Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба

Зуева, Анна Анатольевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Зуева, Анна Анатольевна Чита 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба

□03484 104

Зуева Анна Анатольевна

ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СДВИГИ И УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА И ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО

ЗОБА

14.00.16-Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Чита2009

003484104

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Цыбиков Намжил Нанзатович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Патеюк Андрей Владимирович

кандидат медицинских наук Ключерева Наталья Николаевна

Ведущая организация: ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Защита диссертации состоится "_" декабря 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная академия Росздрава"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная академия Росздрава"

Автореферат разослан "_" ноября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Гаймоленко И.Н.

Актуальность проблемы. В настоящее время тиреоидная патология является наиболее частой в структуре эндокринных заболеваний. Вероятно, такая тенденция сохранится и в последующие годы, так как за последнее десятилетие отмечается неуклонное увеличение распространенности заболеваний щитовидной железы (ВалдинаЕ.А., 2001; ВелдановаМ.В., 2005; Балаболкин, М.И., 2007). В Забайкальском крае заболеваемость ДТЗ составляет 1,17 человека, а ХАИТ 1,9 человека на 1000 населения. Применение новых методов исследования позволяет уточнить и переосмыслить этиологию и механизмы развития заболеваний щитовидной железы. Следовательно, необходимо совершенствование терапевтических мероприятий, применяемых в повседневной клинической практике (Дедов ИМ. и др., 2000).

В связи с научными достижениями последних лет становится возможным более детальное и глубокое изучение этиопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ). На сегодняшний день общепринятой концепцией развития АЗЩЖ является теория R. Volpe (1977), согласно которой в их патогенезе основная роль отводится первичным нарушениям иммунорегуляции - дефекту регуляторных Т-лимфоцитов, в результате которого нарушена элиминация "запрещенного" клона Т-клеток. Помимо дефекта в клеточном звене иммунитета в патогенезе АЗЩЖ немаловажную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов. Изучению особенностей развития данных заболеваний посвящено много работ (Болотская С.А., 2002; Жигжитова Е.Б., 2002; Гусова 3.JL, 2002; МаркеловаЕ.В, 2002; Зинке-вич О.И., 2006; Гвоздева О.В., 2008), но все они, к сожалению, противоречивы.

В клинической картине АЗЩЖ довольно часто присутствуют симптомы поражения как центральной, так и периферической нервной системы. В литературе эти проявления расцениваются как "функциональные", носящие временный характер нарушения, связанные с дефицитом или же избытком тирео-идных гормонов. Вместе с тем, клиницисты описывают такие поражения центральной нервной системы, как "энцефалопатия Хашимото" и дегенерация мозжечка, сопровождающиеся появлением белка в ликворе, что не укладывается в общепринятые представления и требует дальнейшего изучения.

В настоящее время лечение тиреопатий сводится к устранению основных симптомов заболеваний. При ДТЗ, в основном, проводится длительная терапия тиреостатиками (препараты группы тотивдов), а при ХАИТ - восполнение недостатка тиреоидных гормонов (препараты группы левотирокси-на). Но, к сожалению, традиционные методы лечения не приводят к развитию полной клинико-иммунологической ремиссии (Абрамова H.A., 2005). При всех применяющихся методах лечения ДТЗ развиваются рецидивы заболевания,

что увеличивает риск возникновения осложнений с последующей инвалидиза-цией лиц трудоспособного возраста.

Поэтому возникает необходимость уточнения патогенетических механизмов развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

Цель исследования: изучение состояния иммунитета, цитокшювого профиля, маркеров поражения нервной системы и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

Задачи:

1. изучить особенности изменений показателей клеточного и 1уморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом;

2. оценить уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, ИНФ-а и аутоантител к ИЛ-8 у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

3. исследовать содержание нейроспецифической енолазы и аутоантител к ней у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

4. определить концентрацию эндотелина-1 и аутоантител к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

5. оценить влияние традиционного медикаментозного лечения и терапии с использованием иммуномодулятора полиоксидония на показатели тиреоид-ного статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом.

Научная новизна. Впервые установлено, что у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы наблюдается увеличение концентрации КБЕ и аАт к ней в сыворотке крови, а у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом повышается уровень ИБЕ без изменения содержания аАт.

Показано, что у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом увеличивается содержание эндотелина-1 и уменьшается уровень аАт к нему. В то же время у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом изолированно снижается содержание аАт к эндотелину-1.

У всех пациентов с ХАИТ и ДТЗ увеличивается концентрация ИЛ-8 в сыворотке крови, сопровождающаяся уменьшением уровня аАт к нему в группах больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом, и ростом аАт к

ИЛ-8улнцс ДТЗ.

В работе уточнены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных ЛЗЩЖ. У пациентов с ХАИТ увеличивается число С1)З г,СВ16+,С056+ и уменьшается содержание СВЗ+,ПЬА-ГЖ+ в крови. Также у больных ХАИТ с эутиреоидной функцией щитовидной железы увеличивается число СОЗ-,СВ19+, уменьшается содержание СБЗ+С08+ и концентрация (¡¿А, ^М и В группе с субклиническим гипотиреозом снижается содержание С03+,С04+ и ^М, а у больных с манифестным гипотиреозом - СВЗ-тСЮ81. У пациентов с ДТЗ увеличивается число С1)3-,СВ19+ и уменьшается содержание СОЗ+.СП 19-; СШ +,СБ 16 +-,СБ56+; СОЗ+,НЬА-ВК+ и концентрация ^М.

Доказано, что включение в комплексное медикаментозное лечение им-муномодулятора полиоксидония сопровождается улучшением иммунологических показателей у больных АЗЩЖ. У больных ХАИТ не зависимо от функционального состояния щитовидной железы снижается концентрация и аАт к ТПО, а в группе с манифестным гипотиреозом и аАт к ТГ. Также использование полиоксидония приводит к уменьшению содержания СОЗ-,СО)9т у больных ХАИТ с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и к снижению числа СБЗ+,С016+,С056+ во всех группах больных ХАИТ. У больных ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число СШ+,НЬА-В11+, а у пациентов с манифестным гипотиреозом С03+С08+. У больных ДТЗ увеличивается содержание СОЗ 1,СС> 1 б+,С0561. уменьшается число С03-,С019+ и концентрация

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование аАт к КБЕ, эндотелину-1 и ИЛ-8 демонстрирует защитно-приспособительный характер аАт направленный на снижение концентрации активных соединений у больных ХАИТ и ДТЗ.

Обнаруженные изменения в содержании №Е и аАт к ней расширили представления о патогенезе поражения нервной системы при этих заболеваниях.

У больных ХАИТ и ДТЗ показано изменение уровня эндотелина-1 и аАт к нему, что указывает на дисфункцию эндотелия при этих патологических состояниях.

В процессе исследования было выявлено, что традиционное медикаментозное лечение больных ХАИТ и ДТЗ корригирует изменения в содержании тиреоидных гормонов, но не влияет на иммунологические сдвиги. Включение же в комплексное лечение ХАИТ и ДТЗ иммуномодулятора полиоксидония приводит к улучшению иммунологических показателей.

У больных ХАИТ и ДТЗ, для коррекции иммунологических нарушений, рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидоний (в дозе 6 мг

в/м через день в течение 5 дней, затем в той же дозе 1 раз в 3 дня), что позволит предотвратить прогрессирование заболеваний и возникновение осложнений.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, госпитальной терапии, кафедры терапии ФПК и ППС, ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава".

Положения выносимые на защиту.

1. хронический аутоиммунный тиреоидит с различным функциональным состоянием щитовидной железы характеризуется увеличением числа СОЗ+,СБ 16+,СБ56+ и уменьшением содержания С1)3+,НЬА-ВЯ+. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутиреоидной функцией щитовидной железы увеличено число С03-,С019ь, снижено содержание С1)3 IС08+ и концентрация ^М и В группе больных с субклиническим гипотиреозом увеличено содержание СОЗ-,СБ19+, снижено число СОЗ+,СР4+ и концентрация кМ. а у больных с манифестным гипотиреозом - СОЗ+СП8+. При этом увеличен уровень нейроспецифической ено-лазы, провоспалительных цитокинов и эндотелина-1. Концентрация аутоан-тител к нейроспецифической енолазе повышена, а к эндотелину-1 и ИЛ-8 снижена.

2. диффузный токсический зоб с манифестным тиреотоксикозом характеризуется увеличением содержания С1)3-,С019+ и уменьшением числа С03+,С019-; С03+,СП161,С056+; СОЗ+,НЬА-ОК+ и концентрации 1еМ. У больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличен уровень нейроспецифической енолазы, провоспалительных цитокинов. Концентрация аутоантител к эндотелину-1 уменьшается, а к ИЛ-8 возрастает.

3. включение в медикаментозное лечение иммуномодулятора полиоксидо-ния приводит к уменьшению числа СВЗ-,СО 19+; СОЗ+,СБ!61,С056+; концентрации аутоантител к ТГ и ТПО у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом, а у пациентов с диффузным токсическим зобом - к уменьшению числа С03-,С019+; уровня ^С и увеличению СОЗ+,СВ16+,СБ56+.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины" (Чита, 2008); VII научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири" (Красноярск, 2009); Съезде терапевтов Юга России "Врач XXI века: сегодня и завтра" (Ростов-на-Дону, 2009); совместном заседании кафедр патофизиологии, гистологии с основами цитологии и

эмбриологии, госпитальной терапии, кафедры терапии Ф11К и ГШС (Чита, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 - в ведущих научных рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций; иллюстрирована 22 таблицами. Указатель литературы включает 133 работ отечественных и 61 - зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных групп. В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (1964,2000 ред).

Исследование проводилось в следующих группах:

1. контрольная включала 20 здоровых жителей Забайкалья в возрасте от 18 до 60 года (43,65±2,34).

2. исследуемые группы - 54 больных ХАИТ (6 мужчин и 48 женщины), в возрасте от 28 до 60 лет (47,42±1,29) и 20 больных ДТЗ (4 мужчины и 16 женщин) в возрасте от 28 до 58 лет (44,45±1,63). Больные ХАИТ с манифестным гипотиреозом и ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом находились на стационарном лечении в эндокринологическом отделении ГУЗ "Краевая клиническая больница" г. Читы. Пациенты с ХАИТ эутиреозом и субклиническим гипотиреозом наблюдались в амбулаторных условиях.

Среди больных ХАИТ было 14 человек в состоянии эутиреоза, 20-е субклиническим гипотиреозом и20 - с манифестным гипотиреозом. Диагноз ХАИТ был установлен на основании высокого содержания антитиреоидных аАт (Ат к ТПО, Ат к ТГ) в сыворотке крови и ультразвуковых изменений в щитовидной железе.

Все пациенты с ХАИТ были разделены на 2 группы:

1-я группа - больные, принимавшие традиционное медикаментозное лечение (п=20);

2-я груша - больные, принимавшие комплексное медикаментозное лечение (п=34) иммуномодулятором полиоксидонием.

Исключение составили больные с эутиреоидной функцией щитовидной железы, которым лечение Ь-Тироксином не проводилось.

Традиционное медикаментозное лечение больных гипотиреозом включало Ь-Тироксин, который назначался утром за 30 мин до еды в дозе 50-150 мкг.

Пациентам с комплексным лечением дополнительно назначался полиоксидо-ний (6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций -1 раз в три дня) (Ларина В.Н., 1999).

Диагноз ДТЗ устанавливался на основании симптомов тиреотоксикоза, высокой концентрации тиреоидных гормонов (свТЗ и свТ4), наличия в сыворотке крови антитиреоидных аАт и диффузного увеличения щитовидной железы. Данную группу составили 20 пациентов -10 из них принимали традиционное медикаментозное лечение (мерказолнл 30 мг/сут, анаприлин - 40 мг/ сут), 10 - комплексное лечение с применением полиоксидония (6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций - 1 раз в три дня) (Ларина В.Н., 1999).

Критериями исключения из исследования являлись:

1. тяжелые соматические заболевания;

2. сопутствующая патология щитовидной железы;

3. дегенеративные заболевания центральной и периферической нервной системы;

4. беременность;

5. лица младше 18 лет и старше 60 лет.

Лабораторные методы исследования. Забор венозной крови проводили натощак в утренние часы.

Основные показатели иммунограммы определялись на проточном цито-метре ЕрюзХЬ-МСЬ с определением в двухпараметрическом анализе поверхностных маркеров лейкоцитов В-се1Ь (С03-,С019+); Т-се1Ь (С133+,СВ19-); Т-Ьефеге (СОЗ+,СБ4+); Т-суКИох. (С03+,С08+); Ж-сеШ (СРЗ+,С016+,С056+); Т-Ж-се1Ь (СПЗ'г,СШб+,СП560; Т-сеН АСТ1У (С03+,НЬА-01и); ИРИ - (С04+/ С08+); Т-сеПз (СБЗ+УВ-сеШ (СБ 19+). Концентрация иммуноглобулинов классов А, М, С определялась методом турбодиметрии; показатели тиреоидной панели, цитокинового профиля, Ы8Е, эндотелина-1 изучались методом твердофазного иммуноферментного анализа. Уровень аАт к ИЛ-8, ИБЕ, эндотелину-1 определяли оригинальным методом.

Статистическая обработка проводилась при помощи пакета программ В ЮБТАТ 3.03. Так как распределение изучаемого признака в группах отличалось от нормального, сравнение групп по признаку проводилось непараметрическим методом. Данные представлены в виде: Ме - медиана, интерквар-тильного (нроцентильного) интервала (указан в скобках). При сравнении групп использовался критерий Манна-Уитни (II), различия считали значимыми при р<0,05 (РеброваО.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, нейроспецифинеской ено-лазы, эндотелина-1 и а Ат к ним у больных хроническим аутоиммунным тиреовдитом

1.1. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

Согласно полученным результатам нашего исследования у всех обследуемых больных увеличивалось относительное и абсолютное число Т-Г\ТК-сеШ (СОЗ+,СБ16+-,СВ56) и уменьшалось содержание Т-сеШ АСТ1У (СВЗ+,НЬА-011+). При этом относительное содержание Т-Ье1рег5 (СБЗ+,СП4+) было сниженным в группе пациентов с субклиническим гипотиреозом (р=0,014), по сравнению с показателями здоровых лиц, и не менялось в группах с эутиреозом и манифестным гипотиреозом. В группах больных ХАИТ с эутиреоидной функцией и манифестным гипотиреозом наблюдалось уменьшение относительного числа Т-суШох. (СВЗ+,СП8-). По нашим данным при ХАИТ с эутиреоидной функцией щитовидной железы повышалось абсолютное содержание, а при субклиническом гипотиреозе абсолютное и относительное число В-ссИб (С1)3-,С019+). В то же время у пациентов с субклиническим гипотиреозом наблюдалось уменьшение соотношения С1)4+/СБ8+ как в абсолютном, так и в относительном эквиваленте, а в группах с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом и абсолютное соотношение Т-сеПэ (СОЗ+)/В-се1Ь (СБ19+). У больных ХАИТ не зависимо от функционального состояния щитовидной железы не менялось относительное и абсолютное общее содержание лимфоцитов, Т-лимфоцитов (С03+,С019-) и ЫК-сеИэ (СЭЗ-,С01б 1,С056~).

Также было выявлено снижение конценграции кА. ^М и ДО (р<0,05) у больных ХАИТ с эутиреозом, а в группе с субклиническим гипотиреозом наблюдалось уменьшение содержания ^М (р<0,05).

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют в пользу дис-регуляции клеточного иммунитета у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы. При этом следует отметить, что у всех больных увеличивалось количество Т-МК-сеШ (СОЗ+,СО] 6+,С056и) п снижалось число Т-ссЛзЛСТГУ (СБЗ I ,ПЬЛ-ОК+). Увеличение числа Т-,\ТК-сеШ (С03+,СБ16+,С056+) приводит к усилению аутоиммунного процесса, что способствует развитию деструктивных изменений в щитовидной железе и прщрессирующему снижению продукции тиреоидных гормонов. Уменьшение содержания Т-сеШ АСТ1У (СОЗ+,НЬА-В11+), возможно связано с перераспределением их из свободного кровотока в зону аутоиммунного процесса

в щитовидной железе. Снижение относительного числа Т-суиЛох. (СЭЗ+,С081) у больных с эутиреоидной функцией и субклиническим гипотиреозом совпадает с основной концепцией развития ХАИТ, выдвинутой 11. Уо1ре (2001). В противовес литературным данным, нами выявлено уменьшение концентрации 1§0 у больных ХАИТ с эутиреозом и отсутствие его увеличения в остальных группах больных. Как известно, ^О представлен 4 подклассами: ДО,,

и 1§С4. В публикациях описано, что аАт к ТПО с различными формами гипотиреоза представлены в основном 1§01 и 1§04. Однако по мере прогресси-рования гипотиреоза доля возрастает по сравнению с остальными подклассами. В нашем исследовании определялась общая концентрация ^О, поэтому судить об уменьшении или увеличении содержания подклассов 1§0[ и мы не можем.

1.2. Содержание цитокипов в сыворотке крови у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

В нашей работе обращает на себя внимание увеличение концентрации ИНФ-у у больных ХАИТ с эутиреоидной функцией в 14 раз (р=0,035), субклиническим гипотиреозом в 7 раз (р-0,005) и манифестным гипотиреозом в 36,7 раза (р~0,004). Одновременно с этим наблюдалось значительное повышение содержания ИНФ-а у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом (р=0,022) и манифестным гипотиреозом (р^0,043). Кроме этого во всех группах регистрировалось увеличение уровня ИЛ-8 и ИЛ-6. Несмотря на увеличение содержания ИЛ-8, концентрация аАт к ИЛ-8 у пациентов с ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом уменьшалась (р-0,004), а у больных ХАИТ с эутиреозом не менялась (таблица 1).

Полученные данные свидетельствуют о значительном изменении цито-кинового профиля у больных ХАИТ, что не может не свидетельствовать в пользу участия этих пептидов в патогенезе данного заболевания.

1.3. Уровень нейроспецифической енолазы и аАт к ней у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

У больных ХАИТ независимо от функционального состояния щитовидной железы концентрация ЖЕ увеличилась практически в 5 раз по сравнению с группой контроля. При этом уровень аАт к N БЕ увеличился в 2 раза в группе больных с эутиреоидной функцией (р=0,024). У пациентов с манифестным гипотиреозом также наблюдался рост аАт, не выявленный в группе больных с субклиническим гипотиреозом (таблица 2).

Таблица 1

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных ХАИТ (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 хаит эутиреоидная функция п=14 хаит суб клинический гипотиреоз п—20 хаит манифестный гипотиреоз п=20

ИНФ-у (пг/мл) 0,41 (0,28; 0,42) 5,77 (5,57; 5,98) р=0,035* 2,89 (2,06; 4,12) р=0,005* р=0,048* 15,05 (11,65; 18,66) р=0,004* р=0,004* Рз-0,044*

ИНФ-а (пг/мл) 1,32 (0,00; 2,63) 1,1 (0,0; 11,51) р=0,842 7,90 (7,90; 22,81) р=0,022* р,=0,042* 7,34 (0,09; 11,85) р-0,004* р=0,294 р,=0,733

Ш1-8 (пг/мл) 17,96 (16,62; 35,50) 42,19 (16,24; 84,72) р-0,004* 61,54 (14,69; 102,54) р=0,032* р, =0,298 78,97 (19,93; 125,05) р=0,004* р,=0,481 р =0,791

аЛт к ИЛ-8 (ей.) 0,20 (0,16; 0,24) 0,14 (0,11; 0,18) р=0,714 0,09 (0,09; 0,10) р=0,004* р, =0,077 0,16 (0,15; 0,16) р=0,004* р2 =0,743 р=0,007*

ИЛ-6 (пг/мл) 0,93 (0,31; 1,58) 5,83 (1,61; 13,52) р=0,008* 3,16 (1,57; 6,55) р=0,033* р,=0,450 1,44 (1,05; 2,03) р=0,025* р=0,046* р,=0,241

Примечание: р - значение различий по отношению к здоровым; р( - значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; рг - значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 - значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * - указаны случаи значимых различий.

Полученные нами данные, вероятно, свидетельствуют о структурном повреждении клеток нервной системы, что вносит новые представления о патогенезе поражения нервной системы при данной патологии.

Таблица2

Уровень NSE и аАт к ней у больных ХАИТ (Ме(25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ХАИТ эутиреоидная функция п=14 ХАИТ субклинический гипотиреоз п=20 ХЛИГ манифестный гипотиреоз п=20

NSE (мг/мл) 4,51 (2,23; 5,45) 23,52 (11,50; 38,00) р=0,034* 22,52 (5,65; 35,75) р=0,009* р,=0,857 23,64 (9,22; 39,88) р<0,001* р=0,814 р,=0,563

аАт к NSE (ext.) 0,12 (0,10; 0,15) 0,25 (0,20; 0,27) р=0,024* 0,12 (0,10; 0,13) р=0,632 р,=0,449 0,19 (0,15; 0,26) р=0,043* р2=0,780 р =0,160

Примечание: р - значение различий по отношению к здоровым; pt - значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; р2 - значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 - значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * - указаны случаи значимых различий.

1.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреовдитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы

Было выявлено, что уровень эндотелина-1 (таблица 3) увеличивался у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом (р=0,034), а у больных ХАИТ с эутиреозом и манифестным гипотиреозом не изменялся. Концентрация аАт к эндотелину-1 уменьшалась в группах пациентов с ХАИТ с манифестным (р=0,004) и субклиническим гипотиреозом (рЮ,035), а у больных с эутиреоидной функцией не изменялась.

Увеличение содержания эндотелина-1 у больных ХАИТ с субклиническим гипотиреозом, вероятно, свидетельствует о развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов данной группы. Уменьшение концентрации аАт к эндоте-лину-1, возможно, связано с образованием иммунных комплексов и элиминацией активного пептида из свободного кровотока.

Таблица 3

Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных ХАИТ (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п-20 ХАИТ эутиреоидная функция п=14 АИТ субклшшческий гипотиреоз п=20 ХАИТ манифестный гипотиреоз п=20

эндотелии-1 (фмоль/мл) 0,53 (0,16; 1,74) 0,39 (0,3; 1,39) р=0,744 1,84 (1,43; 2,01) р=0,034* р =0,020* 0,70 (0,00; 0,79) р=0,127 р=0,822 р*=0,791

аАт к эндотелину-1 (ext.) 0,2 (0,18; 0,31) 0,19 (0,19; 0,2) р=0,714 0,10 (0,09; 0,10) р=0,035* р,=0,044* 0,15 (0,15; 0,15) р-0,004* р=0,543 р,=0,007*

Примечание: р - значение различий по отношению к здоровым; р( - значение различий между больными ХАИТ с эугиреоидной функцией и больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом; р2 - значение различий между больными ХАИТ с эутиреоидной функцией и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; р3 - значение различий между больными ХАИТ с субклиническим гипотиреозом и больными ХАИТ с манифестным гипотиреозом; * - указаны случаи значимых различий.

2. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, уровня нейросиецифичес-кой енолазы, эндотелина-1 и аАт к ним у бальных диффузным токсическим зобом

2.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

Нами выявлено умеренное уменьшение абсолютного числа лимфоцитов в крови больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом, сопровождающееся снижением количества Т-лимфоцитов в сравнении с показателями здоровых лиц. Также у пациентов в этой группе наблюдалось незначительное уменьшение содержания как относительного, так и абсолютного числа Т-сеШ АС'ПУ (СВЗ+,НЬА-БК+), возможно связанное с их дислокацией в щитовидную железу.

Кроме этого, у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом отмечалось снижение относительного и абсолютного количества Т-ШС-сеИв (СПЗ+,СТ)16+,СВ56+) в 2 раза (р<0,05), обнаруженное и другими исследователями при данной патологии (Гвоздева О.В., 2008).

Мы установили, что у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

наблюдается повышение относительного и абсолютного числа В-сеШ (СОЗ-, СБ 19+) в 1,5 раза, и умеренное уменьшение относительного и абсолютного соотношения Т-сеПэ (СБЗ +)/В-сеШ (СБ 19+) в сравнении с показателями, зарегистрированными у группы контроля. Также было выявлено незначительное уменьшение концентрации 1«М. Содержание же 1»0 в сравнении с его уровнем у здоровых лиц не изменялось.

Полученные нами данные свидетельствуют о дисбалансе в иммунном статусе при данной патологии. Выявленное нами увеличение относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов не противоречит общепринятым представлениям о патогенезе ДТЗ и говорит об активации гуморального звена иммунитета у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом. По результатам нашего исследования концентрация не претерпевала изменений, но мы определяли общую концентрацию ^С. Поэтому достоверно говорить о динамике содержания подклассов 1,§0 при этой патологии мы не можем.

2.2. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

У больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом наблюдалось повышение концентрации ИНФ-у (таблица 4) в 6 раз (р=0,003) и ИНФ-а в 7 раз (р=0,005). Также у больных данной группы выявлено значительное увеличение содержания ИЛ-8 (р—0,036) и ИЛ-6 (р=0,044), а уровень аАт к нему не менялся.

Таблица 4

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

ИНФ-у (пг/мл) 0,41(0,28; 0,42) 4,12 (0,34; 24,70) р=0,003*

ИНФ-а (пг/мл) 1,32 (0,00; 2,63) 9,65 (6,14; 16,84) р=0,005*

ИЛ-8 (пг/мл) 17,96 (16,62; 35,50) 33,38 (27,77; 58,44) р=0,036*

аАт к ИЛ-8 (ext.) 0,20 (0,16; 0,24) 0,18(0,16; 0,19) р=0,340

ИЛ-6 (пг/мл) 0,93 (0,31; 1,58) 1,44 (0,39; 2,08) р=0,044*

р - значение различий по сравнению с контролем; * - указаны случаи значимых различий;

Выявленное нами увеличение содержания ИНФ-у, ИНФ-а и ИЛ-8 указывают на активацию гуморального иммунитета, с последующим усилением продукции тиреостимулирующих аАт, что не противоречит результатам других исследований.

2.3. Уровень нейроспецифнческой енолазы и аАт к ней у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

Для ДТЗ характерны нарушения функции нервной системы. Эти изменения проявляются повышенной раздражительностью, эмоциональной неустойчивостью, психозами. Исходя из этого, нами предпринята попытка определения содержания нейроспецифического белка Ы5Е у пациентов с ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом.

В результате проведенного исследования выявлено, что у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (таблица 5) наблюдалось умеренное увеличение ^Е в 2,2 раза (р=0,013), в сравнении с показателями доноров, а содержание аАт к ней при этом не менялось.

Таблица 5

Уровень и аАт к ней у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом

(Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

Енолаза (мг/мл) 4,51 (2,23; 5,45) 10,34 (4,98; 25,50) р=0,013*

аАт к (е\1.) 0,12(0,10; 0,15) 0,13 (0,10; 0,22) р=0,847

р - значение различий по сравнению с контролем; * - указаны случаи значимых различий;

Повышение концентрации №Е, возможно, свидетельствует о деструкции элементов нервной системы.

2.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом

Ранее было выявлено уменьшение содержания оксида азота у больных ДТЗ с тиреотоксикозом (Негтепе^Шо С., 2002). Поэтому было бы логично ожидать у данной группы больных увеличения антагониста оксида азота - эндотелина-1. Но по результатам нашей работы концентрация эндотелина-1 не менялась у больных ДТЗ с манифестным гипотиреозом в сравнении показате-

Таблица б

Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом (Ме (25-й;75-й))

Параметры Здоровые п=20 ДТЗ манифестный тиреотоксикоз п=20

Эндотелии (фмоль/мл) 0,53 (0,16; 1,74) 0,54 (0,14; 0,54) р=0,847

аАт к эндотелнну (е>Л.) 0,2 (0,18; 0,31) 0,16 (0,15; 0,19) р=0,008*

р - значение различий по сравнению с контролем; * - указаны случаи значимых различий;

лями группы здоровых (таблица 6). Возможно, это связано с меньшей степенью выраженности эндотелиальной дисфункции у больных ДТЗ в с равнении с больными ХАИТ. Но в тоже время нами выявлено снижение уровня аАт к эндотелину-1, что скорее всего связано с формированием иммунных комплексов, приводящих к уменьшению концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови.

3. Влияние комплексного лечения с использованием полиоксидония на показатели тиреоидного статуса и состояние иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом

В результате нашего исследования выявлено, что у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы стандартная медикаментозная терапия, несмотря на улучшение клинического состояния и нормализацию концентрации тиреоидных гормонов, не приводила к изменению содержания показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

3.1. Изменения показателей тиреоидной панели после комплексного лечения с использованием полиоксидония у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом

После лечения с применением полиоксидония во всех группах больных с ХАИТ нами обнаружено уменьшение концентрации аАт к ТПО (р<0,05), а в группе ХАИТ с манифестным гипотиреозом также снижался уровень аАт к ТТ в 1,3 раза (р=0,050). Полученные результаты, однозначно, свидетельствуют о положительном влиянии иммуномодулятора на патогенез заболевания. Стандартная медикаментозная терапия не влияла на уровень аАт к тиреоидным компонентам.

Снижение концентрации аАт к ТПО свидетельствует о положительном эффекте иммуномодулятора и, возможно, связано с действием этого препарата на выраженность аутоагрессии.

3.2. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы после терапии полиоксидонием

У больных ХАИТ с эутиреоидной функцией после применения гтолиокси-дония наблюдалось уменьшение содержание абсолютного и относительного содержания Т-КК-сеПэ (СОЗ4 ,СШ6 > ,С056-), относительного числа В-сеНх (СВЗ-,СБ19+) и соотношения Т-сеНз (СОЗ+)/В-се1Ь (СО 19+), приближающее их значение к показателям здоровых лиц. Также в данной группе пациентов было выявлено уменьшение концентрации 1цС.

У пациентов с ХАИТ с субклиничсским гипотиреозом при использовании в терапии иммуномодулятора полиоксидония наблюдалось уменьшение относительного и абсолютного числа Т-ИК-сеШ (СЭЗ+.СП 16+,С056+); В-ссПэ (СОЗ-,СБ19 0 и увеличение количества Т-ссШ АСТР/ (СОЗ+!НЬА-1Ж +).Таюкеу пациентов этой группы было выявлено уменьшение концентрации в сравнении с показателями лиц, получавших стандартную терапию.

Использование в терапии иммуномодулятора полиоксидония у больных ХАИТ с манифестным гипотиреозом приводило к увеличению относительного числа Т-суМох. (СВЗ+,СБ8+) (р-0.03 5) и Т-сеШ АСТ1У (С 1)3 '.НЬА-ОК+) (р=0,05). Также наблюдалось уменьшение содержания относительного и абсолютного числа Т-Ж-сеНБ (СОЗ+,СБ 16-,С056) и концентрации

Полученные результаты указывают на уменьшение активности патологического процесса в результате влияния иммуномодулятора.

3.3. Изменение показателей тиреоидной панели у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом до и после комбинированного лечения.

Стандартная медикаментозная терапия приводила к нормализации уровня ТТГ, тиреоидных гормонов, но при этом наблюдался рост аАт к ТПО. Комплексное лечение с применением иммуномодулятора полиоксидония приводило к аналогичным изменениям в содержании ТТГ и тиреоидных гормонов. Концентрация аАт к антигенам щитовидной железы при этом не менялась.

3.4. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом до и после комбинированного лечения

Нами выявлено, что после стандартной медикаментозной терапии прослеживалось увеличение абсолютного числа лимфоцитов в 1,6 раза (р<0,05*), при этом остальные показатели клеточного иммунит ета изменений не претерпевали. Применение иммуномодулятора полиоксидония приводило к уменьшению относительного и абсолютного числа B-cells (CD3-,CD19+) (р<0,05), абсолютного числа лимфоцитов и к увеличению абсолютного содержания Т-NK-cells (CD3+,CD16+,CD56+). Также наблюдалось снижение концентрации IgG (р-0,024).

Уменьшение числа B-cells (CD3-,CD19+) и IgG после лечения полиок-сидонием у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом указывает на снижение активности заболевания.

Иммуномодулирующий эффект полиоксидония сложен и многогранен. Полиоксидоний способен воздействовать практически на все звенья иммунного ответа, интенсивность костномозгового кроветворения иммунокомпен-тентных клеток, активность антигенпрезентерующих клеток, количество и активность Т- и B-лимфоцитов и тем самым регулировать эффективность иммунных реакций, т.е. выступает в качестве клеточного иммуномодулирующе-го препарата (Пинегин Б.В., 2004; Дьяконова В.А., 2002). Поэтому, полученные результаты в ходе нашего исследования, ожидаемые, могут быть рекомендованы для клинического использования.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы увеличено количество T-NK-cells (CD3+,CD 16+,CD56+) и снижено число T-cells ACTIV (CD3+.HLA-DR+). У пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутирео-зом и субклиническим гипотиреозом повышено содержание B-cells (CD3-, CD 19+) и уменьшена концентрация IgA, IgM и IgG.

2. При диффузном токсическом зобе с манифестным тиреотоксикозом уменьшено число T-cells (CD3+,CD19-), T-cells ACTIV (CD3+,HLA-DR+), T-NK-cells (CD3+,CD16+,CD56+), увеличено содержание B-cells (CD3-,CD19+) и снижена концентрация IgM.

3. Уровень ИНФ-у, ИНФ-а, ИЛ-8 и ИЛ-6 увеличен при хроническом аутоиммунном тиреоидите с различным функциональным состоянием щитовидной железы и диффузном токсическом зобе с манифестным тиреотоксикозом. Содержание аутоантител к ИЛ-8 при хроническом аутоиммунном

тиреоидите уменьшено, а при диффузном токсическом зобе не изменено.

4. При всех клинических формах у больных хроническим аутоиммунным тире-оидитом и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличено содержание нейроспецифической енолазы, а при хроническом аутоиммунном тиреоидите с эутиреоидной функцией щитовидной железы и манифестным гипотиреозом также повышен уровень аутоантител к нейроспецифической енолазе.

5. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с субклиническим гипотиреозом увеличен уровень эндотелина-1 и уменьшена концентрация аутоантител к нему. У больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом концентрация эндотелина-1 не изменена, а уровень аутоантител к этому антигену снижен.

6. Включение в традиционную медикаментозную терапию иммуномодулято-ра полиоксидония сопровождается уменьшением концентрации аАт к ТПО и содержания Т-Ж-сеНв (СВЗ - .СО 16+,СЭ56+) у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы. У больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число Т-сеШ АСТР/ (СПЗ г,11ЬЛ-ГЖ+). Комплексное лечение больных диффузным токсическим зобом приводит к уменьшению В-сеШ (С03-,СВ 19+) и концентрации а также к увеличению Т-ЫК-сеПв (СОЗ 1,С01б-,С056+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использовать определение уровня нейроспецифической енолазы и аАт к ней при поражении нервной системы у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом, для оценки динамики патологического процесса.

2. Наряду с традиционной медикаментозной терапией для коррекции клинико-иммунологических изменений у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидогаш 6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций -1 раз в три дня.

СПИСОК ПУКЛИКА1(ИЙ

1. Зуева A.A. Состояние клеточного и гуморального иммуиитета у больных аутоиммунным тиреоидитом / A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жигжитова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : мат. Всерос. науч.-практ. конф., посвященной 55-летию ЧГМА (1-2 окт., 2008 г.).-Чита, 2008.-С. 14-15.

2. Зуева A.A. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных диффузным токсическим зобом /A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жигжитова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : мат. Всерос. науч.-практ. конф., посвященной 55 -летшо ЧГМА (1-2 окт., 2008 г.). - Чита, 2008. - С. 15-16.

3. Уровень эндотелина-1 и аутоантител к нему при тиреопатиях / H.H. Цыбиков H.H., A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В.Пруткина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - №4 (109). - С. 153-155.

4. Зуева A.A. Применение иммуномодулятора полиоксидония у больных диффузным токсическим зобом / A.A. Зуева, H.H. Цыбиков, Е.Б. Жшжитова / / Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: мат. 7-й иауч.-практ. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2009. - С. 21-22.

5. Содержание провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и аутоантител к ним при аутоиммунном тиреоидите / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. -№3. - С. 17-19.

6. Содержание нейроспецифической енолазы, эндотслина-1, и аутоантител к ним в сыворотке крови больных аутоиммунным тиреоидитом / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Врач XXI века: сегодня и завтра : мат. съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 48-49.

7. Исследование уровня эндотелина-1, нейроспецифической енолазы и аутоантител к ним в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом / H.H. Цыбиков, A.A. Зуева, Е.Б. Жигжитова, Е.В. Пруткина // Врач XXI века: сегодня и завтра : мат. съезда терапевтов Юга России. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 48-49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ат - антитело

аАт -аутоантитело

АЗЩЖ - аутоиммунные заболевания щитовидной железы

ХАИТ - хронический аутоиммунный тиреоидит

ДТЗ - токсический зоб

ИЛ - интерлейкнн

ИНФ - интерферон

свТЗ - свободный трийодтиронин

свТ4 - свободный тироксин

ТГ - тиреоглобулин

ТПО - тиреоидная пероксидаза

ТТГ - тирсогропный гормон

ФИО - фактор некроза опухолей

СБ - маркеры дифференцировки

1ё - иммуноглобулин

- нейроспецифическая енолаза

Т-суЧоЮх. - цитотоксические Т-лимфоциты

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 27.10.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 1432009.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

Оглавление диссертации Зуева, Анна Анатольевна :: 2009 :: Чита

Условные обозначения.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1. Общие представления об аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

1.2. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хроническом аутоиммунном тиреоидите.

1.3. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при диффузном токсическом зобе.

1.4. Роль нейроспецифической енолазы в патогенезе поражения нервной системы при различных заболеваниях, в том числе при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

1.5. Роль эндотелина-1 в развитии сосудистой патологии.

1.6. Сведения о полиоксидонии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Изучение клеточного и гуморального звеньев иммунитета

2.2.2. Определение уровня ТТГ, тиреоидных гормонов (Т3 и свТ4), аАт к ТГ и аАт к ТПО.

2.2.3. Определение человеческого ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, ИНФ-а и аАт к ИЛ-8 в сыворотке крови.

2.2.4. Количественное определение нейроспецифической енолазы и аАт к ней в сыворотке крови.

2.2.5. Определение концентрации эндотелина-1 аАт к нему в сыворотке крови.

2.3. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. ИММУНИТЕТ, ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ, НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЕНОЛАЗА, ЭНДОТЕЛИН-1 И АУТОАИТИТЕЛА К НИМ У БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (собственные данные)

3.1. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, уровня нейроспецифической енолазы, эндотелина-1 и аАт к ним у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом

3 Л. 1. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоиди гом с различным функциональным состоянием щитовидной железы.

3.1.2. Содержание цитокинов и аАт к ИЛ-8 в сыворотке крови у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы.

3.1.3. Уровень и аАт к ней у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы.

3.1.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы.

3.2. Состояние иммунитета, цитокинового профиля, уровня нейроспецифической енолазы, эндотелина-1 и аАт к ним у больных диффузным токсическим зобом

3.2.1. Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

3.2.2. Содержание цитокинов и аАт к ИЛ-8 в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

3.2.3. Уровень нейроспецифической енолазы и аАт к ней в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

3.2.4. Концентрация эндотелина-1 и аАт к нему в сыворотке крови больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

3.3. Влияние комплексного лечения с использованием полиоксидония на состояние иммунитета у больных ХАИТ и ДТЗ

3.3.1. Изменения показателей гиреоидной панели у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы до и после комплексного лечения.

3.3.2. Динамика показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после комплексного лечения у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы.

3.3.3. Изменения показателей тиреоидной панели у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом до и после комплексного лечения.

3.3.4. Динамика показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после комбинированного лечения у больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Зуева, Анна Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы: В настоящее время тиреоидная патология является наиболее частой в структуре эндокринных заболеваний. Вероятно, такая тенденция сохранится и в последующие годы, так как за последнее десятилетие отмечается неуклонное увеличение распространенности заболеваний щитовидной железы (Валдииа Е.А., 2001; Велданова М.В., 2005; Балаболкин, М.И., 2007). В России заболеваемость ДТЗ составляет 1,1 человека 1000 населения. В Забайкальском крае на долю ДТЗ приходится 1,17, а ХАИТ 1,9 человека на 1000 населения. Применение новых методов исследования позволяет уточнить и переосмыслить этиологию и механизмы развития заболеваний щитовидной железы. Следовательно, необходимо совершенствование терапевтических мероприятий, применяемых в повседневной клинической практике (Дедов И.И. и др., 2000).

В связи с научными достижениями последних лет становится возможным более детальное и глубокое изучение этиопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ). На сегодняшний день общепринятой концепцией развития АЗЩЖ является теория Я. Уо1ре (1977), согласно которой в их патогенезе основная роль отводится первичным нарушениям иммунорегуляции - дефекту регуляторных Т— лимфоцитов, в результате чего нарушена элиминация «запрещенного» клопа Т-клеток. Помимо дефекта в клеточном звене иммунитета в патогенезе АЗЩЖ немаловажную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокипов. Изучению особенностей развития данных заболеваний посвящено много работ (Болотская С.А., 2002; Жигжитова Е.Б., 2002; Гусова З.Л., 2002; Маркелова Е.В., 2002; Зинкевич О.И., 2006; Гвоздева О.В., 2008), но все они, к сожалению, противоречивы.

В клинической картине АЗЩЖ довольно часто присутствуют симптомы поражения как центральной, так и периферической нервной системы. В литературе эти проявления расцениваются как «функциональные», носящие временный характер нарушения, связанные с дефицитом или же избытком тиреоидных гормонов. Вместе с тем, клиницисты описывают такие поражения центральной нервной системы, как «энцефалопатия Хашимото» и дегенерация мозжечка, сопровождающиеся появлением белка в ликворе, что не укладывается в общепринятые представления и требует дальнейшего изучения.

В настоящее время лечение тиреопатий сводится к устранению основных симптомов заболеваний. При ДТЗ, в основном, проводится длительная терапия тиреостатиками (препараты группы тионамидов), а при ХАИТ - восполнение недостатка тиреоидных гормонов (препараты группы левотироксина). Но, к сожалению, традиционные методы лечения не приводят к развитию полной клинико-иммунологической ремиссии (Абрамова H.A., 2005). При всех применяющихся методах лечения ДТЗ развиваются рецидивы заболевания, что увеличивает риск возникновения осложнений с последующей инвалидизацией лиц трудоспособного возраста.

Цель исследования: изучение состояния иммунитета, цитокинового профиля, маркеров поражения нервной системы и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с различным функциональным состоянием щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом.

Задачи:

1. Изучить особенности изменений показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом;

2. Оценить уровень ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у, ИНФ-а и аутоантител к ИЛ-8 у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

3. Исследовать содержание нейроспецифи ческой енолазы и аутоантител к ней у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

4. Определить концентрацию эндотелина-1 и аутоантител к нему у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом в сыворотке крови;

5. Оценить влияние традиционного медикаментозного лечения и терапии с использованием иммуномодулятора полиоксидония на показатели тиреоидного статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом.

Научная новизна. Установлено, что у больных ХАИТ с различным функциональным состоянием щитовидной железы наблюдается увеличение концентрации и аАт к ней в сыворотке крови, а у больных ДТЗ с манифестным тиреотоксикозом повышается уровень без изменения содержания аАт.

В работе уточнены изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных АЗЩЖ. У пациентов с ХАИТ увеличивается число С03+,С016+,С056+ и уменьшается содержание СБЗ+,НЬА-ОЯ+ в крови. Также у больных ХАИТ с эутиреоидпой функцией щитовидной железы увеличивается число С03-,С019+, уменьшается содержание СЭЗ+С08+ и концентрация ^А, ^М и В группе с субклиническим гипотиреозом снижается содержание СОЗ+,СВ4+ и ^М, а у больных с манифестным гипотиреозом - СЭЗ+С08+. У пациентов с ДТЗ увеличивается число СЭЗ-,С019+ и уменьшается содержание С03+,С019-; С03+,С016+,СБ56+; СОЗ+,НЬА-ОЯ+ и концентрация ^М.

Доказано, что включение в комплексное медикаментозное лечение иммуномодулятора полиоксидония сопровождается улучшением иммунологических показателей у больных АЗЩЖ. У больных ХАИТ независимо от функционального состояния щитовидной железы снижается концентрация ^С и аАт к ТПО, а в группах с субклиническим и манифестным гипотиреозом и аАт к ТГ. Также использование полиоксидония приводит к уменьшению содержания СОЗ-,СЭ19+ у больных ХАИТ с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом, к снижению числа С03+,С016+,С056+ во всех группах больных ХАИТ. У больных ХАИТ с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число СОЗ+,НЬА-ОЯ+, а у пациентов с манифестным гипотиреозом СЭЗ+С08+. У больных ДТЗ увеличивается содержание С03+,С016+,СВ56+, уменьшается число СЭЗ-,С019+ и концентрация

Теоретическая и практическая значимость работы. Проведенное исследование аАт к К8Е, эндотелину-1 и ИЛ-8 демонстрирует защитно-приспособительный характер аАт направленный на снижение концентрации активных соединений у больных ХАИТ и ДТЗ.

Обнаруженные изменения в содержании и аАт к ней расширили представления о патогенезе поражения нервной системы при этих заболеваниях.

У больных ХАИТ и ДТЗ, для коррекции иммунологических нарушений, рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидоний (в дозе 6 мг в/м через день в течение 5 дней, затем в той же дозе 1 раз в 3 дня), что позволит предотвратить прогрессирование заболеваний и возникновение осложнений.

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр патологической физиологии, госпитальной терапии, кафедры терапии ФГ1К и ППС ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Росздрава».

Положения выносимые на защиту.

1. Хронический аутоиммунный тиреоидит с различным функциональным состоянием щитовидной железы характеризуется увеличением числа С03+,С016+,СЭ56+ и уменьшением содержания СВЗ+,НЬА-ОЯ+. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутиреоидной функцией щитовидной железы увеличено число С03-,С019+, снижено содержание С03+С08+ и концентрация ^А, ^М и В группе больных с субклиническим гипотиреозом увеличено содержание СОЗ-,СВ19+, снижено число СБЗ+,С04+ и концентрация ^М, а у больных с манифестным гипотиреозом - СОЗ+СБ8+. При этом увеличен уровень нейроспецифической енолазы, провоспалительных цитокинов и эндотелина-1. Концентрация аутоантител к нейроспецифической енолазе повышена, а к эндотелину-1 и ИЛ-8 снижена;

2. Диффузный токсический зоб с манифестным тиреотоксикозом характеризуется увеличением содержания СВЗ-,СЭ19+ и уменьшением числа СОЗ+,СБ19-; С03+,С016+,С056+; СОЗ+,НЬА-ОЯ+ и концентрации 1£М. У больных диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличен уровень нейроспецифической снолазы, провоспалительных цитокинов. Концентрация аутоантител к эндотелину-1 уменьшается, а к ИЛ-8 возрастает;

3. Включение в медикаментозное лечение иммуномодулятора полиоксидония приводит к уменьшению числа CD3-,CD19+; CD3+,CD16+,CD56+; концентрации IgG; аутоантител к ТГ и ТПО у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом, а у пациентов с диффузным токсическим зобом — к уменьшению числа CD3-,CD19+; уровня IgG и увеличению CD3+,CD16+,CD56+.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2008); VII научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2009); Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); совместном заседании кафедр патофизиологии, гистологии с основами цитологии и эмбриологии, госпитальной терапии, кафедры терапии ФПК и ППС (Чита, 2009).

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунопатологические сдвиги и уровень цитокинов в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и диффузного токсического зоба"

100 выводы

1. У больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы увеличено количество T-NK-cells (CD3+,CD16+,CD56+) и снижено число T-cells ACTIV (CD3+,HLA-DR+). У пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом с эутиреозом и субклиническим гипотиреозом повышено содержание B-cells (CD3-,CD19+) и уменьшена концентрация IgA, IgM и IgG.

4. При всех клинических формах у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом с манифестным тиреотоксикозом увеличено содержание нейроспецифической енолазы, а при хроническом аутоиммунном тиреоидите с эутиреоидной функцией щитовидной железы и с манифестным гипотиреозом также повышен уровень аутоантител к нейроспецифической енолазе.

6. Включение в традиционную медикаментозную терапию иммуномодулятора полиоксидония сопровождается уменьшением концентрации 1^0, аАт к ТПО и содержания Т-ЫК-се1Ь (С03+,СВ16+,С056+) у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом независимо от функционального состояния щитовидной железы. У больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом увеличивается число Т-сеПэ АСТР/ (СВЗ+,НЬА-ТЖ+). Комплексное лечение больных диффузным токсическим зобом приводит к уменьшению В-се1Ь (СБЗ-,С019+) и концентрации а также к увеличению Т-Ж-сеИэ (СБЗ+,С016+,СВ56+).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Наряду с традиционной медикаментозной терапией для коррекции клинико-иммунологических изменений у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом и диффузным токсическим зобом рекомендуется использовать иммуномодулятор полиоксидоний 6 мг в/м по схеме: 5 инъекций через день, затем 5 инъекций - 1 раз в три дня.

103

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Зуева, Анна Анатольевна

1. Абазова З.Х. Иммуномодулирующий эффект нормобарическойгипокситерапии в реабилитации больных с диффузным токсическим зобом / З.Х. Абазова // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. -2007. -№ 1. С. 35-36.

2. Абрамова H.A. Консервативное лечение болезни Грейвса: принципы, маркеры рецидива и ремиссии / H.A. Абрамова, В.В. Фадеев // Проб л. эндокринологии. 2005. - Т 51, № 6. - С. 44-49.

3. Акопов E.J1. Сосудистые факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы / Е.А. Акопов ТО.С. Астанов, М.В. Нефедов // Русский медицинский журнал. — 2008. — Т. 9, № 2. С. 68-71.

4. Алексеева М. А. Онкомаркеры, их характеристики и некоторые аспекты клинико диагностического использования / М.А. Алексеева, Е.В. Гусарова, С.М. Муллабаева // Проблемы репродукции. - 2005. - № 3. -С. 69.

5. Анализ возрастной динамики тиреоидных аутоантител / C.B. Булатова и др. // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 2 - С. 192.

6. Антитиреоидные антитела и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / В.И. Кандрор и др. // Проблемы эндокринологии. 1997. - № З.-С. 25-32.

7. Аппельганс Т.В. Морфология узлов при аутоиммунном тиреоидите, концентрация макроглобулинов и антител к тиреоглобулину / Т.В. Аппельганс // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 139.

8. Апоптоз нейтрофилов и иммунорегуляторные цитокины при аутоиммунных тиреопатиях / О.И. Уразова и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т.З, № 4. - С. 49-53.

9. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 2002. - № 2. - С. 6-13.

10. Аутоиммунный тиреоидиг при заболеваниях крови / Ю.А. Виноградова и др. // Тер. Архив. 2003. - № 12. - С. 83-92.

11. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и апоптоз / В.И. Кандрор // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 45-48.

12. Аутоантитела различных уровней специфичности и функциональности в патогенезе и диагностике аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / М.А. Исаева и др. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т. 3. - С. 27-34.

13. Балаболкин М.И. Фундаментальная и клиническая тиреоидология: Учеб. пособие / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. - 816 с.

14. Блощинская И.А. Оксид азота и белки HSP70 при физиологической беременности, гестозе и на доклинической стадии развития гестоза / И.А. Блощинская, И.М. Давидович // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 3. - С. 26-29.

15. Болезни эндокринной системы / И.И. Дедов и др.. М.:Медицина,2000.-568 с.

16. Болотская J1.A. Клинико-иммунологическая характеристика больных аутоиммунным тиреоидитом / JT.A. Болотская, Т.П. Маркова // Иммунология. 2002. - № 3 - С. 175-177.

17. Болотская JI.A. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении аутоиммунного тиреоидита : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.36 / JI.A. Болотская. Москва, 2002. - 24 с.

18. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы / Л.И. Браверман. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

19. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы / Е.А. Валдина. СПБ.,2001.-397 с.

20. Васькина Е.А. Артериальная гипертензия: окислительный стресс и эндотелиальная дисфункция : автореф. дис. д-ра. мед. наук : 14.00.05 : 14.00.16 / Е.А. Васькина. Новосибирск, 2004. - 34 с.

21. Велданова М.В. Уроки тиреоидологии / М.В. Велданова. -Петрозаводск, 2005. 397 с.

22. Влияние полиоксидония и тамеритана регенераторные процессы в тканях с различной восстановительной способностью / В.А. Черешнев и др. // Иммунология. 2005. - Т. 26, № 4. - С. 199-201.

23. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на восстановление костного мозга, поврежденного действием гидрокортизона и циклофосфана / О.Н. Стеценко и др. // Иммунология. 2005. - № 6. - С. 365-368.

24. Влияние иммуномодулятора полиоксидония на динамику показателей иммунного статуса у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне сахарного диабета 1-го и 2-го типов / Г.А. Филатова и др. // Иммунология. 2005. - Т. 26. - № 4. - С. 206-210.

25. Возможности использования полиоксидония в лечении больных миомой матки / А.И. Малышкина и др. // Иммунология. 2005. - Т. 26, № 4. -С. 226-228.

26. Гашилова Ф.Ф. Нейроспецифическая енолаза в сыворотке крови как диагностический маркер паркинсонизма / Ф.Ф. Гашилова, Н.Г. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. — 2005. № 3. - С. 28-33.

27. Герасимов Г.А. Иод и аутоиммунные заболевания щитовидной железы / Г.А. Герасимов, H.A. Петунина // Проблемы эндокринологии. 1993. -№ 3. - С. 52-54.

28. Гомазков O.A. Эндотелий эндокринное дерево / O.A. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С. 24-30.

29. Гомазков О.А.Эндотелий в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты /O.A. Гомазков // Кардиология. 2001. - № 2. - С. 50-58.

30. Гординская H.A. Влияние полиоксидония на течение генерализованной инфекции при ожогах / H.A. Гординская, С.И. Пылаева // Иммунология.- 1999.-№2.-С. 60-62.

31. Гусова З.Р. Клинико-иммунологические особенности различных форм аутоиммунного тиреоидита и способы их иммунокоррекции : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.09.36 / З.Р. Гусова. Ростов-наДону, 2002. -22 с.

32. Данилова Л.И. Радиойодтерапия доброкачественных заболеваний щитовидной железы / Л.И. Данилова, В.В. Валуевич // Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52, № 2. - С. 43-45.

33. Денисов E.H. Состояние регуляции эндотелий зависимых компонентов тонуса сосудов в норме и при некоторых формах сердечно-сосудистой патологии : автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.00.06 / E.H. Денисов. -Оренбург, 2008. - 20 с.

34. Добротина H.A. Влияние полиоксидония и нативных иммуномодуляторов на иммунологические реакции in vitro / H.A. Добротина, M.B. Прохорова, Ж.А. Казацкая // Иммунология. 2005. - № 3. - С. 152-156.

35. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. 604 с.

36. Жигжитова Е.Б. Патогенетическая иммунокоррекция тималином у больных диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.0036. / Е.Б. Жигжитова. Улан-Удэ, 2002. - 25 с.

37. Журавлева Н.В. Инфаркт миокарда: Клиника, диагностика, лечение / Н.В. Журавлева, O.A. Леворинская // Лечащий доктор. № 2. - 2009. - С. 10-12.

38. Зависимость апоптоза и пролиферации лимфоцитов при аутоиммунном тиреоидите / С.М. Космачева и др. // Медицинская иммунология. -2005. Т.7, № 2-3. - С. 143.

39. Зефирова Г.С. Заболевания щитовидной железы / Г.С. Зефирова. -М.,арт. Бизнес-центр, 1999. - 215 с.

40. Значимость определения антитиреодных антител у пациентов с впервые выявленным диффузным токсическим зобом / H.A. Гарбуз и др. // Медицинский академический журнал. 2006. - Т.6, № 3. - С. 127-132.

41. Изучение антиоксидантных свойств иммуномодулятора полиоксидония / Г.И. Клебанов и др. // Иммунология 2005. - Т.26, № 4. - С. 201-206.

42. Изучение роли аутоантител к тиреоглобулину при экспериментальном аутоиммунном тиреоидите / O.A. Львова и др. // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5, № 3-4. - С. 259-260.

43. Изучение взаимодействия полиоксидония с клетками иммунной системы с помощью проточной цитофлюориметрии / В.А. Дьяконова и др. // Иммунология. 2002. - № 6. - С.34-337.

44. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью / Н.В. Кунгуров и др. // Иммунология. 2003. - № 1.- С. 3842.

45. Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексном лечении детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса и лимфомой Ходжкина / Г.А. Гордина и др. // Иммунология .- 2005. Т.26, № 4. - С. 229-232.

46. Исследование уровней антитиреоидных антител у пациентов с рецидивом диффузного токсического зоба и сопутствующей эндокринной офтальмопатией / H.A. Гарбуз и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 281.

47. Исследование сывороточного ИЛ-8 при диффузном токсическом зобе / Е. В. Маркелова и др. // Медицинская иммунология. — 2002. Т.4, № 2. - С. 204.

48. Исследование аутоантител к тиреоглобулину при лечении аутоиммунного тиреоидита L-Тироксином / O.A. Шашкова и др. // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 5-6. - С. 511-516.

49. К вопросу о клеточных механизмах иммуномодулирующего действия полиоксидония и бемитила / A.B. Болехан и др. // Медицинская иммунология. 2006. - Т.8, № 2-3. - С. 431-432.

50. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. СПб. : ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

51. Климович В.Б. О роли аутоантител против тиреоглобулина в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы / В.Б. Климович // Медицинская иммунология. — 2003. Т.5, № 3-4. - С. 255-256.

52. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых / И.И. Дедов и др. // Проблемы эндокринологии. 2003. - № 6. - С. 50.

53. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 / А.Т. Тепляков и др. / Иммунология. 2008. - №1. - С. 44-50.

54. Количественно-кинетические параметры элиминации нейроспецифических антигенов и антител к ним из крови при некоторых нервно-психических заболеваниях / Ю.А. Жирков и др. // Российский психиатрический журнал. 2000. - № 4. - С. 4-8.

55. Колода Д.Е. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и лечении болезни Грейвса Базеда / Д.Е. Колода, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2005. — Т. 51, № 2. - С. 8-12.

56. Комплиментнезависимая антитиреоидная цитотоксичность сывороток с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / С.И. Крайнова и др. // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, № 5. - С. 7-11.

57. Костина Н.С. Нейроспецифическая енолаза как маркер деструктивных процессов травматической болезни головного мозга / Н.С. Костина // Сб. материалов X конференции «Нейроиммунология». СПб., 2001. - С. 36.

58. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. — Чита: Степанов М.А., 2002. 319 с.

59. Кузник Б.И. Иммунитет, гемостаз и неспецифическая резистентность / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков. М. Медицина, 1989. - 320 с.

60. Ларина В.Н. Опыт применения иммуномодулятора полиоксидоний в комплексной терапии ревматоидного артрита / Практическая медицина на рубеже веков : материалы науч.-практ. конф. врачей и научных сотрудников ГКБ№52. Москва, 1999. - С. 73-74.

61. Лечение токсического зоба / И. Бузиашвили и др. // Врач. 2005. - № 3. - С. 32-36.

62. Лухверчук Л.Н. Изучение субклассов ^О, формирующих антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при различных формах гипотиреоза / Л.Н. Лухверчук, Н.В. Пивень // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 259.

63. Лухверчук Л.Н. Иммунохимический анализ аутоантител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе при различных формах гипотиреоза / Л.Н. Лухверчук, Н.В. Пивень // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, №2.-С. 203.

64. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов основной регулятор местного кровотока / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. - 2003. - № 7. - С. 18-21.

65. Мастернак Ю.А. Влияние полиоксидония на показатели иммунного статуса лиц пожилого возраста / Ю.А. Мастернак, Л.В. Лусс // Иммунология. 2002. - № 6. - С. 343-346.

66. Метаболизм иммунокомпетентных клеток крови в динамике лечения диффузного токсического зоба / С.Г. Кадричева и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 286-287.

67. Моргунова Т.Б. Заместительная терапия гипотиреоза препаратами тиреоидных гормонов один или два? / Т.Б. Моргунова, В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 1. - С. 53-55.

68. Моргунова Т. Диагностика и лечение гипотиреоза / Т. Моргунова, В. Фадеев // Врач. 2004. - № 3. - С. 26-27.

69. Моргунова Т.Б. Медико-социальные аспекты заместительной терапии гипотиреоза: факторы, влияющие на качество жизни / Т.Б. Моргунова, Ю.А. Мануйлова, В.В. Фадеев // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т. 3, № 3. - С. 12-24.

70. Нарушения Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / О.И. Кузьминок и др. // Иммунология. 2002. - № 2 - С. 44-48.

71. Некоторые аспекты выявления различных видов антитиреоидных антител при аутоиммунной патологии щитовидной железы / H.A. Гарбуз и др. // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. — С. 250.

72. Особенности иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом / С.В Белоусова и др. // Медицинская иммунология. — 2003. Т. 5, № 34. - С. 246.

73. Особенности метаболизма лимфоцитов крови в динамике лечения диффузного токсического зоба / С.Г. Кадричева и др. // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 223-224.

74. Особенности взаимосвязи морфологического состава лимфоцитов крови с показателями тиреоидного статуса у больных диффузным токсическим зобом / С.Г. Кадричева и др. // Медицинская иммунология. 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 255.

75. Отдаленные результаты консервативного и хирургического лечения токсического зоба / В.В. Фадеев и др. // Проблемы эндокринологии. -2004.-Т. 50, №6.-С. 3-10.

76. Определение антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы / Н.С. Кузьмина и др. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 184.

77. О роли аутоантител против тиреоглобулина в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Медицинская иммунология 2001. -Т. 3 - № 2 - С. 182.

78. Оценка информативности нейроспецифической енолазы, определяемой иммуноферментным методом / H.H. Торопова и др. // Клиническая лаборатория.- 1995. -№ I.-С. 15-17.

79. Панова Т.Н. Изучение роли иерсиниозной инфекции в патогенезе диффузного токсического зоба / Т.Н. Панова, Н.П. Погорелова, Е.В. Рашевская // Терапевтический архив. 1990. - № 12. - С. 93-95.

80. Панфилова B.B. Вазоконстрикторный пептид эндотелии-1 у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа / В.В. Панфилова // Проблемы эндокринологии. 2008. -№ 5. - С. 12-16.

81. Параметры иммунного статуса у женщин с аутоиммунным тиреоидитом с различным состоянием функции щитовидной железы / C.B. Белоусова и др. // Мед иммунология. 2004. - Т. 9. - № 2-3. - С. 192-193.

82. Петунина H.A. Использование препаратов гомонов щитовидной железы в клинической практике / H.A. Петунина // Клиническая и экспериментальная медицина. — 2007. Т. 3, № 3. — С. 12-22.

83. Петунина H.A. Гипотиреоз / H.A. Петунина, J1.B. Трухина // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 1. - С. 1-4.

84. Петунина Н. Факторы прогноза консервативной терапии диффузного токсического зоба / Н. Петунина // Врач. 2005. - № 3. - С. 62-63.

85. Пивовар С.Н. Динамика уровня эндотелина-1 и параметров функционального состояния сердца у больных с осложненным течением инфаркта миокарда / С.Н. Пивовар // Украинский медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 78-79.

86. Пинегин Б.В. Иммуномодулятор Полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, A.B. Некрасов, P.M. Хаитов // Цитокины и воспаление.- 2004.-Т. 3, № 3. С. 41-48.

87. Показатели иммунного статуса женщин больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / С.Г Кадричева и др. // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 140.

88. Попова Е.В. Взаимосвязи параметров эндокринной и иммунной систем у больных аутоиммунным тиреоидитом / Е.В. Попова, JI.A. Воропаева, А.И. Смолягина // Медицинская иммунология. — 2003. Т. 5., № 3-4. - С. 267-268.

89. Пробиотическая активность синтетического иммуномодулятора полиоксидония при лечении больных с синдромом хронической обстипации / В.П. Крылов и др. // Иммунология. — № 1. С. 34-42.

90. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Т.В. Глазанова и др. // Проблемы эндокринологии. 2005.- № 3. - С. 29-32.

91. Продукция цитокинов под действием полиоксидония in vitro / В.А. Дьяконова и др. // Иммунология. — 2002. № 6. - С. 337-340.

92. Профилактика гриппа и ОРЗ с помощью сублингвального применения полиоксидония / A.A. Михайленко и др. // Иммунология. — 2005. Т. 26, №4.-С. 215-217.

93. Рабинович О.Ф. Лечение больных красным плоским лишаем иммуномодулирующими препаратами ликопидом и полиоксидонием / О.Ф. Рабинович // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 226-229.

94. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / А. Робсон, А. Ройт, П. Делвз. пер. с англ. - М.: Мир, 2006. - 320 с.

95. Ройтберг Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г.Е. Ройтберг, A.B. Струтынский. М.: «Издательство Бином», 2003. - 856 с.

96. Роль вирусов Коксаки в патогенезе диффузного токсического зоба / Г.Ф. Александрова и др. // Проблемы эндокринологии. 1988. - № 6. - С. 18-20.

97. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии / Герасимов Г.А. и др. // Проблемы эндокринологии. -2001.-Т. 47, №4. -С. 38-40.

98. Сафонова М.В. Клинические особенности, механизмы развития и диагностические критерии патологии гастродуоденальной зоны прихронических диффузных заболеваниях печени : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.05. / М.В. Сафонова. Саратов, 2007. - 23 с.

99. Сергеева В.В. Аутоиммунный тиреоидит / В.В. Сергеева // Тер. Архив. -2002.-№4.-С. 4-9.

100. Сергиенко В.Б. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями / Сергиенко В.Б. и др. // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 25-30.

101. Сироткин С.А. Системная дисфункция эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких / С.А. Сироткин, С.А. Прибылов // Биомедицинский журнал. 2007. - Т. 8. - С. 41-48.

102. Смирнов A.B. Эндотелиальная дисфункция и проблемы атерогенеза на ранних стадиях хронической болезни почек / A.B. Смирнов и др. // Кардиология СНГ. 2007. - Т. 5, № 1. - С. 92.

103. Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического аутоиммунного тиреоидита / О.И. Иванова и др. // Сибирский онкологический журнал. 2006. - № 1. - С. 55-60.

104. Современные аспекты тиреотоксикоза / А.П. Калинин и др. // Медицинская иммунология. 2000. - № 4. - С. 23-26.

105. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза / В.В. Фадеев и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 10. - С. 49-53.

106. Состояние метаболизма и фенотипический состав лимфоцитов крови у женщин больных аутоиммунным тиреоидитом / С.В Белоусова и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 279.

107. Состояние метаболизма и фенотипического состава лимфоцитов крови у женщин с диффузным токсическим зобом / В.П. Мацынина и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 290.

108. Сравнительное изучение уровней некоторых цитокинов, белков острой фазы, тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе при лечении аутоиммунного тиреоидита / H.A. Зорин и др. // Цитокины и воспаление. 2006. - Т. 5, № 3. - С. 46^18.

109. Старкова Н.Т. Структурные изменения щитовидной железы / Н.Т. Старкова // Проблемы эндокринологии. 2002. - Т. 48, № 1. - С. 3-6.

110. Субпопуляционные сдвиги Т-лимфоцитов при аутоиммунных тиреоидитах / Гончарова Н.В. и др. // Медицинская иммунология. — 2003.-Т. 5, №3-4.-С. 25.

111. Сыромятникова Н.В. Метаболическая активность легких / Н.В. Сыромятникова, Т.В. Кушенко, В.А. Гончарова. СПб.: Интермедика, 1997.-221 с.

112. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы / В.П. Харченко и др.. М.: Идательский дом Видар, 2007. - 232 с.

113. Уровень и микрогетерогениость некоторых острофазовых белков при аутоиммунном тиреоидите и латентном аутоносительстве к антигенам щитовидной железы / С.А. Ляликов и др. // Цитокины и воспаление. -2002. -№ 4.-С. 16-18.

114. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса / В.В. Фадеев // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №27.-С. 1262-1265.

115. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса / В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 6. - С. 353-356.

116. Фадеев В.В. Современные принципы диагностики и лечения гипотиреоза /В.В. Фадеев // Справочник поликлинического врача. -2005.-№3 С. 40-44.

117. Фадеев В.В. Актуальные проблемы диагностики и лечения гипотиреоза / В.В. Фадеев // Врач. 2005. - № 3. - С. 63-65.

118. Фадеев B.B. Антитела к рецептору тиреотропного гормона в дифференциальной диагностике токсического зоба / В.В. Фадеев // Проблемы эндокринологии. — 2005., № 4. С. 10-18.

119. Фадеев В.В. Физиологические дозы йода и носительство антител к тиреоидной пероксидазе: открытое рандамизированное исследование /

120. B.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко // Клиническая эндокринология. 2004. -Т. 50, №5.-С. 3-7.

121. Хаитов P.M. Современные представления о механизме действия полиоксидония / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2005. - Т. 26, №4.-С. 197-198.

122. Хорева М.А. Диагностическое значение определения маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с дисциркуляторпой энцефалопатией I, II стадий. / М.А. Хорева // Бюллетень СО РАМН. -2008. -№ 5 (133).-С. 153-157.

123. Цыбиков H.H., Цыбикова Е.А. Уровень мозгоспецифического белка S100B, аутоантител к нему и цитокиновый профиль у больных алкогольным делирием / H.H. Цыбиков, Е.А. Цыбикова // Мед. иммунология. 2008. - Т. 10. - № 1. - С. 85-88.

124. Чахирева Н.Е. Полиоксидоний в комплексной терапии паразитарных инфекций / Н.Е. Чахирева, А. Луканов // Иммунология. 2003. - № 1.1. C. 46-48.

125. Чехонин В.П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов / В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева, Ю.А. Жирков. М. 2000. -590 с.

126. Эффективность лечения диффузного токсического зоба в зависимости от расчетной терапевтической активности радиоактивного йода / A.B. Древаль и др. // Проблемы эндокринологии. 2007. - Т. 53, № 2. - С. 45-48.

127. Шарипова З.Ф. Зависимость функции щитовидной железы от степени выраженности аутоиммунного компонента / З.Ф. Шарипова, Л.М.

128. Фархутдинова // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 239.

129. A new Graves' disease-susceptibility locus maps to chromosome 20q 11.2. international consortium for the genetics of the autoimmune thyroid disease / Y. Tommer et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 63. - P. 9-1756.

130. Abbas A.K. Functional diversity of T lymphocytes / A.K. Abbas , K.M. Murphy, A. Sher // Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 256-257.

131. Ajjan R.A. Detection of 11-12, 11-13 and 11-15 mRNA in thyroid patients with autoimmune thyroid disease / R.A. Ajjan, P.F. Watson, A.P. Weetman // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82. - P. 666-669.

132. Ajjan R.A. Detection of binding and blocking autoantibodies to the human sodium-iodide symporter in patients with autoimmune thyroid disease / R.A. Ajjan et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 2020-2027.

133. Arao T. Thyrocyte proliferation by cellular adhesion to infiltrating lymphocytes through ICAM-1 1/LFA-l pathway in Graves' disease / T. Arao et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 382-389.

134. Arafah B. Incresased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy / B. Arafah // The new England Journal of Medicine.- 2000. V. 344 (23). - P. 1743-1749.

135. Arscott P.L. Fas (APO-1, CD95)-mediated apoptosis is thyroid cells is regulated by a labile protein inhibitor / P.L. Arscott et al. // Endocrinology.- 1997.-Vol. 138.-P. 5019-5027.

136. Arscott P.L. Apoptosis and thyroiditis / P.L. Arscott, J.R. Baker // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 207-217.

137. Analysis of cytokine gene expression in Graves' disease and multinodular goiter / P.F. Watson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. -P. 55-360.

138. Antonelli A. High levels of circulating CXCL10 are associated with chronic autoimmune thyroiditis and hypothyroidism / A. Antonelli et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 89. - P. 5496-5499.

139. Antonelli A. Increase of interferon-y inducible a-chemokine CXCL10 but not P chemokine CCL2 serum level in chronic autoimmune thyroiditis / A. Antonelli et al. // Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 171-177.

140. Antonelli A. Interferon-y inducible a-chemokine CXCL10 involvement in Graves' ophthalmopathy: modulation by peroxisome proliferators-activated receptor-y-agonists / A. Antonelli et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006.-Vol. 91.-P. 614-620.

141. Association of Graves' disease with an allele of the interleikine T receptor antagonist gene / Blakemore A. I. F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. - Vol. 80.-P. Ill - 115.

142. Aust G. CXCR6 within T-helper and T-cytotoxic type 1 lymphocytes in Graves' disease / G. Aust et al. // Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 152. - P. 635-643.

143. Aust G. Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis in monozygotic twins: case study as well as transcriptomic and immunohistologic analysis of thyroid tissues / G. Aust et al. // Eur. J. Endocrinol. 2006. - Vol. 154. - P. 13-20.

144. Aust G. The role of CXCL13 in the compartmentalization of lymphocytes in thyroid affected by autoimmune thyroid disease / G. Aust et al. // Eur. J. Endocrinol. 2005. - Vol. 150. - P. 225-234.

145. Bogner U. Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity against human thyroid cells in Hashimoto's thyroiditis but not in Graves' disease / U. Bogner // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 84. - P. 734-738.

146. Brix T.H. Evidens for a major role of heredity in Graves disease: a population based study of two Danish twin cohorts / T.N. Brix et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 930-934.

147. Brix T.H. A population based study of chronic autoimmune hypothyroidism in Danish twins / T.N. Brix et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. -Vol. 85.-P. 536-539.

148. Brix T.H. Low birth weight is not associated with clinically overt thyroid disease: a population based twin case control study / T.N. Brix et al. // Clin. Endocrinol. - 2000. - Vol. 53.-P. 171-176.

149. Brix T.H. What is the evidence of genetic factors in the etiology of Graves' disease? A brief review / T.N. Brix et al. // Thyroid. 1998. - Vol. 8. - P. 727-731.

150. Chong J.Y., Rowland L.P., Utiger R.D. Hashimoto encephalopathy: syndrome or myth?//Arch. Neurol. 2003. - Vol. 60.-P. 164- 169.

151. Costagliola S. Delineation of the discontinuous-conformational epitope of a monoclonal antibody displaying full in vitro and in vivo thyrotropin activity / S. Costagliola et al. // Mol. Endocrinol. 2005. - Vol. 18. - P. 3020-3034.

152. Colin I.M. Expression of nitric oxide synthase isoforms in the thyroid gland: evidence for a role of nitric oxide in vascular control during goiter formation / I.M. Colin et al. //Endocrinology. 1995. - Vol. 136. - P. 8283-5290.

153. CTLA-4 and not CD28 is a susceptibility genes: for thyroid autoantibody production / Y. Tommer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86.-P. 687-1693.

154. CTLA-4 gene polymorphism associated with Graves' disease in a Caucasian population / T. Yanagawa et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80.-P. 1-45.

155. Demers Laurence M. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of the Thyroid Disease National Academy of Clinical Biochemistry / M. Demers Laurence, A. Spenser Carole // Thyroid. 2002. -Vol. 23.-P. 1286-1282.

156. Endocrine factors relared to changes in total peripheral vascular resistance after treatment of thyrotoxic and hypothyroid patients / Diekman M.J. et al. // Eur. J. Endocrinol. 2002. - Vol. 144. - P. 339-343.

157. Fucao A. The relationship of psychological factors to the prognosis of hyperthyroidism in antithyroid drug-treated patients with Graves' disease / A. Fucao et al. // Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 58. - P. 550-555.

158. Garcia-Lopez M.A. Thyrocytes from autoimmune thyroid disorders produce the chemokines IP-10 and Mig and attract CXCR3+ lymphocytes / M.A. Garcia-Lopez et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 5008-5016.

159. Gamstedt A. Methimazole, but not betamethasone, prevents 1311 treatment-induced rises in thyrotropin receptor autoantibodies in hyperthyroid Graves' disease / A. Gamstedt et al. // J. Clin. Endocrinol. 1986. - Vol. 62. - P. 773-777.

160. Grummet F.C. HLA antigens as markers for disease susceptibility and autoimmunity in Graves disease / F.C. Grummet et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. - Vol. 39. - P. 1115-1119.

161. Hammond L.J. Analysis of apoptosis in relation tissue destruction associated with Hashimoto's autoimmune thyroiditis / L. J. Hammond et al. // J. Pathol. 1997.-Vol. 182.-P. 138-144.

162. Heward J. M. The development of Graves' disease and the CTLA-4 gene on chromosome 2q33 / J. M. Heward et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999.-Vol. 84.-P. 2398-2401.

163. Heward J. M. No association of an interleukin 4 gene promoter polymorphism with Graves' disease in the United Kingdom / J. M. Heward et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P. 3861-3863.

164. Hiromatsu Y. Functional Fas ligand expression in thyrocytes from patients with Graves' disease / Y. Hiromatsu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. Vol. 84. - P. 2896-2902.

165. Interferon-y down-regulates claudin-1 and impairs the epithelial barrier function in primary cultured human thyrocytes / S. Tedelind et al. // Eur. J. Endocrinol.-2003.-Vol. 149.-P. 215-221.

166. Jijon H.B. MAP kinases contribute to IL-8 secretion by intestinal epithelial cells via a posttranscriptional mechanism / H.B. Jijon et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 31-43.

167. Mapping the major susceptibility loci for familial Graves' and Hashimoto's diseases: evidence for genetics heterogeneity and gene interactions / Y. Tommer et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. - P. 46564664.

168. Nishicawa T. Interferon-y inhibition of human thyrotropin receptor gene expression / T. Nishicawa et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 77.™ P. 1084-1089.

169. Paschke R. Correlation of microsomal antibodies with the intensity of the intrathyroidal autoimmune process in Graves' disease / R. Paschke et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 79. - P. 939-943.

170. Peichl P. HAP-l/IL-8 acts as an autoantigen in rheumatoid arthritis / P. Peichl et al.//Ann. Rheum. Dis. 1992.-Vol. 51.-P. 19-22.

171. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginin, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, is elevated in hyperthyroid patients / Hermenegildo C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 5636 - 5640.

172. Prummel M.F. Interferon-alpha and autoimmune thyroid disease / M.E. Prummel, P. Laurberg // Thyroid. 2003. - Vol. 13. - P. 547-551.

173. Rodien P. Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity in autoimmune thyroid disease: relation to antithyroperoxidase antibodies / P. Rodien et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 79. - P. 2595-2600.

174. Role for interferon-y inducile chemokines in endocrine autoimmunity: an expending field / Rotondi M. et al.. J. Endocrinol. Invest. - 2003. - Vol. 26.-P. 177-180.

175. Rot A. Some aspects of NAP-1 pathophysiology: lung damage caused by a blood borne cytokyn / A Rot et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1991. - Vol. 305.-P. 127-135.

176. Sawin C. The aging thyroid. The use of thyroid hormone in older persons / C. Sawin et al.//JAMA. 1998.-Vol. 12, 226(18).-P. 2653-2655.

177. Santamarica P. HLA-DQB 1-asssociated susceptibility that distinguishes Hashimoto's thyroiditis from Graves' disease in type I diabetic patients / P. Santamarica, J.J. Barbosa, A.L. Lindstrom // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994.-Vol. 78.-P. 878-883.

178. Selim M., Drachman D.A. Ataxia associated with Hashimoto's disease: progressive non-familial adult onset cerebellar degeneration with autoimmune thyroiditis // J. Neurol. Neurosurg. Psichiatry. 2001. - Vol. 71. - P. 81-88.

179. Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory disease / E.M. Sternberg // J. Endocrinol. 2001. - Vol. 169. - P. 429-435

180. Tandon N. HLA association with Hashimoto's thyroiditis / N. Tandon, L. Zhang, A.P. Weetman // Clin. Endocrinol. 1991. - Vol. 34. - P. 383-386.

181. Tommer Y. Infection, thyroid disease and autoimmunity / Y. Tommer, T. F. Davis // Endocr. Rev. 1993. - Vol. 14. - P. 107-120.

182. Treatment of Graves disease with the block-replace regimen of antitireoid drugs: the effect of treatment duration and immunogenetic susceptibility on replace / E. T. Young et al. // Quart. J. Med. 1998. - V. 250. - P. 175-189.

183. Volpe R. The immunomodulatory effects of anti-thyroid drugs are mediated via actions on thyroid cells, affecting thyrocyte-immunocyte signaling / R. Volpe // Curr. Pharmaceut. Desing. 2001. - Vol. 7. - P. 451-460.

184. Yanagawa T. Strong association between HLA-DQA 1*0501 and Graves disease in a male Caucasian population / T. Yanagawa, A. Mangklabrus, L.J. De Groot // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 79. - P. 27-229.

Оглавление диссертации Зуева, Анна Анатольевна :: 2009 :: Чита

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Зуева, Анна Анатольевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Зуева, Анна Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций