Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль травматического повреждения головного мозга в патогенезе эпилептического синдрома

од

одеській державній медичний університет

На правах рукопису

ШДОХОВА Галина Олсіссандрівна

РОЛЬ ТРАШАТИЧЮГС УШОДЯННЕН ГОГОВВОГО ШОКУ В ПАТОГЕНЕЗІ ЕШЛЕПГТІЧГОГО СИНДРОМУ ‘ (експериментальне дослідження)

. 14.00.16 - патологічна фізіологія

• Автореферат дисертації на здобуття вченого ступеня кандидата медичних науЧ

Одеса - 1355

■ Дисертацією є рукогис ••

Роботу виконано на кафедрі нормальної фізіології Одеського державного медичного університету.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор ,

Олексій Антонович ШАНДРА

Офіційні опоненти - доктор медичних наук, старший науковий співробітник Ігор ииколагвич ШІСЄЄВ

- доктор медичних наук, старший науковий ' співробітник Ірина Петрівна ШЛШВА

Цровідна установа - Харківський державний медичний університет

» Захист відбудеться "¿¿З «іедб рея» о

/З

годині на засіданні- спеціалізованої- ради Д 05.04.02 при Одеському державному медичному університеті (270100, Одеса, пров. Валіховський, 2). .. ;

Автореферат розіслано »■ 100р ро^у.

Э дисертацією можна оанайоиитися уОібдіотеці університету. ■ ■ - •,, • ■ : •’

і’ Вчений секретар Спеціаліаованоі ради доктор »ме^чних наук, доцент ^

' /Л.С.ГОДЛИВСЫШЛ

. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ. Одним із найважкіших ускладнень ЧМТ є розвиток посттравматичної епілепсії. За даними всесвітньої антиепілептичної лігі частота розвити/ постравма-тичної епілепсії (ПГЕ) варіює у межах від 10 до 25 випадків на 100000 населення у різних країнах. Крім цього, у 55-68 % випадків ця патологія розвивається у дитячому віці (J. МРеІ-loci., 1983). Яасовий інтервал' 8 моменту ушкодження головного мозку 1 розвитку ІТГЕ різний і вмішає до 10-15 років (R. Wesse-•1у. 1980, 1981; J.F. Annegers et al., 1980; А. М. Salazar et

el. > 1985; D. Jans, 1S89). Висока летальність, важкість посттравматичних поруоень, які розвиваються, їх різноманітність,

.розвиток різних ускладнень і побічних реакцій при проведенні фармакологічної терапії ПГЕ „озволяє віднести її до найтяжчих захворювань, ио мають важливе медичне, економічне і соціальне значення. ; . ■ .

Серед'механізмів, що сприяють розвитку посттравматичної

епілзптичної активності (ЕпА), визначають дефіцит гальмування

(Г. Е'КрижановсКий. 1980, 1986, 1991, 1994; Г. Е Крьіжановский и соавт,, ’1988, 1989, 1992; А. А. Шандра, 1985; А. М. Мазарати,

1990; Л. С. Годлевский, 1992; C. J. МзВаіп, J. 0. KfcNamara, 1990;

С. Mathis, J. De Barry, 1990;. A. M. Illnen et al. , 1991) або

підсилання збудливої кейротра :місі І (C. J. KfcBain, J. 0. NfcNama-га, 1990-, 3. Mathis, J. De Barry, 1990). В літературі відсутні дані про особливості патогенетични” механізмів ІТГЕ, саме.

невідомо, яку роль виконує система-вбудливих амінокислот ■ в патогенезі ПТЕ. Крім того, суттєвим е питрння фармакологічної терапії ПТЕ, тобто існуючі на цей час дані <С.М.Багдасарян, 1990; Е JL Козловский, 199Г, Б. Е Мнхайлов, 1994; M. J. Eadl©, J. Н. Тугег 1983; N. Callaghan et аі,, 1935; A P. Aldenkamp, 1987; R. Spevtor et all, 1988; J. F. Annegers et al., 1388;

V. Sweden, 1989; M. J. Brodle,. 1990) мають суперечливий харак-vep.

В дослідженнях О.Л. Шандри (1985), ИМКарповой <1994) та багатьох0 інших авторів були показані ефекти комплексу протисудорожних і вітамшшх препаратів у рівних умовах епшпги-ьаціі мозку. Отримані дані послужили осново» ек'спйриіїзіггаль-ного тестування ряду вітамінних препаратів в умовах ПТЕ, Проведення досліджень У-цьому напрямку експериментальної ипілеп-тології, а також з'ясування механізмів їх раавізації сталося

б, у випадку успіху, осново» до розробки методів .профілактичної терапії ПІЙ. • ’ ' . ' •

МЕТА І ЗАВДАННЯ ДОСЛІДНЕННЯ. Метою. даного дослідження було визначення ролі травматичного ушкодження головного мозку •у патогенезі посттравматичного епілептичного синдрому. Доея-генння цієї мети здійснювалося шляхом вирішення подальших завдань:. . .. ' .

. 1. Вивчити • вплив ЧМТ на судорожну готовність у гіуріБ &

умовах застос/ваіґня препаратів, які поруауюгь процеси гальмування (п»кротоні'ин, бікузсудіїї, .пеніцилін) , оуьювлшгь

- з -

підсилення збудження (каїнова кислота (КК), .ЧШЛ).

