Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оценка функционального состояния эндотелия, факторов иммунного ответа и качества жизни у больных с острым коронарным синдромом и нарушением углеводного обмена

На правах рукописи

Сушкина Ирина Федоровна

ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ, ФАКТОРОВ ИММУННОГО ОТВЕТА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ И НАРУШЕНИЕМ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 ПАР 2015

005560033

Ростов-на-Дону - 2015

005560033

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Шлык Сергей Владимирович

Официальные оппоненты:

Глезер Мария Генриховна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии института

профессионального образования Скибицкий Виталий Викентьевич — доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение Российский кардиологический научно- производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2015 г. в «{О » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.0Й2.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава России и на сайте http://www/rostgmu.ru

Автореферат разослан 6bJiQЛгода

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.082.02,

доктор медицинских наук P.A. Беловолова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Во многих странах мира болезни системы кровообращения (БСК) занимают лидирующее место в структуре общей смертности (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2012). В нашей стране, благодаря внедрению высокотехнологичной медицинской помощи пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, с 2004 года отмечена тенденция к снижению смертности от БСК. Но несмотря на это, по данным Росстата на 2011 год смертность от БСК составила 52,8%. Вклад ишемической болезни сердца (ИБС) составляет 29,4%, в первую очередь, за счет острого коронарного синдрома (ОКС) (Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Скибицкий В.В., 2012; Демографический ежегодник России, 2000-2012).

Одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний у пациентов с ОКС является сахарный диабет 2 типа (СД). Распространенность СД среди пациентов с острым коронарным синдромом варьирует от 20 до 34% (Keller P.F., Carballo D., Roffi M., 2010). С 2000 по 2010 гг. заболеваемость СД выросла на 45,5% и составляет 2,8 млн. человек, по прогнозам экспертов к 2030 году эта цифра достигнет более 5 млн. человек (Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., Маслова О.В., Казаков И.В., 2011). В структуре общей смертности СД стоит на третьем месте после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (Аметов A.C., Соловьева О.Л., 2011).

В основе развития ОКС, как и прогрессирования СД лежит атеросклероз, который по современным представлениям включает в себя не только развитие атерогенной дислипидемии, но и оксидативный стресс, дисфункцию эндотелия и сосудистое воспаление (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011). В связи с этим, в последнее время ведутся активные исследования факторов воспаления, в частности СРБ, а также маркеров эндотелиальной дисфункции, одним из которых является оксид азота. В литературе встречаются малочисленные данные, отражающие исследование SCD40L, который является маркером воспаления, нестабильности атеросклеротической бляшки и тромбоза у пациентов с различными формами ОКС с сопутствующим СД и без него, нет четкого представления о состоянии цитокинового статуса у данной категории пациентов, а именно про- и противовоспалительных цитокиновых звеньев. Кроме того, по исследованию таких маркеров эндотелиальной дисфункции, как натрийуретический пропептид С-типа и ангиотензин-11, имеются лишь общие данные и недостаточно информации по их определению в группах ОКС и СД.

В настоящее время большое внимание уделяется разработке моделей прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС в зависимости от наличия СД, однако они, как правило построены на анамнестических

данных, результатах ЭКГ, маркерах повреждения миокарда и некоторых факторах воспаления (Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Малыгина Н.А., 2006; Зыков М.В., Кашталап В.В., Зыкова Д.С. и соавт., 2011). В доступной литературе нами не найдено работ, в которых освящено создание многомаркерных моделей прогнозирования неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС и СД, где отражались бы как выраженность воспалительного процесса, так и состояние эндотелиальной функции, которые позволят повысить точность прогнозирования. Кроме того, нет четкого представления о вазомоторной функции эндотелия микроциркуляторного русла у данной категории пациентов при проведении различных функциональных проб.

Одним из развивающихся направлений в кардиологической практике является изучение качества жизни у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В литературе имеются данные об использовании распространенного опросника SF-36 у различных групп пациентов. Однако, данный опросник обладает неким субъективизмом в оценке качества жизни (Bradley С., 2001). Кроме того, интерпретация результатов при его использовании — процесс достаточно трудоемкий, требует подготовки исследователя при проведении перекодировки данных и подсчете шкал (John Е. Ware, Jr., Ph.D., http://www.sf-36.org/tools/SF36.shtml). В настоящее время все больший интерес представляет краткий опросник ВОЗ - WHOQOL-Bref, который доступен любой аудитории пациентов и прост в обработке данных. Мало изученным остается так же вопрос о влиянии приверженности к терапии среди пациентов с ОКС и сопутствующим СД и без него на различные сферы качества жизни.

Цель исследования

Провести комплексную оценку эндотелиальной дисфункции, факторов иммунного ответа, а также качества жизни у больных с острым коронарным синдромом и нарушением углеводного обмена.

Задачи исследования

1. Проанализировать вазомоторную функцию эндотелия с применением функциональных проб у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

2. Оценить влияние сахарного диабета 2 типа у пациентов с острым коронарным синдромом на продукцию СРБ, экспрессию sCD40L и проанализировать состояние про- и противовоспалительных цитокинов.

3. Выявить взаимосвязь натрийуретического пропептида С-типа и ангиотензина-П как маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

4. Создать математические модели прогнозирования риска неблагоприятного исхода в течение года после эпизода острого коронарного синдрома.

5. Провести оценку качества жизни и проанализировать влияние приверженности к терапии на различные сферы качества жизни у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна

1. Впервые у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа выявлено нарушение эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, сопровождающееся повышением маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови.

2. Впервые созданы математические модели прогнозирования риска неблагоприятного исхода у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в течение года на основании комплексного анализа продукции СРБ, экспрессии вСЕМОЬ, содержания маркеров эндотелиальной дисфункции, про- и противовоспалительных цитокинов.

3. Показано влияние приверженности к терапии на различные сферы качества жизни у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость работы

На основании определения про- и противовоспалительных компонетов иммунного ответа и маркеров эндотелиальной дисфункции в сывотке крови, созданы модели прогнозирования неблагоприятного исхода через год после острого коронарного синдрома у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда как с сопутствующим сахарным диабетом, так и без него. Данные результаты позволят выявить пациентов с высоким риском и оптимизировать тактику дальнейшего лечения.

Положения выносимые на защиту

1. У пациентов с различными формами острого коронарного синдрома и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа исследование вазомоторной

функции эндотелия выявило нарушение как эндотелий-зависимой, так и эндотелий-независимой вазодилатации сосудов микроциркуляторного русла.

2. Наличие сахарного диабета 2 типа у пациентов с острым коронарным синдромом способствует гиперпродукции СРБ и повышению экспрессии $СЕ)40Ь, а также сдвигу равновесия иммунного ответа в сторону воспаления.

3. Повышенное содержание натрийуретического пропептида С-типа и ангиотензина-Н в сыворотке крови обусловлено не только наличием сахарного диабета 2 типа, но и формой острого коронарного синдрома.

4. Определение маркеров эндотелиальной дисфункции и факторов иммунного ответа на 10-14 сутки после коронарного события позволяет определить риск развития неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома.

5. Приверженность к назначаемой терапии влияет на качество жизни в большей степени, чем форма острого коронарного синдрома.

Апробация работы

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры внутренних болезней №4 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов».

Результаты по теме работы доложены на 11 Съезде кардиологов Юга России «Приоритетные задачи современной кардиологии и пути их решения» (Ростов-на-Дону, 2012); 2-м Международном образовательном форуме «Российские дни сердца» (Санкт-Петербург, 2014); представлены на VIII Научно-практической конференции Юга России «Инновационные технологии восстановительной медицины в реабилитации аутоиммунной, аллерго- и иммунопатологии» (Пятигорск, 2014); IV Научно-практической конференции «Сердечно-сосудистые заболевания: от Чехова до наших дней» (Таганрог, 2014).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ. 5 из них в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов диссертационных работ.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования применяются в работе кардиологических отделений МБУЗ ГБСМП г. Ростова-на-Дону и клиники РостГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками, содержит 30 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав содержащих собственные результаты и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы включает в себя 269 работ, из них 129 отечественных и 140 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование было включено 174 пациента, которые были распределены на группы: основные - НС и ИМ без СД, НС и ИМ с сопутствующим СД 2 типа (НС+СД, ИМ+СД), контрольные -практически здоровые среднего возраста (ЗД) и юноши (ЮН) с целью исследования микроциркуляции, сравнения - с СД 2 типа без ОКС (СД).

Диагноз острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии устанавливался согласно Рекомендациям по лечению ОКС без стойкого подъема сегмента БТ на ЭКГ (2001) и Рекомендациям по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ на ЭКГ (2007). Диагноз сахарный диабет 2 типа устанавливался на основании «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным с сахарным диабетом» (2011).

Критерии включения в исследование: мужской пол, средний возраст 44-59 лет (согласно классификации ВОЗ), наличие ОКС с диабетом, без диабета и сахарного диабета 2 типа без ОКС, согласие пациента.

Критериями исключения из исследования являлись: женский пол, возраст младше 44 лет (кроме группы юношей в возрасте от 19-21 года) старше 60 лет, нарушения ритма по типу постоянной формы ФП, частой желудочковой экстрасистолии, наличие ХСН ПБ-Ш стадии, наличие сопутствующих заболеваний требующих проведения этиотропной и патогенетической терапии.

Исследование было разделено на 3 этапа: I - в первые 72 часа госпитализации проводилось общеклиническое лабораторное и инструментальное исследования. II -10-14 сутки госпитализации: определение гликемического профиля, НЬА1с, специальные лабораторные методы исследования (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, ангиотензин-П, натрийуретический пропептид С-типа, эС040Ь, СРБ), исследование вазомоторной функции эндотелия капиллярного русла и качества жизни. П1 -через 12 месяцев оценка конечных точек и приверженность к терапии. Все пациенты принимали терапию согласно стандартам лечения. Исследование проводилось на базах Городской больницы скорой помощи -(кардиологические отделения № 1, 2, 3, отделения функциональной и

лабораторной диагностики), ФГБУЗ Южном окружном медицинском центре ФМБА России (кардиологическое отделение), РостГМУ (кафедра клинической иммунологии и аллергологии, кафедра нормальной физиологии) и Городского эндокринологического центра ГБ №4 г. Ростова-на-Дону.

Дизайн исследования

Количество пациентов п=174

У

\

Основные группы

шшяшвяшшшш

Контрольные группы

Группа сравнения

Нестабильная стенокардия п=30

Инфаркт миокарда п-25

Практически здоровые среднего возраста п=28

Сахарный диабет 2 типа n— 19

Юноши в возрасте от 19-21 года п=32

Нестабильная стенокардия + СД 2 типа п=20

Инфаркт миокарда +СД 2типа п=20

•Общеклинические лабораторные методы исследования: OAK, ОАМ, кардиоспецифические ферменты, биохимические показатели крови •Инструментальные методы: ЭКГ, ЭХО-КС

•Гликемический профиль, НЬА)с

•Специальные лабораторные методы исследования: ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, Ангиотензин II, Натрийуретический пропептид С-типа, зС040Ь, СРБ

• Исследование вазомоторной функции эндотелия капиллярного русла

• Исследование качества жизни_у

•Оценка "конечных точек" • Оценка приверженности к терапи

Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту (кроме группы юношей), длительности течения ИБС и сахарного диабета. Больные с сахарным диабетом - по уровню гликированного гемоглобина, гликемии натощак и после нагрузки статистически значимо между собой не отличались (таб. 1.).

Таблица 1.

Клинико-лабораторная характеристика групп включенных в исследование,

(М+ш)

"—Группа Показатель" — НС НС+СД ИМ ИМ+СД СД зд ЮН

Количество пациентов, п 30 20 25 20 19 28 32

Возраст, годы 56,8±1, 5 58,1±1,8 55,7±2, 5 56,3 ±2,4 56 Д± 1,4 54,7±1, 5 20,9±0, 9

Длительность ИБС, годы 6,7±1,2 8,2±1,7 7,8±1,5 7,1±1,3 - - -

Длительность СД, годы - 4,1±0,7 - 4,4±0,9 6,0±1,1 - -

Глюкоза крови натощак, ммоль/л 5,0±0,1 9,0±0,5" 5,1±0,1 8,5±0,9' 7,7±0,б' 4,9±0,1 -

Глюкоза крови через 2 часа после приема углеводов, ммоль/л 6,7±0,2 12,8±0,6" 6,2±0,2 11,3±0,9 10,4±1,4 6,5±0,1

НЬА1с, % 4,9±0,1 8,7±0,5" 5,0±0.2 8,9±0,7 " 8,0±0,6 - -

Примечание: - р<0,05 при сравнении с группой практически здоровых. " - р<0,05 при сравнении с группой нестабильной стенокардией.

л - р<0,05 при сравнении с группой инфаркта миокарда.

Согласно поставленным задачам исследования проводили: 1. Оценку вазомоторной функции эндотелия микроциркуляторного русла с использованием прибора допплерографа ультразвукового

компьютеризированного для исследования кровотока «Минимакс-допплер-К» Санкт-Петербург. Анализировали линейные скорости кровотока: Vs -максимальная систолическая скорость кровотока по кривой максимальной скорости, Vm - средняя скорость по кривой максимальной скорости, Vas -максимальная систолическая скорость кровотока по кривой средней скорости, Vam - средняя скорость по кривой средней скорости, Vd - конечная диастолическая скорость по кривой максимальной скорости, Vakd - конечная диастолическая скорость по кривой средней скорости и объемные скорости кровотока: Qas - максимальная систолическая объемная скорость кровотока по кривой средней скорости, Qs - максимальная систолическая объемная скорость кровотока по кривой максимальной скорости, Qam - средняя систолическая объемная скорость кровотока по кривой средней скорости (Петрищев H.H.,

Васина Е.Ю., 2009). Однако, наиболее информативными в оценке вазомоторной функции эндотелия оказались Vas и Qas.

Показатели микроциркуляции определяли в состоянии покоя и при проведении функциональных проб. Окклюзионную пробу использовали для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации. Для этого после измерения показателей тканевой перфузии в указанной области на плечо накладывали манжету манометра, в которой нагнетали давление до момента исчезновения спектра кровотока на мониторе аппарата. Компрессия проводилась в течение 3 минут, с последующей быстрой декомпрессией сосуда. Нитроглицериновая проба проводилась для исследования эндотелий-независимой вазодилатации с использованием ионофореза 0,1% раствором нитроглицерина на аппарате «Элфор-проф» с расположением анода на тыльной стороне кисти в течение 1 минуты с силой тока 0,5-0,8 мА. Запись допплерограммы проводили сразу после проб, на 1й, Зй, 5й минутах после проб.

При проведении окклюзионной и фармакологической проб оценивали тип реакции по следующей классификации: адекватная - увеличение кровотока на 20% от исходного, неадекватная (недостаточная) - увеличение кровотока менее чем на 20% от исходного, неадекватная (гиперреактивная и парадоксальная).

2. Определение факторов иммунного ответа (ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а (Вектор-Бест), sCD40L (Bender MedSystems, Биохиммак), СРБ (Biomerica, Биохиммак) и маркеров эндотелиальной дисфункции (ангиотензин -II (AssayMax Human Angiotensin II ELISA Kit, Биохиммак), натрийуретический пропептид С-типа (Biomedica Gruppe, Биохиммак) проводили с использованием иммуноферментного метода на микропланшетном фотометре Zenyth 340 ("Biochrom Ltd").

3. Оценку качества жизни проводили с помощью краткого опросника WHOQOL-Bref (подписано соглашение с группой исследователей ВОЗ и получены соответсвующие инструкции). Так же было проведено исследование приверженности к терапии с помощью опросника Мориски-Грина.

4. Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0). Достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна-Уитни. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона %2 и Фишера. Ввиду независимости двух групп по признакам использовали двусторонний критерий. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществлялась с помощью корреляционного и дисперсионного анализа. При исследовании тесноты взаимосвязей между двумя признаками, распределенному по нормальному закону, использовали коэффициент корреляции Пирсона, а при отличии от нормального распределения — коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Коэффициент корреляции проверяли на уровень доверительной вероятности. Сравнение нескольких групп по одному признаку производили с помощью дисперсионного анализа. Многофакторные модели строили на основе метода логистической регрессии с учетом ошибок I и II рода, доверительного интервала 95%. В работе была использована модель бинарной логистической регрессии. Диагностическую значимость которой оценивали по критерию %2 и доверительной вероятности. На базе электронных таблиц Excel, входящих в набор стандартных программ Microsoft Office, была создана программа для автоматического расчета коэффициентов прогнозирования. Значимость полученных моделей проверяли на тестовой выборке с помощью метода ROC анализа (Receiver Operator Characteristic). Диагностическая чувствительность модели (sensitivity) определялась по формуле Se=a/(a+b)*100%. Специфичность (specificity) - как Sp =d/(d+c)*100%.

Результаты исследования и их обсуждение Исследование вазомоторной функции эндотелия микроцириуляторного

русла

Оценка эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа при проведении окклюзионной пробы С целью определения исходных значений были оценены показатели кровотока в исследуемых группах в состоянии функционального покоя. Для оценки эндотелий-зависимой вазодилатации была проведена окклюзионная проба. На рисунке 1 представлено изменение кровотока при проведении окклюзионной пробы в группах пациентов. В группе практически здоровых лиц выявлена недостаточная реакция в виде прироста кровотока сразу после пробы на 14%. В группе НС достоверного увеличение кровотока не наблюдалось, в то время как у пациентов с ИМ прирост кровотока отмечен лишь к Iй минуте и составил 36% (р<0,05). У пациентов с СД и НС с сахарным диабетом адекватный прирост кровотока наблюдался к 3й минуте и составил 44% (р<0,05) и 40% (р<0,05) соответственно. В группе ИМ с сопутствующим СД достоверный прирост кровотока на 40% наблюдался к 1й минуте и не достигал исходных значений к окончанию пробы.

Примечание (рис. 1;3): * - изменения достоверны в сравнении с исходными значениями, при р<0,05. О - сразу после пробы, 1- через минуту, 3 - через 3 минуты, 5 - через 5 минут. Уав-максимальная линейная систолическая скорость кровотока. ЗД-практически здоровые среднего возраста; НС-нестабильная стенокардия; ИМ-инфаркт миокарда; НС+СД и ИМ+СД нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда с сопутствующим сахарным диабетом; СД сахарный диабет без ОКС.

Рисунок 1. Динамика максимальной систолической скорости кровотока у пациентов с ОКС и СД сравнении с группой практически здоровых лиц

Объемная систолическая скорость кровотока также характеризовалась неоднозначной динамикой. В контрольной группе отмечалась адекватная реакция в виде прироста кровотока сразу после пробы на 24%. В группе НС наблюдалась ареактивность в изменении данного показателя, а у пациентов с ИМ волнообразное колебание кровотока. У пациентов с СД отмечена тенденция к увеличению кровотока на 3й минуте пробы, но достоверных изменений не зарегистрировано, у пациентов с НС+СД ответ на воздействие наблюдался к 3" минуте и составил 40% (р<0,05), у пациентов с ИМ+СД к 1" -

Примечание (рис. 2-4); * - изменения достоверны в сравнении с исходными значениями, при р<0,05. 0 — сразу после пробы, 1 - через минуту, 3 - через 3 минуты, 5 - через 5 минут. Оав-объемная систолическая скорость кровотока. ЗД-практически здоровые среднего возраста; НС-нестабильная стенокардия; ИМ-инфаркт миокарда; НС+СД и ИМ+СД нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда с сопутствующим сахарным диабетом; СД сахарный диабет без ОКС.

Рисунок 2. Динамика объемной систолической скорости кровотока у пациентов с ОКС и СД в сравнении с группой практически здоровых лиц

Таким образом, изменение параметров кровотока у пациентов исследуемых групп могут свидетельствовать о неадекватной эндотелий-зависимой вазодилатации, вне зависимости наличия нарушения углеводного обмена.

Оценка эндотелий - независимой вазодилатации у пациентов с ОКС и СД 2 типа при проведении нитроглицериновой пробы При проведении данной пробы в группе практически здоровых лиц отмечена адекватная реакция в виде прироста кровотока на 27% сразу после пробы. В группе НС достоверные изменения показателя Vas отсутствовали, у пациентов с ИМ прирост кровотока составил 23% (р<0,05) к Iй минуте после пробы с пиком на 3й минуте (р<0,05) - 63%. У пациентов с СД ответ на воздействие составил 25% к Iй минуте и 27% к 3й с дальнейшим колебанием кровотока. В группе НС и СД на 3й минуте прирост кровотока составил 20% (р<0,05), а у пациентов с ИМ и СД пик прироста кровотока зарегистрирован на Iй минуте - 44% (р<0,05), (рисунок 3).

Примечание: смотри рисунок I.

Рисунок 3. Динамика максимальной систолической скорости кровотока у

пациентов с ОКС и СД в сравнении с группой практически здоровых лиц

Изменение показателя рае было адекватным лишь в группе практически здоровых. Прирост кровотока сразу после пробы составил 24%. В группах ОКС изменения показателя (Заэ наблюдались лишь у пациентов с ИМ с пиком прироста кровотока на 61% (р<0,05) к 3й минуте. В остальных группах достоверных изменений кровотока не выявлено (рис 4.).

Адекватное изменение некоторых скоростей кровотока при проведении обеих проб в группе практически здоровых лиц может свидетельствует о скрытом нарушении вазомоторной функции эндотелия. Которая возможно связана с возраст ассоциированной дисфункцией эндотелия, так как при сравнении данной группы с контрольной группой юношей, у последних были адекватными изменения кровотока. По мнению УП<йг О., (2007) с возрастом

происходит снижение регенеративной способности эндотелия, проявляющаяся повышением скорости апоптоза эндотелиоцитов, что влечет за собой структурные его преобразования, изменение экспрессии и/или активности эндотелиальной N0 синтазы, повышение синтеза активных форм кислорода (УПсНг О., 2007). У больных всех групп, вне зависимости наличия СД 2 типа выявлена вазомоторная дисфункция эндотелия, проявляющаяся более поздним началом реакции, гиперреактивностью или недостаточным ответом, а также замедлением восстановления кровотока до исходных значений, что возможно

Примечание: смотри рисунок 2.

Рисунок 4. Динамика объемной систолической скорости кровотока у пациентов с ОКС и СД в сравнении с группой практически здоровых лиц

связано с нарушением функциональной целостности эндотелия и активацией индуцибельной NO синтазы, индуцирующей гиперпродукцию оксида азота (Метельская В.А., Туманова Н.Г., 2005), а также с активацией различных регуляторных процессов связанных с ишемией миокарда (Стрюк Р.И., Тектова A.C., Берне С.А. и соавт., 2012). Наличие ареактивности у пациентов с НС свидетельствует об истощении и дезадаптации регуляторных механизмов. Хотелось бы отметить, что для оценки состояния эндотелия необходимо оценивать несколько показателей кровотока, с целью оптимизации данного метода исследования.

Таким образом, проведение функциональных проб дает более полное представление о вазомоторной функции эндотелия, что косвенно позволяет судить о его функциональном резерве.

Исследование факторов иммунного ответа и эндотелиальной дисфункции

Повышенное содержание sCD40L и СРБ выявлено во всех группах пациентов, при сравнении с группой здоровых. Однако, SCD40L был выше в 2 раза, а СРБ в 1,5 раза у пациентов имеющих СД. Это свидетельствует об отрицательной роли наличия СД на синтез данных маркеров (таблица 2). Кроме

того, установлена прямая достоверная связь между тяжестью ОКС и количественным содержанием бС040Ь (г-0,49; р<0,001) и СРБ (г=0,56; р<0,001) в сыворотке крови.

Таблица 2.

Содержание яСи40Ь и СРБ в сыворотке крови исследуемых групп, (М+т)

^Ндкалатель эС040Ь, Р СРБ, мг/л Р

Группа ................... нг/мл

НС(1) 18,68+5.25 Р1-б<0,03; 9,13+1,55 Рьб^Аз-б-ну^О.ОО!

НС+СД (2) 32,52+4,13 Р2-6;«;5-<5<0,001 13,72+0,99 р2-5<0,01

ИМ(3) 19,05+3,07 рз-6<0,002 17,62+0,91 р4.5<0,05

ИМ+СД (4) 40,10+5,58 р2-5<0,001 18,73+1,70 РЬ2<0,05

СД(5) 58,58+5,93 Р4-5<0,05 7,51+1,81 Рз-гНД

ЗД(6) 10,49+1,02 Р1_2<0,04 2,04+0,28 Рьз<0,001

Рз-4<0,001 р2^<0,016

Р1-3:2-4-НД

Примечание (таб.2-5): р - значение р полученное при сравнении групп. Различия считались достоверными при р <0,05. Р1-б;2-«;3-б;4-б;5-б- Р полученное при сравнении групп 1 и 6, 2 и 6. 3 и 6, 4 и 6, 5 и 6 соответственно. рг-5;4-5 - Р полученное при сравнении групп 2 и 5, 4 и 5 соответственно. Р1-2;1-з;3-4;2-4 - р полученное при сравнении групп 1 и 2, 1 и 3, 3 и 4, 2 и 4 соответственно.

На основание вышеизложенного можно предположить, что у пациентов с сахарным диабетом активность процессов воспаления, нестабильности атеросклеротических бляшек и тромбоза превышает таковые, чем у пациентов с ОКС без СД.

В регуляции тканевого гомеостаза и иммунного ответа важную роль играют цитокины. При наличии прогрессирующего атеросклероза их концентрации превышают физиологические значения и оказывают системные эффекты (Сизякина Л.П., Андреева И.И., 2013). Содержание провоспалительных цитокинов было достоверно большим во всех исследуемых группах при сравнении с контрольной группой. Наибольшее значение ИЛ-1р было отмечено в группе НС+СД. Значение ИЛ-6 в группе ИМ+СД превышало таковое в группе ИМ в 1,2 раза, а у пациентов с НС+СД - в 2,2. ФНО-а был достоверно выше в группах ОКС и СД. Так в группе НС+СД он превысил в 1,5 раза значение в группе НС. В 1,8 раза ФНО-а был выше в группе ИМ+СД, чем в группе ИМ (таблица 3).

Таблица 3.

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови исследуемых групп, (М+ш)

^■Показатель ИЛ-1р, Р ИЛ-6, Р ФНО-а, Р

Труп?». пг/мл пг/мл пг/мл

НС(1) 2,5±0,3 Р1.6<0,017 2,9+0,6 Р1-б<0,017 5,6±0,6 Р1-6;2-

НС+СД (2) 3.9±0,1 Р2.6<0,001 6.3±0.б Р2-6;3- 8,6±0,8 6<0,001

ИМ (3) 2.3±0,4 Рз-б-нД 11,6±1,7 6<0,001 3,4±0,1 Р3-6;4-6;5-

ИМ+СД (4) 2,1±0,4 Р4-6-ВД 13,7±2,2 Р4-6;5- 6,1+0,9 6<0,001

СД(5) 2.9±0,3 р5.б<0,001 2,8±0,2 6<0,001 3,4+0,3 Р2.5;4-5<0,05

ЗД(6) 1,5±0,2 Р2-5<),05 1,4±0,2 р2.5|4-5<0,05 1,6±0,3 Р1.2<0,008

Р4-5-"Д Р1-2<0,001 Р1_з<0,01

Рь2<0,002 Рзд-нд Р2-4<0,01

Рз-4-нд Р1.з<0,001 рз^<0,001

Р1-3-НД Р2-4<0,001

Р2_4<0,001

Примечание: смотри таб 2.

Противовоспалительное звено иммунного ответа характеризовалось повышенной продукцией как ИЛ-4, так и ИЛ-10 в большей степени отмечено в группах НС, НС+СД, ИМ. Содержание ИЛ-4 в группах НС было сопоставимо, а в группе ИМ+СД превышало в 1,3 раза таковое в группе ИМ. Содержание ИЛ-10 в группе НС+СД в 1,3 было выше чем в группе НС и в 1,3 раза выше в группе ИМ+СД при сравнении с группой ИМ (таблица 4).

Таблица 4.

Содержание противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови исследуемых групп, (М+т)

^^^П^казатель ИЛ-4, пг/мл Р ИЛ-10, пг/мл Р

Группа

НС(1) 6,7±0,5 Р1-б;2-б:з^ <0,001; 15,7±0.6 Р1-6;2-6;3-6;4-

НС+СД (2) 7,8±1,0 р« <0,004; 19,0+1,9 (,<0,001

ИМ(3) 5,7±1,1 Р5-6<0,002; 13,8+0,5 р5^<0,047;

ИМ+СД (4) 4,4+0,8 Р1-2-нд; 10,5+1,0 р2.5;4-5<0,05

СД(5) 4,б±0,9 рз ^<0,019; 7,87+0,6 риз <0,02;

ЗД(6) 2,3±0,2 Ри-нд; 5,0+0,9 Ргч<0,001;

Р2^<0,02; Риг-нд;

Рг-5-нд; Рз^<0,005

Р4-5-НД

Примечание: смотри таб 2.

Таким образом, в группах ОКС как с сопутствующим нарушением углеводного обмена, так и без него, наблюдается повышение синтеза и провоспалительных, и противовоспалительных цитокинов. Однако, продукция провоспалительных цитокинов значительно превышает синтез

противовоспалительных, что может свидетельствовать о сдвиге равновесия в иммунном ответе в сторону воспаления.

Известно что эндотелий оказывает защитную функцию лишь при свой целостности, в то время как при повреждении начинает проявлять вазоконстрикторные, прокоагулянтные, тромбогенные и адгезивные свойства (Качковский М.А., Рагозина Е.Ю., 2013).

Анализируя содержание маркеров эндотелиальной дисфункции отмечены достоверно большие значения у пациентов с ОКС и сахарным диабетом. Так в группе ИМ с СД CNP был выше в 1,5 раза, чем в группе ИМ, а в группе НС с СД в 2 раза выше чем у пациентов с НС (таблица 5). Возможно это связано с имеющейся инсулинорезистентностью, которая повышает синтез CNP.

Таблица 5.

Содержание маркеров эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови исследуемых групп, (М+ш)

ПоказаПкц, Группа CNP, пмоль/мл Р Ангиотензин-Н, пмоль/мл Р

НС(1) 3,5±0,5 Pi-<,<0,02 Р2-«.6;4-6;5-6<0,001; Р2.5;4-5<0,05; pi-2<0,002; Р1_з<0,001; Р2.4<0,04; Р3_4<0,01 0,062±0,007 ри,<0,002; Р2-6;4-6;5^<0,001 рз^<0,02; р,.2<0,01; рзч<0,001; р,.з<0,001; Р2Ч<0,04; Р2.5:4-5"НД

НС+СД (2) 7,1±1,1 0,116*0,002

ИМ (3) 6,8±0,7 0,074±0,019

ИМ+СД (4) 10,2±1,0 0,119±0,014

СД (5) 3,6±0,2 0,113±0,020

ЗД(6) 2,2±0,1 0,034±0,005

Примечание: смотри таб 2.

В группе НС с сопутствующим сахарным диабетом содержание анготензина-П в 1,8 раз превышало содержание в группе НС и в группе ИМ на фоне СД в 1,6 раз, при сравнении с группой ИМ. Проведенный корреляционный анализ выявил, достоверную прямую связь между тяжестью ОКС и содержанием СИР в сыворотке крови (г=0,60; р<0,001) и содержанием ангиотензина-П (г=0,39; р<0,001).

Таким образом, повышенное образование ангиотензина-П, свидетельствующего о повреждении эндотелия, ассоциируется с компенсаторным повышением секреции СЫР, и обусловлено наличием сахарного диабета 2 типа и тяжестью ОКС. Прогнозирование риска развития неблагоприятного исхода у пациентов с острым коронарным синдромом и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в отдаленный период Актуальность прогнозирования неблагоприятного исхода после

перенесенного острого коронарного синдрома объясняет создание многофакторных моделей стратификации риска. Анализ содержания факторов иммунного ответа и эндотелиальной дисфункции, а также выявление корреляционных связей тяжести ОКС с данными маркерами, позволили создать модели прогнозирования неблагоприятных исходов в течение двенадцати месяцев после ОКС. В модели были включены такие показатели, как тяжесть ОКС, содержание ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а, ангиотензина-И, натрийуретического пропептида С-типа, SCD40L, СРБ. Для каждого компонента модели были рассчитаны стандартизированный коэффициент регрессии, детерминации и чувствительности. Конечными точками стали: смерть от ССЗ, развитие ОИМ, ОНМК, НС, СН, нарушений ритма, тромбозов, реваскуляризация миокарда. В группе НС с сопутствующим СД (х2 =4,36, р=0,04), так же как и в группе ИМ (х2 =4,22, р=0,04), ИМ на фоне СД (•£ =4,58, р=0,03), отмечено достоверно большее количество неблагоприятных исходов, чем у пациентов с нестабильной стенокардией. При этом, количество неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ, ИМ с сопутствующим СД и НС на фоне СД было сопоставимо и выше, чем в группе НС без СД.

Были созданы две модели. Модель №1 для пациентов с НС и ИМ без диабета, модель №2 - для НС и ИМ с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа. При оценке риска развития сердечно-сосудистых осложнений, определяли числовые значения параметров модели, рассчитывали коэффициент множественной регрессии (Z) путем умножения каждого параметра на соответствующий коэффициент, вычисляли сумму полученных значений, учитывая свободный член -17,7 для пациентов с ОКС без диабета и -5,56 для пациентов с диабетом. Далее коэффициент Z подставляли в выражение для расчета коэффициента прогнозирования и определяли его значение. Если К>0,15, то риск развития сердечно-сосудистых катастроф после ОКС оценивали как высокий, если К<0,15, то низкий. Пример расчета представлен на рисунке 5.

Рисунок 5.

Окно автоматического расчета коэффициента К для оценки риска развития

конечных точек

Г>Я*№Р 1

CorsLSO тяжесг* ICD40L CPS

При расчете К=0,04 - риск низкий.

■17.639 Z267 0.003 ■0.030 3.753 0.133 ■0.117 ■0.1431 0.783 CL132 1095

1 2.Î С.101 2.059 3,630 18,«61 17,976 3 396 3.5У

•17,689 2.2674 0,019747 ■0.06Щ 0.377S31 0.2115Ы ■0.4П71 •2.63ÛS7 14.07842 0.44737091 0.338575

•Î.079

гая

В таблице 6 представлена характеристика моделей прогнозирования. Проверку моделей проводили на тестовой выборке. Параметры модели

оценивали с помощью ЯОС-анализа.

Таблица 6.

Характеристика моделей прогнозирования

Параметры моделей Модель №1 Модель №2

Статистическая значимость р<0,0067 р<0,043

Чувствительность, % 97,7 90,9

Специфичность, % 77,6 68,4

Точность, % 84,06 83,04

Примечание: р - уровень статистической значимости. При р<0.05 модель была статистически значимой.

Таким образом, разработка данных моделей позволит создать индивидуальную программу ведения пациентов, скорректировать оптимальную тактику терапии как медикаментозную, так и интервенционную.

Изучение влияния приверженности к терапии на качество жизни у пациентов с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа

Качество жизни - это динамический показатель, который меняется в зависимости от состояния здоровья пациента и находится под влиянием многих факторов (Мубораков К.Х., Шамансурова Э.А., 2013). Ввиду того, что развитие острого коронарного синдрома влечет за собой временную утрату трудоспособности, а зачастую приводит и к инвапидизации, то приоритетным является не только оценка адекватности проводимой терапии, но и анализ приверженности к терапии.

Анализируя уровень качества жизни в физической, психологической и социальной сферах достоверно низкие показатели выявлены во всех исследуемых группах (рисунок б.при с сравнении с практически здоровыми (р<0,01; р<0,01; р<0,05).

Примечание: Тест Крускала-Уоллиса сравнения групп острого коронарного синдрома и сахарного диабета с группой практически здоровых. ФС-физическая сфера; ПС-психологическая сфера: СС-социальная сфера; ОкС-сфера окружающая среда.

Рисунок 6. Сравнительная оценка качества жизни у пациентов исследуемых групп

При этом балл полученный при оценке сферы отражающую окружающую среду был сопоставим с группой практически здоровых лиц (р<0,78), что свидетельствует о большем значении физической, психологической и социальной сфер для пациентов, чем окружающая среда.

По истечении 12 месяцев после острого коронарного синдрома проведена оценка приверженности к терапии с использованием опросника Мориски-Грина. Самая высокая приверженность к терапии была отмечена в группе ИМ с сопутствующим СД (98,1%). Самой низкой была приверженность в группе НС (41,7%), и средней в группах НС на фоне СД (75%) и ИМ (81,8%). Сравнивая группы между собой, достоверно больший уровень приверженности отмечался в группах ИМ с сопутствующим СД (р<0,007) и ИМ (р<0,05) при сравнении с группой НС.

При проведении однофакторного дисперсионного анализа по влиянию приверженности к терапии на сферы качества жизни в группах НС вне зависимости наличия СД, выявлено, что наибольшее достоверное влияние адекватный прием препаратов оказывает на физическую и психологическую сферы качества жизни, у пациентов с ИМ еще и на социальную, (таб. 7).

Таблица 7.

Результаты однофакторного дисперсионного анализа (АЖ)УА) по оценке влияния приверженности к терапии на качество жизни у пациентов с ОКС в зависимости наличия СД

Группа — ФС ПС СФ ОкС

НС,р 0,01 0,02 0,08 0,29

НС+СД, р 0,001 0,001 0,07 0,49

ИМ,р 0,001 0,001 0,001 0Д7

ИМ+СД. р 0,001 0,001 0,001 0,17

Примечание: р-статистическая значимость влияния приверженности на сферы качества жизни. При р<0,05 влияние фактора на показатель достоверное. ФС, ПС, СС, ОкС -физическая, психологическая, социальная, окружающая среда-сферы качества жизни.

Таким образом, приверженность к терапии в наибольшей степени оказывает положительное влияние на уязвимые сферы качества жизни у пациентов с ОКС вне зависимости наличия СД. Выводы:

1. При проведении окклюзионной и нитроглицериновой проб у пациентов с различными формами ОКС выявлено нарушение вазомоторной функции эндотелия, что свидетельствует о снижении способности к эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации и функционального

резерва не только эндотелиальных клеток синтезирующих N0, но и гладкомышечных клеток сосудов, что может свидетельствовать о дезадаптации микроциркуляторного русла. При этом выраженность данных изменений не зависит от наличия нарушения углеводного обмена.

2. У пациентов с различными формами ОКС отмечена высокая активность воспалительных процессов, о чем свидетельствует сдвиг равновесия иммунного ответа в сторону воспаления, увеличение продукции СРБ и повышенная экспрессия $С040Ь, что, возможно, способствует дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбозу; данные изменения более выражены у больных с сахарным диабетом 2 типа.

3. У пациентов с ОКС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа, а так же инфарктом миокарда без сахарного диабета в ответ на повышенное содержание ангиотензина-П наблюдается активация компенсаторной реакции в виде увеличения высвобождения натрийуретического пропептида С-типа, оказывающего ангиопротективный эффект.

4. Созданные многофакторные математические модели прогнозирования, учитывающие эндотелиальную дисфункцию, активность факторов воспаления, дестабилизацию атеросклеротической бляшки и тромбоз позволяют на госпитальном этапе оценить риск развития неблагоприятного исхода у пациентов с ОКС и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа в течение последующих двенадцати месяцев.

5. У пациентов с ОКС, вне зависимости от его формы, выявлено снижение качества жизни в физической, психологической и социальной сферах. При этом установлено, что приверженность к назначенной терапии оказывала большее влияние на качество жизни у пациентов с нестабильной стенокардией (на физическую и психологическую сферы), и на социальную у пациентов с инфарктом миокарда, вне зависимости наличия сахарного диабета 2 типа.

Практические рекомендации

1. Для выявления скрытой вазомоторной дисфункции эндотелия у больных ОКС с сопутствующим СД целесообразно применение функциональных проб (окклюзионной и нитроглицериновой).

2. С целью прогнозирования неблагоприятного исхода ОКС обосновано использование многофакторных математических моделей прогнозирования, учитывающих маркеры иммунного ответа и степень эндотелиальной дисфункции, что позволяет оптимизировать тактику ведения пациентов.

3. Применение опросника WHOQOL-Bref для оценки качества жизни у пациентов с ОКС и сопутствующим СД является целесообразным, так как позовляет упростить и ускорить обсчет результатов исследования.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Дорофеева Н.П., Иванченко Д.Н., Сушкина И.Ф. Взаимосвязь выраженности тревожно-депрессивной симптоматики и показателей качества жизни у пациентов госпитализированных в кардиологический стационар // Материалы 11 съезда кардиологов Юга России. — Ростов-на-Дону.-2012. - С. 50-51

2. Дорофеева Н.П., Машталова О.Г., Иванченко Д.Н., Ахвердиева М.К., Сушкина И.Ф. Формирование тромба в полости левого желудочка при переднем распространенном инфаркте миокарда: разбор клинического случая// Материалы 11 съезда кардиологов Юга России. - Ростов-на-Дону. -2012.-С. 52-54

3. Халявкина И.О., Сушкина И.Ф., Шлык C.B., Хананашвили Я.А. Особенности микрогемодинамики и эндотелийзависимой дилатации микрососудов при разных типах регуляции кровообращения // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - №1. - С. 172-175

4. Сушкина И.Ф., Дорофеева Н.П., Шлык C.B. Оценка качества жизни у больных с острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Медицинский вестник Юга России.- 2014. - №1. — С. 90-93

5. Сушкина И.Ф., Халявкина И.О., Хананашвили Я.А., Шлык C.B. Сравнительная оценка состояния микрогемодинамики и вазомоторной функции эндотелия у пациентов ИБС и практически здоровых лиц разного возраста // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2014. - №2. - С. 63-65

6. Сушкина И.Ф., Дорофеева Н.П., Самакаев A.C., Шлык C.B. Опыт применения краткого опросника Всемирной Организации Здравоохранения в оценке качества жизни у больных острым коронарным синдромом в сочетании с нарушением углеводного обмена // Приложение 1 к журналу «Российский кардиологический журнал». Материалы 2-го международного образовательного форума. - Санкт-Петербург. - 2014. -№5.-С. 114

7. Сушкина И.Ф., Сагакова Г.А., Шлык C.B. Оценка вазомоторной функции эндотелия при проведении функциональных проб у пациентов с ишемической болезнью сердца и практически здоровых лиц разного возраста // Приложение 1 к журналу «Российский кардиологический

журнал». Материалы 2-го международного образовательного форума. -Санкт-Петербург. - 2014. - №5. - С. 114-115

8. Сушкина И.Ф., Шлык C.B., Сизякина Л.П., Антонова Е.А. Влияние маркеров воспаления на тяжесть течения острого коронарного синдрома // Цитокины и воспаление. - 2014. - №3. С. 131-133

9. Сушкина И.Ф., Шлык C.B., Сизякина Л.П., Антонова Е.А., Дорофеева Н.П. Оценка маркеров воспаления у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне нарушения углеводного обмена // Цитокины и воспаление. - 2014. - №3. С. 133-135

Ю.СушкинаИ.Ф. Оценка функционального состояния эндотелия у пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне сахарного диабета 2 типа // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2014. - №2. - С. 40-45

Список сокращений

БСК - болезни системы кровообращения

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ОКС - острый коронарный синдром

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

НС - нестабильная стенокардия

ИМ - инфаркт миокарда

ИЛ-1 (5 - интерлейкин 1 р

ИЛ-4 - интерлейкин 4

ИЛ-6 - интерлейкин 6

ИЛ-10 - интерлейкин 10

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

СН - сердечная недостаточность

ССО - сердечно-сосудистое осложнение

вСЕМОЬ - растворимый лиганд СМО

СЫР - Натрийуретический пропептид С-типа

N0 - оксид азота

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3673. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88