Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль синдрома системного воспалительного ответа в нарушении гомеостаза при хирургическом и комбинированном лечении рака желудка

На правах рукописи

СШ3445Ьии

Афанасьева Алла Николаевна

РОЛЬ СИНДРОМА СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА В НАРУШЕНИИ ГОМЕОСТАЗА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.14 - онкология

РГБ ОД

2е АВГ 2008

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск - 2008

003445500

Работа выполнена в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМЫ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Удут Владимир Васильевич

доктор медицинских наук Евтушенко Вера Александровна

Официальные оппоненты*

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Агафонов Владимир Иванович Степовая Елена Алексеевна

Кондакова Ирина Викторовна

Ведущая организация: ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Защита состоится «_» _ 2008 г в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001 031 01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г Томск, пр Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан «_»___ 2008г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Е Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Онкологические заболевания занимают второе место в структуре общей заболеваемости Российской федерации Рак желудка входит в лидирующую тройку Увеличение продолжительности жизни населения, а также, связанные с укладом жизнедеятельности алиментарные факторы и процессы дисадаптации, не дают оснований надеяться на снижение заболеваемости раком желудка (Удут ВВ, 1994; Центр госсанэпид надзора, 2004) Современное лечение рака желудка предполагает выполнение операции и химиотерапии В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение частоты послеоперационных осложнений при оперативных вмешательствах По данным разных авторов, частота осложнений различной степени тяжести при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка составляет от 16 до 35% (Афанасьев С Г, 2005, Damelson Н et al, 2007; Portanova М et al, 2007) Среди причин роста числа послеоперационных осложнений указываются увеличение объема и продолжительности оперативных вмешательств, повышение травматизации тканей и объема кровопотери, предусмотренных применением современных технологий (Хлебников Е П с соавт, 2006, Damelson Н, et al, 2007) Современное направление лечения рака желудка также связано с повышением агрессивности (химиотерапия, облучение, объем удаленных тканей). Комплекс причин развития осложнений у больных раком желудка в ближайшем послеоперационном периоде многообразен и включает в себя целый спектр проблем (Шапошников С А , 2004)

Накопленные данные, свидетельствует о явной схожести проявлений всех критических состояний, независимо от их этиологии и подводит к мысли об единых закономерностях их клинической реализации Основной угрозой жизни пациентов являются осложнения, которые в последние годы объединены понятием синдрома системного воспалительного ответа (Paterson RL, 2000, Gattinom L et al 2001, Angus DC, 2001) Зная путь, по которому идет развитие необратимых патологических процессов, можно прогнозировать резервные возможности биологических систем организма конкретного пациента, готовность компенсировать предполагаемые нагрузки, просчитать риск развития послеоперационных осложнений, начать их коррекцию и профилактику задолго до появления угрожающих жизни клинических признаков

Синдром системного воспалительного ответа - это клинико-патофизиологический синдром, развивающийся по единому пути, независимо от этиологических факторов (Лейдерман И Н , 1999, Онищенко НА с соавт, 2001) Он подразумевает генерализацию воспалительного процесса, сопровождающуюся накоплением в крови провоспалительных дитокинов Триггерами воспаления являются продукты активации системы гемостаза и комплемента, свободные радикалы, эйкозаноиды, биогенные амины и другие медиаторы (Саидов А А с соавт., 1991, Balkwill F, 1997, Bhattacharyya J с соавт, 2004, Bhattacharyya S et al., 2007, Bone R С, 1992) Выраженная активация любого звена гомеостаза может запустить всю систему воспалительной реактивности в целом (Черешнев В А с соавт, 2004, Espinosa G et al, 2006)

На этапах комбинированного лечения адаптивные механизмы больных раком подвергаются дополнительной нагрузке Развитие основного заболевания у онкологических больных сопровождается метаболическими нарушениями, повышением в крови провоспалительных цигокинов, эндотелиальной дисфункцией, нарушениями в системе гемостаза (Толкачева Н В с соавт, 1994) Среди факторов, влияющих на повышение эндотоксемии в послеоперационном периоде, в первую очередь выделяют стрессорные нейро-гуморальные изменения, активацию протеолиза и окислительных процессов, парез кишечника, кровопотерю и др (Оруджаев,

1999) В работах А Б Шевырева с коллегами (1996) подчеркивается, что онкологический больной, находясь в состоянии хронического стресса, оказывается более беззащитным, когда операционный стресс предъявляет требования к адаптации Авторы указывают, что у больных раком снижен гемодинамический резерв компенсации, имеется функциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы При этом эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа выходят на первый план, определяют течение и исход послеоперационного периода (Васильева Г Н , 2003, Ордуханян 3 С с соавт,

2000)

При включении на хирургическом этапе лучевой терапии дополнительным, мощным источником эндотоксемии становится активация окислительных процессов Радикалы и эндотоксины, образующиеся в результате интраоперационной лучевой терапии, могут повреждать эндотелий, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и изменять проницаемость мембран, индуцировать выброс цитокинов, активировать процессы

гемостаза Тем не менее, имеются лишь немногочисленные исследования по изучению роли интраоперационной лучевой терапии в повышении эндогенной интоксикации, и связанные с ней нарушения в системе гемостаза (Бердов Б А с соавт, 1997,1998, Зырянов Б Н. с соавт, 1999, Завьялов А А. с соавт., 2001)

В настоящее время данных о синдроме системного воспалительного ответа у больных раком желудка недостаточно для глубокой оценки его участия в механизмах развития послеоперационных нарушений гомеостаза Не разработаны диагностические подходы, позволяющие распознать синдром системного воспалительного ответа на ранних стадиях, не имеющих четких клинических проявлений Не определены механизмы воздействия интраоперационной лучевой терапии на воспалительный ответ В связи с этим предметом нашего изучения выбран синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка на этапах хирургического лечения с интраоперационной лучевой терапией

Цель исследования - Раскрыть закономерности формирования синдрома системного воспалительного ответа и механизмы его участия в дезадаптивных реакциях гомеостаза при раке желудка и на этапах комбинированного лечения Разработать и патогенетически обосновать корригирующий метод терапии

Задачи исследования:

1 Изучить лабораторные показатели гомеостаза у больных раком желудка Ш-1У стадии с целью выявления признаков развития системного воспалительного ответа

2. Выявить наиболее значимые лабораторные показатели системного воспалительного ответа у больных раком желудка Ш-1У стадии

3 Оценить влияние стадии развития опухолевого процесса на показатели системного воспалительного ответа

4 Определить механизмы развития послеоперационных нарушений гомеостаза

5 Изучить влияние интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр, проводимой при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка на формирование синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде

6 Разработать алгоритм оценки стадии развития синдрома системного воспалительного ответа

7, Патогенетически обосновать корригирующую медикаментозную терапию и оценить ее эффективность в снижении выраженности синдрома системного воспалительного ответа у больных раком желудка в послеоперационном периоде.

Научная новизна. Впервые изучены особенности течения системного воспалительного ответа у больных раком желудка в периоперационном периоде У больных раком желудка изучено состояние, изменения и сопряженность параметров, характеризующих эндотоксемию, эндотелиальную дисфункцию, систему гемостаза и фибринолиза, перекисного окисления и антиоксидантной защиты, цитокиновый профиль

Выявлено, что исходное состояние оцениваемых параметров гомеостаза у больных раком желудка характеризуется явлениями эндотоксемии, повышением функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, стимуляцией процессов перекисного окисления липидов и протеолиза, снижением концентрации и функциональной активности альбумина крови Полученные лабораторные данные доказывают присутствие проявлений интоксикационного синдрома на фоне явлений системного воспалительного ответа, выраженность которых сопряжена со стадийностью злокачественного процесса

Впервые, в рамках лабораторно оцениваемых параметров продемонстрировано, что в раннем послеоперационном периоде имеют место снижение белкового антиоксидантного потенциала крови, нарастание токсемии, напряжение систем, ответственных за энергетический метаболизм, проявление тромбо-геморрагического синдрома на фоне прироста токсемии Оцененные нарушения сопровождаются формированием тромбофилического состояния, характеризующегося активацией гемостатического потенциала крови, дисфункцией клеток эндотелия на фоне критического повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров

В работе проведено первое комплексное изучение влияния интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр на ключевые параметры системного воспалительного ответа у больных раком желудка Показано, что комбинация хирургического вмешательства с интраоперационным облучением ложа опухоли в дозе 10 Гр в раннем послеоперационном периоде сопровождается усилением проявлений эндотоксемии и системного воспалительного ответа, принципиально отличаясь большим приростом

противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и выраженности тромбофшшческого состояния

Впервые, по ряду анализируемых лабораторных параметров, характеризующих интоксикационный синдром и системный воспалительный ответ, получены данные, демонстрирующие волнообразность прироста негативных изменений на 2-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода, обозначенные как критические в плане возрастания риска возникновения тромбогеморрагических осложнений

По результатам комплексной оценки состояния и динамики лабораторных критериев эндотоксемии, функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, гемостатического потенциала крови, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и протеолиза, концентрации и функциональной активности альбумина крови у больных раком желудка доказана патогенетическая общность синдромов эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа.

На основании полученных данных впервые определена стадийность формирования общего синдромокомплекса воспалительного ответа и дана характеристика его «серой зоны» как состояния, предшествующего клиническим проявлениям и заключающегося в эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции, тромбофилии, нарушении микроциркуляции

Обозначена принципиальная необходимость усиления антиагрегантной и антикоагулянтной терапии в 1-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода на фоне обязательного системного назначения энерготропных препаратов, ингибиторов протеаз и антиоксидантов

Практическая значимость работы. Изучение комплекса показателей гомеостаза позволило выработать наиболее информативные критерии для оценки выраженности системного воспаления. На основе полученных данных разработана технологическая карта лабораторного обследования больных раком желудка, позволяющая оценивать выраженность системного воспалительного ответа до появления клинических признаков для проведения эффективной и своевременной его коррекции

Впервые доказана прогностическая роль эффективной концентрации альбумина при развитии синдрома системного воспалительного ответа (Патент № 2258226) Определена прогностическая роль альбумина при развитии злокачественного процесса у больных раком желудка Разработан

новый способ прогнозирования возможности выполнения радикальной или условно-радикальной операции при раке желудка (Патент№ 2237901).

Определена связь между эндогенной интоксикацией и системным воспалительным ответом у больных раком желудка На основании полученных данных, разработан и патогенетически обоснован способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком желудка, основанный на медикаментозной коррекции системного воспалительного ответа в пери- и раннем послеоперационном периодах (Патент №2325908)

Положения, выносимые на защиту

1 У больных раком желудка формирование синдрома системного воспалительного ответа связано с развитием злокачественного процесса Развитие основного заболевания у больных раком желудка коррелирует с реализацией системного воспалительного ответа

2 Формирование тромбофилических состояний у больных раком желудка происходит в рамках системного воспалительного ответа

3 Синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка до появления клинических признаков может быть установлен по наличию совокупности признаков эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции и дисбалансу в работе свертывающих и противосвертывающих механизмов системы гемостаза, динамике острофазовых белков

4 Интраоперационная лучевая терапия в дозе 10 Гр у больных раком желудка усиливает системный воспалительный ответ и повышает риск развития тромбофилических состояний

5 Волнообразное течение системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде у больных раком желудка определяет первый пик повышения его активности на 1-3 сутки и следующий - на 5-7 сутки

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на межрегиональной научной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150-летию со дня рождения ИП Павлова (г Томск, 1999), V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» (Казань, 2000), юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области (Тюмень, 2001), III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002), VIth European Congress of Clinical Gerontology (Moscow, 2002), The

Second International Conference of the Intraoperative Radiation Therapy (Boston, 2000), XXVIII Nordic Congress in Clinical Chemistry (Reykjavik, 2002); межрегиональной научно-практической конференции «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии» (г Барнаул, 2003,2004,2007), III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови (при критический состояниях)» (Томск, 2005), VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005), IV съезд онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006), VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), на Российских симпозиумах, посвященных проведению «Дня лабораторной медицины» (Москва, 2003, 2006,2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ, из них 19 статей в журналах, рекомендованных «Перечнем » ВАК Минобрнауки России, 3 патента РФ

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и указателя литературы, изложена на 296 страницах машинописного текста Работа иллюстрирована 21 рисунком и 53 таблицами Указатель литературы содержит 499 названий работ, в том числе 269 зарубежных авторов

Материал и методы исследования

В настоящее исследование было включено 136 больных раком желудка T3N0-2M0 и T4N2-3M0-1, которые получили лечение в отделении торако-абдоминальной хирургии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН с 1998 по 2007 год Всего под наблюдением находились 81 (59,6%) мужчина и 55 (40,4%) женщин. Возраст больных варьировал от 32 до 70 лет Максимальное число пациентов находилось в возрастном интервале 40-60 лет (78%) При поступлении всем пациентам осуществлялось полное комплексное обследование, включающее фиброгастроскопию с прицельной биопсией, ультразвуковое и рентгенографическое исследования органов брюшной

полости, при необходимости компьютерную томографию Распространенность опухолевого процесса определялась по системе TNM, разработанной специальным комитетом Международного противоракового союза (1997г) Диагноз рака желудка подтвержден морфологическими исследованиями у всех больных

Выполнено проспективное динамическое исследование Распределение пациентов в I, II, III группы проводилось по принципу случай-контроль IV группу составили больные раком желудка, неоперабельность процесса у которых была установлена во время операции

I гр - больные раком желудка, которым была выполнена радикальная операция (30 человек)

II гр - больные раком желудка, которым выполнена радикальная операция с интраоперационной лучевой терапией в дозе 10 Гр (35 человек)

III гр - больные раком желудка, которым на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией в дозе 10 Гр, в периоперационном периоде дополнительно назначалась оригинальная комплексная корригирующая терапия, включающая мексидол, гордокс и жирорастворимые витамины А и Е (Патент № 2325908) в периоперационном периоде (33 человек)

IV гр - больные раком желудка, которым была выполнена пробная лапаротомия или наложен обходной анастомоз (38 человек)

Распределение больных по полу, возрасту, а также по местной распространенности (критерии Т и N), локализации и гистотипу опухолевого процесса в сравниваемых группах однородное Объемы оперативных вмешательств в I, II, III группах сопоставимы, что позволило провести корректный сравнительный анализ результатов исследования

Критерии включения пациентов в исследование

В исследование включены пациенты торакоабдоминального отделения ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, госпитализированные по поводу рака желудка

Критерии невключения пациентов в исследование

В работу не были включены пациенты, страдающие сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, сердечной недостаточностью II функционального класса и выше по Канадской классификации, лица с имплантированными водителями ритма сердца, больные, имеющие признаки суб- и декомпенсированного опухолевого стеноза желудка различного

уровня, исходную анемию средней степени тяжести и более, лейко- и/или тромбоцитопению

Методика проведения интраоперационнои лучевой терапии

Пациентам II и III групп после выполнения основного этапа хирургического вмешательства, удаления препарата и проверки гемостаза производили сеанс интраоперационной лучевой терапии по стандартной методике, разработанной в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в дозе 10 Гр при раке желудка (Зырянов БН с соавт, 2002) ИОЛТ осуществлялась малогабаритным бетатроном МИБ-6Э с выведенным пучком быстрых электронов с энергией 6 МэВ Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен непосредственно в операционной, на подвеске, перемещающейся над операционным столом Облучение одного поля длилось около 8 минут Контроль за состоянием жизненно важных функций пациента во время облучения проводился с помощью монитора и видеокамеры

Методика корригирующей медикаментозной терапии

Пациентам III группы на этапах предоперационной подготовки, проведения интраоперационной лучевой терапии и в раннем послеоперационном периоде, дополнительно к стандартным мероприятиям анестезиологического пособия и интенсивной терапии проводилась специально разработанная корригирующая медикаментозная терапия (Патент № 2325908) Целью этой терапии являлось улучшение течения послеоперационного периода за счет коррекции избыточной активности окислительных и протеолитических процессов и улучшения энергетики клеток Методика корригирующей медикаментозной терапии включала применение мексидола в комплексе антиоксидантной терапии в сочетании с антиферментными препаратами Комплекс антиоксидантной терапии начинали за 1 час до операции путем внутримышечного введения токоферола ацетата в дозе 300 мг и мексидола внутривенно в дозе 200 мг На этапе хирургического удаления опухоли и выполнения лимфодиссекции, за 45-50 мин до проведения ИОЛТ в дозе 10 Гр внутривенно вводили мексидол в дозе 400 мг и гордокс в дозе 100 000 ЕД После завершения оперативного вмешательства продолжалось внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через каждые 8 часов, мексидола в дозе 200 мг внутривенно через каждые 6 часов в течение 3-7 суток раннего послеоперационного периода, в зависимости от показателей гомеостаза

Методы оценки звеньев гомеостаза

Для оценки показателей гомеостаза у пациентов проводился забор крови из пальца и из кубитальной вены с соблюдением правил асептики и антисептики за сутки до операции, через 30 мин после операции, а также на 1,3, 5,7 и 14 сутки после операции и операции с ИОЛТ

Для сравнения данных больных раком желудка с нормой по показателям неунифицированных лабораторных методик использовались данные 28 здоровых добровольцев, которые составили группу «контроля» Для унифицированных методик за норму принимались референтные показатели, установленные для региона Сибири при использовании данных наборов реактивов

Для оценки работы основных органов и системы гемостаза использовались следующие методы

• Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин, а-амилаза, Na+, К+, AJ1T, ACT),

• клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, гематокрит, лейкоциты, СОЭ, тромбоциты),

• исследование гемостаза (ПТВ, АПТВ, тромбиновое время, фибриноген, РФМК, Д-димеры, XIII фактор, плазминоген, антитромбин III, «парус-тест», спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов, фактор Виллебранда),

• оценка уровня эндогенной интоксикации (лейкоцитарный индекс интоксикации, МСМ, циркулирующие иммунные комплексы, резерв связывающей способности альбумина, индекс токсичности, коэффициент интоксикации),

• исследование активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) (МДА, основания Шиффа, каталаза, супероксиддисмутаза, токоферол, витамин А),

• протеолитическая и антипротеолитическая активность крови (трипсин, аг Ингибитор протеиназ, а2-Макроглобулин),

• содержание цитокинов в плазме крови (ФИО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4),

• энергетический обмен (СДГ в лимфоцитах)

Состояние дезинтоксикационных механизмов оценивалось по общелабораторным биохимическим показателям, указанным выше, характеризующим работу почек и печени, по резерву связывающей способности альбумина Для выявления механизмов, ведущих к образованию

эндотоксинов, изучалась активность перекисного окисления липидов, протеолитическая активность крови, плазменное содержание цитокинов

Работа прошла проверку на соответствие законодательным актам РФ и принципам, регламентированным Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (протокол № 19 от 29 10 2007г заседания комитета по биомедицинской этике при ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН)

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ БТАПБИСА 6 0 После проверки характера распределения исследуемых выборок по критериям Колмагорова-Смирнова и Лиллиефорсу, значимость различий между группами определяли с помощью параметрических и непараметрических критериев Стьюдента и Вилкоксона-Манна Уитни соответственно, а также критерия хи-квадрат Пирсона Для сравнения групп по качественному признаку использовали критерий множественного сравнения дисперсионного анализа - АТМОУА Для каждого анализируемого показателя вычисляли среднее (X), ошибку среднего (ш), среднеквадратичное отклонение (а) при нормальном распределении признака и медиану (Ме), нижний квартиль (Ь<3), верхний квартиль (и<3) при отсутствии нормального распределения Статистически значимыми считали различия при р < 0,05 Результаты экспериментов приведены в таблицах в виде X ± т (Гланц С, 2002)

Результаты исследования

Согласно современным представлениям, синдром системного воспалительного ответа подразумевает генерализацию воспалительного процесса с повышением в крови ряда провоспалительных цитокинов, реализующих дистантные эффекты (Нпа! Б, 2003,Черешнев В А, 2004) Первоначальным условием для ССВО является накопление в крови патогенных или флогогенных токсинов, которые при достижении порогового уровня приводят к генерализованной активации клеток крови и эндотелия Развивающиеся при этом тромбофилические и микрососудистые нарушения приводят к органным дисфункциям, а позднее и недостаточности Используя диагностические возможности современных клинико-лабораторных методов исследования, мы разработали схему выявления и определения стадийности ССВО Схема представлена в таблице 1 Преимуществом данного подхода

является возможность выявления ССВО на раннем этапе, еще до появления клинических проявлений, по результатам оценки объективных данных лабораторного исследования Как видно из предложенной схемы, каждая последующая стадия содержит в себе признаки предыдущих Лабораторные методы позволяют дополнительно оценивать динамику ССВО в пределах одной стадии

Таблица 1

Краткая характеристика и диагностика стадий синдрома системного воспалительного ответа

Стадия Характеристика стадий Клинико-лабораторные тесты

I Эндотоксемия ЛИИ, МСМ, ЭКА, ОКА, ИТ, КИ

II I + эндотелиальная дисфункция, нарушения в системе гемостаза I + arpei ация тромбоцитов, ФГ, РФМК, ф Виллебранда

III II + нарушения микроциркуляции II + Д-димеры, плазминоген, антитромбин III

IV III + SIRS III + наличие SIRS по параметрам температура тела, лейкоцитоз, частота дыхания, частота пульса, острофазные белки (альбумин)

V IV + моно/полиорганная дисфункция IV + биохимические показатели работы органов

VI V + инфекция = сепсис V + септецемия

VII VI + моно/полиорганная недостаточность = осложненный сепсис VI + необходимость замещения функции одного или нескольких органов

VIII Септический шок VI + необходимость поддержания давления с помощью вазопрессоров

IX кома

Примечание ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, ММС - молекулы средней массы, ОКА и ЭКА - общая и эффективная концентрация альбумина, ИТ - индекс токсичности, КИ - коэффициент интоксикации, ФГ - фибриноген, РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

Синдром системного воспалительного ответа на ранних стадиях является условно обратимым, а на поздних - условно необратимым (Лебедев Н.В, Климов А Е, 2006) В зависимости от причины развития ССВО, сопутствующей патологии, индивидуальных особенностей пациентов, летальный исход возможен на любой его стадии Однако критическим моментом, при котором его вероятность резко возрастает и продолжает неуклонно расти в дальнейшем, является зндотелиальная дисфункция и эндотелиальная недостаточность

Используя общеизвестные сведения о повышении активности провоспалительных цитокинов при онкологическом заболевании, мы с целью выявления ранних стадий ССВО, исследовали обширный спектр показателей гомеостаза, охватывающих основные системы жизнеобеспечения систему гемостаза, окислительный-антиоксидантный баланс крови, цитокиновый каскад, систему энергообеспечения, клинико-лабораторные данные, характеризующие уровень интоксикации и функциональное состояние органов При выполнении работы проводился анализ 57 клинико-лабораторных и биохимических показателей

В ходе проведения исследования было установлено, что для больных раком желудка III стадии с местной локализацией процесса, перед проведением радикальной операции, характерно повышение следующих показателей крови СОЭ (19±1 мм/ч), уровень МСМ (0,297±0,011 ед опт пл), ИТ (0,29 (0,19-0,34) ед), КИ (8,9 (7,0-10,2) ед), спонтанной агрегации тромбоцитов (по Wu et Hoak) (33±4 %), уровня провоспалительных и противовоспалительного цитокинов (TNF а - 115±7, IL-la - 112±6, IL-6 -193±7, IL-4 - 89±4), и снижены концентрация гемоглобина (112±3 г/л), РСА (77,9 (63,2-83,0) %) Такие изменения гомеостаза у больных раком желудка

III стадии до операции являются свидетельством эндотоксемии и деликатных нарушений в системе гемостаза, что, в соответствии с предложенной схемой стадийности ССВО, соответствует I—II стадиям

Подобное обследование больных с IV стадией рака желудка (пациенты

IV группы), выявило более выраженные изменения показателей, характеризующих ССВО Достоверно различающиеся показатели пациентов II и IV групп представлены на рисунке 1 У пациентов IV группы течение заболевания сопровождается повышением СОЭ до 21±2 мм/ч, уровня МСМ до 0,450±0,012 ед оптпл, ИТ до 0,35 (0,32-0,36) ед, КИ до 9,2 (7,9-12,3) ед, содержания тромбоцитов до 384±9 Г/л, спонтанной агрегации тромбоцитов по Wu et Hoak до 40±3% и снижением концентрации гемоглобина до 102±2

г/л. Помимо повышения выраженности отклонений перечисленных показателей, у пациентов IV группы появляются новые признаки ССВО. Так выходит за границы референтных значений ЭКА, повышается уровень тромбинемии (РФМК 4,5 (4,0-5,5) мг%), у большинства пациентов содержание D-димеров в крови находится в пределах 500-1000 нг/мл. Выходит за пределы нормы и показатель эндотелиальной дисфункции - ф. Виллебранда (168±6 %). Подобные изменения гомеостаза у пациентов IV группы, сформированной больными раком желудка IV стадии, позволяют заключить, что у этой категории пациентов синдром системного воспалительного ответа соответствует II-III стадии. Для них характерна эндотоксемия, эндотелиальная дисфункция, нарушения в системе гемостаза и появление предпосылок для нарушения микроциркуляции.

0,297

да ggf мсм

в

РФМК

0,35

В.

ИТ

ЭКА Количество тромбоцитов

*

198

CAT Коллагеи-

иидуцироваимая агрегация

^ - 111 стадия ВХ - IV стадия

D-димеры ф. Виллебранда СДГ в

лимфоцитах

Примечание: МСМ - молекулы средней массы; ИТ - индекс токсичности; ЭКА - эффективная агрегация альбумина; CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов; РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы; СДГ-сукцинатдегидрогеназа.

* - достоверность различий между группами, р<0,05.

Рис.1 Сравнение некоторых показателей ССВО у больных раком желудка III и IV стадии.

Исследование динамики показателей ССВО в раннем послеоперационном периоде показало, что данный синдром имеет волнообразное течение с повышением стадийности ССВО преимущественно на 1-3 и 5-7 сутки В таблице 2 отображена динамика наиболее информативных показателей гомеостаза

В первый пиковый период значительно нарастала эндотоксемия, определяемая ЛИИ, лейкоцитозом, КИ Наблюдалось максимальное снижение в крови концентрации гемоглобина, альбумина, общего белка крови, повышалось СОЭ Нарастало содержание фибриногена, РФМК, Д-димеров Смещение баланса в сторону повышения прокоагулянтных свойств крови сопровождалось снижением фибринолиза и антитромбина Повышалась индуцированная активность тромбоцитов, нарастала активность фактора Виллебранда Выраженные тромбофилические состояния сопровождались повышением активности трансаминаз, билирубина, а-амилазы, что дает основания предполагать микроциркуляторные расстройства При этом у части пациентов фиксировалось повышение температуры тела до 38°С Такое состояние гомеостаза соответствует III-IV стадиям развития ССВО

При неосложненном течении послеоперационного периода первый пик нарастания признаков ССВО быстро угасает, но к 5-7 суткам некоторые из параметров вновь нарастают, что позволило выделить этот временной интервал как второй критический период Он характеризовался нормализацией показателей клинической биохимии, снижением выраженности гемореологических расстройств Однако при этом отмечается повышение фибриногена, молекул средней массы, снижение антиоксидантной защиты и, как следствие, активация окислительных процессов У пациентов отмечается нарастание эндотоксемии, определяемой индексом токсичности, эндотелиальной дисфункции, сохраняются значительные нарушения в системе гемостаза В этот период пациенты хоть и имеют некоторое ухудшение состояния, однако воспалительный ответ не выходит за пределы II стадии развития ССВО

В подтверждение связи изменения показателей гомеостаза с развитием ССВО нами было изучено содержание в крови провоспалительных цитокинов, TNFa, IL-6 и противовоспалительного цитокина - IL-4.

На рисунке 2 представлена динамика TNFa и IL-4 Динамика других провоспалительных цитокинов была аналогична TNFa.

Динамика показателей гомеостаза в послеоперационном периоде у пациентов I группы

Показатель До операции После операции

30 мин 1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

Гемоглобин (г/л) 117±3 108±3 112±3 96±3** 98±2** 105±2* 106±3*

СОЭ (мм/ч) 20±2 20±3 28±3 45±3"** 39±4** 43±3** 27±3**

Лейкоциты (Г/л) 6,1±0,5 12,3±1,1** 9,8±0,8** 7,5±0,6 6,6±0,5 8,1±0,7** 8,7±0,7**

МСМ (Ед опт пл) 0,308±0,011 0,438±0,013* 0,439±0,013* 0,409±0,013 0,449±0,012* 0,439±0,015 0,463±0,009*

ИТ (ед) 0,28 (0,23-0,31) 0,22 (0,19-0,27) 0,25 (0,21-0,34) 0,39* (0,31-0,42) 0,36* (0,21-0,39) 0,34 (0,19-0,36) 0,34 (0,19-0,44)

КИ (ед) 8,6 (6,4-11,2) 10,7 (8,9-13,4) 12,9** (12,0-17,5) 13,6** (И,7-18,8) 12,9* (9,2-14,9) 10,6 (10,2-10,9) 10,7 (8,8-13,4)

РФМК (мг%) 4 (3-8) 5* (3-17) 15** (7-21) 22** (14-32) 25** (13-38) 22** (15-29) д** (5-15)

D-димеры (нг/мл) <500 500* (250-500) 500* (150-1250) 1000* (150-1750) 1000* (500-2000) 1750* (500-2500) 1000* (1000-2000)

ПГ(%) 89,0±6,3 86,0±9,5 73,0±5,5 80,0±8,2 90,6±7,9 95,3±7,5 89,1±9,8

AT III (%) 102 (89-134) 97 (85-110) 98 (96-118) 91 (75-153) 115 (82-165) 104 (100-120) 105 (98-132)

Ф Виллебранда 141±3 155±5 159±3 216±4* 180±3* 217±5* 150±5

Примечание- СОЭ - скорость оседания эритроцитов, МСМ- молекулы средней массы, ИТ- индекс токсичности; КИ -коэффициент интоксикации, РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы, ПГ - плазминоген, AT III -антитромбин III Достоверность различий показателей от исходного (до операции) уровня *- р<0 05, р<0 01

пкг/мл 250

1 сутки

14 суток

0

до операции 30 минут

0ФНО Ш ИЛ-4

Примечание: * - достоверность отличий от показателей «до операции», р<0.05.

Рис.2 Динамика цитокинов в послеоперационном периоде у пациентов I группы

До операции у больных раком желудка в плазме крови активность провоспалительных цитокинов значительно превышала значения здоровых добровольцев. К концу операции активность провоспалительных цитокинов возросла: TNFa - до 117±21 пкг/мл; IL-1 - с 98±4 пкг/мл до 414±31 пкг/мл; IL-6 - с 208±5 пкг/мл до 352±9 пкг/мл. Через сутки после операции уровень цитокинов был максимальным и составил: для TNF а - 198±9; IL-1 - 1115±68 пкг/мл; IL-б - 918±57пкг/мл. К 14-м суткам после операционного периода активность провоспалительных цитокинов у больных раком желудка снизилась практически до исходного уровня. Динамика противовоспалительного цитокина IL-4 повторяла динамику провоспалительных цитокинов. Такое соответствие, по данным литературы, может свидетельствовать о запуске процессов, направленных на ограничение воспаления (Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Фрейдлин И.С., Назаров П.Г., 1999). Таким образом, резкое, в десятки раз, повышение содержания провоспалительных цитокинов в крови в первые сутки после операции дает основания расценивать изменения гомеостаза как проявление развития системного воспалительного ответа.

Проведенное в нашем исследовании изучение динамики поведения большого количества показателей гомеостаза в послеоперационном периоде позволило выделить группу наиболее информативных для оценки выраженности системного воспалительного ответа При этом полноценная оценка эндотоксемии может быть проведена при выполнении подсчета лейкоцитарной формулы, определении ОКА, ЭКА, МСМ при длине волны 280 нм, и расчете на их основании ЛИИ, ИТ, КИ Степень тромбофилии может быть определена по ФГ, РФМК и индуцированной агрегации тромбоцитов В качестве доступного и быстровыполнимого показателя эндотелиальной дисфункции можно использовать определение в крови фактора Виллебранда Наличие гемостатических условий для нарушения микроциркуляции может быть выявлено определением концентрации Д-димеров, плазминогена, антитромбина III Концентрация в крови альбумина, гемоглобина (при отсутствии кровотечения) является отражением системного действия провоспалительных цитокинов Комплексное определение и анализ этих клинико-биохимических показателей позволяют оценить функциональное состояние основных внутренних органов

Следующим этапом работы было изучение влияния интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) на проявления ССВО в послеоперационном периоде Сравнение некоторых основных показателей гомеостаза, характеризующих ССВО, согласно разработанной схеме (табл 1), у пациентов II группы после радикальной операции с ИОЛТ, представлено в таблице 3 Полученные данные свидетельствуют об умеренном активирующем действии интраоперационной лучевой терапии на тромбоциты и клетки эндотелия, что способствует повышению коагуляционного потенциала крови и нарастанию эндотелиальной дисфункции Эффекты ИОЛТ реализуются с 1-х суток послеоперационного периода

По данным лабораторного исследования ни у одного из пациентов, взятых на оперативное лечение, не было выявлено латентно-текущего ДВС-синдрома Обследование этих же пациентов в первый час после операции показало, что в I группе, оперированных без ИОЛТ, латентно текущий ДВС-синдром имелся у 30% больных раком желудка В этот же срок такой диагноз в группе с ИОЛТ имелся у 33,3% пациентов Латентная форма ДВС-синдрома имелась в группе без ИОЛТ и с ИОЛТ на первые сутки в 40% и 50% случаев, а на 3 сутки послеоперационного периода в 50% и 50% случаев, соответственно Диагноз латентно текущего ДВС-синдрома

Динамика показателей гомеостаза в послеоперационном периоде у пациентов II группы после проведения радикальной операции с ИОЛТ

Показатель

До операции

30 мин

1 сут

После операции

3 сут

5 сут

7 сут

14 сут

Гемоглобин _ (г/л) __

112±3

107±4

115±4

94±5*

100±3

104±4

103±4

СОЭ (мм/ч)

19±1

24±1

32±1

55±2**

44±3**

53±6**#

30±4**

Лейкоциты (Пл)

4,9±0,2

7,8±0,8 **т

9,7±0,8**

6,8±0,7*

8,1±1,2*

9,6±1,5**

10,4±2,8*

МСМ (Ед опт пл)

0,297±0,011

0,461±0,014*

0,527±0,011*#

0,574±0,012*#

0,481 ±0,011*

0,49б±0,008*

0,523±0,009*#

ИТ (ед)

0,29 (0,09-0,34)

0,25 (0,06-0,28)

0,22**# (0,13-0,24)

0,39* (0,19-0,40)

0,42* (0,09-0,43)

0,49*# (0,13-0,56)

0,45 *# (0,12-0,48)

КИ (ед)

8,6 (7,0-10,2)

9,9 (8,8-12,2)

11,3** (10,3-12,7)

15,3* (11,2-17,6)

14,1* (11,3-20,8)

15,7* (10,7-16,4)

15,2*# (12,4-37,2)

РФМК (мг%)

3,0 (3,0-4,5)

9* (4-16)

14** (5-21)

28** (19-36)

26** (21-29)

20** (13-27)

14** (4-26)

О-димеры _(нг/мл)

<500

500 (250 - 500)

500* (150- 1250)

1000* (150- 1750)

1000* (500 - 2000)

1750* (500 - 2500)

1500* (1000-2000)

ПГ (%)

94,9±1,9

91,5±1,5

64,8±1,6**

69,0±1,6

81,7*15,0

100,0±12,3

94,0*17,6

АТ III (%)

101 (95-101)

98 (97-107)

97 (96-104)

75 (52-95)

95 (42-99)

97 (96-100)

94 (91-101)

Ф Виллебранда

139 ±5

170±5*#

193±6*#

230±5«

210±6*#

230±6*

171±5*

Примечание СОЭ - скорость оседания эритроцитов, МСМ- молекулы средней массы, ИТ- индекс токсичности, КИ -коэффициент интоксикации, РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы, ПГ - плазминоген, АТ III -антитромбин III Достоверность различий показателей от исходного (до операции) уровня *- р<0 05, р<0 01 Достоверность различий показателей II группы от I группы # - р<0 05, ## - р<0 01

устанавливался на основании активации свертывающей, угнетении противосвертывающей и фибринолитической систем, а также наличии фибрина в крови и отсутствии клинических проявлений острого ДВС-синдрома Основными лабораторными признаками следует считать высокий уровень тромбинемии (РФМК более 10 мг/%), наличие фибрина в крови (положительный тест на Д-димеры), повышенное потребление плазминогена или угнетение фибринолиза (снижение плазминогена менее 70%), снижение противотромботической активности (снижение активности АТ-Ш менее 70%), нарушения в системе протеинов С, Б К концу исследуемого периода диагноз латентно текущего ДВС-синдрома имели три пациента, оперированных без ИОЛТ и четыре пациента, оперированных с ИОЛТ

Анализируя данные индуцированной агрегации тромбоцитов (табл4) можно сделать вывод, что у больных раком желудка комбинированное лечение с ИОЛТ, также как и простое хирургическое, приводит к активации тромбоцитов ИОЛТ не нарушает работы рецепторного аппарата тромбоцитов и не подавляет синтеза секреторных гранул Более высокая индуцированная агрегация тромбоцитов при использовании ИОЛТ вероятно обусловлена повышением окислительных процессов в крови Так известно, что фибриноген и липопротеины низкой плотности являются очень чувствительными к действию свободных радикалов Их окисленные формы оказывают активирующее влияние на функцию клеток крови и эндотелия (Асейчев А В с соавт, 2002, Азизова О А с соавт, 2004)

Оценивая в целом и сопоставляя данные гемостаза и клинического анализа крови можно заключить, что интраоперационное облучение является дополнительным, но неспецифичным фактором риска послеоперационных нарушений гемостаза Эффекты ИОЛТ начинают реализоваться уже с 1-х суток после операции Изменения функциональной активности системы гемостаза имеют фазовый характер с максимальным повышением тромбоопасности на 3-й и 7-е сутки послеоперационного периода Повышение концентрации фибриногена в крови, увеличение числа тромбоцитов, усиление спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов приводит к нарастанию вязкости крови, что не может не сказаться на ухудшении микроциркуляции крови и создает условия для тромбообразования Повышению тромбоопасности в послеоперационном

При обобщении данных биохимического анализа и показателей гемостаза можно заключить, что более выраженные лабораторные признаки ССВО в раннем послеоперационном периоде у пациентов II группы, по

Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов I и II групп

Показатель 3 с До операции После операции

о. и 30 мин 1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

АДФ, I 1,65±0,19 3,08±0,22* 4,25±0,28* 3,05±0,29* 4,02±0,33* 3,15±0,22* 1,16±0,19

2,5 мкМоль II 1,45±0,21 5,39±0,28*# 4,13±0,29* 4,07±0,30*# 4,80±0,34* 5,46±0,36*# 4,25±0,34#

Адреналин, I 3,35±0,22 3,65±0,25 4,59±0,28* 2,89*0,29 3,68±0,31 3,56±0,31 3,89±0,29*

2,5 мкМоль II 3,28±0,22 3,61 ±0,24 5,1б±0,29* 3,60±0,31 4,32±0,33* 3,87±0,29 6,43±0,35* П

Коллаген, I 3,26±0,24 3,56±0,26 4,02±0,28* 4,23±0,30* 1,56±0,19* 2,05±0,21* 2,45±0,33*

0,1 мкМоль И 3,20±0,25 3,71±0,28 4,02±0,28* 4,1б±0,31* 2,80±0,22# 2,64±0,22 8,23±0,96*#

Примечание АДФ - аденозиндифосфорная кислота Достоверность различий показателей от исходного (до операции) уровня *- р<0 05 Достоверность различий показателей II группы от 1 группы # - р<0 05

сравнению с 1 группой, дают основания рассматривать ИОЛТ, в качестве дополнительного фактора, усиливающего системный воспалительный ответ, хотя и не вызывает никаких грубых нарушений со стороны работы внутренних органов пациента. Выраженные тромбофилические состояния сопровождаются повышением активности трансаминаз, билирубина, а-амилазы, что дает основания предполагать микроциркуляторные расстройства в паренхиматозных органах.

На рисунке 3 представлены диаграммы, отражающие долевое представительство различных стадий ССВО у пациентов I и II групп в послеоперационном периоде. Из рисунка видно, что на 1-е и 7-е сутки послеоперационного периода доля II стадии ССВО во II группе оперированных с ИОЛТ меньше, чем в I группе за счет III и IV стадий. То же самое можно сказать и про 7-е сутки. К окончанию исследуемого периода в I группе 10% пациентов не имели признаков системного воспалительного ответа, в то время как во II группе таких пациентов выявлено не было.

о без признаков ССВО □ I стадия ЕЗII стадия

□ III стадия и IV стадия mV стадия

Рис. 3. Динамика развития синдрома системного воспалительного ответа у пациентов I и II групп

Для изучения патогенеза развития эндотоксемии, были исследованы показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, протеолитической активности крови и состояние энергетического обмена.

24

Для определения активности окислительных процессов и оценки его вклада в формирование эндотоксемии у радикально оперированных групп пациентов мы исследовали содержание в сыворотке крови вторичных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также некоторых антиоксидантов (табл 5) Полученные результаты показали, что в послеоперационном периоде активация процессов ПОЛ приводит к повышению образования малонового диальдегида, более выраженному в группе, оперированных с ИОЛТ Активность процессов ПОЛ и их завершенность зависит от всего антиокислительного потенциала организма Как правило, при повышении активности антиоксидантов, снижается содержание продуктов ПОЛ При истощении антиоксидантов, напротив, содержание продуктов ПОЛ нарастает Из антиоксидантов, исследованных нами, наибольшим колебаниям в послеоперационном периоде подвергались каталаза и витамин Е Эти антиоксиданты реализуют свой эффект, главным образом, в клетках и липидных структурах мембран (Владимиров В А с соавт, 1972, Зенков Н К, 1993) Повышение активности этих антиоксидантов в крови оперированных пациентов может быть связано с нарушением целостности клеточных мембран, в первую очередь эритроцитов, и выходом в кровь внутриклеточного пула антиоксидантов

Однако динамика нарастания содержания МДА в сыворотке крови в большей степени соответствует динамике снижения функциональной активности альбумина, который считается основным элементом антиоксидантной системы плазмы (Lang J D Jr et al, 2004) Продукты протеолитического распада альбумина способны связывать продукты свободных радикалов либо модифицировать их функциональные группировки Антирадикальные и антиперекисные свойства альбумина во многом обусловлены наличием в его структуре тиоловых групп Нейтрализация свободных радикалов кислородаявляется важным фактором участия альбумина в патогенезе воспалительных реакций (Quinlan G J et al, 1998, Quinlan G J et al, 2004) Кроме того, альбумин способен оказывать протекторное действие на сосуды (Lang J D Jr et al, 2004)

Данные динамики общей и эффективной концентрации альбумина у пациентов I группы после радикальной операции представлены на рисунке 4 Значительное снижение общей и эффективной концентрации альбумина к третьим суткам послеоперационного периода создает предпосылки к снижению антиоксидантного потенциала крови

Динамика показателей перекисного окисления липидов и ангиоксидантного статуса у пациентов I группы после проведения радикальной операции

Показатель группа До операции После операции

30 мин 1 сут 3 сут 5 сут 7 сут 14 сут

МДА (мкмоль/л) I 2,9 ± 0,2 2,7 ± 0,3 2,9 ± 0,2 3,4 ± 0 3 3,5 ± 0,2 * 3,3 ± 0,3 3,8 ± 0,3 *

II 3,0 ±0,3 2,6 ± 0,3 3,4 ± 0,2 3,9 ± 0,3 * 4,1 ±0,3 * 4,7 ± 0,4* # 4,4 ± 0,3 *

Основания Шиффа (уел ед фл) I 1,58 (1,0-1 7) 1,48 (1,1-2,0) 1,42 (1,0-1,5) 1,24 (1,1-1,9) 1,56 (1,3-1,9) 1,14 (1,0-1,4) 1,56 (1,1-2,0)

II 1,47 (0,5-1,5) 1,36 (0,8-1,4) 1,56 (0,7-1,5) 1,43 (0,7-1,5) 1,23 (0,7-1,7) 1,79 *# (0,9-1,9) 1,53 (0,9-1,7)

СОД (% ингибиции) I 61,0±11,5 64,0± 11,2 66,0± 13,5 61,0±10,8 55,0±9,8 65,0±11,5 56,0±9,8

II 55,0±10,9 58,0±10,0 61,0±12,3 66,0±12,4* 61,5±10,6 62,5±10,0 67,0 ±9,2*#

Катал аза (ммоль/л) I 34,8± 7,2 37,2±8,5 33,3±9,3 31,3±8,6 28,7±7,5* 31,3±7,5 40,5±8,9*

II 33,2±8,1 42 8±7,9* # 39,6±8,7# 34,7±7,5 35,3±6,9# 34,1±8,6 38,5±9,2*

Витамин Е (мкмоль/л) I 20,7±6,1 19,4±5,3 24,3±7,6 22,1±7,2 19,9 ±6,3 21,7 ±6,3 20,7 ±6,8

II 21,2±1,2 24,3±1,2# 26,8±1,9 34,6±1,8* # 23,1±1,8 19,7±1,4 22,3±1,2

Витамин А (мкмоть/л) I 2,5±0,1 2,3±0,1 2,4±0,2 2,1 ±0,1 2,0±0,1* 2,0±0,2* 2,4±0,2

II 2,6±0,1 2,2±0,1 2,2±0,2 1,9±0,1* 2,2±0,1 1,9± 0,2* 1,9± 0,2* #

Примечание МДА - малоновый диальдегид, СОД - супероксиддисмутаза. Достоверность различий показателей от исходного (до операции) уровня *- р<0,05

г/л

аОКАаЭКА

Примечание: * - достоверность отличий от показателей «до операции», р<0,05.

Рис. 4 Динамика общей и эффективной концентрации альбумина у пациентов I группы после радикальной операции

Предельно низкая эффективная концентрация альбумина сохраняется в течение двух недель. Снижение ЭКА соответствует по времени повышению индекса токсичности крови и концентрации оснований Шиффа во второй половине исследуемого периода. Уменьшение участия альбумина в сохранении антиоксидантного потенциала крови, вероятно, влечет за собой снижение транспорта жирорастворимых продуктов окисления липидов, что и приводит к накоплению в крови токсинов.

Для изучения механизмов формирования эндотоксемии и развития ССВО в послеоперационном периоде большое значение имеют процессы протеолиза. Мы исследовали активность одного из наиболее важных протенназ крови - трипсина. На рис 5а, представлена динамика активности сывороточного трипсина в послеоперационном периоде у пациентов I и II групп. Нормальные показатели активности трипсина, находятся в пределах от 0 до 4 Мед/мл (Тиц Н.У., 1997). Медиана исходных значений данного показателя находилась за пределами верхней границы нормы. Медиана трипсиновой активности крови к концу операции повысилась и достигла в 1 группе 6,96 Мед/мл, но уже к следующему дню после операции снизилась до исходных значений. Во II группе пик активности трипсина соответствовал 9,31 (5,70-13,6) Мед/мл. Минимальные значения пришлись на 5-е сутки после операции и соответствовали в 1 группе 3,22 (2,99-3,95) Мед/мл, а во II группе

Мед/мл ю -

Исходно ЗОмин 1сут Зсут 5сут 7сут 14сут а) Активность трипсина в сыворотке крови

Исходно ЗОмин 1сут Зсут 5сут 7сут 14сут б) Содержание а!-Ингибитора протеиназ (а1-ИП) в сыворотке крови

Исходно ЗОмин 1сут Зсут 5сут 7сут 14сут в) Содержание ей -Ингибитора протеиназ (а1-ИП) в сыворотке крови

0.

]-1 группа (без ИОЛТ) Ш - II группа (с ИОЛТ)

Рис. 5 Динамика активности трипсина и основных ингибиторов протеиназ в сыворотке крови

- 5,70 (4,52-6,38) Мед/мл Хорошо известно, что повышение трипсиновой активности крови приводит к активации всех ее протеолитических систем крови Однако считается, что в крови эффективность активации факторов свертывания превосходит эффект прямого фибринолитического действия (Крашутский ВВ. с соавт, 1998) Следовательно, гипертрипсинемия, наблюдаемая у больных раком желудка до операции, и после выполнения радикальной операции способствует развитию тромбофилических состояний При этом продукты протсолиза белков также являются источниками эндотоксемии

Содержание антипротеиназ в крови здоровых людей составляет а1-ИП 1,34-2,5 г/л, а о2-МГ - 1,5-4,2 г/л (Тиц НУ, 1997) Высокая протеолитическая активность крови сопровождается повышенной ингибиторной активностью за счет а1-ИП и о2-МГ Выраженная активация трипсиноподобных протеиназ приводит к повышению уровня а1-ИП, о2-МГ и их соотношения (Гешелин С А., Вовчук, 1984, Акбашева, Суханова, 1999) Однако в нашем исследовании динамика ингибиторов после операции была иной. В обеих группах пациентов, оперированных без ИОЛТ, исходные значения с<1-ИП превышали верхнюю границу нормы и соответствовали в I группе 3,99±0,16 г/л, а во II группе - 3,85±0,17 г/л (рис 56) Содержание а1-ИП, блокирующего активность большинства протеиназ крови, в послеоперационном периоде повышалось, причем в группе с ИОЛТ уже к концу операции Через сутки после операции содержание а1-ИП у пациентов I группы достоверно повысилось до 5,33±0,12 г/л и оставалось на том же уровне на 3-й сутки Начиная с 5-х суток после операции, началось снижение показателя На 14-е сутки, содержание «1-ИП в крови оставалось значительно выше верхней границы нормы, составляя в среднем 4,30±0,19 г/л

У пациентов II группы, в отличие от I группы, достоверное повышение агИП выявлено на 1 сутки (с 3,85±0,17 г/л до 5,08±0,20 г/л) и на 5-7-е, с максимальными значениями на 7-е сутки до 5,21±0,18 г/л Вероятнее всего, повышение исходных показателей поливалентного ингибитора протеиназ в крови при раке желудка связано с инвазивными процессами опухоли и, косвенно свидетельствует о системном характере деструктивных и воспалительных процессов фептап и-Н, 2005)

Исходные значения а^-МГ, ответственного за ограничение протеолитической активности и стабилизацию молекул протеиназ, а также за транспорт цитокинов, находились на верхней границе нормы (3,45±0,28 г/л и

3,93±0,12 г/л соответственно в I и II группах) (рис 5в) В послеоперационном периоде у больных I группы уровень <ь-МГ снижался на 1-е, 3-й и 5-е сутки до 2,18-2,38 г/л Динамика а2-МГ у пациентов II группы была сопоставима с таковой в I группе Минимальные значения мы наблюдали через 3, 5 и 7 суток после операции Точка максимального снижения пришлась на 5-е сутки послеоперационного периода Благодаря фазовому смещению кривых, динамики а2-МГ в сравниваемых группах достоверные различия показателя выявились на 1-е и 7-е сутки послеоперационного периода.

Данные, полученные нами при исследовании влияния радикальной операции и операции с ИОЛТ на процессы энергообеспечения клетки, представлены в таблице 6 Через сутки после операции активность СДГ возрастала При этом наблюдалось достоверное снижение коэффициента вариации и ассиметрии, свидетельствующее о снижении гетерогенности клеток по активности фермента и смещении баланса в сторону увеличения пула лимфоцитов с высокой активностью СДГ (Рубин В И, Карнаухов И Г, 1990) По нашим данным, при повышении средней величины активности фермента в 3 раза отмечалось снижение в 2,4 раза числа клеток с нулевой активностью дегидрогеназы К 3-м суткам послеоперационного периода активность СДГ снижалась, но оставалась повышенной в 2 раза Однако вернулись к исходному уровню коэффициенты вариации и ассиметрии Достоверно (р<0,05) повысилось число лимфоцитов с нулевой активностью Сохранение на достаточно высоком уровне активности СДГ позволяет думать о влиянии регуляторных факторов, направленных на подавление чрезмерной активности СДГ. Несоответствие между степенью снижения активности СДГ и повышением гетерогенности лимфоцитов со сдвигом в сторону повышения пула с высокой активностью фермента и одновременно повышением процента лимфоцитов с нулевой активностью дают основания говорить о напряженности энергетического метаболизма клетки Нарастание активности СДГ в послеоперационном периоде свидетельствует об активации митохондрий и повышенной потребности организма в энергии

Учитывая важность окислительных и протеолитических процессов в формировании ССВО в послеоперационном периоде, особенно при ИОЛТ, а также повышенную потребность больных раком желудка в дополнительных источниках энергообеспечения, в схему корригирующей медикаментозной терапии (КМТ) для смягчения течения послеоперационного периода были включены мексидол, токоферол-ацетат, а-каротин и гордокс

Таблица 6

Показатели энергетического обмена у пациентов II группы, оперированных с ИОЛТ

Показатель Здоровые доноры (п=28) группы До операции После операции

1 сутки 3 сутки 14 сутки

сдг (ед акт) 2,95±0,28 I 3,23 ±0,76 938±1,38* 6,54±1,14* 4,59±1,57

II 3,22±0,87 10,62±2,29* 8,57±3,17*# 4,35±1,72

Коэффициент вариации 82,0±3,2 I 97,0±5,8 68,3 ±2,7* 83,7±3,6 83,9±4,1

II 96,3±14,6 65,5±12,3* 84,5±13,5 72,15±8,2

Коэффициент асси-метрии +0,49±0,14 I +0,53±0,25 -0,09±0,25 +0,56±0,22 +0,47±0,28

II +0,56±0,27 +0,16±0,27* +0,61±0,23 +0,53±0,25

Число-клеток с нулевой активностью 10,05±0,49 I 4,90±0,68 2,08±0,92* 5,17±1,28 4,28±1,39

II 4,53±1,59 1,97±0,52* 6Д7±1,29* 3,63±1,46

Примечание достоверность различий показателей от исходного (дооперационного) уровня - *- р<0,05

Анализ лабораторных данных (табл 7) показал, что применение КМТ снижает эндогенную интоксикацию, сохраняет ЭКА на более высоком уровне, снижает уровень тромбинемии, снижает индуцированную агрегацию тромбоцитов Своевременное, опережающее применение в периоперационном периоде корригирующей терапии позволило оптимизировать выраженность ССВО в послеоперационном периоде

Сравнение частоты развития послеоперационных осложнений показало (табл 8), что снижение выраженности ССВО при использовании КМТ в конечном счете приводит к уменьшению тяжести и частоты осложнений Механизм действия КМТ можно связать со снижением уровня эндотоксемии за счет прерывания цепи образования свободных радикалов, повышения ингибиторной емкости крови в отношении активных протеиназ и повышения способности клеток к энергообразованию

Таблица 7

Показатели эндотоксемии у пациентов II группы, оперированных с ИОЛТ и III группы, лечение которых проводилось с проведением корригирующей медикаментозной терапии мексидолом, токоферолом, каротином и гордоксом

Показатель группа До операции 1 сут 3 сут

лейкоциты (Г/л) II 4,9±0,2 9,7±0,8** 8,3 ± 0,7

III 4,8 ± 0,2 8,2 ± 0,5 # 5,2 ± 0,3 #

ЛИИ (ед) II 0,6 (0,5-1,1) 5,5 (3,5-10,8) 2,0 (1,0-4,6)

III 0,5 (0,4-0,9) 3,5 (3,1-3,9) 0,8 (0,6-1,5)

МСМ (ед опт пл) II 0,357±0,013 0,527±0,013* 0,574±0,025*

III 0,356 ± 0,098 0,429 ± 0,049# 0,429 ±0,040#

ОКА (г/л) II 51 ± 2 41 ±1* 38 ±1*

III 50±2 # 49±1 # 47±1 #

ЭКА (г/л) II 40±1 34±2**# 27±1**

III 39±1 37±1 # 35±1

РСА (%) II 78,4+5,2 82,5±6,2 72,3+2,9

III 76,9+4,6 81,4+5,4 78,6+1,4

ИТ (ед) II 0 29 (0 09-0 34) 0 22* *# (0 13-0 24) 0 39* (0 19-0 40)

III 0,30 # (0,19-0,36) 0,20 # (0,16-0,28) 0,20 ± 0,06 # (0,16-0,22)

КИ (ед) II 11,2 (7,4-10,2) 15,9* (10,3-12,7) 21,3* (11,2-17,6)

III 10,9 (8,5-10,6) 12,3# (9,5-13,1) 13,0*# (11,5-16,2)

Примечание ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, МСМ - молекулы средней массы, ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА - эффективная концентрация альбумина, РСА - резерв связывающей способности альбумина, ИТ- индекс токсичности, КИ - коэффициент интоксикации Достоверность различий показателей от исходного (до операции) уровня *-р<0 05, р<0 01 Достоверность различий показателей между II и III группами, # - р<0 05, Ш - р<0 01

Таблица 8

Послеоперационные осложнения у больных раком желудка, оперированных с ИОЛТ при различном ведении раннего послеоперационного периода

Характер осложнений II группа п=35 III группа п=33

Хирургические осложнения

Недостаточность швов анастомоза 1 (2,9 %) 1 (3,0 %)

Спаечная непроходимость 1 (2,9%) -

Нагноение раны 1 (2,9 %) -

Нехирургические осложнения

Послеоперационная пневмония 4(11,4%) 1 (3,0 %)

Острый панкреатит 2 (5,7 %) 1 (3,0 %)

ТЭЛА 1 (2,9 %) -

Острая сердечнососудистая недостаточность 2(5,7%) -

Всего осложнений 12 (34,3 %) 3 (9,1 %) *

Больных с осложнениями 8 (22,9 %) (9Л %)*

Летальность 3 (8,6 %) 1 (3,0 %)

Анализ результатов лабораторных исследований пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде развились осложнения, показал, что стадия ССВО у них была выше У таких пациентов наблюдалось более стремительное, либо затяжное нарастание признаков СВО Ретроспективный анализ полученных данных показал, что у пациентов с летальным исходом в раннем послеоперационном периоде, ССВО не всегда проходил все этапы развития Срыв в летальный исход можег происходить при декомпенсации даже в одном из звеньев гомеостаза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно современным представлениям о механизмах развития системного воспалительного ответа, инициирующим фактором может быть любой из стрессорных воздействий При истощении или несостоятельности

адаптивных процессов происходит накопление в крови продуктов незавершенного метаболизма и медиаторов воспаления, которые оказывают активное влияние на функциональное состояние клеток крови и эндотелиоциты Эти процессы запускают системные нарушения микроциркуляции, что и дает начало клиническим проявлениям синдрома системного воспалительного ответа При обследовании больных раком желудка мы выявили, что у большинства пациентов с местной локализацией процесса Н-Ш стадии, помимо повышения в крови концентрации цитокинов, наблюдается высокий уровень эндотоксинов, активация тромбоцитов Эндотоксемия сопровождается повышенной активностью протеиназ крови (тромбина, трипсина), продуктов перекисного окисления липидов, а также про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО, ИЛ-4) У пациентов IV стадии проявления системного воспалительного ответа дополняются признаками эндотелиальной дисфункции, активацией свертывающего звена гемостаза

В послеоперационном периоде в первые трое суток происходит максимальное нарастание признаков СВО за счет повышения активности медиаторов воспаления, нарастания эндотелиальной дисфункции и активации всех звеньев гемостаза На 5-7 сутки послеоперационного периода происходит следующий, но менее выраженный скачок активности воспалительной реакции организма Возможно, что это связано с декомпенсацией действующих защитных механизмов и с переключением уровня регуляции СВО у больных раком желудка в послеоперационном периоде протекает на фоне снижения антиокислителыюго потенциала крови, повышенной нагрузки на ингибиторы протеиназ и повышенного требования к энергетическим возможностям клеток

Интраоперационная лучевая терапия приводит к умеренному повышению эндотоксемии и всех последующих признаков СВО Характер воздействия ИОЛТ на показатели гомеостаза позволил определить ее как дополнительный неспецифический фактор активации СВО Активация окислительных процессов, лежащая в основе физических эффектов лучевого воздействия, приводит к неспецифическому ответу со стороны организма в качестве стрессорной реакции

Исследование широкого спектра показателей гомеостаза позволило выделить наиболее значимые из них для диагностики доклинических признаков ССВО До появления клинических признаков ССВО патофизиологическими критериями системного воспаления у больных раком

желудка II-IV стадий являются эндотоксемия, эндотелиальная дисфункция, нарушения в системе гемостаза, нарушения микроциркуляции, изменение синтеза острофазовых белков крови Для адекватной диагностики этих состояний оптимальным на данном этапе развития клинической лабораторной диагностики являются определение следующих показателей ЛИИ, МСМ, ЭКА, ОКА, агрегация тромбоцитов, ФГ, РФМК, ф Виллебранда, Д-димеры, плазминоген, антитромбин III, гемоглобин, альбумин

Прогрессирование системного воспаления связано с нарушением микроциркуляции, которое является следствием нарастающей эндотелиальной дисфункции, а в последующем и недостаточности, повышением вязкости крови, наличием в крови микроагрегатов, внутрисосудистого свертывания крови Все эти процессы могут не иметь клинических проявлений и должны быть диагностированы только лабораторно Доклиническое развитие ССВО можно разделить на IV стадии Каждая из стадий является продолжением предыдущей и потому содержит в себе все ее признаки, выраженные в большей степени, а также новые лабораторные признаки

Со следующей V стадии появляются те самые клинико-лабораторные признаки, по которым до сих пор принято устанавливать диагноз SIRS и которые являются прямым следствием значительного (как правило, более чем в 10 раз) повышения провоспалительных, и/или, чуть позже, противовоспалительных цитокинов Хорошим прогностическим признаком на данном этапе обследования является снижение в крови концентрации альбумина Дальнейшее развитие ССВО происходит по уже хорошо знакомой схеме, нет проблем с диагностикой, но и шансов к выздоровлению у пациента тоже остается все меньше

Проведенное исследование показало, что у пациентов, у которых в раннем послеоперационном периоде развились осложнения, стадия ССВО была выше У таких пациентов наблюдалось более стремительное либо затяжное нарастание признаков СВО Ретроспективный анализ полученных данных показал, что у пациентов с летальным исходом в раннем послеоперационном периоде ССВО не всегда проходил все этапы развития Срыв в летальный исход может происходить при декомпенсации в одном из звеньев гомеостаза.

Хорошо известно, что организм человека имеет мощные буферные системы, которые способны выдерживать очень большую нагрузку Это

проявляется и в развитии системного воспалительного ответа Только такие глобальные, продолжительно формирующиеся патологические процессы как рак, приводят к развитию ССВО с тяжелыми клиническими проявлениями При достаточном резерве многоуровневых компенсаторных механизмов организм человека быстро справляется даже с большими деструктивными вмешательствами Интраоперационная лучевая терапия в дозе 10 Гр также не является критичным фактором фатального развития ССВО Однако при истощении компенсаторных возможностей организма и становлении осложнений происходит развитие ССВО, сначала на уровне чувствительности клинико-лабораторных методов исследования, а затем на клиническом уровне Поэтому своевременное выявление и правильная интерпретация лабораторных данных должна способствовать повышению эффективности лечебных и профилактических действий в отношении развития ССВО у больных раком желудка в послеоперационном периоде

При сохранении компенсаторных механизмов признаки ССВО наслаиваются друг на друга. Инициация запуска патологических реакций происходит по каскадному принципу Отсюда и патогенетическое лечение должно быть многокомпонентным и направлено на предыдущие и последующую стадии ССВО - на снижение эндотоксемии, коррекцию гемореологических, микроциркуляторных нарушений и так далее Лечение в соответствии с установленной стадией обязательно должно включать профилактику последующих стадий

Своевременное, опережающее применение в периоперационном периоде корригирующей терапии, позволяет снизить выраженность ССВО в послеоперационном периоде, что, в конечном счете, приводит к уменьшению тяжести и частоты осложнений Механизм действия КМТ заключается в снижении уровня эндотоксемии за счет прерывания цепи образования свободных радикалов, повышения ингибиторной емкости крови в отношении активных протеиназ и повышения способности клеток к энергообразованию

Таким образом, проведенные исследования показали, что ССВО является центральным звеном нарушения гомеостаза у больных раком желудка (рис 6), лабораторные признаки которого присутствуют у больных III стадией еще до проведения специализированного лечения и связаны с развитием заболевания Прямое и опосредованное действие ИОЛТ в первую очередь связано с активирующим влиянием на клетки крови и эндотелия, что является дополнительным фактором усиления СВО Специально разработанная медикаментозная терапия оказывает

корригирующее действие на различные этапы формирования ССВО, что снижает выраженность системного воспаления и оказывает положительное влияние на течение послеоперационного периода.

В работе также доказано, что эндогенная интоксикация является начальной стадией ССВО, и, соответственно, СЭИ и ССВО являются едиными патофизиологическими процессами.

Рис. 6. Механизм развития синдрома системного воспалительного ответа, влияния интраоперационной лучевой терапии и корригирующей медикаментозной терапии у больных раком желудка.

Выводы

1 В механизмах нарушений гомеостаза у больных раком желудка III и IV стадий ключевым звеном является синдром системного воспалительного ответа, формирование которого начинается с эндотоксемии, обусловленной повышением в крови продуктов перекисного окисления липидов, протеолиза, цитокинов, активации энергетического обмена Превышение порогового уровня активности эндотоксинов приводит к следующему этапу системного воспаления, характеризующемуся нарушениями в системе гемостаза, эндотелиальной дисфункцией, нарушением микроциркуляции При несостоятельности компенсаторных механизмов гомеостаза системный воспалительный ответ переходит в клинические стадии

2 У больных раком желудка III стадии исходно присутствующая эндотоксемия проявляется повышением содержания молекул средней молекулярной массы, коэффициента интоксикации и индекса токсичности

3 Прогрессирование системного воспалительного ответа у больных раком желудка происходит параллельно развитию основного заболевания Состояние пациентов III стадии соответствует I - II стадиям развития синдрома системного воспалительного ответа У пациентов IV стадии ССВО соответствует III стадии и выше

4 В послеоперационном периоде у больных раком желудка максимальное повышение провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 наблюдается в течение первых суток Интраоперационная лучевая терапия приводит к более выраженному повышению ИЛ-4, по сравнению с хирургическим лечением

5 В послеоперационном периоде у больных раком желудка III стадии системный воспалительный ответ имеет волнообразное течение При неосложненном течении послеоперационного периода состояние больных раком желудка в первые трое суток соответствует IV стадии развития синдрома системного воспалительного ответа Уровень повышения системного воспалительного ответа второй волны, наблюдаемой в среднем на 7 сутки неосложненного послеоперационного периода, не превышает II стадию

6 Лучевая терапия в дозе 10 Гр во время радикальной операции по поводу рака желудка является дополнительным фактором риска, приводящим к усилению системного воспалительного ответа, что проявляется повышением уровня эндотоксемии, усилением эндотелиальной дисфункции, активацией процессов свертывания и угнетения фибринолиза Данные изменения гомеостаза повышают риск развития тромбогеморрагических осложнений в послеоперационном периоде

7 Энергетический обмен в клетках у больных раком желудка характеризуется состоянием напряжения, что выявляется повышением активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах Применение лучевой терапии дополнительно стимулирует активность сукцинатдегидрогеназы в первые сутки послеоперационного периода

8 Алгоритм оценки степени формирования синдрома системного воспалительного ответа до появления клинических признаков у больных раком желудка должен включать исследование уровня эндотоксемии, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, выявление латентной формы ДВС-синдрома, эндотелиальной дисфункции, уровня содержания острофазовых белков крови

9 Разработанная методика медикаментозной коррекции развития ССВО, включающая мексидол в составе антиоксидантной терапии в сочетании с антиферментными препаратами, позволяет снизить выраженность проявлений системного воспаления, уменьшить тяжесть и частоту послеоперационных осложнений

Практические рекомендации

1 При планировании выполнения радикальной операции с ИОЛТ необходимо проведение лабораторной диагностики ССВО

2 Диагностика ССВО до операции должна оцениваться по уровню токсемии (МСМ, КИ, ЛИИ), по наличию признаков эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда), по выявленным нарушениям в системе гемостаза (тромбоцитарного, коагуляционного) и по наличию клинических признаков

3 В послеоперационном периоде с 1-х по 5-е сутки необходимо выполнять исследование системы гемостаза с включением следующих показателей ФГ, РФМК, Б-димеры, ф Виллебранда, коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов, плазминоген, АТ III

4 После перевода пациентов в профильное отделение, период интенсивной терапии необходимо продлить как минимум до 7-х суток послеоперационного периода

5 В послеоперационном периоде, контроль за ходом лечения должен включать показатели эндотоксемии и гемостаза

6 Для снижения выраженности проявлений системного воспаления может применяться медикаментозная терапия, включающая мексидол в составе комплекса антиоксидантных препаратов и антипротеолитические препараты

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Возможности оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных /АН Афанасьева, А С Чурина // Межрегиональная научная конференция Сибири и Дальнего Востока, посвященная 150-летию со дня рождения И П Павлова - Томск Изд-во Томского университета, 1999 - С 77-79

2 The state of the blood coagulative system in patients with gastric carcinoma after intraoperative radiation /AN Afanasyeva, S G Afanasyev, A A Li, В N Zyryanov // The abstract book The Second International Conference of the Intraoperative Radiation Therapy - Boston, USA, October, 26-28,2000 - P 89

3 Спонтанная агрегация тромбоцитов у онкологических больных /АН Афанасьева, А С Чурсина // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000, в 3-х томах - Т I - Казань, 2000 - С 133-134

4 Оценка эндогенной интоксикации у онкологических больных в дооперадионном и послеоперационном периодах /АН Афанасьева, А С Чурсина, С Г Афанасьев // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000, в 3-х томах - Т I - Казань, 2000 - С 134135

5 Перекисное окисление липидов как фактор риска развития тромбогенных осложнений у больных раком желудка / С Г Афанасьев, А Н Афанасьева // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области - Тюмень, 22-23 ноября 2001г, С 123

6 Влияние интраоперациониой лучевой терапии на показатели гемостаза у больных раком легкого / АН Афанасьева // Материалы юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской обтасти - Тюмень, 22-23 ноября 2001 г, С 12

7 Исследование функциональной активности тромбоцитов в онкологической практике /АН Афанасьева И Сибирский онкологический журнал - 2002 - № 2 -С 67-68

8 Влияние шгграоперационной лучевой терапии на гемосгатические свойства крови у больных раком желудка /АН Афанасьева, С Г Афанасьев, В В У дуг, А А Ли, БН Зырянов//Российский онкологический журнал -2002 - № 4 - С 14-17

9 Диагностическая ценность лабораторных методов оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных в послеоперационном периоде / АН Афанасьева // III Всероссийская конференция «Гомеосгаз и инфекционный процесс», 14-16мая2002,Сочи -С 45

10 Показатели эндогенной интоксикации у людей пожилого возраста / АН Афанасьева//Клиническая геронтология -2002 -Т 8 - № 5 - С 3-4

11 Laboratory estimation of endogenous intoxication in the postoperative period as a factor of a favourable prognosis /AN Afanasjeva // XXVIII Nordic Congress in Clinical Chemistry Molecular Medicme 2002 Reykjavik, August 10-13,2002, P 157-158

12 Indexes of endogenic intoxication in elderly /AN Afanasieva / Vlth European Congress of Cluneal Gerontology, June 18-21,2002, Moscow, Russia -2002 - P 3-4

13 Спонтанная агрегация тромбоцитов в оценке риска тромбогенных осложнений послеоперационного периода при раке легкого /АН Афанасьева, А А Завьялов, БН Зырянов, В В Удут//Клиническая лабораторная диагностика -2003 -№12 -С 42-43

14 Влияние перекисного окистения липидов на спонтанную агрегацию тромбоцитов у бочьных раком желудка в раннем послеоперационном периоде /АН Афанасьева, В В Удут, Б Н Зырянов // Вопросы онкологии - 2003 - Т 49, вып 49 - № 1 - С 9394

15 Показатели гемостаза у больных раком та кого после шпраоперационной лучевой терапии /АН Афанасьева, А А Завьялов, В В Удут, Б Н Зырянов // Российский онкологический журнал -2003 - № 3 - С 36-39

16 Оценка нарушений гемостаза у больных раком желудка в послеоперационном периоде /АН Афанасьева, В А Евтушенко, С Г Афанасьев / Актуальные вопросы онкогастроэнтеролопш Материалы межрегиональной научно-практической конференции 6-7 июня 2003 года Барнаул, 2003 TI - С 14-15

17 Мониторинг нарушений гемостаза у больных раком желудка после радикальной операции /АН Афанасьева // Клиническая лабораторная диагностика - 2003 - № 9 -С 40-41

18 Способ прогнозирования возможности выполнения радикальной или условно-радикальной операции при раке желудка /АН Афанасьева, В А Евтушенко // Патент № 2237901 от 10 10 2004г

19 Лабораторная оценка эндогенной шгтоксикации у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде /АН Афанасьева, В А Евтушенко // Анестезиология и реаниматология -2004 -№2 -С 47-49

20 Сравнительная оценка уровня эндогенной интоксикации у лиц разных возрастных групп /АН Афанасьева // Клиническая лабораторная диагностика - 2004 - № 6 -С 11-13

21 Роль процессов перекисного окисления лшшдов в послеоперационном нарушении тромбоцигарного гемостаза у больных раком легкого /АН Афанасьева, Б Н Зырянов, В В Удут // Клиническая медицина - 2004 - № 8 - С 37-39

22 Определе1ше конформационной перестройки мотекулы альбумина в оценке распространенности опухолевого процесса /АН Афанасьева, В А Евтушенко // Биология экспериментальной биологии и медицины - 2004 - Т 138 - № 8 - С 202-203

23 Клиническое значение определения альбуминовых показателей у онкологических больных/ АН Афанасьева, В А Евтушенко//Анестезиология и реаниматология -2004 -№6 - С 64-68

24 Показатели эндогенной интоксикации у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде / АН Афанасьева, В А Евтушенко / Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии Материалы межрегиональной научно-практической конференции 13-14 мая 2004 года. / Ред АФ Лазарева - Барнаул -2004 -TI-C 12-14

25 Информативность некоторых лабораторных показателей в предоперационной оценке состояния больных раком желудка /АН Афанасьева, В А Евтушенко // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ 25-28 мая 2004 г - Минск -2004 -ЧН - С 120-121

26 Использование альбуминовых показателей у больных раком желудка на стадии планирования схемы лечения / А Н Афанасьева, В А Евтушенко // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Томск, 24-25 июня 2004 года - Томск - 2004 -С 40-41

27 Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде /АН Афанасьева, В А Евтушенко // Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН Томск, 24-25 июня 2004 года - Томск - 2004 -С 39-40

28 Способ прогнозирования развития кардиогенного шока у больных острым инфарктом миокарда / В А Марков, А Н Репин, С В Демьянов, А Н Афанасьева, С А Афанасьев // Патент № 2258226 от 15 08 2005г

29 Эндогенная интоксикация у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде / АН Афанасьева, В А Евтушенко // Клиническая лабораторная диагностика -2005 -№2 -С 18-21

30 Связывающая способность альбумина у больных раком желудка / А Н Афанасьева, В А Евтушенко//Клиническая лабораторная диагностика -2005 - № б - С 1820,34

31 Лабораторная опенка эндогенной интоксикации у больных инфарктом миокарда / А Н Афанасьева, С В Демьянов, А Н Репин, С А Афанасьев, В А Марков, В А Евтушенко / Материалы съезда Первый съезд кардиологов сибирского федерального округа // Сибирский медицинский журнал - 2005 - Т20, № 2 Приложение - С 13

32 О диагностической ценности исследования Д-димера при немассивной тромбоэмболии легочной артерии у пациентов с имплантированным элекгросгимулятором / И Н Посохов, Л И Тюкалова, А Н Афанасьева, О Н Видишева, Е Р Джураева, А М Тлюняева, С В Попов // Бюллетень сибирского отделения РАМН -2005 -№3 - С 18-20

33 Исследование альбумина у больных ракам легкого в раннем послеоперационном периоде / АН Афанасьева, В А Евтушенко / Материалы VI Всероссийского съезда онкологов Современные технологии в онкологии - Ростов-на-Дону, 2005 -2005 -С 317

34 Система гемостаза на этапах комбинированного лечения рака легкого / С В Авдеев, А Н Афанасьева, С В Тропин, В А Стреж / Материалы областной научно-практической конференции Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови (при критических состояниях) - Томск, 17 ноября 2005 года -2005 - С 1-2

35 Пути повышения информативности лабораторных исследований для адекватной коррекции гемокоагуляционных осложнений / АН Афанасьева, А А Ли / Материалы областной научно-практической конференции Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови (при критических состояниях) - Томск, 17 ноября 2005 года - 2005 - С 5

36 Влияние шгграоперационной лучевой терапии на альбуминовые показатели крови больных раком желудка/АН Афанасьева, В А Евтушенко// Российский онкологический журнал -2006 -№2 -С 41-44

37 Изменение связывающих свойств альбумина у больных инфарктом миокарда /АН Афанасьева, С В Демьянов, А Н Репин, С А Афанасьев, В А Марков // Клиническая медицина - 2006 - № 11 - С 36-39

38 Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных инфарктом миокарда / А Н Афанасьева, С В Дементьев, А Н Репин, С А Афанасьев, В Н Марков, В А Евтушенко // Кардиолог - 2006 - № 4 - С 33-38

39 Прогностические возможности опенки эндогенной интоксикации у больных раком легкого /АН Афанасьева, А А Завьялов / IV съезд онкологов и радиологов СНГ материалы съезда 28 сентября - 01 октября 2006 год, Баку НЦО Минздрава Азербайджанской Республики -2006 -С 106

40 Новый вспомогательный метод оценки распространенности опухолевого процесса при раке желудка I АН Афанасьева, В А Евтушенко / IV съезд онкологов и радиологов СНГ материалы съезда 28 сентября - 01 октября, 2006 год, Баку НЦО Минздрава Азербайджанской Республики -2006 - С 146

41 Современные подходы к оценке тромбоопасности больных раком желудка /АН Афанасьева, А А Ли, С В Авдеев / IV съезд онкологов и радиологов СНГ

материалы съезда 28 сентября - 01 октября, 2006 год, Баку НЦО Минздрава Азербайджанской Республики -2006 - С 146

42 Лабораторная диагностика системного воспаления у больных раком желудка / А Н Афанасьева, В А Евтушенко // Клиническая лабораторная диагностика -2006 -№9 - С 31-32

43 Диагностические возможности оценки содержания и функционального состояния альбумина сыворотки крови у больных инфарктом миокарда / С В Демьянов, А Н Афанасьева, А Н Репин // Клиническая лабораторная диагностика - 2006 - № 9 -С 33-34

44 Диагностическая ценность D-димеров у пациентов с имплантированным электростимулятором / И Н Посохов, А Н Афанасьева, Л И Тюкалова, О Н Видишева, Е Р Джураева, А М Тлюняева, С В Попов // Клиническая лабораторная диагностика - 2006 - № 9 - С 40

45 Лабораторная оценка эндогенной интоксикации у больных инфарктом миокарда / А Н Афанасьева, С В Демьянов, А Н Репин, С А Афанасьев, В А Марков, В А Евтушенко // Российский кардиологический журнал -2007 -№3(65) -С 36-41

46 Гемореолопгчеекие нарушения в развитии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у больных раком желудка в пери- и раннем послеоперационном периодах / АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут / «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» Материалы VI международной конференции, Ярославль, Россия, 1013 июня 2007 г - Ярославль - 2007 - С 47

47 Профилактика и лечение послеоперационных осложнений при комбинированном лечении рака легкого / С В Тропин, С В Авдеев, С А Тузиков, А А Завьялов, С В Миллер, А Н Афанасьева, А Ю Добродеев, Ю В Рудык // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 3-4 июня 2007 года - Барнаул -2007 -С 189-190

48 Коррекция синдрома эндогенной интоксикации у больных раком желудка / С Г Афанасьев, С В Авдеев, А А Ли, А Н Афанасьева // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 3-4 июня 2007 года - Барнаул - 2007 - С 173

49 Легочная метаболическая дисфункция при комбинированном лечении рака легкого / С В Тропин, С В Авдеев, С А Тузиков, А А Завьялов, С В Миллер, А Н Афанасьева, А Ю Добродеев, Ю В Рудык // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 3-4 июня 2007 года - Барнаул - 2007 - С 363

50 Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа общность и различия / А Н Афанасьева, И Н Одинцова, В В Удут // Анестезиология и реаниматология -2007 -№4 - С 67-71

51 Содержание цитокшюв в крови у больных раком желудка после комбинированного лечения/АН Афанасьева//Клиническая лабораторная диагностика -2007 - №9 -С 65

52 Лабораторная диагностика синдрома системного воспалительного ответа /АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут // Клиническая лабораторная диагностика -2007 -№9 -С 83

53 Влияние интраоперациошюй лучевой терапии на перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал сыворотки крови бочьных раком желудка в послеоперационном периоде /АН Афанасьева, С Г Афанасьев, А А Ли, С А

Тузиков, С В Авдеев, В А Евтушенко, В В Удут // Сибирский онкологический журнал -2007 -№4 - 12-18

54 Анализ осложнений комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого / А Н Афанасьева, С В Миллер, С А Тузиков, А А Завьялов, С В Авдеев, С В Тропин, А С Ванданов, А Ю Добродеев // Сибирский онкологический журнал -2007 -№4 - 50-56

55 Проблема диагностики эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа /АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» - Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 г - Санкт-Петербург, 2008 - С 128

56 Оценка ССВО в послеоперационном периоде у больных раком желудка / АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут // V-сьезд онкологов и радиологов СНГ материалы съезда -Ташкент 14-16 мая 2008г - Ташкент, 2008 - С 456-457

57 Возможность ранней лабораторной диагностики ССВО у онкологических больных, до появления клинических признаков /АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут // V-съезд онкологов и радиологов СНГ материалы съезда - Ташкент 14-16 мая 2008г - Ташкент, 2008 - С 457

58 Профилактика послеоперационных осложнений после радикальной операции с ИОЛТ / С В Авдеев, А Н Афанасьева, А А Ли, Ю В Рудык, С Г Афанасьев, С А Тузиков // V-съезд онкологов и радиологов СНГ материалы съезда - Ташкент 1416 мая 2008г - Ташкент, 2008 - С 456

59 Проблема диагностики эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа /АН Афанасьева, В А Евтушенко, В В Удут // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 24-25 июня 2008 года - Барнаул -2008 -С 74-75

60 Антиоксидантный потенциал у больных раком желудка после выполнения радикальной операции с интраоперационной лучевой терапией /АН Афанасьева // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях Материачы Российской научно-практической конференции с международным участием Барнаул, 24-25 июня 2008 года - Барнаул - 2008 - С 268-269

61 Функциональное состояние тромбоцитов у больных раком желудка на этапах комбинированного лечения /АН Афанасьева, С А Тузиков, В А Евтушенко, В В Удут// Клиническая лабораторная диагностика -2008 -№6 - С 51-53

62 Способ профилактики осчожнений при комбинированном лечении больных раком легкого и желудка / С В Авдеев, С Г Афанасьев, Завьялов А А, С А Тузиков, А Н Афанасьева, С В Миллер, С В Тропин, А А Ли // Патент № 2325908 от 10 06 2008г

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ai-ИП - ai-Ингибитор протенназ, а2-МГ - а2-Макроглобулин; АДФ - аденозиндифосфат, AT-III - антитромбин III,

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови,

ИЛ, IL - интерлейкины,

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия,

КМТ - корригирующая медикаментозная терапия,

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации,

МДА - малоновый диальдегид,

МСМ - молекулы средней массы,

ОКА - общая концентрация альбумина,

ПГ - плазминоген,

ПОЛ - перекисное окисление липидов, РФМК - фибрин-мономерные комплексы, CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов, СОД - супероксиддисмутаза,

ССВО - синдром системного воспалительного ответа, ЭКА - эффективная концентрация альбумина

Тираж 100 Заказ №645 Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г Томск, пр Ленина, 40

Актуальность проблемы

Онкологические заболевания занимают второе место в структуре общей заболеваемости населения Российской федерации. Среди них рак желудка входит в лидирующую тройку. Увеличение продолжительности жизни населения, а также, связанные с укладом жизнедеятельности алиментарные факторы и процессы дисадаптации, создают предпосылки для поддержания высокого уровня заболеваемости раком желудка [211]. Современное лечение рака желудка предполагает выполнение операции и химиотерапии. В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение частоты послеоперационных осложнений при оперативных вмешательствах. По данным разных авторов, частота осложнений различной степени тяжести при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка составляет от 16 до 35% [52, 205, 206, 287, 451].

Значительную долю осложнений, которые явились причиной смерти пациентов после операций на органах брюшной полости, составляют тромбозы. Частота тромботических осложнений достигает 14,9%, из них тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) - 10,13%, венозные тромбозы -4,11% [220]. В ряде стран, частота диагностики тромбозов и эмболий при аутопсии близка к 50%, но более 70 % из них не диагностируются при жизни, т.к. не имеют клинических проявлений [160, 309]. Тромбозы мелких артерий и вен могут маскироваться под инфаркт органа, пневмонию, респираторный дистресс-синдром и др. [133, 429]. За последние 20 лет количество различных тромбозов увеличилось более чем в 2 раза [70, 75, 220].

Среди причии роста числа послеоперационных осложнений указываются увеличение объема и продолжительности оперативных вмешательств, повышение травматизации тканей и объема кровопотери, предусмотренных применением современных технологий, направленных на улучшение конечного результата [288]. Современное направление лечения рака желудка также связано с повышением его агрессивности (химиотерапия, облучение, объем удаленных тканей). Комплекс причин развития осложнений у больных раком желудка в ближайшем послеоперационном периоде многообразен и включает в себя целый спектр проблем [220].

Накопленные данные, свидетельствует о явной схожести проявлений всех критических состояний, независимо от их этиологии и подводит к мысли об единых закономерностях их клинической реализации. Основной угрозой жизни пациентов являются осложнения, которые в последние годы объединены понятием синдрома системного воспалительного ответа [421, 306]. Улучшение результатов лечения послеоперационных осложнений неразрывно связано с изучением особенностей течения системного воспалительного ответа у онкологических больных. Зная путь, по которому идет развитие необратимых патологических процессов, можно оценить резервные возможности биологических систем организма конкретного пациента, его готовность компенсировать предполагаемые нагрузки, просчитать риск развития послеоперационных осложнений, начать их коррекцию и профилактику задолго до появления угрожающих жизни клинических проявлений.

Синдром системного воспалительного ответа - это клинико-патофизиологический синдром, развивающийся по единому пути, независимо от этиологических факторов [267, 317, 352]. Он подразумевает генерализацию воспалительного процесса, сопровождающуюся накоплением в крови провоспалительных цитокинов, которые в этом случае реализуют не только местные, но и длинодистантные эффекты. Триггерами воспаления являются продукты активации системы гемостаза и комплемента, свободные радикалы, эйкозаноиды, биогенные амины и другие медиаторы [173, 262, 269]. Выраженная активация любого звена гомеостаза может запустить всю систему воспалительной реактивности в целом [213].

На этапах комбинированного лечения адаптивные механизмы больных раком подвергаются дополнительной нагрузке. Развитие основного заболевания у онкологических больных сопровождается метаболическими нарушениями, повышением в крови провоспалительных цитокинов, эндотелиальной дисфункцией, нарушениями в системе гемостаза [66, 114, 156, 198, 289]. Среди факторов, влияющих на повышение эндотоксемии в послеоперационном периоде, в первую очередь выделяют стрессорные нейро-гуморальные изменения, активацию протеолиза и окислительных процессов, парез кишечника, кровопотерю и другие [148]. В работах А.Б. Шевырева с коллегами (1996) подчеркивается, что онкологический больной, находясь в состоянии хронического стресса, оказывается более беззащитным когда операционный стресс предъявляет дополнительные требования к адаптации [221]. Авторы указывают, что у больных раком снижен гемодинамический резерв компенсации, имеется функциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарно-надпочечникой системы. При этом эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа выходят на первый план, определяют течение и исход послеоперационного периода [11, 141].

При включении на хирургическом этапе лучевой терапии, дополнительным, мощным источником эндотоксемии становится активация окислительных процессов. Радикалы и эндотоксины, образующиеся в результате интраоперационной лучевой терапии, могут повреждать эндотелий и клетки крови, изменять проницаемость мембран, индуцировать выброс цитокинов, активировать процессы гемостаза. Тем не менее, имеются лишь немногочисленные исследования по изучению роли интраоперационной лучевой терапии в повышении эндогенной интоксикации, и связанные с ней нарушения в системе гемостаза [52,79, 143, 182].

В настоящее время, данных о синдроме системного воспалительного ответа у больных раком желудка для глубокой оценки его участия в механизмах развития послеоперационных нарушений гомеостаза недостаточно. Не. разработаны диагностические подходы, позволяющие распознать синдром системного воспалительного ответа на ранних стадиях при отсутствии четких клинических проявлений. Не определены механизмы воздействия интраоперационной лучевой терапии на воспалительный ответ. В связи с этим, предметом нашего изучения выбран синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка на этапах хирургического лечения с интраоперационной лучевой терапией.

Цель исследования:

Раскрыть закономерности формирования синдрома системного воспалительного ответа и механизмы его участия в дезадаптивных реакциях гомеостаза при раке желудка и на этапах комбинированного лечения. Разработать и патогенетически обосновать корригирующий метод терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить лабораторные показатели гомеостаза у больных раком желудка III-IV стадии с целью выявления признаков развития системного воспалительного ответа.

2. Выявить наиболее значимые показатели системного воспалительного ответа у больных раком желудка III-IV стадии.

3. Оценить влияние стадии развития опухолевого процесса на показатели системного воспалительного ответа.

4. Определить механизмы развития послеоперационных нарушений гомеостаза.

5. Изучить влияние интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр, проводимой при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка на формирование синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде.

6. Разработать алгоритм оценки стадии развития синдрома системного воспалительного ответа.

7. Патогенетически обосновать корригирующую медикаментозную терапию и оценить ее эффективность в снижении выраженности синдрома системного воспалительного ответа у больных раком желудка в послеоперационном периоде.

Научная новизна

Впервые изучены особенности течения системного воспалительного ответа у больных раком желудка в периоперационном периоде. У больных раком желудка изучено состояние, изменения и сопряженность параметров, характеризующих эндотоксемию, эндотелиальную дисфункцию, систему гемостаза и фибринолиза, перекисного окисления и антиоксидантной защиты, цитокиновый профиль.

Выявлено, что исходное состояние оцениваемых параметров гомеостаза у больных раком желудка характеризуется явлениями эндотоксемии, повышением функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, стимуляцией процессов перекисного окисления липидов и протеолиза, снижением концентрации и функциональной активности альбумина крови. Полученные лабораторные данные доказывают присутствие проявлений интоксикационного синдрома на фоне явлений системного воспалительного ответа, выраженность которых сопряжена со стадийностью злокачественного процесса.

Впервые, в рамках лабораторно оцениваемых параметров продемонстрировано, что в раннем послеоперационном периоде имеет место снижение белкового антиоксидантного потенциала крови, нарастание токсемии, напряжение систем, ответственных за энергетический метаболизм, проявление тромбо-геморрагического синдрома на фоне прироста токсемии. Оцененные нарушения сопровождаются формированием тромбофилического состояния, характеризующегося активацией гемостатического потенциала крови, дисфункцией клеток эндотелия на фоне критического повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров.

В работе проведено первое комплексное изучение влияния интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр на ключевые параметры системного воспалительного ответа у больных раком желудка. Показано, что комбинация хирургического вмешательства с интраоперационным облучением ложа опухоли в дозе 10 Гр в раннем послеоперационном периоде сопровождается усилением проявлений эндотоксемии и системного воспалительного ответа, принципиально отличаясь большим приростом противовоспалительного цитокина IL-4 и выраженности тромбофилического состояния.

Впервые, по ряду анализируемых лабораторных параметров, характеризующих интоксикационный синдром и системный воспалительный ответ, получены данные, демонстрирующие волнообразность прироста негативных изменений на 2-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода, обозначенные как критические в плане возрастания риска возникновения тромбогеморрагических осложнений.

По результатам комплексной оценки состояния и динамики лабораторных критериев эндотоксемии, функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, гемостатического потенциала крови, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и протеолиза, концентрации и функциональной активности альбумина крови у больных раком желудка доказана патогенетическая общность синдромов эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа.

На основании полученных данных впервые определена стадийность формирования общего синдромокомплекса воспалительного ответа и дана характеристика его «серой зоны» как состояния, предшествующего клиническим проявлениям и заключающегося в эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции, тромбофилии, нарушении микроциркуляции.

Обозначена принципиальная необходимость усиления антиагрегантной и антикоагулянтной терапии в 1-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода на фоне обязательного системного назначения энерготропных препаратов, ингибиторов протеаз и антиоксидантов.

Практическая значимость

Изучение комплекса показателей гомеостаза позволило выработать наиболее информативные критерии для оценки выраженности системного воспаления. На основе полученных данных разработана технологическая карта лабораторного обследования больных раком желудка, позволяющая оценивать выраженность системного воспалительного ответа до появления клинических признаков для проведения эффективной и своевременной его коррекции.

Впервые доказана прогностическая роль эффективной концентрации альбумина при развитии синдрома системного воспалительного ответа (Патент № 2258226 от 15.08.2005г.). Определена прогностическая роль альбумина при развитии злокачественного процесса у больных раком желудка. Разработан новый способ прогнозирования возможности выполнения радикальной или условно-радикальной операции при раке желудка (Патент № 2237901 от 10.10.2004г.).

Определена связь между эндогенной интоксикацией и системным воспалительным ответом у больных раком желудка. На основании полученных данных, разработан и патогенетически обоснован способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком желудка, основанный на медикаментозной коррекции системного воспалительного ответа в пери- и раннем послеоперационном периодах (Патент № 2325908 от 10.06.2008г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных раком желудка формирование синдрома системного воспалительного ответа связано с развитием злокачественного процесса. Развитие основного заболевания у больных раком желудка коррелирует с реализацией системного воспалительного ответа.

2. Формирование тромбофилических состояний у больных раком желудка происходит в рамках системного воспалительного ответа.

3. Синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка до появления клинических признаков может быть установлен по наличию совокупности признаков: эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции и дисбалансу в работе свертывающих и противосвертывающих механизмов системы гемостаза, динамике острофазовых белков.

4. Интраоперационная лучевая терапия в дозе 10 Гр у больных раком желудка усиливает системный воспалительный ответ и повышает риск развития тромбофилических состояний.

5. Волнообразное течение системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде у больных раком желудка определяет первый пик повышения его активности на 1-3 сутки и следующий - на 5-7 сутки.

выводы

1. В механизмах нарушений гомеостаза у больных раком желудка III и IV стадий ключевым звеном является синдром системного воспалительного ответа, формирование которого начинается с эндотоксемии, обусловленной повышением в крови продуктов перекисного окисления липидов, протеолиза, цитокинов, активации энергетического обмена. Превышение порогового уровня активности эндотоксинов приводит к следующему этапу системного воспаления, характеризующемуся нарушениями в системе гемостаза, эндотелиальной дисфункцией, нарушением микроциркуляции. При несостоятельности компенсаторных механизмов гомеостаза системный воспалительный ответ переходит в клинические стадии.

2. У больных раком желудка III стадии исходно присутствующая эндотоксемия проявляется повышением содержания молекул средней молекулярной массы, коэффициента интоксикации и индекса токсичности.

3. Прогрессирование системного воспалительного ответа у больных раком желудка происходит параллельно развитию основного заболевания. Состояние пациентов III стадии соответствует I - II стадиям развития синдрома системного воспалительного ответа. У пациентов IV стадии ССВО соответствует III стадии и выше.

4. В послеоперационном периоде у больных раком желудка максимальное повышение провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNFa и противовоспалительного цитокина IL-4 наблюдается в течение первых суток. Интраоперационная лучевая терапия приводит к более выраженному повышению IL-4, по сравнению с хирургическим лечением.

5. В послеоперационном периоде у больных раком желудка III стадии системный воспалительный ответ имеет волнообразное течение. При неосложненном течении послеоперационного периода состояние больных раком желудка в первые трое суток соответствует IV стадии развития синдрома системного воспалительного ответа. Уровень повышения системного воспалительного ответа второй волны, наблюдаемой в среднем на 7 сутки неосложненного послеоперационного периода, не превышает II стадию.

6. Лучевая терапия в дозе 10 Гр во время радикальной операции по поводу рака желудка является дополнительным фактором риска, приводящим к усилению системного воспалительного ответа, что проявляется повышением уровня эндотоксемии, усилением эндотелиальной дисфункции, активацией процессов свертывания и угнетения фибринолиза. Данные изменения гомеостаза повышают риск развития тромбогеморрагических осложнений в послеоперационном периоде.

7. Энергетический обмен в клетках у больных раком желудка характеризуется состоянием напряжения, что выявляется повышением активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах. Применение лучевой терапии дополнительно стимулирует активность сукцинатдегидрогеназы в первые сутки послеоперационного периода.

8. Алгоритм оценки степени формирования синдрома системного воспалительного ответа до появления клинических признаков у больных раком желудка должен включать: исследование уровня эндотоксемии, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, выявление латентной формы ДВС-синдрома, эндотелиальной дисфункции, уровня содержания острофазовых белков крови.

9. Разработанная методика медикаментозной коррекции развития ССВО, включающая мексидол в составе антиоксидантной терапии в сочетании с антиферментными препаратами, позволяет снизить выраженность проявлений системного воспаления, уменьшить тяжесть и частоту послеоперационных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании выполнения радикальной операции с ИОЛТ необходимо проведение лабораторной диагностики ССВО.

2. Диагностика ССВО до операции должна оцениваться по уровню токсемии (МСМ, КИ, ЛИИ), по наличию признаков эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда), по выявленным нарушениям в системе гемостаза (тромбоцитарного, коагуляционного) и по наличию клинических признаков.

3. В послеоперационном периоде с 1-х по 5-е сутки необходимо выполнять исследование системы гемостаза с включением следующих показателей: ФГ, РФМК, Д-димеры, фактор Виллебранда, коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов, плазминоген, AT III.

4. После перевода пациентов в профильное отделение, период интенсивной терапии необходимо продлить как минимум до 7-х суток послеоперационного периода.

5. В послеоперационном периоде, контроль за ходом лечения должен включать показатели эндотоксемии и гемостаза.

6. Для снижения выраженности проявлений системного воспаления может применяться медикаментозная терапия, включающая мексидол в составе комплекса антиоксидантных препаратов и антипротеолитические препараты.