Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клиническое значение адипокинов в поражении органов-мишеней у больных метаболическим синдромом

На правах рукописи

СЕВЕРОВА МАРИЯ МИХАЙЛОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОКИНОВ В ПОРАЖЕНИИ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.01.04 - ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 НОЯ 2011

Москва - 2011

4858620

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Виктор Викторович Фомин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Павел Петрович Огурцов доктор медицинских наук, профессор Владимир Игоревич Ершов

Ведущее учреждение:

ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита состоится « тсафь 2011 года в /Г час. на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России (119991, Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сёченова Минздравсоцразвития России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Неблагоприятное влияние широко распространенного в общей популяции метаболического синдрома (МС) на долгосрочный прогноз лиц трудоспособного возраста определяется, прежде всего, поражением органов-мишеней, приводящим к развитию угрожающих жизни осложнений (И.Е. Чазова и соавт., 2005; G.M. Reaven, 2004). Наряду с гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий и хронической болезнью почек к их числу сегодня относят также и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), спектр клинических проявлений которой' варьирует от бессимптомного, регистрируемого только при ультразвуковом исследовании, стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007; G. Kirovski et al., 2010). Очевидно, что НАЖБП, будучи одним из наиболее частых вариантов поражения органов-мишеней МС, нередко остается нераспознанной, особенно на ранних стадиях (F. Angélico et al., 2003). В связи с этим необходимость совершенствования подходов к диагностике НАЖБП у больных МС определяет актуальность изучения взаимосвязей НАЖБП с другими вариантами поражения органов-мишеней МС и патогенетического обоснования этих взаимосвязей.

Хорошо известно, что нарастание резистентности периферических тканей к инсулину, играющее особую роль в развитии НАЖБП, у больных МС во многом связано с дисбалансом системы адипокинов - медиаторов, продуцируемых жировой тканью - в частности, лептина и адипонектина, являющихся физиологическими антагонистами (Г.А. Мельниченко и соавт., 2001; N.C. Leite et al., 2009). Негативные метаболические и ткань-деструктивные эффекты лептина реализуются в условиях недостаточной продукции адипонектина (S. Kshatriya et al., 2010). В связи с этим оценка лептинемии и адипонектинемии у больных МС и НАЖБП, их взаимосвязей с факторами риска (маркеры инсулинорезистентности, АД, параметры, характеризующие обмен липопротеидов) и признаками поражения органов-мишеней будет способствовать формированию более детальных представлений о патогенезе НАЖБП и совершенствованию стратегий ее первичной и вторичной профилактики. Демонстрация увеличения выраженности метаболических расстройств и поражения органов-мишеней по мере развития НАЖБП у больных МС станет основанием для дальнейшей оптимизации и повышения эффективности тактики ведения этих пациентов, основанных на междисциплинарном подходе терапевтических стратегий.

Цель исследования:

изучить взаимосвязи уровня адипокинов (лептин, адипонектин) в плазме и сыворотке крови с факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.

' Задачи исследования:

• изучить клинико-лабораторные особенности МС, ассоциированного с НАЖБП;

• оценить вклад лептинемии в формирование поражений органов-мишеней у больных МС с НАЖБП;

• определить динамику концентрации адипонектина в сыворотке в зависимости от наличия признаков поражения органов-мишеней при МС с НАЖБП; •

• охарактеризовать взаимосвязи НАЖБП с поражением органов-мишеней при МС.

Научная новизна

' В настоящем исследовании впервые проведено изучение взаимосвязей отдельных факторов риска, составляющих МС (артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение, дислипопротеидемия, инсулинорезистентность) с НАЖБП. Показано, что определяющее значение в нарастании артериальной гипертензии и инсулинорезистентности у больных МС и НАЖБП принадлежит абдоминальному ожирению. Продемонстрировано, что при МС, ассоциированном с НАЖБП, часто встречается инсулинорезистентность. Впервые установлено, что у больных МС и НАЖБП повышение сывороточного уровня гиалуроновой кислоты - органного маркера фиброгенеза - достигает максимума при наличии нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарного диабета (СД) 2 типа, что отражает индуцируемую избытком инсулина активацию фиброгенеза в ткани печени. Наибольший темп прогрессирования НАЖБП у больных СД 2 типа также отражает отмеченное у них достоверное повышение сывороточной активности АЛТ, свидетельствующее в пользу существенной роли инсулинорезистентности в трансформации бессимптомного печеночного стеатоза в стеатогепатит. Впервые подробно охарактеризована патогенетическая роль синдрома обструктивного апноэ во время сна у больных МС и НАЖБП. Показано, что его наличие сопряжено с нарастанием выраженности факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Продемонстрировано усугубление дисбаланса продукции антагонистичных "адипокинов (лептин, адипонектин) в сторону преобладания лептина по мере

нарастания числа признаков поражения органов-мишеней у пациентов с МС и НАЖБП. Выявленные прямая достоверная корреляция между адипонектинемией и коэффициентом ДеРитиса и отрицательная корреляция этого показателя с величиной коэффициента йнсулин/адипонектин свидетельствуют о том, что адипонектин может тормозить прогрессирование НАЖБП. Проведенная в настоящей диссертационной работе, оценка выраженности поражения органов-мишеней у больных МС и НАЖБП показала, что их нарастание, как правило, сопряжено с более агрессивным профилем факторов риска и усугублением поражения печени.

Практическая значимость

Результаты настоящего диссертационного исследования свидетельствуют в пользу необходимости формирования программы обследования, направленного на выявление НАЖБП у больных МС, исходя из оценки наличия у них факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. Наличие НАЖБП следует предполагать у. больных МС с максимально выраженным абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. Целенаправленный поиск ее маркеров оправдан у всех больных НАЖБП; наличие инсулинорезистентности у них сопряжено с большей выраженностью факторов риска и признаков поражения органов-мишеней.

При оценке взаимосвязей уровня адипокинов в сыворотке и плазме крови с НАЖБП и другими вариантами поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП были получены аргументы в пользу того, что определение плазменной концентрации адипонектина может быть использовано в качестве показателя, косвенно характеризующего интенсивность прогрессирования НАЖБП. Данные, полученные в ходе выполнения настоящего исследования, обосновывают необходимость • целенаправленного поиска признаков поражения органов-мишецей - гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий, хронической болезни почек - у всех больных МС и НАЖБП. В свою очередь, наличие признаков поражения органов-мишеней, особенно в сочетании, у пациентов с МС свидетельствует в пользу высокой вероятности наличия у них НАЖБП, в том числе неалкогольного стеатогепатита.

Положения, выносимые на защиту 1. У больных МС с НАЖБП определяющее значение в нарастании факторов риска и формировании поражения органов-мишеней имеют абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и синдром обструктивного апноэ во время сна.

2. Инсулинорезистентность обусловливает увеличение интенсивности прогрессировал™ НАЖБП, в том числе трансформацию бессимптомного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит.

3. Поражение органов-мишеней у больных МС с НАЖБП патогенетически обусловлено дисбалансом продукции адипокинов - лептина и адипонектина; гипоадипонектинемия сопряжена с увеличением интенсивности печеночного процесса и атеросклеротического поражения общей сонной артерии.

4. Наличие НАЖБП у больных МС, как правило, ассоциировано с признаками поражения органов-мишеней. - гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий, хронической болезнью почек, в том числе сочетающимися между собой.

Апробация работы Апробация работы проведена 22 июня 2011 года на совместном заседании сотрудников кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования врачей, отдела нефрологии НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России. Материалы работы доложены и обсуждены на XLVII Европейском конгрессе нефрологов (ERA - EDTA, Мюнхен, июнь 2010 г.), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь 2010 г.), на ежегодной конференции МГНОТ «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2010г.), Международном конгрессе нефрологов (Ванкувер, апрель 2011).

Личный вклад автора Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение .

Результаты исследования применяются на амбулаторном и стационарном этапах ведения больных МС с НАЖБП в клинике нефрологии; внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития; внедрены в практику преподавания курса внутренних болезней студентам лечебного и медико-профилактического факультетов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Объем н структура диссертации Диссертация изложена на 124 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых представлены материалы и методы исследования, результаты собственного исследования, их обсуждение, выводы и практические рекомендации, иллюстрирована 12 рисунками и 29 таблицами. Список литературы содержит 258 источников, из них 57 отечественных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования В исследование включено 86 больных MC и НАЖБП (64 мужчины и 22 женщины), в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст 44±11 года). MC диагностировали на основании критериев, разработанных Международной федерацией сахарного диабета (International Diabetes Federation (IDF) 2005). Наряду с общеклиническим обследованием, у всех пациентов целенаправленно определяли АД, индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ); оценивали концентрацию общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой (Хс-ЛНП), очень низкой (Хс-ЛОНП) и высокой (Хс-ЛВП) плотности, триглицеридов, рассчитывали индекс атерогенности. У всех больных констатирован абдоминальный тип ожирения (ОТ > 80 см у женщин и > 94 см у мужчин; IDF, 2005), степень его выраженности определяли по ИМТ (ВОЗ, 1997). Наличие и степень выраженности инсулинорезистентности и связанных с ней нарушений углеводного обмена определяли по тощаковой гликемии, гликемическому профилю, концентрации С-пептида в сыворотке крови, НОМА-индексу. Иммуноферментным методом определяли концентрацию гиалуроновой кислоты («Corgenix» (США), С-пептида («DPC» (США), адипонектина («BioVendor GmbH» (Германия) в сыворотке крови и лептина («DRG» (США) в плазме крови.

НАЖБП диагностировали при выявлении гепатомегалии (пальпаторно и/или при УЗИ), повышенной эхогенности печени (УЗИ), а также повышении сывороточного уровня печеночных ферментов цитолиза (ACT, АЛТ) выше 35 ME/мл и/или фермента холестаза (у-ГТ) выше 49 ME/мл. Повышение любых двух выше указанных значений или хотя бы одного из трех обозначенных биохимических, показателей более чем в 1,5 раза от референсных пределов, расценивали как неалкогольный стеатогепатит. Признаки поражевшя органов-мишеней (почки, крупные артерии, миокард) регистрировали" на основании рекомендации Российского медицинского общества по артериальной

гипертензии (2010). Альбуминурию оценивали качественным (микраль-тест) и количественным методами, скорость клубочковой фильтрации по формуле MDRD, стадии хронической болезни почек по общепринятой классификации KDOQI (2002). Атеросклеротическое поражение сонных артерий констатировали при увеличении толщины комплекса интима-медия общих сонных артерий (ТИМ ОСА)- > 0,9мм и/или при обнаружении атеросклеротической бляшки при ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий. За ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка по индексу Соколова-Ьуоп считали значения > 38мм. Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали на основании расчета индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле, рекомендованной Американским обществом эхокардиографии (ASE) с учетом особенностей применения у больных ожирением (Foppa M., 2005). У 20 обследованных диагностировали синдром обструктивного апноэ во время сна (СОАС) общепринятыми методами с использованием модифицированных критериев AASM (American Academy of Sleep Medicine) и анкеты, предложенной И.Е. Чазовой и А.Ю. Литвиным (2005), а также на основании результатов полисомнографии.

В исследование не включали пациентов с первичными заболеваниями печени, почек, сердца и сосудов, страдающих системными заболеваниями, злокачественной артериальной гипертензией, клинически очевидными ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями, вирусными гепатитами и циррозами печени, а также злоупотребляющих алкоголем, что оценивалось с помощью общепринятых тестов (опросник CAGE, анкета ПАС и сетка LeGo).

Статистическую обработку результатов осуществляли на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 2003 и STATISTICA v.8.0. Для описания исследуемых показателей рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение (для признаков с нормальным распределением); медиану, 25 и 75 процентиль - для признаков с асимметричным распределением. При необходимости группы больных были ранжированы согласно квартальным интервалам некоторых показателей, значения которых выходили за пределы референсных значений, либо не имели таковых. Для сравнения групп использовали параметрические (one-way ANOVA) и непараметрические методы (Mann-Whitney test, Kruskal-Wallis test). Анализ зависимости признаков проводили корреляционным (Spearman corrélation) и множественным линейным регрессионным анализом. Статистически достоверные различия констатировали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ожирение I степени констатировано у 38% больных, II степени - у 15%, III степени у 13% больных. У 34% обследованных величина ИМТ соответствовала избыточной массе тела. Артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 91% больных, предгипертензия (повышенное нормальное АД) у 9%. Неалкогольный стеатогепатит диагностирован у 51 (59,3%) пациентов.

Признаки нарушения, толерантности к глюкозе (НТГ) имели 51,1% больных. У 26,7% выявлена гипергликемия натощак, ещё у 22,2% - СД 2 типа. Больные МС и НАЖБП, имевшие нарушения углеводного обмена, относились к более старшей возрастной группе (47±10 лет против 41±11 лет, р=0,00б4) и отличались более выраженными АГ (АДср 104±9 мм рт.ст. против 99±9 мм рт.ст., р=0,0196) и абдоминальным ожирением (ОТ 115±15 см против 10,9±14 см, р=0,054). Анализ клинико-лабораторных показателей в зависимости от тяжести нарушения углеводного обмена выявил достоверные различия по возрасту и выраженности абдоминального ожирения; у больных СД 2 типа оказались максимальными сывороточная активность АЛТ и триглицеридемия (табл. 1).

Таблица 1

Динамика клинико-лабораторных показателей у обследованных больных, в зависимости от наличия и выраженности нарушения обмена глюкозы (п=86)

Нет нарушений углеводного обмена (п=41) Тощаковая гипергликемия (п=12) Нарушение толерантности к глюкозе (п=23) СД 2 типа (п=10)

Группа больных 1 2 3 4

Средний возраст, годы 41±11 48±13 * 45±10 50±б""

Окружность талии, см 109±14 107±7 120±17"* 114±12

АЛТ, МЕ/мл 39 (28;68) 37 (21,5;74) 43 (29;103) 51 (39;96)

Триглииериды, ммоль/л 2,78±1,72 3,00±1;26 2,84±1,28 • 4,1б±1,88 "'ш

*р<0,05 между группами 1 и 2; " р<0,05 между фунпами 1 и 3; *"р<0,05 между группами 1 и 4; "р<0,05 между группами 2 и 3, "р<0,05 между группами 2 и 4, ***р<0,05 между группами 3 и 4.

У больных МС с НАЖБП концентрация гиалуроновой кислоты в сыворотке крови' достоверно нарастала пррпорционально выраженности нарушений углеводного обмена (г=0,285; р=0,018) (рис. 1). Сывороточный уровень гиалуроновой кислоты коррелировал с возрастом обследованных больных (г=0,464; р=0,00067) и ОТ (г2=0,36; р=0,0029).

гапергликемия толерантности к глюкозе

Нарушения углеводного обмена

Рис. 1. Динамика сывороточной концентрации гиалуроновой кислоты в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена у больных МС с НАЖБП

Увеличение ОТ у пациентов с МС и НАЖБП было сопряжено с нарастанием АГ и инсулинорезистентности. У мужчин, включенных в исследование, рост ОТ был ассоциирован с увеличением лептинемии. Выраженность абдоминального ожирения определяла нарастание альбуминурии и толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии (ТИМ ОСА) у больных МС с НАЖБП (табл. 2).

Таблица 2

Сопоставление выраженности факторов риска, маркеров фиброгенеза и признаков поражения органов-мишеней в зависимости от величины окружности талии у больных МС с НАЖБП (п=86)_

Окружность талии, см (квартальные интервалы)

1 квартиль (89-102) 2 квартиль (103-109) 3 квартиль (110-119) 4 квартиль (120-160)

Среднее АД,мм рт. ст. 97±9* . 101±7 " 100±8 109±10

НОМА-индекс 2,86±1,52 * 2,76±1,18 " 3,45±2,00 4,20±1,72

Инсулин, мкЕд/мл 11,3±5,2 * 11,3±4,6 ** 14,0±7,4 16,7±7,5

С-пептид, пмоль/л 1058±427* 1072±366 " 1081±324 *** 10353±392

Гиалуроновая кислота, нг/мл 23,19±24,94 * 28,47±21,6б" 33,64±17,63 51,40±31,48

Лептин (у обследованных мужчин, п=б4), нг/мл . 11,9±7,9* 15,1±8,0 " 17,3±10,8 *" 26,0±15,1

ТИМ ОСА, мм 0,93±0,23 * 0,97±0,22** 0,97±0,17 1,10±0,15

Альбуминурия, мг/сутки 8,35 * (2,9; 16,85) 13,3 (7,4;33,9) -—-- 11,95"' ■ (8,0; 18,4) 33,7 (12,8;50,9)

рТ0,01 различия между 1 и 4-ой квартальной группой; р< 0,05 различия между 2 и 4-ой квартальной группой, *"р < 0,001 различия между 3 и 4-ой квартальной группой

Корреляционный анализ признаков, характеризующих ожирение, показал, что ИМТ(г,) и ОТ(г2) имеют прямые достоверные ассоциации со средним АД (г,=0,32; г2=0,34), параметрами характеризующими инсулинорезистентность -инсулинемией (гг=0,38; г2=0,33), НОМА-индексом (г,=0,36; г2=0,33), концентрацией С-пептида в сыворотке крови (Г1=0,30; г2=0,27), а также с признаками поражения органов-мишеней - ТИМ ОСА (Г]=0,29; г2=0,34) и альбуминурией (Г1=0,42; г2=0,38). Таким образом, у больных МС с НАЖБП выраженность факторов риска и признаков поражения органов-мишеней во многом определяется степенью абдоминального ожирения.

У подавляющего большинства больных МС с НАЖБП были обнаружены признаки поражения органов-мишеней. Почти у 25% обследованных выявлялся 1 признак или сочетание >3 признаков поражения органов-мишеней; более чем у 45% регистрировалось 2 признака поражения органов-мишеней (рис 2). Только у 7% больных МС с НАЖБП признаки поражения органов-мишеней

отсутствовали.

мишеней

По мере увеличения количества признаков поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП была отмечена тенденция к нарастанию плазменной

концентрации лептина, хотя различие в ее величинах и не достигло статистической достоверности. Сывороточная концентрация адипонектина достоверно снижалась в группах больных МС с НАЖБП, имевших, соответственно, 2 и >3 признаков поражения органов-мишеней (табл. 3).

Таблица 3

Плазменная концентрация лептина и сывороточная концентрация адипонектина в зависимости от количества признаков ПОМ у больных МС с НАЖБП (п=80)

1 признак ПОМ (п'=20) 2 признака ПОМ (п=40) >3 признаков ПОМ (п=20)

Лептин, нг/мл 16,8 (10,2;32,0) 22,0 (12,5;40,3) 21,9 (13,5;29,3)

Адипонекгин, мкг/мл 29,3±9,3 19,3±7,1* 15,8±6,2.....

'р=0,0006 при сопоставлении 1 и 2 групп; "р=0,0004 при сопоставлении I и 3 групп; "*р=0,0659 при сопоставлении 2 и 3 групп

У обследованных больных МС с НАЖБП были обнаружены прямые достоверные корреляции между лептинемией и инсулинемией (г=0,33), альбуминурией (г=0,27), а также НОМА-индексом (г=0,29) и концентрацией С-пептида (г=0,27). Прирост. инсулинемии был сопряжен с недостаточностью продукции адипонектина - в пользу этого косвенно свидетельствует отмеченная прямая корреляция между концентрацией инсулина в . сыворотке и коэффициентом лептин/адипонектин (г=0,45). Обратные достоверные корреляции были отмечены между инсулинемией и соотношением адипонектин/С-пептид (г=-0,42). Прирост сывороточного уровня С-пептида был ассоциирован с увеличением выраженности АГ (г=0,28), интенсификацией продукции лептина (г=0,27), приростом урикемии (г=0,24), маркеров острофазового ответа (уровень С-реактивного белка в сыворотке (г=0,49)) и поражением органов-мишеней (взаимосвязь с ТИМ ОСА (г=0,26) и альбуминурией (г=0,38)). НОМА-индекс прямо коррелировал с ИМТ (г=0,36), ОТ (г=0,33), средним АД (г=0,25), сывороточной концентрацией С-пептида (г=0,81), инсулина (г=0,95), лептинемией (г=0,29), тощаковой гликемией (г=0,44), а также альбуминурией (г=0,3б). Обратная корреляция выявлена между НОМА-индексом и индексом адипонектин/С-пептид (г=-0,51).

_ Сопоставление частоты признаков поражения отдельных органов-мишеней у больных МС с НАЖБП показало, что по мере увеличения их числа достоверно возрастает частота развития хронической болезни почек, атеросклеротического поражения сонных артерий и ЭКГ/ЭхоКГ признаков поражения сердца. Частота

неалкогольного стеатогепатита оказалась максимальной в группе больных, имевших >3 признаков поражения органов-мишеней, однако различие показателей с другими группами больных оказалось статистически недостоверным (табл.4).

Таблица 4

Частота клинических вариантов поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП (п=80)_*__

Число признаков поражения органов-мишеней

1 (п=20) 2 (п=40) >3 (п=20)

Хроническая болезнь почек 10% р<0,05 уб 2 и >3 32,5% 60%

Атеросклеротическое поражение сонных артерий 10% р<0,05 Ув 2 и >3 77,5% 95% р<0,05 уэ 2

ЭКГ/ЭхоКГ признаки поражения сердца 15% р<0,05 уэ 2 и >3 35% 75% р<0,05 Ув 2

Неалкогольный стеатогепатит 65% 55% 80%

Таким образом, можно констатировать, что у больных МС с НАЖБП увеличение числа признаков поражения органов-мишеней сопряжено с достоверным снижением сывороточной концентрации адипонектина -адипокина, обладающего протективным действием в отношении органов-мишеней МС. Недостаточность продукции адипонектина, закономерно приводящее к усилению органоповреждающего действия лептина и нарастанию инсулинорезистентности, у' больных МС с НАЖБП определяет увеличение частоты хронической болезни почек, атеросклеротического поражения сонных артерий, ЭКГ/ЭхоКГ признаков поражения сердца, а также обусловливает рост вероятности трансформации бессимптомного печеночного стеатоза в стеатогепатит.

Увеличение числа вариантов поражения органов-мишеней у больных МС было также сопряжено с нарастанием выраженности их признаков (табл. 5). Так, величина ТИМ ОСА у больных с 2 и >3 признаками поражения органов-мишеней оказалась достоверно больше, чем в группе с 1 из них. Одновременно зарегистрировано достоверное снижение фракции выброса левого желудочка и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле МБ1Ш. Выраженность альбуминурии у больных с >3 признаками поражения органов-мишеней оказалась почти в 4 раза выше, чем в группе больных с 1 признаком поражения органов-мишеней; различие в величине данного показателя между указанными группами оказалось статистически достоверным.

Таблица 5

Выраженность признаков поражения органов-мишеней в зависимости от их числа у больных МС с НАЖБП (п=80)

Число признаков поражения органов-мишеней

1 (п-20) 2 (п=40) >3 (п-20)

ТИМ ОСА, мм 0,8±0,2 р<0,001 Ув 2 р<0,001 уб >3 1,0±0,2 1,1 ±0,2

Фракция выброса левого желудочка, % 64,2±2,39 р<0,005 Ув 2 р<0,01 уэ >3 60,9±2,24 59,75±4,45

Альбуминурия, мг/сутки 8,0 (5,0; 11,1) р<0,01 уэ>3 12,3 (6,5;28,7) 31,3 (17,3;48,0)

рСКФ (формула МШШ), мл/мин/1,73 м2 94±18 р<0,01 79±14 84±18

СО АС диагностирован у 23% обследованных больных МС и НАЖБП, отличавшихся большей выраженностью ожирения, инсулинорезистентности, АГ, а также достоверным увеличением лептинемии. При наличии СОАС достоверно чаще (р=0,04б) обнаруживались признаки хронической болезни почек (рис. За), почти в 2 раза чаще (р=0,0005) выявлялось увеличение ТИМ ОСА (рис 36). Следовательно, наличие СОАС у больных МС и НАЖБП ассоциировано с большей выраженностью основных факторов риска, в том числе более интенсивной продукцией лептина, что, в свою очередь, приводит к нарастанию частоты поражения органов-мишеней, в том числе хронической болезни почек и атеросклеротического поражения сонных артерий.

I

а)

Рис 3. Частота развития хронической болезни почек (а) и увеличения ТИМ ОСА (б) у больных МС с НАЖБП в сочетании с СОАС

Электрокардиографические и/или эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки ' поражения сердца выявлены у 31 (38,3%) больного. Больные МС с НАЖБП, имеющие признаки поражения сердца, были достоверно старше и отличались большими величинами среднего АД, тощаковой гликемии, индекса Соколова-Ьуоп, ИММЛЖ и относительной толщины стенок левого желудочка. Величины индекса Е/А и фракции выброса левого желудочка у них, напротив, оказались достоверно ниже. Наличие признаков поражения сердца было ассоциировано с ' достоверным снижением скорости клубочковой фильтрации. Корреляционный I анализ показал, что индекс массы миокарда левого желудочка обратно | коррелировал с возрастом (г=-0,37), средним АД (г=-0,32) и ТИМ ОСА (г=-0,36).

У 27 (31,4%) обследованных больных МС с НАЖБП констатировано наличие хронической болезни почек (ХБП). Восемнадцать (20,9%) больных демонстрировали ХБП I стадии, 9 (10,5%) пациентов имели ХБП II стадии, у 5 I (5,8%) констатирована хроническая болезнь почек III стадии. У больных этой группы оказалась достоверно более выраженной инсулинорезистентность; величины плазменной концентрации инсулина, С-пептида и НОМА-индекса у них достоверно превосходили таковые показатели у лиц, у которых ХБП отсутствовала. Плазменная концентрация лептина в группе больных МС с НАЖБП, имевших хроническую болезнь почек в 1,6 раза достоверно превышала таковую у пациентов, не имевших ХБП. Таким образом, больные МС с НАЖБП, имеющие хроническую болезнь почек, отличаются существенно большей выраженностью основных признаков метаболического синдрома (табл.6).

100%

ж \ 26%

ао%{ 50%

70% , 60% ■; 5«] ш ш«? а ХБП

40%-1 30% 74'. И в Нет ХБП

20% < В

ГО* | ярв

1

Без СОАС СОАС

(п=66) (п=20)

Таблица 6

Сравнительный анализ клшшко-лабораторных данных больных МС и НАЖБП в зависимости от наличия хронической болезни почек (п=8б)

Хроническая болезнь почек

Есть Нет

(п=27) (п=59)

Средний возраст, годы 4б±И 43±11

Индекс массы тела, кг/м2 36,8±8,0 31,9±4,7

Окружность талии, см 119±18 109±11**

Лептинемия, нг/мл 27,3 (19,1;48,6) 16,7 (8,9;27,0)**

Адипонектинемия, мкг/мл 22,5±13,5 1б,9±13,5

С-пептид плазмы крови, пмоль/л 1348±363 1028±363***

Инсулинемия, мкЕд/мл 1б,9±7,3 11,7±5,5*"

НОМА-ивдекс 4,28±1,75 2,8б±1,49***

Тощаковая гликемия, ммоль/л 5,9±1,0 5,4±0,9*

Триглицеридемия, ммоль/л 3,44±1,97 2,78±1,37

♦р=0,05; **р<0,01; ***р<0,001

При ультразвуковом исследовании ОСА у больных МС с НАЖБП утолщение интимы и/или атеросклеротические бляшки выявлены у 52 (60,5%) из них. Больные МС с НАЖБП, имевшие ультразвуковые признаки атеросклеротического поражения ОСА,- оказались достоверно старше и отличались достоверно более высокими средним АД, индексом массы тела, окружностью талии, более выраженной инсулинорезистентностью. Кроме того, величина креатининемии у них оказалась достоверно большей, а расчетная СКФ - достоверно более низкой по сравнению с теми больными МС и НАЖБП, у кого ОСА была интактной. Больным МС и НАЖБП с атеросклеротическим поражением ОСА была свойственна также максимальная сывороточная концентрация гиалуроновой кислоты (табл.7).

С целью выделения факторов, определявших формирование атеросклеротического поражения сонных артерий у больных МС с НАЖБП, проведен множественный линейный регрессионный анализ. В регрессионную модель были включены адипонектинемия, лептинемия, уровень С-пептида и гиалуроновой кислоты в сыворотке, значение НОМА-индекса, урикемия, среднее

АД. В качестве прогнозируемого показателя выбрана величина ТИМ ОСА. Установлено, что у больных МС с НАЖБП наиболее информативными факторами, отражающими прогрессирующее увеличение ТИМ ОСА (для уравнения регрессии - р<0,001, R2=0,755, стандартная ошибка оценки 0,270), являлись адипонектинемия (Ь = -0,519; р=0,003), НОМА-индекс (Ь = 0,425; р=0,01) и уровень гиалуроновой кислоты в сыворотке крови (Ь = 0,761; р<0,001). Данные показатели могут рассматриваться как независимые предикторы атеросклеротического поражения сонных артерий у больных МС с НАЖБП.

Таблица 7

Сопоставление клннико-лабораторных показателен больных МС с НАЖБП в зависимости от наличия у них атеросклеротического поражения сонных артерий (п=8б)___________

Атеросклеротическое поражение сонных артерий

Есть (п=52) Нет (п-34)

Средний возраст, годы 46Ш 40±10*

Среднее АД, мм рт. ст. . 105±9 97±9*»*

Индекс массы тела, кг/м2 35,2±7,1 31,0±Э,б**

Окружность талии, см 117±15 Юб±10***

С-пептид, пмоль/л 1220±400 1020±357*

Инсулин, мкЕд/мл 14,0±6,9 12,2±5,38

НОМА-индекс 3,51±1,75 2,95±1,61

Креатишш, мг/дл 1,036±0,175 0,927±0,212*

рСКФ (формула КЮ1Ш), мл/мин/1,73 м2 8Ш8 91±17*

Гиалуроновая кислота, нг/мл 40,86±27,91 23,25±19,4б**

*р<0,05; **р<0,01; *"р<0,001

Сопоставление сывороточной концентрации адипонектина и плазменного уровня лептина в зависимости от наличия у больных МС с НАЖБП хронической болезни почек и атеросклеротического поражения ОСА (табл. 8) показало, что хроническая болезнь почек ассоциирована с достоверным увеличением лептинемии. В свою очередь, группа больных МС с НАЖБП, имевших атеросклеротическое поражение ОСА, отличалась достоверным снижением сывороточного уровня адипонектина, сопровождавшимся достоверным увеличением соотношения. инсулин/адипонектин и снижением соотношения

адипонектин/С-пептид, свидетельствующими в пользу утраты способности адипонектина противостоять нарастанию инсулинорезистентности.

Таблица 8

Сопоставление сывороточной концентрации адипонектина и плазменной концентрации лептина, их соотношении, отношения инсулин/адипоиектни и адипонектин/С-пептнд по наличию атеросклеротического поражения ОСА и

Атеросклеротическое поражение ОСА Хроническая болезнь почек

Есть Нет Есть Нет

Лептин, нг/мл 19,8 (10,1;29,1) 23,75 (14,55;3б,7) 27,3 (19,1;48,6) 16,7 (8,9;27,0)

Адипонектин, мкг/мл 14,8±10,7* 28,3±15,0 22,5±13,5 16,9±13,5

Лептин/адипонектин (мужчины) 2,08±1,22 0,67±0,18 1,51 ±0,99 2,07±1,44

Лептин/адипонектин (женщины) 3,65±2,6 2,1±1,15 3,56±1,85 1,87±1,70

Инсулин/адапонектин 1,58±1,08** 0,б8±0,60 1,21±0,9 1,31±1,19

Адипонектин/С-пептид 1,15 ♦♦♦ (0,56; 1,87) 2,68 (1,14;3,82) 1,33 (0,83;2,14) 1,04 (0,57;2,68)

*р=0,005 уб группа, у которой атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало

**р=0,023 УБ группа, у членов которой атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало

***р=0,009 группа лиц, у которых атеросклеротическое поражение сонных артерий отсутствовало

****р=0,0045 УЗ группа обследованных больных без хронической болезни почек

Анализ корреляционных взаимосвязей между лептинемией, адипонектинемией, факторам риска и признаками поражения органов-мишеней у больных МС с НАЖБП (табл. 9) выявил, что рост плазменной концентрации лептина ассоциирован с увеличением индекса массы тела, выраженности инсулинорезистентности, а также адипонектинемии и альбуминурии. Увеличение концентрации адипонектина в сыворотке крови было сопряжено с увеличением сывороточного уровня Хс-ЛВП, уровня лептина в плазме крови, а также коэффициента ДеРитиса, свидетельствующего в пользу того, что адипонектин тормозит прогрессирование НАЖБП. Протективное действие адипонектина на органы-мишени у больных МС с НАЖБП подтверждалось также обнаруженной обратной корреляцией между адипонектинемией и альбуминурией.

Таблица 9

Корреляции между леитниемией, аднпонектинемнен, факторами риска и

Лептинемия Адипонектинемия

Индекс массы тела, кг/и2 г = 0,24* г = 0,29

Окружность талии, см г = 0,19 г = 0,32

Хс-ЛВП, ммоль/л г = 0,18 г = 0,43*

НОМА-индекс г = 0,29* г = -0,18

С-пептид, пмоль/л г = 0,27* г = 0,01

Инсулин, мкЕд/мл г = 0,33* г = -0,11

Адипокииы г = 0,40* (адипонектин, мкг/мл) г =0,40* (лептин, нг/мл)

Альбуминурия, мг/сутки г = 0,27* г = -0,38*'

ТИМ ОСА, мм г = -0,06 г-0,39

Коэффициент ДеРитиса г = 0,14 г = 0,35*

*- статистически значимые коэффициенты корреляции Спирмена

Таким образом, у больных МС с НАЖБП можно констатировать нарастание инсулинорезистентности, происходящее по мере усугубления абдоминального ожирения и связанного с ним дисбаланса продукции адипокинов (лептин, адипонектин). При этом отмечается увеличение числа вариантов поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, атеросклеротическое поражение сонных артерий, хроническая болезнь почек), выраженности их признаков (альбуминурия, ТИМ ОСА) а также прогрессирование НАЖБП с трансформацией из бессимптомного печеночного стеатоза в неалкогольный стеатогепатит, интенсивность которого во многом определяется выраженностью резистентности периферических тканей к инсулину и снижением сывороточной концентрации адипонектина. В связи с этим больных МС с НАЖБП всегда следует рассматривать в категории очень высокого риска осложнений, проводя у них целенаправленное обследование, направленное на выявление признаков поражения органов-мишеней (сердца, сосудистой стенки, почек).

ВЫВОДЫ

1. У больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени нарастание абдоминального ожирения ассоциировано с увеличением выраженности артериальной гипертензии (окружность талии и среднее АД, г=0,32, р<0,05) и инсулинорезистентности (окружность талии и НОМА-индекс, г=0,33, р<0,05), а также признаков поражения органов-мишеней (окружность талии и толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии, г=0,34, р<0,05; окружность талии и альбуминурия, г=0,38, р<0,05), и продукции маркеров органного фиброгенеза (окружность талии и сывороточный уровень гиалуроновой кислоты, г=0,3б, р<0,05).

2. По мере нарастания инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени отмечается достоверное увеличение интенсивности поражения печени, подтверждаемое ростом сывороточной активности АЛТ и концентрации гиалуроновой кислоты, достигающих максимальных значений при наличии сахарного диабета 2 типа.

3. Увеличение плазменной концентрации лептина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени ассоциировано с нарастанием маркеров инсулинорезистентности - инсулинемии (г=0,33, р<0,05), сывороточной концентрации С-пептида (г=0,27, р<0,05), НОМА-индекса (г=0,29, р<0,05), а также альбуминурии (г=0,27, р<0,05).

4. Недостаточность продукции адипонектина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени способствует ее прогрессированию (адипонектинемия и коэффициент ДеРитиса, г=0,35, р<0,05) и развитию атеросклеротического поражения сонных артерий (адипонектинемия и толщина комплекса интима-медия сонных артерий, г=-0,38, р<0,05); плазменная концентрация адипонектина достоверно снижается по мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней.

5. Нарастание числа признаков поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени сопряжено с достоверным увеличением толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии и альбуминурии и одновременным достоверным снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации и фракции выброса левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стратификацию выраженности факторов риска и поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени следует проводить, исходя из величины окружности талии.

2. У всех больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезни печени должны быть исследованы маркеры инсулинорезистентности (тощаковая гликемия, инсулинемия, сывороточная концентрация С-пептида, НОМА-индекс).

3. Определение плазменной концентрации адипонектина при метаболическим синдроме и неалкогольной жировой болезни печени может быть использовано как дополнительный показатель, характеризующий интенсивность ее прогрессирования.

4. Все больные метаболическим синдромом и неалкогольной" жировой болезнью печени должны быть обследованы на наличие признаков гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий и хронической болезни почек; в свою очередь, наличие этих признаков у пациента с метаболическим синдромом обусловливает целенаправленное обследование, направленное на выявление неалкогольной жировой болезни печени.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.м.н., профессору В.В.Фомину за помощь и поддержку в выполнения диссертационной работы. Особые слова благодарности - заведующему кафедрой терапии и профболезней медико-профилактического факультета, директору клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России академику РАМН, профессору H.A. Мухину.

Автор признателен всем сотрудникам кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, а также коллективу клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России во главе с главным врачом - заслуженным врачом РФ, к.м.н., В.В. Панасюком и ГУЗ Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - член-корреспондент РАМН, профессор С.Е. Северин) за помощь и поддержку в выполнении диссертационного исследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З., Северова М.М., Северов М.В. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени. Врач. 2004, №12, с. 13 - 16

2. Мухин H.A., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н., Игнатова Т.М., Северова М.М., Северов М.В.. Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом. Клиническая гепатология, 2009; Т.5, №3, с.38-46

3. Северова М.М., Фомин В.В., Лебедева М.В., Сорокин Ю.Д., Саганова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Мухин H.A. Взаимосвязь синдрома обструктивного апноэ во время сна с признаками неалкогольной жировой болезни печени и расчетной скоростью клубочковой фильтрации при метаболическом синдроме. Терапевтический архив. 2010, №6, с. 35 - 39.

4. Северова М.М., Лебедева М.В., Сорокин Ю.Д., Саганова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Фомин В.В.. Связь неалкогольной жировой болезни печени и синдрома обструктивного апноэ во время сна при метаболическом синдроме. XV Российская конференция «Гепатология сегодня». М. 2010, с. 79.

5. Фомин В.В., Северова М.М., Салдакеева A.B., Панасюк В.В. Предпипертензия (повышенное нормальное артериальное давление): лечить или наблюдать? Фарматека. 2010, №11, с. 24 - 32.

6. Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова O.A. Формирование ранних стадий хронической болезни почек у больных ожирением. Клиническая нефрология 2010, №6, с. 66 - 68

7. Саганова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М. Современные представления о поражении почек при ожирении. Клиническая нефрология. 2010, №2, с. 66 -71.

8. Галлямов М.Г., Суркова O.A., Северова М.М., Сагинова Е.А., Фомин В.В. Формирование ранних стадий хронической болезни почек у больных ожирением. Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010, с. 68-69.

9. Фомин В.В., Лебедева М.В., Северова М.М., Сорокин Ю.Д., Сагинова Е.А., Минакова Е.Г., Галлямов М.Г., Мухин H.A. Пароксизмальная гипоксия во время эпизодов ночного апноэ - фактор поражения печени при её неалкогольной жировой болезни? Клиническая гепатология. 2010, Т.б, №3, с. 19 — 23. ■

10. Игнатова Т., Мухин Н., Лопаткина Т., Северов М., Северова М. Неалкогольный стеатогепатит у молодой женщины с метаболическим синдромом, Врач. 2010, №2, с. 30 - 35.

11. Лопаткина Т.Н., Фомин В.В., Русских А.В., Северова М.М. Неалкогольный стеатогепатит: диагностика и лечение, основанные на факторах риска. Фарматска. 2011, №2, с. 50-56

12. Северова М.М., Саганова Е.А., Галлямов М.Г., Ермаков Н.В., Родина А.В., Северов М.В., Фомин В.В., Мухин Н.А.. Взаимосвязь плазменной концентрации лептина и адипонектина с поражением почек у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Клиническая нефрология. 2011, №1, с. 30 - 34

13. Сагинова Е.А., Галлямов М.Г., Северова М.М., Суркова О.А., Фомин В.В., Ермаков Н.В., Родина А.В., Мухин Н.А. Роль лептина, адипонектина и маркеров инсулинорезистентности в развитии ранних стадий хронической болезни почек и атеросклероза сонных артерий у больных с ожирением. Терапевтический архив. 2011, №6, с. 47 - 53

14. Gallyamov М., Saginova Е., Krasnova Т. Severova М., Kryachkova A. Prognostic factors of renal reserve capacity in obese patients.: Abstracts from the XLVII ERA-EDTA Congress - II DGfN Congress, June 25-28, 2010, Munich, Germany Nephrol. Dial. Transplant. Plus 2010-3 (Supplement. 3), Sa 106

15. Gallyamov M., Saginova E., Severova M., Surkova O, Fomin V, .Factors of stage I-III CKD development in obese patients. Abstracts from the World Congress of Nephrology, Vancouver, April 8-12, 2011, Sa 289

ГБОУ ВПО ПервыП МГМУ им. И.М. Семенова Подписано в печать £6 СМ^*^ 201! г. Тираж 100 экземпляров

Актуальность проблемы

Метаболический синдром, распространенность которого неуклонно возрастает, представляет собой одну из наиболее значимых причин снижения продолжительности активной жизни населения трудоспособного возраста. (A.J. Cameron et al., 2004; K.G. Alberti et al., 2005). Формирующее метаболический синдром сочетание факторов риска - абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушения обмена липопротеидов, инсулинорезистентность/сахарный диабет 2 типа - через реализацию общих механизмов органного повреждения (эндотелиальная дисфункция, тканевая гипертрофия и фиброгенез, активация тромбогенеза с одновременной депрессией фибринолиза) приводит к быстрому развитию поражения сердца, сосудистой стенки и почек (A. Galassi et al., 2006; В. Aijaz et al., 2008; M. Chinali et al., 2008). He вызывает сомнения, что вовлечение органов-мишеней при метаболическом синдроме происходит параллельно с нарастанием выраженности сердечно-сосудистых факторов риска - трансформацией предгипертензии (повышенного нормального АД) в артериальную гипертензию (М. De Marco et al., 2009), усугублением абдоминального ожирения (J.P. Despres, 2001) и инсулинорезистентности вплоть до манифестации сахарного диабета 2 типа (Г.А. Мельниченко и соавт., 2001; G.M. Reaven, 2004; J.S. Yudkin et al., 2005). Определенные клинико-патогенетические варианты метаболического синдрома считают особенно неблагоприятными прогностически - к таковым, прежде всего, относится синдром обструктивного апноэ во время сна (И.Е. Чазова и соавт., 2002). Очевидно, что немедикаментозные меры и терапевтические стратегии, направленные на предупреждение и/или торможение прогрессирования поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом наиболее эффективны на тех этапах, когда признаки его остаются субклиническими.

К числу вариантов поражения органов-мишеней, оказывающих заметное влияние на прогноз больных метаболическим синдромом, в настоящее время относят также и неалкогольную жировую болезнь печени, спектр проявлений которой может варьировать от регистрируемого только при ультразвуковом исследовании печеночного стеатоза до неалкогольного стеатогепатита и цирроза печени с синдромом печеночно-клеточной недостаточности (Л.Б. Лазебник и соавт., 2007; F. Angélico et al., 2003). Можно утверждать, что неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой один из наиболее часто встречающихся вариантов поражения органов-мишеней метаболического синдрома, распространенность которого увеличивается по мере нарастания выраженности соответствующих обменных нарушений (G. Kirovski et al., 2010); вместе с тем, многие случаи ее, особенно на ранней стадии (регистрируемый при ультразвуковом исследовании стеатоз печени), остаются своевременно нераспознанными.

В связи с этим особую актуальность приобретает изучение взаимосвязей неалкогольной жировой болезни печени с другими вариантами поражения органов-мишеней метаболического синдрома - гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий, хронической болезнью почек. Результаты ряда исследований четко свидетельствуют в пользу того, что при метаболическом синдроме наличие неалкогольной жировой болезни печени сопряжено с нарастанием толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии (J.M. Petit et al., 2009), жесткости и утратой демпфирующих свойств стенки аорты и ее магистральных ветвей (Р. Salvi et al., 2010), более выраженной гипертрофией левого желудочка (S. Goland et al., 2006), а также заметным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений (G. Targher et al., 2007) и хронической болезни почек (Y. Chang et al., 2008). В связи с этим дальнейшее уточнение характера ассоциации признаков неалкогольной жировой болезни печени с маркерами поражения органов-мишеней (определяемая при ультразвуковом исследовании толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии, электрокардиографический индекс Соколова-Ьуоп, эхокардиографический индекс массы миокарда левого желудочка, альбуминурия, расчетная скорость клубочковой фильтрации) необходимо с точки зрения совершенствования подходов к диагностике неалкогольной жировой болезни печени у пациентов, страдающих метаболическим синдромом, с более четким формированием таргетных групп, подлежащих целенаправленному клинико-инструментальному и лабораторному обследованию с возможным определением состояния печени, очевидно, не выполняемой в реальной клинической практике у подавляющего большинства подобных больных.

Оптимизация диагностики и стратегии предупреждения прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом должна основываться на более детальном понимании патогенетической роли отдельных факторов риска. Среди компонентов метаболического синдрома, играющих особую роль в формировании неалкогольной жировой болезни печени, называют инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа (N.C. Leite et al., 2009; S. Lim et al., 2009).

Нарастание резистентности периферических тканей к инсулину, сопровождающееся его гиперпродукцией и нарушением фазности секреции, во многом опосредовано действием адипокина лептина, избыток которого наблюдается при абдоминальном ожирении, реализующего свои негативные метаболические и ткань-деструктивные эффекты, в первую очередь, в условиях недостатка физиологического антагониста - адипонектина, также продуцируемого клетками жировой ткани (C.S. Mantzoros, 1999; R.S. Ahima et al., 2000). Дисбаланс адипокиновой системы лептин/адипонектин приводит также и к усугублению расстройств внутриорганной гемодинамики с нарастанием артериальной гипертензии (S. Kshatriya et al., 2010). В связи с этим оценка плазменной концентрации лептина и адипонектина у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени, ее взаимосвязи с факторами риска (маркеры инсулинорезистентности, АД, параметры, характеризующие обмен липопротеидов) и признаками поражения органов-мишеней будет способствовать формированию более детальных представлений о патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и совершенствованию стратегий ее первичной и вторичной профилактики, в частности, обоснованию применения методов лечения ожирения и инсулинорезистентности. Демонстрация увеличения выраженности метаболических расстройств по мере развития неалкогольной жировой болезни печени станет основанием для оптимизации тактики ведения этих пациентов с повышением эффективности основанных на междисциплинарном подходе терапевтических стратегий.

Цель исследования

Цель исследования - изучить взаимосвязи уровня адипокинов (лептин, адипонектин) в плазме и сыворотке крови с факторами риска и признаками поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.

Задачи исследования:

• изучить клинико-лабораторные особенности метаболического синдрома, ассоциированного с неалкогольной жировой болезнью печени;

• оценить вклад лептинемии в формирование поражений органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени;

• определить динамику концентрации адипонектина в сыворотке в зависимости от наличия признаков поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме с неалкогольной жировой болезнью печени;

• охарактеризовать взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с поражением органов-мишеней при метаболическом синдроме.

Научная новизна

В настоящем диссертационном исследовании впервые проведена оценка взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени с отдельными факторами риска, составляющими метаболический синдром. Показано, что более чем у 70% из них выявляется стойкая артериальная гипертензия. Стандартизация факторов риска по величине окружности талии продемонстрировала, что по мере ее увеличения у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени отмечается достоверное нарастание среднего АД и НОМА-индекса; таким образом, показана определяющая роль абдоминального ожирения в усугублении артериальной гипертензии и инсулинорезистентности у данной категории больных.

Целенаправленно проведенное у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени изучение маркеров инсулинорезистентности (тощаковая гликемия, сывороточный уровень инсулина и С-пептида, НОМА-индекс) показало очень высокую ее распространенность. Больные метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени, имевшие инсулинорезистентность, отличались достоверно более высокими величинами среднего АД и окружности талии. По мере нарастания инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени зарегистрировано достоверное нарастание триглицеридемии; группа пациентов, страдавших сахарным диабетом 2 типа, отличалась максимальной активностью АЛТ в сыворотке крови, что можно рассматривать как аргумент в пользу важной роли инсулинорезистентности в трансформации бессимптомного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит. Впервые установленное у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени повышение сывороточного уровня маркера фиброгенеза - гиалуроновой кислоты, достигавшее максимума в группах с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа отражает, в том числе, индуцируемую избытком инсулина активацию печеночного фиброгенеза.

В настоящем исследовании установлено, что выраженность инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени ассоциирована также с формированием нарушений обмена липопротеидов - у имевших их пациентов было отмечено достоверное нарастание тощаковой гликемии и НОМА-индекса. Впервые проведенное у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени сопоставление диагностической чувствительности окружности талии и индекса массы тела в описании динамики выраженности факторов риска и признаков поражения органов-мишеней выявило, что окружность талии несколько превосходит в этом отношении индекс массы тела. Рост окружности талии у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени оказался сопряженным с достоверным нарастанием маркеров инсулинорезистентности (инсулинемия, плазменная концентрация С-пептида, НОМА-индекс), среднего АД, лептинемии, а также альбуминурии и толщины комплекса интима-медия в общей сонной артерии; достоверный характер данных взаимосвязей подтвердили результаты корреляционного анализа.

Впервые подробно охарактеризована патогенетическая роль синдрома обструктивного апноэ во время сна у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени. Показано, что его наличие сопряжено с нарастанием выраженности факторов риска (артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность) и признаков поражения органов-мишеней (толщина комплекса интима-медия в общей сонной артерии, альбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации).

Изучение плазменной концентрации антагонистических адипокинов (лептин, адипонектин), ранее у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени не проводившееся, показало усугубление дисбаланса их продукции в сторону преобладания лептина по мере нарастания числа признаков поражения органов-мишеней. Лептинемия особенно достоверно коррелировала с признаками хронической болезни почек, прежде всего, альбуминурией. Также была установлена достоверная обратная корреляция между адипонектинемией и толщиной комплекса интима-медия общей сонной артерии. Выявленная прямая достоверная корреляция между адипонектинемией и коэффициентом ДеРитиса и отрицательная корреляция этого показателя с величиной коэффициента инсулин/адипонектин свидетельствует о том, что адипонектин тормозит прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени, а недостаточность его продукции способствует ему, в первую очередь, за счет нарастания инсулинорезистентности.

Проведенная в настоящей диссертационной работе оценка выраженности поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени показала, что их нарастание, как правило, сопряжено с более агрессивным профилем факторов риска и усугублением печеночного процесса. В пользу этого, в частности, свидетельствует нарастание частоты выявления неалкогольного стеатогепатита по мере увеличения числа обнаруживаемых признаков поражения органов-мишеней.

Практическая значимость

Результаты настоящего диссертационного исследования свидетельствуют в пользу необходимости формирования программы обследования, направленного на выявление неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом, исходя из оценки наличия у них факторов риска и признаков поражения органов-мишеней. В первую очередь, наличие неалкогольной жировой болезни печени следует предполагать у больных метаболическим синдромом с максимально выраженным абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью. На основании результатов сопоставления диагностической точности индекса массы тела и окружности талии можно констатировать, что последняя более информативна с точки зрения характеристики выраженности абдоминального ожирения, связанных с ним инсулинорезистентности и артериальной гипертензии, у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени.

Исходя из результатов проведенного в настоящей диссертационной работе обследования, у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени обоснован целенаправленный поиск маркеров инсулинорезистентности (тощаковая гликемия, сывороточная концентрация инсулина и С-пептида, НОМА-индекс). Их наличие ассоциировано у данной категории пациентов с большей выраженностью факторов риска, в том числе нарушением обмена липопротеидов, а также большей частотой обнаружения признаков поражения органов-мишеней. Наряду с инсулинорезистентностью, большей агрессивности профиля факторов риска и признаков поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени способствует также синдром обструктивного апноэ во время сна.

Ориентируясь на данные, полученные при оценке концентрации лептина и адипонектина в плазме и сыворотке крови у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени, можно утверждать, что рост лептинемии ассоциирован с увеличением экскреции альбумина с мочой. Снижение адипонектинемии у больных неалкогольной жировой болезнью печени сопряжено с усугублением атеросклеротического поражения общей сонной артерии и снижением коэффициента ДеРитиса, отражающего тяжесть поражения печени. Следовательно, определение сывороточной концентрации адипонектина может быть использовано в качестве показателя, косвенно характеризующего интенсивность прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, особенно тогда, когда проведение биопсии печени не предполагается. '

Данные, полученные в ходе выполнения настоящей диссертационной работы, указывают на то, что у всех больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени необходимо проводить целенаправленный поиск признаков поражения органов-мишеней -гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий, хронической болезни почек. В свою очередь, наличие этих признаков, особенно в сочетании, у пациентов с метаболическим синдромом свидетельствует в пользу высокой вероятность наличия у них неалкогольной жировой болезни печени, в том числе неалкогольного стеатогепатита.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени определяющее значение в нарастании факторов риска и формировании поражения органов-мишеней имеют абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и синдром обструктивного апноэ во время сна.

2. Инсулинорезистентность обусловливает увеличение интенсивности прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени, в том числе трансформацию бессимптомного стеатоза печени в неалкогольный стеатогепатит.

3. Поражение органов-мишеней у больных метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени патогенетически обусловлено дисбалансом продукции адипокинов - лептина и адипонектина; гипоадипонектинемия сопряжена с увеличением интенсивности печеночного процесса и атеросклеротического поражения общей сонной артерии.

4. Наличие неалкогольной жировой болезни печени у больных метаболическим синдромом, как правило, ассоциировано с признаками поражения органов-мишеней - гипертрофией левого желудочка, атеросклеротическим поражением сонных артерий, хронической болезнью почек, в том числе сочетающимися между собой.

ВЫВОДЫ

1. У больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени нарастание абдоминального ожирения ассоциировано с увеличением выраженности артериальной гипертензии (окружность талии и среднее АД, г=0,32, р<0,05) и инсулинорезистентности (окружность талии и НОМА-индекс, г=0,33, р<0,05), а также признаков поражения органов-мишеней (окружность талии и толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии, г=0,34, р<0,05; окружность талии и альбуминурия, г=0,38, р<0,05), и продукции маркеров органного фиброгенеза (окружность талии и сывороточный уровень гиалуроновой кислоты, г=0,36, р<0,05).

2. По мере нарастания инсулинорезистентности у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени отмечается достоверное увеличение интенсивности поражения печени, подтверждаемое ростом сывороточной активности АЛТ и концентрации гиалуроновой кислоты, достигающих максимальных значений при наличии сахарного диабета 2 типа.

3. Увеличение плазменной концентрации лептина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени ассоциировано с нарастанием маркеров инсулинорезистентности - инсулинемии (г=0,33, р<0,05), сывороточной концентрации С-пептида (г=0,27, р<0,05), НОМА-индекса (г=0,29, р<0,05), а также альбуминурии (г=0,27, р<0,05).

4. Недостаточность продукции адипонектина при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени способствует ее прогрессированию (адипонектинемия и коэффициент ДеРитиса, г=0,35, р<0,05) и развитию атеросклеротического поражения сонных артерий (адипонектинемия и толщина комплекса интима-медия сонных артерий, г=-0,38, р<0,05); плазменная концентрация адипонектина достоверно снижается по мере увеличения числа признаков поражения органов-мишеней.

5. Нарастание числа признаков поражения органов-мишеней у больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени сопряжено с достоверным увеличением толщины комплекса интима-медия общей сонной артерии и альбуминурии и одновременным достоверным снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации и фракции выброса левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стратификацию выраженности факторов риска и поражения органов-мишеней при метаболическом синдроме и неалкогольной жировой болезни печени следует проводить, исходя из величины окружности талии.

2. У всех больных метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени должны быть исследованы маркеры инсулинорезистентности (тощаковая гликемия, инсулинемия, сывороточная концентрация С-пептида, НОМА-индекс).

3. Определение плазменной концентрации адипонектина при метаболическим синдроме и неалкогольной жировой болезни печени может быть использовано как дополнительный показатель, характеризующий интенсивность ее прогрессирования.

4. Все больные метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени должны быть обследованы на наличие признаков гипертрофии левого желудочка, атеросклеротического поражения сонных артерий и хронической болезни почек; в свою очередь, наличие этих признаков у пациента с метаболическим синдромом обусловливает целенаправленное обследование, направленное на выявление неалкогольной жировой болезни печени.