Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль различных вариантов нарушений углеводного обмена и тканевой инсулинорезистентности в формировании сердечно-сосудистой патологии

РГб од

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени С. М. КИРОВА

РАКОВ

Анатолий Леонидович

РОЛЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ НАРУШЕНИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ТКАНЕВОЙ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В ФОРМИРОВАНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология

автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

1993

На правах рукописи

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова.

Научный консультант — доктор медицинских наук профессор В. А. ЯКОВЛЕВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Ю. Н. ШИШМАРЕВ

доктор медицинских наук профессор Л. И. ЛЕВИНА доктор медицинских наук профессор П. А. СИЛЬНИЦКИИ

Ведущая организация — Санкт-Петербургский медицинский институт им. И. П. Павлова.

в асов на заседании специализированного совета Д 106.03.02 в

Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова (194175, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова.

диссертации состоится

Автореферат разослан октября 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук профессор НОВИЦКИЙ Виктор Александрович

- 3 -

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЯ

А -- атеросклероз

АГ — артериальная гипертензия

АД макс — максимальное артериальное давление

АД мин — минимальное артериальное давление

АД ср — среднее артериальное давление

Адрен — адреналин

АКГГ — кортикотропин, адренокортикотропный гормон

Альдост ~ альдостерон

цА1№ — циклический аденозинмонофосфат

А О С -- антиоксидантная система

А Р П — активность ренина плазмы

Возр — возраст

В П — суша весовых коэффициентов признаков Г Б -- гипертоническая болезнь ГБО -- гипербарическая оксигенация Г-6-ФДГ — глюкозо-б-фосфатдегидрогеназа Гкг ~ глкжагон

ГМС -- гладкие мышцы сосудистой стенки

цГМФ -- циклический гуанозинмонофосфат

Д инс ~ доза инсулина

Д К -- диеновые коньюгаты

ДМАП — диабетическая микроангиопатия

Д Н — диабетическая нефропатия

ИМ— избыток массы тела

ИБС-- ишемическая болезнь сердца

ИЗСД -- инсулинозависимый сахарный диабет (I тип)

ИНСД ~ инсулинонезависймый сахарный диабет (II тип)

ИР — инсулиновые рецепторы

ИРИ ~ иммунореактивный инсулин

ИСЭ -- инсулиносвязывающие эритроциты

ИТТ — инсулинотолерантный тест

К А — коронарный атеросклероз

КОД — кардиошоцит

Корт ~ кортизол

17-КС ~ 17-кетостероиды

ЛПЛ — липопротеиновая липаза плазмы

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

(альфа-липопротеиды) ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

(бета-липопрот еиды] ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

(пре-бета-липопротеиды) ЛППП -- липопротеиды промежуточной плотности МО— минутный объем МДА — молоновый диальдегид М Т — масса тела НАД— никотинамиддинуклеотид Норадрен — норадреналин ОГТТ — оральный глюкозотолерантный тест 17-ОКС — 17-оксикортикостероиды П Г — паратгормон

ПИР — печеночная инсулинорезистентность ПОЛ — перикисное окисление липидов ПГЭ — перекисный гемолиз эритроцитов С-пепт — С(це)-пептид С Л -- сахарный диабет

- 5 -

СЖ ~ свободные жирные кислоты СИ-- сердечный индекс СКФ -- скорость клубочковой фильтрации СОД -- супероксиддисмутаза

СТГ ~ соматотропин, соматотропный гормон, гормон роста

Т 3 — трийодтиронин

Т 4 — тетрайодтиронин, тироксин

ТИР — тканевая инсулинорезистентность

ТТГ — тиротропин, тиреотропный гормон

У О — ударный объем

УПС — удельное периферическое сопротивление

ФМК -- фотомодификация аутокрови

ФФК -- фосфофруктокиназа

ЧСС -- частота сердечных сокращений

ЭТ — эфферентная терапия

г — коэффициент корреляции

- - предполагаемое направление транспорта глюкозы и

кальция через клеточную мембрану

- - предполагаемые функциональные связи (+) положительные

(+)(-) или (-) отрицательные

I-1

I I

I_I

- условная инсулинозависимая ткань

Актуальность проблемы

Известно, что шпемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) являются основными причинами инвалидизации и смертности населения в индустриально развитых странах. Убедительно показана связь патогенетических механизмов, лежащих в основе развития коронарного атеросклероза (КА) и АГ, с нарушениями углеводного метаболизма. Так, у большой части больных КА и АГ выявляются нарушения не только липидного, но и углеводного обмена (Ковалев КХР., Дэеранова ЕЯ., 1984). В то же время как явный, так и скрытый сахарный диабет (СД) считаются одним из основных факторов риска возникновения КА и АГ (Давиденкова Е. Ф., Либер-ман КС. ,1090; Reaven О.М. ,1988).

Связь СД с проблемой атеросклероза и гипертонической болезни убедительно доказана целой серией фундаментальных исследований (Давиденкова Е. Ф. .Либерман И. С. 1988; Owerbach D. е. а 1984; Reaven а М. 1988). Согласно современным представлениям, лишь инсулинонезависимый сахарный диабет (ШЭД) является серьезным фактором риска развития и прогрессирования КА, в то время как при инсулинозависимом сахарном диабете (ИВСД) ишемическая болезнь сердца, атеросклеротические поражения крупных сосудов головного мозга и нижних конечностей встречаются в среднем не чаще, чем в общей популяции населения Факт сопряженности нарушений углеводного метаболизма и липидного обмена при ИНСД не нашел убедительного объяснения в литературе, что затрудняет целенаправленную профилактику и лечение прогрессирующего атеросклероза у этой категории больных.

В последнее время в литературе появились сообщения, в которых высказывается предположение о том, что гиперинсулинемия является одним из важных патогенетических механизмов, способствующих фор-

мированию КА и АГ (Преображенский Д. а ,Ыахмутходжаев С. А. ,1987).

Научная информация свидетельствует о сопряженности нарушений углеводного метаболизма, функциональной активности бета-клеточного аппарата поджелудочной железы с формированием патологических изменений сердечно-сосудистой системы. Между тем, концентрация глюкозы в крови зависит не только от синтеза эндогенного инсулина, но и от чувствительности к нему тканей, или тканевой инсули-норезистентноети (ТИР).ТИР рассматривается, как центральный фактор возникновения ИШД, который лежит в основе не только нарушений углеводного метаболизма, но и изменений тканевого обмена, способствующих развитию КА и АГ (йеауеп 0. М.1988; МЬапуа ^ -С. N. е. а 1988). Логично предположить, что гиперинсулинемия, наблюдаю-п^яся у больных КА без явного сахарного диабета, представляет из себя компенсаторную реакцию на уменьшение чувствительности тканей к инсулину, возникающую в результате нарушений клеточного метаболизма.

Современное состояние проблемы сопряженности нарушений углеводного метаболизма и патологии сердечно-сосудистой системы позволяет высказать гипотезу, согласно которой ТИР является отражением особенностей тканевого метаболизма, лежащих в основе возникновения не только ИНСД, но и КА, а также нарушений центральной гемодинамики.

Между тем, в литературе отсутствуют сведения о конкретных пострецепторных клеточных механизмах, формирующих ТИР, о роли гуморальных факторов в ее возникновении. Совершенно не исследован вопрос о связи ТИР с циркуляторными нарушениями. Это определяет необходимость изучения особенностей внутриклеточного обмена, определяющих ТИР, их связи с нарушениями метаболизма и центральной гемодинамики.

С позиции этой гипотезы логично предположить, что экологические влияния, повышающие риск возникновения основных неинфекционных заболеваний человека, таких как атеросклероз, гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет в конечном итоге обусловливают такой тип обменных нарушений, при которых снижается чувствительность тканей к эндогенному инсулину. Однако подобного подхода в исследованиях, посвявдэнных изучению этиологических факторов, встретить не удалось.

В рекомендациях по использованию новых методов лечения больных сахарным диабетом (ультрафиолетового облучения аутокрови, гипербарической оксигенации, плазмафереза) СД нередко рассматривается, как патогенетически однородное заболевание (Дуткевич И. Г. и соавт. 1985; Большакова Т. Д. и соавт. 1982). Между тем, принципиальные различия в генезе ИЗСД и ИНСД заставляют дифференцированно применять эти лечебные процедуры в зависимости от типа заболевания. Для уточнения показаний к использованию этих методов необходимо изучить их влияние на основные патогенетические факторы ИЗСД и ИНСД - состояние инкреторной функции бета-клеточного аппарата поджелудочной железы и степень тканевой инсулинорезис-тентности.

Современное состояние проблемы, таким образом, свидетельствует о необходимости изучения причин, лежащих в основе тканевой инсулинорезистентности, ее связей с особенностями центральной гемодинамики, развитием метаболических нарушений, формированием сердечно-сосудистой патологии, а также механизмов действия лечебных факторов, влияющих на чувствительность тканей к инсулину.

Дели исследования

Изучить роль гормональных и внутриклеточных

факторов в формировании нарушений углеводного метаболизма, значение инкреторной функции поджелудочной железы и тканевой инсулино-резистентности в развитии коронарного атеросклероза и изменений центральной гемодинамики. Выяснить основные механизмы действия немедикаментозных методов лечении сахарного диабета

Задачи исследования

1. Установить роль тканевой инсулинорезистентности- и инкреторной функции поджелудочной железы в развитии ишемической болезни сердца;

2. Изучить особенности внутриклеточного метаболизма, гормональной регуляции у больных инсулинозависимым, инсулинонезависи-мым типами сахарного диабета и ишемической болезнью сердца;

3. Определить влияние инсулина на показатели липидного обмена у больных инсулинозависимым, инсулинонезаЬисимым типами сахарного диабета и коронарным атеросклерозом;

4. Изучить особенности внутриклеточных и гуморальных механизмов, участвующих в формировании центральной гемодинамики у здоровых лиц и больных с различными типами сахарного диабета;

5. Установить причины развития резистентности к препаратам сульфонилмочевины у больных с инеулинонезависимым сахарным диабетом;

6. Разработать клинико-лабораторные критерии для уточнения показаний к назначению заместительной инсулинотерапии больным с инеулинонезависимым типом сахарного диабета;

7. Изучить влияние многократных зимовок в Антарктиде на сердечно-сосудистую систему, внутриклеточные и гуморальные показатели, характеризующие ткановую инсулинорезистентность;

8. Выяснить особенности влияния некоторых немедикаментозных методов лечения на состояние бета-клеточного аппарата поджелудоч-

ной железы, тканевую инсулинорезистентность, активность гормонов контринсулярного действия и показатели углеводного и липидного обмена у Сольных ЙЗСД и ИШД.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Гиперинсулинемия у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и инсулинонезависимым сахарным диабетом возникает в результате уменьшения потребления инсулина тканями и компенсаторного повышения функции бета-клеточного аппарата поджелудочной железы, направленного на преодоление тканевой инсулинорезистент-ности и связанных с ней нарушений углеводного обмена;

2. Тканевая инсулинорезистентность является одним из ведущих факторов в формировании нарушений углеводного, жирового обмена и коронарного атеросклероза;

3. В основе тканевой инсулинорезистентности у больных с верифицированным атеросклерозом коронарных артерий и ветеранов Антарктических экспедиций лежит усиление влияния гормонов контринсулярного действия, а у больных инсулинонезависимым типом сахарного диабета - особый тип клеточного метаболизма, характеризующийся изменением функциональных взаимоотношений между внутриклеточными циклическими нуклеотидами и гормонами, снижением активности ключевых ферментных систем гликолиза и пентозного цикла;

4. Нарушения состояния внутриклеточной системы циклических нуклеотидов и гормональных регулярных систем влияют не только на чувствительность тканей к инсулину, но и на центральную гемодинамику посредством изменения транспорта электролитов, и прежде всего кальция, через клеточные мембраны;

5. Шзитивное влияние немедикаментозных методов лечения на углеводный и жировой обмен у больных сахарным диабетом обусловле-

но повышением чувствительности тканей к инсулину, уменьшением влияния контринсулярных факторов в результате изменения свойств клеточных мембран и увеличения активности ферментных систем, участвующих в метаболизме глюкозы;

Научная новизна

1. Получены новые данные, позволяющие рассматривать тканевую инсулинорезистентность как важный патогенетический фактор, способствующий возникновению ишемической болезни сердца;

2. Доказано, что длительное воздействие неблагоприятных кли-мато-географических и социальных факторов при повторных зимовках в Антарктиде приводит к развитию тканевой инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, что повышает риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы;

3. Сформулирована концепция о зависимости показателей центральной гемодинамики и артериального давления от состояния внутриклеточных систем циклических нуклеотидов, изменяющих под влиянием гормональных факторов транспорт глюкозы и кальция через клеточные мембраны;

4. Впервые выявлены особенности внутриклеточных регуляторных систем у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, выражающиеся в повышенном содержании лейкоцитарного циклического аденозин-монофосфата, изменении характера влияния инсулина и контринсулярных гормонов на внутриклеточные циклические нуклеотиды, искажении их регулирующего действия на транспортные системы клеточных мембран;

5. Показано, что в основе лечебного действия фотомодификации аутокрови при инсулинонез.ависимом сахарном диабете лежит повышение чувствительности тканей к эндогенному инсулину в результате

изменения свойств клеточных мембран под действием инициации пере-кисного окисления липидов и повышения активности ключевых ферментных систем, принимающих участие в метаболизме глюкозы.

Практическая значимость

1. Разработаны показания к назначению постоянной заместительной инсулинотерапии больным с инсулинонезависимым типом сахарного диабета в зависимости от результатов пищэвой нагрузочной пробы;

2. Предложен новый способ дифференциальной диагностики инсу-линозависимого и инсулинонезависимого типов сахарного диабета, основанный на оценке динамики активности ферментных систем эритроцитов под влиянием искусственной инициации переписного окисления липидов;

3. Уточнены показания к применению и критерии оценки эффективности фотомодификации аутокрови, гипербарической оксигенации и плазмафереза в комплексном лечении сахарного диабета;

4. Предложенные концепции о патонегегической роли тканевой инсулинорезистенгности и механизмах регуляции центральной гемодинамики являются методологической основой для разработки новых методов профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистной системы;

5. Разработан новый методический прием для изучения механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы, заключающийся в одновременном исследовании гемодинамических параметров, содержания лейкоцитарных циклических нуклеотидов, показателей гуморальной регуляции в ходе инсулинотолерантного теста с последующей обработкой результатов на базе современной вычислительной техники.

Апробация и внедрение практических результатов работы

- 13 -

Материалы диссертации нашли отражение в 32 научных работах, докладывались на 19 Всесоюзном съезде терапевтов (Москва, 1986), 3 Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1989), Всесоюзном симпозиуме по энзимологии (Махачкала, 1986), Всесоюзной научно-практической конференции "применение У®Ж в медицине и ветеринарии" (Ленинград,- 1989), 3 Всесоюзной конференции "Экстремальная физиология, гигиена и средства индивидуальной защиты человека (Ленинград, 1990), 10 пленуме правления ЕНЮТ "Рациональная и экономная терапия" (Махачкала, 1991), заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научного общества терапевтов им С. Е Боткина и Санкт-Петербургского отделения Всероссийского научного общества эндокринологов.

На основании материалов диссертации разработан новый способ дифференциальной диагностики инсулинозависимого и инсулинонеза-висимого сахарного диабета (авторское свидетельство N 1446572, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 22.08.88), подготовлены методические рекомендации "Сахарный диабет - клиническая диагностика и лечение". (С.-Петербург 1993г.) для врачей военно-лечебных учреждений.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 324 страницах машинописного текста и включает введение, 8 глав, заключение, выводы и практические рекомендации, указатель литературы. Текст иллюстрирован 46 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 293 источников, из них 101 отечественных и 192 иностранных.

- 14 -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Реализация целей и задач настоящего исследования потребовала проведения серии из 9 относительно самостоятельных клинико-экспе-риментальных научно-исследовательских работ, в ходе которых проведено обследование 344 больных инсулинозависимым (ИЗСД) и инсулинонезависимым (ИНСД) сахарным диабетом, 62 больных хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), 58 ветеранов Антарктических экспедиций и 73 здоровых лиц контрольных групп.

Исследования осуществлялись на кафедре терапии для усовершенствования врачей BMA им. С. М. Кирова с привлечением специалистов кафедр военно-морской и общей терапии, физиологии подводного плавания, центра экстракорпоральной детоксикации, центральной клинико-диагностической лаборатории, лаборатории сатурацион-ных методов исследования и научно-исследовательской лаборатории N 8 академии. Часть исследований проводилась на базе Главного военного клинического госпиталя им. Е Н. Бурденко и Центрального военного клинического госпиталя им. А. А. Вишневского в ходе выполнения работ проблемного плана (тема N 162 - 92 - п12) по заданию ГВМУ РФ.

Методологической основой исследования явилось изучение динамики показателей углеводного и жирового обмена, гуморальной регуляции, внутриклеточного метаболизма и центральной гемодинамики при проведении функциональных нагрузочных проб и под влиянием немедикаментозных методов лечения.

В качестве функциональных нагрузочных проб использовались:

1. Дробный завтрак, содержащий повышенное количество углеводов;

2. Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ);

- 15 -

3. Внутривенный инсулинотолерантный тест(ИТТ). Немедикаментозныэ методы лечения включали в себя:

1. Фотомодификацию аутокрови (ФМК);

2. Гипербарическую оксигенацию (ГБО);

3. Методы гравитационной хирургии крови, или эфферентной терапии (ЭТ).

Распределение обследованных больных в зависимости от вида проводившихся функциональных проб и методов лечебного воздействия представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение обследованных больных в зависимости от вида проводившихся функциональных проб и методов Лечебного воздействия

Виды функциональных проб и лечебных мет. Контингенты обследованных

Здоровые лица конт Больные ИЗСД Больные ИНСД Больные ИБС Ветераны Ант. эксп.

Пробный завтрак 12 - 27 - -

ОГТТ 15 - - 20 58

ИТТ ' 29 43 37 42 58

ФМК 17 24 116 - -

ГБО - 29 24 - -

ЭТ - 44 - - -

Всего 73 140 204 62 58

Лабораторные маркеры, использовавшиеся для оценки состояния метаболизма и гуморальных регуляторных систем условно подразделялись на 3 группы:

1. Традиционные тесты, применяющиеся в клинической практике;.

2. Определение концентрации в крови гормонов, участвующих в

регуляции углеводного и минерального обмена;

3. Определение внутриклеточного содержания циклических нукле-

отидов и активности внутриклеточных ферментных систем.

Забор крови из локтевой вены осуществлялся в динамике функциональных проб и применявшихся немедикаментозных методов лечения. Использовались общепринятые биохимические и радиоиммунологические методы с применением коммерческих наборов реактивов отечественных и зарубежных фирм. Перечень и общее количество лабораторных исследований, осуществленных при проведении функциональных проб и воздействии немедикаментозных лечебных факторов, представлено в таблице 2.

38 обследованным в ходе ИТТ проводилось исследование показателей центральной гемодинамики методом интегральной реографии и регистрация артериального давления по Е С. Короткову. Полученные результаты обрабатывались на ЭВМ СМ-1420 с использованием пакета прикладных программ Bio-Medical-Digital Programs.

Таблица 2

Перечень основных показателей,содержание которых определялось в сыворотке,йлазме,эритроцитах и лейкоцитах крови в ходе функциональных проб и при использовании немедикаментозных лечебных факторов

Перечень показателей Функ. пробы и мет. леч. воздейс. Всего

Проб эавт ОГТТ ИГТ •шк ГБО зт

Глюкоза 144 360 406 578 106 88 1682

Холестерин - - - 100 106 - 206

Триглицериды - - - 100 . 106 - 206

Коагулограмма - - - 100 106 - 206

¡ЦИК - • - - 106 88 194

СЗ-комплемент - - - - 106 88 194

НЬА1С - - - 106 - 106

ПГЭ - - - 428 - - 428

дк - - - 428 - - 428

Восстановл. глютатион - - - 428 - - 428

<ЮК эритр. - - - 428 - - 428

Г-б-ФДГ эритр. - - - 428 - - 428

С-пептид 144 70 406 428 106 88 1154

ИРИ 144 70 406 428 106 88 1154

Гкг - - 406 428 - - 834

СТГ - 70 406 428 106 - 1010

Кортизол - 70 406 - 106 - 582

Альдост - 180 - - - 180

АРП - - 76 - - - 76

¡АКГГ - 70 - - - - 70

Таблица 2. (продолжение)

Перечень показателей Ф/нк. пробы и мет. леч. воздейс. Все-1 го 1 182!

Проб завг ОГТТ игт ФМК ГБО эт

Калий - - 76 - 106 -

Натрий - - 76 - 106 - 182!

Кальций - - 76 - 106 - 1821

цАМФ лейкоцитов - - 406 - - - 4061

цГМФ лейкоцитов - - 406 - - - 406!

Фенотипирование лшгапроте-идов - - 184 - - - 1841

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1. Углеводный метаболизм и тканевая инсулинорезистентность у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом при проведении пищевой нагрузочной пробы

При определении концентрации глюкозы, ИРИ и С-пептида в динамике пищевой нагрузочной пробы, заключавшейся в назначении 200г картофельного пюре дополнительно к завтраку 27 больным ИНСД, установлено, что у обследованных пациентов, несмотря на базальный гипериксулинизм. имело место уменьшение резервных возможностей бета-клеточного аппарата поджелудочной железы. Об этом свидетельствовали более низкие значения у них концентрации С-пептида в в крови по сравнению со здоровыми людьми в динамике функционального теста.

Между тем у больных ИНСД по сравнению с лицами контрольной

группы наблюдалась более высокая концентрация ИРИ и нарастание коэффициента ИРИ/С-пептид через 2 часа после пробного завтрака, что свидетельствовало о наличии у них выраженной тканевой инсули-норезистентности, возникавшей в результате уменьшения интернали-зации инсулина и утилизации глюкозы тканями.

В процессе лечения через 3 недели у 19 обследованных больных ИНСД СИНОД "С") удалось достичь компенсации углеводного метаболизма без применения инсулина. 8 пациентам СИНОД "И") нормализации углеводного обмена пришлось назначить комбинированную терапию с использованием как препаратов еульфонилмочевины, так и инсули-нстерапии. Оказалось, что у больных ИНСД "И" по сравнению с больными ИНСД "С" имела место меньшая базальная концентрация ИРИ и С-пептида. которая была ниже минимальных значений здоровых лиц той же весовой категории. Кроме того у них наблюдалось уменьшение коэффициента ИРК/глюкоза менее 1.0. который увеличивался в динамике функциональной пробы не Солее чем на 50% от исходных значений.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существовании у больных ИНСД тканевой инсулинорезистентности. наиболее отчетливо выявляющейся через 2 часа после пищевой нагрузки. Назальный гиперинсулинизм у них являлся отражением компенсаторного напряжения бета-клеточного аппарата поджелудочной железы, которое сопровождается уменьшением Функциональных резервов инсуляр-ного аппарата. Вторичная резистентность к препаратам еульфонилмочевины обусловлена в большинстве случаев снижением продукции эндогенного инсулина. Наиболее информативным маркером, имеющим прогностическое значение при решении вопроса о назначении инсули-нотерапии больным с ИНСД. является коэффициент ИРИ/глюкоза, определяемый в динамике пищевой нагрузочной пробы.

2. Состояние углеводного метаболизма и тканевая инсулиноре-зистентность у больных с коронарным атеросклерозом, верифицированным коронарографией.

У 20 пациентов, страдающих ИБС (средний возраст 48 лет), имеющих клинические и электрокардиографические признаки стенокардии, диагноз был подтвержден селективной коронарографией. Им проводился стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), в ходе которого определялась концентрация в крови глюкозы, ИРИ, С-пептида, а также гормонов контринсулярной группы - ДКТГ, корти-зола и соматотропина (СТГ).

Через 2 часа после ОГТТ концентрация глюкозы у больных ИБС достоверно превышала значения лиц контрольной группы, несмотря на значительно более высокий уровень ИРИ и С-пептида. Это свидетельствовало о наличии у них тканевой инсулинорезистентности, что подтверждалось также увеличением коэффициента ИРИ/С-пептид.

Базальные концентрации АКТГ и кортизола у больных ИБС достоверно превышали соответствующие значения лиц контрольной группы Через 2 часа концентрация гормонов у обследованных пациентов снижалась, однако в значительно меньшей степени, чем у здоровых лиц.

Исходный уровень СТГ у больных был ниже, чем в контроле, однако через 2 часа после ОГТТ он повышался до нормальных значений. У здоровых лиц концентрация гормона не изменялась.

Результаты исследования свидетельствуют о наличии тканевой инсулинорезистентности и функциональной гиперфункции инсулярного аппарата у больных с верифицированным атеросклерозом коронарных артерий. В отличии от больных с ИНСД тканевая инсулинорезистент-ность у них компенсировалась Еыраженной функциональной гиперреактивностью бета-клеток поджелудочной железы, в результате чего у

обследованных пациентов, страдающих ИБС, не наблюдалось явных изменений углеводного обмена, и лишь у 6 из них результаты ОГТТ свидетельствовали о нарушении толерантности к глюкозе. Возможной причиной нарушений углеводного метаболизма у больных ИБС является усиление контринсулярных влияний, прежде всего повышение функциональной активности системы гипофиз - кора-надпочечников.

То обстоятельство, что среди больных ИНСД атеросклероз коронарных артерий встречается достоверно чаще, чем в общей популяции населения, а функциональная активность инсулярного аппарата у них существенно ниже, чем у лиц с верифицированным коронарным атеросклерозом. позволяет сделать предположение, что причиной прогрессировав™ атеросклеротического поражения венечных сосудов является не функциональный гиперинсулинизм, а тканевая инсулиноре-зистентность, которая выявляется в ходе Функциональных проб как у больных ИНСД, так и у больных ИБС без явного сахарного диабета.

3. Состояние нейрогуморальной регуляции и метаболизма у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца

С целью выяснения особенностей тканевого метаболизма и гормональной регуляции, лежащих в основе тканевой инсулинорезистент-ности у больных сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца 52 больным явным сахарным диабетом (29 больных ИЗСД и 23 больных ИНСД) и 42 больным, .страдающим ИБС, проводился внутривенный инсу-линотолерантный тест (ИТТ), заключавшийся в медленном внутривенном введении простого монопикового инсулина в 200 мл физиологического раствора в дозе 0.1 ед/кг в течение 90 мин- натошак. До и после пробы производилось определение концентрации ИРИ, С-пептида. глккагона, кортизола. СТГ, липидного спектра крови, а также

содержания циклических нуклеотидов в лейкоцитах венозной крови. О степени тканевой инсулинорезистентности судили по концентрации ЯРИ в крови в конце пробы.'

У всех обследованных под влиянием инфузии инсулина наблюдалось снижение концентрации в крови глюкозы, С-пептида и повышение ИРИ и СТГ. Уровень глюкагона и кортизола существенно не изменялся. В конце пробы наибольший уровень ИРИ за счет экзогенно вводимого инсулина имел место у больных ИБС и особенно ИНСД, превышая показатели здоровых лиц соответственно в 3 и 8 раз, в то время как у больных ИЗСД он лишь в 1,5 раза был выше, чем в контроле.

Содержание цАШ в лейкоцитах у здоровых, больных ИЗСД и больных ИБС повышалось, а цГШ> имело тенденцию к снижению, что обусловливало нарастание коэффициента цАМФ/цГМФ. У больных ИНСД напротив - исходно увеличенный уровень цАМФ уменьшался, а цГМФ увеличивался, в результате чего коэффициент цАМФ/цГМФ снижался.

При исследовании липидного спектра крови оказалось, что у здоровых лиц и больных ИЗСД -под влиянием инфузии инсулина увеличивалось содержание альфа-липопротеидов и уменьшался уровень пре-бета-липопротеидов. У больных ИНСД наблюдались обратные изменения - содержание альфа-липопротеидов снижалось, а пре-бета-липопротеидов увеличивалось. У больных ИБС, имевших исходно сниженный уровень альфа-липопротеидов, инфузия инсулина не вызывала существенных изменений липидного спектра

Результаты проведенного исследования позволили выявить специфические черты метаболических процессов в инсулинозависимых тканях больных, страдающих сахарным диабетом Птипа (ИНСД). К этим особенностям относятся: повышение базального содержания лейкоцитарного цАМФ, извращенная реакция ка инсулин системы внутрик-. леточных циклических нуклеотидов, значительное нарастание инсули-

немии, свидетельствующее о тканевой инсулинорезистентности, нарушение регулирующего влияния инсулина на процессы жирового обмена.

Полученные результаты свидетельствуют, что характер обменных сдвигов при основных двух формах сахарного диабета принципиально различен. Несмотря на то, что показатели у больных ИЗСД отличаются от нормальных, тем не менее направленность их изменений под влиянием инфузии инсулина в целом совпадает в соответствующими изменениями у здоровых людей. Имеющиеся же отличия, по-видимому, обусловлены несовершенной компенсацией абсолютной недостаточности эндогенного инсулина, которая практически не может быть полностью достигнута современными средствами инсулинотерапии, имеющимися в распоряжении врачей.

Можно считать общепринятым представление о том, что ИНСД благоприятствует развитию атеросклероза, в том числе и коронарного. Полученные результаты, свидетельствующие об- "атерогенном" влиянии гиперинсулинемии на показатели липидного обмена, подтверждают роль ИНСД, как одного из важных факторов риска ИБС.

Характер изменений показателей метаболизма и гормональной регуляции под влиянием нагрузки инсулином у больных ИБС, не страдающих явным сахарным диабетом, в целом не тождественен соответствующим изменениям у больных ИНСД. Тем не менее ряд общих черт, таких как наклонность к гиперинсулинемии, признаки тканевой инсулинорезистентности, а также уменьшение регулирующего влияния инсулина на процессы-жирового обмена сближают эти две формы патологии и могут свидетельствовать о наличии общих . патогенетических факторов в формировании коронарного атеросклероза.

Кроме того, согласно полученным данным, примерно у четверти больных с ИБС, не страдающих явным диабетом, имеются метаболические изменения, идентичные таковым у больных ИНСД. По-видимому,

этих больных можно рассматривать, как лиц с преддиабетом, у которых развитие макроангиопатий опережает манифестацию нарушений углеводного обмена

4. Особенности гуморальной регуляции центральной гемодинамики и артериального давления у больных инсулинозависимым и инсули-нонезависимым типами сахарного диабета

У 28 больных сахарным диабетом (14 больных ИЗСД и 14 больных ИНОЮ. и здоровых лиц проводилось определение показателей центральной гемодинамики, артериального давление, а также концентрации гормонов, основных электролитов и содержания лейкоцитарных циклических нуклеотидов в венозной крови до и после внутривенного инсулинотолерантного теста (И1Т). Полученные результаты обрабатывались как с помощью традиционного параметрического метода, так и с использованием корреляционного, одно- и трехфакторного анализа на базе современной вычислительной техники. Подобный подход позволил выявить группы взаимосвязанных признаков, что явилось основанием для попытки создания гипотетических схем гуморальной регуляции центральной гемодинамики у больных сахарным диабетом и здоровых лиц.

Различия базальных значений циркуляторных показателей у обследованных ■ лиц определялись особенностями отобранного контингента. Параметры, характеризующие сократительную функцию миокарда - ударный объем СУО), систолический индекс (СЮ и минутный объем (МО) у больных сахарным диабетом были достоверно ниже, а удельное периферическое сопротивление (УПС) и величины артериального давления (АД) - выше, чем у лиц контрольной группы. Наиболее низкие значения УО и МО и высокие показатели УПС и АД имели место у больных с ИНСД. Статистически достоверных различий средних значе-

ний исследуемых параметров под влиянием ИТТ выявлено не было.

Динамика концентрации исследуемых гормонов и лейкоцитарных циклических нуклеотидов принципиально не отличалась от данных, представленных в предшествующем разделе. Новым явилось определение концентрации катехоламинов, калия, натрия, кальция, а тага® уровня альдостерона и активности ренина плазмы (АРП). Концентрация норадренаяина в крови больных СД была достоверно выше, чем у здоровых. Уровень адреналина, особенно у больных, ИЗСД также превышал показатели здоровых лиц. После нагрузки инсулином у лиц контрольной группы имело место достоверное повышение концентрации норадреналина, а у больных ШСД - адреналина. Уровень катехоламинов у больных ИЗСД существенно не изменялся, имела место лишь тенденция к снижению содержания адреналина. В исходном состоянии отмечалось достоверное повышение концентрации кальция, снижение уровня альдостерона и АРП у больных СД по сравнению со здоровыми людьми. Наиболее существенные изменения имели место у больных ИНСД.

Под влиянием экзогенной гиперинсулинемии статистически достоверно снизилась лишь концентрация кальция у больных ИНСД и АРП у здоровых лиц. Уровень калия у больных СД, вопреки ожиданию, имел лишь тенденцию к снижению. Содержание альдостерона и АРП уменьшалось как у здоровых, так и больных ИНСД, однако статистически достоверно измерялась только АРП у лиц контрольной группы. Существенных изменений средних значений исследуемых параметров у больных ИЗСД под влиянием инфузии инсулина не отмечалось.

Использование корреляционного, одно- и трехфакторного анализа результатов, полученных до и после ИТТ, а также их разностей позволило выявить отчетливую зависимость показателей центральной гемодинамики и артериального давления от особенностей динамики

циклических нуклеотвдов, гормонов и электролитов. У большинства здоровых лиц инфузия инсулина вызвала изменения гемодинамики по гиперкинетическому варианту - повышение УО, СИ и-МО при уменьшении УГО. При этом имело место увеличение содержания цАМФ, коэффициента цАМФ/цГМФ, уровня СТГ, глюкагона, кортизола

Снижение УПС было сопряжено с падением содержания цГМФ, уровня глюкозы, С-пептида, альдостерона, а также кальция, адреналина и норадреналина. По-видимому, возникающее под влиянием гипе-ринсулинемии повышение уровня гормонов контринсулярной группы и коэффициента цАМФ/цГМФ, является своеобразным ключом, увеличивающим транспорт глюкозы и кальция через клеточные мембраны и уменьшающим их концентрацию в крови, о чем свидетельствует сильная корреляционная связь между уровнем глюкозы и цГМФ (г= 0,70) и содержанием кальция и цАМФ (г= -0,74).

Снижение лейкоцитарного цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ, было сопряжено с изменениями гемодинамики по гипокинетическому типу, что сопровождалось повышением уровня кальция в крови, а также увеличением концентрации альдостерона, адреналина, норадреналина и содержания цГМФ.

Полученные данные согласуется с сообщениями о различных ролях цАМФ и цГМФ в транспорте кальция в кардиомиоцитах и гладкомы-шечных клетках сосудов (Зреге1ак1з N.,1990). Если в кардиомицитах повышение содержания цАМФ сопряжено с увеличением транспорта кальция внутрь клетки, выходом его из внутриклеточного депо -саркоплазматического ретикулома и усилением сокращения сердечной мышцы, то в гдадкомышечных клетках сосудов напротив - увеличение содержания цАШ ухудшает транспорт кальция через клеточную мембрану и способствует релаксации сосудов. В то же время имеются данные, что повышение уровня цГМФ в гладкомышечных элементах ускоряет перемещение кальция внутрь клетки и обеспечивает тони-

ческое сокращение сосудов (Алмазов Е А. и соавт. 1983). Подобный механизм может объяснить согласованное дискордантное функционирование сердечной мыщцы и сосудистого русла при воздействии различных эндогенных регуляторных факторов, направленное на поддержание среднего гемодинамического давления. Условное изображение этого механизма представлено на рисунке 1.

Схема корреляционных взаимоотношений исследуемых параметров у больных ИЗСД несколько отличалась от таковой здоровых лиц. Тем не менее в системе корреляционных связей больных ИЗСД и здоровых лиц прослеживаются общие закономерности. К таковым относятся прямые кореляционные связи между показателями, характеризующими насосную функцию сердца, и содержанием цАШ, коэффициентом цА®/цГЫФ, между УПС и концентрацией кальция. Особенностью, выявленной при исследовании больных ИЗСД, является ключевая роль в формировании корреляционных связей дозы вводимого инсулина и концентрации ИРИ, а также уровня С-пептида, характеризующего остаточную функцию бета-клеточного аппарата. Именно зти параметры, согласно результатам факторного анализа, были связаны с показателями, характеризующими насосную функцию сердца и сосудистый тонус.

Больным ИНСД в отличии от больных ИЗСД инсулинотерапия не проводилась, поэтому у них сохранялась •ауторегуляция сердечно-сосудистой системы. Однако, в исходном состоянии до проведения инсулинотолерантного теста характер связей содержания циклических нуклеотидов, гормонов и гемодинамических параметров имел принципиальные отличия от здоровых лиц. Если у здоровых лиц содержание цАШ и коэффициент цАМФ/цГМФ входили в один фактор с УО, то у больных ИНСД - с УПС, показателями артериального давления, концентрацией адреналина и глюкозы. УО. МО и СИ у больных ИНСД имели

Гкг Отг Корт

цАМФ

Са++

Са++ --—1

С. Р. - цГМФ |

кап

/1\

цГМФ

цАШ

г к с

Усиление сокращения Релаксация

А. Гиперкинетический тип реакции

цАМФ

С. Р.'

Са++

цГМФ

кмн

Ослабление согаашения

Са 1_

Альдост Адрен Носадрен О-пептид

\!/ ! цГМФ I ¡41/ 1-т--1

СИЗ

цАМФ I

ГКО

Тоническое сокращение

Б. Гипокинетический тип реакции Рис. 1. Гипотетическая схема согласованной функции кардиоми-оцитов (КМЦ) и гладкомышечных клеток сосудов (ГКО) при гиперкинетическом (А) и гипокинетическом (Б) типах реакции сердечно-сосудистой системы у здоровых людей.

КМЦ - кардиомиоцит; ГКО - гладкомышечная клетка сосудов; С. Р. - саркоплазматический ретикулум

\

положительные связи с содержанием лейкоцитарного цГМБ, уровнями кальция, ИРИ и гормонов контринсулярной группы - СТГ, глюкагона и норадреналина.

Длительная инфузия инсулина больным ИНСД меняла систему корреляционных взаимоотношений, приближая ее к таковой у здоровых . лиц. Показатели артериального давления и УПС начинали коррелировать с уровнем кальция, глюкозы, цГМФ, а УО, Ш и СИ - с коэффициентом цАМФ/цГМФ, концентрацией кортизола и альдостерона. Разница заключалась в изменении роли СТГ и глюкагона, динамика которых у здоровых была сопряжена с кинетикой миокарда, а у больных ИНСД - с УПС.

Полученные результаты позволяют предполо..сить, что у здоровых людей основная роль в регуляции транспорта кальция принадлежит цАМФ, повышение содержания которого .было сопряжено с уменьшением уровня электролита в крови. Возможно, у больных ИНСД эта функция цАМФ нарушена, что является1причиной ухудшения поступления кальция в кардиомиоциты и наклонности к гипокинезии (Теблоев М. М., 1986). При этом большую роль в поддержании центральной' гемодинамики приобретает цГМФ и связанные с . ним СТГ и глюкагон, способствующие повышению концентрации кальция и увеличению сосудистого тонуса. Следствием этого может быть ухудшение транспорта глюкозы, компенсаторная адреналкнзависимая активация гликогеноли-за, гипергликемия, повышение нагрузки на бета-клеточный аппарат поджелудочной железы. Связь показателей, характеризующих кинетику сердечных сокращений, с концентрацией кальция в крови может свидетельствовать о большей зависимости его транспорта в кардиоциты в условиях нарушения функции цАМФ от концентрации электролита в межклеточной жидкости.

Эти данные свидетельствуют об извращении роли циклических нуклеотидов у больных ИНСД в регуляции транспорта электролитов и

их влиянии на показатели гемодинамики и артериального давления. Возможно, повышение уровня цАМФ и изменение его роли в регуляции транспорта глюкозы и кальция имеет ведущее значение в'возникновении тканевой иясулинорезистентности, а также наклонности к артериальной гипертензии и является генетическим дефектом, усугубляющимся под влиянием таких факторов, как избыток массы тела и возраст.

Возможная схема взаимоотношений циклических нуклеотидов, гормонов, глюкозы, кальция и параметров центральной гемодинамикиу больных ИНСД представлена на рисунке 2.

С практической точки зрения представляется важной выявленная связь показателей артериального давления и УПС у больных ИНСД с избытком массы тела, концентрацией натрия, альдостерона, адреналина и глюкозы. По-видимому, у больных ИНСД, склонных к повышению артериального давления, именно эти факторы имеют наибольшее патогенетическое значение. Логично предположить, что принципиальное значение в профилактике и лечении артериальной гипертензии имеет уменьшение избыточной массы тела, ограничение повареной соли и достижение компенсации углеводного метаболизма

5. Состояние сердечно-сосудистой системы, углеводного метаболизма и гормональной регуляции у ветеранов Антарктических экспедиций

Согласно результатам исследований, представленных в предшествующих разделах, наиболее яркой чертой, характеризующей особенность состояния внутриклеточного метаболизма у больных ИНСД, явилась измененная в отличие от большинства здоровых лиц динамика содержания лейкоцитарного цА1® под влиянием искусственной гипе-

0

>ИРИ

Iч

/ \

УПС

\ ||/ Гкг СТг Са++ < --

В

Глюкоза

_I.

цАШ

Адрен О-пепт I

Норадрен

цГМФ

+ М О г-1

V т 0

до инфузшд инсулина

УПС

Са++ -Л

- И Р И

/II \

Глкжоза-

Ю

\

\ /

Корт

Норадрен

цАМФ

цГМФ

Са++

II 1-

Гкг СТГ

На+

под влиянием инфугии инсулина Рис.2. Схема регуляторных взаимоотношений между показателями гемодинамики, содержанием циклических нуклеотидов и гуморальными факторами у больных ИНСД до и после инфузии инсулина

- <з«: -

ринсулинемии - снижение уровня нуклеотида при исходно повышенном его содержании. Не исключено, что подобный тип реакции является своеобразным маркером особенностей тканевого обмена, обусловливающих формирование тканевой инсулинорбЗистентности, характерной для больных ИНСД. В связи с этим важным с практической точки зрения представляется вопрос, являются ли эти особенности наследственно, генетически предопределенными, или они могут формироваться в процессе жизни под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды. Установлено, что длительное пребывание в условиях высоких широт сопряжено с ускорением инволюционных процессов и увеличением вероятности возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (Казначеев В. Е, Турчинский В. И. 1987). Принимая во внимание то обстоятельство, что длительные повторные полярные зимовки являются своеобразной моделью воздействия на организм комплекса неблагоприятных факторов, логично предположить, что в основе формирования сердечно-сосудистой патологии, а возможно и патогенетически связанных с ними нарушений углеводного обмена лежат изменения тканевого метаболизма, возникающие под влиянием хронического стресса. Это заставило нас провести изучение динамики лейкоцитарных циклических нуклеотидов и гормональных систем на искусственную гиперинсудинемию у ветеранов антарктических экспедиций с целью выявления в ходе пробы особенностей функционирования эндокринной системы, клеточного метаболизма и состояния углеводного обмена в зависимости от длительности пребывания в Антарктиде и наличия патологии сердечно-сосудистой системы. Обследовано 58 мужчин в возрасте от 31 до 64 лет (средний возраст 51 год), каждый из которых от 3 от 17 раз участвовал в полярных антарктических экспедициях. В результате тщательного клинического обследования у 42 из них выявлены заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе у 25 - ИБС. В качестве функциональной пробы

использовался ИГТ, описанный в 3 и 4 разделах. Проведение инсули-новой нагрузки сопровождалось закономерным снижением гликемии, уровня С-пептида, отчетливой тенденцией к уменьшению концентрации альдостерона в крови. Содержание цАМФ в лейкоцитах достоверно повышалось, наблюдалось увеличение уровня СТГ. Концентрация ИРИ увеличивалась более чем в 5 раз за счет экзогенного инсулина. Содержание цГМФ, глюкагона, кортизола существенно не изменялось по сравнению и исходными значениями. При сравнении показателей в группах полярников старше и моложе 50 лет оказалось, что отчетливое увеличение числа случаев сердечно-сосудистых заболеваний у полярников старше 50 лет до 84% по сравнению с 58% у более молодых участников зимовок сопряжено с достоверным повышением базаль-ного уровня ИРИ, тенденцией к увеличению содержания СТГ, глюкагона в крови, цАМФ, цГМФ в лейкоцитах при отсутствии существенных различий в показателях липидного обмена. Аналогичные изменения имели место в группе полярников, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, кроме того, у них наблюдалось достоверно более выраженное нарастание концентрации ИРИ и цАМФ в лейкоцитах в ходе инсулинотолерантного теста по сравнению с полярниками, не имеющими патологии сердечно-сосудистой системы. Представлялось важным выяснить, как отражается увеличение сроков пребывания в Антарктиде на изучаемых показателях. Возрастных различий в группах полярников, зимовавших до 5 раз и более 5 раз, не было. Между тем в группе зимовавших более 5 раз значительно чаще встречались заболевания сердечно-сосудистой системы и прежде всего ишеми-ческая болезнь сердца. Изменения исследуемых гормональных показателей в этой группе были идентичны таковым в группе полярников, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. С увеличением числа зимовок были связаны достоверное нарастание базальной

инсулинемии, тенденция к повышению уровня С-пептида, СТГ, аль-достерона в крови, цАМФ и ЦГ1® в лейкоцитах. При этом в ходе инсулинотолерантного теста выявлено достоверно более выраженное нарастание цАМ$ в лейкоцитах, повышение концентрации ИРИ и снижение уровня альдостерона в крови по сравнению с группой полярников, зимовавших 5 раз и менее. Выявление у полярников, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы, повышенной концентраций ИРИ и С-пептида согласуется с современными представлениями о гиперинсулинемии, как об одном из патогенетических факторов, повышающих вероятность развития атеросклероза. Очевидно, увеличение уровня инсулина у этого контингента является компенсаторной реакцией на увеличение тканевой инсулинорезистентности, выявляемой с помощью инсулинотолерантного теста по степени нарастания концентрации ИРИ. Отражением внутриклеточных механизмов, определяющих инсулинорезистентность, очевидно, является значительно повышенное нарастание содержания цАМФ в лейкоцитах в ответ на нагрузку инсулином. Причины, обусловливающие эти изменения внутриклеточного метаболизма, очевидно, кроются в увеличении активности контринсу-лярных факторов - СТГ. Выявленная связь гормональных изменений с возрастом и увеличением сроков пребывания в Антарктиде позволяет сделать предположение, что длительное воздействие вышеуказанных неблагоприятных природных и социальных факторов экспедиционной жизни ускоряет возникновение инволюционных изменений эндокринной системы и клеточного метаболизма и создает благоприятную почву для формирования сердечно-сосудистой патологии, которая является своеобразной "платой" за биологическую и социальную адаптирован-ность к жизни в Антарктиде. Признавая важную роль тканевой инсулинорезистентности в формировании патологии сердечно-сосудистой системы у полярников, следует отметить, что выявленная частота нарушений углеводного обмена у них не превышала средние статисти-

ческие показатели, характерные для Европейской популяции. Очевидно, для возникновения сахарного диабета (т.е. хронической гипергликемии по определению комитета экспертов ВОЗ) необходима определенная конституциональная предрасположенность. Согласно полученным данным, на роль, внутриклеточного маркера предрасположенности к сахарному диабету может претендовать повышение содержания лейкоцитарного цАМФ и снижение его уровня под действием искусственной гиперинсулинемии. Возможно генетически определенное изменение роли циклических нуклеотидов в регуляции клеточной рецепции к гормонам обусловливает более выраженную тканевую инмсулиноре-зистентность, которая ведет как к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний, так и к возникновению при снижении функциональных резервов бета-клеточного аппарата поджелудочной железы инсулинонезависимого сахарного диабета.

6. Ультрафиолетовое облучение аутокрови, гипербарическая оксигенация и гравитационная хирургия крови в комплексном лечении больных с различными типами сахарного диабета

Проведенное исследование свидетельствует, что выбор немедикаментозных физических методов лечения применительно к сахарному диабету должен производиться с учетом типа диабета, его длительности, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.

Полученные результаты позволяют утверждать, что одним из основных процессов, определяющих эффект реинфузии фотомодифициро-ванной аутокрови (ФМК) при сахарном диабете (СД), является инициация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клеточных мембранах. Выявленный позитивный эффект этого воздействия на процессы углеводного и жирового обмена у больных ИНСД не согласуется

с распространенной точкой зрения, что всякое повышение активности ПОЛ сопряжено с повреждением клеточных мембран и метаболизма. Очевидно конечный результат завиййт от исходного состояния системы ПОЛ и степени повышения ее активности под влиянием экзогенных влияний.

Согласно нашим исследованиям инициация исходно сниженных процессов ПОЛ у больных ИНСД повышает чувствительность клеток к инсулину, снижает уровень гормонов контринсулярного действия, улучшает процессы утилизации глюкозы, не оказывая существенного влияния на синтез инсулина бета-клетками. В то же время использование ФМК при ИЗСД, когда процессы ПОЛ исходно повышены, не сопровождается улучшением утилизации глюкозы и таит в себе опасность повреждения клеточных мембран, в том числе и инсулинпродуцирующих клеток. Таким образом следует полагать, что показанием к использованию ФМК является только ИНСД, особенно при сопутствующей ише-мической болезни сердца, учитывая способность фотомодифицирован-ной аутокрови улучшать показатели жирового обмена и реологии крови. Противопоказанием к использованию ФМК является электрическая нестабильность миокарда. Особо следует подчеркнуть целесообразность использования ФМК в щадящем режиме, применяя источники ультрафиолетового излучения невысокой мощности порядка 0,2 вт/м2 с преобладанием мягких участков спектра С248-578 мм), облучение небольшого количества (70-150 мл) крови, с краткостью процедур не чаще одной в две недели.

Применение гипербарической оксигенации (ГБО) в комплексном лечении ИЗСД сопровождалось отчетливым улучшением показателей углеводного метаболизма при снижении уровня гормонов контринсулярного действия и уменьшении концентрации ЙРИ в крови. Следует отметить. что проведение курсов ГБО не сопровождалось повышением уровня С-пептида, а следовательно функциональной активности бе-

га-клеток у больных ИЗСД. Очевидно, что лечебное действие эбусловлено в основном влиянием растворенного кислорода на инсу-яинозависимые ткани.

Новым в проведенном исследовании является установление стиму-нирующего действия ГБО на бета-клеточный аппарат у больных ИНСД. 36 этом свидетельствовало повышение уровня С-пептида во всех наб-шдаемых случаях. Увеличение продукции С-пептида сопровождалось у )тих больных параллельным нарастанием концентрации ИРИ при умеренной тенденции к снижению уровня гликемии. Эти результаты лоз-золяют предположить, что, несмотря на стимуляцию синтеза эндоген-гого инсулина и снижение уровня гормонов контринсулярного действия под влиянием ГБО, существенного снижения тканевой инсу-шнорезистентности у больных ИНСД не происходило. Очевидно, )сновным механизмом действия ГБО на углеводный метаболизм являйся стимуляция инсулинопродуцирующей функции бета-клеточного ап-гарата. Сочетание этого эффекта с отчетливым позитивным действием 1а обмен липидов позволяет рекомендовать ГБО в комплексном лече-1ии больных не только ИЗСД, но ИНСД.

Методы эфферентной терапии (ЭТ) - плазмаферез и плазмолимфо-щтаферез использовались нами в комплексном лечении лишь больных ! ИЗСД, поскольку в литературе отсутствуют теоретические пред-юсылки, которые позволяли бы рассчитывать на лечебный эффект |тих методов на больных с ИНСД. Полученные результаты достаточно ■бедительно свидетельствуют о целесообразности использования ме-'одов ЭТ в ранние сроки развития ИЗСД, особенно в период так на-¡ываемого "медового месяца диабетика", когда сохранена остаточная ;нсулинопродуцирующая функция бета-клеток поджелудочной железы, днако отработка оптимальных режимов и схем использования этих [етодов требует отдельного исследования с использованием более

специфичных иммунологических методик. По-видимому особого внимания заслуживает вопрос о комбинированном применении ЭТ и фармакологических иммунокоррегируюцих препаратов.

Результаты исследования не позволят окончательно ответить на вопрос - имеет ли смысл использовать методы ЭТ для лечения больных ИЗСД с длительными сроками заболевания? Большинство больных этой категории отмечало субъективное улучшение состояния после курса ЭТ. Однако отчетливых изменений лабораторных показателей выявлено не было. Следует лишь отметить уменьшение у большей части пациентов концентрации циркулирующих иммунных комплексов и снижение концентрации ИРИ, что косвенно свидетельствовало об уменьшении тканевой инсулинорезистентности, повышении чувствительности клеток к экзогенному инсулину. Б ряде случаев удавалось уменьшить.дозу вводимого инсулина. Однако, подобные результать достигаются и без использования ЭТ при оптимизации режима инсули-нотерапии и диеты. В случаях ИЗСД с бурно прогрессирующим развитием микроаягионатий применение ЭТ в используемой схеме не позволило заметно приостановить возникновение хронической почечной недостаточности. Тем не менее, по-видимому, в отдельных случая? использование методов ЭТ показано и при длительном течении ИЗСД. Особо это касается случаев инсулинорезистентности, обусловленное выработкой антител к экзогенному инсулину, а также при наличии осложнений обусловленных иммунокомплексным процессом.

ВЫВОДЫ

1. У больных с верифицированной ишеыической болезнью сердцг установлены тканевая инсулинорезистентность и функциональный ги-перинсулинизм, обусловленные повышенной активностью гипофизар-но-адреналовой системы.

2. Больные инсулинонезависимым типом сахарного диабета имеют

особый тип метаболизма, отличный от такового у пациентов с инсу-шноаависимым сахарным диабетом и у здоровых лиц, который характеризуется увеличением содержания внутриклеточного аденозинмоно-юсфата, извращением его реакции на инсулиновую нагрузку, измене-шем функциональных связей между гормонами и циклическими нуклео-?идами, что обусловливает тканевую инсулинорезистентность, повышает риск атеросклеротического поражения коронарных артерий и >азвития артериальной гипертензии.

3. Искусственная гиперинсулинемия неоднозначно влияет на ли-шдный спектр крови у различных контингентов обследованных: у (доровых лиц содержание антиатерогенных фракций липопротеидов (ысокой плотности повышается, а у больных инсулинонезависимым са-:арным диабетом -.снижается при одновременном увеличении содержали липопротеидов очень низкой плотности. При ишемической болезни :ердца введение инсулина не оказывает существенного влияния на юказатели липидограммы.

4. Характер центральной гемодинамики определяется состоянием ¡нутриклеточных систем циклических нуклеотидов и их функциональ-юй связью с регуляторными гормональными факторами, которые вли-[ют на трансмембранный перенос кальция и глюкозы, реализуя таким >бразом свое действие на сократительную активность миокарда, и •онус периферических резистивных сосудов.

5. У больных инсулинонезависимым сахарным диабетом установле-[о извращение регуляторных влияний внутриклеточных циклических [уклестидов на транспорт глюкозы и кальция, изменение функцио-¡альных связей циклических нуклеотидов и гормональных регуляторах систем, что способствует возникновению тканевой инсулиноре-истентности, компенсаторного напряжения инкреторной функции под-клудочной железы, предрасположенности к нарушениям "центральной

гемодинамики.

6. Основной причиной, вызывающей необходимость проведения заместительной инсулинотерапии больным с инсулинонезависимым типом сахарного диабета, является уменьшение инсулинопродуцирующей функции бета-клеточного аппарата поджелудочной железы. Проба с пищевой нагрузкой при динамическом определении уровня иммунореак-тивного инсулина и С-пентида представляет собой информативный тест, объективизирующий решение о назначении инсулинотерапии этой категории больных,

7. Длительные экстремальные воздействия, такие как повторные зимовки в Антарктиде, ускоряют инволюционные процессы, повышая тканевую инсулинорезистентность и увеличивая вероятность возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако, предрасположенность к возникновению сахарного диабета установлена лишь у лиц с конституциональными особенностями клеточного метаболизма, характерными для больных с инсулинонезависимым сахарные диабетом.

8. Лечебный эффект фотомодифицированной аутокрови при инсули-нонезависимом сахарном диабете связан с - улучшением углеводного, жирового обмена, реологических свойств крови, и обусловлен уменьшением тканевой инсулинорезисгентности и контринсулярных влияний в результате изменения свойств клеточных мембран и повышения активности ключевых ферментов гликолиза и пентозного цикла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Проба с пищевой нагрузкой может использоваться в качестве лабораторного критерия при решении вопроса о переводе больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом на заместительную инсулинотера-пию. 0 целесообразности назначения инсулина свидетельствуют значения коэффициента иммунореактивный инсулин (в мкед/мл)/ /глюкозе

(в ммоль/л ) менее 1,0 и отсутствие нарастания этого коэффициента через 2 часа после пробного завтрака свыше 50% от исходного значения. 2. Применение фотомодификации аутокрови показано больным инсулинонезависимым сахарным диабетом, особенно с сопутствующей ишемической болезнью сердца. Использования этого метода при лечении больных инсулинозависимым сахарным диабетом нецелесообразно. Эффект от однократной процедуры развивается через неделю и сохра-гяется по крайней мере на протяжение двух недель. Желательно использование источников излучения невысокой мощности ( 0,2 зт/м2) с облучением невольного количества аутокрови (1 - 2 мл на I кг массы тела ). Противопоказанием к использованию метода является признаки электрической нестабильности миокарда. 3. Гипербари-1еская оксигенация может использоваться в комплексном лечении Зольных как инсулинозависимым, так и инсулинонезависимым сахарным диабетом. Рекомендуется использование курсов по 10 сеансов в те-гение 60 минут ежедневно или через день при р02 =0,62 МПа. Проти-юпоказанием к проведению гипербарической оксигенации являются ¡астые гипогликемические состояния, пролиферативная стадия рети-гопатии, синдром Кимелстилла-Уильсона, выраженная артериальная ■ипертензия, период менструаций у женщин; 4. Использования методов ■равитационной хирургии крови показано в комплексном лечении юльных с инсулинозависимым сахарным диабетом с коротким анамне-юм болезни (до 1 года). Рекомендуется курс из 2-3 операций имму-гакоррегирующего плазмафереза и 1 операции плазмолимфоцитафереза, доводимых с интервалом 3-4 дня. При проведении плазмафереза вы-одится 35-40% циркулирующей плазмы, замещаемой простым или ком-'инированным ■ кристаллойдными растворами в объеме плазмоэксфузии. [ри плазмолимфоцитаферезе кроме указанного объема плазмы выво-ится 2,5-3 млн лимфоцитов (20-30% циркулирующего пула). Перед

каждой операцией больным вводится половина утренней дозы инсулина, после чего они завтракает. Контроль за уровнем гликемии осуществляется перед операцией, однократно во время проведения, непосредственно после нее и на следующее утро. Осложнениями npv использовании метода могут быть гиповолемические'состояния npt проведении процедуры, гипогликемические состояния непосредственнс после операции, короткий период ухудшения углеводного обмена i течение первых трех суток после курса лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Метаболические критерии дифференциальной диагностикиинсу-линозависимого и инсулинонееавиеимого типов сахарного диабета /, Тез. докл> XIX Всесоюзн. съезда терапевтов. - М., 1986. - - С. 37. (Совм. с Г. М. Яковлевым, JL А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным Г. Е Шараповым). 2. Способ лечения больных инсулинонезависимым са харным диабетом // Информ. сборн. изобрет. - М.. 1986. - С. 64 66 (Совм. с Г. М. Яковлевым, Л. А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным, Г. Е Ша раповым).

3. Влияние перикисного окисления липидов на активность пе роксидаз // Тез. докл. Всесоюзн. симпоз. по энзимологии. - Махач кала, 1986. - С. 15. (Совм. с X А. Кожемякиным и А. Е Дрыгиным). 4 Способ дифференциальной диагностики I и II типов сахарного диабе та // Информ. сборн. изобрет. - М. ,1986. - С. 27 -29. (Совм. Г. М. Яковлевым, Л А. Кожемякиным. А. Е Дрыгиным, Г. Е Шараповым).

5. Дифференцированный подход к использованию фотомодификаци аутокрови в комплексном лечении сахарного диабета // Тез. докл науч. - практич. конф. по примен. УФ- облуч. - Владивосток, 1987. -С. 82 - 83. (Совм. с А. Е Дрыгиным, и Г.Н.Шараповым).

6. Использование показателей состояния тканевого метаболизк

з дифференциальной диагностике инсулинозависимого и инеулинонеза-зисимого типов сахарного диабета // Матер. 26 науч. - практич. ганф. врач. орд. Ленина ЛенБО. - Л. ,1987. - С. - 53 - 54 (Совм. с L Е Дрыгиным и Г. Е Шараповым).

7. Применение реинфузии фотомодифицированной аутокрови в сомплексном лечении больных с инсулинонезависимым типом сахарного даабета // В сборн. "Усоверш. метод, и аппарат, примен. в учебн. 1роцссе, мед.- биол. исслед. и клинич. практике". - Л. ,ВМА, 1987.

- С. 37. (Совм. с В. А. Яковлевым, Л. А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным).

8. Метаболические критерии дифференциальной диагностики шсулинозависимого и инсулинонезависимого типов сахарного диабета '/ Там же - С. 73. ССоавт. те же)

9. Способ дифференциальной диагностики инсулинозависимого и 1нсулинонезависимого типов сахарного диабета // Изобрет. per. N 1182769/28-14 1777399 от 2.12 1986. (Совм. с Г. М. Яковлевым, ! А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным, Г. Е Шараповым).

10. Метаболические критерии дифференциального диагноза инсу-мнозависимого и инсулинонезависимого типов сахарного диабета // '/ Клинич. мед. - 1-983. - N 7. - С. - 55 - 59. (Совм. с Г.&Шаъ-ювым, В. А. Яковлевым, JL А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным, Г. Е Шараповым) .

11. Пострецепторные механизмы, участвующие в формировании :каневой инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом // // 'ез. симпоз. "Трансплант. методы лечен, сах. диабета''. - Рига, 1988. - С. - 73. (Совм. с Л. А. Кожемякиным и А. Е Дрыгиным).

12. Принципы использования фотомодификации аутокрови в комп-тексном лечении сахарного диабета // Тез. симпоз. "Трансплант. методы лечен, сах. диабета". - Рига. 1S88. - С. - 89 - 90. (Совм. ? А.'Е Дрыгиным).

13. Эндокринная регуляция при различных патологических состояниях и воздействии экстремальных факторов // Воен. мед. журн. - 1988. - N 4. - С. - 35 - 37. (Совм. с Г. М. Яковлевым, В. И. Мазуровым, К В. Кулагиным, С. Б. Шустовым).

14. Свидетельства метаболической гетерогенности инсулиноза-висимого и инсулинонезависимого типов сахарного диабета // Тез. Бсесоюзн. конф. "Биохимия в медицине". - JL , 1988. - С. 71. (Совм. с А. Е Дрыгиным).

15. Использование фотомодификации аутокрови в комплексном лечении больных инсулинонезависимым сахарным диабетом // Пробл. эндокринол. - 1989. - Т. 35, N 2. - С. - 22 - 27. (Совм. с Г. М. Яковлевым, Л А. Кожемякиным, Е. Н. Холмогоровым, Е А. Крыленко-вым, М. А. Османовым, А. Е Дрыгиным, Г. Е Шараповым).

16. Различия в регуляции клеточного обмена у больных инсули-нозависимым и инсулинонезависимым типами сахарного диабета // Тез. докл. III Бсесоюзн. съезда эндокринол. - Ташкент, 1989. - С. 381. (Совм. с Г. М. Яковлевым, JL А,Кожемякиным, А. Е Дрыгиным).

17. Внутриклеточные и гормональные механизмы реализации лечебного действия облученной ультрафиолетовыми лучами аутокрови при различных типах сахарного диабета // Сборн. докл. Бсесоюзн. науч. - практич. конф. "Применен. УФОК в медиц. и ветерин. " - JI , 1989.- - С, - 47- 52. (Совм. с Г. М. Яковлевым, Л. А. Кожемякиным, А. Е Дрыгиным, Г. Е Шараповым).

18. Заболевания сердечно-сосудистой системы и функциональное состояние желез внутренней секреции у ветеранов Советских Антарктических экспедиций // Терапевт, арх. - 1990. - N 4. - С. - 43 -- 47. (Совм. с В. А. Яковлевым и А. И. Шатило).

19. Функциональное состояние желез внутренней секреции у участников неоднократных зимовок в Арктике и Антарктике • // Тез. докл. 3 Бсесоюзн. конф. "Экстрем, физиол. , гиг. и средства зашиты

жвека". - М. , 1990. - С. - 153 - 154. ССовм. с А. И. Шатило).

20. Влияние повторных зимовок в Антарктиде на возникновение грдечно-сосудистых заболеваний у полярников // Билл. Сов. Ан-аркт. экспед. N115. - Л., 1991. - С.- 47 - 51. (Совм. с А. И. Ша-яло).

21. Система инсулин - контринсулярные гормоны у полярников, ногократно зимовавших в Антарктиде // Сборн. мед. трудов ААНИИ.

Л. . 1990. - С. - 21 - 27. (Совм. с В. А. Яковлевым и А. И. Шатило).

22. Показания к использованию ультрафиолетового облучения утокрови при сахарном диабете // Тез. докл. X плен, правлен. НМОТ "Рацион, и эконом, терапия". - Махачкала, 1991. - С. - 41. Совм. с А. Н. Дрыгиным).

23. Внутриклеточный метаболизм у больных инсулинозависимым и нсулинонезависимым типами сахарного диабета // Пробл. зндокри-ол. - 1991. - Т 37, N 2. - С. - 11 - 14. (Совм. с Г. М. Яковлевым, !. А. Яковлевым, JL А. Кожемякиным. А. Е Дрыгиным).

24. Использование ультрафиолетового облучения аутокрови в имплексном лечении больных сахарным диабетом // Клинич.. медицина

- 1991. - N 8. - С. - 42 - 46. (Совм. с В. А. Яковлевым, JL А. Ко-семякикым. А. И Дрыгиным. Г. Н Шараповым).

25. Использование немедикаментозных методов в комплексном-ючении сахарного диабета // Тез. докл. науч. - практич. конф. 'Акт. вопр. эндокрин." - СПб.. 1993. - С. - 140 - 141. (Совм. с I Я. Гуревичем, А. И. Лупановым. А. Н. Дрыгиным).

26. Особенности динамики лейкоцитарных циклических нуклеоти-?ов у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом, как маркер особенностей тканевого метаболизма // Тез. докл. науч. - практич. тонф. "Акт. вопр. эндокрин." - СПб., 1993. - С. - 141 - 142. Совм. с В. А. Карловым и А. А. Бреусовым).

27. Заболевания сердечно-сосудистой системы и тканевая hhcj линорезистентность у ветеранов антарктических экспедиций // Tea докл. науч.- практич. конф. "Акт. вопр. эндокрин." - СПб., 1993. -С. - 142 - 143. (Совм. с А.И.Шатило и А. М. Марченко).

28. Значение пищевой нагрузочной пробы в выборе лечебнс тактики у больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом // Тег докл. науч. - практич. конф. "Акт. вопр. эндокрин." - СПб., 199с -С. - - 67 -68. (Совм. с С. А. Жуковым и Н. А. Дьяконовой).

29. Методические основы экстракорпоральной гемокоррекции щ эндокринной патологии // Тез. докл. науч. - практич. конф. "Акт вопр. эндокрин." - СПб., 1993. - С. - 52 - 53. (Совм. с К Я. Гурс вичем, A. JL Костюченко, JL Е. Святовой).

Подписано к печати ib.iP.9i . Заказ ш

Форма? бумаги 60x84 1/16, 3,0 печ.л.

ПО-3. 191104 С.-Петербург, Литейный пр., дом № 55.