Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль вируса папилломы человека в лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль вируса папилломы человека в лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки
На правах рукописи
Лавринович Ольга Евгеньевна
РОЛЬ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА В ЛИМФОГЕННОМ МЕТАСТАЗИРОВАНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
специальность - 14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 6 нюн 2011
Санкт- Петербург 2011
4849979
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научные руководители:
доктор медицинских наук
доктор медицинских наук, профессор
Елена Вилльевна Бахидзе Олег Федорович Чепик
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Адилия Фетгяховна Урманчеева доктор медицинских наук, профессор Владислав Владимирович Семиглазов
Ведущее научное учреждение:
ГОУ ВПО Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится «28» июня 2011г. в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург,
г~> О
Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68). -
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте www.niioncologii.ru
Автореферат разослан «_» мая 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Игорь Иванович Семенов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на успехи в разработке программ ранней диагностики и методов лечения, рак шейки матки (РШМ) продолжает входить в число наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в мире выявляется более 600 ООО первичных больных РШМ. Заболеваемость РШМ, различаясь в разных странах мира, в России, как и в большинстве развитых стран, занимает третье место среди всех локализаций гинекологического рака и восьмое - среди злокачественных опухолей у женщин и составляет 8,8 случаев на 100 ООО женского населения в год (Чиссов В.И., 2011).
Основным критерием эффективности лечения РШМ, как и других злокачественных новообразований, является показатель выживаемости больных. По данным В.М Мерабишвили (2006) относительная пятилетняя выживаемость больных РШМ в Санкт-Петербурге в 1994-97 гг. составила 51,5%, а в среднем по Европе — 62,1%. На выживаемость больных среди других факторов наибольшее влияние оказывает стадия заболевания (Pecorelli S., 2009). Так, если при I стадии 5-летняя выживаемость составляет 86,7%, то уже при Н-й - только 51,7%, а при Ш-й - лишь 31,6% (Мерабишвили В.М., 2006). Вторым по значимости негативным прогностическим фактором по данным FIGO является наличие метастазов в лимфатических узлах (Pecorelli S., 2009). Наличие метастатического поражения регионарных лимфатических узлов сокращает 5-летнюю выживаемость на 25 - 60% (Lukaszuk K.et al, 2006). Лимфогенное метастазирование характерно для РШМ, и по данным аутопсий встречается у 83% больных. (Бохман Я.В., 1989). Это определяет важность выполнения лимфодиссекции при радикальных операциях по поводу РШМ. Выделяют три этапа лимфогенного метастазирования РШМ: I этап — наружные подвздошные, внутренние подвздошные и запирательные лимфатические
узлы, II этап - общие подвздошные и III этап - поясничные лимфатические узлы.
Открытия последних десятилетий доказали, что основным этиологическим фактором РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ) (zur Hausen H., 1996; Walboomers J., 1999; Bosch F. X. et al, 2002). Исследования показали, что все изученные вирусы папилломы человека делятся на три класса по степени риска развития РШМ: высокого риска -16, 18, 31,45 типы ВПЧ, среднего (промежуточного) риска - 33, 35, 39, 51, 52,56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 типы ВПЧ и низкого риска - 6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 57, 66, 84 типы ВПЧ (zur Hausen H., 2000; Clifford G.M. et al, 2006).
ВПЧ высокого онкогенного риска удается выделить в образцах первичных опухолей у 99,7% больных РШМ (Walboomers J., 1999). Самым распространенным типом ВПЧ высокого онкогенного риска является 16-й, его обнаруживают более чем в 50% случаев РШМ (Muñoz N., 2003; Bosch et al, 2002; Schiller and Davies, 2004).
Анализ литературных данных последних лет свидетельствует о связи ВПЧ не только с этиологией, но и с прогнозом РШМ. Так, имеются данные о влиянии генотипа ВПЧ, множественности вирусной инфекции, вирусной нагрузки, физического статуса вируса, размера и глубины инвазии опухоли, а также стадии заболевания на течение РШМ (Schwartz S.M., 2001; Yoshida T., 2008; Zuna R.E., 2004). Однако эти данные весьма противоречивы.
Представления о роли ВПЧ в патогенезе и прогнозе РШМ стали еще более противоречивыми, когда появились результаты исследований, свидетельствующие о присутствии ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах и периферической крови больных РШМ. Первые данные о выявлении ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах были опубликованы Lancaster W.D. с соавторами в 1986 году. Тогда же впервые было высказано предположение о причастности ВПЧ к лимфогенному метастазированию РШМ. С этого момента стали накапливаться сведения об обнаружении ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах и попытки
связать эти данные с прогнозом у больных РШМ. Имеются литературные источники, содержащие данные о возможной корреляции между нахождением ДНК ВПЧ в лимфатических узлах и наличием метастазов в этих узлах (Lukaszuk K.et al, 2004; Burnett A.F. et al, 1992; Park J.S.et al, 1994). Многие авторы предполагают связь между обнаружением ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах и периферической крови больных РШМ и прогнозом РШМ (Nawa A. et al, 1993; Lee Y.S. et al, 2007; Lukaszuk K, Liss J., 2007). Однако эти единичные противоречивые данные не позволяют сделать заключение о роли обнаружения ДНК ВПЧ в тазовых лимфатических узлах у больных РШМ и требуют дальнейших исследований в этом направлении.
Цель исследования: определение клинического значения обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах больных плоскоклеточным раком шейки матки.
Задачи исследования
1. Определить содержание ДНК ВПЧ в первичной опухоли больных плоскоклеточным раком шейки матки методом ПЦР и методом ПЦР в парафиновых блоках провести исследование подвздошных лимфатических узлов (наружных и внутренних подвздошных, запирательных), удаленных во время хирургического лечения больных плоскоклеточным РШМ.
2. Сопоставить содержание ДНК ВПЧ в исследованных лимфатических узлах и первичной опухоли рака шейки матки, проанализировав распределение генотипов ВПЧ.
3. Оценить влияние множественной и моноинфекции в первичной опухоли на частоту выявления ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах.
4. Сопоставить содержание ДНК ВПЧ в лимфатических узлах с данными гистологического исследования удаленных лимфатических узлов.
5. Сопоставить частоту нахождения ДНК ВПЧ с морфологическими характеристиками первичной опухоли (диаметр опухоли, дифференцировка, глубина инвазии).
6. Исследовать возрастные особенности распределения выявленных генотипов ВПЧ и их влияние на прогноз.
7. Оценить прогностическое значение исследования ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах.
Научная новизна полученных результатов Впервые в России проведено исследование по выявлению ДНК ВПЧ в парафиновых блоках подвздошных лимфатических узлов больных РШМ, при этом в 92,9% ВПЧ-позитивных лимфатических узлов обнаружены метастазы рака шейки матки, тогда как в ВПЧ-негативных лимфатических узлах лишь в 8,7%.
Впервые проведено сопоставление ДНК ВПЧ в исследованных лимфатических узлах и первичной опухоли рака шейки матки, выявившее совпадение генотипов ВПЧ.
Впервые выявлено влияние различных генотипов ВПЧ на безрецидивную выживаемость.
Практическая значимость работы Результаты исследования позволяют заключить, что обнаружение ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах является важным фактором, определяющим клиническое течение плоскоклеточного рака шейки матки. Обнаружение ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах имеет статистически значимое значение при метастатическом поражении подвздошных лимфатических узлов, и приводит к снижению показателей безрецидивной выживаемости. Метод выделения ДНК ВПЧ в лимфатических узлах, удаленных во время операции, с целью раннего выявления метастазов обладает высокой чувствительностью (81,8%) и специфичностью (96,9%), и может быть рекомендован, как прогностический маркер развития заболевания, дополняющий традиционный гистологический метод
исследования.
Основные положения, вносимые в защиту
1. Метод выявления ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах у больных плоскоклеточным РШМ может быть предложен как молекулярный маркер метастазирования.
2. Выявление ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах, не пораженных метастазами, может свидетельствовать о наличии в этих узлах микрометастазов, которые не выявляются при традиционном гистологическом исследовании.
3. Выявление ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах негативно влияет на прогноз заболевания, приводя к снижению показателей безрецидивной выживаемости.
4. Предложенная методика определения ДНК ВПЧ с целью выявления метастазов методом ПЦР в парафиновых блоках подвздошных лимфатических узлов обладает прогностической ценностью.
Апробация диссертационного материала
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VII съезде онкологов России в рамках программы «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа», г. Москва (октябрь 2009г.); на 15 конгрессе ESSO г. Бордо, Франция (сентябрь 2010 г.); на VI съезде онкологов и радиологов СНГ в г. Душанбе, Таджикистан (октябрь 2010г.).
Внедрение результатов в практику Результаты работы внедрены и применяются при обследовании больных РШМ в ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России. На основании результатов проведенного исследования получена приоритетная справка на изобретение № 2010144953/15 от 02.11.2010 «Способ диагностики лимфогенного
метастазирования и прогноза у больных плоскоклеточным раком шейки матки».
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, включает в себя обзор литературы и 5 глав собственных исследований, 30 таблиц, 29 рисунков. Список литературы включает 188 источника, в том числе 45 отечественных, 143 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
В исследование были включены 112 больных плоскоклеточным раком шейки матки, находившихся на лечении в онкогинекологическом отделении НИИ онкологии имени H.H. Петрова с 1995 по 2008 годы, IB - ИВ стадий по классификации FIGO (2009) которые устанавливались до операции. После операции и получения гистологического заключения больные рестадировались по классификации pTNM (2010) в зависимости от обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах. Доступными для исследования методом ПЦР в парафиновых блоках оказались подвздошные лимфатические узлы 98 из 112 исследованных больных, поэтому в окончательный анализ вошли данные 98 больных РШМ. Распределение больных по стадиям было примерно одинаковым: I стадии (T1N0M0) - 32, II стадии (T2N0M0) - 33, III стадии (T1.2N1M0) - 33 пациентки. Возраст больных в выборке колебался в интервале от 21 до 74 лет. Средний возраст составил 43 ± 1,2 лет. Все больные были прослежены в течение от 36 до 120 месяцев после лечения.
Методом ПЦР определяли наличие ДНК ВПЧ в клетках первичной опухоли шейки матки, полученных из эндоцервикальных мазков. Выделение
ДНК из клинических проб проводили с использованием тест-системы ДНК-сорб-А. Для определения и дифференциации ДНК вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов использовалась полимеразная цепная реакция (ПЦР) с типоспецифическими праймерами (АмплиСенс ВПЧ, ЦНИИ эпидемиологии, Москва). Эта часть работы выполнялась в лаборатории микробиологии «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» (руководитель - д.м.н. проф. А.М.Савичева) совместно с Л.А.Евстигнеевой.
Методом ПЦР определяли наличие ДНК ВПЧ в клетках подвздошных лимфатических узлов, удаленных во время операции и хранящихся в парафиновых блоках в архиве отдела патоморфологии «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» (руководитель - д.м.н., проф. Д.Е.Мацко). Выделение ДНК ВПЧ из парафиновых блоков (расчет на 100 мг ткани) выполнялось по разработанной в Институте методике. Эта часть работы выполнялась совместно с НИИ гриппа (директор - академик РАМН, д.б.н., проф. О.И.Киселев).
Полученные клинические и лабораторные данные заносились в специально разработанную анкету и обрабатывались статистически с применением современных методов статистического анализа медицинских исследований на персональном компьютере с использование пакета статистических программ SPSS и Statistica. Статистический анализ безрецидивной выживаемости проводился с помощью математико-статистической модели выживаемости (Survival analysis).
Результаты исследования
¡.Выявление ДНК ВПЧ в первичной опухоли плоскоклеточного рака шейки матки и подвздошных лимфатических узлах.
В исследованных эндоцервикальных мазках 98 больных инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки онкогенные типы ВПЧ были обнаружены в 86 случаях (87,76%). У 12 (12,24%) больных не было обнаружено ни одного из 12 онкогенных типов ВПЧ, что, скорее всего,
связано с ложноотрицательными результатами анализа вследствие погрешностей в заборе материала или наличием у больных других типов ВПЧ, хотя имеются данные о ВПЧ негативных случаях РШМ (Кисилева В.И. с соавт., 2008), причина которых остается неизвестной. ВПЧ 16 генотипа был обнаружен у 81 больной (82,65%). Остальные обнаруженные генотипы ВПЧ распределились следующим образом: 33 (31,63%), 18 (24,49%), 31 (10,20%), 56 (10,20%), 58 (10,20%), 45 (9,18%), 39 (5,10%), 52 (5,10%), 51 (4,08%), 53 (2,04%), 42(1,02%) (рис.1).
Рис. 1. Частота выявления различных типов ДНК ВПЧ в клетках первичной опухоли больных РШМ В регионарных лимфатических узлах методом ПЦР в парафиновых блоках удалось выделить ДНК ВПЧ у 29 из 98 исследованных (29,6%), в том числе у 27 обнаружены метастазы, что составило 93,1% (р < 0,05). Обнаружены генотипы ДНК ВПЧ высокого онкогенного типа: 16 типа у 15 больных (51,72%), 18 типа у 4 (13,79 %), 31 - у 5 (17,24%) и 33 -у 5 (17,24%) (рис. 2). Во всех случаях тип ВПЧ соответствовал типу, обнаруженному в первичной опухоли.
и
16 генотип 18 генотип 31 генотип 33 генотип генотип ВПЧ
Рис. 2. Частота выявления различных типов ДНК ВПЧ в клетках подвздошных лимфатических узлов.
2.Сопоставление множественности ВПЧ в первичной опухоли с обнаружением ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах.
В исследованных эндоцервикальных мазках 98 больных плоскоклеточным инвазивным РШМ у 55 больных (63,95%) было обнаружено два и более генотипов ВПЧ, в то время как у 31 пациентки (36,05%) имела место моноинфекция (р < 0,05).
Выявлению ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах достоверно чаще соответствовало обнаружение моноинфекциии ВПЧ в первичной опухоли шейки матки (58,62%), чем инфицированность несколькими типами ВПЧ (р < 0,05), тогда как в ВПЧ - негативных случаях процент моноинфекции составил - 24,56% .
3.Сопоставление клинико-морфологических характеристик и распространенности опухоли с позитивными и негативными данными обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах.
Для этой части работы все исследованные больные РШМ были разделены на две группы в зависимости от обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах: ВПЧ-позитивную и ВПЧ-негативную. При сравнительном исследовании клинических и морфологических параметров в этих двух группах больных было обнаружено, что в ВПЧ-позитивной группе, по сравнению с ВПЧ-негативной, достоверно чаще были
обнаружены метастазы в лимфатических узлах и, соответственно, достоверно чаще устанавливалась третья стадия заболевания. При сопоставлении клинико-морфологических характеристик первичной опухоли больных РШМ ВПЧ-позитивной и ВПЧ-негативной групп достоверных различий в размере, дифференцировке и глубине инвазии выявлено не было (табл. 1).
Таблица 1.
Клинико-морфологическая характеристика больных РШМ в зависимости от
наличия или отсутствия ДНКВПЧ в регионарных лимфатических узлах
Клинико-морфологическ ие параметры Группа ВПЧ-прзитивная (число больных) Группа ВПЧ-негативная (число больных)
Стадия рТЫМ I (ТШОМО) II (Т2ШМ0) III (Т1,2ШМ0) 1 1 21* 31 32 6
Репродуктивны й период Менопауза 24 5 52 17
Размер опухоли: <4 см >4 см 16 13 46 23
Инвазия: < 1 см > 1см 21 8 52 17
Дифференциров ка опухоли: в2 вз 6 13 10 9 33 12
Метастазы в тазовых лимфатических узлах: N1 N0 27* 2 6* 63
Примечание: * - различие достоверно по сравнению с ВПЧ-негативной группой (выявлена ДНК ВПЧ в тазовых лимфатических узлах).
У больных с установленной до операции I стадией по классификации FIGO метастазы в подвздошных лимфатических узлах таза
обнаружены у 15 из 47 больных (31,91%), что несколько, но не достоверно, ниже, чем при II стадии - у 18 из 51 больного (35,29%). В подвздошных лимфатических узлах методом ПЦР в парафиновых блоках удалось выделить ДНК ВПЧ у 29 из 98 исследованных больных (29,6%). При этом у 27 из них обнаружены метастазы, что составило 93,1% (рис. 3, р < 0,05).
Рис. 3. Частота обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах пораженных и не пораженных метастазами.
Информативность выявления ВПЧ при оценке наличия метастазов в подвздошных лимфатических узлах определяли на основании частотной таблицы для двух групп (первая - больные с метастазами в лимфатических узлах, вторая - больные без метастазов, табл.2).
Таблица 2.
Частотная таблица для оценки информативности выявления ВПЧ в прогнозе наличия метастазов.
ДНК ВПЧ в лимфатических узлах Наличие метастазов в лимфатических узлах по данным гистологического исследования Всего
1 групп (М1в+) 2 группа (М1б-)
Выявлено а 27 Ь 2 а+Ь 29
Не выявлено с 6 (1 63 С+(1 69
Всего а+с 33 Ь+с1 65 а+Ь+с+с1 98
Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах обнаружило, что этот метод обладает высокой специфичностью - 96,9% (95% С1: 89-400%) и достаточно высокой чувствительностью - 81,8% (95% С1: 65^93%) при диагностике метастазов. Диагностическая эффективность теста составляет 91,8% при частоте ложноотрицателыюго ответа- 18,2%, а ложноположительного- 3,1%.
Планирование лечения РШМ в настоящее время основано на адекватном стадировании (до и после операции) и гистологическом исследовании удаленных тканей. При этом состояние регионарных лимфатических узлов является важным предиктивным фактором для назначения адъювантной терапии (РесогеШ 8., 2009). Исходя из этого, молекулярные методы диагностики, позволяющие более точно определить наличие метастазов в лимфатических узлах по сравнению с традиционным гистологическим исследованием, могут стать важным дополнительным методом исследования.
Проведенное исследование обнаружило высокую чувствительность и специфичность определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах при определении метастазов, что позволяет рекомендовать данный метод как диагностический.
4.Сопоставление частоты выявления различных типов ДНК ВПЧ с клинико-морфологическими характеристиками больных
плоскоклеточным РШМ.
Не обнаружено связи между генотипом ВПЧ и такими параметрами опухоли как размер, дифференцировка и глубина инвазии. Однако в случаях выявления ДНК ВПЧ 16 типа в подвздошных лимфатических узлах чаще определялось двустороннее поражение узлов метастазами (р < 0,05). Частота двустороннего поражения у больных с 16 генотипом ВПЧ в тазовых лимфатических узлах составила 66,7%. Выявление ДНК ВПЧ 18 типа чаще ассоциировалось с односторонним метастазированием (р = 0,014). Число пораженных метастазами лимфатических узлов также было больше при
выявлении 16 и 33 типов ДНК ВПЧ по сравнению с другими генотипами ВПЧ (р < 0,05). Так в случае обнаружения ДНК ВПЧ 16 генотипа среднее число пораженных метастазами подвздошных лимфатических узлов составило 3, а 33 типа - 2. Если ДНК ВПЧ не бала обнаружена у больных с метастазами в лимфатических узлах, то при этом число пораженных метастазами лимфатических узлов не превышало в среднем единицы.
5. Влияние вирусных факторов на прогрессию инвазивного плоскоклеточного рака шейки матки и частоту рецидивирования.
Все исследованные больные РШМ были прослежены в сроки от 36 до 120 месяцев после лечения. За этот период рецидивы заболевания были выявлены у 39 пациентов (39,8%), причем у 37 больных - местные и только у 2-х - отдаленные метастазы.
Частота рецидивов была максимальной на 1-м году наблюдения - 31 пациент (79,5%), на 2-м году - 6 пациентов (15,4%), на 4-м - 2 пациента (5,1%). Частота рецидивов в интервале (отношение количества случаев прогрессирования заболевания к среднему числу наблюдений) с учетом выбывших из исследования (цензурированных случаев) была различной в анализируемых промежутках времени: минимальной на 1 и 6 полугодии наблюдения (0,0051 и 0,0081 соответственно) и максимальной на втором полугодии (0,2041). Из общего числа исследуемых через один год исследования ремиссию сохранили 68,4% пациентов, через два года - 62,2%, через четыре - 60,2%.
Таким образом, при анализе безрецидивной выживаемости больных инвазивным плоскоклеточным РШМ IB-IIB (по FIGO) после хирургического или комбинированного лечения при выполнении операции по методу Вертгейма-Мейгса выявлены следующие закономерности:
- прогрессирование РШМ было максимальным во втором и третьем полугодии после радикального хирургического лечения;
- вероятность развития рецидива была наибольшей на первом году наблюдения;
- среднее время до развития рецидива составило 13,56 месяцев.
При сравнении безрецидивной выживаемости больных РШМ в ВПЧ-позитивной группе по сравнению с ВПЧ-негативной обнаружено статистически достоверное снижение показателей безрецидивной выживаемости (р < 0,05). Так, в ВПЧ-негативной группе ремиссию сохранили 68,12% пациентов в течение периода наблюдения, тогда как в ВПЧ-позитивной группе - лишь 41,38% (рис. 4).
1,0
0,9
0,8
£ и
0
1 0,7 а. о:
I
ш
£ 0,6 а.
8
0 К
| 0,5
1
Г
0,4
0.3 _впч.
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 „',
---ВПЧ +
Время. Месяцы.
Рис.4. Безрецидивная выживаемость больных РШМ в ВПЧ-позитивной (п = 29) и ВПЧ-негативной (п = 69) группах (кривая Каплана-Мейера).
ДНК ВПЧ 16 генотипа в подвздошных лимфатических узлах была обнаружена у 15 больных РШМ, из них у 11 пациенток развился рецидив, что составило 73,3%. Среднее время до развития рецидива составило 9,13 месяцев, тогда как в общей группе исследуемых - 15,05. ДНК ВПЧ 18 типа обнаружено в подвздошных лимфатических узлах 4 больных, из которых у 1
8
%
о Оч 1 1 \ 1 1 1 А
пациентки развился рецидив через 13 месяцев (25%). ДНК ВПЧ 31 генотипа в подвздошных лимфатических узлах была обнаружена у 5 больных РШМ, из них рецидив у 2 больных, что составило 40%, в среднем через 10,5 месяцев. ДНК ВПЧ 33 генотипа в подвздошных лимфатических узлах была обнаружена у 5 больных РШМ, из них у 3 пациенток отмечен рецидив, что составило 60%. Среднее время до развития рецидива составило 9 месяцев. В результате исследования выявлено очевидное влияние обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах на прогрессию РШМ, частоту рецидивирования и безрецидивную выживаемость (в случае обнаружения ДНК ВПЧ 16 генотипа - р = 0,0059). Большей злокачественностью обладают ВПЧ 16 и 33 типа, которые обладают более агрессивным течением заболевания и быстрым развитием рецидива, по сравнению с ВПЧ 18 и 31 типа (Рис. 5).
Время. Месяцы.
-ВПЧ -(п = 67)
---ВГН16 генотипа (п = 15)
-------ВГН 18 генотипа (п = 4)
— ВГН31 генотипа (п = 5)
— ВПЧ 33 генотипа (п = 5)
Рис. 5 . Влияние обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах на безрецидивную выживаемость больных РШМ (кривая Каплана-Мейера).
Информативность выявления ВПЧ при оценке прогноза рецидива определяли на основании частотной таблицы 3 для двух групп (первая -больные с рецидивами, вторая - больные без рецидивов), которая представлена ниже.
Таблица 3.
Частотная таблица для оценки информативности выявления ВПЧ в прогнозе
развития рецидива.
Наличие ВПЧ Наличие рецидива Всего
1 группа, Яес+ 2 группа, 11ес-
Выявлено а 17 Ь 12 а+Ь 29
Не выявлено с 22 й 47 с+а 69
Всего а+с 39 Ь+с! 59 а+Ь+с+с1 98
Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах в прогнозе развития рецидива обнаружило, что этот метод обладает чувствительностью - 43,6% (95% С1: 28+60%) и высокой специфичностью - 79,7% (95% С1: 67+89%). Диагностическая эффективность составила 65,3% (95% С1: 55+75%), при этом ложноотрицательный ответ -56,4%(95% С1: 40+72%), а ложноположительный - 20,3% (95% С1: 11+33%). Таким образом, определение ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах, удаленных во время хирургического лечения, может служить прогностическим фактором дальнейшего развития заболевания, дополняя гистологическое исследование операционного материала.
Сравнение показателей безрецидивной выживаемости больных в группах ВПЧ+ М1б+ и ВПЧ- М1в+ наиболее адекватно отображает влияние обнаружения ДНК ВПЧ на степень прогрессии РШМ. При сравнении показателей безрецидивной выживаемости выявленных ВПЧ-позитивных больных с ВПЧ-негативными обнаружена выраженная тенденция к статистически значимому ее снижению (р = 0,054), представленная на рисунке 6.
10 1 5 20 25 3 0 35 40 4 5 50 5 5
- ВГН •"-!№+(п = 27)
- - - ВГН - (№ + (п = 6)
Время. Месяцы.
Рис. 6. Безрецидивная выживаемость больных РШМ с метастазами в лимфатические узлы в сочетании с выявленной ДНК ВПЧ (ВПЧ+ М18 I) и без
него (ВПЧ- М1в+).
В группе больных с обнаруженной ДНК ВПЧ в метастатически пораженных подвздошных лимфатических узлах рецидивы развились у 55,6% больных плоскоклеточным РШМ и среднее время до развития рецидива составило 11,64 месяцев. В группе пациентов с метастазами в регионарных лимфатических узлах, но без обнаружения ДНК ВПЧ, рецидивы развились у 33,33% больных РШМ и среднее время до прогрессирования составило 14 месяцев.
6.Лнализ возрастных особенностей выявления ДНК ВПЧ в первичной опухоли и подвздошных лимфатических узлах.
При анализе встречаемости онкогенных типов ВПЧ в первичной опухоли у больных РШМ различных возрастных групп обнаружено, что в возрастной группе < 29 лет инфицированность ВПЧ составила 100%. По распространенности ВПЧ 16 типа стоит на первом месте, причем частота его
обнаружения существенно различалась в разных возрастных группах, составляя в возрасте < 29 и до 40 лет 100% и 80,6% соответственно, достоверно снижаясь до 44,4% у больных старше 60 лет (р < 0,05). Второе | место по распространенности занял 33 тип ВПЧ, максимальный процент выявляемое™ которого приходится на возрастной промежуток 50-59 лет и составляет 40,9%. ВПЧ 18 и 31 типа выявлялись примерно с одинаковой частотой. Следует отметить, что ВПЧ 18 типа чаще обнаруживается в эндоцервикальных мазках больных РШМ в возрасте до 50 лет (максимум -28%), а ВПЧ 31 типа - после 40 лет (максимум - 32%).
Больных, инфицированных двумя и более генотипами ВПЧ, оказалось достоверно больше в возрастной группе до 40 лет включительно (61,3 - I 72,7%), чем в возрастной группе старше 60 лет (22,2%) (р < 0,05). Процент выявления больных с одним типом ВПЧ в первичной опухоли во всех возрастных группах был примерно одинаков, колеблясь от 25,8 % до 32,%, кроме пациенток старше 60 лет, где моноинфекция достоверно преобладала, | составляя 55,6% (рис. 7; р < 0,05).
Рис. 7. Показатели множественности инфицированности ВПЧ опухоли больных РШМ различных возрастных групп (п = 98).
При сопоставлении основных характеристик первичной опухоли
больных различных возрастных групп было достоверно обнаружено у больных старше 60 лет, что при уменьшении размеров опухоли (< 4 см -77,8%) наблюдалось увеличение глубины инвазии (55,6%) и наиболее характерен эндофитный рост опухоли (55,6%) (р < 0,05). Для группы пациенток 40 - 49 лет более характерно, но не достоверно, увеличение размеров опухоли шейки матки > 4 см (48 %), уменьшение глубины инвазии < 1 см (80%) и экзофитный рост опухоли (68%) (р > 0,05).
Достоверного преобладания выявления ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах в различных возрастных группах не обнаружено (р > 0,05). Наибольший процент обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах пришелся на возрастные группы < 29 лет и 30-39 лет (36,4% и 38,7%> соответственно), меньший - на возрастную группу > 60 лет и составил - 22,2%. В возрасте 40-49 лет и 50-59 лет процент выявления составил 24 и 27,3% соответственно.
Частота ДНК ВПЧ 16 генотипа в подвздошных лимфатических узлах была достоверно выше у женщин в возрасте 30-39 лет (р = 0,024), по сравнению с больными младше 29 лет. ВПЧ 16 генотипа не был обнаружен у больных старше 60 лет (рис. 8).
Рис.8. Частота выявления ДНК ВПЧ различных генотипов в подвздошных лимфатических узлах больных РШМ различных возрастных групп (п = 29).
Выводы
1. Метод выявления ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах у больных плоскоклеточным РШМ может быть предложен как молекулярный маркер метастазирования. ДНК ВПЧ достоверно чаще выявляется в подвздошных лимфатических узлах с гистологически подвержденными метастазами по сравнению с гистологически негативными узлами (р < 0,05). Выявление ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах, не пораженных метастазами, встречается редко (в 3,08 %) и, возможно, свидетельствует о наличии в этих узлах микрометастазов, которые не выявляются при традиционном гистологическом исследовании.
2. В первичной опухоли РШМ встречаются практически все онкогенные типы ВПЧ, но достоверно преобладает 16 генотип (82,65%, р < 0,05). Второе место по выявлению в первичной опухоли занимает 33-й генотип (31,63%), третье - 18-й (24,49%). Реже все остальные генотипы.
3. В тазовых лимфатических узлах выявляются только по одному генотипу ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска следующих типов: 16, 18, 31, 33, причем чаще других выявлялся 16-й генотип (51,72%), на втором месте - 31-й (17,24%) и 33-й (17,24%) генотип, на третьем месте - 18-й генотип (13,79%). Генотип ДНК ВПЧ, обнаруженный в тазовых лимфатических узлах, во всех случаях соответствовал генотипу ВПЧ, выявленному в первичной опухоли РШМ.
4. Выявлению ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах достоверно чаще способствует моноинфекция в первичной
опухоли шейки матки, чем инфицированность несколькими типами (р < 0,05).
5. Исследование возрастных особенностей распределения выявленных генотипов ВПЧ обнаружило, что в первичной опухоли больных в возрасте до 40 лет достоверно преобладает 16-й генотип на фоне множественной инфекции, а в возрасте старше 60 лет относительное выявление ДНК ВПЧ 16 типа значительно снижается на фоне преобладания моноинфекции (р < 0,05). Выявлено достоверное преобладание ДНК ВПЧ 16 генотипа в подвздошных лимфатических узлах у женщин в возрасте 30-39 лет (р = 0,024).
6. Обнаружено достоверное снижение безрецидивной выживаемости больных РШМ при выявлении ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах (р < 0,05). При этом наиболее выраженное снижение выживаемости обнаружено при выявлении ДНК ВПЧ 16 генотипа (р = 0,0059).
7. Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах обнаружило, что этот метод обладает высокой специфичностью - 96,9% (95% С1: 89-И 00%) и достаточно высокой чувствительностью - 81,8% (95% С1: 65-^93%) при диагностике метастазов. Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах в прогнозе развития местных рецидивов обнаружило, что этот метод обладает чувствительностью -43,6% и специфичностью - 79,7%.
Практические рекомендации 1. Разработанная методика определения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах может быть рекомендована как дополнительный (к традиционному гистологическому) метод выявления микрометастазов.
2. Метод обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах может использоваться в планировании адьювантной терапии у радикально оперированных больных без гистологически подтвержденных метастазов в подвздошные лимфатические узлы, как предиктивный маркер, свидетельствующий о более неблагоприятном прогнозе у этой группы больных.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Бахидзе Е.В., Лавринович O.E., Чепик О.Ф., Кисилев О.И. Роль вируса папилломы человека а лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки. // Вопросы онкологии. - Т. 157. - № 2. - 2011. - С. 318 - 321.
2. Бахидзе Е.В., Лавринович O.E. Предиктивное значение современных высокотехнологичных методов в диагностике и лечении неопластических процессов шейки матки у молодых женщин. // Материалы научно-практической конференции с международным участием. VII съезд онкологов. 29.10.-30.10.2009. Москва. - С.42.
3. E.V. Bakhidze, O.Y. Lavrinovich, A.V. Belyaeva. Prognostic significance of human papillomavirus DNA detection in lymph nodes of patients with cervical cancer. // 15th Congress of the European Society of Surgical Oncology (ESSO) 15-17 September 2010, Bordeaux, France.
4. Бахидзе E.B., Лавринович O.E., Грудинин М.Л., Писарева М.О., Баженов А.Г. Роль вируса папилломы человека в лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки. // Материалы VI съезда онкологов и радиологов СНГ. - 1-4 октября 2010 г., г. Душанбе (Таджикистан). - С. 251.
5. Патент «Способ диагностики лимфогенного метастазирования и прогноза у больных плоскоклеточным раком шейки матки». Авторы:
Бахидзе Е.В., Чепик О.Ф., Лавринович O.E. Приоритетная справка № 2010144953/15 от 02.11.2010 г.
Подписано в печать «25» мая 2011 г. Формат 60x84/16 Бумага Кюм Люкс Классик. Печать цифровая. Усл. печ. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ № 389 Типография Копицентр «Сенная площадь» 190031, Санкт-Петербург, Сенная пл., 7
Оглавление диссертации Лавринович, Ольга Евгеньевна :: 2011 :: Санкт-Петербург
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.:.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 .Современные мировые тенденции заболеваемости и смертности от рака шейки матки.
1.2.Основные факторы риска и патогенеза рака шейки матки
1.2.1 Вирус папилломы человека как основной фактор этиологии и патогенеза РШМ.
1.2.2. Первичная и вторичная профилактика РШМ с точки зрения этиопатогенетической роли ВПЧ
1.2.2.1. Первичная профилактика РШМ.
1.2.2.2. Вторичная профилактика РПІМ.
1.2.3. Ко-факторы риска развития РШМ.
1.3. Факторы прогноза РШМ.
1.4. Вирус папилломы человека как фактор раннего метастазирования и прогноза РШМ.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Обзор методов выявления вируса папилломы человека.
2.2.Клинико-морфологическая характеристика больных плоскоклеточным раком шейки матки.
2.3. Характеристика применяемых методов исследования
2.3.1. Методы выявления и дифференциации ДНК ВПЧ.
2.3.2. Характеристика методов статистической обработки результатов исследования
Глава 3. ВЫЯВЛЕНИЕ ДНК ВПЧ В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ И ПОДВЗДОШНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ.
3.1. Частота обнаружения различных типов ДНК ВПЧ в первичной опухоли плоскоклеточного рака шейки матки.
3.2 Частота обнаружения различных типов ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах у больных плоскоклеточным раком шейки матки.
Глава 4. ВЛИЯНИЕ ОБНАРУЖЕНИЯ ДНК ВПЧ В ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И ПОДВЗДОШНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ НА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА У ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ И ЕГО ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.
4.1. Сопоставление клинико-морфологических характеристик опухоли больных РШМ с позитивными и негативными данными обнаружения ДНК
ВПЧ в регионарных лимфатических узлах.
4.2.Связь распространенности опухолевого процесса с частотой обнаружения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах.
4.3. Прогностическое значение обнаружения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах для выявления метастазов.
4.4. Исследование влияния различных генотипов ВПЧ на особенности организма и опухоли больных плоскоклеточным РШМ.
Глава 5. ВЛИЯНИЕ ВИРУСНЫХ ФАКТОРОВ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ И ЧАСТОТУ РЕЦИДИВ ИР ОВАНИЯ
5.1. Анализ безрецидивной выживаемости больных инвазивным плоскоклеточным раком шейки матки.
5.2. Оценка влияния вирусных факторов на показатели безрецидивной выживаемости больных РШМ.
5.3. Прогностическое значение обнаружения ДІЖ ВПЧ в регионарных лимфатических узлах в прогнозе развития рецидива.
5.4. Оценка влияния вирусных факторов на прогрессию заболевания и частоту рецидивирования больных раком шейки матки в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.
5.5. Возрастные особенности обнаружения ВПЧ в первичной опухоли шейки матки и подвздошных лимфатических узлах.
5.6. Возрастные особенности влияния обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах на прогрессию заболевания и частоту рецидивирования больных раком шейки матки.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль вируса папилломы человека в лимфогенном метастазировании плоскоклеточного рака шейки матки"
выводы
1. Метод выявления ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах у больных плоскоклеточным РШМ может быть предложен как молекулярный маркер метастазирования. ДНК ВПЧ достоверно чаще выявляется в подвздошных лимфатических узлах с гистологически подвержденными метастазами по сравнению с гистологически негативными узлами (р < 0,05). Выявление ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах, не пораженных метастазами, встречается редко (в 3,08 %) и, возможно, свидетельствует о наличии в этих узлах микрометастазов, которые не выявляются при ^ традиционном гистологическом исследовании.
2. В первичной опухоли РШМ встречаются практически все онкогенные типы ВПЧ, но достоверно преобладает 16 генотип (82,65%, р < 0,05). Второе место по выявлению в первичной опухоли занимает 33-й генотип (31,63%), третье - 18-й (24,49%). Реже все остальные генотипы.
3. В тазовых лимфатических узлах выявляются только по одному генотипу ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска следующих типов: 16, 18, 31, 33, причем чаще других выявлялся 16-й генотип (51,72%), на втором месте - 31-й (17,24%) и 33-й (17,24%) генотип, на третьем месте - 18-й генотип (13,79%). Генотип ДНК ВПЧ, обнаруженный в тазовых лимфатических узлах, во всех случаях соответствовал генотипу ВПЧ, выявленному в первичной опухоли РШМ.
4. Выявлению ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах достоверно чаще способствует моноинфекция в первичной опухоли шейки матки, чем инфицированность несколькими типами (р < 0,05).
5. Исследование возрастных особенностей распределения выявленных генотипов ВПЧ обнаружило, что в первичной опухоли больных в возрасте до 40 лет достоверно преобладает 16-й генотип на фоне множественной инфекции, а в возрасте старше 60 лет относительное выявление ДНК ВПЧ 16 типа значительно снижается на фоне преобладания моноинфекции (р < 0,05). Выявлено достоверное преобладание ДНК ВПЧ 16 генотипа в подвздошных лимфатических узлах у женщин в возрасте 30-39 лет (р = 0,024) и высокий процент рецидивирования - 45,16%.
6. Обнаружено достоверное снижение безрецидивной выживаемости больных РШМ при выявлении ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах (р < 0,05). При этом наиболее выраженное снижение выживаемости обнаружено при выявлении ДНК ВПЧ 16 генотипа (р = 0,0059).
7. Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах обнаружило, что этот метод обладает высокой специфичностью - 96,9% (95% С1: 89^-100%) и достаточно высокой чувствительностью — 81,8% (95% С1: 65^93%) при диагностике метастазов. Исследование информативности определения ДНК ВПЧ в регионарных лимфатических узлах в прогнозе развития местных рецидивов обнаружило, что этот метод обладает чувствительностью -43,6% и специфичностью - 79,7%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Разработанная методика определения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах может быть рекомендована как дополнительный (к традиционному гистологическому) метод выявления микрометастазов.
2. Метод обнаружения ДНК ВПЧ в подвздошных лимфатических узлах может использоваться в планировании адьювантной терапии у радикально оперированных больных без гистологически подтвержденных метастазов в подвздошные лимфатические узлы, как предиктивный маркер, свидетельствующий о более неблагоприятном прогнозе у этой группы больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Лавринович, Ольга Евгеньевна
1. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов. //Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей /под ред. Козаченко В.П. М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 376с.
2. Александрова Ю.Н. Изучение встречаемости папилломавирусной инфекции в Санкт-Петербурге. Автореф. канд. дисс. - СПб., 2001.
3. Бахидзе Е.В. // Фертильность, беременность и гинекологический рак. СПб.: Издательство "ДИЛЯ", 2004. - 288 с.
4. Бохман Я.В. Клиника и лечение РШМ. — Кишинев: Штиинца, 1976.
5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.
6. Бохман Я.В., Бахидзе Е.В., Максимов С.Я. Репродуктивная функция и рак.// Проблемы репродукции. 1995. - №3. - С.42-47.
7. Васильева Ю.Я. Некоторые особенности течения рака шейки матки у больных молодого возраста.// Материалы I съезда онкологов стран СНГ. 3-6 дек. 1996г. М., 1996. - С.449.
8. Воронцова А.Э. Оценка эффективности организации онкологической помощи больным раком шейки матки на основе современных информационных технологий. — Автореф. канд. дисс. — СПб. 2000.
9. Голованова В.А. Значение инфицированности вирусом папилломы человека (HPV) в возникновении дисплазии шейки матки у девушек-подростков.// Автореф. дисс. канд. — 1998.
10. Гусейнов К. Д. Оценка эффективности использования лекарственной терапии в комбинированном лечении больных раком шейки матки Ib2 — III стадий. // Автореф. кандид. диссерт.- СПб., 2003. -28 с.
11. Евстигнеева Л. А. Вирусологические и клинико-иммунологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки. // Автореф. кандид. дисс. — СПб., 2008. — 22с.
12. Замулаева И.А., Киселева В.И., Крикунова Л.И. и др. Роль вирусов папилломы человека в регуляции пролиферативной активности рака шейки матки. // Биология и медицинская наука. — 2008. №.4. — С.196-205.
13. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность)./ Под ред. В.И.Чиссов, В.В.Старинский, Г.В Петрова. М., 2007. - 252с.
14. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. // М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010.— 256 с.
15. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. // Клиническая иммунология: руководство для врачей. СПб: Питер, 2001. - 576 с.
16. Кайрбаев М.Р. Факторы прогноза местнораспространенного рака шейки матки. // Сибирский онкологический журнал.- 2009. №4 (34) -с.32-35.
17. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии РШМ. — М: Издательство Димитрейд График Групп, 2004. 184 с.
18. Киселев Ф.Л. Вирусассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 1. -С. 79-91.
19. Киселев Ф.Л. Вирусы папилломы и их роль в канцерогенезе шейки матки// Канцерогенез/ Под ред. Д.Г.Заридзе,- М.: Медицина, 2004.- с.287-297.
20. Киселев Ф.Л., Мазуренко H.H. Папилломавирусы человека как этиологический фактор развития рака женских половых органов. //
21. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей. М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - Гл. 3. - С. 30-48.
22. Киселев Ф.Л., Самойлова Э.В., Семенова JI.A. и др. Папилломавирусная инфекция у женщин, больных раком шейки матки // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. 3-6 дек. 1996 г. М., 1996. -С. 458.
23. Кисилева В.И., Крикунова Л.И., Шинкаркина А.П. и др. ВПЧ-отрицательный рак шейки матки и его прогноз. // Российский онкологический журнал. — 2008. -№3.
24. Клиническая онкология: Руководство для врачей / Под ред.
25. B.П.Козаченко. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — Гл.З.1. C.30-42.
26. Косников А.Г. Клинико-морфологическая оценка факторов риска и прогноза у больных раком шейки матки I-III стадий // Автореф. канд. дисс. — СПб., 1998.-26 с.
27. Кропанева В.В. Возрастные особенности клинического течения, лечения и прогноза предрака и рака шейки матки. // Автореф. канд. дисс. СПб. - 2004. - 23с.
28. Кузнецов В.В, В.П.Козаченко, Лебедев А.И. Рак шейки матки. Клиническая онкология: Руководство для врачей / Под ред.
29. B.П.Козаченко. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - Гл.8.1. C.101-155.
30. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н., Сухих Г.Т. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки. Гинекология. 2000; №1 (2): С.4 8.
31. Мазуренко H.H., Блиев Ю., Биджиева Б. и др. // Мол. Биол. — 2006. Т.40. - С.436-447.
32. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. -СПб.: ООО «Фирма Коста», 2006 440 с.
33. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2007 году. Ежегодник Популяционного ракового регистра. СПб., 2008. - 256с.
34. Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Кузнецов В.В. Актуальные вопросы хирургического лечения рака шейки матки.// Практическая онкология. 2009.-Т.-10. - № 2. - с.93-100.
35. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг.// Практическая онкология: избранные лекции. Под ред. А.Ф.Урманчеевой, С.Т.Тюляндина, В.М.Моисеенко./ СПб: Центр ТОММ. 2008.- с.115-126.
36. Поляков И.В., Соколова Н.С. Практическое пособие по медицинской статистике. Л., «Медицина», 1975 г. 152с.
37. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.
38. Сафронникова Н.Р./ Превентивная онкогинекология. СПб., 2008.-208 с.
39. Такелашвили В.Т. Эпидемиологический подход к ранней диагностике и профилактике предрака и рака шейки и тела матки.// Автореф. дисс. канд. СПб., - 1991.
40. Тобилевич В.П. Анализ условий успеха и неудач лучевой терапии рака шейки матки // Автореф. канд. дисс. — Л., 1953. 28 с.
41. Трушина, О.И. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки / О.И. Трушина, Е.Г. Новикова // Российский онкологический журнал.-2005.-№ 1.-С. 45-51.
42. Урманчеева А.Ф. Гинекологический рак в сочетании с баременностью.// Практическая онкология. Т. 10, № 4 2009.С.184-197.
43. Хансон К. П., Имянитов E.H. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология: избранныелекции / Под ред. А.Ф.Урманчеевой, С.А.Тюляндина, В.М.Моисеенко.-« Центр ТОММ»: Спб.-2008.-с. 101-114.
44. Шипицина Е.В., Оржесковская Е.А., Бабкина К.А. и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журнал акушерства и женских болезней. — 2004. Т. LIII. — Вып. 4. - С. 26-32.
45. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. СПб.: ВМедА, 2005.-292 с.
46. Agorastos Т, Chatzigeorgiou К, Brotherton JM, Garland SM. Safety of human papillomavirus (HPV) vaccines: A review of the international experience so far Vaccine.// 2009 Sep 29. PubMed.
47. Aleknaviciene В., Smailyte G., Elaawar B. et al. Cervical cancer: recent trends of incidence and mortality in Lithuania // Lithuanian. Medicina (Kaunas). 2000. - Vol. 38 (2). - P. 223-230.
48. Aoki Y, Sasaki M, Watanabe M, Sato T et al. High-risk group in node-positive patients with stage IB, IIA, and IIB cervical carcinoma after radical hysterectomy and postoperative pelvic irradiation.// Gynecol Oncol. 2000 May;77(2):305-9.
49. Arbeit JM, Howley PM, Hanahan D. Chronic estrogen-induced cervical and vaginal squamous carcinogenesis in human papillomavirus type 16 transgenic mice. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996 Apr 2;93(7):2930-5.
50. Badaracco G., Venuti A., Sedati A. et al. HPV 16 and HPV 18 in genital tumors: significantly different levels if viral integration and correlation to tumor invasiveness // J. Med. Virol. 2002. - Vol. 67. — P. 574-582.
51. Badaracco G., Venuti A. Physical status of HPV types 16 and 18 in topographically different areas of genital tumours and in paired tumour -free mucosa// Int. J. Oncol. -2005. Vol. 27 (1). - P. 161-167.
52. Barasso R. Colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions // The epidemiology ofcervical and human papillomavirus /MunozN., Bosch F.X., Shah K.V., Meheus A (eds). — Lyon, France: IARC, 1992. — P. 67-74.
53. Bartkowiak J. Molecular methods in the diagnosis of infectious diseases. //Przegl Epidemiol. 2003;57(2):381-9.
54. Bauer H.M., Manos M.M. PCR detection of genital human papillomavirus // Diagnostic Molecular Microbiology / D.H. Persing (Ed.) — Washington DC, 1993. — P. 407-419.
55. Benstead K, Cowie VJ, Blair V, Hunter RD et al. Stage III carcinoma of cervix. The importance of increasing age and extent of parametrial infiltration.// Radiother Oncol. 1986 Apr;5 (4):271-6.
56. Billington WD. The normal fetomaternal immune relationship. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1992 Sep;6(3):4.17-38.
57. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796—802.
58. Bosch FX, de Sanjose S. Human papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality. // J Natl Cancer Inst Monogr. 2003; (31):3-13.
59. Breitenecker G. Cervical cancer screening : Past present - future.// Pathologe. 2009 Sep 16. PubMed.
60. Burnett AF, Barnes WA, Johnson JC, et al. Prognostic significance of polymerase chain reaction detected human papillomavirus of tumors and lymph nodes in surgically treated stage IB cervical cancer. // Gynecol Oncol. 1992 Dec; 47(3):343-7.
61. Cancer incidence in Five Continents, Vol. VIII / Ed. By D. Parkin, S. Whelan, J. Ferlay et al. IARC. Sci. publ. N 155. Lyon, 2002. - 781p.
62. Celentano D.D., Klassen A.S., Weisman C.S. et al. The role of contraceptive use in cervical cancer: the Maryland cervical cancer case-control study.//Am J.Epidemiol., 1987. 126: P.592-604.
63. Challenges in starting organised screening programmes for cervical cancer in the new member states of the European Union.// Eur J Cancer. 2009 Aug 19. PubMed.
64. Chan PK, Chang AR, Tam WH.et al.Prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus infection: Comparison between pregnant women and non-pregnant controls. // J Med Virol. 2002 Aug;67(4):583-8.
65. Chan PK, Yu MM, Cheung TH, et al. Detection and quantitation of human papillomavirus DNA in primary tumour and lymph nodes of patients with early stage cervical carcinoma. // J Clin Virol. 2005 Jul; 33(3):201-5. Epub 2004 Dec 15.
66. Chen T., Chen A., Hsieh C. et al. /Oncogene.-1993.- № 8.- p. 15111518."
67. Chen QY, Bian ML, Chen ZH. Detection of integration status of human papillomavirus 16 in cervical precancerous lesions./ 2005. Feb 16; 85(6): 40 4. PubMed.
68. Chi D.S., Lanciano R.M., Kudelka A.P. «Cervical cancer» Cancer Management A Multid scipinaru Approach. PRR, Melville, N.Y. 2002.
69. Clavel C., Rihet S., Masure M. et al DNA-EIA to detect high and low risk HPV genotypes in cervical lesions with T6/T7 primer mediated multiplex PCR. 1998.
70. Clifford GM, Gon9alves MA, Franceschi S Human papillomavirus types among women infected with HIV: a meta-analysis. International Agency for Research on Cancer, Lyon, France.AIDS. 2006 Nov 28; 20(18):2337-44.
71. Coker AL, DeSimone CP, Eggleston KS. et al. Smoking and survival among Kentucky women diagnosed with invasive cervical cancer: 19952005. // Gynecol Oncol. 2009 Feb; 112(2):365-9. Epub 2008 Nov 25.
72. Coutant C, Barranger E, Cortez A, et al. Frequency and prognostic significance of HPV DNA in sentinel lymph nodes of patients with cervical cancer. // Ann Oncol. 2007 Sep; 18(9): 1513-7.
73. Cuzick J., Terry G., Ho L. et al. Type — specific human papillomavirus DNA in abnormal smears as a predictor of high grade cervical intraepithelial neoplasia//Br. J. Cancer. - 1994. - Vol. 69. - P. 167-171.
74. Czeglédy J, Iosif C, Forslund O, et al. Detection of human papilloma virus DNA in lymph nodes extirpated at radical surgery for cervical cancer is not predictive of recurrence. // J Med Virol. 1998 Mar; 54(3): 183-5.
75. Das B.C., Sharma J.K., Gopalakrishna V., Luthra U.K. Papillomavirus type 16 DNA in cervical preneoplastic and neoplastic lesions. J Gen Virol 1992; 73: 2327—2336.
76. Das S., Karim S., Datta Ray C. et al. Peripheral blood lymphocyte subpopulations in patients with cervical cancer // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2007. Vol. 98 (2). - P. 143-146.
77. De Sanjosé S, Bosch FX, Muñoz N et al. Social differences in sexual behaviour and cervical cancer.// IARC Sci Publ. 1997;(138):309-17.
78. De Villiers E.-M. Human pathogenic papillomavirus types: an update / Ed. H. zur Hausen // Human pathogenic papillomaviruses, Topics in Microbiology and Immunology, Berlin, 1994.- vol.186.- p. 1-13.
79. Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin BU. et al. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study.//Gynecol Oncol. 1990 Sep; 38(3):352-7.
80. Ferrera A., Velema J.P., Figueroa M. et al. Human papillomavirus infection, cervical dysplasia and invasive cervical cancer in Honduras: a case-control study // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 82. - P. 799-803.
81. Geisler J.P., Geisler H.E. Radical hysterectomy in the elderly female: a comparison to patients age 50 or younger // Gynecol. Oncol. 2001. - 80 (2).-P. 258-261.
82. Goodman A. Role of routine human papillomavirus subtyping in cervical screening // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. —2000. — Vol. 12. — P. 11-14.
83. Grainge M.J., Seth R., Guo L., Neal K.R., Coupland C., Vryenhoef P., et al.Cervical human papillomavirus screening among older women„//Emerg Infect Dis 2005; 11(11):1680-5.
84. Greer C.E., Peterson S.L., Kiviat N.B. and Manos M.M. PCR amplification from paraffin-embedded tissues Effects of fixative and fixative times // Am J Clin Pathol -199195, 117-124. 20.
85. Hatch K., FuY. Cancer cervical and vaginal // In: Novak editor. Gynecology. 12th edition- New York: Williams&Wilkins, 1996.- P.l lll-ll 44.
86. Hernadi Z, Sapy T, Konya J, et al. Follow-up of high risk, human papillomavirus (HPV)-positive patients with cancer of the uterine cervix. // OrvHetil. 1997 May 18; 138(20): 1249-53.
87. Herrero R, Brinton LA, Reeves WC et al. Risk factors for invasive carcinoma of the uterine cervix in Latin America.// Bull Pan Am Health Organ. 1990; 24(3):263-83.
88. Herrington C.S. Human papillomaviruses and cervical neoplasma. 1. Classification, virology, pathology, and epidemiology// J. Clin. Pathol. -1994.-Vol 47. P. 1066-1072.
89. Holly E.A. Cervical intraepithelial neoplasma, cervical cancer and HPV// Ann. Rev. Public. Health. 1996. - Vol 17,- P.69-84.
90. HPV Vaccine May Reduce Risk of Genital Warts in Men. EUROGIN 2008, Nice, France, Nov. 12-15, 2008.
91. Hudelist G., Manavi M., Pischinger K.I. et al. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade // Gynecol. Oncol. 2004. - Vol. 92. - P. 873-880.
92. Ikenberg HJ Int.J.Cancer.-1994.- vol. 59.- p.322-326.
93. Im S.S., Wilczynski S.P., Burger R.A. Early stage cervical cancers containing human papillomavirus type 18 DNA has more nodal metastasis and deeper stromal invasion // Clin. Cancer Res. 2003. - 9(11). - P. 41454150.
94. International Agancy for Research of Cancer. WHO. Biennial Report 1994-1995. Lyon: IARC. 1995. - P.76 -78.
95. International Agancy for Research of Cancer. WHO. Biennial Report 1996-1997. Lyon: IARC. 1997. - P.60 -69
96. Jemal A., Thomas A., Murray T. et al. Cancer statistics, 2002. // CA Cancer J Clin. 2002. - Vol. 52. - P. 23 - 47 (Pub Med).
97. Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E. et al. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical cancer? A nested case-control study within Nordic biobanks.// Am J Epidemiol. 2009 Feb 15; 169(4):480-8. Epub 2008 Dec 13.
98. Kim CJ, Um SJ, Kim TY. et al. Regulation of cell growth and HPV genes by exogenous estrogen in cervical cancer cells. // Int J Gynecol Cancer. 2000 Mar; 10(2): 157-164.
99. Klaes R., Woerner S.M., Ridder R. et al. Detection of high-risk cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer by amplification of transcripts derived from integrated papillomavirus oncogenes // Cancer Res. 1999. - Vol. 59. - P. 6132-6136.
100. Kobayashi Y, Yoshinouchi M, Tianqi G et al. Presence of human papilloma virus DNA in pelvic lymph nodes can predict unexpected recurrence of cervical cancer in patients with histologically negative lymph nodes. Clin Cancer Res 1998; 4: 979-983.
101. Konya J, Veress G, Hernadi Z, et al. Correlation of human papillomavirus 16 and 18 with prognostic factors in invasive cervical neoplasias. // J Med Virol. 1995 May;46(l):l-6.
102. Lancaster W.D., Castellano C., Santos C. et al. Human papillomavirus deoxyribonucleic acid in cervical carcinoma from primary and metastatic sites.//Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. - V. 154.-N. l.-P. 115-119
103. Lee S.A., Kang D., Seo S.S. et al. Multiple HPV infection in cervical cancer screened by HPV DNA Chip // Cancer Lett. 2003. - Vol. 198. - P. 187-192.
104. Lee YS, Rhim CC, Lee HN, et al. HPV status in sentinel nodes might be a prognostic factor in cervical cancer. // Gynecol Oncol. 2007 May; 105(2):351-7. Epub 2007 Feb 2.
105. Levi F., Lucchini F., Negri E. et al. Cervical cancer mortality in young women in Europe: patterns and trends. //Eur J Cancer. 2000. - Vol. 36. -№117.-P. 2266-2271.
106. Ley C, Bauer HM, Reingold A et al .Determinants of genital human papillomavirus infection in young women.// J Natl Cancer Inst. 1991 Jul 17;83(14):997-1003.
107. Lukaszuk K., Liss J., Wozniak I. et al. HPV and histological status of pelvic lymph node metastases in cervical cancer: a prospective study. // J. Clin. Pathol. 2004. - V. 57. - N. 5. - P. 472-476.
108. Lukaszuk K, Liss J, Gulczynski J, et al. Predictive value of HPV DNA in lymph nodes in surgically treated cervical carcinoma patients—a prospective study. // Gynecol Oncol. 2007 Mar; 104(3):721-6. Epub 2006 Dec 6
109. Lukaszuk K, Liss J. Detection of HPV DNA presence in lymph nodes as predictive factor in cervical carcinoma patients. // Wiad Lek. 2007; 60(7-8):365-70.
110. Maiman M. et al. Cervical cancer as HIV-symptom // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 87. - P. 74-76.
111. Mark Schiffman, M.D., M.P.H., and Sholom Wacholder, Ph.D. From India to the World — A Better Way to Prevent Cervical Cancer.// N Engl J Med 2009; 360:1453-1455, Apr 2, 2009.
112. Meanwell CA, Kelly KA, Wilson S, Roginski C. et al. Young age as a prognostic f actor in cervical cancer: analysis of population based data from 10,022 cases.//Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Feb 6; 296(6619):386-91.
113. Meisels A., Fortin R. Condilomatous lesions of the cervix and vagina. Cytologic patterns. Acta Cytol 1976; 20: P. 505-509.
114. Memarzadeh S, Natarajan S, Dandade DP et al. Lymphovascular and perineural invasion in the parametria: a prognostic factor for early-stage cervical cancer.// Obstet Gynecol. 2003 Sep; 102(3):612-9.
115. Munoz N., Kato I., Bosch F.X. et al. Risk factor for HPV DNA detection in middle aged women // Sex. Transm. Dis. — 1996. — P. 504—510.
116. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer.//N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):518-27.
117. Murthy NS, Mathew A. Risk factors for pre-cancerous lesions of the cervix.// Eur J Cancer Prev. 2000 Feb; 9(1):5-14.
118. Nagai Y., Maechama T., Asato T., Kanazawa K. Detection of human papillomavirus DNA in primary and metastatic lesions of carcinoma of the cervix in women from Okinawa, Japan // Am. J. Clin. Pathol. 2001. V. 24. № 2. P. 160-166.
119. Nagao S., Yoshinouchi M., Miyagi Y. et al. Rapid and sensitive detection of physical status of human papillomavirus type 16 DNA by quantitative real-time PCR. J Clin Microbiol 2002; 40: 863—867.
120. Nair HB, Luthra R, Kirma N. et al. Induction of aromatase expression in cervical carcinomas: effects of endogenous estrogen on cervical cancer cell proliferation. // Cancer Res. 2005 Dec 1; 65(23): 11164-73.
121. Nawa A, Nishiyama Y, Kikkawa F, et al. Detection of human papillomaviruses from histologically normal lymph nodes of Japanesecervical cancer patients by nested polymerase chain-reaction assay. // Int J Cancer. 1993 Apr 1; 53(6):932-7.
122. Newfield L., Bradlow H., Sepkovic D. and Auborn K. Estrogen metabolism and malignant potential of human papillomavirus immortalized keratinocytes. Estrogen and human papillomavirus. // 1998. P.322-326.
123. Nicula FA, Anttila A, Neamtiu L, Zakelj MP, Tachezy R, Chil A, Grce M, Kesic V.
124. Nobeyama H., Sumi T., Misugi F. et al. Association of HPV infection with prognosis after neoadjuvant chemotherapy in advanced uterine cervical cancer // Int. J. Mol. Med. 2004. - Vol. 14(1). - P. 101-105.
125. Noelle R.J., Snow E.C. T helper cell dependent B cell activation // FASEB J. - 1991. - Vol. 5. - P. 2770-2776.
126. Obiso R., Lorincz A. Digene corporation. Pharmacogenomics 2004; 5: 129—132.
127. Paavonen J. et al. Cervical Cancer a Potential Long-Term Sequelae of Chlamydial Infection.// Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1287-1292.
128. Paavonen J, Lehtinen M. Introducing human papillomavirus vaccines questions remain. Ann Med. 2008; 40(3): 162-6. PubMed.
129. Park JS, Chee YH, Namkoong SE, et al. Human papillomavirus detection in cervical carcinoma tissues and paraaortic lymph nodes by the polymerase chain reaction. // Gynecol Oncol. 1994 Jun;53(3):344-51.
130. Park J., Sun D., Genest D.R. et al. Coexistence of low and high grade squamous intraepithelial lesions of the cervix: morphologic progression or multiple papillomaviruses? // Gynecol. Oncol. 1998. - Vol. 70(3). - P. 386-391.
131. Parkin P., Pisai P., Ferlay J. et al. // Ca Cancer J. Clin. 1999. - Vol. 49.-№ l.-P. 33-64.
132. Patil V, Wahab SN, Zodpey S. et al. Development and validation of risk scoring system for prediction of cancer cervix.// Indian J Public Health. 2006 Jan-Mar; 50(l):38-42
133. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix and endometrium. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2009. - V. 105. - P. 103104.
134. Peedicayil A, Sathish N, Gnanamony M, et al. Can recurrence of cervical cancer be predicted by human papillomavirus DNA in nodes or plasma? // J Low Genit Tract Dis. 2009 Apr; 13(2): 102-6.
135. Peter J.F. Snijers, Danielle A.M. Heideman et al/ Methods for HPV detection in exfoliated cell and tissue specimen. APMIS June/July 2010; pages 520-528.
136. Pirami L., Giache V., Becciolini A. Analysis of HPV 16, 18, 31 and 35 DNA in pre-invasive and invasive lesions of the uterine cervix // J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 50. - P. 600-604.
137. Prof Mark Schiffman MD, Philip E Castle PhD, Jose Jeronimo MD et al. Human papillomavirus and cervical cancer. // The Lancet. Vol. 370, Issue 9590, 8 September 2007-14 Sept. 2007, P. 890-907.
138. Rengaswamy Sankaranarayanan, M.D., Bhagwan M. Nene et al. HPV Screening for Cervical Cancer in Rural India// N Engl J Med 2009; 361:304306, Jul 16, 2009.
139. Rigoni-Stern (1842) Fatti statistici relativi alie malattic Canceróse. Giorn Prog Patol Terap 2, 507-517
140. Rosati G., Riccardi F., Tucci A. Use of tumor markers in the management of head and neck cancer // Int. J. Biol, markers. 2000. - Vol. 15. -№ 2. - P. 179-183.
141. Samlal RA, van der Velden J, Schilthuis MS et al.Identification of high-risk groups among node-positive patients with stage IB and IIA cervical carcinoma.// Gynecol Oncol. 1997 Mar; 64(3):463-7.
142. Samoff E., Koumans E.H., Markowitz L.E. et al. Association of Chlamydia trachomatis with persistence of high-risk types of human papillomavirus in a cohort of female adolescents.// Am J Epidemiol 2005; 162(7):668-75.
143. Sasieni P.D. Human papillomavirus screening and cervical cancer prevention//J. Amer Med. Womens Assoc. -2000. Vol. 55. - P. 216-219.
144. Schneider A., Hotz M., Gissmann L. Increased prevalence of human papillomaviruses in the lower genital tract of pregnant women // Int. J. Cancer. 1987.-Vol. 40.-P. 198-201.
145. Shevchenko EA, Uspenskaia OA. Clinical, epidemiological, and pathogenetic aspects of formation of persisting forms of high oncogenic risk papillomavirus infection in women. // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. 2009 Mar-Apr;(2):101-3.
146. Sillman F., Stanek A., Sedlis F. et al. The relationship between human papillomavirus and lower genital intraepithelial neoplasia in immunosuppressed women // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1984. Vol. 150. -P. 300-308.
147. Soncini E., Condemi V. Intraepithelial cervical carcinoma and HIV. Prevalence, risk factors and prevention strategies // Minerva Ginecol. — 2003. Vol. 55(1). - P. 51-55.
148. Stirrat GM. Pregnancy and immunity. // BMJ. 1994 May 28; 308(6941):1385-6.
149. Sun Y, Liu GB, Yu YH. Correlation between human papillomavirus DNA in the lymph nodes and metastasis of early-stage cervical carcinoma. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008 May; 28(5):796-8.
150. Thomas K.K., Hughes J.P., Kuypers J.M. et al. Concurrent and sequential acquisition of different genital human papillomavirus types // J. Infect. Dis.- 2000. -Vol. 182.-P. 1097-1102.
151. Tsang RW, Fyles AW, Kirkbride P, Levin W. et al. Prognostic factors in patients with cervix cancer treated by radiation therapy: results of a multiple regression analysis.// Radiother Oncol. 1995 May;35(2): 107-17.
152. Walboomers J. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. //J. of pathology 1999. - Vol. - 189. - P. 12 -19.
153. Walts A.E., Thomas P. Correlation of manual screening and automated (AutoPap 300) analysis of conventional cervicovaginal smears with HPV typing using Digene HC II assay. Diagn Cytopathol 2003; 29: 256—261.
154. Weston A.C., Prolla J.C. Association between esophageal squamous cell carcinoma and human papillomavirus detected by Hybrid Capture II assay. Dis Esophagus 2003; 16: 224—228.
155. Winer R.L., Kiviat N.B., Hughes J.P. et al. Development and duration of human papillomavirus, after initial infection // J. Infect. Dis. 2005.
156. Wu Y, Chen Y, Li L, Yu G, Zhang Y, He Y Associations of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China. J Clin Virol. 2006 Mar;35(3):264-9. Epub 2005 Sep 23. PubMed.
157. Wyatt SW, Lancaster M, Bottorff D, Ross F. History of tobacco use among Kentucky women diagnosed with invasive cervical cancer: 19971998. // J Ky Med Assoc. 2001 Dec; 99(12):537-9.
158. Zhao En-feng, Bao Lei, Li Chao et al. Changes in epidemiology and clinical characteristics of cervical cancer over the past 50 years // J. First Med. Univ. 2005. - Vol. 25. - № 6. - P. 605-609.
159. Ziegert C, Wentzensen N, Vinokurova S, et al A comprehensive analysis of HPV integration loci in anogenital lesions combining transcript and genome-based amplification techniques. Oncogene, 22: 3977-84, 2003.
160. Zur Hausen H., Grissman L // Viral Oncology / Ed. G. Klein New York, 1980.-p.433
161. Zur Hausen H., Schneider A./ Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman //The papavaviride. Vol.2.The papillomaviruses. Plenum. New York, 1987.
162. Zur Hausen H. // Ed. H. Zur Hausen// Human pathogenic papillomaviruses, topics in micropiology and immunology// Berlin, 1994. -vol. 186. -p.131-157.
163. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application// Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol 2, № 5. - P.342-350.