Прогестеронзависимые молекулярно-биологические эффекты у пациенток с осложненным течением первого триместра гестации

Рора, Лариса Сергеевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогестеронзависимые молекулярно-биологические эффекты у пациенток с осложненным течением первого триместра гестации

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рора, Лариса Сергеевна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогестеронзависимые молекулярно-биологические эффекты у пациенток с осложненным течением первого триместра гестации

На правах рукописи

POPA ЛАРИСА СЕРГЕЕВНА

ПРОГЕСТЕРОНЗАВИСИМЫЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ У ПАЦИЕНТОК С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ

ПЕРВОГО ТРИМЕСТРА ГЕСТАЦИИ И ОБОСНОВАНИЕ РЕАБИЛИТАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ В ПОСТАБОРТНОМ

ПЕРИОДЕ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005049711

í * ФЕВ 2013

Москва - 2013

005049711

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

доктор медицинских наук, профессор Керчелаева Светлана Борисовна профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России

Ведущая организация:

ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «_» _201_ г. в 14.00 часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (117997, Москва, ул. Островитянова, д. !)•

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1).

Автореферат разослан «_»_2013г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Проблема репродуктивных потерь и оптимизации лечения данной патологии остается одной из самых актуальных в современном акушерстве (Кулаков В.И., 1996; Сидельникова В.М., 2001; Краснопольский и соавт., 2004).

Наиболее грозным нарушением здоровья женщин репродуктивного периода является невынашивание беременности, частота которого составляет при заболеваниях различного генеза 10-25% (Сидельникова В.М., 2000, Кошелева Н.Г. и др, 2002, Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф. и др, 2006). Чрезвычайно важным представляется тот факт, что 75—80% потерь происходит в сроке до 12 недель (Радзинский В.Е. и соавт, 2007).

В процессе имплантации плодного яйца и развитии нормальной беременности ключевая роль принадлежит прогестерону. Недостаточный уровень прогестерона может привести к бесплодию или привычному невынашиванию беременности (Сухих Г.Т. 2010). Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов (Jordan О. et al., 1994). Прогестерон является основным гормоном, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. Установлено, что в лимфоцитах периферической крови в норме присутствуют рецепторы прогестерона. При отсутствии беременности количество лимфоцитов, содержащих рецепторы прогестерона, невелико. Однако количество этих клеток увеличивается при наступлении беременности и возрастает пропорционально ее сроку (Polgar В., 2001).

В последние годы подробно изучается иммунорегуляторное воздействие прогестерона, обеспечивающее пролонгирование беременности. В эндометрии, децидуальной ткани и миометрии выявляются ядерные рецепторы для

прогестерона, концентрация которых снижается, если беременность не развивается. В исследованиях .Г^екегез-ВагЛо и соавт. еще в 1989г показано, что посредством выработки прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) прогестерон влияет на уровень блокирующих факторов в сыворотке крови беременных, концентрация которых связана с прогестероном и значительно снижается задолго до клинических проявлений спонтанного аборта или после родов. Кроме того, сделан вывод о том, что ПИБФ влияет на баланс ТЫ\ТЬ2-типов ответа посредством изменения цитокинового соотношения, которое вносит вклад в снижение клеточного ответа в течение беременности (ИгщИираШу Я.. й а1., 2006).

Таким образом, детальное исследование гормональных и иммунных механизмов, свидетельствующих и отражающих коррелятивные механизмы влияния прогестерона на экспрессию гена ПИБФ (Ро^аг В., ЗгекегеБ-ВаПЬо 1., 2003), воздействие экспрессии гена ПИБФ на его количество и рецептивность эндометрия при физиологическом и патологическом течении беременности, определяют необходимость и актуальность данного диссертационного исследования, как с позиции проведения комплекса мероприятий, направленного на пролонгирование беременности, так и с целью проведения реабилитации у пациенток с невынашиванием беременности в постабортном периоде.

Цель исследования: улучшение качества реабилитационных мероприятий у пациенток с прервавшейся беременностью в I триместре гестации с учётом прогестеронобусловленных молекулярно-биологических факторов.

Задачи исследования:

1. Изучить прогестеронобусловленные молекулярно-биологические механизмы, направленные на пролонгирование беременности.

2. Изучить влияние гестагенотерапии на молекулярно-биологические процессы в децидуальной ткани у пациенток с прервавшейся беременностью в I триместре гестации.

3. Оценить эффективность реабилитационной терапии с учетом молекулярно-биологических факторов, обеспечивающих процессы имплантации: рецепторов прогестерона, эстрогенов, а также экспрессии их генов в постабортном периоде на фоне реабилитационной терапии.

4. Разработать алгоритм дифференцированных реабилитационных мероприятий у пациенток с прервавшейся беременностью, обусловленной прогестероновой недостаточностью.

Научная новизна исследования

Впервые изучены уровни прогестерона, рецепторов к прогестерону и эстрогенам в децидуальной ткани в зависимости от уровня прогестерона в сыворотке крови у пациенток с прервавшейся беременность в I триместре гестации.

Впервые изучена экспрессия генов к прогестерону и эстрогенам, а также влияние гестагенотерапии на эти показатели у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности в I триместре.

Получены новые данные об уровне экспрессии гена прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) при прогестероновой недостаточности и воздействии на этот фактор терапии гестагенами.

Новым в работе было исследование влияния дидрогестерона и 17Р-эстрадиола и дидрогестерона на уровень рецепторов прогестерона, эстрогенов и экспрессии генов этих гормонов.

Результатом исследования является разработка клинико-инструментальных критериев полноценности лютеиновой фазы на фоне различных режимов гормонотерапии.

Практическая значимость

Полученные данные о прогестеронобусловленных молекулярно-биологических механизмах, проявляющихся в снижении содержания прогестерона, его рецепторов, а также экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена ПИБФ, доказывают необходимость определения и

контроля уровня прогестерона с целью профилактики возможных осложнений, связанных с его недостаточностью.

Полученные данные о прогестеронобусловленном снижении рецепторов к прогестерону, эстрогенам позволили разработать четкие критерии гормональной поддержки в I триместре беременности.

Изученные механизмы иммуномодулирующего воздействия гестагенов, в частности на экспрессию гена ПИБФ, способствовали определению показаний для включения гестагенов в комплекс мероприятий, направленных на сохранение беременности.

В результате исследования получены данные, свидетельствующие о благоприятном эффекте гестагенов и эстороген-гестагеной терапии на рецепторный статус эндометрия, экспрессию генов к половым гормонам, что способствует восстановлению менструального цикла.

Разработан дифференцированный подход к реабилитации в постабортном периоде с учетом молекулярно-биологических и клинико-инструментапьных показателей полноценности лютеиновой фазы.

Доказана необходимость использования гормональной терапии у пациенток с патологическим течением I триместра гестации, обусловленным прогестероновой недостаточностью, а также в постабортном периоде у пациенток с самопроизвольно прервавшейся беременностью, что позволяет достичь наибольшей эффективности в коррекции патологических состояний в I триместре гестации и профилактике возможных осложнений в реализации репродуктивной функции в дальнейшем.

Положения, выносимые на защиту

1. В основе развития патологического течения I триместра гестации, особенно в 6-12 недель, ведущими являются прогестеронобусловленные нарушения молекулярных механизмов, проявляющиеся в снижении содержания рецепторов прогестерона, а также экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена прогестерониндуцированного блокирующего фактора (ПИБФ).

2. Показатели уровня прогестерона в сыворотке крови находятся в прямой сильной корелляционной зависимости с уровнем прогестерона в децидуальной ткани (г=0,91), его рецепторов (г=0,83), экспрессии генов рецепторов (г=0,71) и гена ПИБФ (г=0,78).

3. Использование гестагенотерапии у пациенток с патологическим течением I триместра гестации оказывает влияние на уровень прогестерона в децидуальной ткани и сыворотке крови, а также его рецепторов, экспрессии их генов и гена ПИБФ.

4. Разработанный алгоритм дифференцированной гормональной терапии (гестагенами или эстроген-гестагенами) в составе комплексных реабилитационных мероприятий после самопроизвольного прерывания беременности в I триместре существенно улучшает рецептивность эндометрия, усиливает экспрессию генов рецепторов к прогестерону и эстрогенам.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в лечебную практику 18 гинекологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ДЗ г. Москвы, и гинекологического отделения Родильного Дома № 18 ДЗ г. Москвы. Материалы диссертации используются в педагогическом процессе при подготовке студентов, интернов, ординаторов, аспирантов кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены 15 июня 2012г. на совместной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России и коллектива сотрудников гинекологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы. 15 июня 2012г., протокол № 15.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному исследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на 142 листах компьютерного текста. Библиографический указатель включает 241 источник, из них 141 — на русском и 100 — на иностранных языках. Состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 13 рисунками и 3 фотографиями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа выполнена в период с 2006 по 2010 гг. на базе гинекологического отделения Московской городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова. Нами было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 62 пациенток с патологическим течением I триместра гестации и 30 пациенток с физиологическим течением гестационного процесса (контрольная группа), обратившихся в клинику по поводу артифициального аборта.

Критериями включения в группы исследования явились:

возраст пациенток 20 — 35 лет с учётом влияния возрастного фактора на овогенез;

- срок беременности от 6 до 12 недель, на основании данных литературы о наиболее вероятных этиологических факторах при разных сроках гестации, так как наиболее ранние эмбриональные потери - до 6 недель, обычно связывают с генетическими причинами;

- учитывая данные литературы, что стимуляция овуляции повышает уровень провоспалительных цитокинов (Christiansen O.B. et al., 1997), что может оказывать влияние на экспрессию и содержание исследуемых иммунологических факторов и рецептивность эндометрия, в исследование были включены пациентки, у которых данная беременность наступила самопроизвольно.

Из обследования исключались женщины с тяжелой соматической патологией и пороками развития половых органов.

Все пациентки с патологическим течением I триместра беременности были распределены на две группы:

I группа (основная) - 62 пациентки с клиникой самопроизвольного прерывания беременности, которым не удалось сохранить беременность; средний возраст - 27,4±4,6 лет.

В зависимости от наличия или отсутствия гестагеновой поддержки, назначенной до поступления в стационар, пациенты I группы были разделены на 2 подгруппы: IA (31 человек) — получали препарат на основе дидрогестерона; 1Б (31 человек) - не получали гормонотерапию.

II группу (контрольную) составили 30 пациенток с физиологическим течением I триместра беременности, обратившиеся в клинику по поводу артифициального аборта, средний возраст - 28,8±5,6 лет.

В дальнейшем, на 2-м этапе исследования все пациентки с прервавшейся беременностью и не получавшие во время беременности гормональную терапию, в постабортном периоде сформировали III группу.

Именно эта когорта пациентов была выбрана для более корректного изучения эффективности реабилитационных мероприятий в постабортном периоде с использованием гормональной терапии. В зависимости от выбора гормональной реабилитации пациентки были разделены на 2 подгруппы:

IIIA - 15 пациенток, получавших в постабортном периоде в составе реабилитационной терапии гестагены (дидрогестерон);

ШБ - 15 пациенток, получавших в постабортном периоде в составе реабилитационной терапии препараты ЗГТ (фемостон 2/10 — 2 мг 17ß-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона).

1. Комплекс диагностических мероприятий включал: сбор анамнестических данных, общий осмотр, гинекологическое исследование, ультразвуковое исследование.

2. Исследование гормонального профиля проводилось с определением следующих показателей: ß-ХГЧ, тестостерона, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, ТЗ, Т4, ДГА-С, 17-ОП на базе лаборатории ООО «Медсервис/Диагностика+» при ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова.

3. Обследование на инфекции, передаваемые половым путём и условно-патогенную флору включало: молекулярно-биологические методы исследования для выявления ДНК следующих вирусных и бактериальных агентов: вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и микробиологическое исследование для выявления условно-патогенных микроорганизмов с одновременным определением их чувствительности к антибиотикам.

4. Исследование системы гемостаза. Дополнительно исследовали волчаночный антикоагулянт (ВА) в качестве маркёра уровней антифосфолипидных (АФА) и антикардиолипиновых (AKJI) антител и влияние его на состояние гемостаза.

5. Патоморфологическое исследование хориона проводилось на базе патологоанатомического отделения ГКБ №1 им Н.И. Пирогова заведующий отделением - д.м.н., профессор Ракша А.П.

6. Ультразвуковое исследование всем пациенткам выполнялось двумя методами - трансабдоминально и трансвагинально на аппарате «LOGIQ-З» (General Electrics, США) с использованием трансвагинального датчика 4-8 мГц и трансабдоминального 2-5 мГц

7. Также использовались специальные методы обследования: иммуногистохимическое определение в децидуальной ткани прогестерона, рецепторов к прогестерону и эстрогенам, определение уровня экспрессии генов рецепторов прогестерона, эстрогенов, ПИБФ методом «Real-Time PCR» (ПЦР в реальном времени), проводились на базе лаборатории клинической иммунологии "ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова" г. Москва (директор академик РАМН, д.м.н., профессор Сухих Г.Т.).

Статистический анализ данных проводился по общепринятым методам вариационной статистики с использованием пакета лицензионных компьютерных программ "Microsoft Exel 2010", SPSS 16.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного анализа анамнестических данных установлено, что пациентки обеих обследованных групп были сопоставимы между собой по возрасту, характеру менструальной и репродуктивной функции, особенностям анамнеза и сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии.

В I группе у 4,8% обследованных до беременности определялись ретенционные образования яичников, у 1,7% - в основной группе диагностировано в анамнезе первичное бесплодие и миома матки малых размеров с интерстициальным расположением узлов, у 3,2% — оперативные вмешательства в объеме оперативной лапароскопии по поводу апоплексии яичника. В контрольной группе ни у одной пациентки в анамнезе

хирургического лечения по поводу гинекологических заболеваний не проводилось. У 3,2 % определялись ретенционные образования яичников.

Пациентки основной группы жаловались на кровяные выделения из половых путей и боли в нижних отделах живота. Так скудные кровяные выделения отмечены: у 11 (35,5%) 1А и у 6 (19,4%) пациенток 1Б подгрупп, умеренные у 12 (19,4%) и 19 (61,3%), соответственно в подгруппах, а обильные у 4 (6,5%) в 1А и у 4 (6,5%) обследованных в 1Б, что является одним из ведущих клинических симптомов самопроизвольного аборта. Жалобы на боли в нижних отделах живота предъявляли 15 (48,4%) пациенток, получавших гестагенотерапию (1А) и 25 (80,6%), не получавших гестагенотерапию (1Б). В контрольной группе у всех пациенток отсутствовали кровяные выделения и болевой синдром.

Всем пациенткам при поступлении в стационар проводили ультразвуковое исследование органов малого таза, для определения срока беременности и состояния эмбриона. У 16,1% обследованных со скудными кровяными выделениями из половых путей в 1А подгруппе и у 9,7% в 1Б диагностирована ретрохориальная, пристеночная гематома объемом до 20 мл. Было сомнительным или отсутствовало сердцебиение, спонтанная двигательная активность эмбриона у 6,5% пациенток 1А подгруппы и 6,5% пациенток 1Б подгруппы. У 6,5% пациенток 1А подгруппы и у 3,2% 1Б подгруппы при ультразвуковом исследовании определялись повышение тонуса миометрия. Отслойка хориона с образованием ретрохориальной гематома объемом от 30 до 35 мл и более была зафиксирована у 6,5% пациенток 1А и у 6,5% пациенток I Б погдгруппы. У обследованных с умеренными кровяными выделениями, наряду с ретрохориальной гематомой средним объёмом более 30 мл, диагностировано плодное яйцо в нижней трети полости матки — 29,0% в 1А и у 38,7% в 1Б подгруппах соответственно. При этом, размеры матки не соответствовали сроку гестации у всех обследованных. Таким образом, УЗИ признаки соответствовали клиническому диагнозу самопроизвольный аборт, аборт в ходу.

У пациенток, пришедших на артифициальный аборт, в соскобе диагностировались ворсины хориона, строение которых соответствовало сроку гестации, определялась децидуальная ткань, что подтверждало наличие беременности.

В результате лабораторных методов исследования (микроскопического, микробиологического и ПЦР) изменений микрофлоры влагалища и шейки матки не выявлено. Однако, при сопоставлении параметров гемостазиограммы и сопоставления индивидуальных данных диагностировано: гиперфибриногенемия - у 16,1% обследованных с прервавшейся беременностью в 1А подгруппе и у 25,8% в 1Б подгруппе. В контрольной группе гиперфибриногенемия не диагностирована. При исследовании гемостазиологических показателей в подгруппах с прервавшейся беременностью не выявлено достоверных различий в показателях гемостазиограммы у пациенток, раннее получавших гестагенотерапию с целью пролонгирования беременности, по сравнению с подгруппой, не получавшей данные препараты.

Показатели гормонов крови у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности были в пределах нормы и соответствовали референсным значениям, за исключением уровня хорионического гонадотропина (ХГ) и прогестерона. Уровень ХГ в сыворотке крови был достоверно ниже при самопроизвольном прерывании беременности и не соответствовал срокам гестации. Достоверного различия в подгруппах с самопроизвольным прерыванием беременности, получавших и не получавших гестагенотерапию выявлено не было, а средние значения составили 40190±5113 МЕ/мл и 41560±3543 МЕ/мл, соответственно, а при физиологической беременности 95912±3776 МЕ/мл.

У 12 (38,7%) обследованных из 1Б подгруппы, т.е. не получавших гормональную терапию, диагностировано выраженное снижение уровня прогестерона (рисунок 1).

нмоль/л

ІА ІБ

подгрупппа подгруппа

II группа

Рисунок 1.

Средние показатели прогестерона в сыворотке крови у пациенток исследуемых групп

(нмоль/л)

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с ІБ подгруппой

** - р<0,05 по сравнению с ІА и ІБ подгруппами,

Полученные результаты могут свидетельствовать о благоприятном влиянии гестагенотерапии на уровень прогестерона при патологическом течении I триместра беременности. Таким образом, неэффективность действия прогестерона при самопроизвольном прерывании беременности может быть обусловлена непосредственно недостаточностью прогестерона - абсолютной гипопрогестеронемией или возможным дефектом на уровне взаимодействия с рецепторами прогестерона в эндометрии.

Иммуносупрессивный эффект и восприимчивость эндометрия к имплантации, наряду с уровнем прогестерона в сыворотке крови зависит от локального паракринного действия прогестерона в децидуальной ткани. В связи с этим, целесообразно исследование содержания прогестерона на локальном уровне в децидуальной ткани у пациенток с патологическим течением первого триместра гестации иммуногистохимическим методом.

Результаты иммуногистохимической реакции для прогестерона, а также для рецепторов к эстрогенам и прогестерону оценивались полуколичественным методом в баллах по количеству позитивно окрашенных клеток. Оценка интенсивности реакции проводилась по 6-ти балльной системе: 2 балла - до

20% окрашенных клеток; 4 балла - от 20% до 40% окрашенных клеток; 6

баллов — более 40% окрашенных клеток (рисунок 2).

Рисунок 2.

Картина иммуногистохимического исследования уровня прогестерона в децидуальной ткани при физиологическом (1-2 балла) и патологическом (II - 0,5 балла) течении беременности.

У 28 (93,3%) обследованных с физиологическим течением беременности значения уровня рецепторов прогестерона в децидуальной ткани составляли более 2-х баллов, что достоверно различалось по сравнению с пациентками с патологическим течением I триместра. У пациенток, не использовавших гестагенотерапию, значения уровня прогестерона в децидуальной ткани составляли более 2-х баллов в 14 (45,2%) случаях, что было достоверно ниже, чем в подгруппе пациенток, получавших гестагены - 23 (74,2%) [таблица 1].

Таблица 1

Уровень прогестерона и рецепторов к прогестерону и эстрогенам в децидуальной ткани у пациенток исследуемых групп в I триместре беременности (М±т, баллов) _|иммуногистохимическое исследование! _

группы показатель I группа (п = 62) контроль (п=30)

ІА на фоне гестагенотерапии ІБ без гестагенотерапии

прогестерон 0,64±0,23 0,31±0,1** 0,89±0,35*

рецепторы прогестерона 2,38±0,66 1,33±0,5** 4,07±1,7*

рецепторы эстрогенов 1,29±0,59 1,63±0,78 1,31±0,57

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с ІА и ІБ подгруппами; ** - р<0,05 по сравнению с ІА подгруппой

У 6 (20,0%) обследованных с физиологическим течением беременности значения уровня рецепторов эстрогенов в децидуальной ткани составляли более 1 балла, что было ниже, но достоверно не различалось по сравнению с данными у пациенток с патологическим течением I триместра. У пациенток, не использовавших гестагенотерапию, значение уровня рецепторов эстрогенов в децидуальной ткани более 1 балла наблюдалась в 18 (58,1%) случаев, а на фоне гестагенотерапии - лишь в 4 (12,9%), что соответствует данным литературы, о том, что при физиологической беременности отмечается снижение уровня рецепторов эстрогенов по сравнению с патологическим ее течением.

За последние десятилетия, в связи с развитием молекулярной биологии, биотехнологии и генной инженерии, достигнут значительный прогресс в исследовании механизмов управления экспрессией генов, задействованных в физиологических и патологических процессах человеческого организма (В.И.Киселев, А.А.Ляшенко, 2005; М.А.Пальцев, И.М.Кветной 2006; Д.М.Фаллер, Д.Шилдс, 2006). В нашем исследовании наряду с количественным определением уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона в децидуальной ткани у пациенток групп, включенных в исследование, также проводилось определение уровня экспрессии генов исследуемых рецепторов и гена ПИБФ (таблица 2).

Таблица 2

Экспрессии генов рецепторов эстрогенов, прогестерона и ПИБФ в децидуальной ткани

у пациенток, исследуемых групп (М±ш, усл.ед.) [методом ПЦР в реальном времени]

группы содержание рецепторов децидуальной ткани I группа (п = 62) контроль (п=30)

IA (п=31) на фоне гестагенотерапии ІБ (п=31) без гестагенотерапии

прогестерона 0,015±0,002 0,005±0,001** 0,027±0,001*

эстрогенов 0,005±0,0009 0,01±0,003 0,009±0,003*

ПИБФ 0,02±0,0008 0,003±0,001** 0,08±0,0006*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с I группой;

** - р<0,05 по сравнению с IA подгруппой

Средние значение экспрессии генов рецепторов эстрогенов (а и ß) в децидуальной ткани на фоне гестагенотерапии составили — 0,005±0,0009 усл. ед., без гестагенотерапии - 0,01±0,003 усл. ед. (р<0,05), что также имело достоверное различие в исследуемых подгруппах.

При исследовании экспрессии гена ПИБФ в децидуальной ткани методом ПЦР в реальном времени выявлены средние значения при физиологическом течении беременности составили 0,083±0,03 усл. ед., которые достоверно различались с показателями в группе пациенток с самопроизвольным абортом -0,013±0,012 усл. ед. (р<0,05). Уровни экспрессии гена ПИБФ в подгруппах на фоне и без гестагенотерапии также достоверно различались между собой: 0,02±0,0008 усл. ед. и 0,003±0,001 усл. ед., соответственно в IA и 1Б (р<0,05) (таблица 2).

Лабораторную верификацию эффективности комплексной реабилитационной терапии проводили через 3 месяца после лечения. Оценивали следующие параметры: состояние эндометрия на 22-24 дни менструального цикла по данным гистологического и ультразвукового (таблица 3) исследования, рецепторный аппарат эндометрия

иммуногистохимическим методом и экспрессию генов рецепторов гормонов. Реабилитационные мероприятия с использованием гормонотерапии проводились, как указывалось выше, пациенткам с прервавшейся беременностью и не получавших во время беременности гестагены.

Для дифференцированного подхода к проведению реабилитационных мероприятий после прерывания беременности в I триместре оценивалась гистологическая структура эндометрия на 22-24 дни после самопроизвольного аборта.

На фоне проводимого лечения при исследовании эндометрия, полученного с помощью аспирационной биопсии, признаки полноценной секреторной трансформации определялись в 53,3 % случаев IIIA подгруппы и в 93,3% случаев ШБ подгруппы, что свидетельствует выраженном положительном эффекте заместительной гормональной терапии. Полноценная

секреторная трансформация характеризуется волнообразным расположением маточного эпителия, который представлен высоким цилиндрическим эпителием, состоящим из реснитчатых клеток с четко выраженной щеточной каймой.

Таблица 3.

Эхографическая оценка показателей лютеиновой фазы менструального цикла у пациенток, исследуемых подгрупп, в постабортном периоде на фоне гормонотерапии.

группы ІІІЛ подгруппа п=15 ІІІБ подгруппа п=15

(гестагенотерапия) (ЗГТ)

параметры До после до После

лечения лечения лечения лечения

абс. % абс. % абс. % абс. %

Эхографическая

оценка структуры

эндометрия: • толщина М-ЭХО 7 46,6 1 6,6 6 40 _ _

< 7 мм

> 7 мм 8 53,3 14 93,3 9 60 15 100

• эхогенность

однородная 5 33,3 14 93,3 6 40 15 100

неоднородная 10 66,6 1 6,6 9 60 - -

пониженная 5 33,3 2 13,3 5 33,3 1 6.6

повышенная 10 66,6 13 86,6 10 66,6 14 93,3

ПИ маточных артерий <3,0 6 40 13 86,6 7 46?6 14 93,3

>3,0 9 60 2 13,3 8 53,3 1 6,6

Эхографическая

оценка состояния

яичника:

размеры желтого тела 2 13,3 13 86,6 3 20 15 100

> 15 мм

< 15 мм 13 86,6 2 13.3 12 80 - -

ИР сосудов желтого тела 5 33,3 10 66.6 4 26,6 15 100

<0,5

>0,5 10 66.6 5 33,3 11 73,3 - -

При оценке индивидуальных данных результатов УЗИ у пациенток обеих подгрупп наблюдается достоверное увеличение толщины эндометрия на фоне

проводимой терапии. Так, средняя толщина эндометрия у пациенток IIIA и ШБ подгрупп на 22-22 дни менструального цикла до лечения составила 7,2±0,5 и 7,35±1,34 мм соответственно, а после лечения 12,2±0,08 и 14,1±1,2 мм соответственно, что достоверно различается между собой (р<0,05) и является объективным критерием эффективности проводимой терапии. Размеры желтого тела у пациенток обеих подгрупп на фоне послеабортной комплексной терапии составили 20,14±0,12мм и 26,1±0,16мм соответственно, что достоверно (р<0,05) выше показателей до лечения: IIIA подгруппа - 20,14±0,12мм., ШБ подгруппа - 26,1±0,16мм. Отставания трансформации эндометрия на фоне проводимой терапии не отмечалось.

Средний показатель содержания рецепторов прогестерона и эстрогенов в эндометрии через 3 месяца терапии составил более 2-х баллов в IIIA подгруппе, а в ШБ подгруппе - более 4 баллов (таблица 4). При этом данные показатели были достоверно выше (р<0,05) в подгруппе пациенток, получавших в постабортном периоде в составе комплексной реабилитационной терапии эстроген-гестагены.

Таблица 4.

Средние показатели содержания прогестерона, рецепторов прогестерона и эстрогенов в эндометрии при иммуногистохимическом исследовании у пациенток исследуемых групп до и через 3 месяца реабилитационной терапии (М±т, баллов).

исследуемые показатели рецепторы прогестерона прогестерон рецепторы эстрогенов

подгруппы

ША (11=15) до лечения 1,29±0,6 1,32±0,1 1,61±0,09

на фоне после 2,65±0,9* 2,68±0,2* 1,92±0,8*

гестагенотерапии лечения

ШБ (п=15) до лечения 1,33±0,2 1,29±0,1 1,65±0,7

на фоне ЗГТ после лечения 4,69±0,5*,** 4,71±0,6*,** 3,82±1,1*,**

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными до лечения;

** - р<0,05 по сравнению с данными в ША подгруппе

Полученные результаты иммуногистохимическим методом исследования, подтверждались данными исследования методом ПЦР в реальном времени. Среднее значение экспрессии генов рецепторов прогестерона и эстрогенов в эндометрии методом ПЦР в реальном времени у пациенток исследуемых подгрупп представленные на рисунке 3, имели достоверное различие между собой. Среднее значение экспрессии гена рецепторов прогестерона и эстрогенов на фоне гестагенотерапии - 0,098±0,02 и 0,02±0,01 усл. ед., соответственно, что достоверно ниже показателя в подгруппе пациенток, получавших эстроген-гестагеные препараты, - 0,21±0,03 и 0,038±0,1 усл. ед, соответственно (р> 0,05), что являлось критерием для оценки эффективности проводимой терапии.

у1

0,25-1

./Г

0,1

./Г

уут \

МШЮ

т ■

ум-

ША 111В

* СД 0.114;,

0,0350,030,0250,02 0,0150,010,005-подгД?

/ /р

-ША.

О до лечения Ш после лечения

ШБ

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными до лечения;

** - р<0,05 по сравнению с данными ША подгруппой

Рисунок 3. Результаты определения уровня экспрессии генов рецепторов к прогестерону (I) и эстрогенам (II) в эндометрии методом ПЦР в реальном времени у пациенток исследуемых подгрупп

выводы

1. У пациенток с патологическим течением I триместра гестации, в сроке 612 недель, обусловленным прогестероновой недостаточностью, выявлено: снижение содержания прогестерона по сравнению с физиологическим течением беременности, как в сыворотке крови (до 81,2±5,3 нмоль/л, контрольная группа - 126±9,2 нмоль/л), так и в децидуапьной ткани (до 0,47±0,4 балла, контрольная группа — 0,89±0,65 балла), а также рецепторов к прогестерону, экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена ГТИБФ более чем на 50 %.

2. Использование гестагенотерапии у пациенток с прогестероновой недостаточностью в I триместре гестации повышает уровень прогестерона в децидуальной ткани, а также количество рецепторов к прогестерону в 2,1 раза, экспрессии генов рецепторов прогестерона в 3,4 раза и экспрессии гена ПИБФ в 6,2 раз, но остается значительно ниже анализируемых показателей при физиологической беременности.

3. У пациенток с патологическим течением I триместра гестации в постабортном периоде использование гестагенотерапии позволяет повысить содержание уровня прогестерона и его рецепторов в 2 раза, а экспрессии их генов в 1,5 раза, в то же время не имеет значительного влияния на количество рецепторов эстрогенов и экспрессию их генов. Назначение эстроген-гестагенотерапии позволяет повысить содержание уровня прогестерона и его рецепторов в 3,3 раза, а экспрессии их генов в 3,6 раз, рецепторов эстрогенов и экспрессии их генов в 3,8 раза.

4. В постабортном периоде у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности, обусловленным прогестронзависимыми нарушениями, патогенетически обоснованным является дифференцированное назначение препаратов ЗГТ и гестагенов с учетом оценки степени недостаточности лютеиновой фазы и воздействия гормонотерапии на состояние рецепторного аппарата эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток с патологическим течением I триместра гестации, особенно в сроке с б до 12 недель, показано назначение гестагенотерапии с учетом молекулярно-биологических прогестеронобусловленных механизмов, поддерживающих физиологическое течение беременности.

2. Клинико-лабораторное обследование женщин с самопроизвольным прерыванием беременности на этапе реабилитационных мероприятий должно включать обязательное исследование показателей лютеиновой фазы менструального цикла, включающее определение уровней прогестерона в сыворотке крови, а также ультразвуковую оценку показателей состояния эндометрия, яичников и их кровоснабжения, при необходимости гистологическое исследование эндометрия, полученного при аспирационной биопсии.

3. Дифференцированное назначение реабилитационной терапии должно основываться на результатах проведенного клинико-лабораторного обследования на основании шкалы оценки показателей лютеиновой фазы менструального цикла у пациенток с самопроизвольным прерыванием

беременности в постабортном периоде:

Параметры баллы

уровень прогестерона в сыворотке крови 22-24 дни м.ц.: • <31,8нмоль/л 1

• >31,8нмоль/л 2

продолжительность лютеиновой фазы: <11 дней 1

>11 дней 2

морфологическое развитие эндометрия: • отставание 2 и > дня 1

• соответствие структуры дню менструального цикла 2

Эхографическая оценка структуры эндометрия: • толщина М-ЭХО < 7 мм 1

> 7 мм 2

ПИ маточных артерий >3,0 1

<3,0 2

Эхографическая оценка состояния яичника: размеры желтого тела < 15 мм 1

> 15 мм 2

ИР сосудов желтого тела <0,5 1

>0,5 2

Дифференцированный подход к выбору гормонотерапии на этапе реабилитационных мероприятий у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности по данным лабораторно-инструментального обследования на основании бальной оценки:

1. <14 >11 баллов - дидрогестерон 10 мг, нет необходимости эстрогеновой поддержки рецепторного аппарата эндометрия;

2. 10 — 8 баллов - допустимо использование как дидрогестерона, так 17р-эстрадиола 2 мг/дидрогестерона 10 мг, при выборе группы препаратов следует руководствоваться отягощающими факторами (данными акушерско-гинекологического анамнеза — гистероскопическое лечение внутриматочной патологии: рассечения синехий или резекции миоматозного узла или перегородки, а также потеря беременности (особенно при неразвивающейся беременности или самопроизвольном выкидыше)) в пользу эстроген-гестагеной терапии.

3. 7 баллов - препарат ЗГТ (17р-эстрадиола 2мг/дидрогестерон 10 мг), необходимость эстрогеновой поддержки рецепторного аппарата эндометрия выраженная.

Следует помнить о том, что стероиды регулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов, но и модулируют также концентрацию рецепторов других стероидов. Так, эстрогены стимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, как правило, понижает концентрацию рецепторов эстрогенов в репродуктивном тракте.

3. Назначение гормональных препаратов следует проводить: для гестагенов (дидрогестерон) 10мг 2 раза в сутки с 16 по 25 дни менструального цикла - у пациенток с менее выраженными изменениями характерными для НЛФ; для ЗГТ (17р-эстрадиола 2мг/дидрогестерон 10 мг) у пациенток с наиболее выраженными проявлением НЛФ в дозе 1 таблетка в сутки в течение 28 дней на 3 месяца;

4. Критериями эффективности терапевтического воздействия, согласно результатам проведенного исследования в лютеиновую фазу менструального цикла являются: нормализация показателей уровня прогестерона в сыворотке крови; а также ультразвуковых признаков состояния эндометрия, яичников и их кровоснабжения, к которым относятся толщина эндометрия >7мм, ПИ маточных артерий < 3,0, размеры желтого тела >15 мм, ИР сосудов желтого тела > 0,5.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ

1. Popa Л.С. Роль хромосомных аберраций в развитии осложнений I триместра гестации. / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Popa Л.С. и др. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя», М., 2007. с. 67.

2. Popa Л.С. Роль хромосомных аберраций при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И, Popa Л.С. и др. // Сборник научных трудов. 3-й Международный Научный Конгресс «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб., 2007. с. 53.

3. Popa Л.С. Роль антител к прогестерону в I триместре гестации. / Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Popa Л.С. и др. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя», М., 2007., с. 68.

4. Popa Л.С. Частота встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону в I триместре гестации. / Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Popa Л.С. и др. // Сборник научных трудов 3-го Международного Научного Конгресса «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» С-Пб 2007., с. 54.

5. Popa JI.C. Антитела к прогестерону при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. /Сухих Г.Т., Доброхотова Ю.Э., Popa Л.С. и др. // Материалы IV Съезд акушеров-гинекологов России М., 2008., с. 158.

6. Rora L.S Autoantibodies to progesterone in women with threatened and spontaneous abortion (Аутоантитела к прогестерону у женщин с угрозой прерывания беременности и спонтанными абортами). / Menzhinskaya I.V., Mandrykina G.A., Rora L.S. et al. // VI th European Congress of Reproductive Immunology. Москва, 2008г. P. 56.

7. Popa JI.C. Частота хромосомных аберраций при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности в сроке до 7 недель. / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Popa Л.С. и др. // Материалы IV Съезда акушеров-гинекологов России, М., 2008. с. 159.

8. Popa Л.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза эмбриональных потерь в I триместре гестации. / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Popa Л.С. и др. // Российский вестник акушера-гинеколога М., 2008, №5, с. 15-18.

9. Popa Л.С. Генетические факторы в проблеме невынашивания беременности в I триместре гестации. / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Popa Л.С. и др. // Вестник Российского университета Дружбы народов, сер. Медицина. М., 2008, №5 с.113-119.

10. Popa Л.С. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. Клиническое значение аутосенсибилизации к прогестерону. / Крюкова И.Г., Мандрыкина Ж.А., Popa Л.С. и др. // Материалы III Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. // М., 20 марта 2008. с. 159-160.

11. Popa Л.С. Хромосомные аберрации и их частота при спорадических самопроизвольных прерываниях беременности I триместра гестации. / Мандрыкина Ж.А., Доброхотова Ю.Э., Popa Л.С. и др. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. С. 98.

12. Popa JI.C. Частота встречаемости антител к прогестерону у пациенток при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности до 7 недель. / Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Popa JI.C. и др. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. с. 99.

13. Popa JI.C. Экспрессия генов рецепторов прогестерона и эстрогенов при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. / Popa JI.C., Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т. и др. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009. С. 115.

14. Popa JI.C. Экспрессия гена ПИБФ (прогестерон индуцированного блокирующего фактора) при спорадическом самопроизвольном прерывании беременности. / Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Popa JI.C. и др. // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине, М., 2009., с. 116.

15. Popa JI.C. Аутосенсибилизация к гормонам при невынашивании беременности. / Мандрыкина Ж.А., Менжинская И.В., Popa JI.C. и др.// Акушерство и гинекология. М., 2009, №6, с.14-16.

16. Popa JI.C. Роль прогестеронзависимой иммуномодуляции и рецептивности эндометрия в невынашивании беременности. / Доброхотова Ю.Э., Озерова Р.И., Popa JI.C. и др. // Проблемы репродукции. М., 2009, №5, с. 59-62.

17. Popa JI.C. Экспрессия гена ПИБФ (прогестерон индуцированного блокирующего фактора) при самопроизвольном прерывании беременности. /Доброхотова Ю.Э., Будник И.В., Popa JI.C. и др.//Сборник материалов ГКБ №1 им Н.И. Пирогова. Вековые традиции. Новые технологии 2012 - М., 2012. - с. 53.

18. Popa JI.C. Экспрессия рецепторов прогестерона и эстрогенов при самопроизвольном прерывании беременности. /Доброхотова Ю.Э., Будник И.В., Popa Л.С. и др.//Сборник материалов ГКБ №1 им Н.И. Пирогова. Вековые традиции. Новые технологии 2012 - М., 2012. - с. 54.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 260. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Рора, Лариса Сергеевна :: 2013 :: Москва

Введение.

ГЛАВА I. ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САМОПРОИЗВОЛЬНОГО ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В I ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эндокринная регуляция репродуктивной функции.

1.2 Метаболизм природных прогестинов и их роль в поддержании беременности.

1.3 Прогестеронзависимая иммуномодуляция во время беременности и прогестерониндуцированный блокирующий фактор.

1.4. Механизмы действия рецепторов эстрогенов и прогестерона.

1.5. Механизмы экспрессии генов рецепторов.

1.6. Классификация невынашивания беременности.

1.7. Эпидемиология и этиологические факторы невынашивания беременности.

1.7.1 НЛФ как показатель эндокринной патологии.

1.8 Гормональные препараты. Возможности использования для профилактики и терапии невынашивания беременности.

1.9. Реабилитационная гормонотерапия в постабортном периоде при невынашивании беременности. ЗГТ или гестагены?.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы обследования.

2.1.1 Методы общеклинического обследования пациенток.

2.1.2. Специальные методы исследования.

2.2. Методы лечения.

2.3. Статистическая обработка.

2.4. Клиническая характеристика обследованных пациенток.

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЙ СТАТУС ПАЦИЕНТОК СО СПОРАДИЧЕСКИМ САМОПРОИЗВОЛЬНЫМ ПРЕРЫВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ.

3.1. Данные объективного обследования пациенток изучаемых групп

3.2. Данные ультразвукового обследования органов малого таза.

3.3. Патоморфологическое исследование соскоба из полости матки у пациенток с прервавшейся беременностью.

3.4. Состояние гемостаза у пациенток исследуемых групп

3.5. Гормональный статус пациенток изучаемых групп.

3.6. Прогестеронобусловленные процессы у пациенток изучаемых групп.

3.7. Экспрессия исследуемых генов у пациенток с физиологическим и патологическим течением I триместра гестации.

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА В РЕАБИЛИТАЦИОНННОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СПОРАДИЧЕСКОМ САМПРОИЗВОЛЬНОМ ПРЕРЫВАНИИ

БЕРЕМЕННОСТИ ВI ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Рора, Лариса Сергеевна, автореферат

Проблема репродуктивных потерь и оптимизации лечения данной патологии остается одной из самых актуальных в современном акушерстве (Кулаков В.И., 1996; Сидельникова В.М.,2001; Краснопольский и соавт., 2004).

В настоящее время установлено, что 15-20% всех клинически диагностированных беременностей заканчивается самопроизвольным прерыванием (Сидельникова В.М. 2004). Следует отметить, что в сроке до 12 недель прерывается до 75-80% беременностей (Радзинский В.Е. и соавт, 2006, Мандрыкина Ж.А., 2010).

Самопроизвольным абортом называют прерывание беременности в сроке до 12 недель. Среди основных причин в развитии этой патологии выделяют: генетические факторы, наследуемые от родителей, или возникающие de novo; инфекции, передаваемые половым путем - в основном хронические персистентные инфекции, протекающие на фоне иммунодефицитного состояния пациентки [63,67,74,79]; врожденная и приобретенная патология матки (внутриматочные перегородки и синехии); эндокринные факторы (гиперандрогения различного генеза, неполноценная лютеиновая фаза - НЛФ); иммунологические нарушения (аутоиммунные и аллоиммунные) [63,72,74,97].

В последние годы, в связи с развитием новых технологий и возможностью применения сложных методов исследования, внимание ученых стали привлекать иммунологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности, которые выражаются патологическими изменениями на различных уровнях иммунной системы в 40-50% случаев, а также неадекватной реакцией организма матери на отцовские антигены [63,74,119,203].

В I триместре среди иммунологических факторов невынашивания выделяют:

1) Аутоиммунные - иммунный ответ матери, направленный против собственных клеток и тканей: антифосфолипидный синдром, антитела к р-ХГЧ, антитела к прогестерону.

2) Аллоиммунные - иммунный ответ, направленный против клеток и тканей наполовину чужеродного плода: совместимость по HLA, изменения в клеточно-опосредуемом иммунологическом механизме, в частности Т-хелперном звене (Thl, Th2 и секретируемыми ими цитокинами) [63,104,214].

В последние годы особое внимание уделяется изучению взаимодействия иммунологических и гормональных механизмов пролонгирования гестации, которые начинаются с недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла и подтверждаются молекулярно-биологиескими методами исследования [111].

Центральное место в процессе имплантации плодного яйца и развитии нормальной беременности занимает прогестерон. Недостаточный уровень прогестерона может привести к бесплодию или привычному невынашиванию беременности. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов [63,110].

Прогестерон является основным гормоном, который ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода [12,119].

Установлено, что в лимфоцитах периферической крови в норме присутствуют рецепторы прогестерона. При отсутствии беременности количество лимфоцитов, содержащих рецепторы прогестерона, невелико. Однако количество этих клеток увеличивается при наступлении беременности и возрастает пропорционально ее сроку. Вероятно, такое увеличение числа рецепторов прогестерона может быть вызвано эмбрионом, который выступает в роли аллоантигена, стимулирующего лимфоциты крови [63,117,199].

В связи с этим важным является не только продукция прогестерона, но и оценка состояния рецепторного аппарата. В момент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т-клетки СБ56+ продуцируют медиаторный белок 34-Ша - ПИБФ (прогестерон индуцированный блокирующий фактор), который, воздействуя на №С-клетки, направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных ЫК-клеток - больших гранулярных лимфоцитов, несущих маркеры СБ56+ СВ16- [63, 110, 119, 233]. ПИБФ появляется в крови женщин с ранних сроков беременности, его концентрация нарастает, достигая максимума к 40 неделям гестации. и резко снижается после родов. ПИБФ определяется иммуноферментным методом [233].

Введение антител, нейтрализующих эффект ПИБФ, приводит к тому, что соответствующие рецепторы оказываются недоступными для молекул прогестерона, вследствие чего прекращалась выработка ПИБФ. Недостаток ПИБФ в свою очередь приводит к прерыванию беременности [155,234].

В связи с этим целью нашего исследования является улучшение качества реабилитационных мероприятий у пациенток с прервавшейся беременностью в I триместре гестации с учётом прогестеронобусловленных молекулярно-биологических факторов.

Для достижения цели определены следующие задачи:

1. Изучить прогестеронобу словленные молекулярно-биологические механизмы, направленные на пролонгирование беременности.

3. Оценить эффективность реабилитационной терапии с учетом молекулярно-биологических факторов, обеспечивающих процессы имплантации: рецепторов прогестерона, эстрогенов, а также экспрессии их генов в послеабортном периоде на фоне реабилитационной терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Показатели уровня прогестерона в сыворотке крови находятся в прямой сильной корреляционной зависимости с уровнем Пг в децидуальной ткани (г=0,91), его рецепторов (г=0,83), экспрессии генов рецепторов (г=0,71) и гена ПИБФ (1=0,78).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые изучена экспрессия генов к прогестерону и эстрадиолу, а также влияние гестагенотерапии на эти показатели у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности в I триместре.

Новым в работе было исследование влияния дидрогестерона и 17Р-эстрадиола/дидрогестерона на уровень рецепторов прогестерона, эстрогенов и экспрессии генов этих гормонов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Разработан дифференцированный подход к реабилитации в постабортном периоде с учетом молекулярно-биологических и клинико-инструментальных показателей полноценности лютеиновой фазы.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, отражающих её основное содержание, из них 4 в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. о

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Автором лично было проведено обследование и лечение 92 пациенток репродуктивного возраста с патологическим течением I триместра гестации и с физиологическим течением гестационного процесса, обратившиеся в клинику по поводу артифициального аборта. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчётов, статистическая обработка полученных клинико — инструментальных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Автором лично написано 18 печатных работ, в том числе 4 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Работа изложена на 142 листах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 13 рисунков и 3 фотографии. Библиографический указатель включает 241 источник, из них 141 - на русском и 100 - на иностранных языках. Состоит из введения; 4 глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы, а также из обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и списка литературы.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссертации представлены и обсуждены 15 июня 2012г. на совместной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГБОУ ВПО Российского Национальный Исследовательский Университет имени Н.И.Пирогова Минздрава России и коллектива сотрудников гинекологического отделения ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

Автор выражает огромную благодарность научному руководителю -профессору, доктору медицинских наук Доброхотовой Ю.Э.; академику РАМН, профессору, доктору медицинских наук Сухих Г.Т.; сотруднику лаборатории клинической иммунологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН - кандидату медицинских наук Демура Т. А., кандидату медицинских наук Файзуллину Л.З.

Заключение диссертационного исследования на тему "Прогестеронзависимые молекулярно-биологические эффекты у пациенток с осложненным течением первого триместра гестации"

Выводы:

1. У пациенток с патологическим течением I триместра гестации, в сроке 6-12 недель, обусловленным прогестероновой недостаточностью, выявлено: снижение содержания прогестерона по сравнению с физиологическим течением беременности, как в сыворотке крови (до 81,2±5,3 нмоль/л, контрольная группа - 126±9,2 нмоль/л), так и в децидуальной ткани (до 0,47±0,4 балла, контрольная группа - 0,89±0,65 балла), а также рецепторов к прогестерону, экспрессии генов рецепторов прогестерона и гена ПИБФ более чем на 50 %.

4. В постабортном периоде у пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности, обусловленным прогестронзависимыми нарушениями, патогенетически обоснованным является дифференцированное назначение препаратов ЗГТ и гестагеннов с учетом оценки степени недостаточности лютеиновой фазы и воздействия гормонотерапии на состояние рецепторного аппарата эндометрия.

Практические рекомендации:

1. У пациенток с патологическим течением I триместра гестации, особенно в сроке с 6 до 12 недель, показано назначение гестагенотерапии с учетом молекулярно-биологических прогестеронобусловленных механизмов, поддерживающих физиологическое течение беременности.

2. Клинико-лабораторное обследование женщин с самопроизвольным прерыванием беременности на этапе реабилитационных мероприятий должно включать обязательное исследование показателей лютеиновой фазы менструального цикла, включающее определение уровней прогестерона в сыворотке крови, а также ультразвуковую оценку показателей состояния эндометрия, яичников и их кровоснабжения, при неебходимости гистологическое исследование эндометрия, полученного при аспирационной биопсии.

Параметры баллы уровень прогестерона в сыворотке крови 22-24 дни м.ц.: • <31,8 нмоль/л 1

• >31,8 нмоль/л 2 продолжительность лютеиновой фазы: <11 дней 1

11 дней 2 морфологическое развитие эндометрия: • отставание 2 и > дня 1

• соответствие структуры дню менструального цикла 2

Эхографическая оценка структуры эндометрия: • толщина М-ЭХО < 7 мм 1 7 мм 2

ПИ маточных артерий >3,0 1

3,0 2

Эхографическая оценка состояния яичника: размеры желтого тела < 15 мм 1 15 мм 2

ИР сосудов желтого тела <0,5 1

0,5 2

2. 10-8 баллов - допустимо использование как дидрогестерона, так 17р-эстрадиол 2 мг/дидрогестерона 10 мг, при выборе группы препаратов следует руководствоваться отягощающими факторами (данными акушерско-гинекологического анамнеза - гистероскопическое лечение внутриматочной патологии: рассечения синехий или резекции миоматозного узла или перегородки, а также потеря беременности (особенно при неразвивающейся беременности или самопроизвольном выкидыше)) в пользу эстроген-гестагенной терапии.

3. 7 баллов — препарат ЗГТ (17Р-эстрадиола 2мг/дидрогестерон 10 мг), необходимость эстрогеновой поддержки рецепторного аппарата эндометрия выраженная.

3. Назначение гормональных препаратов следует проводить: для гестагенов (дидрогестерон) 10мг 2 раза в сутки с 16 по 25 дни менструального цикла - у пациенток с менее выраженными изменениями характерными для НЛФ; для ЗГТ (17Р-эстрадиола 2мг/дидрогестерон 10 мг) у пациенток с наиболее выраженными проявлением НЛФ в дозе 1 таблетка в сутки в течение 28 дней на 3 месяца;

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Рора, Лариса Сергеевна

1. Аржанова О.Н., Шляхтенко Т.Н., Сельков С.А. и др. Роль антифосфолнпидных антител (АФА) в патогенезе невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней 2002; (2): 1822.

2. Агаджанова A.A. Невынашивание беременности // Рус. мед. журн. -2003.-Т.-№ 1.-С. 3-6.

3. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева E.H. Генетические аспекты гинекологических заболеваний.//М.: ГЕОТАР- Медиа, 2008. 200с

4. Айламазян Э.К. Акушерство. Невынашивание беременности. // СПб.: СпецЛит, 2007. С. 247 - 255.

5. Айламазян Э.К., Танаков А.И. Значение иммунных комплексов в повреждении плаценты и внеплацентарных оболочек при микоплазменной инфекции у беременных. Гомеостаз и инфекционный процесс. // Тез. докл. Международной конференции. Саратов. - 1996. -С. 8.

6. Акушерство: национальное руководство / Составитель // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 160 - 164.

7. Асрибекова М.К. и др., Рецепторы эстрогенов и прогестерона в децидуальной ткани женщин при введении простагландинов и самопроизвольном прерывании беременности. Проблемы эндокринологии. 1985. Т.31. N2. 26-29.

8. Базина М.И., Егорова А.Т., Пашов А.И. Невынашивание беременности. // Учебно методическое пособие. - Красноярск, 2004.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены «предрасположенности». СПб., 2000 - С. 95-113.

10. Барцева О.Б., Пулина Г.А. и др. // Проблемы репродукции. 1998. -№4-С. 37-39.

11. Башмакова Н.В., Данькова И.В. // Материалы II Российского форума «Мать и дитя» Москва, 2000. - С. 454-455.

12. Березовский Ю.С. Иммуннокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании. // Архив патологии. 2001. - Т. 4. - С. 44-47.

13. Биологическая роль Ig Е при беременности / В-В.Стеганце-ва , М-Н.Галицкий, В.А-Самохвалов, А-В.Билько // Тез. докл. VIII международного русско-японского медицинского симпозиума- -Благовещенск, 2000- С. 131-132.

14. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. - 477 с.

15. Борисова A.B. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием и хронической вирусной инфекцией с учётом интерфиронового статуса: автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара, -1998.-24 с.

16. Быков В.П. Функциональная морфология больших гранулоци-тарных лимфоцитов эндометрия человека / В.П. Быков // Морфология. 2001--N 2--С 70-76.

17. Варламова Т.М., Керова А.Н, Абуд И.Ю., и др. Дисфункция щитовидной железы и беременность. // Гинекология. 2001. - Т. 3, № 2.-С.

18. Винницкий О.И. Вопросы диагностики, клиники и патогенеза неразвивающейся беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Львов, 1988.- 25 с.

19. Волощук И.Н., Кириллова Е.А., Никифорова O.K. и др. // Мед. генетика. 2004. - Т. 1, № 1. - С. 3 8-41.

20. Газазян М.Г., Гуман Л.П., Зуев В.В. Возможности улучшения репродуктивного здоровья супружеских пар, перенесших неразвивающуюся беременность // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва. - 2003. - С. 46-7.

21. Газазян М.Г., Гуман Л.П., Зуев В.В. // Охрана здоровья матери и ребёнка. Роль инфекции в патологии репродуктивной системыженщины, плода и новорожденного: Сборник тезисов. — Москва, 2000. С.75-77.

22. Ганковская JI.B. Ковальчук JI.B. Клебанов Г.О. и др. Обзор данных Internet J. Immunorehabilitation // Мир мед. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 128 -132.

23. Гинзбург Б.Г. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования // Проблемы репродукции. 2000. - Т. 1. - С. 57 - 59.

24. Гладкова К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности: дис. . канд. мед. наук. -М., 2008.-115 с.

25. Гладкова К.А., Менжинская И.В., Сухих Г.Т. и др. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности // Проблемы репродукции. 2007. - № 6. - С. 95-98.

26. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. М.: Изд-во МГУ, 1998. - С. 366-371.

27. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. СПб., 1999. - 96 с.

28. Грон Е.А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2004.-24 с.

29. Гузеев Г.Г. Алгоритм клинико генетического обследования при неразвивающихся беременностях. // Методические рекомендации. М.; 2002. - №36.

30. Гузеев Г.Г. Комплексное обследование в семьях с неразвивающимися беременностями, наступившими в результате вспомогательных репродуктивных технологий. // Методические рекомендации. М.; 2003. -№51.

31. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. - Т. 7. - С. 3-6.

32. Гузов И.И. Остановка развития зародыша / Центр иммунологии и репродукции. М., 2002. - 14 с.

33. Зайдиева З.С., Прозоров В.В., Карапетян Т.Э. Прогестероновая поддержка при планировании беременности у женщин с высоким инфекционным риском. // Русский медицинский журнал-2006 Т. 11, № 1.-С.25-28.

34. Дёмина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедова И.Д. и др. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса. // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. - №1(13). - С. 43 - 48.

35. Доброхотова Ю.Э. Актуальные вопросы невынашивания беременности // Москва, 2007.

36. Доброхотова Ю. Э., Сухих Г. Т., Озерова Р. И. Неразвивающаяся беременность аспекты этиологии. Возможности цитокинотерапии в программе реабилитации в раннем послеабортном периоде // Журнал «Медиа Сфера». 2006. - Вып. 2.

37. Жук С.И., Калинка Я., Сидельникова В.М. и др. Невынашивание беременности: новый взгляд на старую проблему. Здоровье Украины. 2007; 5/7: 3-5.

38. Зароченцева Н.В. Оптимизация пргравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности, обусловленным недостаточность лютеиновой фазы: автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2003. -24 с.

39. Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е., Казачков E.JI. Роль неблагоприятных экологиче-ских факторов в генезе неразвивающейся беременности. Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.; 2003; 81-2.

40. Каретникова H.A. Генетические факторы в этиологии привычного выкидыша и врождённых пороков развития неясного генеза: автореф. дис. канд. мед. Наук. Москва, 1999.-24 с.

41. Керчелаева С.Б. Значение антител к фосфолипидам и фосфолипидсвязывающим белкам при неразвивающейся беременности / С.Б. Керчелаева //Рос. вестник акушера-гинеколога. 2003. №4. - С. 11-17.

42. Керчелаева С.Б. Частота встречаемости акушерских осложнений при приобретенных и наследственных формах тромбофилии, тактика ведения / С.Б. Керчелаева // Тез. докл. симп. «Проблемы гемостазиологии в акушерстве и гинекологии». —М., 2006. С. 17-24.

43. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. // С-Пб. 2001. - 78 с.

44. Кирющенков П.А., Сухих Г.Т. Ванько JI.B. и др. Клинико -иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 14-16.

45. Кирющенков П.А. Состояние репродуктивной функции и тактика ведения женщин с аутосенсибилизацией к хорионическому гонадотропину человека: дис. . докт. мед. наук. Москва, 2001. - 240 с.

46. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. / Под ред. В.И. Кулакова. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. 512 с.

47. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. // Мир медицины. 1998. - № 11-12. -С. 43-46.

48. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. и др. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение // Учебное пособие. С-Пб.: ООО «Издательство Н-Л». - 2002. - 59 с.

49. Краткий определитель бактерий Берги. / Пер. с англ. под редакцией Д.Ж. Хоунта. М.: Мир, 1980. - 495с.

50. Кулаженко В.П. Аномалия развития у абортусов. Тератология человека. / Под ред. Г.И. Лазюка. М.: Медицина, 1991. - С. 81 - 98.

51. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция // М.: 2004. 494 с.

52. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 4. - С. 3 - 5.

53. Кульберг А .Я. Молекулярная иммунология. // Учеб. пособ. М.: Высш. шк., 1985. - С. 234 - 238.

54. Куклина Е.М. Клеточные и молекулярные механизмы иммуно-модулирующей активности репродуктивных гормонов: Дис. . д-ра биол. наук / Е.М.Куклина. М., 2003. - 2 36 с

55. Лебедев И.Н. Молекулярно цитогенетическая характеристика хромосомных аномалий при анэмбрионии и неразвивающейся беременности: автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2001.-24 с.

56. Макаров В.В, Гусев A.A., Гусева Е.В„ Сухарев О.И. Основы инфекционной иммунологии. Владимир - Москва: Фолиант, 2000. -176 с.

57. Макацария А.Д. и соавт. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. -М.: «Russio», 2001.

58. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. -М.: «Russo», 2001.

59. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М. и др. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. -М.: «Триада-Х». 2005.-216 с.

60. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: «Триада-X» 2002. - 80 с.

61. Мандрыкина Ж. А. Ранние эмбриональные потери. Возможные этиологические факторы, автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 2010.-25 с.

62. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г, Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: ГЕОТАР - Медиа, 2006.-С.24-46.

63. Мельникова С.Е., Гаджиева Т.С., Орлов В.М. и др. Невынашивание беременности. // Учебное пособие. СПб., 2006.

64. Мельникова Л.Л., Ярошкевич С.А., Атмачёва И.А. Медико — генетическая служба в составе диагностических центров. // Москва. -2005. -С.130-131.

65. Мельниченко Г.А., Лесникова C.B. Особенности функционирования щитовидной железы во время беременности. // Гинекология. 1999. -Т. 2.-С. 49-51.

66. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотериоз: проблемы лечения. // Врач. 2002. - Т. 7. - С. 3- 41.

67. Михнина Е.А., Комаров Е.К., Давыдова Н.И. Особенности местного и системного иммунитета и морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с ановуляторным синдромом/ и др. // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10, N4-5. - С. 353-360.

68. Назаренко С.А. Структурно функциональный полиморфизм хромосом в пре- и постнатальном развитии человека: автореф., дисс. док. биол. наук. - М., 1992. - 237 с.

69. Никитина Л.А. «Молекулярно-генетические маркеры невынашивания беременности и плацентарной недостаточности». Диссертация . кандидита медицинских наук. МГУ им. Н. И. Ломоносова. Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова. Москва 2007.

70. Овсянникова Т.В., Сидорова И. С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания // Гинекология. — 2004. № 6. — С. 2 - 6.

71. Озерова Р. И., Доброхотова Ю. Э. Неразвивающаяся беременность, «Актуальные вопросы невынашивания беременности» // Сборник клинических лекций. Москва, 2007. - 50 с.

72. Озерова Р.И. Клинико иммуннологические аспекты самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации: автореф. дис. . канд. мед. наук. - Москва, 2006.-24 с.

73. Островерхова Н.В. Молекулярно цитогентическое исследование структурных хромосомных перестроек в практике медико -генетического консультирования: автореф., дисс. канд. мед. наук. -Москва, 1997.-25 с.

74. Основы инфекционной иммунологии / В.В.Макаров, А.А.Гусев, Е.В,Гусева, О.И.Сухарев. Владимир - Москва: Фолиант, 2000. - 176 с.

75. Панина О.Б, Развитие плодного яйца в I триместре беременности: диагностика и прогнозирование перинатальной патологии: автореф. дисс. доктора мед наук. М., 2000г. - С. 264.

76. Пайкачёва Ю.М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после ЭКО: автореф., дисс. канд. мед. наук -СПб., 2000.-25 с.

77. Перминова С.Г. Гипотериоз и нарушение репродуктивной функции у женщин. // Гинекология. 2006. - Т. 8. - №1.

78. Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф. Беременность в условиях йодного дефицита. // Фарматека. 2007. - №14(148). - С. 48-50.

79. Петухова O.K. Психовегетативные нарушения у беременных с привычным невынашиванием и их коррекция методом ИРТ: дисс. канд. мед. наук. М., 1993. - 24 с.

80. Плейфер Дж. Наглядная иммунология: Пер. с англ. М.: Геотар медицина, 1999. - 96 с.

81. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Нестерова А.А.и др. Невынашивание беременности. // Учебное пособие. Москва. - 2004. -С. 3-5.

82. Полетаев А.В. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза) / А.Б.Полетаев, С.Г.Морозов, И-Е.Ковалев- -М.: Медицина, 2002. 168 с.

83. Пономарёва И.В., Городничева Ж.А., Сухих Г.Т. и др. Антифосфолипидные антитела при осложнённом течении беременности. // Акушерство и гинекология. 2000. - № 2. - С. 12-15.

84. Пономарёва И.В., Сухих Г.Т., Никитин Э.Б. и др. Аутоантитела к хорионическому гонадотропину человека при привычном невынашивании беременности // Бюл. Экспер. Биол. 1996. - Т. 121. -№4.-С. 450-452.

85. Посисеева JI.B., Васильева Т.П. Социально-гигиенические проблемы профилактики невынашивания беременности. // Вестник Российской Ассоциации акушеров и гинекологов. 1998. - № 4. - С. 4 - 8.

86. Применение нормальных (поливалентных) внутривенных иммуноглобулинов в клинике невынашивания беременности / Е-М.Демидова, И.Н.Волощук, Б.С.Демидов, С.М.Казарян // Акушерство и гинекология. 2003- - N 6. - С- 44-47.

87. Радзинский В.Е., Дмитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность.- М. :ГЕОТАР-Медиа, 2009.- 200с.

88. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией: автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1990. - С. 295.

89. Ранние сроки беременности. / Под ред. проф. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадовой М.: - 2005. - 448 с.

90. Ревишвили H.A. Особенности течения лютеиновой фазы индуцированного цикла и принципы медикаментозной .терапии: автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2005. - 24 с.

91. Резников А.Г. Прогестагены, беременность и здоровье плода. // Гинекология. 2003. - Т.5. - №6. - С. 260.

92. Рогачевский О.В. Плацентарная недостаточность и возмож-ности ее коррекции экстракорпоральныии методами у беременных с привычным невынашиванием / О.В.Рогачевский, Т.Д.Федорова, В.М.Сидельникова // Трансфузиология- 2003. - Т. 4, N 3- - С. 95-101.

93. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991. - 328 с.

94. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл. Д. М.: Мир, 2000. - С. 508 - 547.

95. Руководство по клинической лабораторной диагностике. / Под ред. В.В. Мельникова. М.: Медицина. - 1978. - 118с.

96. Савельева Г.М. Акушерство. Невынашивание беременности. // М.: Медицина, 2000. С. 281 - 289.

97. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Капушева JI.M. и др. Особенности обследования больных с миомой матки при бесплодии и невынашивании беременности. // Российский вестник акушера -гинеколога. 2001. - № 4. - С. 68 - 70.

98. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (клиника, патогенез, диагностика и лечение): автореф. дисс. . докт. мед. наук. -М. 1998. -278 с.

99. Салов И. А., Хворостухина Н.Ф. Взаимосвязь пролактина и стероидных гормонов у женщин с несостоявшимся выкидышем. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2003. - С. 190 -191.

100. Самородина JI.A., Кормакова Т.Д. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты. // Журнал Акушерства и женских болезней. 2002. - № 2. - С. 28 - 32.

101. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1. — С. 19-23.

102. Серова Л. Д., Манишкина Т.В. и соавт. Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар). // Методические рекомендации. М., 1998. - № 98. - 195 с.

103. Серов В.В., Зайратьянц О.В. Аутоиммунизация и аутоиммунные болезнию // Арх. патол. 1992. - Т. 54. - № 3. - С. 5 - 12.

104. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. // Руководство по практическому акушерству. М., 1997.

105. Серов В.Н. Плацентарная недостаточность. // Трудный пациент. М., 2005.-№2.

106. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2005.-304 с.

107. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и патологии. // М.: МЕДпрессинформ, 2007. С. 167-210.

108. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: новый взгляд на старую проблему. // Тез доклад Международной конференции. Украина, 2007.

109. Сидельникова В.М., Бурлёв В.А., Бубнова Ю.Д. и др. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология. 1994. — № 4. - С. 14 — 20.

110. Сидельникова В.М. // Гинекология. 2002. - Т. 4. - №4.

111. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунные аспекты привычной потери беременности // Матер. 5-го Рос. форума "Мать и дитя". 2003. - С. 202-203.

112. Сидоров А.Н., Поисеева JI.B., Бойко E.JI. Реабилитация нарушений репродуктивного здоровья мужчин в парах с невынашиванием беременности ранних сроков. // Акуш. и гинек. 1998. - № 1. - 52 с.

113. Сидорова И.С., Шешукова H.A. Неразвивающаяся беременность. // Гинекология. 2006. - Т. 8. - №3. - С. 24 - 26.

114. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1991. - № 4. - С. 20 - 23.

115. Сухих Г.Т., Ванько JI.B. Иммунология беременности // М.: Издательство РАМН, 2003. 400 с

116. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская A.C. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 2002. № 4. - С. 59-61.

117. Татарчук Т.Ф. Принципы применения прогестагенов в гинекологии. // Доктор, 2001. -№ 3(7). С. 39 - 43.

118. Тетруашвили Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности: автореф., дисс. канд. мед. наук. М., 2000. - 24 с.

119. Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Роль цитокинов в невынашивании беременности.Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М.; 2003; 231-2.

120. Тихомиров A.JL, Лубнин Д.М. Роль дюфастона в инициации и поддержании беременности. // Consilium Medicum, М., 2002.

121. Тихомиров А.Л. Прогестерондефицитные состояния. // Фармотека, 2007. Т. 14(148). - С. 43 - 47.

122. Трошин В.М., Гусов А.В. и др. Медицинская генетика: Учебное пособие для студентов и врачей. // Н-Новгород. 2000.

123. Ушкалова Е.А. Роль гипергомоцистеинемии и дефицита витаминов группы В в развитии осложнений беременности. // Фармотека, 2007. -Т. 14(148).-С. 10-15.

124. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотериоз. // Руководство для врачей. М.: РКИ Северопресс, 2002.

125. Фадеев В.В., Лесникова С.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность. // Пробл. Эндокринол., 2003. Т. 49 (2). - С. 23 -31.

126. Фофанова И.Ю. Особенности течения беременности при наличии урогенитальных микоплазм.// Гинекология Том 09/N 2/2007.

127. Фролова О.Г., Токова 3.3., Волгина В.Ф. и др. Медико социальные аспекты невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология, 1996.-№4.-С. 7-11.

128. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. // Руководство. С-Пб., 2004. С. 299 -312.

129. Ходжаева З.С., Давтян E.JL, Сидельникова В.М. и др. Этиопатогенетические факторы неразвивающейся беременности. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2003. - 252 с.

130. Чарноцка Б. Тиреоидная пероксидаза: фермент и антиген. // Международный эндокринологический журнал. 2007. - Т. 3 (9).

131. Чайка В.К., Демина Т.Н., Говоруха И.Т. Программа обследования и ведения пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза // Репродуктивное здоровье. 2003. - № 3.

132. Шилов Ю.И. Влияние женских половых стероидных гормонов на функции фагоцитирующих клеток периферической крови / Ю.И.Шилов, Е.А.Груздева // ДАН. 2002. - Т. 384, N 4. - С. 550-552.

133. Ширшев СВ. Гормоны репродукции в регуляции апоптоза нейтрофилов / С.В.Ширшев, Е.М.Куклина, А.А.Ярилин // Биохимия.-2003. Т. 68, Вып. 6. - С. 840-848

134. Юдаев Н.А. и др., Регулирование половыми гормонами содержания рецепторов и эстрадиола в цитозоле эндометрия человека при нормальной и патологической беременности. Проблемы эндокринологии. 1979. Т.25. N.3. 37-42.

135. Яворовская К.А. Роль эндокринных отклонений в реализации и повышении эффективности программы ЭКО и ПЭ: автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1998. - 278 с.

136. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of Recurrent Early Pregnancy Loss // ACOG Practice Bulletin. 2001. - №24.

137. Arojoki M., Jokimaa V., Juuti A et al. Hypothyroidism amond intertile women in Finland // Gynecol Endocrinol, 2000. Vol. 14 (2). - P. 127 - 31.

138. Bakketing L.S., Hoffman HJ. Pregnancy order and reproductive loss // British Med. J., 1980. -№ 3. 716 p.

139. Ballow M. Clinical and investigational considerations for the use of IGIV therapy // Am. J. Health Syst. Pharm. 2005. - № 6. - Suppl 3. - P. 12-20

140. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science // Chicago Medical School. 1999. Vol. 2. - P. 132.

141. Beer A.E., Kwak J. Reproductive medicine program Finch University of Health Science // Chicago Medical School, 2000. 96 p.

142. Beer A.E., Kwak J.Y. H. Reproductive Medicine Program. Finch University of Health Science // Chicago 2001.

143. Beer A.E., Quebbeman J., Zhu X. Reproductive Immunology. Ed. D. Clark and B. Croy // Amsterdam, 1996. 261 p.

144. Beata Polgar, Szekeres-Bartho J. et'al, Molecular Cloning and Immunologic Characterization of a Novel cDNA Coding for Progesterone-Induced Blocking Factor 1 // The Journal of Immunology, 2003.

145. Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Novak's gynecology, Lippincott Williams & Wilkins, 1988; p. 928-44.

146. Bierman S.M., Autoimmune progesterone dermatitis of pregnancy // Arch. Dermatol. 1973. - Vol. 107. - P. 896 - 901.

147. Black K.D., Ecker M., Librizzi R.J. // J. Perinatol. 1996. - Vol. 16. - № 3. -P. 181-185.

148. Boue A., Boue J., Grapp A. Cytogenetics of Pregnancy Was Tage Advanses in Human Genetics // New York, 1985. P. 30 - 31.

149. Bosze P. Antibodies against steroids // Human reproduction. 1988. - Vol. 3. -№ l.-P. 63-68.

150. Choi B.C., Polgar K., Xiao L. et al. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Thl cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. // Hum. Reprod-2000.- Vol.15.-P.46-59.

151. Cocuroccia B., Autoimmune progesterone dermatitis // Gynecol. Endocrinol. 2006. - № l.-P. 54-56.

152. Coopper R., Goldenberg R., et al. The preterm prediction study: Maternal stress is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-five weeks gestation // Amer. J. Obst. Gynec. 1996. - Vol. 175. - P. 1286 -1296.

153. Cohen I.R., Young D.B. Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // Immunol. Today. 1991. - Vol. 12. - № 4. -P. 105-110.

154. Coulan C.B., Stern J.J. // Clin. Obstetr. Gynecol. 1994. - Vol. 9. - P. 1328 -1332.

155. Coulam CB, Jeyendran RS, Roussev R Association of progesterone receptor polymorphisms with recurrent implantation failure after in vitro fertilization and embryo transfer. J Assist Reprod Genet 2008.-25: 119122.

156. Clifford K., Rai R., Warson H et al // Hum.Reprod. 1994. - Vol. 9 - P. 1328-1332.

157. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SAetal. International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors. Pharmacol Rev 2006; 58 (4): 773-81.

158. Dalgleish A.G., Kennedy R.C. Anti idiotypic antibodies as immunogens: idiotype - based vaccines // Vaccine. - 1988. - № 3. - P. 215 - 220.

159. Devoto L., Vega M., Kohen P. Et al. Endocrine and paracrine autocrine regulation of the human corpus luteum during the mid-luteal phase // J. Reprod. Fertil. Suppl. - 2000. - Vol. 55. - P. 13 - 20.

160. Dick R.L., Madden, K.B. Heller Reccurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment // Medscape Women's Health. 1998. - Vol. 3. - № 3. - P. 2 -13.

161. Dorsam H., Rohrbac P., Kurscher T. Antibodies to steroids from a small human naive IgM library // Proteins. 2003. - № 1. - P. 35 - 43.

162. Dosiou C.and Giudice L. C. Natural Killer Cells in Pregnancy and Recurrent Pregnancy Loss: Endocrine and Immunologic Perspectives // Endocr. Rev., February 1,2005; 26(1): 44 62.

163. Ellis S.T., Heap R.B., Butchart A.R. Efficacy and specificity of monoclonal antibodies to progesterone in preventing the establishment of pregnancy in the mouse // J. Endocrinol. 1988. - № 8. - P. 69 - 80.

164. French., Bierman J. Probability of fetal mortality I I Public Health Rep. -1972.-№77.- 835 p.

165. Fitzgerald P.M. // Cytogenet. Cell Genet. 1973. - Vol. 12. - P. 404 - 413.

166. Glickman S., Rosenfield R. et al. Multiple androgenic abnormalities, including elevated free testosterone, in hypoprolactinemic women // J. Clin. Endocrin. Metab. 1982. - Vol. 55. - 251 p.

167. Govindan S, Ahmed SN, Vedicherla B, Kodati V, Jahen P, et al. (2007) Association of Progesterone gene polymorphism (PROGINS) with endometriosis, uterine fibroids and breast cancer. Cancer Biomark 20073: 73-78.

168. Guy W.H., Jacob F.M., Guy W.B. Sex hormone sensitization (corpus luteum) // AMA Arch. Derm. Syphilol. 1951. - Vol. 63. - P. 377 - 378.

169. Hammond E., Griffin J., Odell W.D. A chorionic gonadotropin-secreting human pituitary cell // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 72. - № 4. -P. 747-754.

170. Halmesmaki E., Valimark M., et al. Maternal and paternal alcohol consumption and miscarriage // Br. J. Obst. Gynaecol. - 1989. - Vol. 96. -P. 188-191.

171. He M., Menges M., Groves M.A. Selection of a human anti progesterone antibody fragment from a transgenic mouse library by ARM ribosome display // J. Immunol. Methods. - 1999. - № 10. - P. 95 - 105.

172. Hill J.A., Polgar K., Anderson D. T-helper I-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion // JAMA. 1995. - Vol. 273. -№24.-P. 1933-1936.

173. Hughes G. Hughes syndrome: the antiphospholipid syndrome-a clinical overview G. Hughes // Clin. Allergy Immunol. 2007. - № 1. - Vol. 32. -P. 3 -12.

174. Hudic I, Fatusic Z, Szekeres-Bartho J, Balic D, Polgar B, Ljuca D, Dizdarevic-Hudic L.Progesterone-induced blocking factor and cytokineprofile in women with threatened pre-term delivery.// Am J Reprod Immunol. 2009 May;61(5):330-7.

175. Itsekson A.M., Seidman D.S., Zolti M. Recurrent pregnancy loss and inappropriate local immune response to sex hormone // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. -№ 2. Vol. 57. - P. 160 - 165.

176. Ivanova-Todorova E, Kyurkchiev DS, Nalbanski A, Timeva T, Shterev A, Kyurkchiev SD. Production and characterization of a novel monoclonal antibody against progesterone-induced blocking factor (PIBF).// J Reprod Immunol. -2008 Jul;78(2):94-101

177. Kakarla N., Zurawin R.K. A case of autoimmune progesterone dermatitis in an adolescent female // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2006. - № 2. - P. 125 -129.

178. Kalinka J., Szekeres-Bartho J. The impact of Didrogesterone Supplementation on Hormonal Profile and Progesterone-induced Blocking Factor Concentrations in Women with Threatened Abortion. // AJRI. -2005.-Vol. 53. P, 1-6.

179. Kitaya K., Yasuda J., Nakayama T. et al. Effect of female sex steroids on human endometrial CD16neg CD56bright natural killer cells // Fertil Steril. 2003. - Vol. 1 - P. 730 - 734.

180. Klonisch T., Wolf P., Hombach-Klonisch S. et al. Epidermal growth factorlike ligands and erbB genes in the periimplantation rabbit uterus and blastocyst. Biol Reprod 2001;64:1835- 1844

181. Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction // Fertil. 2000. -Vol. 74 (6).-P. 1063-1070.

182. Kuehnert B. and Nieschlag E. Reproductive functions of the ageing male // Human Reproduction Update. 2004. - Vol. 10. - № 4. - P. 327 - 339.

183. Lebovic DI, Gordon JD, Taylor RN. Reproductive Endocrinology and Infertility, ScrubHill Press, 2005.

184. Lee R., Branch D., Silver R. Immunoglobulin A anti-beta2-glycoprotein antibodies in women who experience unexplained recurrent spontaneous abortion and fetal death // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - № 3. - 185 p.

185. Lecce G., Meduri G., Ancelin M. et al. Presence of estrogen receptorb in the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1379-1386.

186. Logeat F., hai M.T., Milgrom E. Antibodies to rabbit progesterone receptor: crossreaction with human receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. -№ 3. - P. 1426-1430.

187. Luborsky J. Ovarian autoimmune disease and ovarian autoantibodies // J. womens Health Gend. Based. Med. 2002. - № 7. - Vol. 11. - P. 585 -599.

188. Luo G, Morgan T, Bahtiyar MO, Snegovskikh W, Schatz F, et al. Single Nucleotide Polymorphisms in the Human Progesterone Receptor Gene and Spontaneous Preterm Birth. Reprod Sci 2008. -15(2): 147-155.

189. Mais D.E., Hayes J.S., Heap R.B. Specific interactions of progestins and anti progestins with progesterone antibodies, plasma binding proteins and the human recombinant receptor // J. Steroid. Biochem. Vol. boil. - 1995. -№ 2. - P. 63-69.

190. Meltzer L. Hypersensitivity to gonadal hormones // South. Med. J. 1963. -Vol. 56.-P. 538-542.

191. Mitchell B., Challis J. et al. Progesteron synthesis by human amnion, chorion and decidua at term // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 157. -349 p.

192. Miura T., Matsuda M. Two cases of autoimmune progesterone dermatitis. Immunohistochemical and serological studies // Acta. Derm. Venereol. — 1989. № 4. - P. 308-310.

193. Monnier Barbarino P., Forges T., Faure G.C. Ovarian autoimmunity and ovarian pathologies: antigenic targets and diagnostic significance // J.

194. Gynecol. Obstet. Boil. Reprod. (Paris). 2005. - № 7. - Vol. 34. - P. 649 -657.

195. Naz R.K. Immunology of reproduction // CRS Press Boce Raton, 1992.

196. Nowak R.A., Wang M.W., Hamon M.H. Effect of passive immunization against progesterone on its distribution in circulation and tissues of mice // J. Reprod. Fertile. 1990. - № 2. - Vol. 89 - P. 671 - 689.

197. Opatrny L., David M. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysys // J. Rheumatol. 2006. - № 11. - P. 2214 - 2221.

198. Poppe K, Velkeniers B. Female infertility and the thyroid. Best Pract Research.//Clin Endocrinol Metabol. 2004. - Vol. 18 (2).-P. 153- 165.

199. Quenby S., Kalumbi C., Bates M. Prednisolone reduces preconceptual endometrial natural killer cells in women with recurrent miscarriage // Fertil. Steril. 2005. - № 4. - Vol. 84. - P. 980 - 984.

200. Rai R., Sacks G., and Trew G. Natural killer cells and reproductive failure-theory, practice and prejudice// Hum. Reprod., May 1,2005; 20(5): 1123 -1126.

201. Rasi A., Khatami A. Autoimmune progesterone dermatitis // Int. J. Dermatol. 2004. - № 8. - P. 588 - 590.

202. Reddy BM, Naidu VM, Madhavi VK, Thangaraj K, Kumar V, et al. Microsatellite diversity in Andhra Pradesh, India: Genetic stratification versus social stratification. Hum Biol 2005 - 77: 803-823.

203. Ren S.G., Braunstein G.D. Human chorionic gonadotropin // Seminar Reprod. Endocrinol. 1992. - Vol. 10.-95 p.

204. Rider V., Heap R.B. Heterologous anti progesterone monoclonal antibody arrests early embryonic development and implantation in the ferret (Mustela putorious) // J. Reprod. Fertil. - 1986. - № 1. - P. 459 - 470.

205. Rider V., Hear R.B., Wang M.Y. Anti progesterone monoclonal antibody affects cleavage and implantation in the mouse by mechanisms that areinfluenced by genotype // Journal of Reproduction and Fertility. 1987. -Vol. 79.-P. 33-34.

206. Rigg L., Yen S. The pattern of increase in circulating prolactin levels during human gestation // Amer. J. Obst. Gynec. 1977. - Vol. 129. - 454 p.

207. Roby R.R., Richardson R.H., Vojdani A. Hormone allergy // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - № 4. - Vol. 55 - P. 307 - 313.

208. Rodger L. Bick, James Madden et al. Mtlscape Women's Health // Хьюстон, США. 2002. - Vol. 3. - 3 p.

209. Rotchild J. Role of progesterone in initiating and maintaining pregnancy. In Progesterone and Progestins // Raven Press, New-York. 1983. - Vol. 219229.

210. Seli E. Sex steroids and immune system / E.Seli, A.Arici // Reproductive Immunology // Immunology andallergy clinics. -2002. V.22, N 3. - P.407-433.

211. Schoenmakers A., Vermorken A. Corticosteroid or steroid allergy? text. // Contact. Dermatitis. 1992. - Vol. 26. - P. 159 - 162.

212. Shi Q.J. et al. Novel role of human chorinic gonadotropine in differentiation of human cytotrophoblastas // Endocrinology. 1993. - Vol. 132.-1387 p.

213. Shoenfeld Y., Carp H.J., Molina V. Et al. Autoantibodies and prediction of reproductive failure // Am J Reprod Immunol. 2006. - Vol. 56. - P. 337 -344.

214. Siiter P.K., Febres F. et al. Progesterone and maintenance of pregnancy: Is progesterone nature's immunosuppressant // Am. NY Acad. Sci. 1977. -Vol. 286.-384 p.

215. Simoncini Т., Caruso A., Giretti M.S. et al. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide syntesis in human endothelia cells // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 37. - P. 777-787.

216. Spatling L., Spatling C. Magnesium supplementation in pregnancy. A double-blind study // Br. J. Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 95. - P. 120 -125.

217. Speiser P.W., New M., White P.C. Molecular genetic analisis of non classic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-B 14, DRI. // N.Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 19-23.

218. Stagnara-Green A. et al. Detection of at risk pregnancy by meens of highly sensitive assays for thyroid autoantibodies // JAMA. 1990. - Vol. 80 (264).-P. 1422-1425.

219. Stephenson MD, Aldrich CL, Karrison T et al // Генотипы HLA-G и исход беременности у супружеских пар с привычным невынашиванием беременности // Mol Hum Reprod. 2001. - Vol. 7. - P. 1167 - 1172.

220. Stephenson M.D. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples // Fertil Steril. 1996. - Vol. 66(1). - P. 24 - 29.

221. Stevens V.C. Vaccine delivery systems: potential methods for use in antifertility vaccines // Am. J. Reprod. Immunol. 1993. - Vol. 29. - № 3. -P. 176-188.

222. Stratford G.A., Barth J.H., Rutherford A.J. et al. Value of thyroid function test in routine of women investigated for infertility // Hum Fertil(cam). -2000. Vol. 3 (3). - P. 203 - 206.

223. Sundblad V. Alpha enolase: a novel autoantigen in patients with premature ovarian failure // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2006. - № 6. - Vol. 53. - P. 745 -751.

224. Szekeres-Bartho J., Nemeth A., Varga P. et al. Membrane fluidity of trophoblast cells and susceptibility to natural cytotoxiciti // Am. J. Reproduct. Immunol. 1989. - Vol. 19. - № 3. - P. 92 - 98.

225. Szekeres-Bartho J., Chaouat G. Lymphocyte-derived, progesterone-induced blocking factor corrects resorption in a murine abortion system // Am. J. Reprod. Immunol. 1990. - Vol. 23. - № 1. - P. 26 - 28.

226. Szekeres-Bartho J., Polgar B., Barakotyi A. et al. Nonspecific immunologic mechanisms and hormones // AJIR. 1998. - Vol. 40. - 253 p.

227. Szekeres-Bartho J. Progesterone receptor-mediated immunomodulation and anti-abortive effects: The role of PIBF // Ginecologycal Endocrinology. -2001. Vol. 15. - № 5. - P. 43 - 47.

228. Szekeres-Bartho J, Polgar B PIBF: The Double Edged Sword. Pregnancy and Tumor. //Am J Reprod Immunol. 2010 - №2. P. 35-38

229. Szekeres-Bartho J, Halasz M, Palkovics T Progesterone in pregnancy; receptor-ligand interaction and signaling pathways.//J Reprod Immunol.-2009- Dec;83(l-2):60-4.

230. Szekeres-Bartho J, Wilczynski JR, Basta P, Kalinka J. Role of progesterone and progestin therapy in threatened abortion and preterm labour.// Front Biosci. 2008 Jan l;13:1981-90

231. Talwar G.P. Immuno contraception: revisited / Reproductive immunology. // Ed. S.K. Gupta. New Dehli. - 1999. - P. 277 - 284.

232. Taussig M.J., Brown N., Ellis S Anti idiotypic sera against monoclonal anti - progesterone antibodies: productions in rabbits and characterization of specificity // Immunology. - 1986. - № 3. - P. 445 - 452.

233. Tincani A., Bompane D. Pregnancy, lupus and antiphospholipid syndrome (Hughes syndrome) // Lupus. 2006. - № 3. - Vol. 15. - P. 156 - 160.

234. Tulppala M., Alfthan H., Stenman U.N. et al. Absence of autoantibodies to human chorionic gonadotropin in women with a history of habitual abortion // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 58. - № 5. - P. 946 - 949.

235. Tulchinsky D., Hobel C.J. Plasma human and chorionic gonadotropin, estrogen, estradiol, estriol, progesterone and 17a-hydroxyprogesterone in human pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1973. - Vol. 117. - 884 p.

236. Wang M.N., Heap R.B., Taussig M.J. Blocking of pregnancy in mice by immunization with anti idiotype directed against monoclonal anti -progesterone antibody // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - № 18. - Vol. 86.-P. 7098-7102.

237. Weathersbee P.S. Early reproductive loss and the factors that may infeuence its occurrence // J. Reprod. Med. 1980. - Vol. 25. - № 6. - P. 315 - 318.

Оглавление диссертации Рора, Лариса Сергеевна :: 2013 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Рора, Лариса Сергеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Рора, Лариса Сергеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций