Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль радионуклидных методов в определении степени распространенности опухолевого процесса и выборе тактики лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина

На правах рукописи

НОВИКОВ Сергей Николаевич

ЮЛЬ РАДИОНУКЛИДНЫХ МЕТОДОВ В ОПРЕДЕЛЕНИИ СТЕПЕНИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА И ВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

Специальности: 14.00.14 - онкология

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт - Петербург 2005

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. профессора Н Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор К.П. Хансон)

Научные консультанты: профессор С.В.Канаев профессор М.Л. Гершанович

Официальные оппоненты:

Засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Р.И. Габуния

Доктор медицинских наук, Г.И. Гафтон

Доктор медицинских наук, профессор ГА. Паншин

Ведущее научное учреждение ГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Защита состоится «_»_2005 г. в « » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. профессора Н Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУН НИИ онкологии им. проф. Н Н. Петрова МЗ РФ.

Автореферат разослан.............................2005 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, Доктор медицинских наук

Р.В. Орлова

Актуальность проблемы

Поражение лимфатической системы и селезенки является наиболее типичным проявлением опухолевого процесса у больных лимфомой Ходжкина (ЛХ). На сегодняшний день, рентгеновская компьютерная томография (РКТ) является основным методом диагностики опухолевого поражения селезенки и лимфоузлов, расположенных ниже диафрагмы (Hayat, 1998, Mendenhall, 1996). Вместе с тем, невысокая общая точность РКТ и трудности ее использования в предлучевой топометрической подготовке больных ЛХ диктуют необходимость поиска дополнительных методов визуализации селезенки, парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов. Предлагаемые альтернативы в виде прямой

рентгеноконтрастной лимфографии (РЛГ) и ангиографии селезенки (Potter, 1995) не удовлетворяют клиническим требованиям из-за риска серьезных осложнений, инвазивности и высокой стоимости. Физиологичность, и безопасность, экономичность и простота исполнения радионуклидных методов визуализации лимфоузлов и селезенки создают благоприятные предпосылки для их успешного внедрения в широкую клиническую практику. К сожалению, в настоящее время в отечественной и зарубежной литературе практически не имеется работ, посвященных анализу диагностической значимости и возможностей использования непрямой нижней лимфосцинтиграфии (ННЛСГ) и сцинтиграфии селезенки при стадировании и проведении предлучевой топометрической подготовке у больных ЛХ.

Диагностика опухолевого поражения скелета у пациентов с ЛХ имеет большое значение для адекватного стадирования заболевания, оценки прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики (Munkler, 1995). В соответствии с рекомендациями Международного противоракового союза (Hayat, 1998) в развитых странах в качестве стандартных методов исследования для определения степени распространенности ЛХ рекомендуются трепанобиопсия (ТБ) костного мозга, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ). При этом значение сцинтиграфии костного мозга (СКМ) и остеосцинтиграфии (ОСГ) и их место в комплексной диагностике поражения скелета у больных ЛХ остаются не ясными. Не решен вопрос о значении результатов радионуклидной визуализации КМ для выбора терапевтической тактики.

Радиационное поражение КМ является одним из наиболее частых и серьезных осложнений лучевого и химиолучевого лечения ЛХ (Rubin, 1992). Традиционно трепанобиопсия КМ рассматривается в качестве стандартного инструмента для

исследования гемопоэза (Brown, 1993). Однако, ее информативность существенно лимитируется тем, что получаемый морфологический материал позволяет оценивать состояние КМ только одной ограниченной области, подвергнутой трепанобиопсии (Junea, 1990, Mc Kenna, 1992). Кроме того, инвазивность метода значительно сужает круг анатомических областей доступных для изучения и не дает возможности судить ни о топографии кроветворения в целом, ни о гемопоэтической активности КМ в труднодоступных для биопсии анатомических регионах. Напротив, СКМ обеспечивает возможность одновременной визуализации всего объема гемопоэтического KM (Reske, 1991). Экспериментальные исследования подтверждают высокую информативность сцинтиграфии с помощью коллоидных РФП как корректного метода для изучения процессов восстановления облученного KM (Knospe, 1966). В настоящее время остается настоятельная необходимость в клиническом подтверждении экспериментальных данных.

Все вышеизложенное указывает на целесообразность в проведении специальных исследований.

Цель исследования:

изучение эффективности использования радионуклидных методов для определения степени распространенности опухолевого процесса и установления объема облучения у больных лимфомой Ходжкина.

Задачи исследования:

1. Изучить роль непрямой нижней лимфосцинтиграфии в определении тактики лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина, оценить перспективы ее применения при топометрической подготовке к облучению парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов.

2. Исследовать возможности использования сцинтиграфии селезенки в топометрической подготовке к ее облучению.

3. Оценить диагностические возможности сцинтиграфии костного мозга и остеосцинтиграфии у больных лимфомой Ходжкина. Провести сравнительный анализ результатов радионуклидной визуализации скелета с данными трепанобиопсии и магнитно-резонансной томографии костного мозга.

4. Определить частоту и характер опухолевого поражения скелета у больных лимфомой Ходжкина.

5. На основании рутинных клинических и лабораторных показателей выделить основные факторы риска в отношении метастатического поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина. Используя установленные факторы риска определить показания к проведению сцинтиграфии костного мозга.

6. Выяснить значение результатов радионуклидной визуализации костного мозга для определения тактики лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина.

7. Исследовать компенсаторные процессы, которые развиваются в костном мозге после проведения лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина.

Основные положения, выносимые на защиту;

1.Непрямая нижняя лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия селезенки и костного мозга являются обязательными компонентами стандартного обследования, выполняемого для определения степени распространенности опухолевого процесса у больных лимфомой Ходжкина

2.Адекватной заменой прямой рентгеноконтрастной лимфографии, которая характеризуется высокой информативностью, но редко используется в клинической практике из-за трудоемкости, инвазивности и высокой токсичности метода, является непрямая нижняя лимфосцинтиграфия. Наиболее важными достоинствами непрямой нижней лимфосцинтиграфии служат: высокая точность и воспроизводимость результатов, физиологичность, неинвазивность, простота исполнения и широкая доступность.

3.Применение непрямой нижней лимфосцинтиграфии при подготовке к облучению парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов позволяет скорректировать границы радиационных полей в 21.6% случаев.

4.Использование сцинтиграфии селезенки при топометрической подготовке к облучению строго обязательно, так как дает возможность оптимизировать объем облучения у 69.2% больных.

5.При определении опухолевого поражения скелета у больных лимфомой Ходжкина диагностические возможности сцинтиграфии костного мозга превосходят возможности остеосцинтиграфии и трепанобиопсии костного мозга, что позволяет рассматривать сцинтиграфию костного мозга в качестве обязательного метода

диагностики при стадировании первичных больных и определении степени распространенности процесса при рецидивах и прогрессировании лимфомы Ходжкина.

6. Результаты радионуклидной визуализации костного мозга имеют существенное значение для определения тактики лучевого лечения у 10.2% первичных больных лимфомой Ходжкина и 27.5% пациентов с рецидивом заболевания.

7.Объем проведенной лучевой терапии, величина суммарной дозы, поглощенной костным мозгом и время, прошедшее после облучения, оказывают достоверное влияние на динамику восстановления облученного костного мозга. В частности, после облучения костного мозга в суммарной очаговой дозе до 20 Гр определяются условия для быстрого восстановления гемопоэза в проекции радиационных полей. Напротив, облучение в суммарной очаговой дозе от 25 Гр до 40 Гр характеризуется длительным повреждением костного мозга с последующим его восстановлением через 7 и более месяцев после завершения лучевого лечения.

Научная новизна

1. Впервые исследована роль непрямой нижней лимфосцинтиграфии в определении тактики лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение №213520 от 16.10.2003).

2. Впервые изучены возможности использования сцинтиграфии селезенки при топометрической подготовке к ее облучению у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение № 220598 от 25.03.2003).

3. Показано значение радионуклидной визуализации костного мозга для определения топографии и объема его поражения у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение №2200467 от 20.09.2001).

4. Впервые установлено значение данных сцинтиграфии костного мозга для выбора объема облучения у больных лимфомой Ходжкина.

5. На большом клиническом материале осуществлен сравнительный анализ диагностических возможностей радионуклидной визуализации костного мозга и костей, магнитно-резонансной томографии и трепанобиопсии костного мозга. Выявлены возможности перечисленных методов при обследовании первичных больных и пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания.

6. На основании клинических и лабораторных данных определены факторы риска в отношении опухолевого поражения костного мозга, выделены группы больных

лимфомой Ходжкина с различной вероятностью метастатических изменений о скелете.

7. Описаны основные механизмы компенсации гемопоэза после радиотерапии больных лимфомой Ходжкина.

Проведенная работа является первым обобщенным и систематизированным трудом по комплексной оценке значения радионуклидных методов в определении степени распространенности опухолевого процесса и выборе тактики лучевого лечения у больных ЛХ.

Научно-практическое значение работы

Разработан и внедрен в практику метод топометрической подготовки больных лимфомой Ходжкина к облучению селезенки.

Разработан и внедрен в практику метод топометрической подготовки больных лимфомой Ходжкина к облучению парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов.

В методическом пособии обоснованы и систематизированы подходы к использованию нижней непрямой лимфосцинтиграфии у больных лимфомой Ходжкина.

Доказана необходимость включения сцинтиграфии костного мозга в число стандартных методов, использующихся при определении степени распространенности опухолевого процесса у больных лимфомой Ходжкина

На основании установленных факторов риска в отношении опухолевого поражения костного мозга сформулированы показания для проведения радионуклидной визуализации костного мозга у больных лимфомой Ходжкина

Разработаны критерии интерпретации данных сцинтиграфии костного мозга у больных лимфомой Ходжкина: показана взаимосвязь между результатами количественной и полуколичественной оценки гемопоэза, обосновано выделение двух форм поражения костного мозга - очаговой и многоочаговой-диффузной.

Показана динамика процессов компенсации радиационного поражения костного мозга.

Внедрение

Результаты исследования нашли отражение в научных работах и изобретениях (список прилагается); внедрены в практику работы ГУН НИИ онкологии им. проф.

Н Н. Петрова, ЦНИРРИ, Военно-медицинской академии, используются при проведении занятий на кафедре онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Апробация диссертации

проведена на совместной научной конференции отделения радиационной онкологии и ядерной медицины, отделения химиотерапии злокачественных опухолей и отделения биотерапии и трансплантации костного мозга ГУН НИИ онкологии имени профессора Н.Н. Петрова МЗ РФ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1 съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996), 1 съезде межрегионального общества ядерной медицины (Дубна, 1997), VIII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (Челябинск-Москва, 2001), 6 международной конференции «Успехи радиоонкологии.» (Зальцбург, 1998), 17 и 18 международных противораковых конгрессах (1998, 2002), ежегодных конференциях Европейского общества ядерной медицины (1997, 1998, 1999, 2000,

2001), Европейского рентгенологического общества (1997, 1998, 1999, 2000, 2001.

2002), 15, 16 и 17 конференциях Европейского общества терапевтической радиологии (1996, 1998, 2000), на 9, 10, 12 Европейских онкологических конференциях (1997, 1999,

2003), конференциях Британского общества ядерной медицины (1999, 2000, 2001).

По материалам работы имеется 63 публикации в центральных научных журналах (в том числе рекомендованных ВАК для публикации основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, тезисы докладов, изданы методические указания, методические рекомендации, пособие для врачей.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на_страницах машинописного текста, состоит из введения,

обзора литературы, результатов собственных исследований (.....глав), заключения,

выводов, практических рекомендаций,. Работа содержит.... таблиц, иллюстрирована ....

рисунками. Библиографический указатель включает .... отечественных и .......

зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Сравнительный анализ результатов непрямой нижней лимфосцинтиграфии и прямой рентгеноконтрастной лимфографии выполнен у 104 больных, у 97 пациентов проанализированы данные использования ННЛСГ при топометрической подготовке к облучению парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов. Опыт применения радионуклидной визуализации селезенки при топометрической подготовке к ее облучению изучен в группе, состоящей из 37 больных лимфомой Ходжкина.

Радионуклидная визуализация КМ выполнена 556 больным: в 176 случаях до начала противоопухолевой терапии, 380 наблюдениях - в различные сроки (от 1 до 288 мес.) после начала лучевого, химиолучевого или химиотерапевтического лечения. Остеосцинтиграфия осуществлена у 155, односторонняя трепанобиопсия КМ тела подвздошной кости - у 63, магнитно-резонансная томография КМ у 25, рентгенография костей у 67 пациентов.

Определение морфологического варианта заболевания и стадирование 176 первичных больных осуществлялись согласно рекомендациям, принятым в Ann Arbor (Carbone, 1971). Для установления стадии и степени распространенности процесса использовались результаты стандартного клинико-лабораторного обследования, которое состояло из сбора анамнеза, физикального осмотра, клинического и биохимического анализов крови. Кроме того, к числу обязательных были отнесены следующие инструментальные исследования: рентгенография грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, непрямая нижняя лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия печени и селезенки. С 1996 г при стадировании больных использовалась рентгеновская компьютерная томография. В ряде случаев, для уточнения степени распространенности заболевания выполнялась сцинтиграфия с 67Gа-цитратом.

Радионуклидная визуализация облученного КМ проведена у 226 пациентов. Облучение отдельных зон поражения выполнено у 180 пациентов. Тотальной облучение лимфоузлов, подразумевающее облучение всех основных групп лимфоколлекторов выше и ниже диафрагм, и субтотальное, включающее в себя те случаи, когда из зоны радиационного воздействия исключались подвздошно-паховые лимфоузлы, осуществлено в 46 наблюдениях

В процессе выполнения исследования изучено сцинтиграфическое изображение костного мозга 633 областей (табл. 1), которые в 60 наблюдениях были облучены в СОД 10-20 Гр, в 166 - в СОД 25-30 Гр и в 407 наблюдениях - в СОД 35-40 Гр. Как видно из данных таблицы 1, визуализация КМ 228 регионов была выполнена в течение

первого полугодия после завершения радиотерапии (РТ), 405 областей - спустя 7 и более месяцев после облучения.

Радиотерапия осуществлялась на линейном ускорителе электронов (фотонное излучение с энергией 15 МэВ) и/или установке «Рокус» (Со-60, средняя энергия гамма-квантов 1,25 МэВ). Разовая доза облучения составляла 150-200 сГр, периодичность - 5 дней в неделю. Радиационная нагрузка на КМ рассчитывалась на основе анализа индивидуальных планов облучения.

Таблица 1. Распределение визуализированных областей в зависимости от времени, прошедшего после облучения, и величины суммарной очаговой дозы (СОД), поглощенной КМ данной области.

Величина СОД, Поглощенной КМ Время, прошедшее после облучения.

до 6 мес. 7-12 мес. 13 и более мес.

10-20 Гр 43 17

25-30 Гр 58 19 89

3540 Гр 127 49 231

Двусторонняя ННЛСГ осуществлялась через 5-15 мин после подкожного введения 0.1-0.3 мл (100-150 МБк) 99тТс-«Корена» в первые межпальцевые промежутки обеих стоп.

При оценке данных статической сцинтиграфии лимфоузлов, расположенных ниже диафрагмы, принимались во внимание следующие характеристики изображения: симметричность накопления РФП лимфатическими узлами с обеих сторон, характер (равномерная, неравномерная; симметричная или асимметричная) и интенсивность (сниженная, «нормальная», повышенная) фиксации радиоколлоидов, есть или нет стаза РФП ниже места его аномального распределения. Рассматривалась топография лимфатических сосудов, наличие или отсутствие лимфатических и лимфовенозных анастомозов; анализировалась форма, размер и четкость контуров визуализируемых лимфатических узлов. Определялось количество отдельных лимфоузлов в паховой, подвздошной и парааортальной областях. Кроме того, учитывалось время появления контуров печени и интенсивность накопления радиоколлоидов в ней. В качестве патологических сцинтиграфических признаков рассматривались следующие: выраженная асимметрия сцинтиграфического изображения, обрыв цепочки и дефекты

накопления РФП по ходу лимфовыводящих путей. Наличие лимфатических анастомозов и ранняя (в течении первых 5 мин. исследования) визуализация печени учитывались как дополнительные сцинтиграфические признаки поражения забрюшинных лимфоузлов.

При радионуклидной визуализации селезенки использовался отечественный коллоидный радиофармпрепарат (РФП) "Технефит", который готовился ex tempore на основе стандартного набора Технефит" и элюата 99тТс. Пленарная сцинтиграфия селезенки выполнялась через 5-20 мин. после внутривенного введения 120-250 МБк коллоидов, меченных 99m^. Радионуклидная визуализация селезенки осуществлялась в задней проекции в положении лечебной укладки. После получения изображения селезенки (при наборе не менее 300 тыс. имп. на кадр в течении 1-3 мин.) на мониторе гамма-камеры ее контуры выносились на кожные покровы спины. В связи с тем, что формирование сцинтиграфического изображения селезенки происходит с учетом изменения ее положения в процессе дыхания разметка заднего радиационного поля для ее облучения наносилась на расстоянии 1.0-1.5 см кнаружи от вынесенных контуров, а не на расстоянии 2.5-3 см, используемых при других методах топометрической подготовки к облучению селезенки. Формирование переднего поля для облучения селезенки выполнялось в строгом соответствии с размерами и топографией уже сформированного заднего поля.

Сцинтиграфия КМ проводилась на гамма-камере «Apex SP-6». Сбор информации начинался через 45-120 мин после внутривенного введения 5-10 МБк/кг РФП «Корен», меченного 99шГс, и выполнялся как в статическом режиме, так и по программе «все тело». Вовлечение КМ в опухолевый процесс устанавливалось при наличии следующих сцинтиграфических изменений:

•очаговой гипофиксацни РФП, проявляющейся одним или двумя ограниченными участками патологической гипофиксации радиоколлоидов в проекции гемопоэтического КМ.

•многоочаговой гипофиксации РФП, определяющейся при наличии 3-х и более очагов гипофиксации радиоколлоидов, находящихся в различных анатомических областях. При обнаружении нескольких очагов гипофиксации РФП в одной анатомической области (например, в поясничном отделе позвоночника или в грудине) изменения рассматривались как случай очаговой гипофиксации РФП.

• диффузной гипофиксации РФП, отмечающейся при выраженном снижении или отсутствии, накопления радиоколлоидов в осевом скелете, при котором не представляется возможным получить его отчетливого изображения.

При наличии сцинтиграфических признаков поражения КМ верификация выявленных изменений проводилась морфологическими методами и/или с помощью магнитно-резонансной томографии. Кроме того, у ряда больных определялись рентгенологические и/или остеосцинтиграфические признаки вовлечения скелета в опухолевый процесс, которые по локализации совпадали с патологическими очагами, диагностированными во время радионуклидной визуализации КМ. В подобных случаях мы также считали поражение КМ доказанным. Наконец, в S наблюдениях морфологическая и инструментальная верификация результатов сцинтиграфии КМ не проводилась. Однако, клинические данные (описаны ниже), а также появление новых очагов поражения при повторных радионуклидных исследованиях не оставляли сомнений в существовании метастатического поражения КМ. Как показывает опыт ряда авторов (Haubold-Reuter, 1993, Altehoefer, 1997, Moog, 1998, Krause, 1999), во всех перечисленных случаях результаты сцинтиграфии КМ должны оцениваться как истинно-положительные.

Для оценки гемопоэза в КМ отдельных областей использовалась классификация, предложенная в начале 70-х годов (Rubin, 1973, Sacks, 1978). Полуколичественная оценка сцинтиграфических изображений (интенсивности накопления радиоколлоидов в КМ) выполнялась в соответствии со следующими критериями:

- первая , степень - отсутствие сцинтиграфического изображения КМ анализируемой анатомической области, накопление РФП в КМ на уровне фона;

«вторая степень - неотчетливая визуализация КМ, накопление РФП незначительно, превышает уровень фона;

•третья степень отчетливая визуализация анализируемой анатомической области при сниженном накоплении РФП в КМ;

•четвертая степень - интенсивное накопление РФП в КМ, обеспечивающее получение нормального сцинтиграфического изображения.

При полуколичественной оценке компенсаторной периферической экспансии гемопоэза (ПЭ) использовалась следующая классификация:

• первая степень - топография поглощения РФП ограничена центральными отделами и проксимальной третью бедренных и/или плечевых костей;

• вторая степень - накопление РФП в проксимальной и средней трети бедренных или плечевых костей, возможна гиперфиксация препарата в области коленных суставов;

• третья степень - интенсивное поглощение РФП по всей длине бедренных костей, нередко сочетающееся с визуализацией проксимальной половины плечевых костей и гиперфиксацией препарата в костях черепа;

• четвертая степень - расширение плацдарма поглощения РФП до уровня костей голени или интенсивное его накопление по всей длине плечевых и бедренных костей, часто сочетающееся с гиперфиксацией РФП в костях черепа;

• пятая степень - топография накопления радиоколлоидов шире, чем при 4 степени.

Трепанобиопсия КМ тела подвздошной кости выполнена у 79 больных. С помощью иглы ^шбЫШ производился забор участка костной ткани длиной от 1.5 до 2.5 см. Полученный биоптат КМ фиксировался и декальцифицировался по стандартной методике, после чего производилась его окраска с помощью гематоксилина и эозина. Согласно рекомендациям Комитета по гистопатологическим критериям, использующимся при стадировании ЛХ (Яаррарой, 1971), у больных с морфологически верифицированным диагнозом «лимфома Ходжкина» опухолевое поражение КМ диагностировалось в следующих случаях:

• при обнаружении типичных клеток Рид-Штернберга или их мононуклеарных вариантов в характерном для ЛХ клеточном окружении;

• при выявлении атипичных гистиоцитов в характерном полиморфном клеточном окружении, а также, при обнаружении сопутствующих- очаговых или диффузных участков КМ фиброза;

• при наличии изолированных фибротических или некротических изменений в КМ больных ЛХ.

Полуколичественная оценка данных трепанобиопсии КМ в отношении гемопоэза в подвздошных костях производилась согласно следующим критериям:

•вариант 1 - аплазия КМ: отсутствие гемопоэтических клеток при их полном замещении жировой и/или фиброзной тканью. Клеточность КМ не превышает 5%;

•вариант 2 - выраженная гипоплазия: значительное снижение числа гемопоэтических клеток, выраженное нарушение строения КМ. Его клеточность составляет 6-10%;

•вариант 3 - умеренная гипоплазия: в биоптате КМ представлены клеточные элементы всех гемопоэтических ростков при сохранной архитектуре КМ. Клеточность колеблется от 10% од 30%;

•вариант 4 - строение КМ не нарушено. Клеточность не менее 30% для пожилых пациентов и не менее 40% для больных молодого и среднего возраста.

Остеосцинтиграфия проводилась на аппарате «Apex SP-6» через 3-4 часа после в/в введения 370-500 МБк РФП Пирфотех» или «Технефор, меченных 99мТс. После опорожнения мочевого пузыря начинался сбор информации в статическом режиме или по программе «все тело» (скорость движения детектора 10 см/мин) в передней и задней проекциях. Очаговая гипер- и гипофиксация РФП, также как и выраженная регионарная или диффузная неоднородность накопления РФП рассматривались в качестве сцинтиграфических признаков, метастатического поражения скелета. При интерпретации изображений также учитывался ряд дополнительных факторов -локализация и конфигурация сцинтиграфических изменений, а также, данные анамнеза (наличие метаболических, дегенеративных и воспалительных заболеваний костей, травматического повреждения исследуемых областей).

Статистическая обработка, материала проводилась с помощью критерия хи-квадрат. Кроме того, при изучении факторов, связанных с процессом восстановления облученного КМ, проводился регрессионный анализ данных с использованием пакета статистических программ «Statgraphics». Для уточнения характера взаимосвязи между результатами сцинтиграфии облученного КМ и изучаемыми факторами выполнялся регрессионный анализ. В ходе регрессионного анализа производилось сравнение информативности 4 различных моделей (линейной, экспоненциальной, реципрокной, мультипликативной), предлагаемых в пакете «Statgraphics». Такая же процедура выполнялась при определении клинических и лабораторных факторов риска в отношении поражения КМ при ЛХ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Роль радионуклидных методов в определении тактики лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкнна

Поражение селезенки является одним из наиболее частых и ранних признаков распространения ЛХ ниже диафрагмы (Сох, 1994, Норре, 1998). При проведении лапаротомии у пациентов с I-II клиническими стадиями заболевания изменения в селезенке определяются в 29%-37% случаев (Kaplan, 1980). Проведение комбинированного химиолучевого лечения и/или профилактического облучения

селезенки рассматриваются в качестве единственно возможной альтернативы диагностической лапоротомии. При этом остается не решенной проблема топометрической подготовки селезенки к ее облучению, что, прежде всего, связано с трудностями получения рентгенологического изображения органа, значительной вариабельностью формы и размеров селезенки у больных ЛХ, выраженной подвижностью органа при дыхании В настоящее время наибольшее распространение получил способ рентгенотопометрии селезенки с помощью анатомических ориентиров (Kaplan, 1980) Нами предложен другой способ топометрической подготовки к облучению селезенки, при котором используются возможности получения ее пленарного сцинтиграфического изображения после внутривенного введения раствора коллоидных частиц, меченых 99тТс.

При сравнении результатов стандартной рентгенотопометрической подготовки по анатомическим ориентирам с предложенной сцинтиграфической методикой полное соответствие между истинными контурами селезенки и результатами стандартной рентгенотопометрической подготовки наблюдалось только у 12 из 37 обследованных пациентов (324%). В 8-х случаях (216%) контуры селезенки находились внутри радиационных полей, сформированных при рентгенотопометрии Вместе с тем, у всех 8 пациентов данной группы после проведения радионуклидной визуализации селезенки были внесены коррективы в границы радиационных полей в 5-ти наблюдениях произведено изменение внутреннего контура, что позволило сократить облучаемый объем левой почки (на 15% -30%), в 3-х случаях был модифицирован верхний край поля и уменьшен облучаемый объем левого легкого У 17 пациентов (45 9%) результаты сцинтиграфии указывали на то, что часть селезенки оказалась за границами радиационных полей, сформированных с помощью рентгенотопометрии по анатомическим ориентирам. Наиболее часто, в 14 случаях, отмечалось несоответствие внутреннего и/или нижнего контура радиационного поля (рис 1) В 3-х наблюдениях определялось несоответствие границ наружного или верхнего контура радиационного поля Таким образом, с помощью предложенного способа топометрии селезенки топография радиационных полей, сформированных при стандартной рентгенотопометрической подготовке в соответствии с анатомическими ориентирами, была изменена у 25 из 37 (67.5%) обследованных больных ЛХ. По этой причине точность стандартной рентгенотопометрии селезенки по анатомическим ориентирам следует признать неудовлетворительной.

а

Рис.1. Сцинтиграмма селезенки больного X. в задней проекции.

а. пунктирной линией указаны границы радиационного поля, сформированного при рутинной рентгенотопометрии в соответствии со стандартными анатомическими ориентирами.

б. пунктирной линией указаны границы радиационного поля, сформированного с учетом данных сцинтиграфии селезенки. В результате коррекции радиационных полей удалось на 30% уменьшить облучаемых объем левой почки.

В соответствии с рекомендациями экспертов международного противоракового союза (UICC) РКТ является основным диагностическим методом, использующемся при стадирования больных ЛХ выше и ниже диафрагмы (Hayat, 1998). Вместе с тем, информативность РКТ при диагностике поражения забрюшинных лимфоузлов оставляет желать лучшего: чувствительность, специфичность и общая точность составляют, соответственно, 65%, 92% и 87% (Норре, 1998). Возможности прямой рентгеноконтрастной лимфографии выше, однако, трудоемкость, инвазивность, ощутимый риск тяжелых осложнений существенно ограничивают возможности ее широкого клинического использования (Libson, 1994). Безопасной альтернативой рентгеноконтрастной лимфографии может служить непрямая нижняя лимфосцинтиграфия. При отсутствии патологических изменений лимфосцинтиграфическая картина характеризуется достаточно выраженной симметрией: с обеих сторон определяются две цепочки бедренных, паховых, наружных и общих подвздошных и парааортальных лимфоузлов. Патологические изменения, выявляемые на лимфосцинтиграммах больных ЛХ достаточно многообразны и, в определенной степени, отражают этапность поражения лимфатической системы по мере развития опухолевого процесса. В качестве основных патологических

сцинтиграфических признаков рассматривались следующие: выраженная асимметрия сцинтиграфического изображения, обрыв цепочки (рис. 2) и дефекты накопления РФП (рис. 3) по ходу лимфовыводящих кутей.

Сравнительный анализ результатов ННЛСГ и ПРЛ выполнен у 104 больных ЛХ. Рентгенологические признаки опухолевого поражения лимфоузлов обнаружены в 83 случаях. При лимфосцинтиграфии патологические изменения выявлены у 76 из 83 указанных больных. Чувствительность ННЛСГ в сравнении с ПРЛ составила 91.5%. В

2 1 н а .'ни по данным рентгеноконтрадтЯЬ^'Эй^фофафии призн; в поражения

3 а б р юс лимфоузлов не ой^дй*л<кьГ/'1Нормальное сцие с к о е

и з о лимфоузлов получено у'16 из'21 пациента,'тогда как в наблюдениях результаты [НЛСГ оказаЯмёь ййвйопблржительными. В результате, ость ННЛСГ в свнении с 11РЛ оказ&ЙйфавксГЙ 7бГ%, аобщая точность а л а 88.4%

В нас получил способ

формирования радиационных полей для облучения парааортальных и/или повздошно-паховых лимфоузлов в соответствии с костными анатомическими ориентирами (№ииуа1, 1996). С помощью прямой рентгеноконтрастной лимфографии было показано (МепёепЬа11, 1994), что даже при применении, так называемого расширенного варианта стандартного подвздошно-пахового поля изменение латеральных границ радиационных полей, сформированных по анатомическим ориентирам, потребовалось в 31% случаев. Вместе с тем, по ряду причин (инвазивность, плохая переносимость йодсодержащих контрастных веществ формирования радиационных полей

с помощью ПРЛ не нашел широкого клинического применения.

Возможности использования ННЛСГ для топометрической подготовки перед облучением парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов изучены у 97 больных ЛХ. Границы радиационных полей, сформированных при обычной рентгенотопометрической подготовке, не соответствовали индивидуальной топографии лимфоузлов в 21 наблюдении. У двух пациентов данные ННЛСГ указывали на необходимость увеличения ширины парааортальных полей (рис. 4). В 11 случаях с помощью ННЛСГ выявлено несоответствие между топографией подвздошных, а в 4-х других случаях - подвздошных и паховых лимфоузлов с контурами радиационных полей, сформированных по стандартным анатомическим ориентирам Наконец, в 4 наблюдениях данные ННЛСГ позволили модифицировать границы и/или расположение центрального блока - у 3-х пациентов оказалось возможным уменьшить его ширину, а у 1 больного центральный блок частично экранировал пораженные лимфоузлы, вследствие чего потребовалось его смещение книзу. Таким образом, использование

ННЛСГ для топометрической подготовки с целью облучения парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов имело существенное значение для определения индивидуальной топографии радиационных полей у 21 из 97 (21.6%) обследованных пациентов.

Рис. 2. Сцинтиграмма больной А. в передней проекции. Подвздошные и парааортальные цепочки лимфоузлов не визуализируются. Отмечается стаз и гиперфиксация радиоколлоидов в паховых лимфоузлах.

Рис. 3. Сцинтиграмма больной С. в передней проекции. Определяются дефекты накопления РФ11 в правых паховых и правых подвздошных лимфоузлах (указаны стрелками).

tf

I

Рис. 4. Сцинтиграмма лимфоузлов больного Л.

а - стрелками указаны парааортальные лимфоузлы, расположенные за границами радиационного поля (прерывистая линия), сформированного при стандартной рентгенотопометрии.

б - радиационное поле, созданное на основе данных лимфосцинтиграфии.

У больных ЛХ метастатические изменения в скелете наиболее часто развиваются вследствие гематогенной диссеминации заболевания. В связи с анатомическими и функциональными особенностями (богатое кровоснабжение, медленный кровоток, высокая концентрация факторов роста) костный мозг, как правило, вовлекается в опухолевый процесс раньше, чем костные структуры (Ferrant, 1986). Радионуклидная визуализация КМ обеспечивает возможность ранней диагностики МПКМ и позволяет точно определить объем и топографию опухолевых очагов, что может существенно повлиять на выбор тактики лечения. Трудно не согласиться с тем, что при обнаружении многоочаговых и диффузных изменений в КМ проведение лучевой терапии по программе облучения всех клинически манифестировавших опухолевых очагов является технически неосуществимой задачей. Прямо противоположная ситуация возникает при очаговом поражении КМ, когда имеются благоприятные условия для проведения комбинированного лечения -многоцикловой полихимиотерапии с последующим облучением всех клинически манифестировавших пораженных областей (Гершанович, 1999, Yahalom, 1991). Как справедливо заметил Prosnitz и соавт. (1988) «необходимость облучения всех клинически определяемых очагов поражения объясняется высоким риском локального рецидива ЛХ в укачанных областях», а также тем, что «в клинически определяемых областях поражения содержится от опухолевых клеток». Как известно,

опухолевая масса подобного объема не может эффективно контролироваться с помощью одной химиотерапии, что требует обязательна .присоединения локального компонента лечения - лучевой терапии.

С помощью сцинтиграфии КМ его метастатическое поражение было обнаружено у -85 из 292 обследованных больных ЛХ: в 52 случаях выявленные Изменения носили характер очаговой, в 41 - многоочаговой и в 2 - диффузной гипофиксации РФП. При л ведении исследования у 176 первичных, больных ЛХ поражение КМ определялось в ро 32 наблюдениях. У 13 больных уже имелись другие • признаки IV стадии ЛХ и обнаруженные изменения в КМ не имели принципиального значения при установлении стадии процесса. Вместе с тем, у 19 первичных пациентов результаты сцинтиграфии КМ послужили основанием для пересмотра стадии заболевания: в 5 случаях со IIA на IVA, в 2-х - с 11Б на IVB, в 4-х - с ША на IVA, в 8 - с ШБ на 1VB. Следует особо отметить то, что в 11 из 19 указанных выше наблюдений изменение стадии ЛХ оказало существенное влияние на выбор лечебной тактики (в 6.2% случаев).

Кроме того, у 7 пациентов результаты радионуклидной визуализации КМ повлияли на выбор границ радиационных полей: в 4 случаях была увеличена протяженность, в 3 - расширены контуры полей облучения. Наконец, обнаружение многоочагового (10 наблюдений) и диффузного (1 наблюдение) поражения КМ послужило основанием для принятия решения об отказе от радиотерапии. Таким образом, результаты сцинтиграфии КМ повлияли на характер проводимого лучевого лечения у 18 из 176 первичных больных, т.е. в 10.2% случаев.

Среди 116 пациентов с рецидивом или прогрессированием ЛХ сцинтиграфические признаки поражения КМ обнаружены в 53 случаях. При наличии очаговых изменений на сцинтиграммах КМ границы планируемых радиационных полей подверглись коррекции в 16 из 31 наблюдения. У 16 из 22 больных с многоочаговым или диффузным поражением КМ лучевую терапию решено не проводить. В целом, результаты радионуклидной визуализации КМ при рецидиве или прогрессировании заболевания повлияли на выбор терапевтической тактики в 27.5% случаев (у 32 из 116 обследованных пациентов).

2. Возможности радионуклндных методов диагностики в определении опухолевого поражения скелета у больных лимфомой Ходжкпня

Сцинтиграфические признаки метастатического поражения костного мозга определялись у 89 из 556 обследованных больных: из них у 36 первичных и у 53 пациентов с рецидивом или прогрессированием ЛХ. Очаговая гипофиксация РФП выявлялась в 56, многоочаговая - в 31, диффузная - в 2 наблюдениях. Известно, что противоопухолевая терапия оказывает значительное влияние на характер сцинтиграфического изображения КМ, изменяет клиническую картину заболевания, значение лабораторных показателей. При проведении анализа была выделена отдельная группа, состоящая из 176 первичных больных ЛХ. В указанной группе сцинтиграфические признаки МПКМ выявлены в 36 случаях: локализованное поражение обнаружено в 25, многоочаговые изменения - в 9, диффузная гипофиксация РФП - в 2 наблюдениях. Опухолевый характер выявленных изменений подтвержден у 32 пациентов (18.1%) - у всех 11 больных с многоочаговым или диффузным и у 21 из 25 пациентов с локализованным МПКМ.

Внедрение лучевых методов визуализации КМ в практику показало необходимость разработки клинически приемлемой диагностической стратегии, основанной на выделении групп риска в отношении МПКМ. Подобная стратегия должна базироваться на использовании простых и доступных клинических и лабораторных данных, позволяющих конкретизировать показания к проведению визуализации КМ, и тем самым, оптимизирующих диагностическую тактику.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что пол не оказывает существенного влияния на частоту МИКМ, которое наблюдалось у 18 из 93 обследованных мужчин (19.3%) и у 14 из 83 женщин (16.8%). Напротив, между возрастом и риском поражения КМ имеется достоверная взаимосвязь (табл. 2). Согласно данным, представленным в табл. 2, наиболее высокая частота опухолевой инвазии КМ (28.5%) отмечается у пациентов старше 40 лет.

Проведенный анализ показывает, что частота опухолевой инвазии КМ существенно отличается у больных с разными гистологическими вариантами ЛХ (табл. 2). При лимфондном истощении наблюдается самая высокая вероятность МИКМ, которое было выявлено у 5 из 9 обследованных больных (55%). Как и следовало ожидать, вариант «лимфоцитарное преобладание» оказался самым благоприятным -изменения в КМ не обнаружены ни в одном из 4 случаев (р<0.05). Промежуточное положение занимают наиболее часто встречаемые гистологические варианты ЛХ (нодулярный склероз и смешанноклеточный тип) при которых признаки вовлечения

КМ в опухолевый процесс выявлялись, соответственно, в 16.5% и в 12% случаев. Остается дискутабельным вопрос о целесообразности подразделения нодулярного склероза на 2 подтипа - нодулярный склероз-! и нодулярный склероз-П. В соответствии с полученными нами результатами (табл. 2) можно с уверенностью говорить об информативности данной классификации при прогнозировании МПКМ, которое достоверно чаще определялось при нодулярном склерозе-Н - в 9 из 28 (24.3%) случаев, тогда как при нодулярном склерозе-1 изменения в КМ отмечались в три раза реже -только у 4 из 45 (8.9%) обследованных пациентов (р<0.05).

Таблица 2. Частота метастатического поражения костного мозга у больных различных возрастных групп и гистологических вариантов лимфомы Ходжкина.

Характеристика больных Количество больных

с поражением костного мозга без поражения костного мозга

Возраст менее 20 лет 20-39 лет • 40 и более лет

6 40

18 85

8 20

Гистологический вариант лимфомы Ходжкниа не определен лимфоцитарное преобладание смешаннокпеточный нодулярный склероз лимфоцитарное истощение

5 16

• 4

4 29

18 92

5 4

Подтип нодулярного склероза нодулярный склероз-1 нодулярный склероз-П

4 41

9 28

Как и следовало ожидать, отмечается выраженная корреляция между частотой М11КМ и клинической стадией заболевания, установленной без учета данных сцинтиграфии КМ (табл. 3). У больных с I стадией ЛХ случаев вовлечения КМ в

опухолевый процесс не наблюдалось, при поражении нескольких лимфатических зон по одну сторону диафрагмы (II стадия) риск поражения КМ составил 10.7% и вырос до 21.3% при III стадии заболевания. У пациентов с IV стадией ЛХ метастатические изменения в КМ были обнаружены в 52.9% случаев. Выявленные отличия во всех случаях оказались статистически значимы (р<0.05).

Таблица 3. Частота опухолевого поражения костного мозга при различных стадиях лимфомы Ходжкина в тех случаях, когда стадия заболевания устанавливалась без учета данных сцинтиграфии костного мозга.

Стадия* Число больных с Число больных без Частота

поражением поражения поражения

костного мозга костного мозга костного мозга

А 8 - -

I

Б -

А 35 ■5 " 12.5%

II

Б 17 2 10.5%

А 28 4 12.5%

III

Б 17 8 32%

А 1 2 66.6%

IV

Б 7 8 53.3%

* А - отсутствие симптомов интоксикации, Б - наличие симптомов интоксикации.

Еще одним достоверным фактором риска в отношении МПКМ оказалось наличие симптомов интоксикации, при которых изменения в КМ выявлялись у 17 из

61 (27.8%) больного; при отсутствии общих симптомов признаки опухолевой инвазии КМ отмечались значительно реже - в 11 из 84 (13%) наблюдений.

Анализ публикаций, выполненный Doll и соавт. (1989), указывает на отсутствие сообщений о поражении КМ при проведении трепанобиопсии подвздошных костей у пациентов ЛХ 1-ПА стадиями. В связи с этим авторы (Doll, 1989) рекомендуют отказаться от выполнения трепанобиопсии КМ у данной категории больных. Вместе с тем, проведенная нами радионуклидная визуализация КМ позволила выявить его очаговое поражение у 12.5% пациентов со НА стадией ЛХ, что указывает на необходимость использования дополнительных прогностических признаков для определения категории больных с минимальным риском МПКМ.

С помощью регрессионного анализа обнаружено, что при опухолевой инвазии КМ у больных ЛХ отмечаются достоверные изменения в величине ряда лабораторных показателей: наблюдается увеличение СОЭ, повышение уровня фибриногена, активности щелочной фосфатазы в плазме крови, чаще обнаруживается анемия, лейкоцитоз или лейкопения (табл. 4).

Таблица 4. Значимость отдельных лабораторных показателей для прогнозирования опухолевого поражения костного мозга у больных лимфомой Ходжкина.

Показатель Значение Частота поражения

показателя костного мозга

СОЭ >50 50%

(мм/ч) <50 13.2 %

Фибриноген >50 35.3 %

(г/л) <5.0 10.4%

Щелочная фосфита» (ед/л) >130 36%

<130 13.8 %

Уровень гемоглобина (г/л) <100 62.5 %

>100 18.4%

Количество лейкоцитов <3.5 31.2%

(10А6/мл) от 3.4 до 10 13.6%

>10 25.5 %

*Различия в частоте метастатического поражения костного мозга для всех групп

статистически достоверны (р < 0.05).

В процессе анализа сцинтиграфических данных в отдельных подгруппах, различающихся по степени выраженности того или иного лабораторного признака, удалось определить пороговые значения для каждого из перечисленных лабораторных показателей. При превышении пороговых значений наблюдалось статистически достоверное (р<0.05) увеличение вероятности МПКМ. Обнаружено, что при выраженном (более 80 мм/ч) повышении скорости оседания эритроцитов частота поражения КМ возрастает с 13.2% до 50%, а при снижении уровня гемоглобина ниже 100 г/л - с 18.4% до 62.5%. Риск МПКМ оказался достоверно выше у пациентов с выраженным лейкоцитозом (более 10000 в 1 см^3) или лейкопенией (менее 3500 в 1 смЛ3): в первом случае вероятность МПКМ повышалась с 13.6% до 25.5%, во втором -с 13.6% до 31.2%. Наконец, отмечается значительное увеличение риска МПКМ при повышении уровня фибриногена выше 5 мг/л и при увеличении активности щелочной фосфатазы более 130 ед./л.

К сожалению, несмотря на наличие достоверной корреляции между вероятностью МПКМ и величиной указанных лабораторных показателей, их использование не позволяет определить группу больных с минимальным риском МПКМ. Интересно, что даже в тех случаях, когда все перечисленные лабораторные показатели находились в границах установленной нормы, МПКМ выявлялось в 13.5 % наблюдений (у 7 из 52 пациентов).

Тем ни менее, все же оказалось возможным выделить две группы больных ЛХ, имеющих минимальный риск опухолевой инвазии КМ. Первую группу составили паписты моложе 20 лет с 1-11АБ, 111А стадиями ЛХ - ни одного случая МПКМ. Во вторую группу вошли больные с 1-ПАБ, 111А стадиями ЛХ и благоприятным гистологическим вариантом заболевания (лимфоцитарное преобладание, нодулярный склероз-1) - МПКМ диагностировано в одном случае (в 3.2%).

Интересные результаты получены при радионуклидной визуализации КМ у больных с рецидивом ЛХ или его прогрессированием на фоне проводимой противоопухолевой терапии. В указанной группе сцинтиграфические признаки МПКМ определялись у 53 из 116 (45.7%) пациента. Сравнение с группой первичных больных указывает на достоверно более высокий риск опухолевого поражение КМ у пациентов с рецидивом или прогрессированием ЛХ (р<0.01). Кроме того, у данной категории больных МПКМ значительно чаще (в 41.5%), чем у первичных пациентов (в 30.5%), носило генерализованный (многоочаговый илидиффузный) характер (р<0.05).

3. Сравнительная оценке диагностических возможностей различных методов определения опухолевого поражения скелета

Сравнительный анализ данных СКМ и ОСГ выполнен у 155 больных ЛХ. Сцинтиграфические признаки поражения КМ определялись у 58 из 155 обследованных пациентов: очаговая гипофиксация РФП обнаружена в 30, многоочаговая - в 23 и диффузное снижение накопления радиоколлоидов в осевом скелете - в 2 наблюдениях. Метастатический характер выявленных изменений подтвержден в 53 случаях: у 15 больных - с помощью ОСГ, 7 - МРТ костного мозга, 9 - РГК, 1 - ТБ костного мозга. У 21 больного поражение КМ, обнаруженное при его радионуклидной визуализации, подтверждалось 2 и более дополнительными методами обследования (ТБ, МРТ, РГК, ОСГ). У 5 пациентов с многоочаговыми изменениями на сцинтиграммах КМ и нормальными результатами ОСГ дополнительное обследование не было выполнено в связи с отказом больных от проведения ТБ и МРТ. Тем не менее, принимая во внимание наличие у пациентов болевого синдрома в костях, лабораторных и клинических признаков быстропрогрессирующего опухолевого процесса, и учитывая появление новых очагов поражения КМ при повторных сцинтиграфических исследованиях, во всех указанных случаях результаты СКМ трактовались как истинно положительные. Следует особо отметить, что ни один из 5 указанных больных не достиг клинической ремиссии, а 3 из них погибли от ЛХ в течение нескольких месяцев после обнаружения метастатических изменений в КМ.

В 5 случаях данные сцинтиграфии КМ рассматривались как ложноположительные, так как не были подтверждены ни одним из перечисленных методов. Кроме того, в б наблюдениях результаты сцинтиграфии КМ расценивались как ложноотрицательные: у 1 больного в трепанобиоптате подвздошной кости определялись признаки опухолевого поражения КМ, у 5 пациентов метастатическое поражение скелета было диагностировано при МРТ, ОСГ и РГК. Таким образом, в анализируемой группе чувствительность сцинтиграфии костного мозга составила 89.6%, специфичность - 96.9%, общая точность - 94.2%.

Патологические изменения на остеосцинтиграммах отмечались у 31 больного: в 29 случаях носили характер очаговой или многоочаговой гиперфиксации, а в 2 -очаговой гипофиксации РФП. У 23 пациентов признаки поражения скелета определялись на сцинтиграммах костей и костного мозга. Из них у 5 больных в результате проведения СКМ диагностировано больше очагов поражения, чем было выявлено с помощью ОСГ. В 32 наблюдениях данные СКМ указывали на наличие метастатического процесса, в то время как результаты ОСГ свидетельствовали об

отсутствии патологических изменений. При дополнительном обследовании с помощью РГК, МРТ и ТБ опухолевый характер обнаруженных изменений подтвержден в 29 из 32 случаев. У 8 больных с нормальным сцинтиграфическим изображением КМ на остеосцинтиграммах определялись очаги гиперфиксации меченых фосфатов в ребрах и/или в длинных трубчатых костях конечностей. Метастатический характер изменений подтвержден в 5 случаях. В 92 случаях данные ОСГ и СКМ свидетельствовали об отсутствии метастатических изменений в скелете. Чувствительность ОСГ оказалась равной 49.1%, специфичность - 96.9%, а общая точность - 79.3%. При сравнительном анализе с помощью коэффициента хи-квадрат различия в чувствительности и общей точности сцинтиграфии костного мозга и остеосцинтиграфии оказались статистически достоверными (р<0.05).

На сегодняшний день трепанобиопсия подвздошных костей является классическим методом диагностики опухолевого поражения КМ и нередко рассматривается в качестве своеобразного «золотого стандарта». Не случайно в комплекс стандартных методов диагностики, используемых для стадирования больных ЛХ, эксперты Международного противоракового союза включили двустороннюю трепанобиопсию подвздошных костей (ЫауаГ, 1998).

В настоящее время в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова трепанобиопсия КМ у больных ЛХ проводится только при наличии распространенного процесса, симптомов интоксикации и/или выраженных изменений в гемограмме. Вероятно, этим фактом объясняется достаточно высокая частота поражения КМ, которое выявлялось у 9 из 42 пациентов, прошедших морфологическое исследование КМ. Сцинтиграфические признаки поражения КМ отмечались у 8 из 9 указанных больных: в 1 случае - в виде диффузной, в 4 - многоочаговой гипофиксании радиоколлоидов, у 3 пациентов обнаружены очаги гипофиксации РФП в КМ пораженной подвздошной кости. В 16 наблюдениях отсутствие КМ метастазов подтверждено результатами обоих исследований. Напротив, у 16 больных, не имевших поражения КМ по данным морфологического исследования (ТБ подвздошных костей), при радионуклидной визуализации КМ выявлены очаговые изменения, которые в 12 случаях были верифицированы с помощью ОСГ, РГК и/или МРТ как метастатические, в 4 наблюдениях данные СКМ расценены как ложноположительные. Полученные результаты указывают на крайне низкую чувствительность (42.8%) и невысокую общую точность (71.4%) односторонней трепанобиопсии при ее использовании для диагностики опухолевого поражения КМ у больных ЛХ. Сравнительный статистический анализ с помощью коэффициента хи-квадрат подтвердил достоверность

различий межцу показателями чувствительности и общей точности трепанобиопсии и сцинтиграфии КМ (р<0.05).

4. Использование радиоиуклидных методов для изучения вопроса о компенсации радиационного поражения костного мозга

У 63 больных J1X был проведен сравнительный анализ данных о гемопоэзе в теле подвздошной кости, полученных при ТБ и сцинтиграфии КМ. Получены следующие результаты: сцинтиграфические признаки депрессии гемопоэза (1-2 степень накопления радиоколлоидов) наблюдались у 7 больных, из них у 5 пациентов морфологическая картина КМ указывала на выраженную гипоплазию или аплазию (1 и 2 морфологические варианты) кроветворения. Нормальное сцинтиграфическое изображение КМ подвздошных костей с активным или умеренно сниженным (накопление РФН 3-4 степени) поглощением радиоколлоидов отмечалось у 56 больных и в 52 случаях сочеталось с 3-4 вариантом морфологической картины КМ, полученного при биопсии. У 4 пациентов с нормальным сцинтиграфическим изображением подвздошных костей (3-4 степени накопления РФ11) в трепанобиоптате наблюдалась картина (2 морфологический вариант) гипоплазии КМ. При этом у 2 из 4 указанных больных данные стернальной пункции и клинических анализов крови, выполненных непосредственно после трепанобиопсии КМ подвздошных костей и в процессе динамического наблюдения, свидетельствовали об отсутствии нарушений гемопоэза. Тем ни менее, во всех 4 наблюдениях результаты сцинтиграфии оценивались как ошибочные.

Таким образом, у обследованных пациентов результаты трепанобиопсии и сцинтиграфии КМ оказались практически идентичными: радионуклидная визуализация подвздошных костей позволила правильно оценить состояние гемопоэза в них у 57 из 63 больных, т.е. в 90.3% случаев. Представленная взаимосвязь является статистически значимой (р<0.01).

Отдельно была изучена группа пациентов, состоящая из 15 больных J1X, которым в те или иные сроки (от 1 до 72 месяцев) до включения в исследование проводилось облучение подвздошно-паховых лимфоузлов. Во всех наблюдениях радиационная нагрузка на КМ подвздошных костей не превышала 45Гр. Выраженное снижение накопления радиоколлоидов в облученном КМ отмечалось в 7 случаях: по данным трепанобиопсии КМ подвздошных костей морфологические признаки аплазии или выраженной гипоплазии (1-2 морфологические варианты) гемопоэза обнаружены у 5 пациентов, в двух наблюдениях гипоплазия КМ расценивалась как умеренная (3

морфологический вариант). Полное или частичное восстановление нормального сцинтиграфического изображения (3-4 степени поглощения РФП) облученного КМ подвздошных костей зафиксировано у 8 больных: результаты трепанобиопсии КМ свидетельствовали о восстановлении гемопоэза в подвздошных костях (3-4 морфологические варианты) в 7 случаях, у 1 пациента определялись морфологические признаки выраженной гипоплазии КМ (2 морфологический вариант). Таким образом, при оценке гемопоэза в облученном КМ подвздошных костей совпадение данных трепанобиопсии и сцинтиграфии КМ отмечалось в 80% (в 12 из 15) случаев. Наблюдаемая взаимосвязь является статистически достоверной (хи-кадрат = S.4, Р<0.05) и указывает на обоснованность использования сцинтиграфии с коллоидными РФП для изучения процессов восстановления облученного КМ.

Сцинтиграфическая картина необлученного КМ изучена у 140 первичных пациентов не имевших сцинтиграфических признаков МПКМ. У всех указанных больных сцинтиграфическое изображение КМ характеризовалось активным поглощением радиоколлоидов в центральных (аксиальных) отделах костного мозга -позвоночнике, костях таза, грудине, проксимальной трети бедренных и/или плечевых костей. Согласно полуколичественной классификации во всех отделах КМ определялась III или IV степень накопления РФП, т.е. наблюдалось сцинтиграфическое изображение, так называемого, кроветворного («красного») КМ.

Напротив, с первых недель после окончания лучевого лечения характер сцинтиграфической картины резко менялся: в большинстве случаев отмечалось снижение поглощения радиоколлоидов в облученных отделах КМ, приводящее к выраженной гипофиксации РФП или полному отсутствию сцинтиграфического изображения КМ, находящегося в проекции радиационных полей. Для определения наиболее значимых факторов, оказывающих достоверное воздействие на степень поглощения радиоколлоидов в облученном КМ, а иначе говоря, факторов, влияющих на интенсивность кроветворения в КМ, находящемся в проекции радиационных полей, нами был проведен регрессионный анализ. В процессе его выполнения изучался вопрос о наличии или отсутствии взаимосвязи между степенью поглощения меченых коллоидов в облученном КМ и следующими признаками: величиной радиационной нагрузки на КМ, временем, прошедшим после окончания ЛТ, объемом облученного КМ, а также рядом дополнительных клинических и лабораторных факторов (полом и возрастом пациентов, стадией заболевания, показателями гемограммы и биохимических исследований крови, выполненных до начала противоопухолевой терапии). Проведение регрессионного анализа позволило выделить два основных

фактора, достоверно коррелирующих со степенью накопления РФП в облученном КМ: первым оказалась величина суммарной очаговой дозы, поглощенной КМ, а вторым -время, прошедшее после завершения облучения (в обоих случаях р< 0.05) Для уточнения характера взаимосвязи между интенсивностью поглощения радиоколлоидов в облученном КМ, СОД и временем, прошедшим после окончания радиотерапии, был выполнен следующий этап регрессионного анализа на котором осуществлялось сопоставление информативности четырех основных статистических моделей (табл. 5): линейной ^=аХ), экспоненциальной (У=ХЛа), мультипликативной (У=аХАЬ) и реципрокной (l/Y=a+bX). Было обнаружено, что зависимость между степенью накопления радиоколлоидов в облученном КМ и временем, прошедшим после облучения, наиболее точно описывается с помощью мультипликативной модели, указывающей на наличие промежутка времени, в течение которого процессы постлучевого восстановления КМ протекают наиболее интенсивно с последующим их замедлением и выходом на плато В отношении взаимосвязи между интенсивностью накопления радиоколлоидов в КМ, расположенном в проекции радиационных полей, и величиной СОД было установлено, что указанная зависимость наиболее точно описывается с помощью реципрокной модели, указывающей на выраженное снижение восстановительного потенциала КМ при нарастании величины суммарной поглощенной дозы.

Для уточнения взаимного влияния фактора времени и уровня радиационной нагрузки на процессы восстановления гемопоэза в облученном КМ проведен анализ динамики сцинтиграфического изображения КМ отдельных анатомических областей, различающихся между собой по показателю СОД, поглощенной КМ. Большой интерес представляет анализ сцинтиграмм КМ, облученного в диапазоне от 10Гр до 20Гр. В абсолютном большинстве (80%) этих случаев проводимая лучевая терапия не оказывала существенного влияния на сцинтиграфическое изображение КМ, которое характеризовалось интенсивным накоплением РФП в КМ, локализованном в проекции радиационных полей Любопытно, что внутри анализируемой группы характер сцинтиграфической картины не зависел ни от величины СОД, ни от времени, прошедшего после окончания радиотерапии В частности, в ранние сроки (в первые 3 месяца) после завершения облучения интенсивное (Ш-]У степени) накопление РФП в проекции радиационных полей определялось в 67.4% (в 29 из 43 облученных областей), а в более поздний период (через 4 и более месяцев после окончания радиотерапии) - в 88,2% (в 15 из 18 регионов) случаев. Различия в результатах

сцинтиграфии КМ между представленными группами статистически не достоверны (р>0.1).

Таблица 5. Информативность различных статистических моделей, использованных при регрессионном анализе взаимосвязи между интенсивностью накопления РФ11 в облученном КМ и временем, прошедшим после окончания лучевой терапии.

Модель Коэффициент корреляции (СС) Объясненная дисперсия (R-квадрат) Уровень значимости (Р)

Мультипликативная 68.3 46.8 <0.001

Линейная 42.1 18.2 <0.001

Экспоненциальная 46.7 21.8 <0.001

Реципрокная 48.5 23.7 <0.001

Гемопоэтический КМ, с одной стороны, характеризуется высокой радиочувствительностью, а с другой - значительным компенсаторным и восстановительным потенциалом. Радиационное повреждение костномозговых клеток-предшественников является основной причиной тяжелой гемодепрессии, возникающей при однократном тотальном облучение тела в относительно небольших дозах - 1.5Гр-4.5Гр (Fajardo, 1992). При этом не происходит существенного повреждения микроциркуляторного русла и клеток костномозговой стромы, что находит косвенное подтверждение в успешных результатах трансплантации КМ, при которой введение необлученных клеток-предшественников обеспечивает эффективное восстановление гемопоэза даже после тотального облучения в дозе 12-16 Гр (Rubin, 1992).

Во многом похожая ситуация возникает после проведения регионарной лучевой терапии: возможность немедленной миграции стволовых гемопоэтических клеток из необлученных отделов КМ создает благоприятные условия для быстрого восстановления кроветворения в проекции радиационных полей. В этом случае, как и в случае тотального облучения тела, интенсивность восстановительных процессов в КМ

в первую очередь определяется состоянием микроциркуляторното русла и сохранностью клеток костномозговой стромы (Stevens, 1988).

На сегодняшний день, сцинтитрафия с коллоидными РФ11 является одним из наиболее тонких и физиологичных «in-vivo» методов, позволяющих провести качественную оценку состояния микроциркуляторното русла и фатоцитарных клеток стромы КМ. Сведения о радиационной толерантности микроциркуляторното русла и стромы КМ немногочисленны и, по сути дела, ограничиваются уже приводимыми сообщениями о возможности восстановления кроветворения после тотального облучения тела в дозе 12-16Гр. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой толерантности костномозтовой стромы, что подтверждается отсутствием существенных изменений на сцинтитраммах КМ, облученного в дозе до 20Гр. Представленные сведения имеют принципиальное значение, так как указывают на возможность быстрого восстановления темопоэза после проведения радиотерапии в суммарной i дозе до 25 Гр, нередко используемой в последние тоды в протраммах химиолучевото лечения больных ЛХ и неходжкинскими лимфомами (Prosnitz, 1990).

При увеличении СОД до 25-ЗОГр сцинтитрафическое изображение КМ претерпевает существенные изменения. В первую очередь, обращают на себя внимание сцинтитрафические признаки утнетения темопоэза в КМ, расположенном в проекции радиационных полей. На протяжении первых 6 месяцев после завершения радиотерапии выраженная ретионарная типофиксация (I-II степень накопления) радиоколлоидов в КМ отмечалась в 50 из 58 облученных областей. При проведении радионуклидното исследования через 7-12 месяцев после окончания радиотерапии сцинтитрафические признаки утнетения темопоэза в облученном КМ сохранялись в 47.4% наблюдений (в 9 из 19 областей). Вместе с тем, в 10 из 19 ретионов отмечалось частичное или полное восстановление нормальной сцинтитрафической картины, указывающее па возможность относительно ранней регенерации КМ в 52.6% случаев. Следует отметить, что различия в данных спннтитрафии КМ, полученных через 1-6 и 7-12 месяцев после завершения радиотерапии, являются статистически достоверными (р<0.01). Процесс восстановления темопоэза в КМ, находящемся в проекции радиационных полей, продолжается и в более поздние сроки (через 13 и более месяцев) после прекращения лечения. Он проявляется увеличением интенсивности поглощения радиоколлоидов в проекции радиационных полей: спустя 13 и более месяцев после окончания радиотерапии Ш-FV варианты радионуклидното изображения КМ определялись в 69 из 89 случаев (77.5%). Как показали результаты сравнительното статистическото анализа с использованием показателя хи-квадрат

через 13 месяцев и позже после облучения сцинтиграфические признаки восстановления гемопоэза наблюдались достоверно (р<0.05) чаще, чем в более ранние сроки (на протяжении первого года после окончания радиотерапии).

Характер и направленность изменений, зафиксированных на сцинтиграммах КМ, облученного в СОД 35-40 Гр, в целом, соответствуют таковым, полученным при радионуклидной визуализации КМ, облученного в СОД 25-30 Гр. В частности, в течение первых б месяцев после завершения лучевой терапии в абсолютном большинстве случаев отмечалось выраженное снижение поглощения радиоколлоидов в проекции радиационных полей: I или II варианты сцинтиграфического изображения КМ определялись в106 из 127 областей (83.5%). При визуализации КМ через 7-12 месяцев после окончания лечения в большинстве наблюдений, по-прежнему, выявлялись сцинтиграфические признаки угнетения гемопоэза - выраженная гипофиксация РФ11 (1-11 степень накопления) определялись в 32 из 49 (65.3%) случаев. Вместе с тем, в 34.7% регионов отмечалась нормализация сцинтиграфического изображения облученного КМ, свидетельствующая о начинающемся процессе его постлучевого восстановления. Наконец, в отдаленные сроки (через 13 и более месяцев) после завершения радиотерапии активное (Ш-ГУ степени) поглощение радиоколлоидов в проекции радиационных полей обнаружено в 41.6% наблюдений (в 96 из 231 облученных областей).

Динамика восстановления облученного КМ в зависимости от величины СОД представлена в табл. 6. Как показывают результаты сравнительного анализа с помощью коэффициента хи-квадрат, начиная со второго полугодия после окончания ЛТ характер сцинтиграфической картины в значительной степени определяется величиной радиационной нагрузки на КМ. Частота восстановления нормального сцинтиграфического изображения КМ через 7-12 месяцев после облучения в СОД 2530 Гр (47,4%) оказалась выше таковой (34,7%), чем в СОД 35-40 Гр (р<0.001). Указанные различия сохраняются и в отдаленные (более 13 месяцев) сроки после завершения лечения: при СОД от 25 до 30 Гр признаки восстановления КМ (11Г-1У степени накопления РФГГ) отмечались в 69 из 89 (77,5%) регионов, при СОД от 35 до 40 Гр - только в 96 из 231 (41,6%) наблюдений (р<0.01).

Интересные данные получены при изучении влияния объема проводимой радиотерапии на интенсивность нормализации сцинтиграфической картины КМ. На примере КМ, расположенного в грудном отделе позвоночника удалось установить наличие достоверной прямопропорциональной зависимости между вероятностью восстановления нормального сцинтиграфического изображения КМ, облученного в

дозе 25 Гр-30 Гр, и суммарным объемом облученного КМ. Обнаружено, что через 13 и более месяцев после облучения более 35% гемопоэтического КМ нормализация сцинтиграфической картины отмечается в 41 из 44 (93,2%) случаев, тогда как при меньшем объеме облучения - только в 23 из 32 наблюдений (71,8%) (р<0.05). Существенной особенностью представленных данных является то, что они не только констатируют возможность восстановления КМ в облученных областях, но и указывают на наличие достоверной взаимосвязи между динамикой нормализации сцинтиграфического изображения облученного КМ, величиной СОД и объемом проведенной радиотерапии.

Таблица 6. Динамика сцинтиграфических признаков, свидетельствующих о восстановлении облученного костного мозга, в зависимости от величины суммарной поглощенной дозы.

Величина СОД Время, п 1-6 мес. ютедшее после oi 7-12 мес. ¡лучения 13 н более мес.

25 Гр-30 Гр 13,8% (8/58) 47,4% (10/19) 77,5% (69/89)

35 Гр-40 Гр 16,5% (21/127) 34,7% (17/49) 41,6% (96/231)

Еще одним механизмом компенсации радиационного повреждения КМ, возникающего в результате проведения лучевой и химиолучевой терапии, является периферическая экспансия - расширение плацдарма гемопоэза за счет гемопоэтической активности КМ, расположенного в периферических отделах скелета (длинных трубчатых костях конечностей, костях черепа и т.д.). Имеются единичные указания на то, что после облучения онкологических больных могут отмечаться те или иные признаки ПЭ (Gilbert, 1973). Вместе с тем, до сегодняшнего дня процесс формирования ПЭ остается недостаточно изученным.

В ходе проведенного анализа были выделены две группы больных, достоверно различающиеся между собой по степени выраженности ПЭ. Первую группу составили 155 пациентов, которым проводилось облучение отдельных зон поражения. При этом объем КМ, оказавшегося в проекции радиационных полей, не превышал 35% от общего объема гемопоэтического КМ. Во второй группе, в которую вошли 46 пациентов, прошедших тотальное или субтотальное облучение лимфатических узлов, объем облученного КМ во всех случаях был больше 35% от общего объема гемопоэтического КМ.

В первой группе выраженное расширение плацдарма гемопоэза не зависело от времени, прошедшего с момента окончания ЛТ и наблюдалось достаточно редко: ПЭ ]У-У степени определялась у 7.1%, ПЭ III степени - у 23.9% и ПЭ I-]] степени - у 69% обследованных. Похожая картина отмечалась после дблуЧЙЙЫ ' 25-35% гемопоэтического КМ: ПЭ Ш степени обнаруживалась в 53 8%,'Ш степени - в 38.5%, ГУ-У степени - в 7.7% наблюдений. Напротив, после осуществления тотального и субтотального облучения лимфатических узлов расширение плацдарма накопления РФП выявлялось почти у половины обследованных: ПЭ !У-У степени - в 9, ПЭ ЦП степени - в оставшихся 37 случаях. Различия в степени выраженности ПЭ между больными с объемом облученного КМ до 35% и более 35% статистически достоверны (1X005).

Принимая во внимание тот факт, что достоверное расширение плацдарма кроветворения определяется только после проведения тотального и субтотального облучения лимфоузлов, изучение динамики ПЭ после завершения лучевой терапии проводилось при анализе результатов сцинтиграфии КМ, выполненной в различные сроки после облучения более 35% кроветворного КМ. В течение первых 11 месяцев по окончании ЛТ у большинства (78 6%) обследованных (в 11 из 14 случаев) не выявлялось существенного расширения топографии кроветворения (ПЭ не превышала II степени). На протяжении второго года после завершения лучевого лечения отмечалось отчетливое расширение плацдарма гемопоэза: ПЭ Ш-У степени обнаружена у 4 из 7 больных (57.2%). В ходе дальнейшего наблюдения, спустя два и более года после окончания ЛТ, результаты сцинтиграфии КМ свидетельствовали об обратной динамике ПЭ: у 13 из 25 (52%) обследованных пациентов определялась нормализация топографии кроветворения (ПЭ I—II степени). Описанные различия в степени выраженности ПЭ в первые 11 месяцев после облучения и в более поздний период (спустя 12 и более месяцев после завершения ЛТ) являются статистически достоверными (р<0.05).

выводы

1) Радионуклидные методы (непрямая нижняя лимфосцинтиграфия, сцинтифафия селезенки, сцинтифафия костного мозга) диагностики распространенности опухолевого процесса дают важную информацию, необходимую для корректного установления стадии заболевания и определения объема лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина.

2) При диагностике поражения забрюшинных лимфоузлов у первичных больных лимфомой Ходжкина непрямая нижняя лимфосцинтифафия является эффективной и доступной альтернативой прямой рентгеноконтрастной лимфофафии. Проведенный нами сравнительный анализ результатов обоих методов указывает на высокие диагностические возможности непрямой нижней лимфосцинтифафии: чувствительность - 91.5%, специфичность - 76.1%, общая точность - 88.4%.

3) Данные, полученные с помощью непрямой нижней лимфосцинтифафии, доказали необходимость определения индивидуальной топофафии парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов при топометрической подготовке к лучевой терапии. Использование предложенного нами способа подготовки к облучению парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов позволило скорректировать фаницы радиационных полей в 21.6% случаев.

4) Сцинтифафия селезенки является обязательным компонентом топометрической подготовки к облучению. Применение предложенного нами способа топометрической подготовки к облучению селезенки с помощью ее радионуклидной визуализации позволило оптимизировать фаницы радиационных полей в 69.2% случаев.

5) В связи с высокой частотой поражения костного мозга у первичных больных (18.2%) лимфомой Ходжкина и у пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания (45.7%) сцинтифафия костного мозга должна рассматриваться в качестве стандартного метода диагностики опухолевого поражения скелета. У первичных больных лимфомой Ходжкина чувствительность, специфичность и общая точность сцинтифафии костного мозга составляют 91.4%, 94.8% и 92.9%, соответственно.

6) Определение, объема и топофафии поражения костного мозга имеет большое значение для выбора тактики лучевого лечения лимфомы Ходжкина. При установлении границ радиационных полей данные сцинтифафии костного мозга

оказали влияние на объем планируемой лучевой терапии у 10.2 % первичных больных и у 27.5 % пациентов с рецидивом и/или прогрессированием заболевания.

7) Активное накопление коллоидных РФП в костном мозге, облучённом в суммарной очаговой дозе до 20 Гр указывает на возможность быстрого восстановления гемопоэза в проекции радиационных полей.

8) Сцинтиграфические признаки восстановления костного мозга, облученного в дозе от 25 Грдо 40 Гр, проявляются не ранее 7 месяцев после- окончания лучевой терапии. Процесс восстановления нормального сцинтиграфического изображения костного мозга наиболее интенсивно протекает на протяжении второго полугодия после окончания радиотерапии, продолжаясь и в более отдаленные (спустя 13 мес. и больше) сроки после завершения лучевого лечения.

9) Сцинтиграфические признаки выраженной компенсаторной периферической экспансии кроветворения определяются только после облучения более 35% от общего объема гемопоэтического костного мозга и выявляются не ранее, чем через год после окончания лучевой терапии.

10)0братное развитие периферической экспансии кроветворения наблюдается через 24 мес. и более после облучения не менее 36% от общего объема гемопоэтического костного мозга, что может рассматриваться в качестве косвенного признака эффективного восстановления облученного костного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В ходе проведения топометрической подготовки к облучению парааортальных и/или подвздошно-паховых лимфоузлов у всех больных должна определяться индивидуальная топография забрюшинных лимфоузлов. С этой целью мы рекомендуем применять способ топометрической подготовки с помощью непрямой нижней лимфосцинтиграфии.

2. В процессе формирования радиационных полей для облучения селезенки следует обязательно учитывать информацию о ее индивидуальной топографии. Предложенный нами способ топометрической подготовки с помощью сцинтиграфии селезенки может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении.

3. При определении степени распространенности процесса у первичных больных лимфомой Ходжкина и пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания методы визуализации костного мозга должны быть включены в обязательный

диагностический стандарт. В связи с низкой вероятностью поражения скелета визуализация костного мозга может не проводиться у пациентов моложе 20 лет с I-II АБ, III А стадиями процесса и у больных I-II АБ, III А стадиями с благоприятными гистологическими вариантами лимфомы Ходжкина (лимфоцитарное преобладание, нодулярный склероз-1).

4. У больных лимфомой Ходжкина проведение радионуклидной визуализации костного мозга по программе «все тело» позволяет уточнить объем и локализацию очагов поражения скелета. Полученная информация оказывает существенное влияние на выбор границ радиационных полей и поэтому должна обязательно учитываться при планировании лучевого или химиолучевого лечения.

5. При планировании лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина величина суммарной очаговой дозы, поглощенной костным мозгом, должна, по возможности, не превышать 20 Гр, что обеспечивает быстрое восстановление облученного костного мозга.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих научных журналах, в которых должны быть опубликованы

основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора наук:

1. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova L.A. Factors which can influence the recovery of irradiated bone marrow in patients with Hodgkin's disease. // Proceedings of the 17th International Cancer Congress/ Monduzzi Editor., Bologna.- 1998-P. 1379-1383.

2. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А., Малинин А.П., Колыгин Б.А.. Вклад результатов сцинтиграфии костного мозга в определение лечебной тактики при некоторых злокачественных новообразованиях у детей.// Вопросы онкологии. -2000.-Т. 46. (4).-С. 419-421.

3. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А., Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., Гершанович М.Л., Тютин Л.А., Шелкопляс Э.Н. Сравнительная оценка диагностической значимости сцинтиграфии костного мозга и остеосцинтиграфии у больных лимфогранулематозом.// Вопросы онкологии.-2ООО.-Т.46.(6).-С676-681.

4. Канаев С.В., Новиков С.Н. К вопросу о восстановлении костного мозга, облученного в процессе радиотерапии больных лимфогранулематозом.// Вопросы 0НК0Л0ГИИ.-2001.-Т. 47. (4).-С. 411-416.

5. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А., Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., Гершанович М.Л. Факторы, влияющие на частоту поражения костного мозга у больных лимфогранулематозом // Вопросы онкологии.-2001.-Т. 47. (1).-С. 39-44.

6. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А. Пострадиационная компенсаторная периферическая экспансия гемопоэза у больных лимфогранулематозом.// Вопросы онкологии.-2001.-Т. 47.(4).-С. 417-420.

7. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А., Леенман Е.Е., Пожарисский К.М. Сравнительный анализ данных трепанобиопсии и радионуклидной визуализации костного мозга. // Вопросы онкологии.-2001.-Т. 47. (5).-С. 566570.

8. Гершанович М.Л., Канаев С.В., Филатова Л.В., Леенман Е.Е., Пожарисский К.М., Новиков С.Н.. Особенности клиники и лечения больных лимфомой Ходжкина с поражением костного мозга. // Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48. (1).-С. 29-36.

9. Канаев С.В., Новиков С.Н.. И.И. Семенов, Л.А. Жукова. Значение непрямой нижней лимфосцинтиграфии для определения тактики лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина.// Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48. (1).-С 37-42.

10. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Гершанович М.Л., Жукова Л.А., Коробова ИА. Исследование значения радионуклидной визуализации костного мозга и селезенки на выбор лечебной тактики и топометрическую подготовку больных лимфомой Ходжкина к облучению.// Вопросы онкологии.-2002.-Т.48. (2).-С 193-195.

11. Новиков С.Н. Топометрическая подготовка к облучению забрюшинных лимфоузлов и селезенки у больных лимфомой Ходжкина.// Вопросы онкологии.-2004.- 2002.-Т.48. (2).-С 611-617.

12. Новиков С.Н. Методические вопросы визуализации костного мозга при диагностике метастатического поражения скелета у онкологических больных. // Вопросы 0НК0Л0ГИИ.-2004.-Т.50. (6).-С. 711-715.

Публикации в материалах научных конференций, съездов, симпозиумов, в

сборниках научных трудов, методических рекомендациях и др.

1. Канаев С.В., Малинин А.П., Новиков С.Н. Особенности сцинтиграфической картины костного мозга у онкологических больных.// Тез. докл. симп.

"Современные методы диагностики и лечения злокачественных лимфом." Псков, 2-3 июня 1992 г. / СП6.-1992.-С. 37-38.

2. Канаев С.В., Миронов Е.Е., Малинин А.П., Селезнев И.К., Баранов СБ., Новиков С.Н. Планирование лучевой терапии на парастернальную область на основании данных лимфосцинтиграфии. // Тез. докл. Межгосудвенного симп. "Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы", Орел, 9-10 июня 1993.-СП6.-1993.-С. 45-46.

3. Новиков С.Н. Опыт клинического использования сцинтиграфии костного мозга у больных лимфогранулематозом.// Тез. межгосударственного симпозиума "Новые организационные формы противораковой борьбы" Челябинск, 21-22 сентября 1994 /СП6.-1994.- С. 60-61.

4. Малинин А.П., Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А., Коробейникова Э.Р. Некоторые аспекты сцинтиграфии костного мозга у детей с опухолевыми процессами. // Актуальные проблемы детской онкологии (Труды 1 Евразийской конф. "Профилактика, диагностика и лечение злокачественных новообразований у детей") / Под ред. Ж. Абдрахманова. Алма-Аты.-1995 - С. 182-184.

5. Тютин Л.А., Шелкопляс Э.Н., Новиков С.Н., Канаев С.В. Комплексная диагностика поражения костного мозга у больных лимфогранулематозом. // Матер. 1 съезда онкологов стран СНГ. 3-6 декабря 1996. / М. Москва.-1996.- Т 2.-С 554-555.

6. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova L.A. Peripheral extension of haematopoiesis into long bones after radiotherapy ofpatients with Hodgkin's disease. // Rad. Oncol.-1996-Vol. 40 (Suppl.l).-Abstr. N476.

7. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova L.A. Dynamics of bone marrow activity after mediasrinal irradiation. // Rad. Oncol.-1996.-V. 40 (Suppl.l).- Abstr. N523.

8. Тютин Л.А., Шелкопляс Э.Н., Новиков С.Н.. Канаев С.В. К вопросу об особенностях магнитно-резонансного изображения костного мозга при его очаговых поражениях у больных лимфогранулематозом. // Тез. докл. конф.: "Новые методы в магнитно-резонансной томографии". / Москва.-1997.-С 67-70.

9. Канаев С.В., Новиков С.Н., Леенман Е.Е., Пожариский К.М. Использования радионуклидной визулизации костного мозга для оценки его функционального состояния.// Актуальные вопросы лучевой диагностики и интервенционной радиологии: Материалы научной конф. / СП6.-1997.- С. 52.

10. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova LA Scintigraphic signs of bone marrow involvement in patients with malignant lymphomas. // Eur. J. Nucl. Med.-V. 24 (8).-

1997.-P. 995.

11. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova LA Relationship between rate of "in-field" bone marrow regeneration and radiation dose in patients with Hodgkin's disease. // Eur. J. Cancer.-1997.-V. 33 (Suppl. 8).-S. 270.

12. Канаев С.В., Новиков С.Н., M.JI. Гершанович, Жукова Л.А.. Диагностическое значение нижней непрямой лимфосцинтиграфии при злокачественных лимфомах. // Пособие для врачей. Санкт- Петербург.-1998.

13. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova L.A Bone and bone marrow scanning in diagnosis of skeletal metastases of Hodgkin's disease. // Eur.J.Nucl.Med.-V. 25 (8).-

1998.-P. 1018.

14. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova L.A Scintigraphy with 99mTc-colloids in assessment bone marrow haematopoietic activity. // Eur.J.Nucl.Med.-V. 25 (8).-1998.-P. 1124.

15. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova LA Role of Nuclear Medicine in radiotherapy planning in patients with Hodgkin's disease. // Eur.J.Nucl.Med.-V. 25 (8).-1998.-P. 1052.

16. Kanayev S.V., Novikov S N.. Jukova LA Bone marrow functional imaging with radiocolloids: does it correctly reflect hematopoietic function after radiation? // Rad.Oncol.-1998.-Vol. 48 (Suppl. 1)-S. 163.

17. Monitoring of chemotherapy efficacy in patients with bone marrow invasion by Hodgkin's disease. // Annals ofOncology.-V. 9 (Suppl. 4).-1998.-P. 114.

18. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А.. Роль сцинтиграфии костного мозга в определении оптимальной тактики химиолучевого лечения у больных лимфогранулематозом. // Тез. докл. конф.: «Высокие медицинские технологии.» / Ростов-на-Дону .-1999.-С 68-69.

19. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А Использование лимфосцинтиграфии в предлучевой подготовке больных лимфогранулематозом. // Тез. докл. конф.: «Высокие медицинские технологии» / Ростов-на-Дону.-1999.-С 268-269.

20. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А Использование сцинтиграфии с коллоидными РФП в топометрии селезенки. // Тез. докл. конф.: «Высокие медицинские технологии» / Ростов-на-Дону.-1999.- С.269-271.

21. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А. О влиянии суммарной поглощенной дозы и объема лучевой терапии на функциональное состояние костного мозга у

больнцх лимфогранулематозом. // Материалы международной научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)» / Петрозаводск. Издательство Петрозаводского университета.-1999.-С. 77-79.

22. Канаев С.В., Новиков С.Н., Жукова Л.А. Сравнительный анализ достоверности информации, получаемой при трепанобиопсии костного мозга и его сцинтиграфии у больных лимфогранулематозом. // Материалы международной научно-практической конференции «Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)» / Петрозаводск. Издательство Петрозаводского университета.-1999.-С. 28-30.

23. Kanaev S.V., Novikov S.N., Turin L.A., Shelkoplias E.N.. Whole body bone marrow visualization in diagnosis of skeletal involvement by Hodgkin's disease (HD). // Eur.Radiol.-V. 9. (Suppl. 1)-1999.-S. 488.

24. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova LA. Bone marrow (BM) scintigraphy in children with cancer: is it important for optimal treatment planning? // Eur.Radiol.-V. 9. (Suppl. 1)-1999.-S.533.

25. Novikov S.N.. Kanaev S.V., Jukova L.A. Peripheral expansion ofhaematopoiesis: its role in scintigraphic diagnosis ofbone marrow invasion by malignant lymphomas. // Nucl Med.Commun.-V. 20 (5)-1999.-P. 485 (abstr. 16).

26. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova L.A.S.N. Novikov, S.V. Kanaev, L.A. Jukova, Leenman E.E., Pogariskii R.M. Bone marrow scintigraphy in patients with Hodgkin's disease: to do or not to do? // Nucl.Med.Commun.-V. 20 (5)-1999.-P. 474. (abstr. 63).

27. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova L.A. To the question of prevention of long-term hematologic toxicity alter radiotherapy. // EurJ.Cancer.-1999.-V. 35 (Suppl. 4)-S. 379 (Abstr. 1545).

28. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova L.A S.V. Bone marrow scintigraphy in clinical management of advanced breast cancer. // EurJ.Cancer.-1999.-V. 35 (Suppl. 4)-S. 324 (Abstr. 1302).

29. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova L.A..N. Novikov, S.V. Kanaev, LA. Jukova. Bone marrow biopsy in patients with Hodgkin's disease: is gold standard really gold? //EurJ.Cancer.-1999.-V. 35 (Suppl. 4)-S. 335 (Abstr. 1348).

30. Kanayev S.V., Novikov S N., Jukova L.A. Age-related differences in compensation of bone marrow injury after therapeutic irradiation. // EurJ.Cancer.-1999.-V. 35 (Suppl. 4)-S. 187 (Abstr. 716).

31. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova LA Age-related differences in hematopoietic topography evaluated by bone marrow scintigraphy with radiocolloids. // Eur.J.Nucl.Med.-V. 26 (9)-1999.-P. 997 (OS-147).

32. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova LA, Shelkoplas E.N., Tutin LA.. Bone marrow visualization in diagnosis of tumor extent: comparison of bone marrow scintigraphy (BMS) and magnetic resonance imaging (MRI). // Eur.J.Nucl.Med.-V. 26 (9).-1999.- P. 1144 (PS-368).

33. Канаев С.В., Новиков С.Н., Жукова Л.А. Значение современных методов радионуклидной диагностики для определения степени распространенности и активности опухолевого процесса у больных лимфогранулематозом и злокачественными неходжкинскими лимфомами.// Материалы 5 всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии/ Казань.-2000.-С.306-308.

34. Новиков С.Н., Канаев С.В., Жукова Л.А. Сравнительный анализ эффективности методов визуализации скелета у больных лимфогранулематозом. // Материалы 3 всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии/ Казань.-2000.-С. 351-353.

35. Новиков С.Н., Канаев С.В., Жукова Л.А. Поражение костного мозга при лимфогранулематозе: анализ 176 наблюдений. // Материалы 5 всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии/ Казань.-2000.-С. 478-479.

36. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova L.A. S.V. Bone marrow evaluation in patients with recurrent and progressive Hodgkin's disease: a guide for therapy planning. // Book of abstracts ofthe 10th International Congress on Anti-Cancer treatment. Paris. -2000.-P. 155-156 (P053).

37. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova LA. Bone marrow visualization in diagnosis of tumor extent: comparison of bone marrow scintigraphy and magnetic resonance imaging. // Book of abstracts of the 10th International Congress on Anti-Cancer treatment. Paris.-2000.-P. 156(P054).

38. Kanayev S.V., Novikov S.N., Jukova LA S.V. Topography of metastatic bone marrow involvement: a guide for bone marrow survey.// Eur.Radiol.-V. 10 (Suppl. 1)-2000.-S. 1239.

39. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova LA., Lymposcintigraphy after abdominal CT in patients with Hodgkin's disease: is it important for treatment decision? // Nucl.Med.Commun.-V. 21 (4)-2000.-P. 387.

40. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova LA Bone marrow invasion by Hodgkin's disease: risk factors and risk groups. Indications for bone marrow scintigraphy. // Nucl.Med.Commun.-V. 21 (4).-2000.-P. 400-401.

41- Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova L.A. Hematopoietic activity of irradiated bone marrow: retrospective analysis of scintigraphic data. // Eur.J.Nucl.Med.-V. 27 (8)-

2000.-P. 949 (OS-218).

42. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova L.A. Evaluation of hematopoietic function by bone marrow scintigraphy: comparison of semiquantitative and quantitative cassifications.// Eur.J.Nucl.Med.-V. 27 (8).-2000.-P. 1082 (PS-285).

43. Канаев С.В., Новиков С.Н.. Жукова Л.А. Значение периферической экспансии гемопоэза для радионуклидной диагностики опухолевого поражения костного мозга у больных лимфогранулематозом. // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов./ Челябинск-Москва.-2001.-С.272.

44. Novikov S.N., Kanaev S.V., Jukova L.A. Role ofbone marrow visualization in the follow-up of patients with bone marrow invasion by Hodgkin's disease. // Eur.Radiol.-V. 11. (Suppl. 1)-2001.-C-0527.

45. Kanayev S.V., Novikov S.N.,Jukova L.A. Nuclear medicine imaging in patients with Hodgkin's disease: impact for radiotherapy planning.// Eur.Radiol.- V. 11. (Suppl. 1)-

2001.-C-0072.

46. Канаев С.В., Новиков С.Н. Роль радионуклидных методов в предлучевой подготовке онкологических больных и выборе тактики лечения лимфомы Ходжкина. // Материалы 3-го Российского форума «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века»./Москва «Авиаиздат».-2002.-С. 223-226.

47. Kanayev S.V., Novikov S.N.. Jukova L.A. Bone marrow imaging in clinical staging of Hodgkin's disease. //IntJ.Cancer. (Suppl. 13)-2002.-P. 398

48. Diagnostic imaging in patients with Hodgkin's disease: role of nuclear medicine imaging in radiotherapyplanning. // IntJ.Cancer. (Suppl. 13)-2002.-P. 397-398.

49. Kanayev S.V., Novikov S.N. Bone marrow evaluation in patients with recurrent and progressive Hodgkin's disease: a guide for therapy planning. //Eur.Radiol.-V. 12. (Suppl. l)-2002.-C-0525.

50. Kanayev S.V., Novikov S.N. Lymph-nodes scintigraphy in the staging and treatment ofHodgkin's diseased Eur.J.Nucl.Med.-V.31 (Suppl.2).-2004.-S296 (№ 401).

51. Novikov S.N. Kanayev S.V., Gershovich M.M. Bone marrow invasion by Hodgkin's disease: prognostic value of scintigraphic data.// EurJ.Nucl.Med.-V.31 (Suppl.2).-2004.-S354(P.286).

Подписано в печать 04.04.08 Формат60x84'Лб. Объем 2,5 усл. п. л. Печать ризография. Бумага офсетная. Тираж 200 экз. Заказ 1645. Отпечатано в ООО «Политехника-сервис» 191023, Санкт-Петербург, ул. Инженерная, 6

X /

Современный этап лечения больных лимфомой Ходжкина (JIX) характеризуется активным поиском новых лечебных программ, которые характеризуются оптимальным балансом между эффективностью и токсичностью. Переход от высокодозной лучевой терапии с профилактическим облучением лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (Kaplan, 1980) к комбинированному лечению, включающему в себя полихимиотерапию с последующим облучением всех манифестировавших очагов поражения в редуцированных дозах (Donaldson, 1987, Jenkin, 1982), позволил значительно сократить число и степень выраженности отдаленных последствий лечения при сохранении высоких показателей 5-ти и 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Вместе с тем, указанная терапевтическая тактика существенно повышает требования к точности диагностического процесса при стадировании заболевания (Hayat, 1998, Dieckman, 2003) и качеству предлучевой топометрической подготовки. (Mendenhal, 1999, Prosnitz, 2003).

Поражение лимфатической системы и селезенки является наиболее типичным проявлением опухолевого процесса у больных JIX. На сегодняшний день, рентгеновская компьютерная томография (РКТ) является основным методом диагностики опухолевого поражения селезенки и лимфоузлов, расположенных ниже диафрагмы (Hayat, 1998, Mendenhall, 1996). Вместе с тем, невысокая общая точность РКТ и трудности ее использования в предлучевой топометрической подготовке больных JIX диктуют необходимость поиска дополнительных методов визуализации селезенки, парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов. Предлагаемые альтернативы в виде прямой рентгеноконтрастной лимфографии (РЛГ) (Mendenhal, 1994) и ангиографии селезенки (Potter, 1995) не удовлетворяют клиническим требованиям из-за риска серьезных осложнений, инвазивности и высокой стоимости. Физиологичность, и безопасность, экономичность и простота исполнения радионуклидных методов визуализации лимфоузлов и селезенки создают благоприятные предпосылки для их успешного внедрения в широкую клиническую практику. К сожалению, в настоящее время в отечественной и зарубежной литературе практически не имеется работ, посвященных анализу диагностической значимости и возможностей использования непрямой нижней лимфосцинтиграфии (ННЛСГ) и сцинтиграфии селезенки при стадировании и проведении предлучевой топометрической подготовке у больных JIX.

Диагностика опухолевого поражения скелета у пациентов с JIX имеет большое значение для адекватного стадирования заболевания, оценки прогноза и выбора оптимальной лечебной тактики (Schicha,1989, Straus, 1990). В соответствии с рекомендациями Международного противоракового союза (Hayat, 1998) в развитых странах в качестве стандартных методов исследования для определения степени распространенности JIX рекомендуются трепанобиопсия (ТБ) костного мозга, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография (МРТ). При этом значение сцинтиграфии костного мозга (СКМ) и остеосцинтиграфии (ОСГ) и их место в комплексной диагностике поражения скелета у больных JIX остаются не ясными. Не решен вопрос о значении результатов радионуклидной визуализации КМ для выбора терапевтической тактики.

Выделение достоверных факторов риска в отношении метастатического поражения костного мозга (МПКМ) при JIX крайне важно для определения прогноза заболевания и уточнения объема необходимых диагностических исследований. В литературе имеются отдельные сообщения о том, что вероятность МПКМ оказывается выше у пациентов старших возрастных групп (Munkler, 1995, Straus, 1990) и/или при некоторых «неблагоприятных морфологических вариантах JIX» (Bennet, 1985, Mac Lennan, 1989). По прежнему активно изучаются возможности прогнозирования опухолевой инвазии КМ с помощью различных лабораторных показателей (Straus, 1990). Вместе с тем, практически все проведенные исследования основывались на результатах трепанобиопсии КМ - метода, который позволяет надежно диагностировать только случаи диффузного поражения КМ и обладает низкой чувствительностью при выявлении очаговых изменений (Krause, 1990). Вопрос о риске очагового поражения КМ, которое в настоящее время можно эффективно диагностировать только с помощью инструментальных методов визуализации КМ, остается малоизученным. Кроме того, в литературе отсутствуют сведения о достоверных факторах риска в отношении МПКМ в тех случаях, когда оно определяется с помощью современных методов получения изображения всего объема КМ, которые позволяют решить основную проблему морфологической диагностики поражения КМ — проблему «нерепрезентативных биоптатов».

Радиационное поражение КМ является одним из наиболее частых и серьезных осложнений лучевого и химиолучевого лечения J1X (Rubin, 1992). Длительность и степень выраженности постлучевой депрессии гемопоэза оказывает выраженное воздействие на характер и интенсивность проводимой противоопухолевой терапии. Традиционно трепанобиопсия КМ рассматривается в качестве стандартного инструмента для исследования гемопоэза (Brown, 1993). Однако, ее информативность существенно лимитируется тем, что получаемый морфологический материал позволяет оценивать состояние КМ только одной ограниченной области, подвергнутой трепанобиопсии (Junea, 1990, Мс Кеппа, 1992). Кроме того, инвазивность метода значительно сужает круг анатомических областей доступных для изучения и не дает возможности судить ни о топографии кроветворения в целом, ни о гемопоэтической активности КМ в труднодоступных для биопсии анатомических регионах, например, КМ позвоночного столба. Напротив, СКМ обеспечивает возможность одновременной визуализации всего объема гемопоэтического KM (Reske, 1991). Экспериментальные исследования подтверждают высокую информативность сцинтиграфии с помощью коллоидных РФП как корректного метода для изучения процессов восстановления облученного KM (Knospe, 1966). В настоящее время остается настоятельная необходимость в клиническом подтверждении экспериментальных данных.

Основные механизмы компенсации радиационного повреждения КМ заключаются в интенсификации гемопоэза в участках КМ осевого скелета, не подвергавшихся радиационному воздействию, восстановлении гемопоэтической активности в облученном КМ и расширении плацдарма гемопоэза за счет гемопоэтической активности КМ, расположенного в периферических отделах скелета - длинных трубчатых костях конечностей, костях черепа и т.д. В литературе имеются единичные указания на то, что после облучения онкологических больных могут отмечаться те или иные признаки периферической экспансии (ПЭ) гемопоэза (Knospe, 1976). Однако, основные закономерности формирования ПЭ, ее взаимосвязь с характером и объемом проводимой радиотерапии и временем, прошедшим после облучения, остаются не изученными. Не вызывает сомнений необходимость исследования закономерностей восстановления облученного КМ, определения достоверных факторов, оказывающих влияние на восстановление КМ в проекции радиационных полей.

Все вышеизложенное указывает на целесообразность в проведении специальных исследований.

Цель исследования.

Изучение эффективности использования радионуклидных методов для определения степени распространенности опухолевого процесса и установления объема облучения у больных лимфомой Ходжкина.

Задачи исследования.

1. Изучить роль непрямой нижней лимфосцинтиграфии в определении тактики лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина, оценить перспективы ее применения при топометрической подготовке к облучению парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов.

2. Исследовать возможности использования сцинтиграфии селезенки в топометрической подготовке к ее облучению.

3. Оценить диагностические возможности сцинтиграфии костного мозга и остеосцинтиграфии у больных лимфомой Ходжкина. Провести сравнительный анализ результатов радионуклидной визуализации скелета с данными трепанобиопсии и магнитно-резонансной томографии костного мозга.

4. Определить частоту и характер опухолевого поражения скелета у больных лимфомой Ходжкина.

5. На основании рутинных клинических и лабораторных показателей выделить основные факторы риска в отношении метастатического поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина. Используя установленные факторы риска определить показания к проведению сцинтиграфии костного мозга.

6. Выяснить значение результатов радионуклидной визуализации костного мозга для определения тактики лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина.

7. Исследовать компенсаторные процессы, которые развиваются в костном мозге после проведения лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина.

Научная новизна

1. Впервые исследована роль непрямой нижней лимфосцинтиграфии в определении тактики лучевого лечения у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение №213520 от 16.10. 2003).

2. Впервые изучены возможности использования сцинтиграфии селезенки при топометрической подготовке к ее облучению у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение № 220598 от 25.03.2003).

3. Показано значение радионуклидной визуализации костного мозга для определения топографии и объема его поражения у больных лимфомой Ходжкина (Патент на изобретение №2200467 от 20.09.2001).

4. Впервые установлено значение данных сцинтиграфии костного мозга для выбора объема облучения у больных лимфомой Ходжкина.

5. На большом клиническом материале осуществлен сравнительный анализ диагностических возможностей радионуклидной визуализации костного мозга и костей, магнитно-резонансной томографии и трепанобиопсии костного мозга. Выявлены возможности перечисленных методов при обследовании первичных больных и пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания.

6. На основании клинических и лабораторных данных определены факторы риска в отношении опухолевого поражения костного мозга, выделены группы больных лимфомой Ходжкина с различной вероятностью метастатических изменений в скелете. 7. Описаны основные механизмы компенсации гемопоэза после радиотерапии больных лимфомой Ходжкина.

Проведенная работа является первым обобщенным и систематизированным трудом по комплексной оценке значения радионуклидных методов в определении степени распространенности опухолевого процесса и выборе тактики лучевого лечения у больных J1X.

Научно-практическое значение работы.

Разработан и внедрен в практику метод топометрической подготовки больных лимфомой Ходжкина к облучению селезенки.

Разработан и внедрен в практику метод топометрической подготовки больных лимфомой Ходжкина к облучению парааортальных, подвздошных и паховых лимфоузлов.

В методическом пособии обоснованы и систематизированы подходы к использованию нижней непрямой лимфосцинтиграфии у больных лимфомой Ходжкина.

Доказана необходимость включения сцинтиграфии костного мозга в число стандартных методов, использующихся при определении степени распространенности опухолевого процесса у больных лимфомой Ходжкина.

На основании установленных факторов риска в отношении опухолевого поражения костного мозга сформулированы показания для проведения радионуклидной визуализации костного мозга у больных лимфомой Ходжкина

Разработаны критерии интерпретации данных сцинтиграфии костного мозга у больных лимфомой Ходжкина: показана взаимосвязь между результатами количественной и полуколичественной оценки гемопоэза, обосновано выделение двух форм поражения костного мозга - очаговой и многоочаговой-диффузной.

Показана динамика процессов компенсации радиационного поражения костного мозга.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Непрямая нижняя лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия селезенки и костного мозга являются обязательными компонентами стандартного обследования, выполняемого для определения степени распространенности опухолевого процесса у больных лимфомой Ходжкина.

2.Адекватной заменой прямой рентгеноконтрастной лимфографии, которая характеризуется высокой информативностью, но редко используется в клинической практике из-за трудоемкости, инвазивности и высокой токсичности метода, является непрямая нижняя лимфосцинтиграфия. Наиболее важными достоинствами непрямой нижней лимфосцинтиграфии служат: высокая точность и воспроизводимость результатов, физиологичность, неинвазивность, простота исполнения и широкая доступность.

3.Применение непрямой нижней лимфосцинтиграфии при подготовке к облучению парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов позволяет скорректировать границы радиационных полей в 21.6% случаев.

4.Использование сцинтиграфии селезенки при топометрической подготовке к облучению строго обязательно, так как дает возможность оптимизировать объем облучения у 69.2% больных.

5.При определении опухолевого поражения скелета у больных лимфомой Ходжкина диагностические возможности сцинтиграфии костного мозга превосходят возможности остеосцинтиграфии и трепанобиопсии костного мозга, что позволяет рассматривать сцинтиграфию костного мозга в качестве обязательного метода диагностики при стадировании первичных больных и определении степени распространенности процесса при рецидивах и прогрессировании лимфомы Ходжкина.

6.Результаты радионуклидной визуализации костного мозга имеют существенное значение для определения тактики лучевого лечения у 10.2% первичных больных лимфомой Ходжкина и 27.5% пациентов с рецидивом заболевания.

7.Объем проведенной лучевой терапии, величина суммарной дозы, поглощенной костным мозгом и время, прошедшее после облучения, оказывают достоверное влияние на динамику восстановления облученного костного мозга. В частности, после облучения костного мозга в суммарной очаговой дозе до 20 Гр определяются условия для быстрого восстановления гемопоэза в проекции радиационных полей. Напротив, облучение в суммарной очаговой дозе от 25 Гр до 40 Гр характеризуется длительным повреждением костного мозга с последующим его восстановлением через 7 и более месяцев после завершения лучевого лечения.

Выводы

1) Радионуклидные методы (непрямая нижняя лимфосцинтиграфия, сцинтиграфия селезенки, сцинтиграфия костного мозга) диагностики распространенности опухолевого процесса дают важную информацию, необходимую для корректного установления стадии заболевания и определения объема лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина.

2) При диагностике поражения забрюшинных лимфоузлов у первичных больных лимфомой Ходжкина непрямая нижняя лимфосцинтиграфия является эффективной и доступной альтернативой прямой рентгеноконтрастной лимфографии. Проведенный нами сравнительный анализ результатов обоих методов указывает на высокие диагностические возможности непрямой нижней лимфосцинтиграфии: чувствительность -91.5%, специфичность - 76.1%, общая точность - 88.4%).

3) Данные, полученные с помощью непрямой нижней лимфосцинтиграфии, доказали необходимость определения индивидуальной топографии парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов при топометрической подготовке к лучевой терапии. Использование предложенного нами способа подготовки к облучению парааортальных и подвздошно-паховых лимфоузлов позволило скорректировать границы радиационных полей в 21.6% случаев.

4) Сцинтиграфия селезенки является обязательным компонентом топометрической подготовки к облучению. Применение предложенного нами способа топометрической подготовки к облучению селезенки с помощью ее радионуклидной визуализации позволило оптимизировать границы радиационных полей в 69.2% случаев.

5) В связи с высокой частотой поражения костного мозга у первичных больных (18.2%) лимфомой Ходжкина и у пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания (45.7%) сцинтиграфия костного мозга должна рассматриваться в качестве стандартного метода диагностики опухолевого поражения скелета. У первичных больных лимфомой Ходжкина чувствительность, специфичность и общая точность сцинтиграфии костного мозга составляют 91.4%, 94.8% и 92.9%, соответственно.

6) Определение объема и топографии поражения костного мозга имеет большое значение для выбора тактики лучевого лечения лимфомы Ходжкина. При установлении границ радиационных полей данные сцинтиграфии костного мозга оказали влияние на объем планируемой лучевой терапии у 10.2 % первичных больных и у 27.5 % пациентов с рецидивом и/или прогрессированием заболевания.

7) Активное накопление коллоидных РФП в костном мозге, облученном в суммарной очаговой дозе до 20 Гр указывает на возможность быстрого восстановления гемопоэза в проекции радиационных полей.

8) Сцинтиграфические признаки восстановления костного мозга, облученного в дозе от 25 Грдо 40 Гр, проявляются не ранее 7 месяцев после окончания лучевой терапии. Процесс восстановления нормального сцинтиграфического изображения костного мозга наиболее интенсивно протекает на протяжении второго полугодия после окончания радиотерапии, продолжаясь и в более отдаленные (спустя 13 мес. и больше) сроки после завершения лучевого лечения.

9) Сцинтиграфические признаки выраженной компенсаторной периферической экспансии кроветворения определяются только после облучения более 35% от общего объема гемопоэтического костного мозга и выявляются не ранее, чем через год после окончания лучевой терапии.

Ю)Обратное развитие периферической экспансии кроветворения наблюдается через 24 мес. и более после облучения не менее 36% от общего объема гемопоэтического костного мозга, что может рассматриваться в качестве косвенного признака эффективного восстановления облученного костного мозга.

Практические рекомендации

1. В ходе проведения топометрической подготовки к облучению парааортальных и/или подвздошно-паховых лимфоузлов у всех больных должна определяться индивидуальная топография забрюшинных лимфоузлов.

С этой целью мы рекомендуем применять способ топометрической подготовки с помощью непрямой нижней лимфосцинтиграфии.

2. В процессе формирования радиационных полей для облучения селезенки следует обязательно учитывать информацию о ее индивидуальной топографии. Предложенный нами способ топометрической подготовки с помощью сцинтиграфии селезенки может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении.

3. При определении степени распространенности процесса у первичных больных лимфомой Ходжкина и пациентов с рецидивом или прогрессированием заболевания методы визуализации костного мозга должны быть включены в обязательный диагностический стандарт. В связи с низкой вероятностью поражения скелета визуализация костного мозга может не проводиться у пациентов моложе 20 лет с I-II АБ, III А стадиями процесса и у больных I-II АБ, III А стадиями с благоприятными гистологическими вариантами лимфомы Ходжкина (лимфоцитарное преобладание, нодулярный склероз-1).

4. У больных лимфомой Ходжкина проведение радионуклидной визуализации костного мозга по программе «все тело» позволяет уточнить объем и локализацию очагов поражения скелета. Полученная информация оказывает существенное влияние на выбор границ радиационных полей и поэтому должна обязательно учитываться при планировании лучевого или химиолучевого лечения.

5. При планировании лучевой терапии у больных лимфомой Ходжкина величина суммарной очаговой дозы, поглощенной костным мозгом, должна, по возможности, не превышать 20 Гр, что обеспечивает быстрое восстановление облученного костного мозга.