Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Показатели продукции оксида азота и перекисного окисления липидов и их значение в диагностике острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста

На правах рукописи

Харитонова Елена Вячеславовна

ПОКАЗАТЕЛИ ПРОДУКЦИИ ОКСИДА АЗОТА И ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРЫХ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2004

/

Работа выполнена на кафедре факультетской, госпитальной педиатрии и эндокринологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Шиляев Рудольф Ростиславович

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Назаров Сергей Борисович

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук,

профессор РЫБКИН Аркадий Исаакович

кандидат медицинских наук Островская Галина Андреевна

Ведущая организация — Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита диссертации состоится 18 ноября 2004 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России». Адрес: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России».

Автореферат разослан октября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Заслуженный деятель науки РФ, профессор Жданова Л.А.

гоо^-у

Ш2Ч

/ff/^

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Болезни органов дыхания стабильно занимают в стране первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков. В частности, распространенность пневмонии составляет 10-15 случаев на 1000 детей первого года жизни, 15-20 — на 1000 детей первых трех лет жизни (Шабалов Н.П., 2003). Смертность детей в возрасте до 14 лет от пневмонии составила в 2003 г. 8,5 на 100000. В структуре младенческой смертности на долю болезней бронхолегоч-ной системы, в том числе пневмонии, приходится более 12%, а в некоторых регионах эти показатели значительно выше. На патологию дыхательной системы по существу приходится половина общей заболеваемости детей. Начинаясь в детском возрасте, бронхолегочные болезни могут приобретать прогредиентное течение, способствуя ранней инвалидизации.

Острые инфекционно-воспалительные заболевания респираторного тракта характеризуются многообразием клинико-морфологических проявлений, что связано со своеобразием структуры легких, возрастными особенностями и большим числом этиологических факторов. Несмотря на достигнутые успехи в детской пульмонологии за последние десять лет, проблема дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхания, распознавание тонких, скрытых патологических механизмов реакции детского организма на воспалительный процесс, остается недостаточно раскрытой. Поэтому во всем мире ведутся исследования, направленные на углубление представлений об этиологии, патогенезе, клинике, дифференциально-диагностических подходах, в том числе и у детей раннего возраста.

Благодаря работам последних лет в области сосудистой физиологии, патофизиологии, неврологии, биохимии, фармакологии, иммунологии, показано, что высокотоксичная (в больших концентрациях) молекула оксида азота синтезируется в низких и умеренных концентрациях в организме млекопитающих и обладает широким спектром биорегуляторного действия (Марков Х.М., 1996). Однако подавляющее большинство проводимых во всем мире исследований в этой области осуществляется в эксперименте на животных и в значительно меньшей степени — и только в последние годы — в клинике, причем в педиатрии такого рода работ очень мало.

Оксид азота играет исключительно важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний системы дыхания. Он является одним из наиболее важных биологических медиаторов, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. В настоящее время оксид азота признан достоверным маркером воспаления при бронхиальной астме, в том числе и у детей (Лев Н.С, 2000; РЫБКИН А.И., Побединская Н.С., Кузнецова О.В., 2002; Аг-tlich А. 1996; Artlich A., Bush Т., Lewandowski A. et al., 1999; Kroesbergen A., Job-

sis Q., BelE.H. et al., 1999). Клинико-экспериментальными исследованиями последних лет показана важная патогенетическая роль процессов перекисного окисления липидов в развитии бронхолегочных заболеваний (Вельтищев Ю А., Каганов С.Ю., 1982; Александров О.В, Лурье Б.Л., Гноевых В В., 1992).

Дальнейшее изучение роли оксида азота и процессов перекисного окисления липидов при патологии органов дыхания может привести к углублению знаний о патогенезе болезней легких, в том числе и у детей раннего возраста, а отсюда — к появлению новых методов диагностики и терапии.

Цель научного исследования

Разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики пневмонии и ее осложнений, острого бронхита и бронхиолита на основании изучения показателей продукции оксида азота и перекисного окисления липи-дов в крови у детей раннего возраста.

Задачи научного исследования

1. Уточнить роль медико-биологических, социально-гигиенических, акушерских и перинатальных факторов, а также фоновой патологии в формировании острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

2. Сопоставить уровень и динамику показателей оксида азота и перекис-ного окисления липидов при различных формах острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

3. Установить взаимосвязь отдельных клинических синдромов, рентгенологических и лабораторных показателей, включая показатели нитратов и малонового диальдегида в крови при острых бронхолегочных заболеваниях у детей раннего возраста.

4. Разработать диагностические таблицы клинико-лабораторных показателей для уточнения нозологической формы бронхолегочного заболевания, наличия осложнений, тяжести процесса.

Научная новизна исследования

1. Дано научное обоснование новым критериям дифференциальной диагностики простого бронхита, острого бронхиолита, острой пневмонии и ее осложнений по уровню продукции оксида азота и малонового диальдегида в крови у детей раннего возраста.

2. Показана динамика продукции оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в процессе течения острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

3. Впервые получены данные о взаимосвязи концентрации оксида азота в крови со степенью выраженности основных клинических синдромов и длительностью болезни у детей раннего возраста с острой пневмонией.

Практическая значимость исследования

1. Уточнена роль медико-биологических, социально-гигиенических, акушерских и перинатальных факторов, а также фоновой патологии в развитии острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

2. Выявлены количественные отличия показателей оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в крови у детей раннего возраста с острой бронхолегочной патологией в зависимости от нозологической формы, тяжести процесса, наличия осложнений, этиологии, фоновой патологии.

3. Предложен дифференциально-диагностический комплекс для уточнения нозологических форм острых бронхолегочных заболеваний, тяжести процесса и наличия осложнений у детей раннего возраста.

Положение, выносимое на защиту

Изменения продукции оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в крови отражают тяжесть процесса, характер течения, наличие осложнений и имеют дифференциально-диагностическое значение при острой инфекционно-воспалительной патологии респираторного тракта у детей раннего возраста.

Апробация и реализация результатов работы

Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России «День науки» (2002, 2003, 2004), научно-практических конференциях врачей-педиатров клиники «Мать и дитя» ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (2003, 2004). Получен патент РФ на изобретение по теме диссертации «Способ диагностики легочной деструкции при острой пневмонии у детей раннего возраста» (№2235333 от 27.08.2004). По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы первого педиатрического отделения клиники «Мать и дитя» ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 таблицами и рисунком. Библиография включает 107 отечественных и 122 зарубежных источника.

Диссертация выполнена согласно основному плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России (РК 005.11, № государственной регистрации 01.2.00.105613).

В соответствии с поставленными целью и задачами проведено комплексное динамическое клинико-лабораторно-инструментальное обследование 102 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет с острой бронхолегочной патологией и 20 детей контрольной группы.

Клинический диагноз бронхолегочной патологии устанавливался в соответствии с классификацией неспецифических заболеваний органов дыхания у детей, принятой в ноябре 1995 г. проблемной комиссией по детской пульмонологии Министерства здравоохранения РФ.

Наблюдавшиеся больные были распределены на пять групп. Первую (21 человек) составили дети с острой неосложненной пневмонией, вторую — 30 пациентов с осложненными формами пневмоний, третью — 21 больной с острым бронхиолитом, четвертую — 30 детей с острым простым бронхитом. В контрольную (пятую) группу вошли 20 детей аналогичного возраста без клини-ко-лабораторно-инструментальных признаков острой бронхолегочной патологии.

Отбор в группу здоровых детей проводился в соответствии с критериями нормы, предложенными С. Б1аскЪшт для проведения эпидемиологических исследований по выявлению бронхолегочной патологии у детей:

1. Отсутствие в анамнезе хронических заболеваний дыхательной системы и респираторных проявлений аллергии.

2. Отсутствие респираторных инфекций в течение двух месяцев к моменту обследования.

3. Отсутствие указаний на активное/пассивное курение.

4. Дети с нормальными физикальными данными.

5. Отсутствие кашля.

Таким образом, в контрольную группу вошли 6 детей с перинатальным поражением ЦНС в стадии компенсации, 5 — с рахитом I степени, 4 — с вуль-витом, 2 — с аденоидами, 1 — с анемией I степени, 1 — с тимомегалией II степени и 1 ребенок — с малой аномалией сердца.

Объективизация и верификация воспалительного процесса в легочной ткани достигалась путем применения рентгенологического исследования органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях.

Преимущественной морфологической формой у большинства детей с неосложненной пневмонией явилась очаговая пневмония (57,1%). У 23,8% больных диагностирована очагово-сливная форма и по 9,5% — сегментарная и ин-терстициальная.

Большинство обследуемых с осложненной пневмонией имело легочные осложнения (56,7%): плевриты (26,7%), легочную деструкцию (26,7%), в одном наблюдении диагностирован пневмоторакс (3,3%). Из внелегочных осложнений

(43,3%) отмечались: инфекционно-токсический шок (26,7%), сердечнососудистая недостаточность (13,3%). У 1 ребенка отмечался РДСВ (3,3%).

Для установления этиологического фактора применялось микробиологическое исследование мокроты.

В специальное исследование входило определение нитратов и МДА в крови. Стабильные конечные продукты окисления оксида азота (N0) — нитра-ты-являются косвенными маркерами концентрации N0 в организме (Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицин Н.С., 1997). Для определения нитратов в цельной крови была использована методика потенциометрического исследования (Скуч Д., Уэст Д., 1979). В качестве электрода сравнения использовался хлорсеребряный электрод, индикаторный электрод — ионоселектив-ный. Концентрация нитрат-ионов определялась по величине ЭДС — электродинамической силы с использованием калибровочной кривой. Обследования проводились дважды — на высоте инфекционно-воспалительного процесса и после его окончания (при выписке).

Процесс метаболизма оксида азота тесно связан с процессами перекисно-го окисления липидов (ПОЛ) (Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., 1990). Кли-нико-экспериментальными исследованиями показана важная патогенетическая роль процессов ПОЛ в развитии бронхолегочных заболеваний (Александров О.В, Лурье Б.Л., Гноевых В.В., 1992). В частности, малоновый диальдегид, один из конечных продуктов процесса перекисного окисления липидов, влияет на активность антиокислительного фермента — супероксиддисмутазы — и повышается при воспалительных заболеваниях легких.

Концентрация малонового диальдегида в сыворотке крови определялась тиобарбитуровым методом, который основан на образовании комплексного соединения МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой (Jagi К., 1968). Интенсивность окраски образующегося триметинового комплекса определялась спектрофото-метрически на спектрофотометре при длине волны 532 нм.

Сбор данных осуществлялся методом опроса родителей, выкопировки данных медицинских документов (истории болезни, учетная форма 063/у, индивидуальной карты амбулаторного больного, учетная форма 25/у).

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием современной технологии обработки: пакета STATISTICA for WINDOWS версия 5.5, EXCEL версия 7.0, с учетом вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины (ГублерЕ.В., 1978, 1990; Гельман В.Я., 2001).

Рассчитывались следующие показатели: средняя арифметическая вариационного ряда (М), стандартная ошибка средней (m). Изучение достоверности различий проводилось с помощью критерия Стьюдента (t). Выявлялась взаимосвязь показателей с построением матрицы парных коэффициентов корреляции (r). Дисперсионный анализ проводился однофакторным методом с фиксированными эффектами (ANOVA) для оценки степени воздействия определен-

ных факторов на измеряемые данные, чтобы понять, существенно оно или нет. С учетом рекомендованных для биологии и медицины методов проводился па-тометрический последовательный анализ Вальда для построения формализованных таблиц (Гублер Е.В., 1978; 1990).

Автор выражает благодарность и глубокую признательность за научное сотрудничество, помощь в организации и проведении исследований сотрудникам НИЦ ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России» и лично старшим научным сотрудникам биохимической группы данной лаборатории — канд. мед. наук, доц. И.К. Томиловой и канд. хим. наук Е.Л. Кадыковой, докт. мед. наук, профессору кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи ФДППО ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России А.Е. Баклушину, сотрудникам кафедры факультетской, госпитальной педиатрии и эндокринологии ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России — канд. мед. наук, доценту Е.Б. Копиловой и канд. мед. наук, ассистенту О.А. Петровой, главному врачу ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», проф. Н.И. Короткову и всему коллективу врачей клиники «Мать и дитя» ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе проведенной работы уточнена роль наследственных, биологических, социально-гигиенических и средовых факторов в развитии острых брон-холегочных заболеваний у детей раннего возраста. Исследование генеалогического анамнеза включало изучение частоты и выраженности различных заболеваний близких родственников ребенка. Биологический анамнез позволял оценить особенности течения беременности и родов, период новорожденности, фоновые состояния, частоту острых и наличие хронических заболеваний. Оценивался социальный анамнез родителей (общие биографические сведения, уровень полученного образования, профессиональная деятельность и связанные с нею вредности, привычные интоксикации).

Установлено, что развитию пневмонии с осложненным течением у детей раннего возраста способствуют такие неблагоприятные акушерские и перинатальные факторы, как осложненное течение беременности, оценка по Апгар менее пяти баллов, внутриутробная инфекция, терапия ИВЛ после рождения, брон-холегочные заболевания в неонатальном периоде. Натальная травма шейного отдела позвоночника встречается значительно чаще у детей с острым бронхио-литом, чем у наблюдаемых с другой острой бронхолегочной патологией. Гипотрофия, рахит и анемия являются наиболее характерной фоновой патологией для детей с осложненной пневмонией, а атопический дерматит — для младенцев с острым бронхиолитом. Выявлено, что дети с пневмонией (осложненным и неос-ложненным течением) в подавляющем большинстве случаев состояли на учете в

группе длительно и часто болеющих острыми респираторными заболеваниями и имели сопутствующую ЛОР-патологию (аденоиды, тонзилит).

Трудности клинической диагностики острой пневмонии у ребенка раннего возраста и дифференциальной диагностики с ОРВИ связаны с отсутствием патогномоничных признаков этого заболевания, поскольку все симптомы острой пневмонии с той или иной частотой могут определяться при других заболеваниях респираторного тракта. Некоторые симптомы, достаточно типичные для пневмонии, у многих больных не определяются. Так, локальное укорочение перкуторного звука было отмечено в 61,9% случаев, локальное ослабление дыхания — в 57,1%, локальные мелкопузырчатые хрипы выслушивались только у половины детей с неосложненной пневмонией. А наличие у 46,7% детей первого полугодия жизни с острым бронхитом симптомов дыхательной недостаточности и токсикоза I степени осложняло диагностику заболевания и требовало проведения рентгенологического обследования.

Учитывая данное обстоятельство, в соответствии с поставленными целью и задачами исследования, нами изучалось содержание нитратов и МДА в крови, а также динамика их концентрации в процессе течения заболевания при различных формах острой бронхолегочной патологии у детей раннего возраста.

Установлено, что содержание нитратов в крови у больных с неосложнен-ной пневмонией в острую фазу заболевания резко увеличивалось, более чем в два раза превышая контрольные значения (р< 0,001) (2,85 + 0,18 ммоль/л и 1,24 ± 0,01 ммоль/л соответственно). Аналогичная реакция наблюдалась и с показателями МДА. Его концентрация в крови (5,71 ±0,14 мкмоль/л) значительно превышала контрольные показатели — 3,98 ± 0,03 мкмоль/л (р < 0,01).

Повышение синтеза оксида азота происходит в связи с активизацией ин-дуцибельной NO-синтазы под действием бактериальных липополисахаридов, эндотоксинов, интерлейкина-ip, интерферона-у (BusseR., MulschA., 1990; Nathan С, Hibbs, 1991; Hibbs J.D., Westenfelder С, Taintor R. et al., 1992). Главная функция NO, который синтезируется макрофагами, состоит в обеспечении их цитотоксического действия. NO играет важную роль в иммунной защите организма, оказывая мощное повреждающее действие на проникающие в организм бактерии и вирусы, выполняя таким образом функцию неспецифической защиты (Лев Н.С., 2000; Hunley Т.Е., Iwasaki S., Homma Т., 1995). Оксид азота способствует снижению активности пограничных воспалительных клеток, гибели микроорганизмов, тормозит агрегацию тромбоцитов и улучшает местное кровообращение в очаге воспаления (Radomski M.W., Palmer R.M., Moneada S., 1990).

Концентрация продуктов ПОЛ, повышающаяся при острой бронхолегоч-ной патологии, способна провоцировать бронхоспастические реакции, поддерживать воспаление, усугублять функциональную недостаточность иммуноком-петентных клеток (Вельтищев Ю.А., Каганов С.Ю., 1982; Александров О.В, Лурье Б.Л., Гноевых В.В., 1992).

У детей с осложненной пневмонией средняя концентрация нитратов в

крови составляла 1,08 ± 0,09 ммоль/л, что было ниже, чем у пациентов контрольной группы и больных с неосложненной пневмонией (р < 0,001). Тогда как показатели МДА — значительно выше (6,98 ±0,13 мкмоль/л), чем у пациентов контрольной группы (р < 0,001) и детей с неосложненной пневмонией (р < 0,05).

При остром бронхиолите средние показатели оксида азота были ниже контрольных значений (р < 0,05) и составляли 1,02 ± 0,11 ммоль/л, а показатели МДА в крови у детей с данной патологией при поступлении были незначительно выше (4,24 ±0,12 мкмоль/л), чем в контрольной группе.

При остром бронхите средняя концентрация нитратов в крови при поступлении несколько превышала показатели контрольной группы, составляя 1,33 ± 0,03 ммоль/л. Значения концентрации МДА в крови у детей с острым бронхитом (4,15 ±0,09 ммоль/л) практически не отличались от таковых у здоровых детей.

Анализ показателей оксида азота и МДА в крови при пневмониях у детей раннего возраста позволил установить их зависимость от наличия того или иного осложнения. При легочных осложнениях отмечалось повышение концентрации нитратов при плевритах— 1,47 ±0,05 ммоль/л (р<0,05 в сравнении с контрольной группой) и резкое снижение при деструкции легочной ткани — 0,36 ± 0,01 ммоль/л (р < 0,05). При этом именно при деструкции резко увеличивается содержание МДА в крови —до 7,58 ± 0,16 мкмоль/л (р < 0,05), тогда как при плеврите МДА был ниже (6,05 ± 0,36 мкмоль/л) (р < 0,05) средних значений в данной группе (6,98 ± 0,13 мкмоль/л) (р < 0,05).

Усиление ПОЛ становится возможным в результате недостаточной антиок-сидантной защиты. Глубина изменений в системе ПОЛ — АОЗ находится в соответствии с тяжестью состояния больных, ведущим синдромом, степенью поражения легочной ткани, неблагоприятным прсморбидным фоном и сроком поступления в клинику от начала заболевания (Каганов С.Ю., Вельтищсв Ю.Е., 1995).

Развитие у больных внелегочных осложнений сопровождается увеличением концентрации нитратов при инфекционно-токсическом шоке до 1,50 ±0,06 ммоль/л (р<0,05) и соответствием средним значениям в группе при сердечно-сосудистой недостаточности (1,08 ±0,03 ммоль/л). Показатель МДА соответствовал концентрации нитратов — увеличивался до 7,26 ±0,23 мкмоль/л (р < 0,05) при инфекционно-токсическом шоке и сохранялся на среднем уровне данной группы при сердечно-сосудистой недостаточности (6,31 ±0,09 мкмоль/л) (р < 0,05).

Мы полагаем, что причиной снижения показателей оксида азота при легочной деструкции является «оксидантный стресс», при котором угнетается синтез оксида азота эндотслиалыюй NO синтазы (Невзорова ВА, Зуга М.В., Гсльцср Н.И., 1997; Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., 2000; Guzic T.J., West N.E.J., Black П. ct a!., 2000). В работе О. Aikioj, К. Vuopala, M.L. Pokela, M. Hillman

(2000) показано, что у новорожденных с тяжелой пневмонией снижена активность и индуцибельной N0 синтазы в альвеолярных макрофагах, а также концентрация цитокинов — ILip и ИНФу. Следствие — уменьшение концентрации оксида азота в крови. Кроме того, реакция оксида азота с гемопротеинами с образованием нитратов и нитритов — это основной путь метаболизма оксида азота в физиологических условиях, в условиях же патологии значительно активизируется второй путь метаболизма, объясняющий цитотоксичность оксида азота — реакция, приводящая к образованию пероксинитритов и гидроксил-радикалов. Оба этих вещества — оксиданты, высокоактивные в отношении ли-пидов, белков и нуклеиновых кислот, о чем свидетельствует резкое увеличение в крови продуктов ПОЛ (Edwards A.D., 1995).

Снижение продукции оксида азота, по-видимому, является одной из причин сердечно-сосудистых расстройств у детей с пневмонией. Дефицит эндотели-ального N0 приводит к вазоконстрикции артериол малого круга кровообращения и развитию легочной гипертензии, которая в свою очередь повышает нагрузку на правое сердце, в результате чего снижается сократительная способность миокарда и нарушается периферическая гемодинамика (Журавлева ИА, Мслснтьсв ИА, Виноградов НА, 1997). При нарушении целостности эндотелия сосудов происходит снижение синтеза N0, что сопровождается артериальной гипертензией (Moncada, Higgs, 1993). Оксид азота может усиливать программированную клеточную гибель (апоптоз) кардиомиоцитов (Руднов В А, 2000).

При инфекционно-токсическом шоке у детей с осложненной пневмонией показатели оксида азота были выше, чем в контрольной группе. Эндотоксины грамотрицатсльных бактерий (а именно эти возбудители встречались в 75% при пневмонии, осложненной инфекционно-токсическим шоком) вызывают избыточное освобождение интерлейкинов 1 и 6, туморнекротизирующего фактора, а это, как известно, сопровождается активацией индуцибельной N0 синтазы и избыточной продукцией N0 в гладких мышцах сосудов (Виноградов НА, 1997). Это приводит к падению системного кровяного давления и развитию характерных для шока нарушений кровообращения. На фоне эндотокссмии оксид азота, синтезируемый активированными макрофагами, вызывает патологическое расширение сосудов и приводит к развитию гемодинамической катастрофы, несмотря на сохранение достаточной производительности сердца (Salvo J., dc Clan W., Musicco M. et. al., 1995). NO подвергается быстрому метаболизму с образованием медиатора окислительного клеточного повреждения — пероксинитрита. Псрокси-нитрит вызывает повреждение белков, липидов клеточных мембран и сосудистого эндотелия, увеличивает агрегацию тромбоцитов, участвует в процессах эндоток-ссмии (Малышев И.Ю., Монастырская ЕА, Смирин Б.В., 2000).

Основной причиной снижения концентрации N0 в крови при остром брон-хиолитс, по-видимому, является острая, быстро про1рсссирующая ДН, гипоксс-мия и гиперкапния. В ходе нашего исследования у детей с острым бронхиолитом выявлена зависимость концентрации оксида азота в крови от показателей парци-

ального напряжения кислорода и углекислого газа. При уровне РОг (кровь взята из мякоти пальца) 75-78 мм. рт. ст. концентрация нитратов составляла 1,58 ± 0,02 ммоль/л, при 74-65 мм. рт. ст. —1,47 ± 0,03 ммоль/л, 64-50 мм. рт. ст. — 0,85 ± 0,06 ммоль/л, при уровне менее 50 мм. рт. ст. — 0,49 ±0,08 ммоль/л (р < 0,05). При значениях РСО2 30-32 мм. рт. ст. показатели нитратов составили 1,54 ± 0,05 ммоль/л, 33-30 мм. рт. ст. — 1,18 ±0,14 ммоль/л, 40-50 мм. рт. ст. — 0,80 ±0,14 ммоль/л.

При сочетанием течении острых инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта и фоновой патологии в продукции оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов отмечены количественные отличия их уровня, зависящие от наличия той или иной фоновой патологии.

Наиболее высокая концентрация нитратов в крови у детей с острой бронхолегочной патологией отмечалась на фоне атопического дерматита (3,24 ±0,18 ммоль/л), а самая низкая на фоне гипотрофии (2,31 ± 0,33 ммоль/л) и лимфатического диатеза (2,11 ±0,035 ммоль/л). Больные с данными фоновыми состояниями достоверно отличались (р < 0,05) по содержанию нитратов в крови от детей с неосложненной пневмонией без сопутствующей фоновой патологии (2,67 ± 0,05 ммоль/л).

Более высокая концентрация оксида азота в крови при пневмонии на фоне атопического дерматита связана с тем, что при атопии повышается продукция цитокинов (1Ь 1р, ИНФ 7), которые активируют синтез оксида азота инду-цибельной N0 синтазой. Кроме того, комплекс ^Б-аллерген также способен активировать синтез как 1Б 4, так и N0 (Петровский Ф.И., Петровская Ю.А., Огородникова Л.М., 2002). Гипотрофия и лимфатический диатез сопровождаются нарушением иммунобиологической реактивности, что проявляется в том числе и дефицитом Т-лимфоцитов, которые в свою очередь участвуют в активации макрофагов, продуцирующих N0 (Виноградов Н.А., 1998).

При атопическом дерматите и анемии у детей с неосложненной пневмонией показатели МДА в крови были достоверно (р<0,05) выше (6,44 ±0,17 мкмоль/л и 6,35 ± 0,05 мкмоль/л соответственно), чем у детей с неос-ложненной пневмонией, не имеющих фоновой патологии (5,68 ± 0,22 мкмоль/л).

Анализируя изучаемые показатели в зависимости от тяжести заболевания, установлено, что при неосложненной пневмонии средней степени тяжести концентрация нитратов в крови была выше (3,15 ± 0,21 ммоль/л), чем у детей, поступивших в тяжелом состоянии (2,15 ±0,07 ммоль/л) (р<0,05). Показатели МДА, наоборот, при тяжелом состоянии были выше (6,41 ± 0,14 мкмоль/л), чем при среднетяжелом (5,86 ± 0,22 мкмоль/л).

Аналогичная тенденция отмечалась и при осложненной пневмонии.

Таким образом, полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о том, что содержание оксида азота и МДА в крови при острой бронхоле-точной патологии у детей раннего возраста зависят, прежде всего, от нозологи-

ческой формы бронхолегочного заболевания, тяжести процесса, вида осложнения, сопутствующей фоновой патологии.

У детей с неосложненной пневмонией установлена взаимосвязь степени основных клинических синдромов и концентрации N0 и МДА При токсикозе I (3,078 ± 0,21 ммоль/л) и ДН II степени (3,00 + 0,23 ммоль/л) у детей с неосложненной пневмонией показатели N0 были выше, чем у детей, поступивших с токсикозом II (2,16 ± 0,08 ммоль/л) и ДН II степени (2,60 ± 0,43 ммоль/л). Показатели же МДА наоборот, при токсикозе I (5,78 ±0,14 мкмоль/л) и ДН I степени (6,21 ± 0,25 мкмоль/л) были ниже, чем при токсикозе II (6,39 ±0,10 мкмоль/л) и ДН II степени (6,30 ± 0,04 мкмоль/л).

Выявлена зависимость концентрации N0 и МДА в крови и у детей с осложненной пневмонией от степени токсикоза Прогрессирование токсикоза и ДН сопровождается снижением концентрации нитратов и возрастанием МДА в крови. При токсикозе I степени нитраты составляют 1,56 ±0,12 ммоль/л, МДА — 5,63 ± 0,11 мкмоль/л, II степени нитраты — 1,11 ± 0,12 ммоль/л, МДА — 6,23 ± 0,03 мкмоль/л, III степени — 0,45 ± 0,05 ммоль/л (р<0,05), МДА — 7,19 ±0,29 мкмоль/л. При развитии инфекционно-токсического шока как самостоятельною осложнения пневмонии показатели продукции и оксида азота и малонового диальдегида оставались на одинаково высоком уровне: нитраты — 1,50 ± 0,06 ммоль/л, МДА — 7,26 ± 0,23 мкмоль/л. У детей с осложненной пневмонией на фоне ДН II степени содержание нитратов в крови составляло 1,37 ± 0,07 ммоль/л, МДА — 6,82 ± 0,28 мкмоль/л, ДН III степени нитраты — 0,62 ± 0,11 ммоль/л (р < 0,05), МДА — 7,31 ± 0,20 мкмоль/л.

У детей с острым бронхиолитом показатели N0 при ДН II степени были значительно выше — 1,53 ± 0,04 ммоль/л, чем при ДН III степени — 0,68 ± 0,08 ммсль/л (р < 0,05).

Содержание нитратов и МДА в крови оценивались в динамике — на высоте бронхолегочного заболевания и при клинико-рентгенологическом выздоровлении или улучшении.

Установлено, что при неосложненной пневмонии концентрация нитратов в крови при поступлении была почти в 2 раза выше, чем при выздоровлении (1,55 ±0,04 ммоль/л) и оставалась выше, чем у детей контрольной группы. При осложненной пневмонии, наоборот, содержание нитратов при поступлении была ниже, чем при клинико-рентгенологическом улучшении — 1,78 ± 0,08 ммоль/л.

Сохраняющийся высокий уровень нитратов в цельной крови при выздоровлении у детей с неосложненным и, особенно, с осложненным течением пневмонии, свидетельствует о пролонгированной дизрегуляции активной внутренней среды организма за счет длительной продукции оксида азота воспалительными клетками.

При остром бронхиолите показатели N0 при выздоровлении составили 1,36 ±0,04 ммоль/л, при остром бронхите— 1,17 ±0,17 ммоль/л, то есть его со-

держание в крови практически не отличалось от такового в контрольной группе.

При анализе показателей ПОЛ при выписке (выздоровлении или улучшении) установлено, что у всех детей концентрация МДА снижалась в той или иной степени. Так, у больных с неосложненной пневмонией концентрация нитратов в крови при выписке снижалась до 4,94 ± 0,19 мкмоль/л, у пациентов с осложненной пневмонией — до 5,14 ±0,26 мкмоль/л. Но у всех детей с пневмонией показатели ПОЛ на момент клинико-рентгенологического выздоровления (улучшения) были достоверно выше (р < 0,05), чем у пациентов контрольной группы (3,98 ± 0,03 мкмоль/л).

Высокие показатели продуктов ПОЛ при выписке у детей с пневмониями свидетельствуют о глубоких нарушениях в системе антиоксидантной защиты, кроме того, сохраняется и значительное содержание оксида азота в организме, продукты метаболизма которого поддерживают на высоком уровне цепную реакцию ПОЛ.

Показатели МДА при выздоровлении у детей с острым бронхиолитом составили 4,15 ±0,077 мкмоль/л, острым бронхитом — 4,05 ± 0,07 мкмоль/л и, следовательно, практически не отличались от показателей контрольной группы.

У детей с деструктивной пневмонией проводилось динамическое (на 5-7 день) исследование крови на содержание показателей оксида азота и малонового диальдегида. Данные сроки совпадали с началом появления округлой формы мелких воздушных образований («сухих булл») или микроабсцессов при рентгенологическом исследовании. При деструктивной пневмонии в эти сроки концентрация нитратов в крови резко возрастала, в среднем в 5,8 раза. Резкое увеличение продукции оксида азота мы объясняем следующим: свободные радикалы и пероксиды увеличивают содержание внутриклеточного кальция и тем самым приводят к активации конститутивной N0 синтазы, что в свою очередь ведет к синтезу высоких уровней оксида азота. Активация сво-боднорадикальных процессов является основным стимулом экспрессии и для индуцибельной N0 синтазы, которая при гипоксии связана с активацией синтеза цитокинов (Невзорова ВА, ЗугаМ.В., ГельцерБ.И., 1997). В результате активации и индуцибельной и конститутивной синтаз образуется большое количество оксида азота и продуктов его метаболизма — пероксинитритов и гид-роксильного радикала, которые вызывают повреждение белков и липидов клеточных мембран, повреждают сосудистый эндотелий, увеличивают агрегацию тромбоцитов, участвуют в процессах эндотоксемии. Концентрация малонового диальдегида в нашем исследовании у этих больных в динамике также увеличивалась (в 1,5 раза).

Итак, резкое снижение уровня продукции нитратов в крови при пневмонии является фактором, указывающим на риск развития у ребенка раннего возраста деструкции легочной ткани.

Для выявления возможной патогенетической значимости роли оксида азота и процессов перскисного окисления липидов в развитии бронхолегочных

заболеваний изучались их корреляционные взаимосвязи с параметрами периферической крови, иммунограммы, а также степенью выраженности основных клинических синдромов — токсикоза и дыхательной недостаточности.

Установлена отрицательная корреляционная связь показателей N0 и ПОЛ и степени токсикоза у детей с неосложненной пневмонией (г = -0,48, р < 0,05), то есть чем тяжелее токсикоз у детей с неосложненной пневмонией, тем ниже концентрация нитратов в крови, и наоборот.

Выявлена взаимосвязь степени токсикоза (г = -0,54, р < 0,05) и Д Н (г = -0,52, р < 0,05) и концентрацией N0 и МДА в крови у детей и с осложненной пневмонией. Полученные результаты свидетельствуют о том, что у детей с легочными и внелегочными осложнениями при нарастании симптомов токсикоза и ДН отмечается прогрессивное снижение нитратов и возрастание МДА в крови. Когда же ин-фекционно-токсический шок был основным и единственным осложнением пневмонии, показатели и нитратов и МДА оставались на высоком уровне.

Установлена корреляционная взаимосвязь степени ДН и уровня нитратов в крови (г = -0,76, р < 0,05) у детей с острым бронхиолитом, а также взаимосвязь показателей продукции оксида азота и уровнем РО2 (г = +0,97, р < 0,05) и РСО2 (г = -0,83, р < 0,05) в крови. Образование N0 является кислородзависи-мым процессом. Кислород является одним из субстратов, необходимых для синтеза N0, что позволяет предполагать его лимитирующую роль для образования N0 (Ье СгавТ.Б., Ме Мш1гу1.Р., 2001). Ог является важным фактором, определяющим активность N0-синтазы в гипоксических тканях или в венозном сосудистом русле. Таким образом, активность N0-синтазы может ингибиро-ваться гипоксией (ЭДЪэйоп Л.Я., 8шюпс18 Б.В., Р1ап1асСо81 СА, 1997). Гипоксия приводит к нарушению функции эндотелия сосудов малого круга кровообращения, является сильным стимулом к вазоконстрикции и легочной гипертен-зии, что типично для детей с острым бронхиолитом, у которых показана обратная корреляционная взаимосвязь (г = -0,57, р < 0,05) между показателями МДА и значениями

Т-лимфоциты участвуют в одном из способов активации макрофагов, которые продуцируют оксид азота. У детей с пневмонией выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между концентрацией N0 и показателями Т-лимфоцитов: при неосложненном течении (г = +0,79, р < 0,05) и осложненном течении (г = +0,86, р < 0,05).

У пациентов с неосложненной пневмонией при снижении клеточного иммунитета и фактора неспецифической защиты, каким является оксид азота, происходит активация гуморального иммунитета и продукции ^ О. Установлена обратная корреляция (г = -0,47, р < 0,05) показателей оксида азота со значениями ^ класса О: при снижении концентрации оксида азота у детей с неосложненной пневмонией отмечается компенсаторное увеличение ^ класса О.

Выявлена обратная корреляционная связь между показателями содержания гемоглобина и МДА у детей с неосложненной пневмонией (г = -0,47, р < 0,05)

Гемоглобин может обеспечивать защиту от пероксинитрита, выполняя функцию внутриклеточного антиоксиданта. Его способность связывать N0 в результате образования комплексов с гемовым железом обеспечивает защиту клеток и субклеточных структур от избыточного образования N0 (ЗинчукВ.В., Бори-скжМВ., 1999; ЗинчукВ.В., 2001; AlbakriQ.A., StuehrD.J., 1996; MayJ.M., Qu Z.-C, Xia L, Cobb C.E., 2000). При этом уменьшается вероятность образования высоких концентраций пероксинитритов (PadronJ., PeiroC, CercasE., LlergoJ.L., Sanchez Ferrer C.F., 2000). Следовательно, при анемии нарушается основной путь метаболизма — реакция с гемопротеинами, что ведет к усилению метаболизма по пути образования оксидантов, повреждающих липиды клеточных мембран и к росту продуктов ПОЛ, в том числе и МДА (Edwards A.D. 1995).

При пневмонии с неосложненным и осложненным течением, а также при остром бронхиолите у детей раннего возраста установлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем нитратов в крови при поступлении и продолжительностью болезни (r = -0,80, r = -0,76 и r = -0,75 соответственно, р < 0,05). Как видим, чем ниже концентрация оксида азота в крови, тем продолжительнее течение заболевания, что в данном случае является прогностическим критерием.

Нами предложен и внедрен в практику первого педиатрического отделения клиники «Мать и дитя» ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» дифференциально-диагностический комплекс для уточнения нозологической формы острого бронхолегочного заболевания и наличия осложнений у детей раннего возраста, который включает и показатели продукции нитратов и малонового диальдегида в крови.

ВЫВОДЫ

1. Развитию пневмонии с осложненным течением у детей раннего возраста способствуют такие неблагоприятные акушерские и перинатальные факторы, как осложненное течение беременности, оценка по Апгар менее пяти баллов, внутриутробная инфекция, терапия ИВЛ после рождения, бронхолегочные заболевания в неонатальном периоде. Натальная травма шейного отдела позвоночника— наиболее часто встречающаяся патология для больных с острым бронхиолитом, гипотрофия, рахит и анемия — характерные фоновые патологии для детей с осложненной пневмонией, а атопический дерматит — для младенцев с острым бронхиолитом. Дети с пневмонией (осложненным и неосложнен-ным течением) в подавляющем большинстве случаев состоят на учете в группе длительно и часто болеющих острыми респираторными заболеваниями и имеют сопутствующую ЛОР-патологию (аденоиды, тонзилит).

2. У детей раннего возраста при острой бронхолегочной патологии содержание оксида азота и перекисного окисления липидов в крови зависит от нозологической формы бронхолегочного заболевания и наличия того или иного осложнения. Концентрация оксида азота в крови повышается при неосложнен-

ной пневмонии, пневмонии, осложненной инфекционно-токсическим шоком или синпневмоническим плевритом, и снижается при пневмонии, осложненной легочной деструкцией, сердечно-сосудистой недостаточностью. Концентрация оксида азота практически не изменяется при остром бронхите и несколько снижается при остром бронхиолите.

3. Показатели МДА повышаются при всех формах острых пневмоний, но в наибольшей степени при пневмонии, осложненной легочной деструкцией и инфекционно-токсическим шоком, и практически не изменяются у детей с острым бронхитом и бронхиолитом, что отражает активность воспалительного процесса, степень и глубину повреждения тканей, адекватность антиоксидант-ной защиты.

4. У детей раннего возраста при сочетанном течении острых инфекцион-но-воспалительных заболеваний респираторного тракта и фоновой патологии в продукции оксида азота и МДА имеются количественные отличия их уровня, зависящие от фоновой патологии. На фоне атопического дерматита продукция оксида азота повышена, а на фоне гипотрофии и лимфатического диатеза снижена. При острой пневмонии у детей раннего возраста на фоне атопического дерматита и анемии возрастает содержание МДА.

5. Показатели оксида азота и МДА в крови отражают степень токсикоза и дыхательной недостаточности у детей раннего возраста с осложненной пневмонией — при нарастании симптомов токсикоза и ДН концентрация оксида азота снижается, а МДА — повышается. При развитии инфекционно-токсического шока как основного осложнения пневмонии показатели продукции и оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов остаются на одинаково высоком уровне. У детей раннего возраста с пневмонией не выявлено зависимости между показателями оксида азота в крови и морфо-рентгенологической формой. Уровень оксида азота определяет длительность болезни у ребенка с пневмонией: чем он ниже при поступлении, тем продолжительнее течение заболевания.

6. Определение показателей продукции оксида азота и перекисного окисления липидов в крови целесообразно использовать как дополнительные критерии в комплексе клинико-лабораторного обследования пациентов раннего возраста с острой бронхолегочной патологией с целью дифференциальной диагностики простого бронхита, острого бронхиолита, острой неосложненной и осложненной пневмонии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс клинико-лабораторного обследования у детей с острой бронхолегочной патологией целесообразно включить определение содержания нитратов и МДА в крови.

2. Для дифференциальной диагностики острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста эффективно использование разработанных диагностических таблиц.

3. Для верификации легочной деструкции при острой пневмонии у детей раннего возраста в диагностическое исследование рекомендовано включить определение уровня нитрат-ионов в крови (патент РФ на изобретение №2235333 от 27.08.2004).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели оксида азота в биологических жидкостях у детей раннего возраста при острой бронхолегочной патологии //Омский научный вестник памяти академика В.П. Бисяриной: Вып. 19-й. - 2002. - июнь. -С.50-51 (Соавт. Шиляев P.P., Петрова ОА, Копилова Е.Б.).

2. Биологическая роль и функции оксида азота в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2002. - Т.7, №1-2. - С.74-77 (Соавт. Князева И.В., Шиляев P.P., Назаров СБ., Копилова Е.Б., Петрова О А., Булочникова Н.Е.).

3. Применение препаратов, содержащих донаторы оксида азота у детей раннего возраста с пневмонией // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Матер. 2 российского конгресса, Москва, 15-17 октября 2003 г. - М, 2003. - С.293-294 (Соавт. Шиляев P.P., Баклушин А.Е., Иванов С.К., Петрова ОА, Копилова Е.Б., Заводина А.И., Луговкина Н.П. и др., всего 11 человек).

4. Особенности вентиляционно-перфузионных показателей и медикаментозной коррекции у младенцев с острым обструктивным бронхитом на фоне последствий натального повреждения шейного отдела позвоночника // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т.8, приложение. -С. 83-85 (Соавт. Смирнова Т.Л., Шиляев P.P., Копилова Е.Б., Ломо-сков В.А.).

5. Факторы риска, способствующие затяжному и осложненному течению пневмонии у детей раннего возраста // Актуальные проблемы регионального здравоохранения: Матер, научю-практ. конф., посвященной 85-лстию образования Ивановской области. - Иваново, 2003. - С.50-51 (Соавт. Ши-ляев P.P., Петрова ОА, Копилова Е.Б., Смирнова Т.Л., Заводина А.И., Лу-говкина Н П., Русова А.Б.).

6. Показатели оксида азота у детей раннего возраста с острой бронхолегоч-ной патологией // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. -Т.8, приложение. - С. 80-81 (Соавт. ШиляевР.Р., Петрова ОА, Томило-ва И.К., Кадыкова Е.Л., Копилова Е.Б., Смирнова Т.Л.).

7. Показатели нитратов в крови у детей раннего возраста с пневмонией // Современные проблемы профилактической педиатрии: Матер. VIII Конгресса педиатров России, Москва, 18-21 февраля 2003 г. //Вопросы современной педиатрии. - 2003. - Т.2, приложение №1. - С. 386 (Соавт. Копилова Е.Б., Петрова ОА, Томилова И К.).

Харитонова Елена Вячеславовна

ПОКАЗАТЕЛИ ПРОДУКЦИИ ОКСИДА АЗОТА И ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ДИАГНОСТИКЕ ОСТРЫХ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.10.2004. Формат 60x84 1/16. Псч. л. 1,25. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса. 8

Острые инфекционно-воспалительные заболевания респираторного тракта характеризуются многообразием клинико - морфологических проявлений, что связано со своеобразием структуры легких, возрастными особенностями и большим числом этиологических факторов. Несмотря на достигнутые успехи в детской пульмонологии за последние десять лет, проблема дифференциальной диагностики заболеваний органов дыхания, распознавание тонких, скрытых патологических механизмов реакции детского организма на воспалительный процесс, остается недостаточно раскрытой. Поэтому во всем мире не прекращаются исследования, направленные на углубление представлений об этиологии, патогенезе, клинике, дифференциально-диагностических подходах бронхолегочных заболеваний, в том числе и у детей раннего возраста.

Благодаря исследованиям последних лет в области сосудистой физиологии, патофизиологии, неврологии, биохимии, фармакологии, иммунологии показано, что высокотоксичная (в больших концентрациях) молекула оксида азота синтезируется в низких и умеренных концентрациях в организме млекопитающих и обладает широким спектром биорегуляторного действия (Марков Х.М., 1996). Однако, подавляющее большинство проводимых во всем мире исследований в этой области осуществляются в эксперименте на животных и в значительно меньшей степени - и только в последние годы, -в клинике, причем в педиатрии такого рода работ очень мало.

Оксид азота играет исключительно важную роль в регуляции функций легких и в патогенезе заболеваний системы дыхания. Оксид азота является одним из наиболее важных биологических медиаторов, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. В настоящее время N0 признан достоверным маркером воспаления при бронхиальной астме, в том числе и у детей (Лев Н.С, 2000; Рыбкин А.И., Побединская Н.С., Кузнецова О.В., 2002; Artlich А. 1996; Artlich A., Bush Т., Lewandowski A. et al., 1999; Kroesbergen A., Jobsis Q., Bel E.H. et al., 1999).

Кпинико-экспериментальными исследованиями последних лет показана важная патогенетическая роль процессов перекисного окисления липидов в развитии бронхолегочных заболеваний (Вельтищев Ю.А., Каганов С.Ю., 1982; Александров О.В, Лурье Б.Л., Гноевых В.В., 1992).

Дальнейшее изучение роли оксида азота и процессов перекисного окисления липидов при патологии органов дыхания может привести к углублению знаний о патогенезе болезней легких, в том числе и у детей раннего возраста, а отсюда - к появлению новых методов диагностики и терапии.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики пневмонии и ее осложнений, острого бронхита и бронхиолита на основании изучения показателей продукции оксида азота и перекисного окисления липидов в крови у детей раннего возраста.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить роль медико-биологических, социально-гигиенических, акушерских и перинатальных факторов, а также фоновой патологии в формировании острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

2. Сопоставить уровень и динамику показателей оксида азота и перекисного окисления липидов при различных формах острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста

3. Установить взаимосвязь отдельных клинических синдромов, рентгенологических и лабораторных показателей, включая показатели нитратов и малонового диальдегида в крови при острых бронхолегочных заболеваниях у детей раннего возраста.

4. Разработать диагностические таблицы клинико-лабораторных показателей для уточнения нозологической формы бронхолегочного заболевания, наличия осложнений, тяжести процесса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

- Дано научное обоснование новым критериям дифференциальной диагностики простого бронхита, острого бронхиолита, острой пневмонии и ее осложнений по уровню продукции оксида азота и малонового диальдегида в крови у детей раннего возраста.

- Показана динамика продукции оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в процессе течения острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

- Впервые получены данные о взаимосвязи концентрации оксида азота в крови со степенью выраженности основных клинических синдромов и длительностью болезни у детей раннего возраста с острой пневмонией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнена роль медико-биологических, социально-гигиенических, акушерских и перинатальных факторов, а также фоновой патологии в развитии острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста.

2. Выявлены количественные отличия показателей оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в крови у детей раннего возраста с острой бронхолегочной патологией в зависимости от нозологической формы, тяжести процесса, наличия осложнений, этиологии, фоновой патологии.

3. Предложен дифференциально-диагностический комплекс для уточнения нозологических форм острых бронхолегочных заболеваний, тяжести процесса и наличия осложнений у детей раннего возраста.

ПОЛОЖЕНИЕ ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ Изменения продукции оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в крови отражают тяжесть процесса, характер течения, наличие осложнений и имеют дифференциально-диагностическое значение при острой инфекционно-воспалительной патологии респираторного тракта у детей раннего возраста.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых ученых ГОУ ВПО ИвГМА РФ «День науки» (2002, 2003, 2004), научно-практических конференциях врачей-педиатров клиники «Мать и дитя» ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» (2003, 2004).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Результаты работы и вытекающие из них рекомендации внедрены в практику работы первого педиатрического отделения клиники «Мать и дитя» областной клинической больницы г. Иваново. Поручен патент РФ на изобретение по теме диссертации.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована таблицами и рисунком. Библиография включает 107 отечественных и 122 зарубежных источника.

119 ВЫВОДЫ

1. Развитию пневмонии с осложненным течением у детей раннего возраста, способствуют такие неблагоприятные акушерские и перинатальные факторы как: осложненное течение беременности, оценка по Апгар менее пяти баллов, внутриутробная инфекция, терапия ИВЛ после рождения, брон-холегочные заболевания в неонатальном периоде. Натальная травма шейного отдела позвоночника наиболее встречающаяся патология для больных с острым бронхиолитом. Гипотрофия, рахит и анемия являются наиболее характерной фоновой патологией для детей с осложненной пневмонией, а ато-пический дерматит - для младенцев с острым бронхиолитом. Дети с пневмонией (осложненным и неосложненным течением) в подавляющем большинстве случаев состоят на учете в группе длительно и часто болеющих острыми респираторными заболеваниями и имеют сопутствующую ЛОР патологию (аденоиды, тонзилит).

2. У детей раннего возраста при острой бронхолегочной патологии содержание оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов в крови зависит от нозологической формы бронхолегочного заболевания и наличия того или иного осложнения. Концентрация оксида азота в крови повышается при неосложненной пневмонии, пневмонии, осложненной инфекци-онно-токсическим шоком или синпневмоническим плевритом и снижается при пневмонии, осложненной легочной деструкцией, сердечно-сосудистой недостаточностью. Концентрация оксида азота практически не изменяется при остром бронхите и несколько снижается при остром бронхиолите.

3. Показатели МДА повышаются при всех формах острых пневмоний, но в наибольшей степени при пневмонии, осложненной легочной деструкцией и инфекционно-токсическим шоком, и практически не изменяются у детей с острым бронхитом и бронхиолитом, что отражает активность воспалительного процесса, степень и глубину повреждения тканей, адекватность антиок-сидантной защиты.

4. У детей раннего возраста при сочетанием течении острых инфекци-онно-воспалительных заболеваний респираторного тракта и фоновой патологии в продукции оксида азота и МДА имеются количественные отличия их уровня, зависящие от фоновой патологии. На фоне атопического дерматита продукция оксида азота повышена, а на фоне гипотрофии и лимфатического диатеза снижена. При острой пневмонии у детей раннего возраста на фоне атопического дерматита и анемии возрастает содержание МДА.

5. Показатели оксида азота и МДА в крови отражают степень токсикоза и дыхательной недостаточности у детей раннего возраста с осложненной пневмонией - при нарастании симптомов токсикоза и ДН концентрация оксида азота снижается, а МДА - повышается. При развитии инфекционно-токсического шока как основного осложнения пневмонии, показатели продукции и оксида азота и продуктов перекисного окисления липидов остаются на одинаково высоком уровне. У детей раннего возраста с пневмонией не выявлено зависимости между показателями оксида азота в крови и морфо-рентгенологической формой. Уровень оксида азота определяет длительность болезни у ребенка с пневмонией - чем он ниже при поступлении, тем продолжительнее течение заболевания.

6. Определение показателей продукции оксида азота и перекисного окисления липидов в крови целесообразно использовать как дополнительные критерии в комплексе клинико-лабораторного обследования пациентов раннего возраста с острой бронхолегочной патологией с целью дифференциальной диагностики простого бронхита, острого бронхиолита, острой неосложненной и осложненной пневмонии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс клинико-лабораторного обследования у детей с острой бронхолегочной патологией целесообразно включить определение содержания нитратов и МДА в крови.

2. Для дифференциальной диагностики острых бронхолегочных заболеваний у детей раннего возраста эффективно использование разработанных диагностических таблиц.

3. Для верификации легочной деструкции при острой пневмонии у детей раннего возраста в диагностическое исследование рекомендовано включить определение уровня нитрат-ионов в крови (патент РФ на изобретение №2235333 от 27.08.2004).