Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей

Шантарина, Елена Викторовна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей

ДИССЕРТАЦИЯ

Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей - тема автореферата по медицине

Шантарина, Елена Викторовна Пермь 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей

На правахрукописи

ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия Минздрава России

ШАНТАРИНА Елена Викторовна

РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА И СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ У ДЕТЕЙ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь - 2005

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и нейрохирургии ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ

Научный руководитель доктор медицинских наук

Е.В. Левитина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Ю.И. Кравцов

кандидат медицинских наук, доцент

В.А. Бронников

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ

Защита состоится "_"_2005 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.067.01 при ГОУ ВПО Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ (г. Пермь, ул. Куйбышева, 39).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (г. Пермь, ул. Куйбышева, 39)

Автореферат разослан "_"_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета д.м.н., профессор

Л.Е. Леонова.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Перинатальные поражения ЦНС гипоксической природы определяют не только высокую заболеваемость, но и являются причинами нервно-психических расстройств у детей старшего возраста [Евсюкова И.И., 1997; Заваденко Н.Н. и соавт., 1997; Барашнев Ю.И., 1999]. Перечень этих нарушений чрезвычайно широк: от легкой задержки психомоторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича [Барашнев Ю.И. и соавт., 1994; Шниткова Е.В. и соавт., 2000]. В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 50% [Вельтищев Ю.Е., 1994], при этом в 70-80% случаев они обусловлены перинатальными факторами [Барашнев Ю.И., Буркова А.С., 1990].

Не вызывает сомнений, что в основе повреждения мозга лежат метаболические расстройства [Барашнев Ю.И., 2002; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002]. В связи с этим представляется важной диагностическая и прогностическая роль активности процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты в формировании перинатальной гипоксии. Сопоставление состояния процессов ПОЛ

и антиоксидантной защиты со степенью тяжести и клиническими проявлениями патологии может выявить определенную зависимость заболевания от степени выраженности "оксидантного" стресса. В последние годы показана важная роль оксида азота в механизмах регуляции функций ЦНС. Оксид азота рассматривается как нейромедиатор и регулятор множества физиологических процессов в организме, в том числе и мозгового кровообращения [Белушкина Н.Н., Северина И.С., 1996; Меньшикова Е.Б. и соавт., 2000; Кпо^гЬ Кв., Мопсаёа 8, 1994]. Как недостаточная, так и избыточная продукция N0 может иметь существенное значение для развития патологических состояний ЦНС. Учитывая ведущую роль нарушений гемодинамики и, в частности, мозгового кровообращения в генезе перинатальных поражений ЦНС и их неблагоприятных исходов, представляется целесообразным выяснить, имеется ли их связь с продукцией N0 в организме ребенка.

В стратегии проведения лечебных мероприятий для восстановления нарушенных функций генеральной линией является стремление нормализовать метаболизм мозга и тем самым предупредить или ограничить формирование необратимых церебральных расстройств. В связи с этим, новым вкладом в перинатальную нейрофармакологию являются данные о целесообразности применения нейропептидного препарата семакс в составе комплексной терапии перинатальных постгипоксических поражений нервной системы у детей.

Цель исследования: Обосновать диагностическую и прогностическую роль оксида азота, процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в формировании перинатальной постгипоксической энцефалопатии у детей в динамике заболевания с разработкой патогенетических методов терапии.

Задачи:

1. Установить роль оксида азота в патогенезе и клинических проявлениях перинатальных постгипоксических повреждений мозга у новорожденных детей в зависимости от тяжести патологии.

2. Оценить у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией состояние активности процессов перекисного окисления липидов.

3. Исследовать компенсаторные возможности системы антиоксидантной защиты у детей с перинатальной энцефалопатией в зависимости от клинических проявлений патологии.

4. Разработать дополнительные диагностические и прогностические критерии риска по формированию неврологических повреждений у новорожденных детей.

5. Обосновать терапевтическую эффективность и показания к применению в составе комплексной терапии перинатальных поражений мозга нейропептидного препарата "Семакс".

Научная новизна исследования:

В настоящей работе впервые изучена роль КО (оксида азота) в патогенезе перинатальных повреждений мозга у новорожденных детей. Выявлена взаимосвязь уровня оксида азота со степенью тяжести, клиническими проявлениями, исходами патологии. В процессе исследования установлена зависимость клинических проявлений перинатальной энцефалопатии от интенсификации процессов перекисного окисления мембранных липидов и депрессии системы антиоксидантной системы. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений. Определены диагностические и прогностические критерии тяжести перинатальных поражений ЦНС по данным клинических, нейрофизиологических и биохимических исследований. Изучена клиническая эффективность нейропептидного препарата семакс при лечении перинатальной гипоксически-

ишемической энцефалопатии. Установлено влияние семакса на уровень оксида азота в динамике заболевания.

Практическая значимость;

На основании проведенных исследований рекомендованы дополнительные маркеры в оценке степени тяжести перинатального поражения мозга у детей на клеточном уровне. Такими маркерами являются показатели уровня оксида азота, продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной защиты.

Определены клинические и нейрофизиологические прогностические критерии риска формирования неврологического дефекта при перинатальной гипоксии.

На клиническом и биохимическом уровне разработаны показания для дифференциального применения нейропептидного препарата "Семакс" для лечения гипоксически-ишемических энцефалопатий у детей. Результаты исследования расширяют представления о механизме действия препарата (антиишемический, антиоксидантный). Изученные показатели уровня оксида азота могут быть использованы в качестве дополнительных критериев эффективности лечения в процессе применения семакса у детей.

На основании полученных данных изданы методические рекомендации для врачей-неврологов, педиатров "Применение нейропептида "Семакс" в лечении гипоксически ишемических повреждений головного мозга у детей".

Внедрение результатов исследования Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделений патологии новорожденных и детского неврологического отделения ОКБ № 2 г. Тюмени, используются в учебно-педагогической работе кафедры нервных болезней Тюменской медицинской академии. Имеется приоритетная справка Роспатента на изобретение "Способ определения степени тяжести перинатальной энцефалопатии у детей" (регистрационный № 032140).

Апробация и публикации:

Основные положения диссертации представлены на: Международном симпозиуме "Медицина и охрана здоровья", Тюмень, 2003, 2004 г.; X и XI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство", Москва, 2003, 2004 г., III Российском Конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", 2004 г. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 методические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изменение уровня оксида азота и несостоятельность антиоксидантных механизмов защиты имеет при гипоксически-ишемической энцефалопатии у детей патогенетическое значение. Выраженность изменений коррелируют с тяжестью перенесенной гипоксии, клиническими проявлениями и исходами патологии.

2. Применение в составе комплексной терапии перинатальных энцефалопатий у детей нейропептидного препарата "Семакс" - патогенетически обосновано. Одним из механизмов действия семакса является его влияние на уровень оксида азота.

Структура и объем работы: Диссертация содержит 182 страницы текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 55 таблицами. Библиография содержит 368 источников, из них отечественных -249, иностранных - 118.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе за период с 2002 по 2004 гг. проведены клинические наблюдения и специальные функционально-биохимические исследования 93

доношенных детей (61 мальчик и 32 девочки) с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС от неонатального периода до возраста 1 года жизни. В работе проанализированы новорожденные, имеющие среднюю и тяжелую степень поражения ЦНС. Контрольную группу составили 20 здоровых детей аналогичного возраста.

Диагноз перинатального гипоксического поражения ЦНС устанавливался согласно МКБ-10. Оценка степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии проводилась согласно "Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных" [2000] на основании данных анамнеза о течении беременности и родов, гестационного возраста, соответствия сроков гестации степени зрелости новорожденного, динамики показателей по шкале Апгар, объема и длительности реанимационных мероприятий, эффективности процессов кардио-респираторной и метаболической адаптации, характера неврологических нарушений, результатов нейросонографического исследования. Основными критериями в оценке степени тяжести поражения ЦНС в первые дни жизни были клинические синдромы, их сочетания и динамическая картина трансформации последних.

Для объективной оценки неврологического статуса детей были использованы:

описательная методика по стандартной схеме [Бондаренко Е.С. и

соавт., 1986]

специальная балльная шкала неврологического обследования новорожденного "Neo-Neuш" [Ellisson И, 1993]

"Количественная оценка возрастного развития ребенка" [Журба Л.Т., Мастюкова Е.М., 1981].

Нейровизуализационное и нейрофизиологическое обследование включало:

Ультразвуковое сканирование головного мозга на аппарате Ашстсз - 1500 через большой родничок секторальными датчиками путем последовательного получения 10 стандартных сечений в коронарной и сагиттальной плоскостях по общепринятой методике. Электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ) с визуальным анализом и компьютерной обработкой данных биоэлектрической активности, анализом спектральной плотности мощности ритмов головного мозга на электроэнцефалографе - анализаторе ЭЭГА-21/ 26"Энцефалан-131-03"

Реоэнцефалографию (РЭГ), с использованием компьютерного реографа "Рео-спектр" фирмы "Нейрософт" Материалом биохимических исследований служила периферическая кровь (плазма, тромбоциты). Контрольную группу составили 20 здоровых детей аналогичного возраста. Специальные биохимические методы включали:

Определение оксида азота по уровню нитритов в плазме крови по методу В.Б. Карпюка и соавт. (2000). Анализ состояния антиоксидантной системы по:

а) активности супероксиддисмутазы в тромбоцитах по методу В.И. Чумаковой, Л.Ф. Осинской (1979);

б) активности каталазы в тромбоцитах по методу М.Кагеп (1986);

Анализ состояния активности процессов свободно-радикального окисления в мембранах тромбоцитов по:

а) уровню диеновой конъюгации полиненасыщенных липидов по методу И.Д. Стальной (1997);

б) содержанию шиффовых оснований по методу Ф.З. Меерсона (1979)

Катамнестическое наблюдение за детьми с перинатальным поражением ЦНС в процессе комплексной реабилитации в остром и раннем восстановительном периоде осуществлялось в течение 1-го года жизни в возрасте 3,6, 9,12 месяцев.

Результаты клинико-биохимических исследований обработаны на ПЭВМ с помощью программного пакета статистической обработки данных "Armstat", "Microsoft Excel" и "Biostat". При этом анализировалось: средняя величина вариационного ряда (X), средне-квадратичное отклонение в колебаниях вариационного ряда (б±), средняя ошибка средне-квадратичного отклонения (х). О достоверности различий судили по показателю t - критерия Стьюдента. За достоверность различий принимались значения р<0,05, тем самым минимальная достоверность различий составляла 95%. Наряду с этим, в работе проведен математический анализ парных корреляционных взаимосвязей. Сравнение групп по качественному бинарному признаку проводилось методом вычисления z-критерия и точного "двухстороннего" критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные в настоящей работе исследования подтвердили значимость перинатальных факторов риска для развития гипоксических повреждений нервной системы у новорожденных детей. Рождение здорового ребенка во многом зависело от состояния здоровья матери. Было выявлено, что особое значение в возникновении ишемического поражения ЦНС имели сочетанная соматическая патология матери (29%) и анемия (19%). Нельзя не отметить, что у матерей, родивших детей с ишемией головного мозга средней степени тяжести, в 35% случаев какая-либо соматическая патология не была выявлена, тогда как женщины, родившие детей с ишемией тяжелой степени, были здоровы лишь в 5% случаев.

Наиболее важное значение в тяжести ишемии новорожденного имело сочетанное воздействие патологических факторов беременности и родов. Так при

перинатальном поражении ЦНС средней степени тяжести сочетанная патология во время беременности имела место в 41%, а при поражении тяжелой степени - в 61% случаев. При тяжелой ишемии наиболее значимым являлись: сочетание гестоза и хронической маточно-плацентарной недостаточности (30%), гестоза и угрозы прерывания беременности (20%). Кроме того, выявлено, что если при тяжелой ишемии все дети рождались от патологически протекающих беременностей, то при ишемии средней степени в 14% случаев патологии течения беременности зафиксировано не было. В периоде родов важным фактором для развития ишемии головного мозга являлись слабость родовой деятельности и родоусиление (46% случаев), раннее излитие околоплодных вод (23%). Достаточно неблагоприятным исходом родов являлось экстренное кесарево сечение (у 17% детей, перенесших оперативные роды, было диагностировано ишемическое поражение ЦНС).

Анализ полученных данных выявил, что ишемия средней степени тяжести развивается преимущественно при сочетанном воздействии 2-3 отягощающих беременность и роды факторов (64%), тогда как тяжелая ишемия развивается при воздействие более 3-х патологических факторов. Особенно явный разрыв в показателях имел место при воздействии 6 и более факторов риска (8 % - у детей с ишемией средней степени и 43% - у детей с ишемией тяжелой степени).

Дети, страдающие ишемией тяжелой степени, имели достоверно более низкий балл по шкале Апгар при рождении. В нашем исследовании оценку в 7 баллов на 5, минуте жизни имели 31% новорожденных со средней степенью поражения ЦНС и 11% детей - при поражении тяжелой степени. Остальные дети с ишемией тяжелой степени имели оценки 6 и менее баллов.

В периоде адаптации у 7 детей с ишемией тяжелой степени отмечалось коматозное состояние. Искусственная вентиляция легких у новорожденных с ишемией средней степени тяжести проводилась по жизненным показаниям кратковременно, не более 2-х часов, тогда как дети с тяжелым гипоксическим

поражением ЦНС получали ИВЛ от 1 до 7 суток. Синдром угнетения в периоде адаптации был выявлен в обеих группах в 15%, синдром возбуждения превалировал у детей с ишемией средней степени тяжести (69% против 50% в группе с ишемией тяжелой степени), судорожный синдром, напротив, отмечался у детей с тяжелым гипоксическим повреждением ЦНС.

При оценке возрастного развития по методике Л.Т.Журбы и Е.М. Мастюковой, дети с ишемическим поражением головного мозга тяжелой степени в сумме имели оценку на 2 балла ниже, чем при поражении средней степени тяжести. По шкале Neo-Neuro балльная оценка также была ниже более чем на 20 баллов, как по сумме, так и по отдельным синдромам.

На 1-м месяце жизни в клинических проявлениях острого периода при среднетяжелой энцефалопатии доминировали синдром возбуждения ЦНС (СВ ЦНС) и гипертензионный синдром (ГГС), при тяжелой энцефалопатии - синдром угнетения (СУ ЦНС), прогрессирующей внутричерепной гипертензии (ПР ВЧД) и судорожный синдром (СС) (рис. 1).

Ишемия средней степени - (1 мес.)

ГГС

Ишемия тяжелой степени - (1 мес.)

СС 17%

ПРВЧГ

ВВД

31%

свцнс' 11%

СУЦНС 34%

Рис. 1. Частота неврологических синдромов у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией в возрасте 1-го месяца.

К 3 месяцам жизни, ведущим у детей, перенесших тяжелую гипоксию, был синдром двигательных расстройств (СДР): 41 %, у детей, перенесших гипоксию средней степени тяжести - повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. К 6 месяцам - в обеих группах в клинике доминировал СДР и синдром задержки психомоторного развития (ЗПМР). В этом возрасте разрыв в суммарной оценке по шкале Журбы и Мастюковой между детьми, перенесшими среднетяжелую и тяжелую ишемию, сохранялся на уровне 3-х баллов. К концу восстановительного периода (к 1 году жизни) клиническая картина была представлена различными неврологическими синдромами, среди которых тяжелые расстройства (задержка психического развития, выраженные двигательные расстройства, эпилептические припадки) составили у больных с последствиями гипоксического воздействия тяжелой степени - 20%, со среднетяжелой формой патологии - 2% .

Нормализации неврологического статуса в динамике первого года жизни значительно чаще и быстрее достигали дети, перенесшие гипоксическое

воздействие средней степени тяжести: в 3 месяца - 22%, в 6 месяцев - 49% (р=0,036), в 1 год - 78%. При тяжелой гипоксии число детей с нормализацией неврологических проявлений к концу восстановительного периода было значительно меньшим: в Змесяца - 14%, в 6 месяцев - 20%, в 1 год - 36% (р=0,006) (рис.2).

0% 20% 40% 60% 80% 100%

■ Ишемия тяжелой степени ¡¡¡Ишемия средней степени

Рис. 2. Нормализация неврологического статуса у детей с перинатальным поражением ЦНС в зависимости от степени тяжести гипоксии.

По данным нейросонографического обследования максимальное количество детей с нормализацией НСГ картины в динамике заболевания также было при воздействии гипоксии средней степени тяжести, минимальное - при тяжелой степени гипоксического воздействия.

Одним из актуальных вопросов перинатальной неврологии является

выявление электроэнцефалографических критериев тяжести гипоксически-

ишемических повреждений ЦНС в остром периоде заболевания с прогностической

целью. При визуальном анализе электроэнцефалограмм у детей первого месяца

жизни в большинстве случаев отмечалась недифференцированная кривая (38%), в

25% случаев наблюдалась неактивная кривая, причем при ишемии тяжелой степени этот тип ЭЭГ выявлен у одной трети детей. При сопоставлении данных ЭЭГ с клиническими синдромами периода новорожденности было выявлено, что при синдроме возбуждения у детей с перинатальным поражением ЦНС преобладали процессы синхронизации (42%), при синдроме угнетения - превалировала неактивная кривая (65%), у детей с синдромом внутричерепной гипертензии преобладала недифференцированная кривая (58%).

Изучение спектральной мощности тета-дельта колебаний в диапазоне 2 -5,5 Гц позволило проанализировать степень выраженности и топику распределения каждого вида активности. При сопоставлении спектральной мощности и степени тяжести перинатальной ишемии выявлено, что при ишемии тяжелой степени были более выражены нарушения коркового электрогенеза с доминированием стволовых мозговых образований. Изучение спектральной мощности в зависимости от клинических проявлений показало, что при синдроме возбуждения превалировала дельта 2 - активность (50,7%), при синдроме угнетения - дельта 1 - активность (54,4%). При синдроме внутричерепной гипертензии относительные значения мощностей распределились между дельта 2 и тета-активностью в пределах 38,9% - 31,6%. Приведенные данные подтверждают нарушение пространственной функциональной организации мозга у детей с перинатальным повреждением ЦНС.

При изучении мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС методом реоэнцефалографии было выявлено, что реографический индекс, характеризующий интенсивность кровенаполнения, как в остром, так и в восстановительном периоде, был снижен, причем более существенно при ишемии тяжелой степени (рис.3). При этом отмечалось повышение периферического сосудистого сопротивления и затруднение венозного оттока, более значительное при тяжелой ишемии. Полученные данные свидетельствуют о сохраняющейся нестабильности мозгового кровообращения у данной категории больных.

1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

■ Ишемия средней степени ■ Ишзмия тяжелой степени * Норма

Рис.3. Динамика реографического индекса у детей с перинатальным поражением ЦНС в катамнезе заболевания.

Биохимическое изучение оксида азота показало, что у новорожденных содержание N0 в сыворотке крови в течение всего периода исследования характеризовалось более высоким уровнем показателей при ишемии тяжелой степени, чем при ишемии средней степени тяжести (табл. 1).

Так, отмечалось повышение уровня оксида азота относительно контроля практически в 2 раза (на 53,5%). При тяжелой степени ишемии показатели были еще выше (на 67,2%). К концу неонатального периода уровень оксида азота снижался, причем более существенно при ишемии средней степени тяжести. К 3-му месяцу жизни уровень N0 при ишемии средней степени тяжести имел тенденцию к стабилизации, а при ишемии тяжелой степени - оставался на достаточно высоком уровне (на 37,7% выше показателей у здоровых детей).

Увеличение продукции оксида азота в остром периоде вероятно

обусловлено адаптивной активацией его синтеза в ответ на гипоксически-

ишемическое воздействие. По мере утяжеления ишемии, выраженность

адаптационных изменений снижается, что сопровождается устойчивым подъемом

его уровня и нарастанием эндогенной интоксикации. Это, в свою очередь, может явиться причиной нарушения мозгового кровообращения и повреждения нервных клеток.

Таблица 1

Уровень оксида азота у детей с перинатальным поражением ЦНС в зависимости от степени тяжести ишемии

Уровень оксида азота (нмоль/л)

Анализируемые группы Ишемия средней степени (п=49) Ишемия тяжелой степени (п=44)

Острый период 7-10 дней 7.3+0.45 ** 10.3+0.5* **

Ранний

восстановительный

период: 1-й месяц жизни 3-й месяц жизни 5,1±0,49** 4.3+0,46 6,0+0,25** 5,18+0,65**

Здоровые дети (п=20) 3.38+0,32 3,38+0,32

Примечание:

* - достоверность статистических различий между показателями в группе больных с ишемией средней и тяжелой степени в остром периоде энцефалопатии (р<0,001) ** - достоверность статистических различий между показателями в группе больных с ишемией средней и тяжелой степени и группой здоровых детей в остром периоде (р<0,001)

Повышение уровня оксида азота способствовало повреждающему действию продуктов ПОЛ. Согласно полученным данным, наиболее мощным стимулом повышения активности процессов СРО липидов являлась тяжелая степень гипоксии. Активация ПОЛ в тромбоцитах происходила при одновременной депрессии системы антиоксидантной защиты, о чем свидетельствовало снижение

активности главного фактора антиоксидантной защиты - СОД в течение всего восстановительного периода у детей с неврологическими проявлениями патологии. В группе детей с клиническим улучшением заболевания, к началу восстановительного периода, активность СОД значительно возрастала, но затем постепенно снижалась, приближаясь в возрасте 9-12-и месяцев к показателям в группе здоровых детей. Активность каталазы у детей с неврологическими проявлениями патологии, также была достоверно ниже, чем у детей с нормализацией клинической картины заболевания. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о нарушении баланса в системе ПОЛ - АОЗ у детей с отсутствием регресса неврологической симптоматики в течение всего восстановительного периода.

Исходя из установленных в настоящей работе патогенетических механизмов, было проведено клинико-биохимическое исследование отечественного нейропептидного препарата "Семакс" для лечения перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей. Семакс - первый отечественный препарат из группы нейропептидов, являющийся синтетическим аналогом фрагмента АКТГ 4-10. Состав препарата монокомпонентный: одна капля (0,05 т1) 0,1% водного раствора Семакса содержит 50 мкг синтетического полипептида метионин-глутамин-гистидин-фенилаланин-пролил-глицин-пролин. Препарат обладает выраженным ноотропным, ангиопротективным и нейротрофическим действием. Семакс способствует предупреждению неврологических нарушений и устраняет усиленную при ишемии генерацию N0 в мозге. При эндоназальном введении препарат через 4 минуты проникает через гематоэнцефалический барьер и хорошо переносится. В настоящей работе эффективность препарата анализировалась в составе комплексной терапии у 55 детей с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией. Препарат назначался в дозе 50 мкг/кг массы тела 2 раза в день, интраназально, в течение 20

дней. Контрольную группу составили 35 детей с аналогичными проявлениями патологии, получавших традиционную базисную терапию. На фоне применения семакса у детей с перинатальной ишемией нормализация неврологического статуса и нейросонографической картины отмечались значительно чаще, чем в группе контроля (табл. 2).

Таблица 2.

Эффективность лечения семаксом детей с перинатальной ишемией в возрасте 1-ю месяца жизни

Анализируемые показатели Ишемия средней степени Ишемия тяжелой степени

Группа сравнения (П=15) Получавшие семакс (п=31) Группа сравнения (п=20) Получавшие семакс (п=24)

Неврологическая симптоматика: - без динамики - положительная динамика - норма 4(0,27) 11(0,73) 5(0,16) 26 (0,84) 6 (0,30) 14 (0,70) 3 (0,13) 21 (0,87)

УЗИ головного мозга: - без динамики - положительная динамика - норма 5 (0,34) 2(0,13) 8(0,53) 1 (0,03) 10 (0,32) 20 (0,65) 7(0,35) 7(0,35) 6(0,30) 1 (0,02) 13(0,52) 11(0,46)

К концу восстановительного периода у детей, получавших семакс, неврологическая симптоматика при ишемии средней степени в анамнезе нормализовалась в 87% случаев, при тяжелом ишемическом поражении - в 50% случаев. У детей, получавших традиционную терапию, неврологический статус пришел к норме в 73% случаев с ишемией средней степени и в 30% случаев - с тяжелым перинатальным поражением в анамнезе. По результатам

нейросонографии, полная нормализация ультразвуковой картины в 0,8 раза чаще при среднетяжелой (р=0,010) и в 1,5 раза - при тяжелой ишемии (р=0,015) имела место при лечении семаксом, чем на фоне применения традиционной терапии.

К 6-ти месяцам по данным УЗИ головного мозга у детей, получавших семакс в периоде новорожденности, нейроморфологические изменения отсутствовали в 90 - 92% случаев

При визуальном анализе электроэнцефалограмм на фоне применения семакса также отмечена положительная динамика в форме нормализации биоэлектрической активности и зонального распределения ритмов. Исследование спектра мощности дельта-тета волн выявило достоверное снижение мощностей в зависимости от степени тяжести перинатальной ишемии. Изучение мозгового кровотока методом реоэнцефалографии у детей с перинатальным поражением ЦНС показало, что при лечении препаратом семакс у детей с тяжелой перинатальной ишемией, реографический индекс стал выше, чем в группе контроля в течение всего восстановительного периода.

При изучении влияния семакса на показатели оксида азота, было выявлено его достоверное снижение в сравнении с группой детей, получавших традиционное лечение. У детей, получавших семакс, показатели оксида азота практически нормализовались к 3-му месяцу жизни, тогда как в группе контроля он оставался на достаточно высоком уровне, в 2 раза превышающим норму (р<0,001).

Обобщая результаты клинико-биохимических исследований, можно утверждать, что применение препарата семакс способствует регрессу неврологической симптоматики в течение первого года жизни, положительной динамике нейроморфологической картины по данным УЗИ, результатам электроэнцефалографических и реографических исследований. Наряду с обнадеживающим клиническим эффектом, препарат оказывает положительное

влияние на систему оксида азота, что способствует ограничению "оксидантного стресса" у данной категории больных детей

Таким образом, приведенные данные позволяют выделить дополнительные диагностические и прогностические критерии степени тяжести гипоксически -ишемических повреждений головного мозга у детей, демонстрируют положительное влияние препарата семакс на дальнейшее неврологическое развитие ребенка.

ВЫВОДЫ

1. Перинатальная гипоксия у новорожденных обусловливает повышение содержание оксида азота в сыворотке крови, более значительное и стойкое при энцефалопатии тяжелой степени. В динамике заболевания у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой уровень оксида азота остается достоверно повышенным; при регрессе клинических синдромов - отмечается его нормализации к 3-му месяцу жизни.

2. В условиях перинатальной гипоксии в организме новорожденных отмечается соразмерное с клиническими проявлениями повышение интенсивности процессов перекисного окисления липидов с увеличением уровня диеновых конъюгатов и шиффовых оснований. У детей с сохраняющимися неврологическими проявлениями патологии, нормализации процессов перекисного окисления липидов не происходит до конца восстановительного периода, что свидетельствует о снижении у них клеточной адаптации и увеличении риска осложнений при дополнительных стрессовых воздействиях.

3. У детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией выявлена депрессия антиоксидантных механизмов защиты, проявляющаяся снижением активности супероксиддисмутазы и каталазы.

4. Информативными прогностическими критериями степени тяжести

гипоксически-ишемической энцефалопатии являются: наличие в анамнезе

сочетанного воздействия более трех отягощающих течение беременности и родов патологических факторов, клинические проявления синдрома угнетения и прогрессирующей внутричерепной гипертензии в остром периоде, оценка возрастного развития по методике Л.Т.Журбы и Е.М. Мастюковой ниже 13 и по шкале №о-№иго ниже 85 баллов, "неактивная кривая" и снижение спектральной мощности тета-дельта волн на ЭЭГ, снижение объема пульсового кровенаполнения по данным РЭГ. Дополнительным биохимическим прогностическим критерием тяжести патологии в течение первого месяца жизни может служить повышение уровня оксида азота и снижение активности ферментов антиоксидантной защиты

5. Применение нейропептидного препарата "Семакс" стимулирует репаративные процессы в ЦНС, что клинически сопровождается нормализацией функциональной активности мозга в более раннем возрасте и нормализацией темпов психомоторного развития ребенка на первом году жизни. Критерием эффективности антиишемического действия семакса служит определение уровня оксида азота, понижение которого свидетельствует о стабилизации постгипоксического повреждения ЦНС у новорожденных детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени тяжести перинатальной энцефалопатии целесообразно использование количественной оценки возрастного развития новорожденного по методикам Л.Т. Журбы и Е.М. Мастюковой и таблице №о-№иго на 7-10 день жизни ребенка.

2. Наличие неактивной кривой и снижение спектральной мощности тета-дельта волн при проведении ЭЭГ, снижение реографического индекса по данным РЭГ в течение первого месяца жизни может служить ранним диагностическим и прогностическим критерием тяжести патологии

3. Концентрация оксида азота в крови может служить тестом острой церебральной ишемии, прогностическим критерием тяжести состояния и биохимическим показателем эффективности лекарственной терапии перинатальной энцефалопатии.

4. С целью защиты мозга и ограничения "оксидантного стресса" у детей с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией необходимо включать в состав комплексной терапии нейропептидный препарат "Семакс" в дозе 50 мкг/кг массы тела в сутки, интраназально, в течение 20 дней.

Список публикаций по теме диссертации

1. Левитина Е.В., Шантарина Е.В., Змановская В.А., Халитов М.Ш. Организация неврологической помощи детям: Задачи, перспективы развития. // Науч. вестник ТМА, 2001. - № 14. - С. 20-23.

2. Левитина Е.В., Шантарина Е.В. Эффективность мексидола в лечении перинатальных гипоксических повреждений мозга у новорожденных детей. // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. - Москва, 2003.-С. 244

3. Шантарина Е.В., Левитина Е.В. Семакс в лечении перинатальных постгипоксических энцефалопатий у детей. // Международный симпозиум "Медицина и охрана здоровья": Тез. докл. - Тюмень, 2003. - С.45.

4. Халитов М.Ш., Шантарина Е.В. Состояние перекисного окисления липидов у новорожденных детей с перинатальным повреждением нервной системы. // Науч. вестник ТМА. - Тюмень, 2003. - № 3. - С. 69-70.

5. Шантарина Е.В. Влияние перинатальной гипоксии на образование оксида азота у доношенных новорожденных детей. // Науч. вестник ТМА. - 2003, №8.-С. 70-71.

6. Шантарина Е.В. Применение препарата "Семакс" в лечении перинатальных постгипоксических энцефалопатий у детей. //XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл., Москва. - 2004. - С.729.

7. Шантарина Е.В. Применение нейропептида "Семакс" в лечении перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у детей. / /Методические рекомендации. Тюмень, 2004. - 23 с.

8. Шантарина Е.В. Клинико- биохимическое подтверждение эффективности семакса в лечении перинатальной энцефалопатии у новорожденных детей. // Медицинская наука и образование Урала [Материалы международного симпозиума "Медицина и охрана здоровья"]. № 3-4,2004.- С 140-141.

9. Шантарина Е.В., Левитина Е.В., Журавлева Т.Д. Определение уровня нитритов в сыворотке крови при оценке степени тяжести перинатальной ишемии в остром периоде заболевания.// Медицинская наука и образование Урала [Материалы международного симпозиума "Медицина и охрана здоровья"]. - № 34, 2004.- С 141-142.

Ю.Шантарина Е.В. Применение нейропептида "Семакс" в лечении перинатальных гипоксически-ишемических повреждений головного мозга у детей. // III Российский Конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". Материалы Конгресса. Москва, 26-28 октября 2004.Г. - С. 173.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНС - астено-невротический синдром

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АОЗ - антиоксидантная защита

АФК - активные формы кислорода

ВВД - синдром вегетативно-висцеральных дисфункций

ВЖК - внутрижелудочковые кровоизлияния

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГТС - гипертензионно-гидроцефальный синдром

ДК - диеновые конъюгаты

ДЭГ - доплерэнцефалография

ЗПМР - синдром задержки психомоторного развития

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

НМДА - ^метил-Б-аспартат

НСГ - нейросонография

NOS-NO-синтаза

ПВЗ - перивентрикулярная зона

ПНРВ - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СДР - синдром двигательных расстройств

СОД - супероксиддисмутаза

СС - судорожный синдром

СУ ЦНС - синдром угнетения ЦНС

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ШО - шиффовы основания

ЭС - эпилептический синдром

РЭГ - реоэнцефалография

СВ ЦНС - синдром возбуждения ЦНС

ЭЭГ - электроэнцефалография

ШАНТАРИНА Елена Викторовна

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 1.12.2004 г. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 450 Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев№. Лицензия №17-0007 г. Тюмень ул. Одесская 52а

.< » *

■i L

458

1 б Фр] 2005 "

Оглавление диссертации Шантарина, Елена Викторовна :: 2005 :: Пермь

ВВЕДЕНИЕ.4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты патогенеза перинатальной гипоксии.11

1.2. Роль оксида азота, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в реализации гипоксических состояний.20

1.3. Современные аспекты лечения и возможной компенсации последствий перинатальных постгипоксических повреждений мозга у детей.33

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных и методов обследования.41

2.2. Характеристика специальных биохимических методов исследования.46

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика детей с перинатальным постгипоксическим повреждением нервной системы.49

3.2. Нейрофизиологическая характеристика перинатальных гипоксически-ишемических повреждений ЦНС в зависимости от тяжести патологии.84

3.3. Характеристика уровня оксида азота и состояния процессов перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у детей с перинатальной гипоксически - ишемической энцефалопатией в динамике заболевания.94

3.4. Характеристика клинико-биохимических корреляционных взаимосвязей у новорожденных с перинатальным гппокспческп м поражением ЦНС.103

-23. 5. Клинико-биохимические показатели эффективности применения препарата семакс при лечении гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей. 107

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Шантарина, Елена Викторовна, автореферат

Среди многих факторов, повреждающих головной мозг новорожденных, особое место занимает гипоксия. Несмотря на новые перинатальные технологии, частота гипоксически-ишемических и гипоксически-геморрагических энцефалопатии не уменьшается [Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2000; Володин Н.Н., 2002]. Гипоксия, обусловленная нарушениями маточно-плацентариого кровообращения, в 38,45% случаев является причиной перинатальной смертности, а в 59,04% - причиной мертворождений [Барашнев Ю.И., 2000]. В структуре неврологических заболеваний у детей раннего возраста в России 36% составляет перинатальная патология нервной системы и 24% - резидуальные состояния, вследствие раннего органического поражения мозга [Петрухин А.С., 1997]. Перинатальные поражения ЦНС гипоксической природы определяют не только высокую заболеваемость, но и являются причинами нервно-психических расстройств у детей старшего возраста [Евсюкова И.И., 1997; Барашнев Ю.И., 1999]. Перечень психоневрологических расстройств, связанных с гипоксическими повреждениями головного мозга, чрезвычайно широк: от задержки психомоторного развития до тяжелых форм детского церебрального паралича [Барашнев Ю.И. с соавт., 1994; Шниткова Е.В. и соавт., 2000]. В структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют 50% [Вельтищев Ю.Е., 1994], при этом в 70-80% случаев они обусловлены перинатальными факторами [Барашнев Ю.И., Буркова А.С., 1990].

Вместе с тем, некоторые заболевания, не приводящие к инвалидизации ребенка, но, в значительной степени, определяющие его биологическую и социальную дезадаптацию, также могут быть ассоциированы с перинатальным поражением мозга. Это, в первую очередь, касается минимальной церебральной дисфункции, встречающейся у 2-30% школьников [Заваденко Н.Н. и соавт., 1997]. Сейчас уже очевидно, что и цереброваскулярная патология взрослых уходит корнями в ранний онтогенез [Трошин В.М. и соавт., 1995].

Эти факты диктуют необходимость дальнейшего углубленного изучения проблем, связанных с гипоксическим повреждением ЦНС. По мнению Ю.И. Барашнева [1997], приоритетными направлениями перинатальной неврологии являются: определение объективных маркеров, отражающих тяжесть повреждения мозга

- своевременное назначение патогенетически обоснованной терапии с целью профилактики усугубления уже произошедших нарушений.

Исходя из этих положений, актуальной задачей становится раскрытие новых звеньев патогенеза перинатальной ишемии, что позволяет расширить возможности диагностики и обосновать более эффективные методы лечения больных [Вельтищев Ю.Е., 1997; Беликова М.Э. и соавт., 1997]. С другой стороны, изучение биохимических основ гипоксического повреждения мозга представляет и значительный теоретический интерес, поскольку затрагивает фундаментальные механизмы функционирования ЦНС.

Не вызывает сомнений, что в основе повреждения мозга лежат метаболические расстройства [Барашнев Ю.И., 2002; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002]. Эти нарушения в значительной степени определяются изменениями интенсивности перекисного окисления липидов фосфолипидного бислоя клеточных мембран с образованием первичных продуктов - пероксидов [Яцык Г.В. и соавт., 1992; Барабой А.В., 1992; Evans Р.Н., 1992; McCord J.M., Omar В.А., 1993; Ishimoto H. e.a., 1997]. Особую роль в процессе ПОЛ играют свободные радикалы и активные формы кислорода [Шустов B.JL, Агамова Е.Е., 1990; Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., 1993; Зенков Н.К. и соавт., Bast А. е.а., 1991; 1993; Bracci К., 1997; Knight J. А., 1998]. В связи с этим представляется важным изучение диагностической и прогностической роли активности процессов ПОЛ и системы антиоксидантной защиты в формировании перинатальной ишемии.

Сопоставление состояния процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты с тяжестью и клиническими проявлениями патологии может выявить определенную зависимость заболевания от степени выраженности «оксидантного» стресса. Данные аспекты, применительно к перинатальном патологии у детей, требуют своего дальнейшего изучения.

В последние годы показана значимость оксида азота в механизмах регуляции функций ЦНС [Knowles R.G., Moncada S. 1992; Nozalci К. е.a., 1995]. Оксид азота участвует в поддержании сердечно-сосудистого гомеостаза, регуляции дыхания, иммунного статуса, синаптической передачи в нервной ткани [Меньщикова Е.Б. и соавт., 2000]. N0 рассматривается как нейромедиатор и регулятор мозгового кровообращения [Белушкина Н.Н., Северина И.С., 1996]. Как недостаточная, так и избыточная продукция N0 может иметь существенное значение для развития патологических состояний ЦНС. В литературе мы не встретили данных относительно продукции N0 у новорожденных, перенесших гипоксию. Учитывая ведущую роль нарушений гемодинамики и, в частности, мозгового кровообращения в генезе перинатальных поражений ЦНС и их неблагоприятных исходов, представляется целесообразным выяснить, имеется ли их связь с продукцией N0 в организме ребенка.

Особая роль в формировании постгипоксической церебральной патологии принадлежит гемодинамическим нарушениям, которые во многом определяются структурой и функциональным состоянием тромбоцит он [Баркаган А.З., 1993; Бочкова Л.Г., 1994; Бышевский А.Ш. с соавт., 1996; Иванов Д.О., 1996; Баркаган З.С., Момот А.П., 1999]. Активация липолитической системы тромбоцитов приводит к изменению состава липидных компонентов мембраны и их структурной реорганизации, что, в свою очередь, отражается на функциональных свойствах мембран тромбоцитов - рецепции, проницаемости, адгезивно-агрегационных свойствах. Поскольку степень выраженности цитоплазматических процессов и особенности структурных изменений определяются функциональной значимостью клеток, исследования, проведеннные на модели тромбоцитов, могут раскрыть новые стороны патогенеза изучаемой патологии.

Исходя из научно-практической значимости проблемы, в настоящей работе поставлена цель:

Цель исследования: Обосновать диагностическую и прогностическую роль оксида азота, перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты в формировании перинатальной постгипоксической энцефалопатии у детей в динамике заболевания с разработкой патогенетических методов терапии.

Задачи исследования:

5. Обосновать терапевтическую эффективность и показания к применению в составе комплексной терапии перинатальных поражений мозга нейропептидного препарата «Семакс».

Научная новизна исследования.

В настоящей работе впервые изучена роль N0 (оксида азота) в патогенезе перинатальных повреждений мозга у новорожденных детей. Выявлена взаимосвязь уровня оксида азота со степенью тяжести, клиническими проявлениями, исходами патологии.

В процессе исследования установлена зависимость клинических проявлений перинатальной энцефалопатии от интенсификации процессов перекисного окисления мембранных липидов и депрессии системы аптиоксидантной защиты. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений.

Определены диагностические и прогностические критерии тяжести перинатальных поражений ЦНС по данным клинических, нейрофизиологических и биохимических исследований.

Изучена клиническая эффективность нейропептидного препарата семакс при лечении перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Установлено влияние семакса на уровень оксида азота в динамике заболевания.

Положения, выносимые на защиту

2. Применение в составе комплексной терапии перинатальных энцефалопатий у детей нейропептидного препарат семакс - патогенетически обосновано. Одним из механизмов действия семакса является его влияние на уровень оксида азота.

Практическое значение работы

Показана взаимосвязь уровня оксида азота с клиническими проявлениями перинатальной энцефалопатии. На основании проведенных исследований рекомендованы дополнительные маркеры в оценке степени тяжести перинатального поражения мозга у детей на клеточном уровне. Такими маркерами являются показатели уровня оксида азота, продуктов перекисного окисления липидов и активности ферментов антиоксидантной защиты.

Определены нейрофизиологические прогностические критерии риска формирования неврологического дефекта при перинатальной гипоксии.

На основании проведенных исследований на клиническом и биохимическом уровне разработаны показания для дифференциального применения нейропептидного препарата «Семакс» для лечения гипоксически-ишемических энцефалопатий у детей. Результаты исследования расширили представления о механизме действия препарата (антиишемический, антиоксидантный). Изученные показатели уровня оксида азота могут быть использованы в качестве дополнительных критериев эффективности лечения в процессе применения семакса у детей.

Апробация и публикации.

Основные положения диссертации представлены на: Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 2003, 2004 г., X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», Москва, 2003, 2004 г., III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва, 2004. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 методические рекомендации для врачей неврологов, педиатров и неонатологов «Применение нейропептида «Семакс» в лечении перинатальных гипоксически-ишемических повреждений головного мозга у детей».

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделений патологии новорожденных и детского неврологического отделения ТОКБ № 2, используются в учебно-педагогической работе кафедры нервных болезней Тюменской медицинской академии. Имеется приоритетная справка Роспатента на изобретение «Способ определения степени тяжести перинатальной энцефалопатии у детей» регистрационный №032140.

Структура и объем диссертации.

Диссертация содержит 180 страниц текста, 55 таблиц, 14 рисунков. Библиография - 362 источника, из них - 248 отечественных, 114 -иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей"

выводы

1. Перинатальная гипоксия у новорожденных обусловливает повышение содержание оксида азота в сыворотке крови, более значительное и стойкое при энцефалопатии тяжелой степени. В динамике заболевания у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой уровень оксида азота остается достоверно повышенным; при регрессе клинических синдромов -отмечается его нормализации к 3-му месяцу жизни.

2. В условиях перинатальной гипоксии в организме новорожденных отмечается соразмерное с клиническими проявлениями повышение интенсивности процессов перекисного окисления липидов с увеличением уровня диеновых коиъюгатов и шиффовых оснований. У детей с сохраняющимися неврологическими проявлениями патологии, нормализации процессов перекисного окисления липидов не происходит до конца восстановительного периода, что свидетельствует о снижении у них клеточной адаптации и увеличении риска осложнений при дополнительных стрессовых воздействиях.

4. Информативными прогностическими критериями степени тяжести гипоксически-ишемической энцефалопатии являются: наличие в анамнезе сочетанного воздействия более трех отягощающих течение беременности и родов патологических факторов, клинические проявления синдрома угнетения и прогрессирующей внутричерепной гипертензии в остром периоде, оценка возрастного развития по методике Л.Т.Журбы и Е.М. Мастюковой ниже 13 и по шкале Neo-Neuro ниже 85 баллов, «неактивная кривая», снижение спектральной мощности тета-дельта волн на ЭЭ1 снижение объема пульсового кровенаполнения по данным РЭГ.

Дополнительным биохимическим прогностическим критерием тяжести патологии в течение первого месяца жизни может служить повышение уровня оксида азота и снижение активности ферментов антиоксидантной защиты.

5. Применение нейропептидного препарата «Семакс» стимулирует репаративные процессы в ЦНС, что клинически сопровождается нормализацией функциональной активности мозга в более раннем возрасте и нормализацией темпов психомоторного развития ребенка на первом году жизни. Критерием эффективности антиишемического действия семакса служит определение уровня оксида азота, понижение которого свидетельствует о стабилизации постгипоксичечкого повреждения ЦНС у новорожденных детей.

- 142

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки степени тяжести перинатальной энцефалопатии целесообразно использование количественной оценки возрастного развития новорожденного по методикам JI.T. Журбы и Е.М. Мастюковой и таблице Neo-Neuro на 7-10 день жизни ребенка.

4. С целью защиты мозга и ограничения «оксидантного стресса» у детей с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией необходимо включать в состав комплексной терапии нейропептидпый препарат «Семакс» в дозе 50 мкг/кг массы тела в сутки, интраназально, в течение 20 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шантарина, Елена Викторовна

1. Абрамчепко В.В. Перинатальная фармакология. СПб.: издательство Logos, 1994.-464 с.

2. Аршавский И. А. Физиологические механизмы и закономерности индивидуального развития. М.: «Наука», 1989 - 270 с.

3. Аймашева Н.П., Маленюк Е.Б., Манухина Е.Б., Виегант Ф., Микоян В.Д., Кубрипа JI.H., Ванин А.Ф. Антистрессорный эффект адаптации к физической нагрузке: роль оксида азота. / Докл. АН. 1998, - 362 (3): - С. 421-423.

4. Андреева А.А., Опарина Т.И., Евсюкова И.И., Арутнепян А.В. «Влияние острой гипоксии па образование окиси азота у доношенных новорожденных». // Педиатрия. 1999. -. №5. - С. 9-11.

5. Антонов А.Г. Диагностика и терапия критических состояний у новорожденных. В кн.: Руководство по безопасному материнству. М.: -Триада-Х- 1998. -С. 344-373.

6. Антонов А.Г., Буркова А.С., Байбарина Е.Н. Пери- и интравентрикулярные кровоизлияния у новорожденных: профилактика их возникновения и прогрессирования. // Педиатрия. 1996. - № 5,- С. 39-42.

7. Асташкин Е.И., Беспалова О.Н., Смирнов О.Н. и др. Сравнительное изучение действия семакса на Са+ ответы нейтрофилов человека и клеток HL-60. // Ж. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2000 -№4. -С. 50-52.

8. Афонина Л.Г., Зурхолова Х.Р., Банкова В.В. Особенности процесса перекисного окисления липидов в эритроцитах новорожденных детей при нефропатии у матерей. // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. - №6 -С. 36-41.

9. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. // М.: Институт биомедицинской химии РАМН. 1996. - С. 469.

10. Бадалян О.Л., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Аваксян И.Н. ЭЭГ -анализ влияния комбинированного применения карбамазепина и мексидола на эпилептиформную активность мозга. // Неврол. вестник. 1997 - 29. - № 1-2.-С 22-26.

11. Бакумов П.А. Поиск и изучение механизма действия противоязвенных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола / Автореф. дис. . канд. мед. наук-Волгоград, 1991.-25 с.

12. Балаболкин М.И. , Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. -2000. -Т.46.-С.29-34.

13. Балунова А.А. Особенности ЭЭГ доношенных новорожденных детей при внутричерепной родовой травме. // Вопросы охраны материнства и детства. -1971.-Т.16.-№1.-С. 19-26.

14. Барашнев Ю.И. Неонатальная неврология: действительность, иллюзии и надежды. // Акушерство и гинекология 1993. - № 1. - С.14-19.

15. Барашнев Ю.И. Истоки и последствия минимальной мозговой дисфункции у новорожденных детей и детей раннего возраста. // Акушерство и гинекология. 1994. - № 2. - С. 20-24.

16. Барашнев Ю.И., Лицев А.Э. К генезу минимальных мозговых дисфункций у детей // Росс, всстник перин, и пед,- 1995. № 6. - С. 11-16.

17. Барашнев Ю.И., Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз. // Росс, вестник перин, и пед. 1996. - № 2. - С. 2935.

18. Барашнев Ю.И. Достижения и проблемы перинатальной медицины: перинатальные потери и смерть мозга новорожденных. // Росс, вестник перин, и пед. 1997. - № 3. - С. 14-18.

19. Барашнев Ю.И. Компенсация нарушенных функций центральной нервной системы и значение стимулирующей терапии при перинатальных повреждениях головного мозга новорожденных. // Росс, вестник перин, и пед.- 1997. -№ б. С. 7-9.

20. Барашнев Ю.И., Бессонова Ю.В. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного.// Акушерство и гинекология. 1997. - № 2. - С. 28-33.

21. Барашнев Ю.И. Принципы реабилитационной терапии перинатальных повреждений нервной системы у новорожденных и детей первого года жизни. // Росс, вестник перин, и пед,- 1999. № 1. - С. 7-10,

22. Барашнев Ю.И. Клипико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях. //Акушерство и гинекология. 2000. - № 5. - С.39-42.

23. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях. // Акушерство и гинекология 2002. - № 5,- С. 39-41.

24. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Росс, вестник перин, и пед. -2002. № 1. - С. 6-13.

25. Баркаган JI.3. Нарушение гемостаза у детей. М.: «Медицина» 1993. -176 с.

26. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // М.: «Ньюдиамед АО» - 1999,- 224 с.

27. Барнаулов О.Д., Поспелова Н.Л., Скородумов В.А., Александрова А.А. Обоснование эффективности растительных антиоксидантов. В: Нейроиммунология, нейроинфекция, демиелинизация. СПб.: - 1997. - С.70.

28. Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н. Гипоксически ишемические поражения мозга у новорожденных детей: особенности патогенеза, оптимизация диагностики и терапии. Перинатальные повреждения нервной системы. // Сб. науч. трудов. - Уфа. - 1996. - С.30 -32.

29. Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Журба JI.T., Козловская Г.В. Новый нотропный препарат для детей «Минисем» // III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2004. С. 140.

30. Белушкина Н.Н. Северина И.С. Торможение ADP-индуцированной агрегации тромбоцитов гуанидинотиолами новым классом активаторов гуанилатциклазы и субстратов NO-сиптазы. // Биохимия. - 1996. - Т. 61. -вып. 12. - С.2140-2146.

31. Болдырев А.А., Булыгипа Е.Р., Волынская Е.А., Курелла Е.Г., Тюлина О.В. Влияние пероксида водорода и гипохлорита на активность Na, К-АТРазы мозга. //Биохимия 1995. - Т. 60, вып. 10. - С. 1688-1695.

32. Болдырев А.А. Дискриминация между анопгозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса. // Биохимия. 2000. - Т. 65, вып. 7. -С. 981-990.

33. Болдырев А.А., Куклей MJI. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге //Нейрохимия. 1996. -13(4). - С. 271-278.

34. Бондаренко Е.С., Гаврюшов В.В., Эдельштейн Э А. И др. Диагностика п лечение перинатальных повреждений головного мозга у недоношенныхдетей в первые недели и месяцы жизни: Метод, рекоменд. МЗ СССР. 1986. -29 с.

35. Борисова А.Г., Бочановская Н.Я. Ультразвуковая диагностика ПВЛ у новорожденных. Актуальные вопросы перинатологии. // Матер, респ. научно-практич. конф., Екатеринбург, 15-17 апреля, 1996.

36. Бочкова Л.Г. Система гемостаза новорожденных при острой перинатальной гипоксии. Дисс. . канд. Мед. наук. Саратов - 1994. - С. 23.

37. Буркова А.С., Володин Н.Н., Дегтярев Д.Ю., Медведев М.и., Рогатин С.О. Проект новой классификации последствий перинатальных поражений нервной системы у детей первого года жизни // Росс, вестник перин, и пед. -Т. 48. -№4. С. 40-45.

38. Буркова А.С., Володин Н.Н. с соавт. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных. Методические рекомендации. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. С.40.

39. Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Т., Наумов В.В., Кухтина Е.Н. Изучение аддитивного антиокислитсльного действия суммы природных антиоксидантов липидов. // Вопр. мед. химии. 1990. - № 4. - С. 12-74.

40. Бурмистров С.О., Дубинина Е.Е., Арутюиян А.В. «Особенности перекисных процессов и активности антиоксидантной системы сыворотки крови новорожденных и взрослых». // Росс, вестник перин, и пед. 1997. - № 2,- С. 8.

41. Бусыгина О.Г., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Роль SH-rpynn гуанидинотиолов новых субстратов NO-синтазы - в стимуляции активности растворимой гуанилатциклазы. // Биохимия. - 1996. - Т. 61, вып. 1. - С. 119-125.

42. Бышевский А.Ш., Галян C.JL,Дементьева И.А. и др. Тромбоциты ( состав, функция, биомедиципское значение). Тюмень: межд. отд. информ., 1996. -144 с.

43. Ваганов Н.Н. Перинатальная медицина в России. Состояние, проблемы, перспективы. // Росс, вестник перин, и пед,- 1993. № 1. -С. 5.

44. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика ВЖК у новорожденных. // Ультразвуковая диагностика. 1997. - №3. - С. 88-95.

45. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей. // Москва. 1995. - С. 32-35; С. 53-55.

46. Вельтищев Ю.И. Состояние здоровья и общая стратегия профилактики болезней // Росс, вестник перин, и пед. (приложение), 1994. С. 67.

47. Вельтищев Ю.Е., Балева JI.C. Научные и организационные принципы современной педиатрии. // Росс, вестник перин, и пед,- 1997. № 5. - С. 5-7.

48. Вельтищев Ю.Е., Запруднов A.M., Школьникова М.А. Проблемы клинической фармакологии детского возраста. // Росс, вестник перин, и пед,-1997.-№1.-С. 11-12.

49. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 5-10,

50. Винтин Н.А. Влияние димефосфона, мексидола и вамина на гемостаз и

51. ПОЛ при длительном иммобилизационном стрессе. Дисс.канд. мед.наук.1. Саранск 1999. -С. 28.

52. Владимирова Е.Ю., Смирнова Е.Е. Состояние центральной нервной системы новорожденных, извлеченных путем кесарева сечения, по данным электроэнцефалографии. // Акушерство и гинекология 1996. - № 2. -С. 3133.

53. Власов Г.Д. Возможная роль NO в регуляции тромбогенных и тромборезистентных свойств в сосудах при ишемии и постишемическойреперфузии головного мозга у крыс. // Росс, физиол. журнал им. И.М. Сеченова 1999. - Вып. 85. - № 3 - С.23-28.

54. Волкова Н.Н., Тарареева М.С., Мирлас М.Ф. Диагностика гипоксических поражений ЦНС новорожденных с нарушением постнатальной адаптации. // Перинатальные повреждения нервной системы. // Сб. науч. тр.- Уфа. 1996. -С.36.

55. Волкова Н.Н., Конеева Е.Я., Мирлас М.Ф. Прогнозирование перинатальных поражений при хронической плацентарной недостаточности. // Перинатальные повреждения нервной системы. // Сб. науч. тр.- Уфа. -1996. -С.35.

56. Володин Н.Н. Фармакотерапия в пеонатологии. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002, - вып 1, - № 1, - С. 23-27.

57. Володин Н.Н., Медведев М.И., Суворова Н.Д., Горбунов А.В., Дегтярева М.Г., Смирнов Д.Н., Асмолова Г.А. Отдаленные наблюдения детей с неонатальными судорогами. // Росс, вестник перин, и пед. 2002. - № 2. - С. 13-16.

58. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Медведев М.И. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе. // Ж. неврол. и псих. -2002. 101; № 7. - С4-9.

59. Володин Н.Н. Практические вопросы профилактической перинаталогии в Российской Федерации. // Росс, вестник перин, и пед,- 2003. Т. 48,- № 4. -С. 4-7.

60. Воскресенский О.В., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания // Вопр мед. химии. - 1992. - № 4. - С. 21-25.

61. Голиков П.П., Николаева Н.Ю. и др. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. // Патол. физиология и экспер. терапия. 2000. - № 2. - С. 6-8.

62. Гомелла Т.Г., Каннигам М.Д. (пер. с англ.). Неонатология. //М.: Медицина, 1995,- 636 с.

63. Городков В.Н., Наумов А.В., Посисеева JI.B. Равновесие кислот и оснований крови при гестозах. // Росс, вестник перин, и пед,- 1993. -№ 1. С. 15-18.

64. Горбачевский H.JI., Якупова Л.П., Копсушко Л.Ф. и С.Р. Топографические ЭЭГ картирование в детской психиатрии. // Физиология человека. - 1992. - Т. 18. - № 6. -С. 40-48.

65. Горбунов Н.В., Аврова Н.Ф. Основные направления и перспективы исследования метаболизма и функциональной роли окиси азота по материалам третьей международной конференции «Биология окиси азота». // Нейрохимия. Т 12, вып. 1. 1995. - С. 9-17.

66. Громыко Ю.Л. Оценка Эффективности нового антиоксидантного препарата актовегина для лечения плацентарой недостаточности и отставания в размерах плода. // Мат. 1-го съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». - М.: -1991. - С.32.

67. Грищенко В.И., Щербина Н.А. Диагностические возможности ЭЭГ в раннем постнатальиом периоде. // Акушерство и гинекология. 1982. - № 12. -С. 18-21.

68. Губин Д.Г., Губин Г.Д. К вопосу об активности мелагонина. // Биоантиоксидант.: Тез. Докл. Междунар. Симп. 16-19 сент., 1997. Г. Тюмень, изд-во Тюменского университета, 1997. С. 19-21.

69. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // М. «Медицина», -2001. 328 с.

70. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. // Инсульт. 2002. - № 5. - С.3-16.

71. Дубинина Е.Е., Сафонова JI.H., Ефимова Л.Ф. Супероксидрисмутаза и каталаза крови у недоношенных детей при ретинопатии. // Международные медицинские обзоры. 1994,- № 3. -С. 189-193.

72. Дубровинская Н.В. Формирование процессов активации коры головного мозга у детей по данным ЭЭГ. // Физиология человека. 1983. - Т. 9. - № 1. -С. 33-42.

73. Дьяконова Т.Л., Реутов В.П. Нитриты блокируют Са-зависимое привыкание нейронов на уровне электровозбудимой мембраны: возможная роль окиси азота. // Вопросы мед. химии. 1994. - № 6. - С. 20-25.

74. Евсюкова И.И., Савельева Т.В., Аругюнян А.В. и др. Свободнорадикальное окисление у доношенных новорожденных детей с различной патологией.// Педиатрия. 1997. - № 1. - С. 13-16

75. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития у детей первого года жизни. М.: Медицина. - 1981. - 175.

76. Заваденко Н.Н., Петрухин А.С., Соловьев О.И. Минимальная мозговая дисфункция у детей. М., 1992 - 73 с

77. Заваденко Н.Н., Успенская Т.Ю., Суворинова Н.Ю. Диагностика и лечение синдрома дефицита внимания у детей.// Ж. невроп. и псих. 1997. -№ 1. - С. 57-61.

78. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы. //Ж. невроп. и псих. - 1996. - № 2 - С. 11-14.

79. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Астроглия: Функциональные аспекты. В: Нейроиммунологтя, эпмдемиология и интерференология рассеянного склероза. (Мат . конф.) СПб.: Лики России. - 1996. - С 8-11.

80. Завалишин И.А., Жученко Т.Д., Переседова А.В. Патогенез и лечение рассеянного склероза.// Вестн. РАН. № 7. - 2001. - С. 18-22.

81. Зайниддинова Р.С. Биохимические основы в патогенезе гипоксического поражения ЦНС.// III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2004. С. 173.

82. Замлынская И.С., Хош Г.М. Катамнез детей, перенесших ВЖК в раннем неонатальном периоде. Современные проблемы медицинской науки. // Матер, научно-практич. конф. по законченным научным исследованиям. -Саратов 1994. - Ч. 4. - С. 29-31.

83. Захарова М.Н. Липиды миелина. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики /под ред. Завалишина И.А., Головкина В.И.// Москва, 2000.-С. 69-97.

84. Заяц Т.К. Потанова А.А., Рузнева В.В., Лобанова И.В. Применение препарата семакс в раннем восстановительном периоде ишемичсского инсульта. // Кремлевская мед. 2001. - № 2. - С. 61-63.

85. Зенина Т.А., Голубева Л.Ю., Салтыкова В.А., Манюкина Е.Б., Микоян В.Д., Кубрина Л.IT., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю. NO зависимые механизмы адаптации к гипоксии. // Известия АН серия биол. - 1998. - № 4, - С. 506-512.

86. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шегрин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск, 1993. - 181 с.

87. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные матаболиты в биологических системах.// Успехи современной биологии 1993. -Т.113. № 3. - С. 286-296.

88. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. //М.: «Знание М». - 2000. - 344 с.

89. Зорькина А.В., Костин JI.B., Инчина В.И. и др. Антиокислительпые и гиполипидемические свойства мексидола и эмоксипина при длительном иммобилизационном стрессе. // Хим.-фарм. журнал. 1998. - Т.32. - № 5. -С. 3-5.

90. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс. // Экспер. и клипич. фармакология. 2000. -Т.63. - №1. - С. 41-44.

91. Иванов О. Д. Особенности сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гомеостаза у новорожденных с тяжелой перинатальной патологией: Автореф. дисс. .канд. мед. наук. М., 1996. - С.25.

92. Иванова О.В., Гаузер В.В., Аутеншлюс А.И. Внутриутробная гипоксия плода и развитие патологии центральной нервной системы у новорожденных. Актуальные вопросы перинатологии. // Сб. науч. тр. Екатеринбург,- 1996. -С.77-79.

93. Ильенко Л.И., Голосная Г.С., Петрухин А.С. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими перинатальную патологию ЦНС. // Педиатрия 1996. - № 5. - С. 46-49.

94. Каганова Т.И. Проблемы гипоксически-ишемических онцефалопатий с позиций неонатолога и педиатра. // Материалы 2 съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». М., - 1997. - С 92

95. Казьмин A.M. Диагностическое и прогностическое значение длинно-латентных вызванных потенциалов при поражении головного мозга у новорожденных: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М. 1991. -25с.

96. Казьмин A.M. Состояние нервной системы в первые 12-16 месяцев жизни у детей, перенесших ПВЛ в периоде новорожденности. // Материнство и детство. 1992. - 4-5. - С.8-13

97. Казьмин A.M., Озерова О.Е., Дайхина JI.B. Бимодальные длиннолатентные вызванные потенциалы у новорожденных различного гестационного возраста в норме и при лейкоэнцефалопатии. // Журн. невроп. и псих. 1993. - №2 - С. 59-60

98. Казьмина JI.B. Психоневрологические исходы и возможности раннего прогнозирования детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию в периоде новорожденности: Автореф. Дис. .канд. мед. наук М.,- 1992. -28с.

99. Калуев А.В. К проблеме окислительных процессов в ишемическом мозге. // Биохимия 1996. - Т. 61. - Вып. 5. - С. 939-941.

100. Камилов Ф.Х., Ахмадеева Э.Н., Крюкова А.Г., Абрамова И.Э. Свободнорадикальное окисление и механизмы клеточной адаптации у новорожденных. // Здравоохранение Башкортостана. Спец. Выпуск. 1999 -№3. - С. 94-98.

101. Кан Н.И., Крылов В.И. Характеристика структурно-функциональной организации клеточных мембран в системе мать плод у женщин с ожирением. // Росс, вестник перин, и пед.» - 2002. - № 1. - С. 59-60.

102. Касатина Э П., Сивоус Г.И. Эффективность препарата тиоктацид 600 в таблетках у детей и подростков с диабетической периферической сенсо-моторной полинейропатией. —М., 2000.

103. Катонина C.JI. Клинико-биохимическая характеристика синдрома гипоксии у новорожденных. Дисс.д. м. н. Киев. - 1987, - С. 306.

104. Карпюк В.Б., Черняк Ю.С., Шубич М.Г. Лабораторный мониторинг состояния нитроксидергической вазорелаксации при субарахноидальном кровоизлиянии. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 5. -С.16-18.

105. Кашеутова Л.В. Клинико-нейросонографические аспекты внутричерепных . сосудистых повреждений у доношенных новорожденных. Автореферат дисс. .к. м. н., Казань - 1992.

106. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Основные направления современного изучения структурных реакций головного мозга на кислородное голодание. // Журн. Невроп. и псих. 1991 - №3 - С.57.

107. Кенжебаева К.А., Мирзоян Н.С. Клинико-энцефалографические исследования детей перенесших асфиксию в родах. // Здравоохр. Казахстана -1971,-№ 1,-С. 25-27.

108. Кешишян Е.С. Психомоторное развитие детей на первом году жизни. // Москва.-2000.-С. 30-47.

109. Клетникова Т.Т. Изучение гепатопротекторной активности мексидолапри острых и хронических повреждениях печени. Дисс.канд. мед. наук. 1. Саранск, 1998. - С. 154.

110. Коломенская А.Н., Александрова Н.К. Опыт реабилитации в домашних и амбулаторных условиях новорожденных с перинатальным поражением ЦНС. // Педиатрия 1996. - № 5. - С.42-45.

111. Кольцова Н.С. особенности постнатальной адаптации новорожденных детей с риском реализации внутриутробного инфицирования в зависимосш от функционального состояния фетоплацентарного комплекса: // Автореф. Дисс. .канд. мед. наук. Самара. - 1997. - С22.

112. Косолапов В.А., Островский О.В., Спасов А.А. Сравнительная оценка защитного действия этомерзола и мексидола в условиях гипоксии и 13 постнатальном периоде // Сб. научных работ памяти проф. B.C. Яснецова посвящается. Смоленск. 1994. - С. 61-63

113. Котов С.В., Рудакова И.Г., Лиждвой В.Ю. Тиоктацид в лечении больных с рассеянным склерозом в период обострения // Лечение нервных болезней. -2000.-Т. 1. -№2.-С. 17-19.

114. Кригер Д. Неотложная терапия тяжелых полушарных ишемических инсультов.// Неврологический журнал. 1998. - № 4. - С.40-44.

115. Крушинская JI.B. Повышение резистентности к геморрагической и гипобарической гипоксии комплексом регуляторных пептидов. // Автореф. .канд. биол. наук. М. - 1996. -25 с.

116. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы. Руководство. // М. Медицина. 1997. - 352 с.

117. Кузнецова А.В., Юсупов Г.Э. др. Особенности клиники и исход перивентрикулярных кровоизлияний у новорожденных детей. // Материалы 2 съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». М. - 1997.- С. 102-103.

118. Куликов В.И., Барашнев Ю.И. Морально-этические проблемы перинатальной медицины: маловесные дети. // Акушерство и гинекология. 1995. - № 1. - С.3-7.

119. Куликова М.А. Диагностика и коррекция нарушений микроциркуляции в остром периоде черепно-мозговой травмы у детей. // Росс, вестник перинат. и пед. 2002 - № 2 - С.32.

120. Кучеров А.П., Пулин A.M. Ультразвуковая диагностика гипоксически-ишемических поражений головного мозга у новорожденного. // Детская неврология. Сборник статей. Выпуск 1 СПб.: - «Прогноз». - 1994. - № 1,-С. 26-40.

121. Куцый М.П., Кузнецова Е.А., Газиев А.И. Участие протеаз в апоптозе. // Биохимия 1999. - Т. 64,- Вып. 2. - С. 149-163.

122. Левитина Е.В. Мембрано-дестабилизирующие процессы при перинатальной гипоксической энцефалопатии у детей, механизмы развития, пути коррекции. Дисс. .д.м.н. Тюмень. - 2001 г.

123. Летягин Е.Н. Клинико-нейросонографические параллели в оценке перинатальных поражений головного мозга у новорожденных дечейвысокой группы риска. // Материалы 2 съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». М. - 1997. - С. 105.

124. Лекомцев В.Г., Золотухина О.Н., Двинянинова Л.Г. Опыт применения нового ноотропного препарата «Семакс» в психиатрической практике. // Труды ИГМА, 2001. Том XXXVI. - С. 341-342.

125. Лукьянова Л.Д. Антигипоксанты новый класс фармакологических веществ / Итоги науки и техники: Сер. Фармакология. Химиотерапевтические средства. Т. 27. -М.: ВИНИТИ, 1991. - С.5-26.

126. Малышев И.Ю., Монастырская Е.А., Смирин Б.В., Машина С.Ю., Салтыкова В.А., Ванин А.Ф. Продукция и депонирование оксида азота при адаптации к гипоксии. // Изв. АН. сер. биол. 1999. - № 2. -С. 211215.

127. Манухина Е.Б., Подкидышев Д.А., Малышев И.Ю., Машина С.Ю. Виегант Ф., Микоян В.Д., Кубрина Л.Н., Ванин А.Ф. Предупреждение гиперпродукции оксида азота с помощью адаптации к стрессорным воздействиям. // Изв. АН. сер. биол. 1998. - № 2. - С. 300-304

128. Манухина Е.Б., Лапшин А.В., Машина С.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия и продукция оксида азота в организме крыс адаптированных к периодической гипоксии. // Бюлл. эксп. биол. и мед. -1995.-Т.П.-№ 11.-С. 495-498.

129. Маслова М.В., Крушинская Л.В., Маклакова А.С. и др. Влияние гептапептида Семакс на деятельность сердца крыс при острой гипобарической гипоксии в раннем постнатальном периоде. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1999. - Т.128. - № 8. - С. 161-164.

130. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. //Биохимия. 2000. -Т. 65. - Вып. 4. - С. 486-503.

131. Мещанинов В.Н. Состояние перекисног окисления липидов системы крови в процессах возрастной инволюции и в условиях воздействияэкстремальных факторов. / Дисс.д.м.н., Екатеринбург. 1999. - С.281.

132. Мирошниченко И.И., Кузьмина С.Ю., Воронин А.Е. Изучение фармасокинетики и биораспределение мексидола в эксперименте. // Ж. Бюлл. всероссийского науч. центра по безопасности биологически активных веществ. 1994. - № 2. - С. 49-54.

133. Мирошниченко И.И., Смирнов Л.Д., Воронин А.Е. и др. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноамипов и аминокислот в структурах головного мозга крыс.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1996. Т. 121. №2. С. 170-173.

134. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар. - 1997. - Т. 3. - 320 с.

135. Назаров П.В. Качественный и количественный состав фосфолипидов биомембран в условиях токсического действия фенола и корректирующие возможности витаминов К и Е. Автореф. Дис. .канд. биол. наук.-Уфа, 1997. С. 16-18.

136. Новиков B.C. ред. Программированная клеточная гибель. // СПб 1996, С. 276.

137. Пальчик А.Б., Чугреев И.В. Диагностика перинатальных поражений мозга у новорожденных методом электроэнцефалографического картирования. // Педиатрия 1995. - № 3. - С. 11-15.

138. Пальчик А.Б. Скрининг схема оценки состояния нервной системы новорожденного. // СПб. - 1995.- 88 С.

139. Пальчик А.Б., Чугреев И.В., Жидкова О.Н. Новые технологии в педиатрии. //М. 1995. - С. 337-338

140. Пальчик А.В. Диагноз и прогноз перинатальных поражений гол мозга гипоксического генеза. // Автореф. дис. .д-ра мед. наук СПб., 1997 -38с.

141. Пальчик А.Б., Чугреев И.В. Клиническая и электроэнцефалографическая характеристика синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости у новорожденных. // Педиатрия -1997. -№3. С. 18-22.

142. Пальчик А.Б. Пограничные состояния нервной системы у новорожденных. // Педиатрия, 1998, - № 5, - С. 29-34.

143. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. Руководство для врачей. // Изд-во «Питер» 2000. -С. 224.

144. Петрухин А.С. Перинатальная неврология, предмет, задачи, перспективы развития. // Материалы 2-го съезда РСПМ «Перинатальная неврология». М. -1997. - С. 37-38.

145. Петрова С.Г. Роль и место ультразвукового метода исследования в диагностике поражения центральной нервной системы у новорожденных.

146. Плеханова С.А., Гнездицкий В.В., Пирадов М.А., Аношев Г.П. Роль электроэнцефалограммы и полисомнии в оценке персистирующего вегетативного состояния нетравматической природы. // Неврол. журнал. -2000.-Т. 5. № 3. - С. 8-13.

147. Поликанина Р.И., Посикера И.Н. Сравнительный анализ реакции усвоения ритма на хроматическую и ахроматическую стимуляцию у детей периода новорожденности. // Ж. высшей первн. деят. им. Павлова. 1980. - Т. 30. - Вып. 3. - С. 541-552.

148. Полунин Г.С., Нуриева С.М., Баяндин Д.Л. и др. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва. // Вестник офтальмологии. 2000. - № 1.-С.15.

149. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Плацентарная недостаточность при гестозе. // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. - С. 11-16.

150. Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф. Роль оксида азота в глутаматергической патологии мозга. // Вестн. Росс. АМН 2000. - № 4 -С.11-15.

151. Ратнер А.Ю. Неврология новоржденных: острый период и поздние осложнения. // Казань 1995. - С. 201-213.

152. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицин Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих // М. Наука. 1998. -С. 159.

153. Реутов В.П. Биохимическое предопределение NO-синтазной и нитритредуктазной компонент цикла оксида азота. // Биохимия. 1999. - Т. 64. - Вып. 5. - С. 634-651

154. Реутов В.П. Цикл оксида азота в организме млекопитающих и принцип цикличности. // Биохимия. 2002 - Т. 67 - Вып. 3. - С. 353-376.

155. Савельева Л.Г., Сичинава Л.Г. Гипоксические перинатальные повреждения ЦНС и пути их снижения. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - № 3 - С. 19-23.

156. Самсонова Т.В. Лобанова Л.В., Бурцев Е.М. Церебральная гемодинамика плодов и новорожденных, развивавшихся в условиях недостаточности маточного и фетоплацентарного кровообращения. // Журн. Невроп и псих. 1999. - №11. - С.29-31.

157. Самсыгина Г.А. Новые технологии в диагностике и профилактике инвалидизирующих нарушений у детей раннего возраста. // Педиатрия -1995. №4. - С. 95-96.

158. Самсыгина Г. А., Бимбасова Т. А., Неижко Л.Ю. и др. Постгипоксические поражения центральной нервной системы у доношенных новорожденных. // Актуальные вопросы перинаталогии. / Сб. науч. тр. -Екатеринбург, 1996. С. 186-188.

159. Самсыгина Г.А., Брашнина Н.П., Зайцева Н.С., Оронов Н.В.Особенности адаптации новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию легкой степени.// Мат. 2 -го съезда РАСПМ «Перинатальная неврология» М., 1997. -С.230.

160. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунов Е.М. Программируемая клеточная смерть. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - Вып. 8. - С. 1029-1046.

161. Сафин Ш.Р. Гемореологические и гемодинамические показатели у недоношенных детей с перинатальными повреждениями центральной нервной системы. Автореф.дис. .„канд. мед. наук. -М., 1991 с.24.

162. Семенов Н.В., Гурвич A.M. Неврология терминальных состояний // Вестник РАМН. 1994. - С. 15-20.

163. Семченко В.В., Степанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. // Омск. 1999. - 448 с.

164. Семягина Л.М., Колесова Т.Е. Перинатальные критерии риска развития церебральных нарушений у доношенных новорожденных. // Мат. 2-го съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». М., 1997. - С. 37.

165. Сидорова И.С., Аснис Н.П., Макаров И.О. Причины и профилактика перинатальных повреждений центральной нервной системы ) новорожденных. // Материалы 2 съезда РАСПМ «Перинатальная неврология». М.,1997. - С.37-38.

166. Сидорова И.С., Макарова И.О. Акушерские факторы гипоксических повреждений плода и тактика родоразрешения // Росс, вестник перин, и пед. 1995. -№2. -С. 24.

167. Скворцов И.А. Детство нервной системы. М.: Тривола, 1995. - С.96.

168. Скулачев В.П. В своем межмембранном пространстве митохондрия таит «белок самоубийства», который, выйдя в цитозоль, вызывает апоптоз. // Биохимия, 1996. - Т. 61. - Вып. 11. - С. 2060-2063.

169. Смирин Б.В., Ванин А.Ф., Малышев И.Ю., Подкидышев Д.А., Манухина Е.Б. Депонирование оксида азота в кровеносных сосудах in vivo.// Бюл. эксперим. биологии, и медицины. 127 (6) : 1999. С. 629-632.

170. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Молекулярные механизмы действия и актуальные направления медико- биологического применения эмоксипина и мексидола / Мед. биол. аспекты применения антиоксидантов эмоксипина и мексидола: Раб. совещ. М. 1992. - С. 9-13.

171. Слоап Т.Б. Успехи в решении проблемы защиты мозга. // Вестник интенсивной терапии. 1993. - № 1. - С. 14-18.

172. Снисарь В.И., Буяльский А.С. Катамнез детей, находившихся в отделении реанимации новорожденных. // Укр. Вюник психоневрологи, -1995.-№3,-С. 198-199.

173. Софронов В.В., Мальцева Л.И., Сафиуллина Ф.К. и др. Возможности этапной реабилитации детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС // Педиатрия. 1997. - № 1 - С. 77-78.

174. Стальная И.Д. Метод определения диеновой конъюгации ненасыщенных высших жирных кислот. // Современные методы в биохимии. М.: Медицина. - 1977. - С.63-64.

175. Строганова Т. А., Посикера И.Н. Функциональная организация поведенческих состояний бодрствования младенцев (электроэнцефалографическое исследование), мозг и бодрствование младенца. // М. Изд-во Психология ин-та. 1993. - С. 78.

176. Строганова Т.А., Орехова Е.В., Посикера И.Н. Механизмы внимания у> младенцев. // Физиология человека. 1997, - Т. 24, № 1, - С. 14

177. Строганова Т.А., Орехова Е.В., Посикера И.Н. Тета-ритм ЭЭГ младенцев и развитие механизмов произвольного контроля внимания на втором полугодии первого года жизни. // Ж. высшей нервной деятельности 1998. -Т. 48.-Вып. 4.-С. 945-963.

178. Стольный В.Н. Изменение структурных образований перивентрикулярной зоны головного мозга плодов и новорожденных при плацентарной недостаточности в раннем гестационном сроке. Дис. .канд. мед. наук. Омск. - 1997. - С. 22; С. 185

179. Сытник С.И., Нагорнев С.И. Значимость процессов липопероксидации в формировании механизмов резистентности человека к острой гипоксии. // Успехи физиологических наук. 1994. - Т. 25. - № 4. - С. 84.

180. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения в системе простогландинов (клинико-биохимическое исследование)-Автореферат дис. .д-ра мед. наук. М., 1991. - 42с.

181. Сухих Г.Т., Дементьева М.М., Серов В.Н., Жданов А.В., Файзуллин J1.3. Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы. // Акушерство и гинекология 1999. - № 5. - С. 12.

182. Терехина Н.А., Петровец Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная система: учебно-методическое пособие. // Пермь. 1992. -28 с.

183. Тихонова Н.К. , Козлова Л.В., Фаращук Л.Ф. СГМА, Смоленск, Россия. «Опыт применения семакса в комплексном лечении дефицитарных анемий у детей раннего возраста» XI Росс. Национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов, Москва, 2004. С. 336.

184. Трошин В.М., Бурцев Е.М., Трошин В.Д. Ангионеврология детского возраста: Руководство для врачей. Нижний Новгород: Нижполиграф - 1995. -480 с.

185. Тюкавина Н.А., Рулеико И.А., Колесник Ю.А. Природные флаваноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки. // Вопр. питания. 1996. - № 2. - С. 33-38.

186. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. // Молекул, биол. 1996. - №30(3). - С. 487-502.

187. Усвицкий В.А. Комплексная терапия новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. Дис. .канд. мед. наук., Саратов. - 1998. -С. 20, С .144.

188. Ушкалова В.Н., Ионидис Н.В., Кадочникова Г.Д., Деева З.М. Контроль перекисного окисления липидов. // Новосибирск: Издательство Новосибирского Университета. 1993. - 182 с.

189. Флеров М.А. Нейрохимия. (Ашмарин И.П., Стукалов В.П., ред). // М. -1996.-С.23.

190. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Исхамов Х.И. Экологическая иммунология. М. ВНИРО. 1995. - С 219.

191. Хаттенлотер П.Р. Статистические и эволюционные повреждения в перинатальный период. Педиатрия. Пер с англ. ( под ред. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана), кн. 7.-М., 1994. С.308-341.

192. Храпова Н.Г. Токоферолы регуляторы интенсивности перекисного окисления липидов биомембран. // Биоантиоксидант: Тез. Докл. Междунар. Симп. 16-19 сент., 1997. Г. Тюмень, изд-во Тюменского университета, 1997. -С.24.

193. Царенко С.В., Крылов В.В., Лазарев В.В. и др. Инфузионная терапия при острой патологии головного мозга. // Неврологический журнал. 1998. - № 5. -С. 28-31.

194. Чумаков В.Н., Осинская Л.В. Активность цинк-и медь-содержащей супероксиддисмутазы в тканях крыс в норме и при гипоксии. // Вопросы мед. химии. 1978. - № 8. - С. 261-265.

195. Чучин М.Ю., Ширеторова Д.Ч. Метаболический инсульт в детском возрасте. // Педиатрия № 4. - 2002. - С. 19-23.

196. Шабалов Н.П. Неонатология.// С-Петербург, 1996, С. 353-366.

197. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К. Асфиксия новорожденного. М: Медэкспресс, 1999. - 222 с.

198. Шанин В.Ю. Патологическая физиология ИБС: Лекция 1.// Клин медицина и физиология. 1996. - № 2. - С. 67-82.

199. Шмырев В.И., Миронов Н.В., Заяц Т.Я. и др. Эффективность и переносимость препарата Семакс в лечении больных с начальными формами цереброваскулярных заболеваний. // Кремлевская мед. 1998. - № 3. - С. 2022.

200. Шниткова Е.В., Бурцев Е.М., Новиков А.Е., Философова М.С. Нервно-психическое здоровье детей, перенесших перинатальное поражение нервной системы. // Ж. Невропат, и псих. 2000. - № 3. - С. 57-59.

201. Шустов В.Л., Агамова Е.Е. Активность процессов пероксидации при железодефицитных анемиях // Казанский мед. журнал. 1990. - Т. 71, № 3 С.10.

202. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. //Патол. физиология и экспер. терапия. 1998. - № 2. - С.38-48.

203. Яцык Г.В., Бомбардирова E.JT. Новое в реабилитации детей с перинатальной патологией // Педиатрия. 1995. - № 4. - С. 92-95

204. ЯцыкГ.В. Руководство по неонатологии. //Москва. 1998,- С. 34.

205. Assreuy J., Cunha F.Q. Liew F.Y., Monsada S. Freedback inhibition of nitric oxide synthaseactivity by nitric oxide // Br.J. Phamacol. 108. 1993. С - 833-837.

206. Armsted W.M. Superqxide generation links protein kinase С activation to impaired ATP-sensitive K+ channel function after brain injury.// Stroke. 1999. -Vol.30. -№ 1. -P.153 - 159.

207. Amin N., Pearce B. Peroxynitrite-induced toxicity in culturtd astrocytes.//Brain Res. 1997. - Vol. 773. - № 1-2. - P.227-230.

208. Anand K.J. Ceinical importance of pain and stress preterm neonates. Biol. Neonate 1998, №73(1), 1-9.

209. Alexiani M.E., Mohamed A.H. Smith R.G. e a. Apoptopic cell death of a hybrid motoneuron cell line induced by immunoglobulins from patients with amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurochem. 1994. V. 63. №6 p 2365-2368

210. Asikainen T.M., Raivio K.O., Saksela M., Kinnula V.L. Expression and developmental profill of antioxidant enzymes in human lung and liver. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998, Vol 19, №6, p 942-949.

211. Banati R.B., Gehrmann S., Schubert H., Kreunzberg G.W. Glia. 1993 - №7, -C. 111-118. .

212. Banasik M., Zeman K., Malinowslci A. et. al. Cytomeric analysis of lymphotype in cord and newborn blood. // Pol. Merkuriusz. Lelc. 1997. - Vol.3 -№ 17. - P.236 - 240.

213. Bansal R., Kim T. Pfeiffer S.E. Importance of glucolipids in olygo-dendrocyte membrane biogenesis and maintenanceA protein- lipid interaction // J. Neurochem. -Supple !997. V. 69. P. - 95.

214. Banic N.L. Pathogenesis of myelin breakdown in demielinating disease: role of proteolytic enzymes // Crit. Rev. Neurobiol. 1992. - V.6 - №4. - P.-257-271

215. Barth A., Bauer R., Kluge H., et al. Brain peroxidative and glutatione status after moderate hypoxia in normal weight and intrauterine growth resticted newborn piglets. // Germany J. Exp. Toxicol. Pathol. 1995 - Vol. 47. - № 2-3 - P. 39-47.

216. Barrogo M.P. c. Gomez Diaz, G Lopez Ljuch efol. "As Corbafe and alpha-tocopherol prevent apopfosis inducted by cerum removal independent of Bcl-2". // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - Vol 343, - № 2, - P 243-2481.

217. Bates J.H., Young L.S., Galway 1. et al. Antioxidant status and lipid peroxidant in diabetic pregnanse. // Brit. J. Nutr. 1997. - Vol. 78. - № 4. - P.523-32.

218. Bast A., Haenen G.R.M.M., Doelman C.J.A. Oxidants and antioxidants: State of the art. // Am. J. Med. 1991. - Vol. 91. - P. 2-13

219. Beilharz E.J., Williams C.E., Dragunov M., Sirimanne E S. Mechanisms of delayed cell death following hipoxic-ischemic injury in the immature rat: evedence for apoptosis during selective neuronal loss. // Brain Ress 1995. V29. N1. P.l.

220. Bechman J.S. The double-edged role of nitric oxide in the brain function and superoxide mediated injury. // J. Dev. Physiol. 1991, - V 15, P 53-59.

221. Bracci R. Free oxygen radicals and surfactant. // Biol. Ntonate. 1997. - Vol. 71. - № 1 - P.23-27.

222. Bredt D.S., Hwand P.M., Snyder S.II. Localization of nitrit oxide synthase indicating a neural role for nitrit oxide. // Nature, 1990, - V 377, - № 10, - P 768770.

223. Bredt D.S., Snyder S.H. Isolation of nituc oxide synthase a calmodulin -requiring enzyme. // Proc. Nate. Acad. Sci. USA 1990, - V 87, - P 682-685.

224. Brune В., Zapetina E.G. Aktivation of a cyfosolic ADP-ribosy transferrase by nitrit oxide generating agents. //J. Biol. Chem. 1989, - V 294, - P. 8455-8458.

225. Bures J., Buresova O., Krivanek J. The Mechanismus and Applications of Leao's Spreading Depression of Electroencephalograhyic Activity. // New York, Academic 1974. - P. 445.

226. Buission A., Margail I., Plotkine M., Boulo R.G. Mechanisms involved in the neuroprotective activity of a nitric oxide synthase inhibitor during focal cerebral isheia. // J. Neuroshem. 1993. - V.61. -P.690-696.

227. Brokstad K.A.? Pade M., Nyland N., Haaheim L.R. Autoantibodies to myelin basic protein are not present in the serumand CSK of MS patient // Acta Neurol. Scand. 1994.-89.-P.407-411.

228. Chiswick M. Hypoxic-ischemik encephalopathy of the ncuborn. // International child health: a digest of current information; 1994. - V: 69 - P. 72.

229. Choi D.W., Rothman S.M. The of glutamate neurotoxicity in hypoxicischemic neuronal death. // Annu. Rev. Neurosci. 1990. - P.171-182. 186.

230. Clao C.C., Hu S., Molitor T.W. et al. Activated microglia mediates neuronal injury via a nitric jxide mecanism. // J. Immunol. 1992. - Vol.149. - P. - 37362741.

231. Crumrine R.C., Thomas A.L., Morgan P.F. Affenuation of p 53 expression protects against focal ischemic damage in transgenic mice. // J. Cereb. Blod. Flow metab. 1994, - V14, - № 6, - P. 887-891.

232. Crossin K.L. Nitric oxide (NO): a versatile second messenger in brain. Trends // Biol. Sci 1991, - V16, - P. 81-82.

233. D'Allest A.M. Navelety, Nedelcoux H. e.a. Intraventricular hemarrhage and parenchymatous ischemia in the newborn at term. Report of five cases. // Neurophysiol. Clin 1997, - 27(2), - P. 129-138.

234. Dalkara Т., Mosckovitz M.A. The complex role of nitric oxide in the pathophysiology of focal cerebral ischemia // Brain Patyology. 1994. - V.4 -P.49-57.

235. D. Van. Zoezen Grobben, Lindeman J.H., Houdkamp E. et. Al. // Acta Paediatr. 1997,- Vol. 86. -№12, P. 1356-1362.

236. Davis J.M. Superoxide dismutase: a role in the prevention of chronic lung disease. // Biol. Neonate. 1998 - № 1 - P. 29-34.

237. Dawson D.A., Kasumoto K., Graham D. e. a. Inhibition of nitrit oxide synthase daes not reduce infarct volume in rat modee of focal cerebral inchemia. // Neurosci Lett 1992,- V.142, - P. 151-154.

238. Diana A., Setru M., Sirigu S., Diaz G. Nuclear patterns of apopfotic and developing neurous of guperior cervical ganglion of newborm rat. Intern. //J. Dev Neurosci 1993, - VI1, - № 6, - P. 773-780.

239. Dunn A,J. Abstracts of the international symposium Physiological and biocytmical basis of brain activity (June 2224). // St-Peterburg, 1994; - 48. - P. 189.

240. Edwards A.D. Jue X. Coxp efal. Apopfosis in the brains of infants suffering intrauterine cerebral injury. //Rediatr. Res 1997- Nov; 42(5) - P. 684-9. 190.

241. Endoh M., Maiese K., Wagner J. Expression of the indusible from nitric oxide synthase by reactive astrocytes after transitent geobal ischemia. // Brain Res -1994. V651, P. 92-100.

242. Enolcido Y., Hatanalca H. Apoptotic cell death occurs in hippocampal neusons cultured in a high oxiden atmosphere // J. Neurosci. 1993, - V57, - № 4, - P.965-972.

243. Evans P.I. Free radicals in brain metabolism and patology // Br/ Med. Bull. -1992.-V. 49.-P. 577-587.

244. Fisher M., Nakano K. Ballierie's clinical neurology,cerebrovascular disease (Hachinski V. Ed.).// Lonlon. 1995; - P.279 - 296.

245. Fullerton H.J., Ditelberg J.S., Chen S.F. et al. // Copper-zinc superoxide dismutase transgenic brain accumulates hydrogen peroxide after perinatal hypoxia ischemia/ //Nturol/ 1998. - Vol. 44. - №3. - P. 357-364

246. Fujitani Y., Kasai K.Ohtani S. et al. Effect of oxygen concentration and free padicals on in vitro development of in vitro- prodused bovine embryos, // J. Anim. Sci. 1997. Vol. 75. - P.483-489.

247. Garcia Т., Martinou J., Tsujimoto Y., Martinou J.S. Prevention of cell death of sympathetic neurons by the bcl-2 proto-oncogen. // Science. 1992, - V 258, -№ 5080, - P.302-304.

248. Gremani R.N. MNC-dependent antigen processig and peptide presentation: providing ligands for T lymfocyte activation cell. 1994/ V. 76. - P. 287-289.

249. Ginsberg M.D. Cerebrovascular and Brain Methabolism Revives. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990. N 2. - P.68-93. 178. 192. 193.

250. Giulian D.Oxygen radicals, nitric oxide and human inflammatory joint disease. //Ann. Rheam. Dis. 1995. -42. -P.1609-1693.

251. Hall E.D., Andrus P.K., Althaus J.S„ von Voigtlander P.E. hidroxel radical production and lipid peroxidation paralells selective post-ischemic vulnerability in gerbic brain // J. Neuroch. Res. 1993. - 34 - P. 107 - 112.

252. Hallenbek J.M. Mechanismus of Secondary Brain Damage in Cerebral disease. // Arch. Biophys. 1997 - Vol. 343 - № 2 - P.243-248.

253. Halliwell B. Reactive oxygen species in lining systems: source, biochemistry, and role in human disease. // Am. J. med. 1991. - V 91. - P. 410-418.

254. Hamby Mason R., Chen J.J., Schenker S. et. al. Catalase mediates acetaldehyde formation from ethanol in fetal and neonatal rat brain. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. Vol. 21. -№ 6. -P.l063-1072.

255. Hartung H.P., Jung S., Stall G.e.a. Inflamatory mediators in demielinationg disordres of CVS and PNS/ // J. Neuroimmunol., 1992. V. 40. P. 197-210.

256. Henchcliffe C., Burke R.E. Increased expression of cyclin dependent Rinase 5 induced apoptotic neuron death in rat substantia nigra. //FASEB J. 1998 - 12, N 9. - P.685-693.

257. Hibbs Jz. Jb., Vavrin Z., Taintor R.R. L-arginine is required for expression of the acfivated macrophage effector mechanism causing selective ingibition in target cells. // J. Immunol. 1987, - V138, - P.550-565.

258. Huertas J.R., Palomino N., Carrasco R., et al. Lipid peroxidation and antioxidants in ntwborns. // Mol. Aspects. Med. 1997. - № 8 - P.29-32.

259. Huertas J.R., Palomino N., Ochoa J.J. et. al. Lipid peroxidation and antioxidants in erythrocyte membranes of full-term and preterm newborns. // Biofactors. 1998. - Vol 8 - № 1-2 - P. 1333-137.

260. Ilceda Т., Chai B.H., Vee S. et al. Oxidative stress, brain uhite matte damage and intrauterine asphyxia in fetal lambs. // J. Dev. Neurosci 1999. Vol. 17, - №1, -P. 1-14.

261. Irwin A.,Walz W. Spreading depressing waves as mediators. In: // Cerebral Ischemia (Wolfgang Walz ed.). Neu Jersey, Totowa, Humana Press 1999: 35 -45.

262. Ishimoto H., Natori M., Tanalca M. et. al. Role of oxygen-derived free growth retardation induced by ischemia- reperfusion in rats. // Amer. J. Physiol. 1997,-Vol. 72, № 2-2. - P.701-705.

263. Juurlinlc B.H., Sweeney M.J. Mechanisms that result in damage during and following crebral ischemia. //Neurosci Biobehav. Rev.- 1997, V21-2, P.121-128.

264. Johansson Т., Aren C.,Fransson S.G.,Uhre P. Intra -and postoperative cerebral complications of open-heart surgery // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 1995. V. 29, № 1. -P. 17-22.

265. Jorgensen M.B., Johansen F.F., Diemer N.H. Removal of the entorinal cortex protects hippocampal CA 1 neurons from ischemic damage // Acta Neuropath. -1987,-V. 73.-P. 177-219.

266. Kahl. R. Butylated hydroxytoluenne toxicity // Lipide -Soluble antioxidants: Biochemistry and Clinical Applications. 1992. - P.92-118.

267. Karen M. e.a. Amer. Riv. Respyratory Disease, V. 134. 2. 1986.

268. Khan A.U., Wilson T. Reactive oxygen species as cellular messengers. // Chem. Biol. 1995 V. 2 - P. 437-445.

269. Kihara S., Shiraisni Т., Nakagawa S. e. a. Visualization of DNA doube strand breaks in the gerbil hyppocampal col following transient ischemia. // Neurosc. Lett. 1994,-V175,-№2,- P.131-136.

270. Kasakina O.T., Ozhogina O.A. Exploratiry study of B-carotine antioxidation using nitroxyl radicals/ An: Magnetic resonanse in medicine/ 1994. - V. 6 - P. 117-162.

271. Knight J.A. Free radicals: their history and current status in aging and disease. // Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol.28. - № 6. - P.331-346.

272. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide as a signal in blood vessels. // Treands Biochem Sci. 1992, - V17, - P.399-402.

273. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide syntases in mammals // Biochem. J. -1994.-V. 298.-P. 249-258.

274. Kuzuya M., Kuzuya F. Probucol as an antioxidant and antiatgerogenie drug // Free Radic. Biol. Med. 1993. - V. 14. - №1. - P. 67-77.

275. Koh J.Y., Gwag B.J., Lobrer L., Choi D.W. Potentiation necrosis of cultured cortical neurous by neurotrophins. // Science 1995, - V268,- № 5210, P.1013-1016.

276. Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. e. a. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed by nitric oxide and superoxide. // Chem. Res. Toxicol. 1992, -V5, - P.834-842.

277. Kubera V., Holan V., Basta-Kam A. The effect of antidepressant drage on the immunoreactivity of stressed animal. En Viron mental Pollution and neuroimmunointeractions and inviroument. St. Petersburg, 1995. - P. 139-140

278. Lulcacova N. e.a. Lipid peroxidation and phospholipid composition in rat brain regions after ishemia and in early perfusion periods. // Arch. Ital. Bijl. -1998,- 136,N3.-P.167.

279. Marietta M.A. Nitric oxide suntase structure and mechanism. // J. Biol. chem. 1993, - V268,- P.12231-12234.

280. Marcaida G., Kosenko E.,Minana M.D. e.a. Glutamata induces calcineurin-mediated dephosphorylation of Na К - ATF-ase that results in its activation in cerebellar neurons in culture. // J. Neurochtm. - 1996. - V. 66 N2. - P.99-104.

281. Menke J. Michel E. Hillebrand Setal. Cross-spectral analysis of cerebral autoregulation dynamics in nigh risk preterm infants during the perinatal period. // Pediatr: Res. 1997: - Nov; 42(5)- P. 690-9.

282. McQuillan L.P., Leung G.K. e.a. Hypoxia inhibits expression of eNOS via Transcriptional fnd posttranslational mechanisms. // Amer. J. Physiol. 36. 1994. -P. 1921-1927.

283. McCord J.M., Omar B.A. Sources of free radical //Toxicology and industrial health. 1993. -№ 9.-P. 23-37.

284. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: Physiology pathology end pharmacology. //Pharmacol Rew. 1991, - V43, - P. 109-142.

285. Morton R. L., Das K.C., Guo X.I. et. al. Effect of oxygen on lung superoxide dismutase activities in premature baboons with bronchopulvonary dysplasia. // J. Physiol. 1999. - Vol.276/ - № 1. - Pt. 1. - P.64-74.

286. Murphy S., Simmons M.L., Agullo L. e.a. Synthesees of nitric oxide in CNS glial cells. //.Trends neusci. 1993, - VI6, - P.323-328.

287. Muzylak M., Maslinska D. Neurotoxic effect of vincristine on ultrastructure of hypothalamus in rabbits. // Folia histochem. cytobiol. 1992, - V30, - №3, -P.113-117.

288. Nakashima M., Niwa M., Iwai Т., Uematsu T. Involment of free radicals in cerebral vascular reperfusion injury evaluated in a transient focal ctrebral ischemia model of rat. // Free Radic. Biol. Med. 1999. - 26, N 5-6. - P.7222-729.

289. Nozaki K., Moskowitz M.A., Maynard K.J. e.a. Possible origins and distribution of immunoreactive nitric oxide sunthase containing nerve fibers in cerebral arteries. // J. Cereb. Blod Flow Metub. 1993, - VI3, - P.70-79.

290. Ohbayashi С., Kanomata N., Hanioka K., Itoh H. Airwai lesions superoxide dismutase (SOD) distribution in bronchopulmonary dysplasia (BPD). // J. Med. Sci. 1997. - Vol.43 - № 5. -Р.191-211/

291. Olney J.W.E. Excitatory transmitter neurotoxicity for perinatal cerebral hypoxia-ischtmia. //Clin Perinatol. 1993. - Vol. 20. - P.411-432.

292. Ozawa H., Fukuda Т., Nishida A., Takashima S. Cu, Zn-superoxide dismutase reaction in neonatal pontosubicular neuron necrosis. // pediatr. Neurol. 1997. 1 Vol. 16-№2.-P. 126-130.

293. Palluy O., Rigand M. Nitric oxide induces cultured cortical neuron apoptosis. // Neurosci lett 1996, - V208, - №1, - P. 1-4.

294. Pang Z., Geddes J.W. Mechanismus of cell death induced by nye mitochodrial toxin 3-nitropropionic acid: acute exitoxic necrosis and delayed apoptosis. // J. Neurosaci. 1997. - Vol. 17. -N10. -P.563

295. Perlman J.M., Broyles R.S., Rogers C.G. Neonatal neurologic choracteristies of preterm twin infants. // Pediatr Neurol 1997 - Nov; 17(4) -P.322-6.

296. Perlman J.M., Risser R. Relationship of uric acid concentrations and geveie intraventricular hemorrhage leukomalacia in the premature infant. // J. Pediatr 1998. Mar; 132 (3pt 1) - P.436-9.

297. Petrova J., Ukkonen M., Moilanen E., Elovaara I. Increated nitric oxide prodused in CSF in primary progressive VS may reflect ,brain atrophy. // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 895-896

298. Reid G.M., Tervit H. Sudden infant death syndrome: oxidative stress.// J. Perinat. Med. 1999. - Vol. 27 - P.577-580.

299. Sherman M.P. Interventions for perinatal hypoxic-ischemic encephalopaty. // Rediatrics 1998 - Sep: 102 (3pt 1)-P.662.

300. Schmidt-Kastner R., Freund T.F. Selective vulnerability of the hippocampus in brain iscemia. // J. Neurosci 1991, - V40, - P.599-636.

301. Siesjo B.K., Bengsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists, fnd calciumrelated pathology in brain ischemia? Hypoglycemia, and spreading depressions: a unifuing hypothesis // Cereb. Blood Flow Metab. 1989. - V. 9. -P. 337-354.

302. Silvers K.V. Gibson A.T. Russell J.M., Powers H.J. Antioxidant activity, packed cell transfusions, and outcome in premature infants.// Arcy. Dis. Child. Fetal. Neonat. Ed. 1998. - Vol.78. - № 3 - P. 214-219.

303. Siwik D.A. Tzortzis G.D. Pimental D.R. et. al. Inhibition of copper-zinc apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes in vitro.// Circ. Res. 1999. Vol.85. -№ 2. - P.147-153.

304. Sfamler S.S., Singel D.J., Loscalzo J. Biochemistry of mitric oxide and its. Redox-activated forms. // Science 1992, - V258, - P. 1898-1902.

305. Schoeter M., Jandes S., Huitinga J. e.a. Phagcytic response in photo-chemically induced infarction of rat cerebral cortex. The role of resident microglia. // Stroke. 1997, - V28, - № 2, - P.382-386.

306. Snyder S.H., Bredt D.S. Nitric oxide as a neuronal messenger. // Frends Pharmacol. Sci 1991, - V12. - P.125-128.

307. Szabo C. DNA strend brealcge and activation of proteins: biochemical mechanism and biological consequences // Free Radic. biol. Med. 1990.V.9. P.315-318.

308. Tegtmeier F. Differences between spreading depression and ischemia. In: Migraine:Basic Mechanisms and Treatment (Lehmenlcuhler A., Grotemeyer R.H., Tegtmeier G. Eds.).// Urban, Schwarzenberg, Munich 1993;- P.511-532.

309. Trump B.F., Berezescy I.K. The role of cytosolic Ca+2 in cells injury, necrosis and apoptosis. // Curr. Opin. Biol. 1992,- V4. - N2. - P. 227-232. 216.

310. Uemura G., Kowall N.W., Moskowitz M.A. Focal ischemia in rats couses time dependent expression, of c-fos protein immunoreactivity in widespread regions of ipsilateral costex. // Brain Res - 1991, - V552, - P.99-105.

311. Utepbergenov D.J., Mertsch К., Sporbert A. e.a. Nitric oxide protects blood-brain barrier in vitro from hypoxia/reoxygenation mediated injury. // FEBS Lett, - 1998,- V424, - № 3, - P.197-201.

312. Vogel K.S. Development of trophic interactions in the vertebrate peripheral Nervous system. // Mol. Neurobiol. 1993, - V7, - № 3-4, -P.363-382. 219.

313. White B.C., Daya A., Gracid D. J. e.a. Fluorescent histochemical localization of lipid peroxidation during brain reperfusion following cardiac arrest. // Acta Neuropathol. 1993, - V86, - P. 1-9.

314. Wod K.A., Youl R.J. The role of tree radicals and p 53 in neuron apoptosis in vivo.//Neurosci 1993. - V15,-№ 8, - P 5851-5857.

315. Yamamoto S. Enzymes in the arachidonic acid cascade. In: Prostaglandins and related substans (Eds. Pace- Asciak C., Granstrom E.) // Amsterdam. -Elsevier. 1983.-P. 171-202.

316. Yang D.D., Kuan C.Y., Whitmarsh A.J. e.a. Absense of excitotoxicity -induced apoptosis in the hippocampus of mice lacking the Jn К 3 gene. // Nature -1997, V389, № 6653, - P. 865-870.

317. Yoshida Т., Satoh M., Nakagaito Y. e.a. Cytokines affecting suevival and differentiation of an astrocyte progenital cell line. // Brain Res. Develop. 1999. -V76, -№ 1, -P.147-150.

318. Zhang Z.G., Chopp M., Gautan S. e.a. Upregulation of neuronal nitric oxide synthase and m RNA, and selective sparing of nitric oxide suntase-containing neurons after local cerebral ischemia in rat. // Brain Res 1994, - V654, - №1, -P.85-95.

Оглавление диссертации Шантарина, Елена Викторовна :: 2005 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Шантарина, Елена Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шантарина, Елена Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций