Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности продукции простагландинов у пациенток с невынашиванием беременности

На правах рукописи

Марченко Светлана Юрьевна

Особенности продукции простагландинов у пациенток с невынашиванием беременности

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003057589

Работа выполнена на базе Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии и Раменского родильного дома Московской области

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Ольга Фёдоровна Серова

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Александр Прокофьевич Кирннценков

Наталья Алексеевна Щукина

Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический университет

М часов

Защита диссертации состоится (ХЛЛу^Ь&лА^Л-- 2007 года в

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д.22 а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ

Автореферат разослан

года

И.о. ученого секретаря диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Василий Алексеевич Петрухин

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Невынашивание беременности является одной из главных составляющих репродуктивных потерь. Вопросам этиологии, патогенеза, терапии и профилактики невынашивания беременности посвящено большое количество работ, тем не менее, продолжается изучение патогенетических механизмов этой патологии с целью разработки наиболее эффективных мер профилактики ранних репродуктивных потерь (Сидельникова В.М., 2005; Радзинский В.Е., 2004; Серов В.Н., 2000; Серова О.Ф., 2006). Особый интерес в этом плане представляют факторы, влияющие на сократительную деятельность матки.

С 30-х годов после открытия в экстракте предстательной железы биологически активных веществ - простагландинов они все больше привлекают внимание ученых всего мира. Сегодня доказано их регулирующее влияние на многие физиологические процессы, в частности, на активность ферментов, продукцию гормонов и их действие на различные органы и ткани. Дисбаланс в синтезе простагландинов приводит к развитию многих заболеваний (Seppala М„ 1999).

Известно, что в репродуктивных органах образуются простагландины Е2 и F2a, причем их содержание в половых железах больше, чем в любом другом органе. Простагландины Е2 и F2a имеют одинаковый молекулярный вес и очень сходное строение, но в корне различаются биологическими свойствами. Простагландин Е2 способствует улучшению микроциркуляции в тканях, оксигенации крови, способствует расщеплению коллагена за счёт активизации протеолитических ферментов, что приводит к размягчению и расширению шейки матки. Простагландин F2a обладает противоположным действием: вызывает спазм сосудов, нарушение гемоциркуляции, ишемию тканей, повышает чувствительность миометрия к окситоцину, что обусловливает повышение тонуса матки (Персианинов Л.С., 1977; Побединский Н.М., 1997; Goldstein R.R., Croughan M.S.,2002)

Учитывая большую роль простагландинов в регуляции функции репродуктивной системы, представляет большой интерес определение их участия в генезе репродуктивных потерь и возможность коррекции нарушения их продукции.

Цель исследования: определить патогенетические механизмы невынашивания беременности на основании изучения особенностей продукции простагландинов при ее нормальном и осложненном течении.

Задачи исследования:

1. Выяснить особенности продукции простагландинов Е2 и F2a в сыворотке крови и эндометрии при различных типах невынашивания беременности (спонтанный аборт и неразвивающаяся беременность).

2. Оценить особенности продукции простагландинов Е2 и F2a при различных этиологических факторах невынашивания.

3. Провести сравнительный анализ сывороточного содержания простагландинов Е2 и F2a при нормальном течении беременности и угрозе ее прерывания.

4. Разработать прогностические критерии невынашивания беременности.

5. Оценить влияние гестагенов на продукцию простагландинов Е2 и F2a при угрозе прерывания беременности.

Научная новизна исследования.

Впервые изучены особенности продукции простагландинов Е2 и F2a при различных типах и этиологических факторах невынашивания, а также при угрозе прерывания беременности в первом триместре.

Разработаны прогностические критерии невынашивания беременности.

Определены новые патогенетические механизмы ранней потери беременности и факторы, препятствующие отторжению погибшего эмбриона при неразвивающейся беременности.

Практическая значимость работы.

На основании выяснения особенностей продукции простагландинов Е2 и Rex при нормальном и осложненном течении беременности определены

диагностические критерии угрозы невынашивания и прогностические критерии ее исхода.

Обосновано влияние прогестерона на продукцию простагландинов Е2 и F2a и применение гестагенов при угрозе прерывания беременности в первом триместре на основании их способности снижать сывороточное содержание простагландинов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одним из патогенетических механизмов невынашивания беременности является повышение продукции простагландинов Е2 и F2a в эндометрии и сыворотке крови, наиболее выраженное на фоне воспалительных заболеваний гениталий.

2. Ранними диагностическими критериями угрозы прерывания беременности является увеличение сывороточного содержания простагландина Е2 и F2a в сыворотке крови по сравнению с нормой в 4 и 5 раз соответственно. Их увеличение до 700 пг/мл и более является прогностически неблагоприятным признаком исхода беременности.

3. Гестагены, применяемые для лечения угрозы невынашивания беременности, способствуют купированию этого гестационого осложнения за счет снижения сывороточного содержания простагландинов.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на VIII Всероссийском форуме «Мать и дитя» г. Москва, октябрь 2006 г.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого Совета Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии 27 февраля 2007 года.

Реализация полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения родильного дома и женских консультаций Раменской ЦРБ и клинико-диагностическое отделение МОНИИАГ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе приоритетная справка на изобретение «Способ диагностики невынашивания беременности» №2007105843 от 16.02.2007 г.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 128 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 287 источников, из них 189 отечественных авторов и 98 зарубежных.

Иллюстрирована 17 таблицами и 21 рисунком.

Основное содержание работы

Материалы и методы исследования. Проведено комплексное обследование 100 женщин, которые в соответствие с задачами исследования были разделены на три группы.

I (основную) группу составили 50 пациенток, поступивших в гинекологическое отделение Раменского роддома с потерей беременности в первом триместре. В зависимости от типа невынашивания они были разделены на две подгруппы:

IA подгруппу составили 25 женщин с самопроизвольным прерыванием беременности по типу спонтанного аборта;

1Б подгруппу составили 25 пациенток с самопроизвольным прерыванием беременности по типу неразвивающейся беременности;

II (основную) группу составили 25 беременных, госпитализированных с симптомами угрожающего выкидыша в сроки от 6 до 12 недель беременности;

III (контрольную) группу составили 25 женщин с нормально протекающей беременностью, обратившиеся по поводу медицинского аборта в сроки от 6 до 12 недель.

Пациентки сравниваемых групп не имели достоверных различий в возрасте, однако наличие экстрагенитальных заболеваний чаще отмечалось у женщин I и II групп по сравнению с контрольной: хронический тонзиллит был у 30,0%, 28,0% и 16,0% соответственно; хронический пиелонефрит у 10,0%, 8,0% и 4,0% соответственно, заболевания желудочно-кишечного тракта у 8,0%, 4,0% и 2,0% соответственно.

Хронические воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе преобладали у пациенток I группы (64,0%) по сравнению со II (32,0%) и 111 (10,0%) группами. Причем у пациенток в разными формами невынашивания беременности достоверно чаще, по сравнению с контрольной группой, выявлялся хронический эндометрит (48,0% и 40,0% -в основных, в контрольной не выявлено), играющий существенную роль в генезе гестационных осложнений.

Нарушения гормональной функции яичников в анамнезе также доминировали у пациенток I (30,0%) и II (28,0%) групп по сравнению с контрольной (4,0%). Высокая частота дисфункции яичников у пациенток с невынашиванием и угрозой прерывания беременности обусловила большую частоту гормонально обусловленных гинекологических заболеваний по сравнению с контрольной группой: фиброзно - кистозная мастопатия (40,0%; 16,0% и 32,0% - в основных группах , 4,0% - в контрольной), заболевания щитовидной железы (8,0%; 16,0% и 24,0% в основных группах, в контрольной - не отмечено), что также свидетельствовало о серьёзных нарушениях их репродуктивной функции.

Среди пациенток основных групп только у 4(16,0%) женщин в IA, у 5 (20,0%) - во II группе настоящая беременность была первой, а в 1Б подгруппе - у 13 (52,0%) пациенток. Причем у 27 (54,0%) женщин в I группы была повторная потеря беременности.

Обследование пациенток проводилось с помощью комплекса методов:

- общеклинических (анамнез, общее, гинекологическое и лабораторное обследование);

- бактериологического, включая выявление инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), с помощью метода ПЦР;

- ультразвукового с цветовым допплерометрическим картированием яичниковых и маточных артерий; качественный анализ кривых скоростей кровотока включал определение систоло - диастолического соотношения (С/Д), т.е. отношение максимальной систолической скорости кровотока (МССК) к конечной диастолической скорости кровотока (КДСК). С/Д рассчитывалось по формуле: С/Д=МССК/КДСК.

- морфологического (исследование материала соскоба из полости матки у пациенток I и III групп;

- иммуноферментного (определение сывороточного уровня прогестерона плацентарных гормонов, эндометриальпого белка АМГФ).

Определение содержания простагландинов Е2 и F2a в эндометрии и сыворотке крови осуществлялось также иммуноферментным методом с использованием наборов реагентов Prostaglandin F2a Immunoassay и Prostaglandin Е2 Immunoassay R&D Systems. Материалом для исследования служили у пациенток I (основной) группы и III (контрольной) группы -сыворотка периферической крови и эндометриальная кровь, полученная при выскабливании стенок полости матки; у пациенток II группы - только сыворотка периферической крови до и после терапии утрожестаном.

Метод Assay основан на конкурентоспособной связи PgF2a и PgE2 в образце с фиксированной суммой щелочной помеченной фосфатазы с последующим определением оптической плотности в образце и сравнении её

с заданной. Подсчет результата производился согласно инструкции фирмы -производителя. Единица определения - пг/мл.

Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере Intel Pentium IV - 600 с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad Instant, Statistica for Windows v.4.0, Microsoft Excel 2001 и др.) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стъюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали 0,05.

В ходе исследования проведена оценка значимости различных методов диагностики угрозы невынашивания и прогнозирование ее по результатам исхода беременности.

Результаты исследования и их обсуждение На первом этапе данной работы для выяснения патогенетических механизмов невынашивания беременности с учетом продукции простагландинов проведена сравнительная оценка результатов комплексного обследования пациенток I и III групп.

Наиболее выраженные клинические симптомы невынашивания беременности у пациенток I группы наблюдались при спонтанном аборте. Они характеризовались умеренными кровянистыми выделениями и болевым синдромом различной интенсивности. При осмотре размеры матки у 17 (85,0%) больных соответствовали гестационному сроку, в 3 (15,0 %) случаях -отставали от него на 1-2 недели. Клинический диагноз «аборт в ходу» был поставлен на основании наличия у 5 (20,0%) больных схваткообразных болей в нижних отделах живота и обильных кровянистых выделений из половых путей. При гинекологическом осмотре отмечалось несоответствие величины матки предполагаемому сроку беременности (отставание на 2-4 недели), зияние наружного зева и наличие во влагалище элементов плодного яйца.

При неразвивающейся беременности (1Б подгруппа) у большинства пациенток (64,0%) клинические проявления отсутствовали. Реже (36,0%)

наблюдались мажущие кровянистые выделения из половых путей, умеренные боли внизу живота тянущего характера. В 19 (76,0 %) случаях при осмотре отмечалось отставание размеров матки от предполагаемого срока гестации. При длительной задержке погибшего плода (4-5 недель и более) у 3 пациенток появились признаки общего недомогания, у 4 - повышение температуры до субфебрильных цифр.

При ультразвуковом исследовании у 20 (80,0 %) пациенток 1А подгруппы были обнаружены локальное утолщение миометрия в области прикрепления хориона с изменением конфигурации плодного яйца, повышение тонуса матки. У 18 (90,0%) больных отмечена нарастающая ретроплацентарная гематома (более 50% поверхности хориона). У 5 (20%) пациенток этой подгруппы выявлены ультразвуковые признаки неполного аборта в виде расширенной полости матки и наличия в ней неоднородных эхоструктур.

Неразвивающуюся беременность диагностировали на основании следующих признаков: отсутствие сердцебиения плода, наличие «пустого» хориального мешка без эмбриона (анэмбриония), деформация хориапьного мешка, несоответствие внутреннего диаметра хориального мешка и размеров эмбриона сроку гестации.

В результате УЗИ пациенток 1Б подгруппы в 10 (40,0%) случаях выявлена анэмбриония, и в 15 (60,0%) случаях - неразвивающаяся беременность по типу гибели эмбриона.

Представляет интерес тот факт, что в большинстве случаев репродуктивные потери происходили на фоне отсутствия (62,0%) или структурной неполноценности (38,0%) жёлтого тела яичника, в то время, как при физиологической беременности почти у всех пациенток контрольной группы его размеры были нормальными (19-21 см). Жёлтое тело яичника отсутствовало преимущественно у пациенток 1Б подгруппы (76,0%), тогда как при спонтанном аборте его отсутствие и уменьшенные размеры отмечались с равной частотой (48,0% и 48,0% соответственно).

Бактериологическое исследование материала из полости матки показало, что в большинстве случаев у пациенток с невынашиванием беременности выявлялась вирусная инфекция: у пациенток 1А группы в 56,0% генитапьный герпес и в 40,0% - цитомегаловирус; в 1Б — 40,0% и 32,0% соответственно. Среди бактериальной инфекции в обеих подгруппах чаще выявлялись микоплазмы и гарднереллы: 48,0% и 56,0%; .46,0% и 28,(Ьр соответственно. Как правило, у пациенток наблюдалось сочетание двух и более урогепитальных инфекций - в 64,0% в 1Д и в 48,0% случаев в 1Б подгруппах. Таким образом, наличие инфекции в эндометрии играет большую роль в генезе репродуктивных потерь.

Потеря беременности сопровождалась снижением уровня прогестерона в сыворотке крови, наиболее выраженным при спонтанном аборте (18,4±2,2 нмоль/л), чем при неразвивающейся беременности (32,2±3,6 нмоль/л). При физиологическом течении беременности содержание прогестерона в сыворотке крови составляло 97,8±8,6 нмоль/л, что достоверно выше, чем в основных группах (р<0.05). (Рис. 1)

IA 1Ь III

Рис. 1. Содержание прогестерона в сыворотке крови при невынашивании беременности Ошоль/гт].

Структурные изменения эндометрия и прогестероновая недостаточность неизбежно влекут за собой изменение его функциональной активности, которую во многом отражает продукция альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ) эндометриальными железами.

У всех пациенток с репродуктивными потерями отмечалось снижение содержания АМГФ в эндометрии и сыворотке крови, наиболее выраженное при спонтанном аборте (59370,6+865,9 кг/мл и 528,4+76,3 нг/мл соответственно), чем при неразвивающейся беременности (112350,5+1538,9 нг/мл и 1070,4193,0 нг/мл соответственно) (рис.2). Следует отметить, что уменьшение АМГФ в сыворотке крови находилось в прямой корреляционной зависимости от уровня прогестерона.

спои 1а иным ПК норма

а борг

Рис. 2. Содержание АМГФ в гомогенатах эндометрия при ранних репродуктивных потерях

Это свидетельствует о значимости АМГФ в процессах имплантации и нормального течения беременности, что совпадает с мнением других авторов (Н.В.Зарочекцева, 2003; Л.Н.Липовснко, 2004).

Гистологическое исследование материала соскоиа из полости матки у пациенток ) и 111 групп показало, что признаки хронического эндометрита

(обширные лейкоцитарные инфильтраты в париетальном и базальном слоях эндометрия, интервеллузиты, микроабсцессы) доминировали у пациенток со спонтанным абортом (68,0%), тогда как при неразвивающейся беременности они были выявлены в 32,0% случаев. Морфологические признаки гормональных нарушений (недостаточная децидуализация эндометрия, низкая секреторная активность эндометриальных желез), напротив, преобладали у пациенток 1Б подгруппы по сравнению с IA (54,0% и 28,0% соответственно). Другие этиологические факторы репродуктивных потерь (аутоиммунные, генетические нарушения) отмечались у 4,0% женщин в IA и у 14,0% - в 1Б подгруппах.

Особый интерес представляли результаты определения содержания простагландинов Е2 и F2a в эндометрии, так как их действие максимально выражено в месте синтеза. При физиологическом течении беременности (контрольная группа) на фоне нормального морфо-функционапьного состояния эндометрия, а также при нормальном сывороточном уровне прогестерона содержание простагландинов в эндометрии составляло: Pg Е2 - 10890,1 ± 232,5 пг/мл; Pg F2a- 14925 ±738,9 пг/мл.

При ранних репродуктивных потерях, которые сопровождались серьезными нарушениями децидуапизации эндометрия вследствие воспалительных изменений и прогестероновой недостаточности, отмечалось увеличение продукции простагландинов. Максимальные их значения выявлены при спонтанном аборте (1А подгруппа): Pg Е2 - 25625,8 ± 348,6 пг/мл, Pg F2a - 18612,5 ± 675,3 пг/мл.

При неразвивающейся беременности (1Б подгруппа) содержание простагландинов в эндометрии было значительно ниже, чем при спонтанном аборте: Pg Е2 - 8180,4 ± 112,3 пг/мл и Pg F2a - 15233,8 ± 598,6 пг/мл. Причем, при неразвивающейся беременности по типу анэмбрионии уровень простагландинов PgE2 и Pg F2ct в эндометрии ниже, чем при гибели эмбриона: PgE2- 6548 ± 952 пг/мл и 9326 ± 1114 пг /мл; PgF2a - 13489 ±1321 и 16962± 1531 пг/мл соответственно (табл.1).

Как видно из представленных данных, при неразвивающейся беременности содержание простагландина PgE2 было ниже, чем при физиологической

беременности, а простагландина PgF2a повышено незначительно. Возможно, это объясняет отсутствие отторжения погибшего эмбриона или пустого хориапьного мешка из полости матки.

Таблица 1.

Содержание простаглаидинов Р^Е2 и РцПа (пг/мл) в эндометрии при ранних репродуктивных потерях

Группы Простагландины

РяЕ2 1^1-2(1

1А (п=25) 25625,8 ± 348,6* 18612,5 + 6753*

1Б (п=25) 8180,4 ± 112^3* 15233,8 + 598,6*

В т.ч. анэмбриония 6548 ± 952 13489 ±1321

гибель эмбриона 9326+1114 16962 ±1531

III (п=25) 10890,1 + 232,5 14925 ±738,9

* достоверность различий по сравнению с контрольной группой р<0,05

Поскольку степень и характер структурных и функциональных изменений эндометрия зависела от воздействия на него доминирующего этиологического фактора, продукция простаглаидинов была также неодинаковой при разных причинах невынашивания. У пациенток с потерей беременности максимальные значения простаглаидинов в эндометрии выявлены при хроническом эндометрите:

PgE2-28345,5 ± 1312,2 пг/мл, Pg Р2а - 19879,6 ± 1132,4 пг/мл, при недостаточной децидуализации эндометрия, обусловленной гипопрогестеронемией эти изменения менее значительны: PgE2 - 18962,4 ± 998,7 пг/мл и PgF2a - 14562,3 + 1312,1 пг/мл. Содержание простаглаидинов Е2 и Р2а в сыворотке крови отражало изменение их продукции в эндометрии: у пациенток 1А и 1Б подгруппп оно составляло 828,7+84,5 пг/мл и 1040,7±120,4 пг/мл; 212,5± 31,1 пг/мл и 499,6+24,6 пг/мл соответственно, тогда как в контрольной группе уровень обоих видов простаглаидинов не превышал 50 пг/мл (табл. 2).

Особый интерес представляют выявленные корреляции между сывороточным содержанием простаглаидинов, прогестерона и АМГФ: чем ниже

уровень прогестерона, тем ниже содержание АМГФ и тем выше уровень простагландинов.

Таблица 2.

Содержание простагландинов PgE2 н 1'дГ2« (пг/мл) в сыворотке крови при ранних репродуктивных потерях

Группы Простагландины

РЙЕ2 l'gF2a

IA (п=25) 828,7 ± 84,5 * 1040,7 ±120,4*

lb (п=25) 212,5 ±31,1* 499 ± 24,6*

В т.ч. анэмбриония 101,6 ± 19,8 * 367,4 ± 19,6 *

гибель эмбриона 323,1 ± 28,8 * 542,1 ± 34,2*

111 (п=25) 46,6 ± 12,3 120,6 ±21,5

достоверность различий по сравнению с контрольной группой р<0,05

Эти данные являются убедительным доказательством роли гормонов, в частности, прогестерона в регуляции синтеза простагландинов и в генезе ранних репродуктивных потерь.

Анализ корреляционной зависимости между продукцией прогестерона, АМГФ и простагландинов у пациенток с репродуктивными потерями позволяет представить круг патологических изменений, приводящих к потере беременности (рис. 3). Недостаточная продукция прогестерона, обусловленная исходными гормональными нарушениями или хроническими воспалительными заболеваниями вызывает морфо-функционапьную неполноценность эндометрия, снижение выработки АМГФ эндометриальными железами, активацию фермента фосфолипазы А2, которая способствует высвобождению из липидов арахидоновой кислоты и увеличению синтеза простагландинов. Простагландины, в свою очередь, оказывают негативное влияние на рецепторный аппарат эндометрия, что усугубляет прогестероновую недостаточность, приводит к повышению тонуса миометрия и потере беременности. В связи с этим естественно предположить что

своевременная коррекция нарушенной продукции простагландинов будет способствовать сохранению беременности.

Рис. 3. Роль простагландинов в генезе ранних репродуктивных потерь

На втором этапе работы проведено исследование сывороточного содержания простагландинов Е2 и Р2а у пациенток с угрозой прерывания беременности в сопоставлении с результатами их клинико-лабораторного обследования.

Основным клиническим признаком угрозы прерывания беременности было наличие болей в нижних отделах живота и поясничной области. Скудные кровянистые выделения отмечались у 5 (20,0%) пациенток.

Следует отметить, что у одной (4,0%) пациентки было обострение хронического пиелонефрита, у одной (4,0%) - явления острого респираторного заболевания. Признаки раннего токсикоза отмечали 8 (32,0%) пациенток.

Неблагоприятным фоном для течения беременности являлось наличие возбудителей ИППП, выявленных у 14 (56,0%) пациенток, причем особенно часто определялась вирусная инфекция: вирус простого герпеса (40,0%) и

16

цитомегаловирус (44,0%), а также различные вирусно-бактериальные ассоциации (48,0%).

При ультразвуковом исследовании определялось повышение тонуса мнометрия у 20 (80,0%) беременных. У 5 пациенток с мажущими кровянистыми выделениями была выявлена низкая локализация хориона с частичной его отслойкой. Гематомы располагались ближе к внутреннему зеву, их диаметр не превышал 2 см.

У всех беременных II группы угроза прерывания сопровождалась недостаточностью жёлтого тела: его средний диаметр составлял 15,1 ±1,2 мм.

На фоне повышенного тонуса миометрия у пациенток с угрозой прерывания беременности определялся спазм спиральных артерий (повышение С/Д до 3,46 ± 0,52) по сравнению с беременными контрольной группы, у которых этот показатель не превышал 2,5.

При оценке кровотока в яичниковой артерии на стороне формирования жёлтого тела, определяющего его функциональную способность, отмечалось увеличение средних показателей С/Д. Причем, наиболее значительным (отсутствие диастолического компонента кровотока) оно было у 3 (12,0%) больных, и сопровождалось выраженными клиническими и ультразвуковыми признаками угрожающего выкидыша. У 22 (88,0 %) беременных повышение С/Д было умеренным (5,2 ± 1,05).

При исследовании сывороточного содержания гормонов выявлено значительное снижение уровня прогестерона до 48,4 ± 3,9 нмоль/л у 20 (80,0%) беременных, хорионического гонадотропина (ХГЧ) - у 12 (48,0%) пациенток; у остальных содержание прогестерона и ХГЧ соответствовало нижней границе нормы. Уровень ДЭА-С превышал норму в 2 (8,0%) случаях, содержание 17-КС в суточной моче было повышено у 9 пациенток и составляло в среднем 62-76 мкмоль/л.

Определение эндометриапьного белка АМГФ в сыворотке крови пациенток II группы показало, что их аномальное содержание наблюдалось в 21 (84,0%) случае. Средние значения его составляли 1165,4+74,8 нг/мл, что достоверно

ниже нормы (1437,2 ± 89,3 нг/мл, р<0.05). Следует отметить, что его уменьшение коррелировало со степенью снижения прогестерона.

При угрозе прерывания беременности среднее сывороточное содержание простагландина Е2 составляло 238,7 ±48.7 пг/мл, простагландина Р2а -514,3 ± 53.6 пг/мл (рис.3). Повышение уровня простагландинов при угрозе прерывания беременности соответствовало степени выраженности клинических симптомов и данными ультразвукового исследования. Кроме того, выявлена обратная корреляционная связь между сывороточным содержанием прогестерона и простагландинов.

Следует отметить, что повышение сывороточного уровня простагландинов является более достоверным признаком угрозы невынашивания, поскольку оно наблюдалось у всех пациенток с этим гесташгонньщ осложнением, тогда как снижение уровня прогестерона - в 80,0% случаев,

о нростагландин Р8Е

□ нростагландин

120,6

N1 группа сыворотке крови

Наряду с комплексом общепринятых методов (создание лечебно -охранительного режима, психотерапия, седативные средства, назначение спазмолитических средстг применение метаболитов, адаптогенов для профилактики первичной фетоплацентарной недостаточности, для коррекции

1040,7

вга,

499

514,3

1А подгруппа [6 подгруппа И группа

Рис. 3. Содержание простагландинов (пг/мл) п обследованных пациенток

Прогестеро новой недостаточности в комплекс лечения угрожающего выкидыша всем пациенткам II группы назначали натуральный микронизированный прогестерон - утрожестан в дозе 200-300 мг в сутки и нтра вагинально.

Клинические наблюдения показали, что улучшение самочувствия (исчезновение болевого синдрома) у пациенток II группы отмечалось уже через 4-5 дней от начала терапии.

от уровня прогестерона.

Контрольное исследование, проведенное через 2 недели, показало значительное увеличение уровня прогестерона в сыворотке крови (до 86,7+3,3 нмоль/л), что способствовало увеличению продукции АМГФ до 1456,5±б5,8 нг/мл. На этом фоне существенно снизилось сывороточное содержание проста гланд и но в Е2 и Р2а до 120,6±И,4 ш/мл и 86,4±[6,1 нг/мл соответственно.

Полученные данные наглядно свидетельствуют о прогеегагензависимой продукции простагландинов (рис, 4).

В результате проведенной терапии беременность в I триместре удалось пролонгировать у всех 25 пациенток. У 1 (4,0%) пациентки произошёл

самопроизвольный выкидыш в сроке 16 - 17 недель на фоне первичной хламидийной инфекции, у 2 (8,0%) больных произошли преждевременные роды. У остальных 22 пациенток II (основной) группы произошли роды в 3840 недель живыми доношенными детьми.

Таким образом, рациональное ведение беременных с угрозой невынашивания с адекватной коррекцией гипопрогестеронемии, способствует увеличению АМГФ, снижению сывороточного уровня простагландинов предупреждает репродуктивные потери, в большинстве случаев (92,0%) обеспечивает пролонгирование беременности до 38-40 недель и рождение живого, жизнеспособного ребенка.

Выводы:

1. Одним из патогенетических механизмов спонтанного аборта является повышение продукции простагландинов Е2 и F2a в эндометрии.

2. Выявленная обратная корреляционная связь между сывороточным содержанием прогестерона и простагландинов указывает на гормональную регуляцию их продукции. Степень повышения продукции простагландинов в эндометрии находится в обратной корреляционной зависимости от степени уменьшения в нем продукции АМГФ и сывороточного содержания прогестерона.

З.Одним из факторов, обусловливающих отсутствие отторжения хориального мешка из полости матки при неразвивающейся беременности является более низкий уровень простагландинов Е2 и F2a (8180,4±112,3 пг/мл и 15233,8±598,6 пг/мл) по сравнению со спонтанным абортом (25625,8±348,6 пг/мл и 18612,5±675,3 пг/мл соответственно).

4. Угроза прерывания беременности сопровождается повышением содержания простагландинов PgE2 и PgF2a в сыворотке крови по сравнению с нормой в 4 и 5 раз соответственно. Их увеличение до 700 пг/мл и более является прогностически неблагоприятным признаком исхода беременности.

5. Применение гестагенов при угрозе прерывания беременности патогенетически обосновано, так как способствует купированию симптомов

этого гестационного осложнения за счет повышения сывороточного содержания прогестерона и снижения продукции простагландинов.

Практические рекомендации

В комплекс обследования пациенток с угрозой невынашивания беременности целесообразно включать определение простагландинов в сыворотке крови, что позволяет своевременно диагностировать это осложнение и прогнозировать исход беременности. Диагностическими критериями угрозы невынашивания беременности является увеличение простагландинов Р§Е2 до 100 пг/мл и Р§Р2а до 400 пг/л. Их увеличение до 700 пг/мл и 800 пг/мл является прогностически неблагоприятным признаком исхода беременности.

Для лечения угрозы невынашивания беременности в первом триместре целесообразно назначение гестагенов, которые способствуют снижению продукции простагландинов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Милованов А.П., Лазарев А.П., Бакотина И.В., Ермаченко J1.B., Марченко С.Ю. Особенности цитотрофобластической инвазии при неразвивающейся беременности. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-М.,2005,- №6.

2. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В., Марченко С.Ю. Роль инфекции в генезе невынашивания // Мат. VII Рос. форума «Мать и дитя», - М., октябрь 2005г. - С. 114-115.

3. Зароченцева Н.В., Мельник Т.Н., Липовенко Л.Н., БакотинаИ.В., Лазарев А.П., Марченко С.Ю Особенности ведения первого триместра у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе // Мат. VII Рос. научного форума «Мать и дитя».- М., октябрь 2005 г., С. 232

4. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Туманова В.А., ТитченкоЛ.И., Гридчик А.Л., Тамазян Г.В., Зароченцева Н.В, Мельник Т.Н., Бакотина И.В., Марченко С.Ю. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности. Пособие для врачей. МЗ МО, М.- 2005. - 24 с.

5. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Марченко С.Ю., Капрова Ю.П. Особенности ведения 1триместра беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе. // Русский медицинский журнал,- М„ т. 14, №4 (256), 2006. - С. 304-307.

6. Серова О.Ф., Марченко С.Ю. Особенности продукции простагландинов у пациенток невынашиванием беременности.// Материалы VIH Российского научного форума "Мать и дитя", М., октябрь 2006г. - С.239.

7. Серова О.Ф., Краснопольский В.И., Марченко С.Ю., Зароченцева Н.В. Способ диагностики угрозы прерывания беременности. Приоритетная справка на изобретение №2007105843 от 16.02.2007г.

Отпечатано в ГУП МО «Раменская типография». Московская обл., г. Раменское, Сафоновский пр., 1. Тел. 377-07-83. Заказ № 553. Тираж 100 экз.

По явими многочисленных исследований [99,119], в 21 - 32 % случаев неашишимте беременности в той иди иной степени обусловлено гипераилрогеиней. Характерной особенность» больных с гиперандрогеиией является прерывание беременности по типу неразвивающейся в 1 трнмесгре [115,125,138]. Вероятно, задержка погибшего эмбриона в полости матки связана с тормозящим влиянием тестостерона на сократительную деятельность матки, а также с продолжающейся гормоиопрадуиирующей функцией трофобластл, блокирующей сократительную деятельность матки после гибели эмбриона (83,140},

По мнению В.Н.Тарасом и соавторов, не исключено, что предшествовавшая беременности шиеракдрогення нарушает синтез АМГФ (РР-И)при ГССТПШ1И. приводя к сто избытку в крови, ЧТО, В СВОЮ очередь способствует торможению продукции проетагландинов, необходимых для обеспечения злимннлцин плодного пузыря из полости матки а случаях прекращения развития беременности [N2,148,169],

Значение инфекции в генезе невынашивания беременности трудно переоценить Основная роль при этом принадлежит инфекции, передающейся половым пут£ы [27,62,334.174.

В характере возбудителей геннтмышх инфекций в последние гады произошли существенные изменения (5,54.) 65,1801- Наиболее часто к невынашиванию беременности приводят ИППП; вирусные, пират »тарные, грибковые, хламиднйные, бактериальные и другие инфекции [8,36,105,165,177] Особенностью возбудителей генитальных инфекций в современных условиях ин.тиются частые их ассоциации [9.56.144,175].

При уротенитвлыюП инфекции не исключаете* непосредственная роль некоторых микроорганизмов в возникновений схваток, Показано, что некоторые бактерии могут вмешиваться в биохимические процессы [157.251]. Они активизируют фосфолнлазу Aîr приводят к выделению арахилоновой кислоты из фосфолипазы, содержащейся в клеточных мембранах . которая превращается в простагландины. Кроме того, показано, что у женшин с привычны* меаымашимнием хронический эндометрит выявлен в 73,1%, а у больных с лсрспстениией уемтнпшмвв микроорганизмов в эндометрии - в 86,7% [42.73J. При возникновении воспаления в эндометрии, плодных оболочках также высвобождаются простагландины, активирующие сократительную ахтивность матки.

За последние годы появились работы, в которых анализируется роим, ВПГ в генезе хронического эндометрита [70,80,107]. Герпетический эндометрит, как правило, возникает у пациенток, страдающих атипичными н бессимптомными формами гскнталыюго герпеса и обусловлен длительной псрсистенцней вируса в эндометрии [187,215[. Клинически герпетический эндометрит проявляется во И фате цикла или во нремя беременности, что» кичошио, обусловлено повышением уровня иростаглаидииов в этот период [81,106., Vanter ILE, Mazur MX et al. [989; Fleming D.T., McQuiltan G,M., Johnson RE, et at, 1997].

Простягявнпимы привлекаюi исследователей и при изучении многих проблем, не («тшшх с беременностью- В настоящее время большинство исследователей с шеоким уровнем простагааидннов PgE2 и PgF2d в менструальном эндометрии связывают возникновение первичной днеменореи [122,133] Простагланднновая теория днемеиореи базируется на том, что в « основе лежит врожденное или приобретенное нарушение синтеза или обмена прос1ягавидниов[ 109,145]

С помощью цнклооксигенвзы врадндоиомя кислота преобразуется в 3 соединения : простаииклни (Pg 12). тромбоксан (А2) н Pg D2. PgE2, PgF2c Простагдакдииы PgE2 и PgF2a являются мощиьшн стимуляторами сократительной деятельности миометри«. Повышение и>нце»гтраинн Pg, F26 и увеличение значения соотношения PgF2d / Pg Е2 вызывают днсменорею{131].

Образование и высвобождение простогланлннов из эндометрия провоцируется очень многими раздражителями - стимуляция нервов н уменьшение доставки кислорода к органу, воздействие гормонов и простое механическое растяжение органа и т-Д- В мекоторы* случаях в епиет на эти раздражения орган высвобождает простагяандюш в количествах, которые в дести раз превосходят их концентрацию в данном органе в состоянии покоя . Избыток простаглпндинов связывают как с увеличением их синтеза, так н с уменьшением их хагаболнзма. Их уровень в менструальной крови женщин с днеменореей достоверно выше, чем у здоровых женщин, и снижается при соответствующем лечении. Препараты, обычно используемые для лечения днеменореи, действуют путем блокирования активности цнклооксиггназы, а, следовательно, торможения продукции простациклина. тромбоксана и простаглаидинои.

Простаглааднны играют важную роль в регуляции менструального цикла. Он и сало циклическое колебание концентрации PgF2e в крови у женщин с пиком во время менструащш {подобные циклические колебания для Pg Е2 не олисаны)(285,287].

Увеличение уровня нроетагландинов в секреторном чндомстрни наступает мшмго до менструации. Не вызывает сомнений, что во время лютеиновой фазы эндометрий секретнрует нростаглондины |72|, Отмечено увеличение содержания Ре Г2а маточного происхождения, совпадающее по времени с регрессом желтого тела 179.191]. Роль простагландинов в регрессе желтого тела у женщин остаётся неясной. О наличии гормональной регуляции синтеза ироствглвндинол свидетельствует положительная корреляция между высоким уровнем Pg Б2а в среднем И позднем периоде секреторной фазы к уровнем эстрадиола. Доказано стимулирующее влияние эстрогенов иа синтез простагландииов н прогестф04п{91,159].

Снижение уровня прогестерона а коние менструального никла вызывает высвобождение фосфолипазь» из клеток эндометрия. Этот фермент, действуя на лнпиды клеточной мембраны, приводит к высвобождению арахндоновой кислоты и при участии простагландинсантетазы - к образованию р£ Р2&, Р^ 12 и 1'ц Е2 [205].

Проста птшшнты способствуют спазму спиральных артериол, что вызывает менструальную реакцию. Отторжение ткани ведёт к увеличению нх содержания, чем и обменяется нх высокая коициггрвакя в менструальной Крови. Высокий уровень простаглпндннов ведёт к усилению сократительной акппнюсти матки, спазму сосудов и локальной ишемии, что, в свою очередь, вызывает болезненные ощущения, так как именно нарушение гемодинамики малого таза в виде гнпертеюнн и сплэда сосудов или длительной ваэодилятаиин и венозного застоя способствует гипоксии клеток, накоплению аяогенных веществ, раздражению нервных окончаний и возникновению болн (267]. При этом отмечается повышение внутрнмлгочиого давления и амплитуды, а также частоты маточных сокращений в 2 - 2,5 раза по сравнению с женщинами, у которых мснструапин безболезненные. Усилению боли способствует накопление в тканях солей калия и высвобождение свободного активного кальция. Кроне того, под влиянием увеличенной концентрации простягланлнлов может возникать и ишемия других органов и тканей, что приводит к жстрагенстальиым нарушениям в виде головной болн, рвоты, диарея н т.д. Введение препаратов астипростаглвндииового действия приводит к выраженному уменьшению интенсивное™ болей почти у 80% женщин с днеменореей [4.72}.

Повышенный уровень простаглвндинов отмечен и при генитвлыюм »ндешетриокг Эндоыетриоз относится к наиболее часто встречающимся гинекологическим заболеваниям, сопровождается, как правою, вьфаженным болевым синдромом, диемпюреей и бесплодием [145},

Последними исследованиями установлено, что вокруг эндометриондных очагов отмечается гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток и юны [трифокального воспаления. Снижается чувствительность эндометриоидных клеток к естественным защитным механизмам организма. В связи с активацией простагдандннов как факторов воспаления происходит нарушение фояаикудогене», оаудяиии, оплодотворения. нмплвствцни, т.е. блокируются все звенья репродуктивного процесса [Тумасяи К.П. с соавт. 1989}. и Современные возможности коррекции нарушении синтеза простягланлинов

С проствглоидинами связано установление такого важного для терапии факта, а именно: противовоспалительное действие многих веществ, сил ню отличающихся друг от друга своим химическим строением, в действительности связано с нх способностью ншнбироадт. рашнчные ферменты, участвующие в метаболизме арпхидоновой кислоты |4),

Нестерондкые противовоспалительные средств {НВПС) представляю! собой обширную и рай »образную но химическому строению группу лекарственных средств, широко применяющихся в клинической праюикс Исторически это наиболее стара* группа противовоспалительных средст ЕЕ изучение началось в первой папой нне ХЕХ столстик. В 1S27 году in коры ивы, жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликотнд салицин. В 1838 году кз него была получена салициловая кислот, в в I860 году осуществлен полный синтез тп>Й кислоты н её натриевой соли, В 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. В настоящее время имеется большой арсенал МПС (более 25 наименований), а в практической медицине используется для лечения более 1000 созданных на их основе лекарственных средств

К ним относятся производные фенилпроп коновой, фенилуксусной кнелот (нбупрофеи, ортофеи), соединения, содержащие индольную группу (нндометации), препараты пираэолоноаого рядя (бутадиен).

Величайшим достижением последней трети XX века стало открытие Vane (1971 г.), что противовоспалительный эффект аспирина и иидомстацина связан с подавлением биосинтеза ПрОСПЛШНДНШ» в очаге воспаления Позже было устаноаяеио, что в основе ттого феномена лежит ннгибиция связывания ярахидоновоЙ кислоты с активным участком шгклооксипеназы * фермента, катализирующего превращение свободных поли нснасышснных жирных кислот (например, арахидоновой) в простаоандины, а также в другие эйкозанонлы - тромбокеаиы (ТрА2>, н нростацнклии (ПГ-2).

Имеются данные, которые свидетельствуют, что НВПС не только угнетают инклоокендазный метаболизм» но н активно влияю! ид синтез простаглацдинов, связанный с мобилизацией кальция в пидкнк мышцах.

Выражсиность противовоспалительны* свойств НВПС коррелирует со степенью ингибнрования цнклооксигеназы.

ПВПС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - нндометацин, днклофенак - действуют также на фату пролиферации, но слабее, чем «а экссудвтивиую фату По противовос полительной активности НВПС уступают глижокортикондам, которые ингибируи ферметгт фосфолиплзу Аз, тормозят метаболизм фоефолипидов и нарушают образование как нростагландивов. так и лейхотриеиов. тахже питающихся важнейшими медиаторами воспаления.

Некоторые просгагландины (Р&Е2 к Ре Р2а) могут повышать чувствительность болевых рецепторов к физическим и химическим стимуляторам, например, к действию бршшкиннна, который, в свою очередь, способствует высвобождению простягланли нов и м ценней Таким обратом, происходит взаимное усиление альтогенного действия. НПВП, блокируя синтез ЩИСТОТИДМИ» Р#1Н2 и Р&Г2а, в сочетании с прямым аитнброднкиннновым действием, препятствуют проявлению альгогенного эффекта.

Хотя НПВП на болевые рецепторы не действуют. но, блокируя гисссудяаню, сгабмлнитруя мембраны лиюсом, они опосрсдовант снижают число чувствительных к химическим раздражителям рецепторов. Определенное значение придается влиянию «ой группы препаратов на та.тамнческне центры болевой чувствительности (лежштыюя блокировка Р® Е2, Ре 1\2а я ЦНС), которое приводит к торможению проведения болевых импульсов к коре Аиадьгегичрскал активность кстопрофсна, диклофенанв. нндометацина в отношении воспалённых тканей не уступает активности наркотических анальгетиков, в отличие от которых, НВПС не влияют но способность ЦНС к суммацин подаю роговых раздражений.

Применение лекарственных средств, угнетающих фермент цнкдооксигенату, который отжтстпенен "и продуцирование Рв Р2а и Рй Е2 имеет важное значение в отношении потенциальных возможностей для современной акушерской практики Наиболее подробно исследованным вещеспшм из этой группа тахолшнчееких средств является нндимсшцил В Приложении 2 к прикачу - поепшовдению МЗ РФ от 4 декабря 1992 года №318/190 НЩШЦП был ре коме) (до пн к использованию при утро* прерывания беременности, проявляющей« повышенным тонусом миометрия, как ингибитор синтеза простагландннов

Нндометацнн назначается к дозе 200 мг в сутки в таблетках или свечах : и 1-е сутки по 50 ыг 4 ран (в свечах но 100 чг 2 раза), 2 - 3 сутки по 50 мг черет 8 часов, 4 - « сутки по ¿0 мг черет 12 чесов, 7-8 сутки по 50 мг на ночь. Обш» лота не должна превышать I ООО мг. Длительности курса лечения 5-9 дней Противопоказаниями для использования индометвинна являются желудочно-кишечные заболевания, бронхиальная астма. Торможение сократительной деятельности матки 1ининается *креэ 2-3 часа после приёма препарата н выражается в снижении амплитуды схваток. Полная нормшпгания Состояния матки наступает через 3-4 дня от начала терапии.

Отрицательного влияния на состояние плода в указанных дозах препарат на окатывает. Эффективность использования кнломептина зависит от срока беременности и выраженности изменений со стороны шейки матки. Если сократительная деятельность характеризуется высоким тонусом матхи, а шейка матки сохранена, эффективность нндометацнна не уступает Э - миметикам. Ощнмо, появившиеся данные о преждевременном чакрытии артериального протока у плода {КлгМа е( л)., 1979 ; /Ыегаяоп е! в1„ 1993], п также сведения о повышении риска послеродового кровотечения [ЕЪс1&5 й а1„ 1976) ограничивают использование индометацинв 32 неделями беременности Побочные действии могут проявляться в виде боли в области желудочно - кищечиого тракта, аллергической сыпи, ГОПОМЮЙ боли,

В соиречеином акункретк НПВП применяют с 16 недель беременности при неэффективности или противопоказаниях к использованию других токолитнчееких средств. Тем более, что на рынке лекарственных средств появились препараты. ХМНТКНКО отличаюшнеси по ■»ффеггиннекпн оказываемого действия и минимуму побочных реакций.

Следует отметить, что в настоящее время применение НПВП в первом триместре песпцин не утверждено Фармкомитетом РФ, поэтому терапия угрозы невынашивания в этот ГСОПЦНОПНЙ период проводится другими препаратами, Поскольку основными причинами рШПШХ репродуктивных потерь являются недостаточность функции жблтого тела, приводящая к НИЗКОЙ секреции прогестерона, и хронический инфекционный процесс, обусловливающий первичную эндокринную недостаточность хориона с последующей неадекватной секрецией хоряонтксого гоиадогропино, лрогестерсчнц особую значимость приобретает лечение этих состояний

Необходимым компонентом терапии, направленной на успешное пролонгирование беременности при угрожающем выкидыше в ] триместре, является назначение гестагеиной поддержки [21,48,61,147].

Значение, которое имеет прогестерон в патогене» невынашивания беременное™, обусловливает н «о место и «ранни данной патологии -лечение угрожающего аборта должно быть направлено, прежде всего, на восполнение недостатка прогестерона (44,64,75,146),

Прогестерон был синтезирован в 1934 г., однако до 80-х годов прошлого иска его относительно редко применяли при бесплодии и жаынашиванин беременности. Широкое использование препарата по этим 1ЮКЛЛШМ1ЯМ ограничивали («благоприятные флрмакокииетичес«« свойств-ннзквя биодоступность при приеме внутрь и быстрый метаболизм а печени. Ситуация изменилась коренным образом, когда фармацевтической компвюкй Втапс, - 1п1стаПола1 (Франция) в 1980 году был разработан мнкроннзнрованиый препарат прогестерона, (¿регистрированный в России пол торенным нпниасч Утрожестан- По химической структуре он полностью идентичен зндогениому прогестерону, Мнкронизнроваиная лекарственная форма обеспечивает оптимальную бнсдоступноетъ при приеме внутрь, что обусловлено ротмероч частиц прогестерона и суспензии н характером масел, играющих роль вспомогательных веществ Нар иду с пероральвны применением капсулы утрожестана предназначены и для нтрвмгкюлыюго введения (ОД, 129].

В клинических жвЯОбМВт показана эффективность Утрожестана при лечении вторичной аменореи, предменструального синдрома, менопаузальных расстройств в составе заместительной гормональной lepan ни, в донации ооцнтов при экстракорпоральном оплодотворении и НЛФ (21.123],

Фярм*ко*ин=ти#а мижроитированиого прогестерона сушесгаеино отличается при пероральном и ШТРШГНШЛЫНШ путях и веден и», что позволяет осуществлять рациональный выбор схемы лечения Утрожсстаном в зависимости от клинической ситуации и индивидуальных особенностей больной. При введении внутрь он подвергается интенсивной биотрлнеформации в пенсии с образованием метаболитов, обусловливающих ряд его фармакологических эффектов 1100,221]. В частности, способность прогестерона регулировать уровень »нлро генов осуществляется нутйм конкурентного антагонизма его 5а*метабо,тито с аилрогенами за фермент 5а-редуктазу, катализирующую метаболические превращения андрогенов в более активные формы, а также за счет конкуренции другого метаболита 5а- нрегиандиола та связывание днгидротесгосгерона с его рецепторами. Этот механизм чрезвычайно пажен для половой дифферекцирмнеи плода в период с 12-й до 28-й недели [200],

Большой интерес представляет токолнтнчсскнй эффект прогестерона, который связывают с действием З^метаболита. В основе токологического эффекта лежит комплексный механизм действия, включающий подавление активности окентоиииа и синтеза иростлглашшна Pg Р2о, а также угнетение а -■ ааренсргическнх рецепторов в читке, Последнее обусловливает преоблаляние [5-алренергнческой иннервации в органе, приводящее к снижению тонуса мнометрня При этом, ЯВЛЯЯСЬ естественным гормоном, прогестерон практически лишен токсичности (127].

При пероралыюм приеме Утрожссгана повышаются уровни метаболитов прогестерона в сыворотке крови, преимущественно прегнвиднола, прегненолоиа, препшидиона, 20 - а ■ дигкдропрогестерона и 17 - ОН прогестерона [225].

Бею пас н ость для матери и плода делают Утрожсстан практически незаменимым препаратом в группе гесгагенов для применения в период беременности, особенно в I триместре [44,130.137]. При пероралыюм введении единственным нежелательным эффектом Утрожестаиа может быть седатнвиый (если принимается сразу две капсулы и более), однако a период беременности он чаще имеет положительное, нем отрицательное значение. Этим duulcrном натуральный прогестерон выгодно отличается от многих синтетических препаратов, способных выбывать эмоциональные расстройства В отличие от большинства ситгтетическнх гесгагенов, Утрожсстан также не влияет негативно ня углеводный и липидный обмены, свертываемость крови, артериальное давление и массу тела. Ещ£ большей безопасностью препарат отличается при нтггравашналыюм применении В ряде исследований показано, что частота побочных эффектов у женщин, прнннммитх натуральный микронизироввнный прогестерон в дозе 200- 300 мг, не отличалась от таковой при прийче плацебо [13,150 ].

Интровагмнальный путь введения и более физиологичен, так как в этом случае максимальная концентрация ир<«тетер<ни со»дй£те* п органе* мишени, а не и системном кровотоке [158,226]. Это предохраняет значительную часть препарата от метаболизма при первичном прохождении через печень, которая при введении внутрь достигает 05% [270]. Достоинством ннтраваганалыюго пути введения является практически полное отсутствие центрального действия препарата f210]. В ттих условиях лечение У грожсс1зном приобретет незаменимые свойство, которые полностью приближены к ССТССТ1СШЮЯ выработке гормонов в женском организме, Другие преимущества яктрймгнвалыюго применении включают локальное воздействие на эндометрий, рстервуариый эффект влагалища, большую продолжительность действия (до 30 часов), поддержание стабильного уровня прогестерона в крови в течение суток, удобство применения при равной или превосходящей эффективности по сравнению с системными путями введения

Преимуществом интра вагинального пути введения Утрожестана является также его способность к непосредственной поддержке функции "недостаточного" сннцнтнотрофобласта или хориона в случаях хронического инфицирования и формирования первичной плацентарной недостаточности [57.164].

Интравагииальноыу применению отдлют предпочтение № время беременности и на Лапе прегровндврной подготовки женщин с различной патологией. Оно рекомендовано в I - II триместрах беременности, с целью поддержания лютеиновой фазы при спонтанных или индуцированных менструальных циклах при бесплодии, связанном с нарушением функции жёлтого тела, при угрозе прерывания беременности или в целях профилактики привычных абортов, возникающих вследствие нарушения функции желтого тела {137]- Поскольку токолитичеекнй эффект препарата обусловлен преимущественно его активным метаболитом, то с этой целью Утрожсспш следует назначать внутрь

Эффективность и безопасность микрон нзированного препарата при применении по всем вышеуказанным показаниям подтверждена в многочисленных исследования*. Сравнение результатов двух мета -анализов [233,246] показывает эффективность натурального прогестерона для предотвращения преждевременных родов. Ещв в одном мета-исследоманнн (256] показано, что профилактическое назначение прогестерона беременным женщинам с высоким риском уменьшает показатель преждевременных родов на 60 - 70%.

По мнению рядя исследователей,, натуральному прогестерону следует отдавать предпочтение и при эндокринных формах бесплодия, поскольку он позволяет наиболее полно и физиологично воспроизводить необходимые эффекты эндогенного прогестерона [13,150],

Утрожестаи является наиболее физиологичным и родственным эндогенному прогестерону с доказанной эффекпииюсшо у женщин, стреляющих бесплодием и невынашиванием беременности, и практически лишённым побочных эффектов.

Таким образом, несмотря на большое количество исследований, послащенных изучению патогенетических механизмов спонтанного аборт и оптимизации тактики ведения женщин с репродуктивными потерями в анамнезе, остается аггульной разработка новых диагностических и лечебных подходов, направленных на профилактику этого осложнения гестационного процесса, В этом отношении представляется перспективным выяснение особенностей продукции простагландннов при невынашивании беременности и возможности се коррекции.

1 Одним из патогенетических механизмов спонтанного аборта является повышение продукции простагландинов PgE2 и PgF2a в эндометрии 2 Выявленная обратная корреляционная связь между сывороточным содержанием прогестерона и простагландинов указывает на гормональную регуляцию их продукции Степень повышения продукции простагландинов в эндометрии находится в обратной корреляционной зависимости от степени уменьшения в нем продукции АМГФ и сывороточного содержания прогестерона.3 Одним из факторов, обусловливающих отсутствие отторжения хориального мешка из полости матки при неразвивающейся беременности является более низкий уровень простагландинов Е2 и F2a (8 ia0,4±] 12,3 пг/мл и 15233,8±598,6 пг/мл) по сравнению со спонтанным абортом (25625,8±348,6 пг/мл и 18612,5±675,3 пг/мл соответственно) 4 Угроза прерывания беременности сопровождается повышением содержания простагландинов PgE2 и PgF2a в сыворотке крови по сравнению С нормой в 4 и 5 раз соответственно Их увеличение до 700 пг/мл и более является прогностически неблагоприятным признаком исхода беременности 5 Применение гестагенов при угрозе прерывания беременности патогенетически обосновано, так как способствует купированию симптомов этого гестационного осложнения за счет повышения сывороточного содержания прогестерона и снижения продукции простагландинов Практические рекоменаацин В комплекс обследования пациенток с угрозой невынашивания беременности целесообразна включать определение простагландинов в сыворотке крови, что позволяет своевременно диагностировать это осложнение и прогнозировать исход беременности Диагностическими критериями угрозы невынашивания беременности является увеличение простагландинов PgE2 до 100 пг/мл и PgF2a до 400 пг/л Их увеличение до 700 пг/мл и 800 пг/мл является прогностически неблагоприятным признаком исхода беременности Для лечения угрозы невынашивания беременности в первом триместре целесообразно назначение гестагенов, которые способствуют снижению продукции простагландинов