C. Галанова и др. // Обзоры клинической кардиологии. -2009.-№ 17.-С. 10-17.

193. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром / Е.М. Шифман. Петрозаводск.: ИнтелТек, 2003. - 432 с.

194. Шмаков, Р.Г. Гемостазиологические параметры в системе мать-плацента-плод / Р.Г. Шмаков, В.М. Сидельникова // Проблемы беременности. -2001. -№3.- С. 9-12.

195. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия — значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В.М. Шмелева, С. И. Капустин, М. Н. Блинов и др. // Медицинский академический журнал. -2003. Т. 3. - С. 28-34.

196. Шмелева, В.М. Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на уровень гомоцистеина плазмы / В. М. Шмелева, О.А. Смирнова, А.А. Гуржий и др. // Клинико-лабораторный консилиум. 2007. -№ 16. - С. 26-30.

197. Abou-Nassar, К. The effect of dalteparin on coagulation activation during pregnancy in women with thrombophilia. TIPPS Investigators / K. Abou-Nassar, M.J. Kovacs, S.R. Kahn et al // Thromb. Haemost. 2007. - 98 - P. 163171.

198. ACOG Practice Bulletin. Chronic hypertension in pregnancy // Obst. Gynecol. 2001. - Vol. 98. - P. 177-185.

199. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. No. 33, January 2002. American College of Obstetricans and Gynecologists // Obst. Gynecol. 2002. - Vol. 99. - P.159-167.

200. Afifi, Y. Pharmacological treatment of hypertension in pregnancy / Y. Afifi, D. Churchill // Curr. Pharm. Des. 2003. - Vol. 9. - P. 1745 - 1753.

201. Agnieszka, S.M. Inherited thrombophilia in women with recurrent miscarriages and pregnancy loss in anamnesis own experience / S.M. Agnieszka et al. // Ginekol. Pol. - 2008. - Vol. 79, № 9. - P. 630-634.

202. Alfirevic, Z. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review / Z. Alfirevic, D. Roberts, V. Martlew // Eur. J. Obstet. Ginecol. Reprod. Biol. 2002. - Vol. 101. -P. 6- 14.

203. Almagor, M. Decreased levels of fibrinogen in very high parity women / / M. Almagor, D. Gorten; H. Yaffe // European Journal Of Obstetrics, Gynecology, And Reproductive Biology. 2003. - Vol. 106 (2). - P. 148-150.

204. Altomare, I. The 5, 10 methylenetetrahudrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature // Thrombosis Lournal. -2007.-P. 5-17.

205. Antovic, A. Screening haemostasis-looking for global assays: the Overall Haemostasis Potential (OHP) method—a possible tool for laboratory investigation of global haemostasis in both hypo- and hypercoagulable conditions /

206. A. Antovic // Current Vascular Pharmacology. 2008 (Jul.). - Vol. 6 (3). - P. 173185.

207. Asherson, R. F. The antiphospfolipid syndrome II. Autoimmune thrombosis / R. F. Asherson, R. Cervers , J.C.Piette , Y Shoenfeld. Elsivier Science

208. B.V., Netherlands. 2002 - 457 p.

209. Astedt, B. Significance of the plasminogen activator inhibitor of placental type (PAI-2) in pregnancy / B. Astedt, C. Lindoff, Lecander. // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24(5). - P. 431-435.

210. Attia, J. Addendum to: The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype. A meta-analysis / J. Attia, T. Dudding, C. Infante-Rivard. // Tromb. Haemost. 2004. - Vol. 92, № 2. - P. 434.

211. Azziz, R.The Prevalence and Features of the Polycystic Ovary Syndrome in an Unselected Population / R. Azziz, K.S. Woods , R. Reyna et al.// Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2004 (June). 89 (6). - P. 2745-2749.

212. Badawy, A.M. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown etiology / A.M. Badawy // J. Obstetr. Gynaecol. -2008. Vol. 28, № 3. - P. 280-284.

213. Bahaa, M. Trombophilia in pregnancy: Whom to screen # when to treat / M.Bahaa, Y.Helena, L.Carolinea // The Jornal of Family practice. January 2007. -Vol. 19, № 1. -P 12-22.

214. Bahl, V. A Validation Study of a Retrospective Venous Thromboembolism Risk Scoring Method / V. Bahl, H.M. Hu, P.K. Henke et al. // Ann. Surg. 2010.- 251(2). - P. 344-350.

215. Baker, P.N. Plasma of preeclamptic women stimulates and then inhibits endothelial prostacyclin / P.N.Baker, S.T.Davidge, J.Barankiewicz et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 27. - P. 56-61.

216. Barclay, L. ACOG Addresses Inherited Thrombophilias in Pregnancy /L.

217. Barclay // Obstet. Gynecol. 2011. - Vol. 118 - P.718-729.

218. Bates, S.M. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy / S.M. Bates, I.A. Greer, J. Hirsh, et al. // Chest. 2004. - 126. - S. 627-644.

219. Bauersachs R.M., Risk stratification and heparin prophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women / R.M. Bauersachs, J. Dudenhausen , A. Faridi et al. // Thromb Haemost. 2007. - 98. - P. 1237-1245.

220. Bennet, L. M. Cigarette smoking during pregnancy: Chromosome translocations and phenotypic susceptibility in mothers and newborns / L.M. Bennet,

221. Y. Wang, M.J. Ramsey et al. // Mutation Research / Genetic Toxicology & Environmental Mutagenesis/ Feb. 2010. - Vol. 696. - Issue 1. - P.81-88.

222. Bick, R. L. Disorders of thrombosis and haemostasis/ Clinical and laboratory pracrice. Third edition. Lippincot Williams and Walkings, 2002, - 446 p.

223. Bianco-Molina, A. Venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: Findings from the RIETE Registry / A. Blanco-Molina, J. Trujillo-Santos, J. Criado et al. / Thromb. Haemost. 2007. - 97. - P. 186-190.

224. Blank, M. Bacterial infection of autoantibodies to (32-glycoprotein-I accounts for the infection etiology of antiphospholipid syndrome / M. Blank, I. Krouse, M. Fridkin et al. // J. Clin. Invest. 2002. -109 (6). - P. 797 - 804.

225. Bloomenthal, D. The effect of factor V Leiden carriage on maternal end fetal health / D. Bloomenthal, P. von Dadelszen, R. Listen et al. // CMAJ. 2002. -Vol. 167. -P.48-54.

226. Bowen, R.S. Systemic inflammatory induces in preeclampsia and eclampsia / R.S. Bowen, J. Moodley, M.F. Dutton et al. // J. Obstet. Gynaecol. -2001.-Vol. 6-P. 563-569.

227. Brandt, J.T. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update / J.T. Brandt, D.A. Triplett, B. Alving et al. // Thromb. Haemost. 1995. - 74. - P. 1185-1189.

228. Bremme, K.A. Haemostatic changes in pregnancy / K.A. Bremme // Best Practice & Research. Clinical Haematology. 2003 Jun. - Vol. 16 (2). - P. 153-168.

229. Brenner, B. Inherited thrombophilia and poor pregnancy outcome / B. Brenner, M.J. Kupferminc. // Best Pract. Res. Clin. Obstetr. Gynaecol. 2003. - Vol. 17, №3.-P. 427-439.

230. Brenner, B. Enoxaparin treatment improves the gestational outcome of pregnant women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX Study / B. Brenner. // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 349-352.

231. Brenner, B. Haemostatic changes in pregnancy / B. Brenner // Thrombosis Research. 2004. -Vol. 114 (5-6). - P. 409-414.

232. Brenner, B. Thrombophilia in pregnancy and its role in abortion / B. Brenner // Womens Health. 2005 (Jul). - Vol. 1 (1). - P. 35-38.

233. Brill-Edwards, P. Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism / P. Brill-Edwards, J.S. Ginsberg, M. Gent et al. // N Engl J Med. -2000. 343. - P. 1439-1444.

234. Bucciarelli, S. Mortality in the Catastrophic Antiphospholipid Syndrome / S. Bucciarelli et al. // Arthritis & Rheumatism. 2006. - Vol. 54. - P. 2568-2576.

235. Buiold, E. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin stared in early pregnancy: meta-analysis / E. Bujold, S. Roberge, Y. Lacasse et al. // Obstet. Gynecol. 2010 (Aug.) - 116. - P. 402-414.

236. Burguet, A. The complex relationship between smoking in pregnancy and very preterm delivery. Results of the Epigage study / Burguet, A., M. Kaminski, L. Abraham-Lerat et al. // BJOG 2004. - Vol. 111 (3). - P. 258 - 265.

237. Carmel, R. Homocysteine in Health and Disease / R. Carmel, D. W. Jacobsen. Cambridge University Press. 2001. - 500 p.

238. Chambers, J.C. Association of maternal endothelial dysfunction with preeclampsia / J.C. Chambers, L. Fusi, I.S. Malik et al. // JAMA. 2001. - Vol. 285. -P. 1607-1612.

239. Chan, W.C. D-dimer testing in pregnant patients: towards determing the next «level» in the diagnosis of deep vein thrombosis / W.C. Chan, A. Lee, F.A. Spencer et al // J. Thromb. Haemost. 2010 - Vol. 8. - P. 1004 - 1011.

240. Christiansen, O. Multifactorial etiology of recurrent miscarriage and its scientific and clinical implications. Gynecologic And Obstetric Investigation serial online. / O. Christiansen, R. Steffensen, H. Nielsen et al. 2008. - 66(4). - P. 257267.

241. Clark, E.A. Do antiphospholipid antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome? / Clark E.A, Silver R.M, Branch D.W. // Curr. Rheumatol. Rep. -2007.-9-P. 219-225.

242. CLASP (Collaborative Low-dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9364 pregnant women. // Lancet -1994.- Vol. 343.-P. 619-629.

243. Conard, J. Inherited thrombophilias and gestational venous thromboembolism / J. Conard, M-H. Horellou, M-M. Samama et al. //Sem Thromb Hemost 2003. - 29. - P. 131-141.

244. Corosu, R. Inherited thrombophilia in pregnancy: a systematic review / R. Corosu, E. Salome // Minerva Ginecológica serial online. February, 2006. -58(1).-P. 69-73.

245. Coulam, C. B. Multiple Thrombophilic Gene Mutations Rather than Specific Gene Mutations are Risk Factors for Recurrent Miscarriage /C.B. Coulam // American Journal of Reproductive Immunology. 2006. - P. 360 - 368.

246. Cozer, E. Aspirin consumption during the first trimesterof pregnancy and congenital anomalies: A meta-analysis / E. Cozer, S. Nicfar, F. Costei et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - 187. - P. 1623-1630.

247. Cris, J.C. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitution thrombophilic disorder / J.C. Cris et al. // Blood. 2004. - Vol. 103. - P. 3695-3699.

248. Dahlback, B. The protein C anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis / Thromb. Res. 1995 - 77. - P. 1-43.

249. Daly, S. Homocystein and folic acid: implications for pregnancy / S. Daly, A. Cotter, A.E. Molloy et al. // Sevin. Vase. Med. 2005. - Vol.5, N 2. - P. 190-200.

250. De Groot, P. C. M. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: A systematic review and meta-analysis"/P. De Groot, O.M.Dekkers, J. A.Romijn et al. // Human Reproduction. 2011. - 17 (4) - P. 495500.

251. De Laat, B. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study / B. de Laat, V. Pengo, I. Pabinger et al. // J Thromb. Haemost. 2009. -7. - P. 17671773.

252. De Stefano, V. The risk of recurrent venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium without antithrombotic prophylaxis / V. De Stefano, I. Martinelli, E. Rossi et al. // Br J Haematol. 2006. - 135. - P. 386-391.

253. Den Heijer, M. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies / M. den Heijer, S. Levington, R. Clarke // J. Thromb.Haemost. 2005. - Vol. 3. - P. 292 - 299.

254. Di Simone, N. Low-molecular weight heparin induces in vitro trophoblast invasiveness: role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors / N. Di Simone, F. Di Nicuolo, M. Sanguinetti et al. // Placenta. 2007. -28. - P. 298 -304.

255. Dizon-Townson, D. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus / D. Dizon-Townson, C. Miller, B. Sibai et al. // Obstet. Ginecol. 2005. - Vol. 106. - P. 517 - 524.

256. Dolitzky, M. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages / M. Dolitzky, A. Inbal, Y.Segal, et al. // Fertility and Sterility. 2006. - 86(2). - P. 362-366.

257. Ducloy-Bouthors, A.S. Hémostase et prééclampsie / A.S. Ducloy-Bouthors // Annales Françaises D'anesthèsie Et De Réanimation. May, 2010. - Vol. 29(5). - P. 121-134.

258. Duley, L. Antiplatelet drugs for prevention of pre-eclampsia and its consequences: systematic rewiew / L. Duley // BMJ. 2001. - Vol. 322. - P. 329333.

259. Duley, L. Preeclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy / L. Duley // British Medical Bulletin. 2003. - Vol. 67 - P. 161-175.

260. Dutta, A. Risk factors of thrombosis in abdominal veins / A. Dutta, A. Chacko, B. George // World Journal Of Gastroenterology: WJG serial online. July 28, 2008. - 14(28). P. 4518-4522.

261. Eckel, R. H. Obesity: mechanisms and clinical management / R. H. Eckel. Philadelphia: Lippincot Williams and Wilkins, 2003. - 398 p.

262. Eichinger, S. D-dimer testing in pregnancy / S. Eichinger // Semin. Vase. Med. 2005 Nov. - 5(4). - P. 375-378.

263. Ercan, D. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin / D. Ercan, J.T. Merril, Y. Yazici et al. // Arthritis Rheum. 2001. - 44. - P. 1466-1467.

264. Farrel, S.E. Special situations: pediatric, pregnant, and geriatric patients / S.E. Farrel // Emerg. Med. Clin. N. Amer. 2001. - Vol.19 (4). - P.1013 - 1023

265. Folkeringa, N. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects / N. Folkeringa, J. Brouwer, F. Korteweg et al. // British Journal Of Haematology serial online. July 2007. -138(1).-P. 110-116.

266. Franchini, M. Haemostasis and pregnancy / M. Franchini // Thromb Haemost. -2006. -95. -P. 401-413.

267. Furukawa, S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S. Furukawa, T. Fujita, M. Shimabukuro et al. // J Clin Investigation. 2004. - 114 (12) - P. 1752-1761.

268. Gandra, M.G. High risk pregnancy and thromboembolic disease / M.G. Gandra, M. Fraga, J.P. Saraiva // 16th Congress of thrombosis and haemostasis: abstr. -Porto, 2000.-P. 99-101.

269. Gerhardt, A. Prothrombin and factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt, R.E. Scharf, M.W. Beckmann et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - 342. - P. 374-380.

270. Gerhardt, A. Effect of hemostatic risk factors on the individual probability of thrombosis during pregnancy and the puerperium / A. Gerhardt, R.E. Scharf, R.B. Zotz. // Thromb Haemost. 2003. - 90. - P. 77-85.

271. Giannakopoulos, B. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, F. Passam, S. Rahgozar et al. // Blood. 2007. - № 109(2). - P. 422-430.

272. Giannakopoulos, B. How we diagnose the antiphospholipid syndrome / B. Giannakopoulos, F. Passam, Y. Ioannou, S. A. Krilis // Blood. 2008. - 113. - P. 985-994.

273. Giasuddin, A.S.M. Prevalence of anticardiolipin antibody in Bangladeshi patients with recurrent pregnancy loss / A.S.M. Giasuddin, I. Mazhar, A.M. Mulibul Hag // Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. 2010. - 36. - P. 10-13.

274. Gibson, C. The prevalence of inherited thrombophilias in a Caucasian Australian population / C. Gibson, A. MacLennan, Z. Rudzki et al. // Pathology serial online. April 2005. - 37(2). - P. 160-163.

275. Gifford, R.W. Report of the National High Blood Pressure. Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy // R.W. Gifford, P.A. August, G. Cunningam et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 183. - № 1. -P. 1-22.

276. Gilbert, W.M. Pregnancy outcome associated with intrauterine growth restriction / W.M. Gilbert, B. Danielsen, A. Ashworth // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. Vol. 188. - P. 1596 - 1599.

277. Ginsberg, J.S. Antiphospholipid syndrome and venouse thromboembolism /J.S. Ginsberg, P.S. Wells, P. Brill-Edwards et al. // Blood. -1995. - 86 (10). - P. 3685 - 3691.

278. Glueck, C.J. Increased Frequency of the Hypofibrinolytic 4G/4G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Gene in Women with Obstetric Complications / C. J. Glueck // Obstet. Gynecol. 2001. - 97. - P. 44 -48.

279. Grandone, E. Antithrombotic prophylaxis during pregnancy in women with deficiency of natural anticoagulants / E. Grandone et al. // Blood Coagul. Fibrinolys. 2004. - Vol. 19, № 3. - P. 226-230.

280. Greer, I. A. Inherited thrombophilia and venous thromboembolism / I. Greer // Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology serial online. -June, 2003. 17(3). - P. 413-425.

281. Greer, I.A. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy / I.A. Greer // Eur. J. Med. Res. 2004. - Vol. 9. - P. 135-145.

282. Greer, I. Low molecular weight heparin in pregnancy: current issues / I. Greer, B.J. Hunt // Br. J. Haematol. 2005. - Vol. 128. - P. 593-601.

283. Greer, I.A. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy / I.A. Greer, C. Nelson-Piercy // Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 401407.

284. Greer, I. Low molecular weight heparin in pregnancy complications? / I. Greer. // Thromb. Res. 2009. - Vol. 123. - Suppl. 3. - P. 22-25.

285. Gris, J. Prophylaxis and treatment of thrombophilia in pregnancy / J. Gris, G. Lissalde-Lavigne, I. Quere et al. // Current Opinion In Hematology serial online., September 2006. - 13(5). - P. 376-381.

286. Gris, J.R. LMWH have no place in recurrent pregnancy loss: Debate -against the motion / J.R. Gris. Thrombosis research. - 2011. -Vol. 127, Suppl.3 - P. 110-112.

287. Grossetti, E. Obstetrical complications of morbid obesity / E. Grossetti, G. Beucher , A. Regeasse et al. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). -2004. -33(8). P.739-744

288. Guillermo, R.I. The Lancet Seminar: Antiphosholipid syndrome / R.I. Guillermo, M. Crowther, W. Branch, M. A. Khamashta // The Lancet. 2010. - Vol. 376, Issue 9751.-P. 1498-1509.

289. Hague, W. M. Homocystein and pregnancy / W. M. Hague // Best Pract. Res. Clin. Obstetr. Gynaecol. 2003. - Vol. 17, N 3. - P. 459-469.

290. Harlow, F.H. Platelet activation in the hypertensive disorders of pregnancy / F.H. Harlow, M.A. Brown, T.A. Brighton et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187 (3). - P. 688-695.

291. Heit, J.A. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study / J.A. Heit, C.E. Kobbervig, A.H. James et al. // Ann Intern Med. 2005. - 143. - P. 697-706.

292. Hellgren, M. Haemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren // Semin. Thromb.Haemost. 2003. - Vol. 29. - P. 125 - 130.

293. Hirsh, J. Heparin and Low-Molecular-Weight Heparin. Mechanisms of Action, Pharmacokinetics, Dosing, Monitoring, Efficacy, and Safety / J. Hirsh, T. E. Warkentin, S. G. Shaughnessy et al. // CHEST. 2001. - 119. - P.64S-94S.

294. Ho, E.M. Maternal death at an hospital 1949 2000 / E.M. Ho, J. Brown, W. Graves et al. // J. Obste. Gynecol. - 2002. - Vol. 187(5). - P. 1213-1216.

295. Hofmeyr, W.M. Proteinuria as a predictor of complications of preeclampsia / W. M. Hofmeyr, M. Belfort // BMC Med. 2009. - Vol. 7. - P. 11.

296. Holmes, V.A. Changes in haemostasis during normal pregnancy: does homocysteine play a role in maintaining homeostasis? The Proceedings Of The Nutrition Society / V.A. Holmes // Proc. Nutr. Soc. May, 2003. - Vol. 62 (2). - P. 479-493.

297. Holmes, V.A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? / V.A. Holmes, J.M. Wallace. // Biochemical Society Transactions Biochem Soc Trans. -2005 Apr. Vol. 33 (Pt 2). - P. 428-432.

298. Hossain, N. Heparin and maternal fetal interface: why should it work to prevent pregnancy complications? / N. Hossain, F. Schatz, MJ. Paidas // Thrombosis researche. 2009. -Vol. 124 (6) -P. 653 - 655.

299. Howard, J. A. Aspirin in recurrent miscarriage: is there an indication? / J. A. Howard, M.B. Carp // IMAJ. 2009. - 11. - P. 178 - 182.

300. Idell, S. Anticoagulants for acute respiratory distress syndrome / S. Idell // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2001. - 164 (4). - P. 517-520.

301. Idris, I. Maternal hypothyroidism in early and late gestaion: effects on neonatal and obstetric outcome /1. Idris, R. Srinivasan et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2005. -Vol. 63, № 5. P.560 - 565.

302. James, A. Prenatal screening for thrombophilia: the background and the approach / A. James, L. Brancazio // Gynecologic And Obstetric Investigation serial online. -2005. -60(1). P. 47-57.

303. James, A.H. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period / A. H. James, V.F. Tapson, S.Z. Goldhaber // Am. J. Obstet. Gyn. 2005. - 193 - P. 216-219.

304. Jauniaux, E. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage / E. Jauniaux, R.G. Farquharson, O.B. Christiansen et al. // Human Reproduction. 2006. - Vol. 21, № 9. - P. 2216 - 2225.

305. Johnston, J.A. Cost-effectiveness of prophylactic low molecular weight heparin in pregnant women with a prior history of venous thromboembolism / J.A. Johnston, P. Brill-Edwards, J.S. Ginsberg et al. // Am. J. Med. 2005. - 118. - P. 503-514.

306. Kaandorp, S. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome / S. Kaandorp, M. Di Nisio, M. Goddijn , S. Middeldorp // Cochrane Database Syst Rev. 2009. - Jan 21; (1). -CD004734.

307. Kaandorp, S.P. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage / S. P. Kaandorp, M. Goffijn, J.A.M. van der Post et al. // New Engl. J. Med. 2010. - 362 (17). - P. 1586 - 1596.

308. Kabiru, W. Obstetric outcomes associated with increase in BMI category during pregnancy / W. Kabiru, B.D. Raynor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -191(3).-P. 928-932.

309. Kahn, S.R. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study / S.R. Kahn, R. Platt, H. MacNamara et al. // Am. Obstet. Ginecol. 2009. - Vol. 200. - P. 151.

310. Kang, A. Pre-eclampsia screening in first and second trimester / A. Kang, H. Struben // Ther/ Umsch. 2008. - Vol. 65 (11). - P. 261 - 275.

311. Kempf, H. M. Thrombophilia in pregnancy and its influence on venous thromboembolism and recurrent miscarriages / H. M. Kempf, M. Klimek. // Przeglad Lekarski serial online. -2005. -62(3). P. 164-168.

312. Khare, M. Acquired thrombophilias and pregnancy / M. Khare, C. Nelson-Piercy. // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology serial online. June 2003. - 17(3). - P. 491-507.

313. Kher, A. The management of thrombosis in pregnancy: Role of low molecular weight heparin / A. Kher, R. Bauersachs, J. Dalsgaard Nielsen. // Thromb Haemost. 2007. - 97. - P. 505-513.

314. Kitchen, K.S. Consultatives haemostasis and thrombosis / K.S. Kitchen, B.M. Alving, S.M. Kessler. Elsivier Science, 2002. - 800 p.

315. Kosmas, LP. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis / LP. Kosmas, A. Tatsioni, J.P. Ioannidis // J. Hypertens. 2003. - Vol. 21, № 7. - P. 1221-1228.

316. Kovalevsky, G. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / G. Kovalevsky et al. // Arch. Intern. Med. 2004. - Vol. 164, № 5. - P. 558-563.

317. Kuiovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications / J.L. Kuiovich // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. -191. - P. 412 - 424.

318. Kupfermine, M.J. A low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia / M.J. Kupfermine, G. Fait, A. Many, et al // Hypertens. Pregnancy. 2001. - 20. - P. 35 - 44.

319. Kutten, W.H. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss / W.H. Kutten, D.A. Triplett // Semin. Reprod. Med. 2006. - 24(1). - P. 54 - 66.

320. Lacroix, P. Epidemioilogy of venous insufficienty in an occupational population / P. Lacroix, V. Aboyans, P.M. Preux et al. // Int. Angiol. 2003. - Vol. 22. - № 2. - P. 172-176.

321. Lanir, N. Haemostatic mechanisms in human placenta. Best Practice & Research / N. Lanir, A. Aharon, B. Brenner. // Clinical Haematology Best Pract Res Clin Haematol. 2003 (Jun.) -Vol. 16 (2) - P. 183-195.

322. Larsen, T.B. Maternal smoking, obesity, and risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium: a population- based nested case-control study / T.B. Larsen, H.T. Sorensen, M. Gislum et al. // Thromb Res. -2007.- 120.-P. 505-509.

323. Lee, R.V. Thromboembolism in pregnancy: a continuing conundrum / R.V. Lee // Ann Intern Med. 2005. - 143. - P. 749-750.

324. Lepercq, J. Venous thromboembolism during pregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies / J. Lepercq, J. Conard, A. Borel-Derlon et al. // Br. J. Obs. Gynae. 2001. - 108. - P. 1134-1140.

325. Levi, J.H. Biderectional Relation Between Inflammation and Coagulation / J.H. Levi, T.V. Poll, H.R. Her // Circulation. 2004. 109. - P. 2698 -2704.

326. Libby, P. Inflammation and thrombosis / P. Libby, D.I. Simon // Circulation. 2001. - 103. - P. 1718 - 1720.

327. Lim, W. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review / W. Lim, M. A. Crowther, J.W. Eicelboom // JAMA. 2006. -295(9).-P. 1050-1057.

328. Lin, J. Genetis thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis / J. Lin, P. August // Obstet. Gynecol. 2005. - 105. - P. 182 - 192.

329. Lindqvist, P. Activated protein C resistance (FV: Q506) and pregnancy / P. Lindqvist et al. // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 81, № 4. - P. 532-537.

330. Lindqvist, P. Use of selective factor V Leiden screening in pregnancy to identify candidates for anticoagulants / P. Lindqvist, P. Olofesson, B. Dahlback. // Obst. Gyn. 2002. - 100. - P. 332-336.

331. Lingvist, P.G. Postpartum thromboembolism: severe events might be preventable using a new risk score model /P.G. Lingvist, J. Torsson, A.Almgwist et al. // Vase. Health Risk Manag. 2008. - Vol. 4, №5. - P. 1081-1087.

332. Lissade-Lavigne, G. The association between hereditary thrombophilias and pregnancy loss / G. Lissade-Lavigne, E. Cochery-Nouvellon, E. Mercier et al. // Haematologica. 2005. - Vol. 90 (9). - P. 1223-1230.

333. Lowe, G. Can haematological tests predict cardiovascular risk? The 2005 Kettle Lecture / G. Lowe // British Journal Of Haematology serial online. May, 2006.-133(3).-P. 232-250.

334. Lowe, G. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis / G. Lowe. // British Journal Of Haematology serial online. March, 2008. -140(5). -P. 488-495.

335. Lu, M.C. Variations in the incidence of postpartum hemorrhage across hospitals in California / M.C. Lu, M. Fridman, L.M. Korst et al. // Matern Child Health J. 2005. - 9. - P. 297-306.

336. Magee, L.A. Diagnosis, Evaluation and Management of the Hypertensive Disorders in Pregnancy / L.A. Magee, M.E. Helewa, J.M. Moutquin et al. // LOGC. 2008. - 30(3 Suppl. 1) - P. 9-15.

337. Mahieu, B. Haemostatic changes and acquired activated protein C resistance in normal pregnancy / B. Mahieu, N. Jacobs, S. Mahieu et al. // Human Reproduction. 1999 Jan. - Vol. 14 (1). P. 211-214.

338. Martens, T. The experiences and challenges of pregnant women coping with thrombophilia / T. Martens, J. Emed. // Journal Of Obstetric, Gynecologic, And Neonatal Nursing. January 2007. - 36(1). - P. 55-62.

339. Martinelli, I. Inherited thrombophilia and first venous thromboembolism during pregnancy and puerperium / I. Martinelli, V. Stefano, E. Taioll et al. // Thromb. Haemost. 2002. - 87. - P. 791-795.

340. McCowan L.M.E. Spontaneous preterm birth and small for gestational age infants in women who stop smoking early in pregnancy: prospective cohort study / L.M.E. McCowan. // B.M.J. 2009. - Vol. 338. - P. 1081.

341. McGlennen, R.C. Clinical and laboratory management of the prothrombin G20210A mutation / R.C. McGlennen, Key N.S. // Arch. Pathol. Lab. Med.-2002.- 126.-P. 1319-1325.

342. Middeldorp, S. Pregnancy failure and heritable thrombophilia / S. Middeldorp. // Seminars In Hematology. -April, 2007. 44(2). - P. 93-97.

343. Middeldorp, S. Does thrombophilia testing help in the clinical management of patients? / S. Middeldorp, A. van Hylckama Vlieg. // British Journal Of Haematology serial online. November, 2008. - 143(3). - P. 321-335.

344. Miyakis, S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis, M.D. Lockshin, T. Atsumi et al. // J. Thromb. Haemost. Feb 2006. - Vol. 4(2). - P. 295-306.

345. Monien, S. Use of heparin in women with early and late miscarriages with and without thrombophilia / S. Monien et al. // Clin. Appl. Thromb. Haemost. -2009. Vol. 15, № 6. - P. 636-644.

346. Muetze, S. Maternal factor V Leiden mutation is associated with HELLP syndrome in Caucasian women / S. Muetze, B. Leeners, J. Ortlepp et al. // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica serial online. 2008. -87(6). - P. 635642.

347. Murakami, M. Prepregnancy body mass index as an important predictor of perinatal outcomes in Japanese / M. Murakami, M. Ohmichi, T. Takahashi et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2005. - 271(4). - P. 311-315.

348. Murphy, R.P. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms inpregnancy / R.P. Murphy et al. // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20, № l.-P. 266-270.

349. Myatt, L. Vascular biology of preeclampsia // L. Myatt, R.P. Webster // J. Thromb. Haemost. 2009. - Vol. 7, N 3. - P. 375-384.

350. Norman, R.J. Polycystic ovary syndrome / R.J. Norman, D. Dewailly, R.S. Legro et al. // Lancet. 2007. - 370. -P. 685-697.

351. Nurk, E. Factor V Leiden, pregnancy complication and adverse outcomes: the Hordaland Homocystein Study / E. Nurk, G.S. Tell, H. Refsum et al. // QJM. 2006. - Vol. 99. - P. 289 - 298.

352. Onishi, H. Fibrin monomer complex in normal pregnant women: a potential thrombotic marker in pregnancy / H. Onishi, K. Kaniyu, M. Iwashita et al. // Annals Of Clinical Biochemistry. 2007 (Sep.). - Vol. 44 (Pt 5). - P. 449-454.

353. Opartny, L. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmue disease: metaanalysis / L. Opartny, M. David, S.R. Kahn // J. Rheumatol. 2006. - 33. - P. 2214-2221.

354. O'Riordan, M.N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy / M.N. O'Riordan, J.R. Higgins. // Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2003 (Jun.). - Vol. 17 (3). - P. 385-396.

355. Pabinger, I. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism / I. Pabinger, H. Grafenhofer, P.A. Kyrle et al. // Blood. 2002. - 100. - P. 1060-1062.

356. Pabinger, I. Risk of pregnancy-associated recurrent venous thromboembolism in women with a history of venous thrombosis / I. Pabinger, H. Grafenhofer, A. Kaider et al. // J. Thromb. Haemost. 2005. - 3. - P. 949-954.

357. Paternoster, D.M. Efficacy of AT in pre-eclampsia: a case-control prospective trial / D.M. Paternoster, S. Fantinato; F. Manganelli et al. // Thrombosis And Haemostasis. 2004 (Feb.) - Vol. 91 (2). - P. 283-289.

358. Pathak, N. Estimayion of oxidative products of nitric oxide (nitrates, nitrites) in Preeclampsia / N. Pathak, H. Sawhney, K. Vasishta et al. // Aust. N. Z. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 338. - P. 1557-1558.

359. Patnaik, M. Inherited antithrombin deficiency: a review / M. Patnaik, S. Moll. // Haemophilia: The Official Journal Of The World Federation Of Hemophilia serial online. -November, 2008. 14(6). - P. 1229-1239.

360. Pengo, V. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome / V. Pengo , A. Ruffatti, C. Legnani et al. // J Thromb. Haemost. 2010.- 8. - P. 237-242.

361. Petrozza, J.C. Reccurent Early Pregnancy Loss Электронный ресурс. / J.C. Petrozza, I. Berrin // Obsteric and Gynecology. 2010. - Режим доступа: http://emedicine.medscape.com/article/260495-overview.

362. Pogliani, L. Maternal Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Homozygosity and Neonatal Outcome: Foliow-Up of 42 Pregnancies at Risk / L. Pogliani, L. Arrigoni, E. Rossi et al. // J. Child. Neurol. 2010 Jun. - Vol. 25 (6). -P. 701-704.

363. Pomp, E. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study / E. Pomp, A. Lenselink, F. Rosendaal et al. // Journal Of Thrombosis And Haemostasis: JTH serial online. April 2008. -6(4). - P. 632-637.

364. Portelinha, A. Haemostatic factors in women with history of preeclampsia / A. Portelinha, A.S. Cerdeira, L. Belo et al. // Thrombosis Research. -2009 May. -Vol. 124 (1). P. 52-56.

365. Porter, J.M. International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. Reporting standarts on venous disease: on Update / J.M. Porter, G.L. Moneta // J. Vase. Surg. 1995 (21). - P.635-645.

366. Pouta, A. Manifestation of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy / A. Pouta, A.L. Harticainen, U. Sovio et al. // Hypertension. -2004. Vol. 43(4).-P. 825-831.

367. Press, R.D. Clinical utility of factor V Leiden testing for the diagnosis and management of thromboembolic disorders / R.D. Press, K.A. Bauer, J.L. Kujovich et al. // Arch Pathol Lab Med. 2002. - 126. - P. 1304-1318.

368. Preston, F.E. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia / F.E. Preston et al. // Lancet. 1996. - Vol. 348, № 9032. - P. 913-916.

369. Qublan, H. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IFV-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized placebo-controlled trial / H. Qublan, Z.Amarin, M. Dabbas et al. // Hum. Fertil. 2009. -11. - P. 246 - 253.

370. Rai, R. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage / R. Rai // Hum. Reprod. 2001. -Vol. 16, №5.-P. 961-965.

371. Ravikumar, T. Low molecular weight heparin-induced pharmacological modulation of burn wound healing / T.Ravikumar, N. Shanmugasundaram, V. Jayaraman et al. // Annals of Burns and Fire Disasters. 2006 (Sept.) - 19(3). -P.123-129.

372. Ray, J.G. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolatreductase gene and the risk of venous thromboembolism:meta-analysis of 31 studies / J.G. Ray, D. Shmorgun, W.S. Chan // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2002. - 32. - P. 51.

373. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S.R. Kahn, M. David, I. Shrier // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 901-908.

374. Robb, A.O. Acute endothelial tissue plasminogen activator release in pregnancy / A.O. Robb, N.L. Mills, J.N. Din et al. // Journal Of Thrombosis And Haemostasis. 2009 (Jan.) -Vol. 7 (1). - P. 138-142.

375. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study / L. Robertson, O. Wu, P. Langhorn et al. // Br. J. Haematol. 2005. - Vol. 132, №2.-P. 171-196.

376. Rodie, Y.A. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? /Y.A. Rodie, O.I.Freeman, N.Sattar, A. Greer // Atherosclerosis. 2004. - Vol. 175(2). - P. 189-202.

377. Roque, H. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnance loss / H. Roque, M.J. Paidas, E.F. Funai et al. // Thromb. Haemostas. -2004.-91.-P. 290.

378. Rosenberg, T.J. Maternal obesity and diabetes as risk factors for adverse pregnancy outcomes: differences among 4 racial/ethnic groups /S. Garbers, H. Lipkind et al.//Am. J. Public Health. 2005. - 95(9).-P. 1545-1551.

379. Rosendaal, F.R. Geografic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant / F.R. Rosendaal, C. J. Doggen, Zivelin et al. // J. Thromb. Haemost. 1998. -Vol. 79.-P. 706-708.

380. Rosendaal, F R. Venous thromboembolism: the role of genes, environment, and behavior / F.R. Rosendaal. // Am. Soc. Haematol. 2005. - 1. - P. 1-12.

381. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Thromboprophylaxis during pregnancy, labour and after vaginal delivery. 2004. -RCOG Guideline. No. 37- P. 1-13.

382. Ruffatti, A. Efficacy and safety of nadroparin in the treatment of pregnant women with antiphospholipid syndrome: a prospective cohort study / A. Ruffatti et al. // Lupus. 2005. - Vol. 14, № 2. - P. 120-128.

383. Ruis-Irastorza, G. The Lancet Seminar: Antiphospholipid syndrome / G. Ruis-Irastorza, M. Crowther, W. Branch, M.A. Khamashta // The Lancet. -2010 (Oct.). Vol. 376.-Issue 9751.-P. 1498-1509.

384. Saade, G. Inherited thrombophilia and stillbirth / G.Saade, C. McLintock // Seminars In Perinatology serial online. February 2002-; 26(1): -51-69.

385. Sanson, B-J. Safety of low molecular-weight heparins in pregnancy: a systematic review / B-J.Sanson, A.W.A.Lensing, M.H. Prins // Thromb. Haemost. -1999.-81.-P. 668-672.

386. Sattar, N. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? / N. Sattar, I.A. Greer // BMG 2002. -Vol. 325.-P. 157-160.

387. Savvidou, M.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and maternal vascular adaptation to pregnancy / M.D. Sawidou, P.J.T. Vallance, K.H. Nicolaides et al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38 (6). - P. 1289.

388. Shebusky, R.J. Role of inflammatory mediators in thromogenesis / Shebusky, R.J., Kilgore K.S. // J. Pharm. Exp. Therapy. 2002. - 300. - P.729-735.

389. Shepard B.L., Bonnar J. Uteroplacental hemostasis in IUGR / B.L.Shepard, J. Bonnar // Semin. Thromb. Hemost. 1999. - Vol. 16(3). - P. 443 -446.

390. Shi, W. Prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a healthy population / W. Shi, S.A. Krilis, B.H. Chong et al. // Aust. N. Z. J. Med. 1990-20(3)-P. 231-236.

391. Sibai, B.M. Diagnosis and mamgement of gestational hypertension and preeclampsia / B.M. Sibai // Am.J.Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 102. - P. 181-192.

392. Silver, R.M. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complication / R. M. Silver, Y. Zhao, C.Y. Spong et al. // Obstet. Ginecol. 2010. -Vol. 115.-P. 14-20.

393. Simioni P. Thrombophilia and gestational VTE. / Simioni P. // Thrombosis Research. 2009, 123: Suppl. 2: 41-44.

394. Smith, G.C. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129290 birth / G.C. Smith, J.P. Pell, D. Walsh // Lancet. 2001. - Vol. 357. - P. 2002 - 2006.

395. Soh, M.C. Antiphospholipid syndrome in pregnancy / M.C. Soh, C. Nelson-Piercy // Expert rewiew of Obstetric & Gynecology. 2010 (Nov.) - Vol. 5. -№6.-P. 741-761.

396. Sotiriadis, A. Combined thrombophilic mutations in women with unexplained recurrent miscarriage / A.Sotiriadis, G.Vartholomatos, M. Pavlou , et al. // American Journal Of Reproductive Immunology serial online. February, 2007. -57(2)-P. 133-141.

397. Stein, P.D. Venous thromboembolism in pregnancy: 21-year trends / P.D. Stein, R.D.Hull, F.Kayali et al. // Am. J. Med. 2004. - 117. - P. 121-125.

398. Sullivan, A. The factor V Leiden and the G20210A prothrombin gene mutations are rare in women with fetal death / A. Sullivan, L.Nelson, J.Rice, et al. // American Journal of Reproductive Immunology serial online. -July, 2005. -54(1). -P. 1-4.

399. Szecsi, P.B. Haemostatic reference intervals in pregnancy / P.B.Szecsi, M.Jorgensen, A. Klajnbard et al. // Thrombosis And Haemostasis. 2010 (Mar 31). -Vol. 103 (4),-P. 718-727

400. The Task Force on the Management of Cardiovascular diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology. Expert Consensus Document on Management of Cardiovascular diseases during Pregnancy // Eur. Heart J. 2003. -Vol. 24.-P. 761 -781.

401. Tooher, R. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period / R. Tooher, S. Gates, T. Dowswell, L-J. Davis // Cohrane Database of Systematic Rewieus. 2010. - Issue 5. - CD0011689.

402. Travlou, A. Thromboembolism and the role of platelets in heparin induced thrombocytopenia type II (HIT II) / A.Travlou , F.Sigala, K. Filis et al. // 16th Congress of thrombosis and haemostasis. Porto, 2000 - P. 8 -10.

403. Uchikova, E.H.Changes in haemostasis during normal pregnancy / E.H. Uchikova, I. Ledjev // European Journal Of Obstetrics, Gynecology, And Reproductive Biology. 2005 (Apr 1). -Vol. 119 (2). - P. 185-188.

404. Uchikova, E.H.Changes in the subsystems of haemostasis during normal pregnancy / E.H.Uchikova, N.Milchev, D.Markova et al. // Akusherstvo I Ginekologiia. -2007. Vol. 46 (1). - P. 3-7.

405. Van Pampus, M.G. High prevalence of haemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia / M.G. van Pampus et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1999. - Vol. 180, № 5. - P. 1146-1150.

406. Verspyck, E. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentaires. Revue de la literature / E. Verspyck, L. Marpeau // La revue de medecine interne. -26 (2005).-P. 103-108.

407. Vila, P. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects / P. Vila, M.C. Hernandez, M.F. Fernandez, J. Batlle // Thromb. Haemost. 1994. - 72 (2). - P. 209 -213.

408. Villarreal, C. Congenital thrombophilia associated to obstetric complications / C. Villarreal, G. García-Aguirre, C. Hernández et al. // Journal Of Thrombosis And Thrombolysis. October 2002.-14(2). - P. 163-169.

409. Vodnik, T. Changes in the plasma levels of protein C system parameters in pregnancy / T.Vodnik, S. Ignjatovic , N. Majkic-Singh // Scandinavian Journal Of Clinical And Laboratory Investigation. 2003. -63(7-8). -P. 481-488.

410. Vora, S. Placental histomorphology in unexplained foetal loss with thrombophilia / S.Vora, S. Shetty, M. Khare, K. Ghosh // The Indian Journal Of Medical Research. 2009, Feb. - Vol. 129 (2) - P. 144-149.

411. Walker, I.D. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications / I.D. Walker // J Thromb. Haemost. -2004. 2. -P. 1185-1186.

412. Walker, M. Heparin for pregnant women with acquired or inherited thrombophilias / M. Walker // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009. -231(2). - P. 17-19.

413. Warland. J., Maternal blood pressure in pregnancy and stillbirth: a case-control study of third-trimester stillbirth. J. Warland, H. McCutecheon, P. Baghurst // Am. J. Perinatol. 2008. - Vol. 25 (5). - P. 311 -317.

414. Waterstone, M. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity: case-control study / M. Waterstone, S. Bewley, C. Wolfe // Br. Med. J. 2001. - Vol. 322.-P. 1089-1093.

415. Weintraub, A. Anticoagulant therapy and thromboprophylaxis in patients with thrombophilia / A. Weintraub, E. Sheiner // Archives Of Gynecology And Obstetrics serial online. 2007. - 276(6). - P. 567-571.

416. Willson, B.J. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in late life: result from cohort study / B.J. Willson, M.S. Watson, G.J. Prescott // BMJ. 2003. - Vol. 326. - P. 176 - 179.

417. Wolf, G. Adult type 2 diabetes by intrauterine growth retardation / G. Wolf // Nutr. Rev. -2003. Vol.326. - P. 176-179.

418. Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy: Report of the National High Blood Pressure // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 183 (1). - P. SI-22.

419. Wu, C. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant / Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the ISTH. / C.Wu, L. Robertson, P. Langhorne et al. // Thromb. Haemost. 2005. -Vol. 94.-P. 17-25.

420. Wu, C. Oral contraceptives, hormone replacement therapy, thrombophilias and risk of venous thromboembolism: a systematic review / C. Wu, L. Robertson, P. Langhorne et al. // Thromb. Haemost. 2005. - Vol. 94. - P. 17-25.

421. Wu, O. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a metaanalysis and cost-effectiveness analysis / O.Wu, L. Robertson, S.Twaddle et al. // British Journal Of Haematology serial online. -October, 2005. -131(1). P. 80-90.1. V^296 ; ^

422. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / N. Yamada // J. Hum. Genet.-2000.-45.-P. 138-141.

423. Yamada, H. Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hypertension and adverse pregnancy outcomes / H. Yamada, T. Atsumi, G. Kobashi et al. // J. Reprod. Immunol. 2009. - 79(2). - P. 188-195.

424. Ziakas, P.D. Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / P.D. Ziakas, M. Pavlou, M. Voulgarelis // Obstet. Gynecol. 2010 (Oct.). - 116(4). - P. 997-998.

425. Zoller, B. Thrombophilia as a multigenic disease / B.Zoller, D.F. Garsia, A. Hillarp, B.Dahlback // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - P. 59-70.

426. Zotz, R. Thrombophilia in pregnancy: venous thromboembolism, fetal loss, preeclampsia, intrauterine growth restriction / R.Zotz, C.Sucker, A.Gerhardt // Hamostaseologie. December, 2008. -28(5). - P. 455-464.

Оглавление диссертации Вереина, Наталья Константиновна :: 2012 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Вереина, Наталья Константиновна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вереина, Наталья Константиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций