Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль провоспалительных факторов и маркеров дисфункции эндотелия в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи

¿У,

004605577

АВРАМЕНКО ОЛЕСЯ ЕВГЕНЬЕВНА

РОЛЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ И МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА БОЛЬНЫХ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ

ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 о ИЮН 2010

Кемерово -2010

004605577

Диссертационная работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Росздрава и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН» Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Барбараш Ольга Леонидовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ефремушкин Герман Георгиевич кандидат медицинских наук Бахарева Ирина Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита диссертации состоится «09» июня 2010 г. в'_ .„job на заседании

диссертационного совета Д 208.002.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 656038, г. Барнаул, проспект Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126) Автореферат разослан 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. По данным ВОЗ [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2009] ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Ведущее место в структуре сердечно-сосудистой смертности занимают заболевания, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Учитывая поражение преимущественно лиц трудоспособного возраста, данная проблема имеет большое медико-социальное значение.

Сахарный диабет (СД) в настоящее время рассматривается как один из важнейших факторов риска (ФР) ССЗ. При этом смертность больных СД 2 типа от ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) в 2-4 раза превышает соответствующий показатель в общей популяции [Александров А. А., 2003]. Увеличение риска развития ИБС при СД 2 типа обусловлено многими факторами [дислипопротеидемией, нарушением коагуляционной способности крови, ожирением, артериальной гипертонией (АГ), оксидантным стрессом, дисфункцией эндотелия]. Для больных СД 2 типа характерно быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов. При этом развивающиеся острые кардиоваскулярные заболевания на фоне СД протекают значительно тяжелее и характеризуются более высокой смертностью как в раннем, так и в более отдаленном периодах наблюдения, по сравнению с течением этих болезней у лиц без диабета [Дедов И. И., 2004]. В Фрамингемском исследовании было показано повышение риска острого ИМ при СД у мужчин на 50%, а у женщин - на 150% [Kannel W.B., Gee D.L., 1997].

Доказана роль эндотелиальной дисфункции (ЭД), нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и хронического воспаления в развитии и прогрессировании многих ССЗ. В то же время остаются недостаточно изученными данные механизмы и ФР у больных с острыми формами ИБС в сочетании с инсулиннезависимым СД.

В последнее время активно изучается риск развития кардиоваскулярных заболеваний у больных СД. При данной патологии важную роль играет процесс воспаления как составная часть атеросклеротического повреждения сосудистой

стенки. В ряде исследований выявлена прогностическая ценность медиаторов воспаления в отношении осложнений атеросклероза. При этом роль провоспалительных факторов в оценке кардиоваскулярного риска у больных прогрессирующей стенокардией, страдающих СД 2 типа, остается недостаточно изученной. Выбор для исследования данной категории пациентов основан на том, что в настоящее время пациенты с прогрессирующей стенокардией, относящиеся к группе низкого риска развития осложнений (IIB класс по классификации Е. Braunwald, 2000), являются наиболее дискриминированными в отношении использования высокоэффективных методов диагностики и лечения при остром коронарном синдроме (ОКС). В российских клиниках у пациентов с прогрессирующей стенокардией процент выполнения коронароангиографий и чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) крайне низок [Эрлих А.Д., Грацианский H.A., 2009].

Цель исследования: оценить взаимосвязь провоспалительных факторов, маркеров дисфункции эндотелия в механизмах развития сердечно-сосудистых событий у больных прогрессирующей стенокардией и СД 2 типа.

Задачи исследования: у больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа:

1) оценить различия в клинико-анамнестических характеристиках;

2) проанализировать особенности вегетативной регуляции ритма сердца;

3) определить особенности маркеров воспаления, дисфункции эндотелия и их взаимосвязи;

4) оценить различия в годовом прогнозе, а также прогностическую роль традиционных факторов риска;

5) определить различия в прогностической ценности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия.

Научная новизна исследования

Впервые у больных прогрессирующей стенокардией проведен комплексный анализ изменений концентрации в плазме крови маркеров, отражающих различные звенья воспаления и дисфункции эндотелия, с позиции их прогностической

ценности в отношении риска развития новых коронарных событий в течение одного года наблюдения, а также анализ их различий у пациентов с наличием и отсутствием СД 2 типа. Выявленные изменения показателей воспаления позволяют оценить роль факторов воспаления и дисфункции эндотелия в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Впервые выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии сопутствующего СД 2 типа, определяющие негативное влияние ФР ССЗ на отдаленный прогноз. Доказана взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного обмена ("тощаковой" гликемией, пикированным гемоглобином), дислипидемией и ЭД в реализации неблагоприятного исхода.

Практическая значимость настоящего исследования

Выявление связи маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с течением ИБС и факторами риска ССЗ, в частности, СД 2 типа, позволяет выделить на госпитальном этапе лечения ОКС - прогрессирующей стенокардии - больных с высоким риском развития новых коронарных событий, что способствует своевременному проведению профилактических мероприятий - агрессивного терапевтического и хирургического лечения.

Оценка воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ИБС, в том числе с СД 2 типа, с учетом риска неблагоприятного течения заболевания.

Взаимосвязь маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с течением и прогнозом ОКС делает возможным использование сердечно-сосудистых препаратов для воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска ССЗ - СД 2 типа, дислипидемии - на течение атеросклеротического поражения.

2. Выраженность воспалительной реакции у больных после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии, оцениваемая по уровням маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, коррелирует с развитием новых коронарных событий в течение одного года после ОКС.

3. Наличие СД у больных прогрессирующей стенокардией повышает патогенетическую роль процессов субклинического воспаления в развитии коронарных событий в течение одного года после ОКС.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Межрегиональной конференции «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2007), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), Межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 8 - в референтных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, и 1 методические рекомендации.

Внедрение в практику

Разработанный в результате исследования подход к оценке прогностической роли провоспалительных факторов и маркеров дисфункции эндотелия у больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с СД 2 типа используется в лекционном материале до- и постдипломного преподавания кафедр факультетской терапии, кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава. Полученные данные внедрены в практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН».

Личный вклад

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

Структура н объем диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 72 отечественных и 142 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Обследовано 140 пациентов (9$ мужчин и 42 женщины) с нестабильной стенокардией, соответствующей НВ классу по классификации Е. ВгашшаШ (2000) с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена. Группа больных прогрессирующей стенокардией с СД 2 типа представлена 63 пациентами, средний возраст которых составил 57,76 ± 5,51 года. В группе сравнения было обследовано 77 больных прогрессирующей стенокардией без СД 2 типа, средний возраст которых составил 56,45 ± 7Д9 года. Группы были сопоставимы по возрасту. Данный факт является важным с позиции того, что наличие СД всегда ассоциируется с большим возрастом пациента. Пациенты с клиникой прогрессирующей стенокардии, наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена не различались по продолжительности анамнеза стенокардии, АГ, факту курения, показателям АД, наличию в анамнезе ИМ, АКШ, ЧКВ, наличию стенозов ВСА и проценту поражения коронарных артерий. Критериями включения являлись: возраст до 70 лет; нестабильная стенокардия (прогрессирующая стенокардия) -дестабилизация ранее существовавшей стабильной стенокардии в течение 5 суток с появлением клинических характеристик III класса стенокардии по классификации Канадского Сердечно-Сосудистого Общества и/или приступов коронарной боли в

покое в соответствии с ИВ классом по Е. ВгаитуаШ (2000) с отсутствием диагностически значимого повышения МВКФК и тропонина Т; отсутствие приема сахароснижающих препаратов либо прием этих препаратов в стабильной дозе в течение последних 3-х месяцев; подписанное информированное согласие для участия в исследовании (протокол исследования одобрен этическим комитетом Кемеровской Государственной Медицинской Академии). В исследование не включались пациенты с развившимся ИМ в период данной госпитализации; перенесенным ОКС за 3 и менее месяцев до настоящей госпитализации; с хронической сердечной недостаточностью ПБ стадии III функционального класса и выше; несинусовым ритмом на ЭКГ; с СД 1 типа; с СД 2 типа, требующим назначения инсулина для коррекции уровня гликемии; с показаниями к инвазивным вмешательствам на коронарных артериях в период данной госпитализации; с онкологическими, инфекционными и тяжелыми соматическими заболеваниями.

С первых суток пребывания в стационаре и в дальнейшем больные получали традиционную коронароактивную терапию (3-блокаторами (98,5%), ингибиторами ангиотензипревращающего фермента (98,5%), антагонистами кальциевых каналов (70%), нитратами (79,2%), статинами (29,3%) и дезагрегантами (100%). Пациенты с СД 2 типа на стационарном этапе были консультированы эндокринологом с целью контроля компенсации нарушения углеводного обмена и принимаемой сахароснижающей терапии: 20,6% пациентов принимали глибенкламид; 26,9% -гликлазид; 52,4% пациентам был назначен метформин.

Наблюдение за данной категорией пациентов длилось один год. В течение всего периода наблюдения пациенты с ИБС и наличием либо отсутствием СД 2 типа лечились адекватно, достоверных различий в объеме и характере лечения не выявлено. В течение периода наблюдения 5 пациентов с СД 2 типа выбыли из исследования по причине смены места жительства или отказа от повторного осмотра. В течение года анализировали развитие «жестких конечных точек» - повторного эпизода прогрессирующей стенокардии, острого ИМ и смерти. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Больные прогрессирующей стенокардией (п=140) 1-е сутки

Анамнез, ЭКГ, маркеры повреждения миокарда (КФК, МВКФК, троионин Т), уровень гликемии

с СД 2 типа (п=63) без СД 2 типа (п=77)

10-е сутки

Рост, масса тела и ее индекс, АД, ЧСС, эхокардшнрафия, допплерография сонных артернй, СМЭКГ, липидограмма, агрегатограмма, концентрации СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, эндотелнна-1, вР-селектина, мочевой кислоты, уровень гликемии и гликированного гемоглобина

\

Годовой этап с оценкой «конечных точек» (п=135)

Благоприятный прогноз (п=85) Неблагоприятный прогноз (п=50)

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Методы исследования. В течение госпитального периода пациентов обследовали дважды: на 1-е и 10-е сутки госпитализации. В 1-е сутки проводили подробный сбор анамнеза, регистрацию ЭКГ, исследовали маркеры повреждения миокарда (КФК, МВКФК, тропонин Т) и уровень гликемии. На 10-е сутки лечения в стационаре оценивали антропометрические параметры: рост, массу тела, рассчитывали индекс массы тела, измеряли АД и ЧСС; проводили эхокардиографию, допплерографию сонных артерий, суточное мониторирование ЭКГ (СМЭКГ) с оценкой ВРС, изучали липидограмму, агрегатограмму, концентрацию провоспалительных факторов (СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а), эндотелина-1, зР-селектина, мочевой кислоты, уровень гликемии и гликированного гемоглобина (НЬА1). Определение концентрации провоспалительных и противовоспалительных цитокинов проводили с помощью

иммуноферментного метода с использованием тест-систем фирмы ВСМ Diagnostics (США). Концентрацию sP-селектина определяли методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирмы Bender Medsystems (США). Количественное определение эндотелина-1 в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом с использованием тест-системы Biomerica (США). Агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме вызывали АДФ в конечной концентрации 1,25 мкМ с использованием анализатора агрегации тромбоцитов «SOLAR» АР 2110 (Минск, Беларусь). Для определения концентрации фибриногена применяли метод Клауса. Ультразвуковую допплерографию сердца и сонных артерий выполняли на аппарате SONOS-2500 (Hewlett Packad, США), СМЭКГ проводилось в условиях свободной активности с использованием аппарата «Oxford» (Medilog 4500-3, США). КАГ проводили по методу М. Judkins на ангиографическом аппарате Coroscop фирмы Siemens (Германия).

Статистическая обработка полученного материала проводилась на персональном компьютере с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» и «SPSS». Использовались как параметрические (в случае нормального распределения), так и непараметрические критерии (в случае распределения, отличного от нормального). Нормальность распределения определяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение от среднего (M±SD). Для выявления различий между группами использовался t-критерий Стьюдента (в случае нормального распределения признака), U-критерий Манна-Уитни (в случае распределения, отличного от нормального). Анализ связи различных клинических и функциональных показателей проводился с помощью коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмена (г) в зависимости от нормальности распределения. Сравнение качественных признаков проводили с помощью таблиц сопряженности «2x2» по критерию Пирсона с поправкой Йетса с вычислением относительного риска. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что между больными прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена нет достоверных различий по наследственности в отношении сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, пациенты не различались по продолжительности анамнеза стенокардии, наличию в анамнезе ИМ, АКШ и 4KB. В изучаемой выборке пациенты с СД 2 типа имели индекс массы тела 31,82 ± 5,42 кг/м2, у пациентов без СД индекс массы тела составил 28,41 ± 3,86 кг/м2 (р=0,001). Доказано, что пациенты с СД чаще имеют избыточный вес или страдают различной степенью ожирения [Depress J.P., Lemiex I., 2006].

При изучении показателей липидограммы не выявлено достоверных различий в содержании ОХС, однако у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД регистрировался более низкий уровень ХС-ЛПВП (1,29 ± 0,54 ммоль/л против 1,37 ± 0,48 ммоль/л; р=0,04) и выше ИА (4,33 ± 2,00 против 3,50 ± 1,23; р=0,02).

При анализе различий в показателях вегетативной регуляции ритма сердца у пациентов с СД 2 типа выявлено достоверное снижение показателей ВРС по сравнению с группой пациентов без СД. Показано повышение симпатических и снижение парасимпатических влияний на ритм сердца, проявляющееся в достоверном снижении у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД таких показателей ВРС, как SDNN, SDNN-i, SDANN-i и pNN50 (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1 - Показатели вариабельности ритма сердца больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа (M±SD)

Показатели с СД (п=63) без СД (п=77) Р

SDNN, мс 95,87 ± 19,77 122,96 ±29,67 0,002

SDNN-i, мс 48,06 ± 13,03 67,37 ±27,51 0,004

SDANN-i, мс 83,26 ±21,05 103,87 ± 32,36 0,030

r-MSSD, мс 30,64 ± 6,46 47,13 ±27,66 >0,05

P-NN50, % 6,53 ± 4,08 10,25 ± 5,72 0,040

Представленные данные свидетельствуют о существовании у пациентов с прогрессирующей стенокардией диабетической автономной кардиальной нейропатии, являющейся частым осложнением СД 2 типа. Таким образом, наличие

у пациентов с прогрессирующей стенокардией СД ассоциируется со снижением ВРС, что является, по данным ряда авторов [Белялов Ф.И., Куклин С.Г., 2002], самостоятельным маркером неблагоприятного прогноза. Кроме того, выявленные в настоящем исследования проявления гиперсимпатикотонии имели корреляционные связи с другими классическими маркерами неблагоприятного прогноза при атеросклерозе - уровнем ТГ и ХС-ЛПВП. У пациентов с СД 2 типа выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ТГ и ББЫК (г=-0,45; р=0,048). При анализе корреляционных связей в группе пациентов без СД 2 типа были выявлены достоверные отрицательные связи между уровнем ТГ, с одной стороны, и 80М!Ч, и БОАЫМм, с другой (г=-0,33; р=0,03 и г=- 0,44; р=0,005 соответственно). В группе пациентов с СД 2 типа была отмечена только тенденция к отрицательной связи уровня ТГ и 80А№Ы (г=-0,45; р=0,06). В группе пациентов без СД 2 типа между уровнем противоатерогенной фракции липидов ХС-ЛПВП и показателями ВРС выявлена положительная корреляционная связь. Показатель корреляции (г) между уровнем ХС-ЛПВП и составил 0,39 (р=0,013), между ХС-ЛПВП и вБШ - 0,34 (р=0,025) соответственно.

Таким образом, гиперсимпатикотония, выявляемая у пациентов с ОКС, ассоциируется с нарушениями метаболизма липидов. Данная закономерность характерна для пациентов как с СД, так и без нарушений углеводного обмена, и является отражением известного факта - активация симпатической нервной системы ответственна за ряд метаболических нарушений, в том числе формирование дислипидемии.

В настоящем исследовании установлено, что группа пациентов, страдающих СД 2 типа, имела достоверно большие значения общеизвестных провоспалительных факторов - таких, как СРБ и фибриноген (табл. 2).

Таблица 2 - Показатели воспаления, дисфункции эндотелия и агрегации тромбоцитов больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа (МШ))

Показатели с СД (п=58) Без СД (п=72) Р

СРБ, мг/л 4,97 ± 2,99 3,68 ±2,19 0,002

Фибриноген, г/л 3,74 ± 0,86 3,07 ± 0,74 0,040

Эндотелии-1, фмоль/мл 2,0 ± 1,66 0,9 ± 0,6 0,031

БР-селектин, нг/мл 126,42 ±58,16 83,3 ± 47,1 0,025

ФНО-а, пг/мл 5,29 ± 2,02 4,81 ±3,83 >0,05

ИЛ-10, пг/мл 1,44 ±0,71 1,26 ±0,95 >0,05

ИЛ-8, пг/мл 2,72 ±1,99 3,54 ±3,16 >0,05

ИЛ-6, пг/мл 5,00 ±2,70 2,55 ±2,43 >0,05

Мочевая кислота, мкмоль/л 310 ±110 330±100 >0,05

V, %/мин 42,52 ± 9,53 38,31 ± 10,19 >0,05

Мах, % 39,93 ±11,39 35,92 ±13,86 0,015

Определение корреляций подтвердило положительную связь между уровнем фибриногена, с одной стороны, и ИА и ОХС, с другой, в группе лиц с СД 2 типа (г=0,3; р=0,02 и г=0,26; р=0,04 соответственно). В группе пациентов без СД 2 типа эти связи были недостоверны (г=0,07; р=0,58 и 1=0,2; р=0,39 соответственно). Данный факт подтверждает тесную связь нарушений липидного обмена и процессов воспаления с атерогенезом в большей степени при нарушении углеводного обмена. У больных с СД выявлены достоверно более высокие концентрации эндотелина-1 (р=0,031). Необходимо отметить, что у пациентов с СД была выявлена прямая корреляционная связь между значениями гликированного гемоглобина, с одной стороны, и уровнем таких маркеров, как эндотелии-1 и СРБ (г=0,53; р=0,01 и г=0,71; р=0,01), с другой. У пациентов с СД выявлена прямая корреляционная зависимость между значениями офисного систолического АД, с одной стороны, и уровнем гликемии и содержанием эндотелина-1 (г=0,44; р=0,01 и г=0,36; р=0,04 соответственно), с другой, а также между концентрацией СРБ, ИЛ-6, с одной стороны, и уровнем гликемии (г=0,58; р=0,002 и г=0,63; р=0,01 соответственно), с другой.

Оценка «конечных точек» проведена более чем у 90% пациентов, включенных в исследование (рис. 2); 50 пациентов (37%) имели неблагоприятное течение ИБС в течение годового периода наблюдения. Из них 4 пациента (2,9%) умерли от ИМ, у 4 пациентов (2,9%) развился нефатальный ИМ, а 42 пациента (31,1%) были повторно госпитализированы в стационар в связи с прогрессирующим течением стенокардии. У пациентов с СД частота регистрации неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была большей, при этом в 2 раза чаще регистрировались эпизоды прогрессирования стенокардии (р<0,05). У 85 пациентов (63%) в течение года было отмечено благоприятное течение ИБС - без развития «конечных точек». В группе благоприятного течения ИБС 5-ти (3,7%) пациентам в течение года наблюдения было проведено запланированное ранее АКШ: из них 3 пациента имели СД 2 типа, а 2 пациента были без нарушения углеводного обмена. Одному пациенту без СД 2 типа было проведено плановое ЧКВ с имплантацией стента. В группе неблагоприятного течения ИБС 3 пациентам (2,2%) было проведено плановое АКШ в течение года наблюдения: 2 пациента имели СД 2 типа, 1 пациент был без СД.

□ благоприятный исход

□ прогрессирующая стенокардия

□ инфаркт миокарда

□ смерть

Рисунок 2 - Р аспределение исходов в изучаемой выборке пациентов

Между пациентами с благоприятным и неблагоприятным прогнозом годового периода на 10-е сутки ОКС не отмечено достоверных различий по возрасту, индексу массы тела, давности стенокардии, наличию в анамнезе ИМ, факту курения, распространенности АГ, проценту поражения коронарных артерий, стенозам ВСА. При этом группы достоверно различались по наличию либо

2,9% 2,9%

31,1%

63%

отсутствию у пациентов нарушения углеводного обмена, в группе с неблагоприятным прогнозом 60% пациентов имели СД 2 типа. Данный факт свидетельствует в пользу мнения о трудностях в прогнозировании течения ОКС при оценке только клинических и анамнестических характеристик.

Вместе с тем у пациентов с прогрессирующей стенокардией и неблагоприятным годовым прогнозом в сравнении с благоприятным течением ИБС выявлена наименьшая концентрация ХС-ЛПВП (1,24 ± 0,49 ммоль/л против 1,40 ± 0,51 ммоль/л; р=0,005), а также положительные корреляционные связи между уровнем гликемии, с одной стороны, и уровнем ТГ и ИА, с другой (г=0,28; р=0,05 и г=0,34; р=0,017). Данные связи были недостоверны у пациентов с благоприятным прогнозом. Анализ показателей ВРС позволил прийти к выводу о том, что пациенты с неблагоприятным прогнозом имеют большие проявления гиперсимпатикотонии (SDNN=102,36 ± 26,04 мс, SDANN-i=82,ll ± 23,84 мс) в сравнении с соответствующими показателями группы с благоприятным прогнозом (SDNN=123,14 ± 29,36 мс, SDANN-i=108,19 ± 30,66 мс) (р=0,03 и р=0,01 соответственно).

Кроме того, пациенты с развитием в течение года «конечных точек» характеризовались и достоверно большими значениями в крови sP-селектина (139,05 ± 60,57 нг/мл; р=0,008), эндотелина-1 (2,32 ± 1,54 фмоль/мл; р=0,001), ИЛ-8 (6,37 ± 2,1 нг/мл; р=0,004) и ФНО-а (8,1 ± 2,88 пг/мл; р=0,017). Ранее было показано, что повышенная экспрессия ФНО-а у больных, перенесших ИМ, является предиктором высокого риска коронарных осложнений [Basaran Y., 2005]. Эти факты свидетельствуют о более высоком уровне субклинического воспаления у пациентов с последующим развитием сосудистых катастроф. Установлена высокой степени корреляционная связь между уровнями маркера воспаления ФНО-а и ХС-ЛПНП (г=0,9; р=0,03). Можно думать, что сохраняющийся после эпизода ОКС высокий уровень субклинического воспаления способен дистантно инициировать процесс воспаления в других коронарных, а, возможно, и некоронарных сосудах, приводя к дестабилизации даже гемодинамически не значимой атероматозной бляшки с последующим развитием в зоне кровоснабжения острой сосудистой катастрофы.

У пациентов с неблагоприятным и благоприятным прогнозом не получено достоверных различий в значениях как гликемии при поступлении в стационар, так и уровня гликированного гемоглобина. Вместе с тем у пациентов с неблагоприятным прогнозом выявлена положительная связь между уровнем гликемии и фибриногена (г=0,56; р=0,04), тогда как в группе благоприятного прогноза эта связь была недостоверной (г=0,49; р=0,39).

В настоящем исследовании получены данные, подтверждающие прогностическую ценность нарушения углеводного обмена в отношении проявлений ИБС после ОКС. Наличие СД 2 типа увеличивает риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события в 1,8 раза (ОР (95%ДИ)=1,8 (1,2;2,67);р=0,004.

При уровне ИЛ-8 > 3 мг/л выявлено повышение вероятности неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов после эпизода прогрессирующей стенокардии в 2,38 раза (ОР(95% ДИ)=1,7(1,15; 2,45); р=0,01. При уровне ФНО-а > 4 г/л риск развития неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС увеличивался в 1,4 раза (ОР(95% ДИ)=1,4(1,08;1,94); р=0,01. При уровне эндотелина-1 > 1,8 фмоль/л риск возрастал в 2,8 раза (ОР(95% ДИ)=2,38 (1,12;3,19); р=0,02. При уровне вР-селектина > 120 нг/мл риск неблагоприятного сердечнососудистого события увеличивался в 1,5 раза (ОР(95% ДИ)=(1,00;2,05); р=0,04.

С целью выявления факторов, способствующих неблагоприятному течению ИБС в зависимости от наличия нарушения углеводного обмена, выделены подгруппы с наличием и отсутствием СД 2 типа и различным годовым прогнозом. У пациентов с СД 2 типа и неблагоприятным прогнозом уровень мочевой кислоты был достоверно выше (340 ±110 мкмоль/л) по сравнению с группой пациентов с СД 2 типа и благоприятным прогнозом (290 ± 120 мкмоль/л; р=0,03). Снижение ВРС (8БШ=89,50 ± 18,97 мс; р=0,04 и 8БАШ-1=75,01 ± 17,82 мс; р=0,031) также явилось маркером неблагоприятного прогноза у пациентов с СД.

Проведенный в настоящем исследовании анализ уровня провоспалительных факторов продемонстрировал их важную роль в прогнозировании течения постгоспитального периода после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД. Так, в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом

были достоверно большие, чем в группе благоприятного прогноза, показатели эндотелина-1, ИЛ-8 и ИЛ-6 (р<0,05). Уровень ИЛ-10 был, наоборот, достоверно выше в группе благоприятного течения ИБС у этих пациентов (р<0,05) (табл. 3).

В группе неблагоприятного течения ИБС у пациентов с СД была выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ОХС и СРБ (г=0,37; р=0,04). Представленный в настоящем исследовании факт более высоких концентраций эндотелина-1 в крови пациентов с неблагоприятным прогнозом, а также прямая корреляционная связь между уровнем гликемии и уровнем эндотелина-1 после перенесенного эпизода ОКС (г=0,56; р=0,02) позволяют утверждать, что одним из маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с ОКС и СД являются проявления дисфункции эндотелия.

Между пациентами без СД с благоприятным и неблагоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий по основным клинико-анамнестическим показателям, в том числе нарушениям липидного обмена и показателям агрегации тромбоцитов; различия показателей ВРС касались только одного параметра -ЗБАМчИ (109,94 ± 32,66 мс против 89,21 ± 27,58 мс; р=0,034). При оценке значимости маркеров воспаления пациенты без СД 2 типа с различным прогнозом различались только по уровню ИЛ-8 и ИЛ-6.

Подводя итог настоящего исследования, следует отметить, что у большинства пациентов после окончания госпитального периода по поводу эпизода ОКС (прогрессирующей стенокардии), несмотря на улучшение клинической картины и нормализацию лабораторных показателей, персистирует процесс субклинического внутрисосудистого воспаления, определяя высокий риск формирования «нестабильных» атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву и, следовательно, риск развития острых сосудистых событий. С этих позиций наиболее уязвимой группой пациентов являются больные с СД. У них суммируются неблагоприятные метаболические эффекты, свойственные пациентам с изолированным атеросклерозом, и специфические для пациентов с СД явления гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Таблица 3 - Сравнительная характеристика исследуемых групп больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием нарушений углеводного обмена

Показатели с СД без СД Р

Прогноз благоприятный Прогноз неблагоприятный Прогноз благоприятный Прогноз неблагоприятный * **

СРБ, мг/л 4,65 ± 2,03 5,28 ± 3,67 3,84 ±2,31 3,23 ± 1,79 >0,05 >0,05

Фибриноген, г/л 3,73 ±0,71 3,75 ± 0,99 3,44 ± 0,74 3,59 ± 0,76 >0,05 >0,05

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,70 ±0,17 2,65 ± 1,69 0,70 ± 0,43 1,68 ±1,19 0,02 >0,05

зР-селектин, нг/мл 91,11 ±32,68 124,07 ±62,16 71,88 ±35,39 119,01 ±69,19 >0,05 >0,05

ФНО-а, пг/мл 4,54 ± 1,26 6,02 ± 2,71 3,92 ± 3,30 5,72 ±3,13 >0,05 >0,05

ИЛ-10, пг/мл 1,81 ±0,45 0,58 ± 0,23 1,25 ± 1,03 1,01 ±0,35 0,016 >0,05

ИЛ-8, пг/мл 1,69 ± 1,15 5,12 ± 1,28 1,94 ± 2,23 4,26 ±1,57 0,017 0,047

ИЛ-6, пг/мл 2,51 ± 1,35 7,46 ±1,27 1,15 ±0,06 3,99 ±2,18 0,017 0,038

Мочевая кислота, мкмоль/л 290 ±120 340±110 330±100 340 ± 130 0,03 >0,05

Примечания:

* - значение статистической значимости для группы с СД 2 типа; ** - значение статистической значимости для группы без СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с прогрессирующей стенокардией после уравнивания групп по возрасту наличие СД 2 типа ассоциируется с большими проявлениями дислипидемии и повышением ИМТ.

2. Наличие СД 2 типа определяет у пациентов с прогрессирующей стенокардией более выраженное снижение показателей ВРС - изменение вегетативной регуляции ритма сердца. Выявляемая у пациентов с прогрессирующей стенокардией гиперсимпатикотония, оцененная по показателю ЗОИЛ, коррелирует с нарушениями метаболизма липидов не зависимо от наличия нарушений углеводного обмена.

3. Пациенты с СД после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии отличаются от пациентов без диабета более высокими значениями маркеров воспаления (СРБ, фибриногена) и дисфункции эндотелия (эндотелина-1 и эР-селектина). У этих больных существует тесная связь между показателями дислипидемии, воспаления и дисфункции эндотелия. У пациентов с СД уровень воспаления коррелирует со степенью компенсации диабета, оцененной уровнем гликемии и гликированного гемоглобина.

4. В течение года после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД в 2 раза чаще развиваются новые коронарные события (фатальный и нефатальный ИМ, периоды прогрессирующей стенокардии) по сравнению с пациентами без СД.

5. У пациентов с прогрессирующей стенокардией маркерами неблагоприятного годового прогноза являются низкие значения ХС-ЛПВП и показателей вариабельности ритма сердца (БОЫЫ, 8ВАМ>Н), повышение в плазме крови уровня мочевой кислоты, показателей активности процессов воспаления (ФНО-а, ИЛ-8) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1 и БР-селектина) на 10-е сутки пребывания в стационаре.

6. Наличие у пациентов с прогрессирующей стенокардией СД 2 типа определяет большую, по сравнению с пациентами без диабета прогностическую ценность в отношении риска развития новых коронарных событий маркеров воспаления (повышения уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и снижения уровня

противовоспалительного маркера ИЛ-10) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1). У пациентов с СД и неблагоприятным прогнозом выявляются корреляционные связи между показателями дислипидемии и гипергликемии, маркерами атеросклероза (толщиной КИМ сонных артерий), с одной стороны, и маркерами воспаления и дисфункции эндотелия, с другой, что свидетельствует о патогенетической общности данных патологических процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп пациентов с высоким риском развития новых коронарных событий после эпизода прогрессирующей стенокардии необходимо учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, СД 2 типа, а также повышение показателей воспаления. Увеличение уровня провоспалительных факторов и ЭД (ИЛ-8 > 3 пг/мл, ФНО-а > 4 пг/мл, эндотелина-1 >1,8 фмоль/л, вР-селектина > 120 нг/мл) необходимо использовать в качестве критериев прогноза.

2. Взаимосвязь показателей углеводного и липидного обмена с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия определяет необходимость коррекции метаболических факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза сосудистых событий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели эидотелиальиой функции у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / O.E. Авраменко, Е.А. Шмидт, OJL Барбараш и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007.-№6(5).-С. 14.

2. Противовоспалительные эффекты симвастатина у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Клименкова, O.E. Авраменко, O.JI. Барбараш и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. -№ 6(5). - С. 140.

3. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффект симвастатина / С.А. Берне, O.JI. Барбараш, O.E. Авраменко и др. // Сибирский медицинский журн.-2007.-№ 1.-С. 15.

4. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Берне, О.Л. Барбараш, O.E. Авраменко и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6). - С. 49.

5. Влияние сахарного диабета на течение ИБС низкого риска / O.E. Авраменко, В.Н. Каретникова, С.А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7(6). - С. 170.

6. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / O.E. Авраменко, С.А. Берне, Е.А. Шмидт и др. // Сибирский медицинский журн. - 2009. - № 1. - С. 34.

7. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST / С.А. Берне, Е.А. Шмидт, O.E. Авраменко и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2009. - Т. 10,№6.-С. 215.

8. Влияние нарушений углеводного обмена на провоспалительные факторы у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Л. Барбараш, С.А. Берне, O.E. Авраменко и др. // Кардиология СНГ. -2007.-Т. V, № 1.-С. 57.

9. Выраженность провоспалительных факторов у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / O.E. Авраменко, A.B. Клименкова // Медицина в Кузбассе. - 2007. - Спецвып. № 2.-С. 6.

10. Особенности атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / O.E. Авраменко, A.B. Клименкова, С.А. Берне и др. // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: материалы науч.-практ. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2007. - Вып. 6. - С. 247-248.

11. Провоспалительные факторы при остром коронарном синдроме и сахарном диабете / О.Л. Барбараш, O.E. Авраменко, В.Н. Каретникова и др. // Актуальные вопросы клинической кардиологии: сб. науч. работ, посвящ. 20-летию Алтайского краевого кардиологического диспансера. - Барнаул, 2008. -С. 7.

12.Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Берне, A.B. Клименкова, O.E. Авраменко и др. // Вестн. Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2009. -Вып. №9.-С. 58-59.

13.Роль факторов воспаления в оценке прогноза пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома с элевацией сегмента ST, ассоциированного с сахарным диабетом 2 типа / A.B. Осокина, O.E. Авраменко, В.Н. Каретникова и др. // Вестн. Кузбасского научного центра. - 2010. - Вып. № 11.-С. 118.

14.0собенности динамики цитокинового статуса у больных с острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным вмешательствам в зависимости от степени острой коронарной недостаточности по Killip / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, O.E. Авраменко и др. // Материалы IV Конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. — М., 2009. — С. 27.

15.Особенности ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с сахарным диабетом 2 типа: метод, рекомендации / ОЛ. Барбараш, JI.B. Квиткова, O.E. Авраменко и др. - Кемерово, 2008. - 28 с.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АКШ - аортокоронарное шунтирование

ВСА - внутренняя сонная артерия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

оке - острый коронарный синдром

охс - общий холестерин

пике - постинфарктный кардиосклероз

сд - сахарный диабет

СМЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

СРБ - С-реактивный белок

ссз - сердечно-сосудистые заболевания

тг - триглицериды

ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа

ФР - фактор риска

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

P-NN50 - процент ЯЯ 50 от общего количества последовательных

пар интервалов ИИ

r-MSSD - квадратный корень суммы разностей последовательных

пар интервалов Ю*

SD

SDANN-i

среднеквадратичное отклонение

стандартное отклонение величин усредненных

интервалов ИЛ, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации

стандартное отклонение величин интервалов ЯП

стандартное отклонение величин усредненных интервалов ЛЯ, полученных за все 5-минутные участки, на которые поделен период регистрации

Отпечатано в типографии ООО "Борнат" 650055, Кемерово, ул. Сарыгина, 29. Тел./факс. +7(3842) 28-47-45. E-mail: vizitka42@ mail.ru Гарнитура тайме. Тираж 100 экз. Подписано в печать 26.04.2010г. Отпечатано с готового оригинал-макета

Актуальность работы. По данным ВОЗ [49] ежегодно от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирает более 1 миллиона человек (примерно 700 человек на 100000 населения). Ведущее место в структуре сердечно-сосудистой смертности занимают заболевания, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Учитывая поражение преимущественно лиц трудоспособного возраста, данная проблема имеет большое медико-социальное значение.

Сахарный диабет (СД) в настоящее время рассматривается как один из важнейших факторов риска (ФР) ССЗ. При этом смертность больных СД 2 типа от ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) в 2-4 раза превышает соответствующий показатель в общей популяции [2]. Увеличение риска развития ИБС при СД 2 типа обусловлено многими факторами (дислипопротеинемией, нарушением коагуляционной способности крови, ожирением, артериальной гипертонией (АГ), оксидантным стрессом, дисфункцией эндотелия). Для больных СД 2 типа характерно быстрое прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов. При этом развивающиеся острые кардиоваскулярные заболевания на фоне СД протекают значительно тяжелее и характеризуются более высокой смертностью как в раннем, так и в более отдаленном периодах наблюдения, по сравнению с течением этих болезней у лиц без диабета [26]. В Фрамингемском исследовании было показано повышение риска острого ИМ при СД у мужчин на 50%, а у женщин - на 150% [141].

Доказана роль эндотелиальной дисфункции (ЭД), нарушения тромбоцитарного звена гемостаза и хронического воспаления в развитии и прогрессировании многих ССЗ. В то же время остаются недостаточно изученными данные механизмы и факторы риска у больных с острыми формами ИБС в сочетании с инсулиннезависимым СД.

В последнее время активно изучается и анализируется риск развития кардиоваскулярных заболеваний у больных СД. При данной патологии важную роль играет процесс воспаления как составная часть атеросклеротического повреждения сосудистой стенки. В ряде исследований выявлена прогностическая ценность медиаторов воспаления в отношении осложнений атеросклероза. При этом роль провоспалительных факторов в оценке кардиоваскулярного риска у больных, страдающих СД 2 типа, остается недостаточно изученной.

Цель исследования — оценить взаимосвязь провоспалительных факторов, маркеров дисфункции эндотелия в механизмах развития сердечнососудистых событий у больных прогрессирующей стенокардией и СД 2 типа. Задачи исследования

У больных прогрессирующей стенокардией с наличием и отсутствием СД 2 типа:

1. Оценить различия в клинико-анамнестических характеристиках. г

2. Проанализировать особенности вегетативной регуляции ритма сердца.

3. Определить особенности маркеров воспаления, дисфункции эндотелия и их взаимосвязи.

4. Оценить различия в годовом прогнозе, а также прогностическую роль традиционных факторов риска.

5. Определить различия в прогностической ценности маркеров воспаления и дисфункции эндотелия.

Научная новизна исследования

Впервые у больных прогрессирующей стенокардией проведен комплексный анализ изменений концентрации в крови маркеров, отражающих различные звенья воспаления и дисфункции эндотелия с позиции их прогностической ценности в отношении риска развития новых коронарных событий в течение одного года наблюдения, а также анализ их различий у пациентов с наличием и отсутствием СД 2 типа. Выявленные изменения показателей воспаления позволяют оценить роль факторов воспаления и дисфункции эндотелия в развитии осложненного течения заболевания и патогенетические предпосылки неблагоприятного исхода.

Выявлены особенности течения воспалительных процессов при наличии сопутствующего СД 2 типа, они обуславливают негативное влияние ФР ССЗ на отдаленный прогноз. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного обмена ("тощаковой" гликемией и гликированным гемоглобином), дислипидемии и дисфункции эндотелия в реализации неблагоприятного исхода. Провоспалительные механизмы в большей степени определяют вероятность развития новых коронарных событий после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД, по сравнению с пациентами без диабета. Полученные результаты раскрывают механизмы воздействия ФР на развитие ССЗ с участием воспалительных процессов.

Практическая значимость настоящего исследования

Выявление связи маркеров воспаления и дисфункции эндотелия / с течением ИБС и факторами риска ССЗ, в частности, СД 2 типа, позволяет выделить на госпитальном этапе лечения острого коронарного синдрома (ОКС) - прогрессирующей стенокардии — больных с высоким риском развития новых коронарных событий, что способствует своевременному проведению профилактических мероприятий - агрессивного терапевтического и хирургического лечения.

Оценка воспалительных маркеров в практической медицине позволит индивидуализировать программу лечения и реабилитации больных ИБС, в том числе с СД 2 типа с учетом риска неблагоприятного течения заболевания.

Взаимосвязь маркеров воспаления и дисфункции эндотелия с течением и прогнозом ОКС делает возможным использование сердечно-сосудистых препаратов для воздействия на воспалительные процессы, влияя тем самым на течение и исход заболевания.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Межрегиональной конференции «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2007), Съезде кардиологов и терапевтов центра России (Рязань, 2008), Межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008), Межрегиональной конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2009).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие воспалительной реакции лежит в основе патогенетического воздействия факторов риска ССЗ - СД 2 типа, дислипидемии - на течение атеросклеротического поражения.

2. Выраженность воспалительной реакции у больных после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии, оцениваемая по уровням маркеров воспаления и дисфункции эндотелия, коррелирует с развитием новых коронарных событий в течение 1 года после ОКС.

3. Наличие СД у больных прогрессирующей стенокардией повышает патогенетическую роль процессов субклинического воспаления в развитии коронарных событий в течение 1 года после ОКС.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе восемь в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и одни методические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 4 рисунками. Библиографический указатель включает 72 отечественных и 142 зарубежных источника.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с прогрессирующей стенокардией после уравнивания групп по возрасту наличие СД 2 типа ассоциируется с большими проявлениями дислипидемии и повышением ИМТ.

2. Наличие СД 2 типа определяет у пациентов с прогрессирующей стенокардией более выраженное снижение показателей ВРС - изменение вегетативной регуляции ритма сердца. Выявляемая у пациентов с прогрессирующей стенокардией гиперсимпатикотония, оцененная по показателю SDNN, коррелирует с нарушениями метаболизма липидов не зависимо от наличия нарушений углеводного обмена.

3. Пациенты с СД после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии отличаются от пациентов без диабета более высокими значениями маркеров воспаления (СРБ, фибриногена) и маркеров дисфункции эндотелия (эндотелина-1 и sP-селектина). Существует тесная связь между показателями дислипидемии, воспаления и дисфункции эндотелия. У пациентов с СД уровень воспаления коррелирует со степенью компенсации диабета, оцененной уровнем гликемии и гликированного гемоглобина.

4. В течение года после перенесенного эпизода прогрессирующей стенокардии у пациентов с СД в 2 раза чаще развиваются новые коронарные события (фатальный и нефатальный ИМ, периоды прогрессирующей стенокардии) по сравнению с пациентами без СД.

5. У пациентов с прогрессирующей стенокардией маркерами неблагоприятного годового прогноза являются низкие значения ХС-ЛПВП и показателей вариабельности ритма сердца (SDNN, SDANN-i ), повышение в плазме крови уровня мочевой кислоты, показателей активности процессов воспаления (ФНО-а, ИЛ-8) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1 и sP-селектина) на 10-е сутки пребывания в стационаре.

6. Наличие у пациентов с прогрессирующей стенокардией СД 2 типа определяет большую, по сравнению с пациентами без диабета прогностическую ценность в отношении риска развития новых коронарных событий маркеров воспаления (повышения уровня ИЛ-6, ИЛ-8 и снижения уровня противовоспалительного маркера ИЛ-10) и дисфункции эндотелия (повышения уровня эндотелина-1). У пациентов с СД и неблагоприятным прогнозом выявляются корреляционные связи между показателями дислипидемии и гипергликемии, маркерами атеросклероза (толщиной КИМ сонных артерий), с одной стороны, и маркерами воспаления и дисфункции эндотелия, с другой, что свидетельствует о патогенетической общности данных патологических процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп пациентов с высоким риском развития новых коронарных событий после эпизода прогрессирующей стенокардии необходимо учитывать наличие сопутствующих нарушений липидного обмена, СД 2 типа, а также повышение показателей воспаления. Увеличение уровня провоспалительных факторов и ЭД (ИЛ-8 > 3 пг/мл, ФНО-а > 4 пг/мл, эндотелина-1 >1,8 фмоль/л, sP-селектина >120 нг/мл) необходимо использовать в качестве критериев прогноза.

2. Взаимосвязь показателей углеводного и липидного обмена с маркерами воспаления и дисфункции эндотелия определяет необходимость коррекции метаболических факторов риска с целью воздействия на воспалительное звено патогенеза сосудистых событий.