Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Гипертензивные расстройства у беременных: дифференцированный подход к диагностике, тактике ведения и лечению

На правах рукописи

ВОЛКОВА ЕЛЕНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У БЕРЕМЕННЫХ: ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ, ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЮ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

16 май гт

Москва - 2013

005059433

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

005059433

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Макаров Олег Васильевич Ткачева Ольга Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Серов Владимир Николаевич академик РАМН, главный научный сотрудник ФГБУ «Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения России, заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор, Сидорова Ираида Степановна

член-корр. РАМН, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор, Кузьмин Владимир Николаевич профессор кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России

Ведущая организация:

ГБУЗ «Московский областной . научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «_ » _2013 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

А.З. Хашукоева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По данным ВОЗ артериальная гипертония беременных представляет собой важную проблему общественного здравоохранения во всем мире и признана одной из важнейших причин заболеваемости и смертности матери, плода и новорожденного, которая отрицательно влияет на отдаленный прогноз для женщины и дальнейшее развитие ребенка. Проводимые отечественные и зарубежные исследования подтверждают, что преэклампсия является осложнением беременности, прогрессирующим с увеличением срока гестации, требующим досрочного родоразрешения по состоянию беременной, что ведет к рождению недоношенных детей, увеличивая перинатальную заболеваемость и смертность [Сидорова И.С, 2007; Pereira А.С. et al., 2006; ЕОГ-ЕОК, 2007]. Беременные, страдающие хронической артериальной гипертонией (ХАГ), в частности гипертонической болезнью, и их потомство имеют более благоприятный прогноз, по сравнению с пациентками, беременность которых осложнилась преэклампсией (ПЭ). Хроническое повышение артериального давления, не приводящее к поражению органов-мишеней, при стабильных цифрах АД, как правило, обладает значительно меньшим отрицательным влиянием на состояние беременной и плода, чем преэклампсия [Макаров О.В. и соавт., 2010; Magee L.A. et al., 2008].

Осложнения, касающиеся плода, включают в себя недоношенность, синдром задержки роста плода, маловодие, что повышает риск перинатальной смертности [Zhang J et al., 2007]. Перинатальные потери у беременных с АГ связаны с отслойкой плаценты, задержкой роста плода, антенатальной и интранатальной гибелью плода. Перинатальная смертность (30-100°/оо) и преждевременные роды (10-12%) у беременных с хронической АГ значительно превышают соответствующие показатели у беременных без артериальной гипертонии [Сидорова И.С., 2007].

Несмотря на большое число исследований и публикаций, остаются

неизвестными первопричины возникновения преэклампсии, маркеры

скорости прогрессировать патологических изменений в жизненно важных

органах и системах, что ограничивает возможности лечения и

3

предотвращения развития преэклампсии. Недоступность для непосредственного исследования структур эндотелия диктует необходимость поиска чувствительных методов определения причин эндотелиальной дисфункции, учитывая её важную роль в генезе сосудистых нарушений у беременных.

Цель исследования

Оптимизация ведения и лечения беременных с гипертензивным синдромом для улучшения исходов для матери и плода.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с хронической артериальной гипертонией и преэклампсией.

2. Оценить наиболее важные критерии для дифференциальной диагностики различных форм артериальной гипертонии.

3. Оценить диагностическую ценность микроальбуминурии, в качестве прогнозирования неблагоприятного исхода течения беременности.

4. Оценить влияние антигипертензивной терапии на перинатальные исходы у пациенток с хронической артериальной гипертонией.

5. Оптимизировать антигипсртензивную терапию у беременных с ХАГ I степени I стадии.

6. Определить диагностическое и прогностическое значение дисбаланса сосудистых факторов у беременных с хронической артериальной гипертонией.

7. Определить критерии родоразрешения у беременных с преэклампсией.

8. Проанализировать перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертонии.

Научная новизна исследования Впервые в России и за рубежом определены дополнительные критерии для дифференциальной диагностики хронической артериальной гипертонии и преэклампсии, включающие помимо рутинных (общеклинических) методов

исследования, анализ данных суточного мониторирования артериального давления, показателей центральной гемодинамики и функции эндотелия.

Впервые предложен способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности и преэклампсии на основании оценки уровня микроальбуминурии в первом триместре беременности.

Впервые в России проведена оценка влияния антигипертензивной терапии на течение беременности, родов и послеродового периода, перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертонией для оптимизации тактики ведения и лечения данной категории пациенток.

В настоящей работе, впервые в России и за рубежом, определены необходимые дополнительные критерии назначения антигипертензивной терапии на основании анализа показателей суточного мониторирования артериального давления, допплерометрии в системе «мать-плацента-плод», выраженности дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов у беременных с ХАГI степени тяжести I стадии.

Впервые в России и за рубежом на основании иммуноферментного анализа, проведено исследование функции эндотелия у здоровых беременных и пациенток с хронической артериальной гипертонией в разные сроки гестации, с определением проангиогенных и антиангиогенных факторов и их соотношения.

Впервые в России и за рубежом определены критерии неблагоприятного течения беременности у пациенток с ХАГ I степени тяжести I стадии, на основании анализа проангиогенных и антиангиогенных факторов для определения групп риска акушерской патологии.

Впервые в России и за рубежом определены дополнительные критерии тяжести преэклампсии на основании анализа функции эндотелия для своевременного родоразрешения беременных с данной патологией, с целью снижения материнской заболеваемости, смертности и улучшения перинатальных исходов.

Практическая ценность работы

Дифференцированный подход к диагностике и тактике ведения

беременных с различными формами артериальной гипертонии позволяет

5

пролонгировать беременность у пациенток с хронической артериальной гипертонией, тем самым значительно улучшить постнатальные исходы у них.

Определение дополнительных критериев для дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертонии, позволяет снизить процент гипердиагностики преэклампсии и, как следствие, досрочного родоразрешения беременных с хронической артериальной гипертонией, что значительно улучшает перинатальные исходы. Своевременно поставленный диагноз преэклампсии, позволяет подготовить беременную (стабилизировать гемодинамические и волемические показатели) и плода (провести, при необходимости, профилактику РДС плода), с целью снижения неблагоприятных исходов для матери и ребенка.

Определение высоких значений МАУ в I триместре у беременных с хронической артериальной гипертонией позволит своевременно выделить группы риска по неблагоприятному течению беременности для проведения патогенетического и симптоматического лечения данной категории больных (Макаров О.В., Волкова Е.В., Кушков Р.Х. «Способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности». Патент на изобретение № 2410030 от 27 января 2011). Прогрессивное увеличение микроальбуминурии у беременных, входящих в группу риска по развитию преэклампсии и плацентарной недостаточности, позволяет своевременно диагностировать данную патологию для проведения лечения, направленного на подготовку пациентки и плода к родоразрешению, с целью снижения неблагоприятных исходов.

Исследование функции эндотелия у беременных с гипертензивными нарушениями, впервые в России и за рубежом показало наличие патологии эндотелия у беременных не только с преэклампсией, но и у пациенток с хронической артериальной гипертонией мягкого течения. Определение высокого значения ангиогенного коэффициента К позволяет выделить группу риска по неблагоприятному течению беременности у пациенток с ХАГ I степени тяжести I стадии для проведения профилактического и симптоматического лечения, а также ранней диагностики преэклампсии с целью своевременного родоразрешения данного категории больных.

Индивидуальный подход к назначению антигипертензивной терапии беременным с ХАГ I степени I тяжести на основании данных суточного мониторирования АД и показателей допплеровского исследования в системе «мать-плацента-плод» позволяет определить оптимальный уровень АД для сохранения кровотока в маточно-плацентарном комплексе и нормального развития плода (Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. «Способ коррекции дозы антигипертензивных препаратов у беременных с мягкой хронической артериальной гипертензией». Патент на изобретение № 2403901 от 20 ноября 2010).

Определение «скрытой» патологии эндотелия у беременных с ХАГ I степени тяжести I стадии позволяет своевременно назначить антигипертензивную терапию для профилактики прогрессирования артериальной гипертонии и поражения органов-мишеней (Макаров О.В., Волкова Е.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. Патент на изобретение: «Способ выбора тактики ведения беременных с мягкой артериальной гипертензией» № 2477476 от 12 марта 2013).

Доклиническое определение симптомов генерализованного эндотелиоза у беременных с ПЭ I степени тяжести позволяет своевременно родоразрешать пациенток с данной патологией, для снижения материнской заболеваемости и смертности (Макаров О.В., Волкова Е.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. Патент на изобретение «Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести» № 2477481 от 12 марта 2013).

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение дифференциальной диагностики различных форм АГ у беременных имеет первостепенную роль в определении акушерской тактики для улучшения перинатальных исходов.

2. Прогностическим критерием неблагоприятного течения беременности у пациенток с ХАГ является формирование эндотелиальной дисфункции.

3. Нерациональная антигипертензивная терапия отрицательно влияет на перинатальные исходы у беременных с ХАГ I степени I стадии.

4. Срок начала клинических проявлений и тяжесть преэклампсии зависит

от степени поражения эндотелия.

7

5. Срок пролонгирования беременности у пациенток с преэклампсией I степени тяжести зависит от степени выраженности эндотелиоза.

6. Перинатальные исходы зависят от формы артериальной гипертонии и срока пролонгирования беременности у пациенток с гипертензивными расстройствами.

Внедрение результатов исследования Предложенные алгоритмы ведения беременных с гипертензивным синдромом, критерии назначения антигипертензивных препаратов у беременных с АГ используются в учебно-педагогическом процессе кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, а также внедрены в практическую работу городской больницы №8, родильного дома № 10, родильного дома №1.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2005, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012, Москва), конгрессе «Кардиология» (2006, Москва), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2006, 2007, 2012, Москва), научно-практической конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (2006, Иваново), Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (2007, 2009, Москва), научно-практической конференции «Артериальная гипертония у беременных» (2008, Иваново), междисциплинарной конференции по акушерству, неонатологии и перинатологии «Здоровая женщина - здоровый плод» (2009, Санкт-Петербург), международном конгрессе по перинатальной медицине (2010, 2011, Москва), Международной конференции «Гипертензивные расстройства у беременных» (2012, Москва).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, сотрудников родильного дома №10 г. Москвы, городской больницы №8 г. Москвы, гинекологических отделений ГКБ №55 18 декабря 2012 г, протокол №5.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ, 26 работ в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 4 патента на изобретение, 4 монографии и 1 глава в национальном руководстве.

Личное участие автора Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию, ведению и лечению тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистической обработке полученных данных и анализ результатов исследования.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 218 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 308 работ (67 отечественных и 241 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 44 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Настоящее исследование проводили с 2001 по 2011 гг. на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ О.В. Макаров) в родильном доме при городской больнице №8 (главный врач - к.м.н. Дуленков А.Б.), в родильном доме №10 (главный врач - Озимковская Е.П.), в ГКБ №55 (главный врач - к.м.н. Куликова O.E.). Определение концентрации сосудистых факторов роста в сыворотке крови беременных проводили в лаборатории генной терапии института биологии гена РАН (заведующая лабораторией генной терапии - старший научный сотрудник, к.б.н. Лысюк Е.Ю.).

Проведено проспективное и ретроспективное исследование, в котором проанализировано течение беременности, родов, послеродового периода и

посгнатальных исходов у 712 пациенток с нормальным и повышенным АД.

9

Критерием включения беременных в исследование было: повышение АД до цифр 140/90 - 159/99 мм рт. ст. во время или до беременности в сроки гестации 7-40 педель. Из исследования были исключены беременные с другой экстрагенитальной патологией или состояниями, потенциально приводящими к нарушению маточно-плацентарного кровотока и формированию синдрома задержки роста плода. Все беременные были сгруппированы в основную, сравнения и контрольную группы. I группу (основную) составили 400 беременных с ХАГ. II группу (сравнения) составили 166 беременных с преэклампсией. Из них 152 беременные с одноплодной беременностью и 14 беременных с многоплодной беременностью (двойни). III группу (контрольную) составили 146 соматически здоровых беременных.

Проведен ретроспективный анализ течения беременности, родов и постнатальных исходов у беременных с ХАГ I степени (АД 140-159/90-99 мм рт.ст.) I стадии (без поражения органов-мишеней), которые во время беременности на амбулаторном этапе отказались от приема антигипертензивной терапии (ATT) LA подгруппу (п=103) и беременных с ХАГ I степени I стадии, которые во время беременности получали антигипертензивную терапию 1Б (п=58).

Проведен проспективный анализ клинико-лабораторных и инструментальных методов обследования, ангиогенного статуса у беременных с ПЭ I степени тяжести (IIA подгруппа) - (п=50) и у беременных с ПЭ II степени тяжести (IIB подгруппа) - (п=36). Проведен анализ перинатальной заболеваемости у детей от матерей, которые страдали ХАГ (п=396), у детей от матерей с ПЭ (п=180), у детей от здоровых беременных (п=108).

Для дифференциальной диагностики различных форм артериальной

гипертонии всем беременным проведено рутинное общеклиническое

обследование и специальные методы исследования. При изучении акушерско-

гинекологического анамнеза учитывали особенности менструальной

функции, особенности течения и исходы предыдущих беременностей

(наличие в анамнезе медицинских абортов, самопроизвольных выкидышей,

преждевременных и осложненных родов, оперативных вмешательств), а

10

также осложнения во время настоящей беременности (ПЭ, плацентарная недостаточность и др.). Обследование общесоматического статуса включало: оценку состояния сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной, нервной систем, функции щитовидной железы. Обследование акушерского статуса включало: определение срока беременности, наружнее и внутреннее акушерское исследование, пренатальное обследование.

Специальные методы определение уровней про- и антиангиогенных факторов в плазме крови проводили в сроки гестации 22-38 недель беременности. Исследование проводили в ИБГ РАН (Лаборатория генной терапии) с использованием коммерческих наборов фирмы «R&D Systems» (Великобритания), представляющих собой полностью готовые наборы материалов и реагентов для проведения твердофазного «сэндвич» иммуно-ферментного анализа (ИФА).

Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения по следующим параметрам: соответствию антропометрических данных гестационному возрасту плода, определяемому по системе перцентильных кривых; шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте. Роды вели с участием квалифицированной бригады неонатолошв и реаниматологов. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения. Заболеваемость новорожденных анализировали по следующим нозологическим формам: синдром дыхательных расстройств различной степени тяжести; гипоксически-ишемическое и гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС. Новорожденные находились на лечении в детских отделениях родильного корпуса (детском или отделении реанимации и интенсивной терапии) с последующей выпиской домой или переводом для дальнейшего лечения на II этап выхаживания или в другие стационары.

Математическую обработку полученных данных проводили с

использованием методов вариационной статистики (пакет Statistica 7. и

MSOfficeExel 2010). Определяли средние показатели в группах для

параметрических критериев, доли - для непараметрических. Тестировали

гипотезу об отличии средних показателей и долей в основной группе от

11

соответствующих - группы сравнения. Определяли Р=95%. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t критерия Стьюдента для независимых переменных или с помощью критерия Манна-Уитни (сравнение групп) в случае выявления отличия распределения от нормального.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст пациенток в группах достоверно не отличался. В I группе возраст беременных составил в среднем 30,3±0,57 лет (от 17 до 46 лет), во II группе - 30,22±0,84 лет (от 18 до 47 лет), в контрольной группе - 29,27±0,75 лет (от 16 до 44 лет).

При анализе росто-весовых показателей в исследуемых группах выявлена достоверная разница индекса массы тела (ИМТ) между группами. Достоверно больше ИМТ был у беременных основной группы по сравнению с пациентками контрольной группы и группы сравнения. Индекс массы тела у беременных с ХАГ составил в среднем 27,23±0,58 кг/м2, у беременных с преэклампсией 24,16±0,57 кг/м2, у здоровых беременных - 21,72±0,43 кг/м2 (р<0,05). Таким образом, полученные результаты подтверждают прямую связь между нарушением жирового обмена (НЖО) и ХАГ.

Общая прибавка веса за беременность достоверно не отличалась у беременных с ХАГ и преэклампсией: 13,94±0,7 кг и 13,35±0,73 кг, соответственно. Достоверных отличий в общей прибавке веса не было у беременных с ПЭ и здоровых пациенток: 13,35+0,73 кг и 12,37±0,65 кг, соответственно. Достоверно больше общая прибавка веса (ОПВ) за беременность была у пациенток с ХАГ по сравнению со здоровыми беременными: 13,94±0,7 кг и 12,37±0,65 кг, соответственно (р<0,05).

Периферические отеки одинаково часто встречались у беременных всех групп. В I группе периферические отеки были у 228 (57%) беременных, во II группе — у 102 (61%) беременных и в III группе — у 95 (65%) беременных. Генерализованные отеки достоверно чаще диагностированы у беременных с преэклампсией по сравнению с пациентками с ХАГ: у 18 (11%) (все у беременных с тяжелой степенью ПЭ) и у 2 (1%) беременных, соответственно (р<0,05). У здоровых беременных генерализованные отеки не встречались.

У беременных с ХАГ присоединение преэклампсии отмечено у 76 (19%) пациенток. У беременных с ПЭ сочетанный характер патологии (на фоне хронической артериальной гипертонии) имел место у 113 (68%) беременных.

В настоящее время основными критериями для дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертонии является анализ клинико-лабораторных показателей. Общеизвестно и подтверждено нашими исследованиями, что для беременных с ПЭ патогенетической особенностью является формирование гиповолемии за счет снижения онкотического давления и увеличения сосудистой проницаемости. Снижение онкотического давления обусловлено нарушением белковообразующей функции печени (снижение синтеза альбумина) и повреждением гломерулярного аппарата за счет эндотелиоза сосудов почек, приводящего к массивной потери белка с мочой, сначала альбуминовой фракции, а при нарастании тяжести процесса, потеря белков с большей молекулярной массой - глобулинов. Для беременных с ПЭ характерны признаки гемоконцентрации за счет снижения объема циркулирующей крови и коагуляционные нарушения, проявляющиеся снижением количества тромбоцитов, за счет повышенного потребления тромбоцитов при хроническом ДВС-синдроме, проявляющийся гиперкоагуляцией, характерной для клиники преэклампсии.

У беременных с ПЭ характерным является нарушение концентрационный функции почек, клинически проявляющейся увеличением концентрации мочевины и креатинина, снижением диуреза. Характерной особенностью для беременных с ПЭ является формирование гепатоцеллюлярной дисфункции, клинически проявляющейся в увеличении печеночных ферментов в биохимическом анализе крови.

Для беременных с ХАГ I степени I стадии результаты вышеперечисленных клинико-лабораторных исследований остаются в пределах нормальных значений.

При осмотре глазного дна обнаружение отека сетчатки может быть

одним из подтверждений наличие ПЭ у беременной (только у беременных с

ПЭ нами выявлен отек сетчатки - у 5% беременных). В свою очередь,

13

симптомы гипертонической ангиопатии сетчатки одинаково часто диагностированы у беременных с ХАГ и ПЭ, и поэтому не могут быть использованы в дифференциальной диагностике этих заболеваний.

Важным аспектом в течение беременности у пациенток с артериальной гипертонией, как с преэклампсией, так и с хронической артериальной гипертонией, является развитие плацентарной недостаточности (ПН) и формирование синдрома задержки роста плода (СЗРП), что приводит к повышению перинатальной заболеваемости и смертности у беременных с гипертензивным синдромом.

При анализе результатов ультразвукового исследования в анализируемых группах были выявлены следующие различия: признаки плацентарной недостаточности, нарушение маточно-плацентарного, плодово-плацентарного кровотоков достоверно чаще встречались у беременных с преэклампсией и ХАГ, по сравнению с соматически здоровыми беременными. Однако, более часто признаки тяжелой плацентарной недостаточности, за счет формирования генерализованного эндотелиоза сосудов плацентарного ложа и плаценты, диагностировали у беременных с преэклампсией.

Таким образом, в настоящее время дифференциальная диагностика гипертензивных нарушений у беременных преимущественно основана на анализе рутинных методов исследования, которые не дают информацию о патогенетических аспектах заболеваний, сопровождающихся повышением артериального давления. Нередко возникают клинические ситуации, когда отдифференцировать присоединение преэклампсии к хронической артериальной гипертонии, обострение хронического пиелонефрита, присоединение гестационного пиелонефрита (возможно появление протеинурии), эндокринные нарушения (проявление клинически значимого гипотиреоза с формированием выраженных отеков) или другой соматической патологии, у беременных с артериальной гипертонией бывает крайне затруднительно.

В связи с этим, в настоящее время, назрела крайняя необходимость

усовершенствования дифференциальной диагностики гипертензивных

14

нарушений с целью максимально точного определения диагноза у беременных, гестационный период которых, сопровождается повышением артериального давления, для улучшения исходов для матери и плода.

Суточное мониторирование артериального давления Для дифференциальной диагностики первичных (гипертоническая болезнь) и вторичных артериальных гипертоний (преэклампсии) мы проанализировали динамику изменения артериального давления во время сна и бодрствования, выявляемую при суточном мониторировании артериального давления. У беременных с ПЭ выявлены достоверно более высокие показатели среднего дневного АДс и АДц, дневной вариабельности АДс и АДц, среднее ночное АДс и АДд, ночная вариабельность АДс, величины утреннего подъема АДс и АДд по сравнению с пациентками с ХАГ: 149,82±2,27 мм рт.ст. и 136,64±1,54 мм рт.ст., 99,61±1,46 мм рт.ст. и 89,5±2,2 мм рт.ст., 15,62±0,96 мм рт.ст. и 11,34±0,34 мм рт.ст., 14,41±1,05 мм рт.ст. и 9,38±0,33 мм рт.ст., 142,1±2,38 мм рт.ст. и 114,78±1,14 мм рт.ст., 90,59±1,57 мм рт.ст. и 71,29±1,5 мм рт.ст., 14,43±0,8 мм рт.ст. и 10,3±0,48 мм рт.ст., 61,88±7,25 мм рт.ст. и 33,47±0,93 мм рт.ст., 53,8±5,47 мм рт.ст. и 25,57±1,02 мм рт.ст., соответственно (р<0,05). Таким образом, для беременных с ХАГ характерна систолодиастолическая артериальная гипертония, с нормальной степенью ночного снижения АД («дипперы»). Для беременных с преэклампсией характерна систолодиастолическая АГ, отсутствие ночного снижения АД («нон-дипперы»), повышение вариабельности как АДс, так и АДц в течение суток.

Показатели центральной гемодинамики

Для дифференциальной диагностики различных форм АГ мы

использовали данные показателей центральной гемодинамики в III триместре

(28-34 недели) беременности. У беременных с ХАГ выявлены достоверно

более высокие показатели МО, УО, А, ОПСС по сравнению со здоровыми

пациентками: МО - б,15±0,15 л/мин и 5,18±0,25 л/мин; УО - 71,9±2,31 мл и

65,55±3,23 мл; А - 8,59±0,26 кгм/мин и 5,96±0,25 кгм/мин; ОПСС -

1506,36±45,72 дин*с*см~5 и 1333,67±51,15 дин*с*см"5, соответственно

(р<0,05). Частота сердечных сокращений достоверно в группах не отличалась

15

и составила 81,26±1,4 уд. в 1 мин. и 78,03±1,96 уд. в 1 мин. У беременных с ПЭ выявлено достоверны более низкие показатели МО, УО, А по сравнению с беременными с ХАГ: МО - 3,76±0,25 л/мин и 6,15±0,15 л/мин; УО -40,48±3,23 мл и 71,9±2,31 мл; А - 4,9±0,37 кгм/мин и 8,59±0,26 кгм/мин; и увеличением ОПСС - 2842,28±272,59 дин*с*см"5 и 1503,52±44,13 дин*с*см~5, соответственно (р<0,05).

Таким образом, для беременных с ХАГ без поражения органов-мишеней

характерен гиперкинетический тип кровообращения, с повышением

объемных показателей сердца (минутный объем, ударный объем, работа

сердца) на фоне незначительно повышенного общего периферического

сопротивления. Для беременных с ПЭ характерен гипокинетический тип

кровообращения, с низкими значениями минутного, ударного объемов,

работы сердца, на фоне высокого общего периферического сосудистого

сопротивления, обусловленного генерализованным эндотелиозом сосудов

микроциркуляторного русла, что является патогенетической особенностью

данного заболевания.

Прогностическое и диагностическое значение микроальбуминурии

у беременных с хронической артериальной гипертонией

Кроме клинико-лабораторных данных подтверждающих наличие или

отсутствие признаков такого тяжелого осложнения беременности как

преэклампсии, для адекватного ведения пациенток с ХАГ, которые входят в

группу высокого риска по развитию акушерской патологии, необходимо

своевременно определять у них критерии возможного неблагоприятного

течения беременности. Проведенные нами исследования позволили

определить предикторы неблагоприятного течения беременности для

проведения профилактических мероприятий, своевременной диагностики

осложнений беременности и проведение соответствующего лечения.

Наши исследования показали, что при пороговом значении

микроальбуминурии 60 мг/л и выше в I триместре, чувствительность и

специфичность данного показателя в отношении неблагоприятного течения

беременности (на фоне плацентарной недостаточности и/или присоединение

преэклампсии) составила - 86% и 92%, соответственно, при положительной

16

диагностической ценности 70%. Прогрессивное нарастание МАУ у беременных с ХЛГ является характерным признаком присоединения, в ближайшие 1-2 недель, развернутой картины преэклампсии.

Таким образом, при отсутствии симптомов инфекционного поражения

почек, нарастание МАУ у беременных с ХАГ, может служить

неблагоприятным прогностическим критерием присоединения ПЭ и, наряду,

с другими дополнительными методами исследования, может

свидетельствовать о необходимости проведения мероприятий по подготовке

пациентки к родоразрешению.

Значение ангиогснных факторов в дифференциальной диагностике

и прогнозировании артериальной гипертонии у беременных

Для уточнения диагноза преэклампсии и хронической артериальной

гипертонии нами исследованы сосудистые факторы для оценки состояния

эндотелия у беременных с гипертензивным синдромом. В I группе

(беременные с ХАГ) средний сывороточный уровень БРк-1 составил

5573,16±773,64 пг/мл, что достоверно ниже по сравнению со II группой

(беременные с ПЭ) и достоверно выше по сравнению с беременными III

группы (нормотензивиые беременные), 37058,36±5840,17 пг/мл и

3299,38±544,19 пг/мл, соответственно (р<0,05). Средний уровень

сывороточного эЕп§ у беременных с ХАГ достоверно ниже по сравнению с

беременными с ПЭ и достоверно выше по сравнению с нормотензивными

беременными, и составляет 7100±810 пг/мл, 69940±810 пг/мл и 5440±410

пг/мл, соответственно (р<0,05). У беременных с ХАГ уровень РЮР составил

155,83±30,37 пг/мл, что достоверно выше по сравнению с беременными II

группы и достоверно ниже по сравнению с нормотензивными беременными -

29,92±5,5 пг/мл и 239,1±65,86 пг/мл, соответственно (р<0,05).

Таким образом, у беременных с преэклампсией в сроки гесгации 28-34

недели наблюдается достоверное повышение уровней антиангиогенных

факторов (бРИ-!, 5Нп£) и снижение проангиогенного плацентарного фактора

роста по сравнению с пациентками с физиологическим течением

беременности и беременными с ХАГ. У беременных с хронической

артериальной гипертонией наблюдается достоверное снижение РЮР по

17

сравнению с нормотензивными пациентками на фоне достоверно высоких значений 5Рк-1, бЕг^.

Для того, чтобы оценить реальный дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами роста и степенью выраженности дисфункции эндотелия нами рассчитан ангиогенный коэффициент К, являющийся отношением зНЫ/РЮР. зР1Ы представляет собой растворимую изоформу ЬЧИ (ФМС-подобной тирозинкиназы-1), являющейся трансмембранным рецептором РЮР. Хотя зРк-1 лишен трансмембранного домена, он содержит лиганд-связывающий участок и способен связывать циркулирующий РЮР, предотвращая связывание плацентарного фактора роста с трансмембранным рецептором. Таким образом, 5Р11-1 обладает антиангиогенным эффектом. Учитывая выше изложенное, ангиогенный коэффициент К выявляет степень связывания РЮР и истинный дисбаланс между про- и антиангиогенными факторами. Чем выше значение ангиогенного коэффициента К, тем более выражен дисбаланс между сосудистыми факторами роста.

Средний уровень ангиогенного коэффициента К у беременных с ХАГ равен 62,28±11,42, что достоверно ниже по сравнению с беременными II группы и достоверно выше по сравнению с нормотензивными беременными, уровень ангиогенного коэффициента К у которых составил 1675,36±491,09 и 21,19±7,02, соответственно (р<0,05).

Наши исследования показали, что выраженное увеличение

антиангиогенных и снижение проангиогенного факторов характерно для

беременных с ПЭ, для которых, в настоящее время, единственным

патогенетически обоснованным методом лечения, является родоразрешение.

В отличие от пациенток с ХАГ, где отмечается умеренное повышение

антиангиогенных и снижение проангиогенного факторов, по сравнению со

здоровыми, что позволяет правильно поставить диагноз и пролонгировать

беременность у данной категории беременных. Кроме того, дисбаланс между

про- и антиангиогенными факторами (увеличение ангиогенного

коэффициента К) достоверно более выражен у пациенток с ПЭ по сравнению

с беременными с ХАГ. Полученные нами данные свидетельствуют о ведущей

роли дисбаланса сосудистых факторов роста в формировании

18

генерализованного эндотелиоза при преэклампсии.

Нами определена высокая чувствительность (от 80% до 96%) и специфичность (от 63% до 100%) метода определения значений антиангиогенных ($1-11-1, sEng), проангиогенного (РЬОР) сосудистых факторов роста и ангиогенного коэффициента К с целью проведения дифференциальной диагностики гипертензивных состояний у беременных. Следовательно, определение как ангиогенного коэффициента К, так и изолировано антиангиогенных и проангиогенного факторов у беременных с артериальной гипертонией является новым высокочувствительным и высокоспецифичным методом для дифференциальной диагностики между ПЭ и ХАГ.

Таким образом, основополагающим в дифференциальной диагностике хронической артериальной гипертонии и преэклампсии является анализ данных клиническо-лабораторных показателей, суточного мониторирования артериального давления, показателей центральной гемодинамики, динамики микроальбуминурии и сосудистых факторов.

Прогностическое значепие дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных факторов у беременных с ХАГ

Нами выявлено, что у беременных с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней, с осложненным течением беременности (преждевременные роды, хроническая плацентарная недостаточность, отслойка плаценты, присоединение преэклампсии) ангиогенный коэффициент К был достоверно выше, чем у беременных с ХАГ без осложненного течения беременности, родов и послеродового периода.

Учитывая полученные данные, был проанализирован уровень ангиогенного коэффициента К у пациенток с ХАГ 1 степени без поражения органов-мишеней, беременность, роды и послеродовый период которых протекали без осложнений (1Б подгруппа) и у беременных с ХАГ I степени без поражения органов мишеней, с осложненным течением беременности, родов и послеродового периода (1А подгруппа).

В 1А подгруппе у 28% пациенток в период гестации диагностирована

угроза прерывания беременности с непрогрессирующей отслойкой плаценты;

19

у 28% беременных - присоединение ПЭ; прогрессивное повышение АД, повлекшее назначение или усиление антигипертензивной терапии - у 22% пациенток; у 10% пациенток диагностирована прогрессирующая преждевременная отслойка плаценты, повлекшая за собой досрочное родоразрешение; у 59% пациенток преждевременные роды; острая гипоксия плода или обострение хронической гипоксии плода, повлекшее за собой ухудшение функционального состояния плода у 41% пациенток; СЗРП I степени выявлен у 31% пациенток, СЗРП II степени у 25% женщин и СЗРП III степени у 6% беременных.

Установлено, что у беременных с хронической артериальной гипертонией, беременность которых протекала с осложнениями, ангиогенный коэффициент К достоверно выше по сравнению с беременными с ХАГ без осложненного течения беременности, родов и послеродового периода и составил 80,31±18,94 и 48,05±12,36, соответственно (р<0,05).

У беременных с ХАГ с присоединением ПЭ уровень ангиогенного коэффициента К равен 135,649±24,92, что достоверно выше значения коэффициента у беременных с ХАГ без присоединения ПЭ 52,503±10,25 (р<0,05). Таким образом, уровень ангиогенного коэффициента К может служить предиктором неблагоприятного течения беременности, в т.ч. присоединения ПЭ, у пациенток с ХАГ.

При анализе данных выявлена связь между уровнем ангиогенного коэффициента К и уровнем артериального давления у беременных с ХАГ. Среднее значение коэффициента К у беременных с ХАГ, у которых максимальный уровень систолического АД был выше 160 мм. рт. ст. (в среднем 173±4,14 мм рт. ст.), а максимальный уровень диастолического АД был выше 100 мм рт. ст (в среднем 106,Зб±2,97мм рт. ст), достоверно выше этого показателя у беременных с ХАГ с уровнем максимального систолического АД ниже 160 мм. рт. ст. (в среднем 139,72 ±1,72 мм рт. ст.), и максимальным уровнем диастолического АД ниже 100 мм рт. ст (в среднем 87,59±1,64мм рт. ст) и составило 125,29±21,58 и 50,13±10,36, соответственно (р<0,05).

Таким образом, вероятно, осложненное течение гестационного периода, обусловлено наличием «скрытой» доклинической эндотелиальной дисфункцией, приводящей к локальному или генерализованному эндотелиозу, следствием чего, является нарушение кровоснабжения внутренних органов, их ишемизация, что способствует прогрессивному поражению органов-мишеней у данной категории больных.

Нами проанализирована диагностическая ценность определения значений ангиогенного коэффициента К у беременных с ХАГ с целью прогнозирования исхода беременности. Значение ангиогенного коэффициента К ниже 105,16 у пациенток с ХАГ свидетельствует о благоприятном течении беременности с положительной прогностической ценностью 65%, отрицательной прогностической ценностью 87% и чувствительностью 95%. Следовательно, определение ангиогенного коэффициента К для прогнозирования течения и исхода беременности у пациенток с ХАГ является высокочувствительным методом, обладающий высокой прогностической ценностью.

Необходимо учитывать, что формирования плацентарной недостаточности происходит на фоне воздействия неблагоприятных факторов. Изолированное изменение сосудистых факторов роста не является отдельным заболеванием, но свидетельствует о достаточно высокой вероятности неблагоприятного течения беременности: присоединение ПЭ, формирование СЗРП, усугубление гипертензивного синдрома и т.д.

Нами проведен ретроспективный анализ, подтверждающий данные

многочисленных крупномасштабных исследований, проведенных за рубежом,

об отрицательном влиянии назначения неадекватной антигипертезивной

терапии (АГТ) беременным с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней

на плод. По нашим данным у беременных с ХАГ I степени без поражения

органов-мишеней, получавших (1Б подгруппа) АГТ, по данным УЗИ

достоверно чаще диагностировано преждевременное созревание плаценты, по

сравнению с беременными с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней

и не получавших АГТ (IA подгруппа): у 33% и у 17% беременных,

соответственно (р<0,05). Синдром задержки роста плода I степени достоверно

21

чаще был диагностирован у 22% беременных 1Б группы, по сравнению с беременными 1А подгруппы - у 5% (р<0,05). Таким образом, назначение антигипертензивной терапии способствовало формированию плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода, что в конечном итоге приводило к рождению маловесных детей (масса плода у беременных с ХАГI степени без поражения органов-мишеней, получавших АГТ, составила 2940,2±120,59 г и масса плода у беременных с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней не получавших АГТ - 3403,1±69,08 г) (р<0,05).

Взаимоотношение АД и кровотока в маточно-плацентарном комплексе Мы провели анализ связи величины артериального давления и уровня кровотока в системе «мать-плацента-плод» у беременных с гипертензивным синдромом. При проведении корреляционного анализа мы выявили сильную обратную связь между АДс и СДО в маточных артериях, коэффициент корреляции составил -0,84. Проведенное исследование показало, что при АДс равном 140-155мм.рт.ст. более 95% значений СДО были меньше 2,4, что соответствовало нормальным значениям кровотока в маточных артериях.

Также при проведении корреляционного анализа мы выявили сильную обратную связь между АДд и СДО в маточных артериях, коэффициент корреляции составил -0,82. Проведенное исследование показало, что при АДд равном 90-95 мм рт.ст. более 95% значений СДО были меньше 2,4, что соответствовало нормальным значениям кровотока в маточных артериях.

Также, нами была обнаружена сильная обратная корреляционная связь между АДс и СДО в артерии пуповины, коэффициент корреляции составил -0,74. Проведенное исследование показало, что при АДс равном 140-155 мм рт.ст. более 95% значений СДО были меньше 3,0, что соответствовало нормальным значениям кровотока в артерии пуповины.

При проведении корреляционного анализа между АДц и СДО в артерии пуповины была также выявлена сильная отрицательная связь, коэффициент корреляции составил -0,71. Проведенное исследование показало, что при АДц равном 90-95 мм рт.ст. более 95% значений СДО были меньше 3,0, что соответствовало нормальным значениям кровотока в артерии пуповины.

Таким образом, адекватный кровоток у беременных с ХАГ I степени I тяжести в системе «мать-плацента-плод» поддерживается при уровне АДс, находящегося в диапазоне 140 - 155 мм рт.ст., АДц, находящегося в диапазоне 90 - 95 мм рт.ст. Повышение АД может быть проявлением компенсаторных реакций организма при ХАГ и направленно на усиление притока крови к межворсинчатому пространству, для сохранения адекватного кровотока в маточно-плацентарном комплексе и благоприятного развития плода. Данная ситуация, возможно, обусловлена формированием плаценты у беременных с ХАГ в неблагоприятных условиях, а именно на фоне высоких цифр АД, приводящих к формированию плацентарной недостаточности.

Неадекватное назначение антигипертензивной терапии или неправильный подбор дозы препаратов может привести к значительному снижению АД, что повлечет за собой, тканевую ишемию, нарушение маточно-плацентарного кровообращения (МПК) и гемодинамики плода, формирование или усугубление плацентарной недостаточности (ПН) и вызовет задержку роста плода, что, в свою очередь, приведет к повышению перинатальной заболеваемости и смертности.

С другой стороны, наши исследования свидетельствуют о положительном влиянии назначения АГТ у беременных с ХАГ с целью предупреждения резких колебаний артериального давления и об отсутствии влияния ее на присоединение преэклампсии. Мы выявили, что у 22% пациенток с ХАГ I степени I стадии за время беременности зафиксировано усугубление гипертензивного синдрома (АДс выше 159 мм рт.ст. и (или) АДд выше 99 мм рт.ст.), что потребовало назначение или увеличение дозы антигипертензивной терапии. У пациенток с осложненным течением беременности (усугубление гипертензионного синдрома) ангиогенный коэффициент К был достоверно выше, чем у беременных с ХАГ со стабильными показателями центральной гемодинамики на протяжении всего гестационного периода: 80,31±18,94 и 48,05±12,36, соответственно (р<0,05).

Вероятно, до появления симптомов, характерных для II стадии ХАГ

(поражение органов-мишеней), существует доклиническая стадия

заболевания, характеризующаяся нарушениями выработки антиангиогенных

23

и проангиогенных сосудистых факторов. Таким образом, беременные с ХАГ без клинического поражения органов-мишеней, но с дисбалансом сосудистых факторов, относятся к группе риска по прогрессированию артериальной гипертонии и утяжеления заболевания до II или даже III степени. Данной категории больных необходимо рекомендовать назначение АГТ для предупреждения повышения артериального давления, с целью профилактики резких колебаний артериального давления и сохранения стабильной гемодинамики во время беременности. Однако, нецелесообразно снижать АД ниже 140/90 мм рт.ст., так как это может привести к срыву компенсаторных механизмов, нарушению маточно-плацентарной перфузии, к ишемизации плаценты, значительному повышению риска гибели плода.

Таким образом, назначение антигипертензивной терапии у беременных с ХАГ необходимо осуществлять крайне индивидуально, если риск кардиоваскулярных осложнений у матери превышает риск возможных осложнений со стороны плода, с учетом уровня системного артериального давления, доппледометрии в системе «мать-плацента-плод», степени поражения эндотелия.

Четких критериев начала антигипертензивной терапии при преэклампсии

нет. Мы согласны с экспертами Европейского Общества Гипертензии и

Комитета Европейского Общества Кардиологов, 2007, которые считают

критерием начала антигипертензивной терапии при преэклампсии уровень

АДс 140 мм рт.ст. и/или АДд 90 мм рт.ст. Дело в том, что преэклампсия - это

вторичная форма артериальной гипертонии, которая характеризуется

повышением АД, связанным с патологическим прогрессированием

беременности. Повышение АД в данном случае, достаточно быстро приводит

к поражению органов-мишеней (почек, печени, головного мозга и т.д.). В

кардиологической практике одним из критериев начала антигипертензивной

терапии является наличие повреждения органов-мишеней независимо от

уровня артериального давления. Антигипертензивная терапия позволяет

сохранить функциональную активность внутренних органов беременной и

избежать дальнейшего повреждающего эффекта на органы-мишени высокого

артериального давления. У беременных с преэклампсией антигипертензивная

24

терапия является не базисной, а только компонентом в комплексном интенсивном лечении, направленном на стабилизацию состояния пациентки и плода, с целью подготовки к родоразрешению.

Значение сосудистых факторов в качестве критериев родоразрешения беременных с преэклампсией У беременных с ПЭ формирование первичной плацентарной недостаточности обусловленно патологией инвазии цитотрофобласта, неполной «псевдоваскуляризацией», что приводит к локальному ангиоспазму в сосудах плацентарного ложа. Это, в свою очередь, способствует гипоксии плаценты, дисбалансу выработки антиангиогенных и проангиогенных факторов, что приводит к эндотелиозу сосудов плацентарного ложа, еще большей гипоксии плаценты и повторному выбросу агрессивных, по отношению к эндотелию факторов.

У беременных с впервые возникшей клинической симптоматикой ПЭ после 32 недели беременности концентрация проангиогенного сосудистого фактора РЮР была в 8 раз ниже по сравнению с концентрацией данного белка при физиологической беременности. При этом если симптоматика ПЭ впервые зафиксирована до 32 недели беременности, то концентрация проангиогенного сосудистого фактора РЮР была уже в 13 раз ниже по сравнению с концентрацией данного белка при физиологической беременности.

Такими образом, нами выявлено, что раннее начало преэклампсии коррелирует с тяжестью эндотелиоза и, соответственно, с тяжестью клинических проявлений преэклампсии, по сравнению с началом заболевания после 32 недель беременности. Беременные с ранним началом ПЭ, за счет выраженного генерализованного эндотелиоза, угрожаемы по формированию тяжелых форм заболевания, быстрому прогрессированию патологического процесса, с неблагоприятными последствиями для пациентки и плода.

Заболеваемость и смертность матери и плода от преэклампсии во всем

мире остается высокой и не имеет тенденцию к снижению. Одной из причин

такой отрицательной динамики является позднее родоразрешение

беременных с ПЭ. Наиболее спорным, на наш взгляд, является тактика

25

ведения беременных с преэклампеией средней степени тяжести при недоношенной беременности. При преэклампсии тяжёлой степени единственно правильным лечением признано родоразрешение после стабилизации состояния больной независимо от срока гестации. При преэклампсии средней степени тяжести до 34 недель гестации возможно продолжение беременности с целью проведения профилактики РДС-плода и подготовки пациентки к родоразрешению.

Однако четких критериев тяжести заболевания в настоящее время не существует. По нашим данным для ПЭ II степени тяжести характерно дальнейшее снижение в крови общего белка, альбумина, тромбоцитов; увеличение протеинурии и гематокрита. Основные критерии тяжести заболевания основаны на данных клинико-лабораторных исследований, которые не дают информации об истинной тяжести поражения эндотелия и, следовательно, масштабах патологического процесса.

В настоящее время, период пролонгирования беременности у пациенток с преэклампеией средней степени тяжести зависит от срока гестации, состояния беременной, функционального состояния плода и эффективности терапии. Однако, зачастую несоответствие характера клинико-лабораторных изменений и выраженности генерализованного эндотелиоза, характерного для тяжелой преэклампсии, возможность быстрого прогрессировали ПЭ средней степени тяжести в тяжелую или в критические формы, отсутствие надежных критериев утяжеления преэклампсии, заставляет нас искать новые методы исследования, которые помогут нам с определенной долей вероятности оценить масштабы эндотелиалыюй дисфункции и возможность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ.

Наши исследования позволили определить дополнительный критерий

прогрессивного утяжеления течения преэклампсии, помимо клинико-

лабораторных данных. Это касается ситуаций крайне быстрого перехода ПЭ

из I степени тяжести в тяжелую, с резким возрастанием неблагоприятного

исхода для беременной и плода, которое требует экстренного

родоразрешения. Нами были определены группы беременных с ПЭ средней

степени тяжести, у которых не было достоверных отличий в клинико-

26

лабораторных показателях. Однако, период «пролонгирования» беременности у одной группы пациенток превысил 5 суток (1а подгруппа), у другой группы период «пролонгировнаиия» беременности не превышал 5 суток (16 подгруппа). Основными показаниями к родоразрешению беременных с преэклампсией были нарастание тяжести преэклампсии и/или ухудшение функционального состояния плода.

Нами установлено, что у беременных 1а подгруппы ангиогенный коэффициент К составил 698,55±60,45 (480,5079 - 944,4848), что достоверно ниже по сравнению с беременными 16 подгруппы, у которых коэффициент К в среднем был равен 2521,94±664,78 (859,1667 - 4336,733) (р<0,05). При этом период пролонгирования беременности у пациенток 1а подгруппы составил в среднем 11,85±1,61 дней, что достоверно больше, чем у беременных 16 подгруппы - 4,1±0,69 дней (р<0,05).

Таким образом, при нарастании тяжести ПЭ дисбаланс между сосудистыми факторами роста усиливается, что, вероятно, обусловленно утяжелением генерализованного эндотелиоза, следствием чего, является нарастание клиники полиорганной недостаточности. Следовательно, чем меньше значение ангиогенного коэффициента К (480,5079 - 944,4848), т.е. меньше степень поражения эндотелия, тем на больший срок возможно пролонгирование беременности при среднетяжелом течении преэклампсии.

Нами выявлена корреляционная связь между сосудистыми факторами роста, ангиогенным коэффициентом К и длительностью пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести. Длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести имеет обратную корреляционную связь с величиной ангиогенного коэффициента К (коэффициент корреляции г= -0,597) и 5Рк-1 (коэффициент корреляции г = - 0,469) и прямую корреляционную связь с РЮР (коэффициент корреляции г = 0,571). Коэффициент К обратно коррелирует со временем пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ (коэффициент корреляции г= -0,597).

Таким образом, ангиогенный коэффициент К и величина 5рк-1

продемонстрировали обратную, а РЮР прямую, корреляционную связь с

27

периодом пролонгирования беременности в группе беременных с преэклампсией. Учитывая, что ангиогенный коэффициент К напрямую зависит от концентрации РЮР и 5рк-1, его вычисление может быть наиболее информативным в прогнозировании возможного времени пролонгирования у пациенток со средней степенью ПЭ.

Наши исследования наглядно показывают, что пролонгировать беременность у пациенток с ПЭ средней степени тяжести и высокими значениями ангиогенного коэффициента К длительное время не представляется возможным, в связи с прогрессивным утяжелением течения основного заболевания (преэклампсии) и/или ухудшением состояния плода.

Следовательно, степень тяжести преэклампсии должна определяться не только выраженностью изменений клинико-лабораторных показателей, но и характером и степенью поражения эндотелия и глубиной дисбаланса антиангиогенных и проангиогенных сосудистых факторов, от которых, в конечном итоге и будет зависеть длительность пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ.

В настоящее время основным показанием для родоразрешения у беременных с ПЭ при недоношенном сроке гестации является ухудшение клинико-лабораторных данных и (или) ухудшение функционального состояния плода. В настоящее время, крайне актуаленым вопросом является поиск дополнительных критериев, указывающих на утяжеление состояния беременной с ПЭ до появления клинических данных полиорганной недостаточности той или иной степени выраженности, когда родоразрешение проводится с опозданием и риск материнских осложнений резко возрастает, вплоть до гибели женщины.

По нашим данным, период пролонгирования беременности у пациенток

с ПЭ в среднем составил 8,12±1,27 суток (от 0 до 19 суток). Нами были

исследованы маркеры эндотелиальной дисфункции у беременных с ПЭ. В I

группе (беременные с преэклампсией средней степени тяжести) средний

сывороточный уровень зР1Ы составил 37058,36±5840,17 пг/мл, что

достоверно ниже по сравнению со II группой (беременные с преэклампсией

тяжелой степени тяжести) и достоверно выше по сравнению с беременными

28

III группы (здоровые беременные): 57927,58±5029,38 пг/мл и 3299,38±544,19 пг/мл, соответственно (р<0,05).

Средний уровень сывороточного sEng у беременных с преэклампсией средней степени тяжести и тяжелой достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными: 69940±1235 пг/мл, 92580±1782 пг/мл и 5440±410 пг/мл, соответственно (р<0,05). Уровень sEng у беременных с ПЭ тяжелой степени тяжести достоверно выше по сравнению с беременными с ПЭ средней степени тяжести (р<0,05).

Средний уровень сывороточного РЮР у беременных с преэклампсией средней степени тяжести и тяжелой достоверно ниже, по сравнению со здоровыми беременными: 29,92±5,5 пг/мл, 18,17±3,01 пг/мл и 238,51±66,05 пг/мл, соответственно (р<0,05). У беременных с преэклампсией средней степени тяжести уровень РЮР достоверно выше по сравнению с беременными с тяжелой степенью тяжести преэклампсии (р<0,05).

Таким образом, преэклампсия характеризуется генерализованным эндотелиозом, выраженность которого зависит от степени тяжести заболевания. Чем значительней снижены проангиогеиные и повышены антиангиогенные факторы, тем более выражена патология эндотелия, характеризующаяся нарушениями микроциркуляции внутренних органов, приводящая, в конечном итоге, к формированию полиорганной недостаточности, той или иной степени выраженности, что является характерной патогенетической особенностью преэклампсии.

Средний уровень ангиогенного коэффициента К в сроки гестации 28-34 недели у беременных с преэклампсией средней степени тяжести равен 1675,36±491,09, что достоверно ниже по сравнению с беременными II группы и достоверно выше по сравнению со здоровыми беременными, уровень ангиогенного коэффициента К у которых составил 3478,66±418,45 и 25,28±8,24, соответственно (р<0,05).

Таким образом, преэклампсия характеризуется изменением ангиогенного

баланса с доминированием антиангиогенных факторов над проангиогенными.

Известно, что источником 8рк-1, наряду с цитотрофобластом, служат

активированные эндотелиальные клетки и моноциты, в связи с чем, его

29

можно отнести к маркерам эндотелиальной дисфункции при преэклампсии. Повышенный 5И1:-1 ингибирует плацентарный фактор роста, следовательно, делает невозможным его взаимодействие с мембранными рецепторами эндотелиоцитов (степень ингибирования плацентарного фактора роста отражает ангиогенный коэффициент К). Это в свою очередь нарушает нормальную функцию сосудистого эндотелия, блокируя физиологический ангиогенез в плаценте и способствует прогрессированию ПЭ и нарастанию ее тяжести.

Нами определена диагностическая ценность метода определения значений сосудистых факторов роста у беременных с ПЭ для оценки степени тяжести. Наиболее высокочувствительным (62%), с положительной прогностической ценностью (70%) и высокоспецифичным (75%) критерием тяжелой степени ПЭ является снижение проангиогенного сосудистого фактора РЮР ниже 42,8 пг/мл, что указывает на прогрессировать генерализованного эндотелиоза у данной категории больных.

Следовательно, изменения ангиогенных факторов роста более выражены при тяжелой степени преэклампсии, что свидетельствует о ключевой роли дисбаланса про- и антиангиогенных факторов роста в развитии клинической картины преэклампсии и в изменении ангиогенного статуса в зависимости от клинических проявлений и тяжести эндотелиоза. При этом, при нарастании тяжести ПЭ именно снижение проангиогенного сосудистого фактора РЮР в более значительной степени, чем другие сосудистые факторы, указывает на усугубление патологического процесса и может быть использован как дополнительный критерий тяжелой степени тяжести ПЭ. Применение оценки ангиогенного статуса у беременных с преэклампсией позволит реально оценивать степень выраженности генерализованного эндотелиоза и уровень поражения микрососудистого русла у данной категории пациенток, оптимизировать сроки родоразрешения, что способствует улучшению прогноза для матери и плода.

Благодаря проведению дифференцированного подхода к ведению

беременных с гипертензивным синдромом нам удалось четко разграничить

беременных с ХАГ и преэклампсией, что дало возможность пролонгировать

30

беременность у первых и своевременно родоразрешить беременных с ПЭ. В нашем исследовании все беременные с ПЭ были родоразрешены преждевременно, в основном в связи с ухудшением состояния беременной. В связи с этим, перинатальные исходы у детей от матерей с ПЭ значительно хуже, по сравнению с исходами у детей от матерей с ХАГ, где была возможность пролонгирования беременности при назначении адекватной терапии.

В структуре родоразрешения в I группе преждевременные роды составили 19%, своевременные роды — 81%. В структуре родоразрешения II группы преждевременные роды составили 94%, своевременные роды - 6%. В контрольной группе все роды были своевременными. В структуре родоразрешения в IA подгруппе преждевременные роды составили 5%, своевременные роды - 95%. В структуре родоразрешения в 1Б подгруппе преждевременные роды составили 10%, своевременные роды - 90%.

Срок родоразрешения в I группе составил 38,42±0,16 нед. и был достоверно больше по сравнению со II группой, где срок родоразрешения составил 33,09±0,33 нед. (р<0,05). У беременных с ХАГ срок родоразрешения был достоверно меньше по сравнению со здоровыми пациентками: 38,42 ± 0,16 недель и 39,4 ± 0,14 недель, соответственно (р<0,05). Срок родоразрешения у беременных IA подгруппы достоверно больше по сравнению с беременными из 1Б подгруппы 39,32±0,2 нед. и 38,37±0,33 нед., соответственно (р<0,05).

Среди беременных с преэклампсией основным показанием к досрочному родоразрешению явилось нарастание тяжести преэклампсии и ухудшение функционального состояния плода. Основными показаниями для досрочного родоразрешения у беременных с ХАГ явилось ухудшение функционального состояния плода и сумма относительных показаний.

Перинатальные исходы

Наименьшие фотометрические показатели были у новорожденных в

группе с преэклампсией: масса 1719,44±82,93г, рост 41,15 ± 0,65см, что

обусловлено их недоношенностью и СЗРП. Синдром задержки роста плода

был диагностирован у 61% беременных II ipynnbi: СЗРП I степени - у 35%

31

беременных, СЗРП II степени - у 22% беременных, СЗРП III степени - у 4% беременных. С экстремально низкой массой тела (до 1000 г) родилось 7% новорожденных, с низкой массой тела (до 1500 г) 28% новорожденных. В основной группе масса новорожденных составила 2996,39±72,19 г, рост 48,87±0,36 см. Синдром задержки роста плода был диагностирован у 31% беременных I группы: СЗРП I степени - у 19% беременных, СЗРП II степени -у 9% беременных, СЗРП III степени - у 3% беременных. С экстремально низкой массой тела и с низкой массой тела новорожденных в этой группе не было. В контрольной группе все дети родились при доношенном сроке гестации массой 3491,11±71,67 г, рост 51,45±0,34 см. Синдрома задержки роста плода в этой группе не было. Выявлены достоверные отличия в росто-весовых показателях новорожденных здоровых беременных и детей от беременных с ХАГ (р<0,05).

Выявлены достоверные отличия в массе доношенных новорожденных от беременных с ХАГ, получавших и отказавшиеся от приема антигипертензивных средств. В 1Б подгруппе масса новорожденных была достоверно меньше по сравнению с массой новорожденных в LA подгруппе: 2940,2± 120,59 г и 3403,1±69,08 г, соответственно (р<0,05). Выявлены достоверные отличия в росте доношенных новорожденных от беременных с ХАГ, получавших и отказавшиеся от приема антигипертензивных средств. В 1Б подгруппе рост новорожденных был достоверно меньше по сравнению с массой новорожденных в IA подгруппе: 48,79±0,61 см и 51,23±0,39 см, соответственно (р<0,05). Различия в фетометрических показателях доношенных новорожденных в IA и 1Б подгруппах обусловлены формированием СЗРП. Синдром задержки роста плода I степени достоверно чаще был диагностирован у 22% беременных 1Б группы, по сравнению с беременными IA подгруппы — у 5% (р<0,05). Более тяжелых форм СЗРП в подгруппах выявлено не было.

Таким образом, назначение антигипертензивной терапии беременным с

ХАГ с невысокими цифрами АД, соответствующие I степени АГ, у которых

нет клинически значимых признаков поражения органов-мишеней, вероятно,

приводит к нарушению маточно-плацеитарного кровотока в условиях

32

длительного и (или) значительного медикаментозного снижения артериального давления. Это в свою очередь, способствует гипоперфузии плаценты, приводящей к формированию хронической плацентарной недостаточности и, в некоторых случаях, синдрому задержки роста плода.

У новорожденных от матерей с ПЭ выявлены более высокие показатели перинатальной заболеваемости по сравнению с новорожденными от беременных с ХАГ. Значительная часть новорожденных, матери которых страдали ПЭ, требовали после рождения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии в связи с тяжелыми осложнениями, возникшими вследствие недоношенности, тяжелой степени СЗРП и внутриутробной инфекцией.

Вышеизложенное подтверждает, что проблема артериальной гипертонии во время беременности остается актуальной и нерешенной в настоящее время. Если при преэклампсии единственным патогенетически обоснованным методом лечения является родоразрешение, то при хронической артериальной гипертонии пролонгирование беременности возможно при адекватном ведении и рациональной терапии. Определение дополнительных критериев для дифференциальной диагностики преэклампсии и хронической артериальной гипертонией, позволяет снизить процент гипердиагностики преэклампсии и досрочного родоразрешения беременных с хронической артериальной гипертонией, что значительно улучшает перинатальные исходы у последних. С другой стороны, своевременно поставленный диагноз преэклампсии, позволяет подготовить беременную (стабилизировать гемодинамическис и волемические показатели) и плод (провести, при необходимости, профилактику РДС-синдрома плода), с целью снижения неблагоприятных исходов для матери и новорожденного.

ВЫВОДЫ

1. Использование дифференцированного подхода к ведению беременных с

гипертензивным синдромом позволяет снизить гипердиагностику

преэклампсии и, тем самым, значительно улучшить постнатальные

исходы у беременных с хронической артериальной гипертонией. С

другой стороны, своевременная диагностика преэклампсии,

33

определение ее степени тяжести позволяет своевременно родоразрешать беременных с ПЭ, что в конечном итоге снизит материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность у данной категории больных.

2. Проведение дифференциальной диагностики различных форм АГ у беременных необходимо проводить с учетом рутинных методов обследования, анализа показателей центральной гемодинамики, суточного мониторирования артериального давления, уровня проангиогенных и антиангиогенных сосудистых факторов.

3. Для беременных с ПЭ характерно увеличение уровней антиангиогенных факторов, ангиогенного коэффициента К и снижение проангиогенного фактора, по сравнению с пациентками с ХАГ. Диапазон значений для зРк-1 от 22 010 до 65051 пг/мл, для бЕгщ от 2900 до 15500 пг/мл, для ангиогенного коэффициента К от 480,51 до 4336,73, для РЮР от 14,50 до 32,50 пг/мл обладает высокой чувствительностью (до 74%) и специфичностью (100%) при положительной прогностической ценности (100%) в отношении преэклампсии.

4. Физиологическая беременность характеризуется равномерным нарастанием уровня антиангиогенного фактора (5РК-1) и снижением проангиогенного фактора (РЮР) к доношенному сроку. В сроке гестации 28-34 недели отмечается достоверное повышение уровней антиангиогенных факторов роста (зР1И и бЕл®) и снижение уровня проангиогенного фактора роста (РЮР) у беременных с ХАГ и с ПЭ по сравнению с нормотензивными беременными.

5. Индивидуальный подход к назначению антигипертензивных

препаратов с использованием анализа данных суточного

мониторирования АД, допплерометрии в маточно-плацентарном

комплексе, значений сосудистых факторов позволяет оптимизировать

уровень артериального давления у беременных с ХАГ I степени I

стадии, для предупреждения прогрессирования артериальной

гипертонии и профилактики поражения органов-мишеней, с одной

34

стороны, сохранению на должном уровне кровотока в маточно-плацентарном комплексе, с другой стороны, с целью улучшения отдаленного кардио-васкулярного прогноза для женщины и постнатального исхода для плода.

6. У беременных с ХАГ I степени без поражения органов-мишеней, уровень оптимального системного артериального давления, способствующего сохранению адекватного кровотока в маточно-плацентарном комплексе, соответствует значениям АДс - 140-155 мм рт.ст., АДд — 90-95 мм рт.ст. (обратная корреляционная связь между уровнем артериального давления и систоло-диастолическим отношением в маточно-плацентарном комплексе: от г = - 0,84 до г = -0,71).

7. Беременные с ХАГ I степени тяжести без поражения органов-мишеней имеющие уровень микроальбуминурии 60 мг/л и более в I триместре (чувствительность - 86%, специфичность — 92%, положительная прогностическая ценность - 70%) и значение ангиогенного коэффициента К равное 105,16 и более во II триместре (чувствительность - 95%, положительная прогностическая ценность -65%) угрожаемы по неблагоприятному течению гестационного периода (формированию плацентарной недостаточности, присоединению преэклампсии, утяжелению гипертензивного синдрома).

8. До развития клинической симптоматики преэклампсии у беременных с ХАГ имеется «скрытая» фаза (1-2 недели) нарастания микроальбуминурии, что может служить одним из неблагоприятных прогностических критериев развития преэклампсии и при отсутствии данных за инфекционное поражение почек, наряду с другими симптомами, может служить показанием для подготовки беременной к родоразрешению.

9. Для уточнения выраженности генерализованного эндотелиоза и

степени тжести заболевания у беременных с ПЭ необходимо

использовать величину проангаогенного белка РЮБ (диапазон

значений от 14,5 до 42,8 пг/мл), являющегося высокочувствительным -

35

62%, специфичным -75% с положительной прогностической ценностью в 70%, в отношении тяжелой степени заболевания.

10. Время пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести прямо коррелирует с концентрацией проангиогенного белка (РЬвР) (коэффициент корреляции г=0,571) и обратно коррелирует с ангиогенным коэффициентом К (коэффициент корреляции г= -0,597).

11. Для раннего начала преэклампсии характерно формирование тяжелого эндотелиоза, что делает невозможным длительное прологирование беременности и диктует необходимость досрочного родоразрешения данной категории беременных.

Практические рекомендации

1. Для дифференциальной диагностики различных форм артериальной гипертонии необходимо использовать кроме рутинных клинико-лабораторных данных, анализ СМАД, показатели центральной гемодинамики, динамические показатели микроальбуминурии, сосудистые факторы с целью своевременного родоразрешения беременных с преэклампсией и пролонгирования беременности у пациенток с хронической артериальной гипертонией, для улучшения перинатальных исходов как для матери, так и для плода.

2. Отсутствие снижения артериального давления, связанных со сном («нон-дипперы»), низкие значения минутного, ударного объемов, работы сердца, на фоне высокого общего периферического сосудистого сопротивления характерно для беременных с преэклампсией, в отличие от пациенток с ХАГ, где отмечается адекватное снижение АД во время сна («дипперы») высокие объемные показатели сердца на фоне незначительно повышенного общего периферического сосудистого сопротивления.

3. Выраженное увеличение антиангиогенных сосудистых факторов (бР1И, бЕгщ), ангиогенного коэффициента К и снижение проангиогенного сосудистого фактора (РЮР) характерно для беременных с ПЭ, в

отличие от пациенток с ХАГ, где отмечается умеренное повышение антиангиогенных и снижение проангиогенного факторов.

4. Необходим индивидуальный подход к назначению АГТ беременным с ХАГ I степени I стадии для успешного завершения гестационного периода, с учетом показателей центральной гемодинамики, оценки маточно-плацентарного кровотока, сосудистых факторов и величины кардиоваскулярного риска беременной. Критерием назначения антигипертензивной терапии у беременных с ХАГ I степени тяжести I стадии является повышение АД > 155/95 мм рт.ст. и (или) величина ангиогенного коэффициента К 105,16 и более во II триместре. Целевым уровнем АД целесообразно считать 140/90 мм рт.ст.

5. Беременных с микроальбуминурией 60 мг/л и более в I триместре и ангиогенного коэффициента К равным или превышающим 105,16 и более во II триместре необходимо относить в группу повышенного риска по усугублению гипертензивного синдрома, формированию плацентарной недостаточности, присоединению преэклампсии. У этих беременных индивидуально должен решаться вопрос о назначении антигипертензивной терапии, с целью профилактики значительного повышения артериального давления. Эти беременные должны получать профилактическое лечение плацентарной недостаточности.

6. Для улучшения отдаленного прогноза кардиоваскулярных осложнений у беременных с ПЭ, с целыо профилактики поражения органов-мишеней, являющейся патогенетической особенностью течения данного заболевания, критерием назначения антигипертензивной терапии является АД > 140/90 мм рт.ст.

7. Прогрессивное увеличение ангиогенного коэффициента К и (или) МАУ у беременных с ХАГ указывает на усугубление патологии эндотелия, присоединение генерализованного эндотелиоза, что говорит о возможном присоединении преэклампсии и требует изменения акушерской тактики в пользу единственного, в настоящее время, патогенетически обоснованного лечения преэклампсии родоразрешения.

8. При динамическом контроле, увеличение sFlt-1, ангиогенного коэффициента К или снижение PLGF у беременных с преэклампсией I степени тяжести характеризуется усугублением эндотелиальной дисфункции и должно расцениваться как ухудшение клинико-лабораторных данных и служить показанием для досрочного родоразрешения.

9. Значение концентрации проангиогенного белка PLGF ниже 14,5 - 42,8 пг/мл у беременных с ПЭ средней степени тяжести свидетельствует о тяжелом эндотелиозе и невозможности длительного пролонгирования беременности (у 70 % пациенток период пролонгирования составил менее 5 суток). Низкие значения PLGF у данной категории больных могут служить показанием для подготовки к родоразрешению (при отсутствии показаний для операции кесарева сечения) через естественные родовые пути.

10. Дополнительным критерием успешного пролонгирования беременности у пациенток с ПЭ средней степени тяжести, для проведения профилактики РДС плода и подготовки беременной к родоразрешению, является значение ангиогенного коэффициента К менее 480,5-944,5.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Волкова Е.В. Систематизация артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. // Материалы научно-практической конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии». - Иваново, 2006. - С. 120.

2. Волкова Е.В. Параметры центральной гемодинамики в дифференциальной диагностике различных форм артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы научно-практической конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии». - Иваново, 2006. - С. 120.

3. Волкова Е.В. Результаты дифференцированного подхода к ведению

беременных с различными формами артериальной гипертензии /

38

Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы научно-практической конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии». - Иваново, 2006. - С. 121.

4. Волкова Е.В. Систематизация гипертензионных расстройств / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2006. - С. 148.

5. Волкова Е.В. Тактика ведения беременных с различными форомами артериальной гипертензии / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — Москва, 2006. - С. 149.

6. Волкова Е.В. Параметры центральной гемодинамики в дифференциальной диагностике различных форм артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». — Москва, 2006. - С. 149.

7. Волкова Е.В. Постнатальные исходы у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии». — Москва,2006.-С. 38.

8. Волкова Е.В. Патогенетические аспекты ведения беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2007.- С. 145.

9. Волкова Е.В. Оптимизация постнатальных исходов у беременных с хронической артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2007. - С. 145.

10. Волкова Е.В. Анализ перинатальных исходов у беременных с

артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко

39

Г.А. // Материалы Регионального научного форума «Мать и дитя». -Казань, 2007. - С. 101-102.

П.Волкова Е.В. Параметры центральной гемодинамики при многоплодной беременности / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология - 2007». - Москва, 2007. - С. 324-325.

12. Волкова Е.В. Влияние антигипертензивной терапии на постнатальные исходы у беременных с гипертонической болезнью / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии». - Москва, 2007. - С. 34.

13. Волкова Е.В. Антигипертензивная терапия у беременных: за и против / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы IX Всероссийского научного Форума "Мать и Дитя". - Москва, 2007. - С. 149-150.

14. Волкова Е.В. Тактика ведения беременных с различными формами артериальной гипертензии: дифференцированный подход / Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Проблемы беременности. - 2007. - № 13. - С. 32 - 38.

15. Волкова Е.В. Оптимизация антигипертензивной терапии у беременных с гипертонической болезнью / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко ГА. // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С. 148.

16. Волкова Е.В. Антигипертензивная терапия у беременных с гипертонической болезнью. Безопасность для плода / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы 2-го Регионального научного форума «Мать и Дитя». - Сочи, 2008. - С. 53-54.

17. Волкова Е.В. Прогнозирование течения беременности, родов и постнатальных исходов у беременных с гестозом и гипертонической болезнью / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы III ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины

«Новые технологии в перинатологии». - Москва, 2008. - Т.З, № 5. - С. 34.

18. Волкова Е.В. Особенности течения беременности, родов и постнатальных исходов у беременных с различными формами артериальной гипертензии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008.-С. 152.

19. Волкова Е.В. Анализ показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков у беременных с артериальной гипертензией / Макаров, Волкова Е.В., Пониманская М.А., Майорова В.В. // Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество. Вопросы практической педиатрии». - Москва, 2008. - № 3. - С. 5.

20. Волкова Е.В. Влияние антигипертензивной терапии на маточно-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А., Майорова В.В., Кушков Р.Х. // Материалы XVI Российского национального Конгресса "Человек и лекарство-2009". - Москва. - С. 38.

21. Волкова Е.В. Особенности аптигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Материалы X Юбилейного всероссийского форума "Мать и Дитя".- Москва, 2009. - С. 120-121.

22. Волкова Е.В. Анализ показателей маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Материалы III Ежегодного конгресса и IV Съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины "Современная перинатология: организация, технологии и качество". - Москва, 2008.- С. 34-35.

23. Волкова Е.В. Особенности маточно-плацентарного кровотока у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В.,

Пониманская М.А. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". - Москва, 2009. - С. 167-168.

24.Волкова Е.В. Особенности кровотока в маточно-плацентарном комплексе у беременных с ХАГ / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Периодическое учебное издание РГМУ. Спец.выпуск, посвященный III Международной конференции молодых ученых "Современные вопросы акушерства и гинекологии". — Москва,

2009.-С. 21-22.

25. Волкова Е.В. Патогенетические особенности фато-плацентарного комплекса у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Материалы V ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». — Москва, 2010. - С. 43.

26. Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных / Ткачёва О.Н., Макаров О.В., Шифман Е.М., Мишина И.Е., Ляшко Е.С., Барабашкина А.В., Рунихина Н.К., Волкова Е.В., Шарашкина Н.В., Чухарева Н.А. // Женская консультация - 2010. - № 2. - С. 10-11.

27. Волкова Е.В. Алгоритмы диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных / Ткачёва О.Н., Макаров О.В., Шифман Е.М., Мишина И.Е., Ляшко Е.С., Барабашкина А.В., Рунихина Н.К., Волкова Е.В., Шарашкина Н.В., Чухарева Н.А. // Consilium medicum. -

2010,- Т. 6, №12.-С. 58-61.

28. Волкова Е.В. Перинатальные проблемы у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В. // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине, посвещенного 85-летию академика РАМН ВА.Таболина. - Москва, 2011. - С. 16-17.

29. Волкова Е.В. Постнатальные исходы у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В. // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине, посвещенного 85-летию академика РАМН В.А.Таболина.-Москва, 2011.-С. 106.

30. Волкова Е.В. Оптимизация тактики ведения беременных с гестозом и

эссенциальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко

42

Г.А., Баиров С.С. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2007.- № 4. - С. 27-33.

31. Волкова Е.В. Дискуссионные вопросы классификации артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2007. - № 5. - С. 31-37.

32. Волкова Е.В. Перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертензией / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. // Российский Медицинский Журнал. -

2007. -№3.~ С. 8-21.

33. Волкова Е.В. Дифференцированный подход к ведению беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. // Акушерство и гинекология. —

2008. - № 1. - С. 9-15.

34. Волкова Е.В. Антигипертензивная терапия: за и против / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Акушерство и гинекология. — 2009 -№ 1.-С. 9-15.

35. Волкова Е.В. Эхопризнаки плацентарной недостаточности и особенности кровотока в маточно-гшацентарном комплексе у беременных с артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. — 2009. - № 3. - С. 38-41.

36. Волкова Е.В. Допплерометрия как основной метод в оценке системы мать - плацента - плод у беременных с гипертензивным синдромом / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. — С. 3-6.

37. Волкова Е.В. Диагностическое и прогностическое значение микроальбуминурии у беременных группы риска по развитию преэклампсии / Волкова Е.В., Макаров О.В., Кушхов Р.Х., Кожаткина М.А. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2009. - № 4. - С. 51-56.

38. Волкова E.B. Допплерометрия как основной метод в оценке системы мать-плацента-плод у беременных с гипертензивным синдромом / Макаров О.В., Волкова Е.В., Козлов П.В., Пониманская М.А. // Акушерство и гинекология. — 2009. - № 4. - С. 3-5.

39. Волкова Е.В. Патогенетические аспекты артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. // Лечебное дело. - 2010. - № 1. - С. 49-55.

40. Волкова Е.В. Алгоритмы диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных / Ткачёва О.Н., Макаров О.В., Шифман Е.М., Мишина И.Е., Ляшко Е.С., Барабашкина A.B., Рунихина Н.К., Волкова Е.В., Шарашкина Н.В., Чухарева H.A. // Гинекология. - 2010. -№ 4. - С. 36-39.

41. Волкова Е.В. Гипертензивные состояния у беременных (социальные и медицинские аспекты) / Барт Б .Я., Макаров О.В., Рунихина Н.К., Волкова Е.В., Попова Л.В., Андросова Ю.М., Ткачева О.Н. // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 3. - С.26-33.

42. Волкова Е.В. Преэклампсия как фактор риска возникновения сердечнососудистых заболевания у женщин / Волкова Е.В., Рунихина Н.К., Винокурова И.Н. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2011. - № 1. — С. 25-30.

43. Волкова Е.В. Лечение артериальной гипертензии у беременных / Макаров О.В., Волкова Е.В., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. // Проблемы репродукции. - 2011. - № 6. - С. 87-92.

44. Волкова Е.В. Клиничесике аспекты преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. - 4. - С. 29-35.

45. Волкова Е.В. Перспективы диагностики и прогнозирования преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2012. - № 1. — С. 35-42.

46. Волкова Е.В. Иммунологическая теория возникновения преэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. // Проблемы репродукции. -2012.-№ 2.-С. 93-97.

47. Волкова E.B. Роль сосудистых факторов роста в диагностике различных форм артериальной гипертонии у беременных / Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Джохадзе JI.C. // Проблемы репродукции. - 2012. -№5.-С. 102-106.

48. Волкова Е.В. Роль про- и антиангиогенных факторов в диагностике различных форм гипертензивных состояний при беременности / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе JI.C. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2012. - № 3. - С. 15-20.

49. Волкова Е.В. Оптимизация тактики ведения беременных с преэклампсией / Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Винокурова И.Н., Джохадзе Л.С. // Проблемы репродукции. - 2012. - № 6. - С. 63-67.

50. Волкова Е.В. Сосудистые факторы роста в прогнозе осложнений у беременных с хронической артериальной гипертонией / Волкова Е.В., Лысюк Е.Ю., Джохадзе Л. С., Макаров О.В. // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2012. - № 5. - С. 45-48.

51. Волкова Е.В. Изменение уровня ангиогенных факторов у беременнных с хронической артериальной гипертензией / Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Лысюк Е.Ю. // Современные технологии в медицине. - 2013. -№ 5. - С. -91-96.

52. Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? руководство для врачей / Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 176 с.

53. Волкова Е.В. Кардиология: национальное руководство / под ред. Беленкова Ю.Н., Оганова Р.Г. Артериальная гипертензия у беременных / Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007,- 1232 е., гл.23.

54. Волкова Е.В. Хроническая артериальная гипертензия и преэклампсия / Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -123 с.

55. Волкова E.B. Диагностика и лечение артериальной гипертонии у беременных / Сухих Г.Т., Ткачева О.Н., Макаров О.В. и соавт. // М., Миклош, 2011.- 104 с.

56. Волкова Е.В. Клинические аспекты артериальной гипертонии у беременных (диагностика, тактика ведения и лечение) / Макаров О.В., Волкова Е.В., Ткачева О.Н. // Saarbrücken Germany, LAP LAMBERT Palmarium Academic Publishing GmbH & Co. KG, 2012. -156 c.

57. Патент 2403901 Российская Федерация. МПК А61К31/138. Способ коррекции дозы антигипертензивных препаратов у беременных с мягкой хронической артериальной гипертензией / Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А.; патентообладатель ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.ИЛирогова Росздрава России. - № 2009115435/14; заявл. 23.04.2009; опубл. 20.11.2010 // Бюл. - 2010. - № 32.

58. Патент 2410030 Российская Федерация. МПК G01N33/68. Способ раннего прогнозирования плацентарной недостаточности // Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А., Кушков Р.Х.; патентообладатель ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.ИЛирогова Росздрава России. - № 2009126253/14; заявл. 09.07.2009; опубл. 27.01.2011 // Бюл. -2011.-№3.

59. Патент 2477481 Российская Федерация. МПК G01N33/49. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести // Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин A.B.; патентообладатель Закрытое акционерное общество "Протеинсинтез". - № 2011141357/15; заявл. 13.10.2011; опубл. 10.03.2013 //Бюл.-2013. -№7.

60. Патент 2477476 Российская Федерация. МПК G01N33/48. Способ выбора тактики ведения беременных с мягкой артериальной гипертензией // Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С., Винокурова И.Н., Лысюк Е.Ю., Кибардин A.B.; патентообладатель Закрытое акционерное общество "Протеинсинтез". - № 2011141949/15; заявл. 18.10.2011; опубл. 10.03.2013//Бюл.-2013.-№7.

Подписано в печать:

21.01.2013

Заказ № 8344 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 ^

(499) 788-78-56 www.autoreferat.ru