2. ДОСЛІДИТИ вмінення судорожної ГОТОВНОУП цурів з Ч'АГ в умовах актиЕлції і уисодженк.1 структур епілептичної системи (вентральний гі'пока*яі,. енторинальна кора, мигдалик, чорна речовина).; .

,3. Дослідити змінений судорогзгаї готовності щурів у посттравматичному періоді з умовах активації і руйнування структур "антиепілептичиоі системи" (хвостате ядро, верхні горбики чотирибугір’я). .

4. Еайчлти вплив ЧНГ на формування ЕпА в умовах п;кро-тогаинового кіндлінгу..

5. Дослідити ефекти протисудорожних • препаратів,

вітамінів та Іх сполучень на посттравматичну ЕпА. '

; ’ ШіУКОВА НОВИЗНА/' ДОСЛІДШШ. Вперше показано розвиток поведінкових. електрографічних і морфологічних корелятів посттравматичного ушкодження мозку. При цьому встановлено, «р одним з характерних посттравматичних синдромів є епілептичний синдром. Такол показано, що ЧМГ не змінює чутливість-тварин ди судоройяоі ’ ,дії препаратів, які порушу.еть ГАМК-ергійне ге іьмування, . ", V . , . '

" Вперше^ доведен?, - ВД У посттравматичному періоді суттєво • знижується судорожний поріг содо ди збудлгзих амінокислот -НК і ШЗА. - Вперте показано, що деструкція.вентрального тіно-кату, енторинальної кори і мигдалика у тварин з ЧМГ сприяв зниженню інтенсивності судорожних реакцій та ЕЕГ-епілепти-формних прояв: Ушкодження хвостатих ядер і верхніх горбиків

•чотирибугір'я сприяє генераліаацп ЕпА у посттравматичному періоді та зростанню інтенсивності ЕпА. Показано, шр‘попе-' реднє профілактичне застосування фенобарбіталу, дифенілгідан-тоіну, кетаміну, а також тривале застосування вітамінних/ комплексів (нікотинамід, пір»?доксаль-5-фосфат, а-токоферол)

°запобігає розвиток посттравматичного епілептичного синдрому. ТЕОРЕТИЧНЕ ТА ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ РОБОТИ. В умовах експе-. рименту показано виникнення епілептичного синдрому після ЧИГ. Виявлено можливі патогенетичні механізми ПГЕ, показана важлива рсль збудливої нейротрансмісії в механізмах розвитку ПГЕ. Доведена участь лімбічних структур мозку в механізмах розвит- , ку посттравматичного епілептичного синдром/, одержані резуль- , тати досліджень являють собою експериментальне обгрунтування цілеспрямованості досліджень, ефективності васуосуванкя анти-епілептичних препаратів і комплексу вітамінних препаратів для црофілактики ГО2 у клініці. . \ :

По темі дисертаціі отримано позитивне ршення і оформлено заявку на винахід "Спосіб моделювання посттравматичної

ЄПІЛЄПСІІ”. - .' .. ' ■/"; ■;

АПРОБАЦІЯ ДИСЕРТАЦІЇ. Матеріали дисертації докладено на 9-му Європейському конгресі а нейрохірурги (Шсква, 1991/, 9-му Міжнародному конгресі з нейрохімії (Дублін, .1992), і<он--ференцп молодих вчених Одеського медичного Інституту (Одеса, 1993, 1994), 1-му з*їзді нейрохірургів України (Київ, 196.3),

, 14-му Українському з’ їзді фізіологів (Київ, 1994). '

ПУВЛІКлДІ". За темою дисертації опубліковано 8 друкованих робіт, з них 2 у центральних риданнях. Отримано позитивне рішення по заявці на винахід, використаний у роботі.

КОНКРЕТНІЙ ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК АВТОРА полягає в тому, що виявлено можливі патогенетичні механізми ІТГЕ та показагіа. важлива роль збудл/івої нейротрансмісії в механізмах розвитку епілептичнсто синдрому. ; ’

, ПОЛОЖЕННЯ, ЩО IX ВИНЕСЕНО НА ЗАХИСТ: ;

1.' Епілептична дія ЧИГ.

2. Посилення активності системи збудливих амічокислог в структурах йрзку, як патогенетичний механізм судорожних.^эз-ладнень при ЧЬГГ. ;

3. Протисудорожна, дія кетаміну, дифен » лг і даїка і ну. фенобарбіталу і дїазепаму, а також кошлексу вітамінних препаратів е уювах посттравматичного епілептичного синдрому.

. СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ ТА і І ОБСЯГ. Робота иає введення, огляд літератури, опис методик дослідження, розділи власних доєлідяень, заключения і, висновки. Загальний обся'г дисертації ' складає 254 сторінки машинописного тексту, ішостративний матеріал подано на.37 малюнках та 16 таблицях. Покажчик літера- . чум. включав 33? джерел, з них 212 - іноземні:

. МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ. Досліди було проведено в • умовах гострого .та хронічного експериментів йа‘-700 турах-самцях .вагоя 200-310 і. .

ЧЖ одержували черег нанесення на тім’яна-потиличну ділянку механічного удару грузом вагою 50 г. Для цього користувались апаратом Т. Т.-Лук’ якова (1977). Тзаринам, шр їх було зафіксовано під ефірним рауп-наркозом, через 7-10 хврльл від

•припинення подачі ефіру, наносили травму. Груз спускали вертикальним жолобом а висоти 60 см. При цьому в момент удару голову тварини короткочасно притискували до поролонової прокладки таким чином, щрб склепіння черепа було розміщено горизонтально по відношенню до торцевої ділянки грузила. Роль груза виконував пластмасовий циліндр, заповнений дробом. Ударна ділянка мала вигляд металевого конуса (площа ділянки -5.2 см). . ’

Для реєстрації біоелектричної активності структур головного мозку використовували ніхромовий і констаитановий дріт в лаковою ізоляцією (діаметр кінчика - 100 мкм, міжелектродна відстань 0.2-0.3 нм). Канюлі являли собою електролітично еа-точені голки з нержавіючої сталі з' зовнішнім діаметром 600 мкм. Електроди і канкш імплантовано стереотаксично в.уюзах, нембуталового наркозу (40 мг/кг), згідно з методикою, щр II описано в літературі (LL Я. Волошин. 1987; ЯБуреш и соавт. , 1991). . • . Ч.:.

Реєстрацію електричної активності,• внутріаньомозковз введення препаратів і вивчення реа;сці£ поведінки здійснювали безпосередньо після нанесення VMS, а також через 7. 14, 21 тп ЗО днів після ЧМГ. Запис біопотенціалів здійснювали монрпо-лярно за допомогою 8-канального чорнилопииучого елзктроенце-'фалографа (EEG-8S, Венгрія). .ВнутрішьомозкОві введення Препаратів здійснювали за допомого» мііфоін'єктора БОЕ (Австралія). ' ‘ ' ■ •“ ■..." ■■ . ■

Для відтворення ЕпА в даній роботі використувались різні

шделі. Фармакологічний кіндлінг відтворювали щоденними одноразовими внутрішньоочеревними введеннями пікротоксину в суб-конвульсивній дозі- (Г. R Крьвкановский и соавт., 1988, 1991).

Було такой застосовано модель ПТЕ, що опрацював О. А. Шандра зі співавторами (Позитивне рішення по заявці на 'авторське свідотство N 4942109/14(047059)). З метою відтворення цієї моделі сурам через 40-60 хвилин після нанесення ЧМТ стерео-таксичпо а умовах ефірнгго рауш-наркозу здійснювали введення ШС (0.01 ізг'з 2.0 шл фосфатного буферного розчину) в бекові-ШУЕОЧКЗ даїїу за- координатами атласу (АР— 0.8; L—1.5;

г • ■

И-Зг 5) ( Д. Paxinos,' С. Wat sort. 1682). Генерал і зовану ЕпА Суло індуковано • аляхом ; системного застосування пікротоксину ("Sigma". США,. 3.0 мг/кг), бікукуліну ("Sigma", CHIA, 2.0 цг/кг), натрієвої солі' пеніциліну (300 Ш), КК ("Sigma", США,

0.01 ыкг) і NMDA ("Sigma", США, 0..05 мкг). Спостереження за тваринами 'адійсітвгли протягом S0 хвилин після введення пікротоксину і протягом ЗО хвилин після введення останніх препаратів; Означали латентний період пзрпшх генералізованих клоніко-тонічних судорог, а такод число тварин з генералізо-ванкми припадками. . Інтенсивність судорогших реакцій виражали у балах та.бцінювали за такою скалою 0 - відсутність судо-рогиоі реакції; 1 -- міоклонічні здригання голови і окремих м'язів тулуба; 2 г повторні конічні судороги всього тулуба; З - клопічні судороги всього тулуба і передніх кінцівок ("поза кзнг7руг'); 4 - клон і ко-тон ічні припадки з падінням тварини На'бік; 5 - смэртельн' судороги або повторні клоніко-тонічні

припадки (А. А. Шандра и сорят. , 1983; Г. Н.Крьасаковский и соавт., 1988). . . . , .

. Для ушкодження, структур мозку використовували. локальні мікроін'єкцп КК (1.0 мкг) 'Л.Д. Ноздрачев и соавт., 1987;

Я.Буреш и ¿оавт. , 1991). • .

Спонтанну.рухову айгивність тварин досліджували багаторазово в тесті ' "відкритого поля" за описаною методикою

(О. Р. Александров и соавт., 1984; К. С. Лазаренко, 1984; Ree J.

De Weid, 1988). Для цього шурів розміщували у центрі "відкритого поля", де протягом 2 хвилин реєстрували рухову ак. тивність, визначали число • перехресних квадратів, входи в

• центр "відкритого поля", а також число вертикальних стовк.

• Для .морфологічного дослідження _ мозку тварин забивали

• шляхом передозування нембуталу (100 мг/кг) в різні’ строки

(від 1-гг до 30-го дня) з моменту нанесення ЧМГ. Після макроскопічного вивчення головного мозку його фіксували в 10 Z розчині лужного формаліьу протягом 48 годин. . , •

Потім матеріал п.ідлягав обробці Tg дослідженню за морфологічними методик?»« (О. А. Волкова. ‘ Ей Елецкий, 1982; Е Луп-па, 1980). Після закінчення досліджень проводили гістологічну .верифікацію еон ушкоджень, локаліваціі канюль та електродів.

Отримані результати . опрацьовували sa допомогою варіаційних і непараметричних методів статистичного аначіву (И.И. Иванов, О. Н. Пэгорелвк, 1990, Я. Буреш.и соавт. ,1991).

Статистична обробка і графічне оформлення роботи виконано на комп'ютері, IBM PC/AT. . . .

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ ■1. ІЬведінкові та ЕЕГ-зміни у тварин після нанесення ЧИТ. . Завданням початкової серп експеріментальних досліджень

s вивчення ‘псіведінкових та ЕЕГ-корелятів ЧМГ. Локомоторна активність тварин до нанесення травматичного впливу не • ' ' •) ■ ' відрізнялась суттєво у тварин в контрольних дослідах у різні

інтервали часу. В цих умовах на ЕЕГ в досліджувані структурах реєструвались повільні хвилі амплітудою 80-100 мкВ і частотою 2-4 в о. • • '

. Через 2-5 с після нанесення травми у 85% шурів відміча-

Г. '

лось рухове збудження. У останніх дурів (15%) протягом 1-3 ХЕ спостерігалась акінезія.

с У 5% тварин (з загального числа шурів) був відсутній

"рогівковий рефлекс. : у 2Х ntvpíB спостерігався ністагм, у 4% тварин відмічався птоз, який зберігався протягом 1.0-2.5 хв. У частини тварин (5%'. щурів) спостерігалось збільшення м'язе-вого тонусу: голова'була закинута, тулуб розігнутий, кігцівки напружені Г витягнуті.- Потім у цих 6% тварин протягом всього дослідження помічались вестибулярні розлади. Протягом наступних 10-16 хв у всіх тварин відмічалось відновлення рухової активності, щури приймали вертикальне положення тіла, вільно рухались по камері,, при цьому у 24% тварин реєструались ротаційні рухи. На ЕЕГ у 80% ’¡¡урів реєструвались гострі і повільні х«илі з амплітудою від 100 до 250 мкВ í з частотою 3-5 В с. .

. . МэгаЛпо після нанесення 4J.fr у 9% тварин (з загального

• числа шурів) набували розвитку клонічні і тонічні судороги,, які продовжувались від б с до 2-3 хв. У таких тварин, на ЕЕГ

‘ виникали спайк-хвильові розріди у вентральному гі.покаіси. аплітуда яких була 400-430 мкВ (Р<0.05) і частота 4-& в с. Характеристика електричної активності в інших структурам не відрізнялась вія активності у тварин контрольної груші. ■ Через 7 днів після .травми шури при поміщенні у "відкрите поле" залишали його через 2-5 с, потім вільно рухались полем, • досліджували його підлогу і стіни. Показники вертикальної і горизонтальної рухової активності.у щурів дослідної групи були в 1.7-2.5 раза менші за контрольні показники (Р<0.05). .

Характерною особливістю ЕЕГ-корелятів на 14 день після ”МГ було з’явлення рідких (5-7 в хв> •спайк-хвильовїйг /комплексів величиною 280-350 мкВ у вентральному гіпокампі і енто-рянальній корі у 72% щурів. При поміщзннітварин в "відкрите поле" у 68% щурів виникали епізоди локомоторної активності, які тривали протягом 20-40 с і завершувались довггодї ііеріода- . ми акінезії (10-12 хв). Показники горизонтальної рухової пі:--. тивкості у тварин з ЧИГ були 1.4-2.0 раза меньше ' відповідтпс показників у контролі (Р<0.05). Наі ЕЕГ в цих умовах у 7Р% тварин дослідної групи реєструвались гострі 1 повільні хвилі максимальною амплітудою в верхніх горбиках чотиркбугір’я.і_

• мигдалика (200-300 мкВ). При тестуванні показників спонтаг.ноі активності через 21 і ЗО днів від моменту нанесення ЧМГ-Відмічалась поступова їх нормалізація і практично повне (80 %’ тварин) їх-відновлення на ЗО день, ß досліджуваних структурах

' нозісу на ЕЕГ в ці дні- реєструвалась переважно повільно-хвильова активність, частотно-амплітудні характеристики якої також суттєво ке відрізнять' в досліджуваній і контрольній групах.

’ Так::м •■чузом, приведені дані показують, щр у посттравматичному періоді у тварин розвивається комплекс ловедінкових і ЕЕГ змій //вигляді порушень пози і локомоторної активності, розвішч,* експлозивної стереотипної поведінки, судорожних по-рупань та вестігбулярних'розладів. В ЕЕГ в цих умовах, в ос- . повному, з структурах лімбічної системи виникала генералізо-вона ЕпА. Нормалізація відмічених порушень зникала лише на "30-й день після нанесення ЧМГ.

2. Ііатоморфодогічні зміни в структурах мозку при експе-. .ркментадьній ЧМГ *

• В наступній серіІ експериментів було поставлено завдання вивчити морфологічні кореляти посттравматичних порушень.

. При. мігсрссгапічному вивченні головного мозку тварин ісонтрольиоі групи виявлено набряки і гемодинамічні порушення в паренхімі мозку та судинних сплетеннях шлуночків. Серед, більшості структурно і тинкторіально збережених нейронів зустрічалися помірно гіпо- або гіперхромні клітини, як правило, зі зміненим ядром. Нервові волокна були у ряді місць збережені, але де-не-д® виявлялись окремі ділянки їх потовщення.

* Автор висловлює подяку доценту кафедри патологічно’ анатомії Одеського державного медичного університету ЕМ. Олійник за допомогу в проведенні даної частини дослідження.

При мікроскопічних дослідженнях головного мозку тварин 8' ЧМГ булс? виявлено помірний інтерстиціальний та периваскуляр-ний набряк Паренхіми мозку, оболонок шлуночкових сплетень та шіазморагія. Дрібні судини були спазмовані, іноді в одній судині зустрічались переміжні ділянки звужень і розширень. Нерідко амінен.; судини були оточені діапедезними мікрсюкстра-вазатами ангіоневротичного характеру.

Протягом в 7 по .21 день спостерігалось зюньшення набряклості та тьмяності мозкових оболонок. У 82 X випадків к ЗО дню дослідження відмічалось відновлювання розмірів і форми шлуночків мозку, але в 18 X випадків ще зустрічалась їх деформація, розширення або звуження. \ ' .

Аналіз результатів патоморфоло?ічного вивчення мозгових структур при W свідчить про певну стадіальність в розвитку патологічних змін. Швидке виникнення і регрес більші частини структурних змін нейронів через 3-4 тюшя після ЧМГ . свідчать про функціональний характер'зазначених зрушень. Існують певні необоротні дистрофічні процеси, .шр . спричиняють утворений ділянок "неповного .мікронекрозу", щр мають, можливо, суттєве ; значення в генезі значної частини електрофізіологічних і. по- . ведінкових "'змін у віддалений період закритої ЧМГ. Отримані дані узгоджуються с результатами, одержаними A. VL Зайдманом та с п і ваЕТ. (1981) в кл і ниці та с результатами И, & Курако," R В. Букіной (1989), Т. L.Babb (1986), одержаними в кліниці та р експеріментальних умовах. ' ' <"

-13-

3. Судоро на готовність тварин в різні періоди пі с; ля Ч?<іТ Завданням даної серії експериментів було вивчення впливу ЧЭТ на розвиток судорожної готовності у тЗарин в різг,і періоди підя чат. ’

Застосування пікротоксину (1.5 мг/кг) тваринам контрольної групи приводило через 12-18 хвилин від шзмвнту ІН’ЄКЦІЇ препарату до рЪзвитку мі окл епічних судорожних* прояв, які . у .60-30 X цурів трансформувались в клонічні судороги передніх

кінцівок і тулуба. Середнії інтенсивність судорог в цих умовах

- ' - ' ■ ' ■ . э‘

складала 1.1+ 0.1 Сала. Досліди, проведені через 7-30 днів з

моменту нап-эсэпнл ЧУГ, показали відсутність виракЛіих відрізнені» в Досліджуваних по.казншйх судорожної- активності у тзарш досліднувапоі 1 контрольної груп. Надалі нами були провбдені аналогічні дослідження з застосуванням великої дози . егіілептог^ну (3.0 иг/кг). В усіх серіях дослідів, в усі ча-. сові інтервали після нанесешь ЧМГ показники судорожної активності значно не відрізнялись у досліджуваних і контрольних спостереженнях. ;

Аналогічні результати було одержано ари тестуванні

еф-зкт і в ‘пеніциліну (300' Ш, внутр і шньошлу ¿очково) і біку-куліну (2.0 мг/к7', внутрішньоочеревно' у тварин через 7, 14, 21 та ЗО днів після ЧМГ. .

В наступній.серії дослідів нами було вивчено вплив КК (0.01 нкг) на судорожну готовність тварин, які перенесли ЧМь Йаінат-викликані судороги у тварин контрольної груш мали характер окремих міоклонічних здвигань, середня інтенсивність судорог складала 0.9 + 0.2 бала. судоразккв реакції, викликані

КК через 40 хвилин після нвнесення тваринам ЧМГ,. розвивались ВАВ ВІДПОВІДНО через 0.4 + 2.2. хвилини, щр було в 2 разі .менш відповідного показника у тьарші контрольної групи(р<0.05). . Інтенсивність судорог при цьз'йу складала 4.0 + 0.2 бала, ар було в Зх? раза більше відповідного показника у тварин «онт-рольної групи (р<0.01). Гснералівовгні шшікс-тонічні приступи розвивались у 80 X тварин, більшість яких гинула. Вив-ч&ння особливостей каінат-викликаноі ЕпА через 7/ днів від мо-

ме'нту нанесення ушкодження козку показало; ер латонтшій

* *' - - . . .' ' • • '. . . '

період судорог скоротився в 2.15 раза • в порівнянні о відповідним' контрольним показником. (р<0.05). а їх інтен-слзність збільшувалась в 4.8 раза <*р<.9.001). Црактичвс у воіХ тварин (95 X) спостерігався розвиток.генерал і аоваши (й тому числі повторних) судорог & вегетатішними порушеннями і розвитком тривалої постприступової депресії. ГАналогічне підсилення показників каїнат-викликаної ЕпА спостерігалось через 14, 21 і ЗО дні1» після н'зесення ЧМГ тваринам (р<0.05).

Було цікаво спостерігати вплив малих доз №.ЮА (0. 05 мкг) на характер судорожних реакцій, «р развиваіись.в посттравматичному періоді. . ...

У тварин контрольної групи латентний 'період перших епілептиформних проявів складав 20,3 + ай хвилин,. судороги характеризувались міоклонічниш та клонічнкми скороченнями м'язів передніх кінцівок (1.0 + 0.4 бала). Федення ИМОА черев 40 хвилин. -7, 14, 21 та Ю днів від моменту нанесення ЧМГ

викликало у тварин розвиток потужних \ клонічних .і

♦ • • »і * ' - ' ■

ТОНіКО-КЛОНіЧНИХ судорожних KgKCTynlB, латентний період яких був на 58-144 7. коротша (р<0.05)а .тяякість .13.7-4.2 рага перевішувала ('¿хО. 01) такі я показники г, контрольних спостереженнях. . ‘ . .

Такий чином, отримані дані свідчать про>є, вр в- посттравматичному періоді • не. •¿ьшнагться чутливість тварин до епілептогешіоі ДІЇ GHTarLHKCTlB х’АУК - пікротоксину, б і кукуя і ну та пеніциліну. Цри цьому відмітається значне підвищення чутливості тварші ДО ЄПІЛвПТОГ*ННОІ дії КК і №0А. Отримані резуль'і^ти узгодгуаться з даниш N. М. Van-Gelder et et al. , (1983)’, H. Diemsr et al. , (1ь88), В. S. l.feldrum, .(-1989).

Подібно підвищення чутливості свідчить про включення в патогенетичні; механізмі ПТЕ ооудливих нейромедіаторних систем мозку.' V 7 : V . ": .. -. ' ' . ” ... .

4.; ¿¡длз’. УЕКодтанпя структур мозку на каікат-викликану ;судоро?кну активність у тварин з ЧМГ . : .

. Враховуючи ВИЗНПЧ9КЭ ПІДВИШГШЯ ЧуїДИВОСТІ де-збудливої • нейротрансмісії , в посттравматичному періоді, в окремій серії експериментів нами була з'ясована роль деяких структур могку, гр зідносяться до*"епілептичної" 1 "антиепілептичної" систем, з рсзвжгГІ.ісаШат-зі.кліАсаної. ЕїіЛ. ' . ■

'. . . В уиовах дзетруїаиі вентрального nncicaíTiá у тварин в пзоггразштпчноііу . ¿еріеді -'розвішались каїнат-викликані судороги, латентний період яких в 2.1 раза перебільшував аналогічний показник контрольних дослід.тень (р<0.Сі). В цих yvo-заіг у тварин реєструвались перевагао клакічні посіпування

м’язів тулуба та передніх кінцівок - середня інтенсивність судорог була меншою ніж в контролі (р<0.01). Таким чиним, ушкодження вентрального гіпокампа зменшує вираженість судорож--них реакцій, індукованих за допомогою КК. ' -

Судороги, викликані ' КК у тварин в умовах деструкці ї єн-торинальної кори, а такол базолатерального мигдалика, характеризувались подовженням латентного періоду їх розвитку, відповідно, 2.1 т^і.2.З раза (р<0.001) та зниженням в 3.0 раза-їхньої інтенсивності (р<0.01). Таким чином, руйнування як єн-торинальної кори, так •і мигдалика знижує інтенсивність каінат-зикликани». судорог У щурів після ЧМГ. • ..»

Здійснені в подальшому дослідження, під чає яких б^до • Еизкаченб кореляти поведінки каїнат-індукованих судорог У щуріз в посттравматично^ періоді при ушкодженні хвостатого ядра та £ерхніх горбиків чотирибугір'я, показали подібні результати і свідчать про те, що деструкція даних утворень не впливає на вираженість судорог. Так, латентні періоди розвитку .перших судорожних реакцій та їх середня інтенсивність ке відрізнялись суттєво від аналогічних показників й контролі (р>0.05). Необхідно відзначити, до при ушкодженні, ретккуляр-ноі частини чорно і речовини середня інтенсивність кдіиа,т-вик-ликаних судорог склала 2..0 + 0.2 бала, шр було шнше . контрольного, показника (р<0.05), Таким чином, результати .евід-^ть про те-, шр у розвитку підвищеної чутливості ДО ДІЇ КК у пост- ■ травматичному’ періоді беруть участь структури дімбічноі сис-гекч і ретикулярної частини чодйоі речовини. ікси дані цозво-

ллють довести, що в умовах травматичного ушкодження головного мозку -лімбічні структури першими, реагують на ЧМТ, як утворення,-да відрізняються виключно високою збудливістю (ЕЕСиниц-кяй, 1976, ‘ Ё. W. Lothman, R. С. Collins, 1981, D. Pond, 1987, J, Boulter et al., 1990, A. G. Chapman, B. S. Meldrum, 1991,

D. S. Maldrura, 1991). В умовах застосування KK у посттравматичному періоді в структурах лімбічно? системи формуєтеся генератор патологічно підсиланого збудження (ГППЗ), обумовлений підсиленням глутаиатергічної нейропередачі, шр відіграв -ели-1 ку. роль в діяльності "епілептичної системи" (Г. а Крыжановс-кий, 1SK), Г. Н. йрыяановский и соавт., 1985, 1988, 1992). .

5- Вплив травматичного угкодкання головного мозку на і формування ПІКРОТОКСИНОВОГО кіндлінгу

Завданням даної серії явчлось вивчення.особливостей формування пікротоксинового кіндлінгу в посттравматичному періоді. Після останньої (24~оі) ін’єкції пікротоксину у 18 из 20 тварин реєструвались генералізовані судорожні при.:адки з падінням тварин на бік, вегетативними розладами і постприс-туповою депресією. Аналогічний характер судорожних прояв спостерігався і в ході формування пікротоксинового кіндлінгу у тварин після нанесення Ч1ГГ. Так, після останнього введення епілоптогену генералізовані клоніко-тонічні приступи розвивались у 17 тварин з 20. Необх' но відзначити, шр в даних умовах у твариг розвивався цілий комплекс поведінкових поруиень (експлозивна поведінка, агресивність, психомоторне збудження, збільшена вокалізація'. -Одержані, результати дозволяють при-

пустити залучення до процесу лімбічних структур,’ підвищення активності яких у процесі розвитку пікрот^кеин-індукованого' КІНДЛІНГУ в вторинним. . '

6.. Експериментальна терапія епілептичного синдрому у тварин з 4t.fr-•• *. . . • '

У завдання заключної частини експериментів входило дослідження ефектів ряду антиепідентичних і вітамінних препа-

С . . ' - •

ратів в посттраваудтичному періоді. З цією метою була вивчена дія фенобарбіталу, дифекідгідантоіну, діазепаму, кетаміну. а також вітамінів - а-токофеоолу, пірвдоксаль-Б-фосфату і нікотинам! ду в умовау каі нат-викликано 1 ЕпА у тварин через 7, 14,

21 днів після нанесення ЧШ. • . ., .

Було встановлено, ер застосування тваринам протягом 14.

21 та ЗО днів- після чиг фенобарбіталу сприяло ¿нішешш інтен-:

< сивності судорожних реакцій, викликаних КК. Так в ідах умовах,; латентний пер і од перших судорог, щр . мали хараістер мі ок- -лонічних згригувань передніх кінцівок, збільшувався в 1.7 раз (Р<0.05), а їх інтенсивність була в 3.9 разаменша за такі, показники в контрольних спостереженнях (Р< 0. 001). Показник}! судорог при ваіденні фенобарбіталу через 2і день після ЧЫГ

\ * Автор висловлює, подяку співробітникам ..кафедри нор-пальної фізіології Одеського державного медичного універскі'в-ту, доктору медичних наук, доцонту JLC. roдлевсьіиму і какди-дату медичних, .іаук, асистенту АІЕ'Вазараті за рекомендацИ та дог. могу і проведенні експериментальних дослідам ш>. ’\

також кеда суттєві відмінності в дослідній і контрольній групах тварі.л (Р<0.05).

Аналогітеі результати, що показують пригнічення каїнат-викликаної ГпА. у тварин в посттравматичному періоді, було отримано нами при застосуванні інших протисудорожних’• препаратів ■ • .

З наступній серії дослідлзнь було вивчено ефекти вітамінних препаратів та їх комбінати в умовах ІГГЕ. ПроЕе-дені експерименти показали протисудорожну активність а-токоферолу, нгчотинашду і Пірвдоксал^ -5-фосфатув даних ууовах.

. Здавалось доцільним досліджувати можливість підсиленню протисудорожних ефектів віігашілшя препаратів при їх комбінованому . застосуванні. 'З цією мето» було проведено експерименти, які показукггь, що сумісне застосування нікотинаміду, піридок-саль-Б-фос£ату і атокоферолу дає більш виражений антиепілеп-тіппшЯ ефект, ніш при їх нарізному застосуванні. Встановлено факт,, досягнення протисудорожного ефекту при змрчьшєнні дози коотого з,препаратів. Таким чином, отримані ~акі свідчать про протисудорожну, дію нікотинаміду, піридокзаль-5-фосфату і. а-токофероіу в умовах Ш'Е, ефект косого г яких направленій ііз різні патогенетичні ділянки епілептогенезу. ■

Тасгм чином, сушене застосування зазначених засобів сісладао оспозу коїялєіхноі патогенетичної терапії, принцип якої полягає у впливі на провідні, зв’язані між со^ою патогенетичні. ділянки, т. забезпечує ефективність гапропанованої терап*і (Г. Е Крьиаковский, 1&31).

ВИСНОВКИ

1. Експериментальна ЧМГ викликає розвиток поведінковкх порушень, які проявляються у вигляді порушень пози і руху ЯУРІВ,розвитку експлозивної, стереотипної поведінки, судорожних порушен. і вестибулярних розладів, які спостерігались до ЗО дн.в після ЧМГ. Посттравматичні поведінкові .порушення корелювали з появою в структурах лімбічної системи ЕпА у вигляді спайк-хвильових комплексів.

2. Патоморфологічне дослідження мозкових структур при

ЧМТ показує наявність стадій в розвитку патологічних вмій. Найбільш виражені зміни відмічались структурах стовбура мозку. ' . , : ■.

3. ЧМГ не змінювала чутливість тварин до судорожної дії антагоністів ГАШ-пікротоксину,, бікукуліну, пеніциліну. Після ЧМТ відмічається підвищення судорожної чутігивості до каїнової кислоти та ИМОА. Після нанесення ЧМГ застосування каїнової, кислоти ябо ИМПА приводило до виникнення ГППЗ в лімСічннх структурах, граючих роль детермінангаих у розвитку .епілолтич-ної системи посттравматичного епілептичного синдрому. .

4. Ушкодження структур вентрального гіпокампа, ентори-нальноі кори, мигдалика, а також ретикулярної частини чорної' речовини, знижує-вираженість повендінксвих і електрографі -тих каінат-викликаних судорожних реакцій. Ушкодження хвостатих ядер та верхніх горбиків чотирибугір’я вик-ликало проепілеп-гдчну дію. •'

5. ЧМТ не' впливала на гидкість формування судорожного синдрому при пікротог-скновому кіндлінгу.

6. Застосування кетаміиу, дифенілгідантоіну, фенобарбіталу і діазепаму е Активним для профілакти'ги посттравматичного епілептичного синдрому. •

7. Результати роботи можуть служити експериментальним обгрунтуванням для застосування зазначених антиконвульсантів, а також вітамінних препаратів в комплексній патогенетичній терапії посттравматичній епілепсії.

(ШШЖ ДРУКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ .

1. Role of ventral hippocairpi’.g in pathogenesis of post-traiLiiatio eoilepsy // Proo. 9-th European congress of Neuro-svrge; y. - Moscow, '1091.. - P. 527. ( в соавт. с А. А. Шандрой, Л. С. Годле£4кии, А. М. Іїазарати, А. П. Королем, ' Л. Э. Клаупик, Т. В, Хйыицкой).

2. Роль лимбических структур в механизмах ппсттравматн-

ческой; эпилепсии // Еюлл. экспер. биол. и медицины. - 1S92. -?. СХШ, ' N2.' . -С. 12-15. (в ' соавт. с Г. Е Кркжановским,

А. А. ЕЬндрой, A. 1L Мазарати). ' ■ .

3. The1 phenonen of susceptibility increasn.g to epilep-togen*o ac tion of excitatory emlno acid after head injury // Heurochem. Intern. - 1992. - V. 21, Sur.il. - B7. ( в соавт. с А. А. Шандрой, Л. С. Годлевским, A. U. Мазарати).

4. Роль системи збуджуючих амікокислт в патогенезі екс-

периментальній черепно-мозкової травми // І а’івд нейрохірургів України: Теей ДОП. - Київ, 1993. - С. 24-25. (у

слівавт. з 0. А. Шандрою, Л. С. Годлевсышы, А; Іі ¡¿азараті).

5. Вплив ушкодження структур мозку каіново» кислотою на

.судорожні реакції тварин, шр перенесли черепно-москову травму // Фізіологічній журнал. - 1993. -Т. 56, N2-3. -С. 8-14. (у

співавт. з 0. А. Шандрою, Л. С. Годлевським). ■

6. Комплексна патогенетична. терапія посттравматичного епілептичного синдрому // 62 підсумкова наукова конференція ОМІ: Тези доповідей - Одеса, 1993. - С. 64-65.

7. Способ моделирования посттравматическоЯ энилеиони. .

Положительное решение БНИИГГО На заявку N 4942199/14(047059) от 04.06.92. (в соавт. с А. А. Шандрой, •' Л. С. Годлевский, А.Ы.Ш-зарати). . . . . ‘ .

8. Вплив комплексу вітаміних препаратів на корчові ре-

акції . тварин, шр перенесли черепно-мозкову травму У/ XIV-з'ізд Українського фізіологічного товаринства: Тези доповідей

- Киів, 1994. - С. 28-29. . V ; ' /. ! ■ ; , ;

9. Вплив кетаміну на розвиток посттравматичного епілептичного синдрому // 63 підсумкова наукова конференція ОМІ. -Тези доповГдей. - Одеса, 1994. - С. 88.

Volokhova G. A. The role of traumatic brain Injury In epileptic syndroms pathogenesis. '■ '

The. thesis . Candidate' of Kfedical soiences in speciality

i4.OO.l6 -•Pii.tolcgical Physiology, Odessa State Medical University, Odessa, 1Q95.

9 scientific works are defended. It was established that brain Injury lead to coirplex of behavioral, morphological and EEG-dlsturbsnces development. The stage-dependence of pathological processes was shown, in morphological investigation of pesttraœitio enlrals brain.

r . Posttrsunatlo animals enhanced susceptbility to kainio raid end KMDA epileptogoRôtic efficacy as »fell as failed in Æhanginy susceptibility to GABA-antagonists aoticn. Although ■lyrrblo structures and substantia nigra lesions before head injury suppresses kûinic-induced seizure reactions, lesions of caudatum and collicull suporli lead to seizure manifestations onhanoenirr* . Ketanin, diphenylhydantoin, phénobarbital end diazepam administration was effective In postraumatic . epileptic syndrotna prevention.

Obtained data can be an experimental backgroung for clinical testifying antiepileptlcs and vitamins in posttrau-rnatic epilepsy therapy.

Волохова Г. А. Роль травматического повреждения головного .

мозга в патогенезе эпилептического оинд-.

. рома.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.16. - .'Отологическая фи-

зиология, Одесский государственный медицинский университет, Одесса, 1995. . '

^Зашишдется 9 научных работ, которые содержат исследования роли травматического повреждения головного мозга в патогенезе эпилептического синдрома, а также результаты экспериментальных исследований. Установлено, что ЧМГ приводила к развитию комплекса поведенческих, морфологических и ЗЭГ- нарушений. При морфологическом исследовании мозга животных после ЧМГ показана стадийность возникновения патологических изменений. При введении препаратов, компрементирувдих ГАШ- ергическое торможение, не выявлено изменения судорожной готовности у животных с ЧМГ, тогда как при введении КК.и НША показано' повышение чувствительности животных с ЧМТ к эпилептогенному действию этих препаратов. Повреждение лимбических структур и черного вещества, произведенное до ЧЫТ снижает выраженность каи-нат-вызванньг судорожных рекций, а повременив хвостатых ядер и верхних, бугорков четверохолмия сопровождалось развитием выраженных судорожных реакций. Применение кетииина, дафенилги-дантоина, фенобарбитала и диазепама является эффективны' с целью.профилактики росттравматического эпилептического синдрома. 1 _

Результаты работы могут служить экспериментальным обоснованием включения указанных антиконвульсантов, а также витаминных. препаратов в комплексную патогенетическую терапию посттравматической эпилепсии.

Кяпигт! олова: чесешю-югковя травма. ешлепс1я.: