Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинические особенности рассеянного склероза во взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями лимфоцитарных мембран
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Клинические особенности рассеянного склероза во взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями лимфоцитарных мембран
На правах рукописи
МАРКИНА ОЛЬГА ЛЕОНИДОВНА
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА ВО ВЗАИМОСВЯЗИ
СО СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИЛИМФОЦИТАРНЫХ МЕМБРАН
14.00.13 — нервные болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Новосибирск - 2005
Работа выполнена в «Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ».
Научный руководитель:
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор медицинских наук, профессор
Рейхерт Людмила Ивановна
доктор медицинских наук, профессор
Субботин Анатолий Васильевич
доктор медицинских наук, профессор
Шарапов Виктор Иванович
Челябинская государственная медицинская академия
Защита состоится « _2005 года в
часов на заседании диссертационного совета К 208.062.01 при «Новосибирской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии Минздрава России (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).
Автореферат разослан «_»_2005 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинский наук, профессор
И. А. Грибачёва
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Рассеянный склероз — самое распространенное демиелинизирующее хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, поражающее в основном лиц молодого возраста и быстро приводящее к инвалидизации [Зава-лишин И. А., 2001; Столяров И. Д., 2002; Hauser S. L., 1994]. Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы PC, она остается одной из наиболее актуальных в неврологии и нейроиммунологии [Столяров И. Д., 2002; Шмидт Т. Е., Яхно Н. Н., 2003].
За последние десятилетия отмечен рост заболеваемости рассеянным склерозом во всем мире. Изучение патогенеза рассеянного склероза является актуальным направлением в современной неврологии в связи трудностями диагностики, недостатком эффективных методов лечения при данной патологии и пессимистическим прогнозом [Завалишин И. А., 1982; Гусев Е. И., Бойко А. Н. 2001; Lovis G. М., 1990; Martin С, 1991; Sadovnick A. D. et Ebers G. С, 1993, 1994; Riise Т., Wolf son С, 1997].
В ряде работ последних лет засвидетельствована роль сво-боднорадикального окисления липидов в развитии многих заболеваний [Бурлакова Е. Б., Пальмина Н. Н., Хохлов А. П., 1982; Нелаева А. А., 1997; Захарова М. Н., 2000; Завалишин И. А. с соавт., 2000; Лебедева Д. И., 2001]. Изучение липидного обмена у больных рассеянным склерозом в последние годы привлекает внимание многих исследователей [Ивков В. Г., Берестовский Г. Н., 1982; Гусев Е. И. и соавт., 1997; Захарова М. Н., 2000], поскольку сам факт демиелинизации в патогенезе рассеянного склероза позволяет предположить, что основу патофизиологических и патоморфологических изменений при рассеянном склерозе могут составлять мембранодестабилизирующие процессы, обусловленные изменением активности эндогенных фосфолипаз и процессов ПОЛ на фоне изменения активности антиоксидантной системы защиты. При этом лимфоцит в качестве модели наиболее привлекателен с точки зрения известных сведений о его роли в формировании иммунопатологических изменений при рассеянном склерозе. Представляет интерес изучение процессов, лежащих в основе функциональных изменений лимфоцитов, в том числе мембранодестабилизирующих процессов.
Цель исследования: выявить связь между клиническими проявлениями рассеянного склероза и состоянием структурно-функциональных свойств мембран лимфоцитов; изучить у больных рассеянным склерозом связь мембранодестабилизирующих процессов с состоянием системы антиоксидантной защиты и структурой липидной фазы лимфоцитарных мембран с целью определения роли изучаемых процессов в патогенезе рассеянного склероза.
Задачи исследования:
1) исследовать состояние активности фосфолипазы А2, кислой фосфатазы и процессов свободно-радикального окисления (по содержанию диеновых коньюгатов и шиффовых оснований) и корреляционной взаимосвязи данных процессов с показателями дестабилизации мембран, а также с клиническими проявлениями патологии;
2) изучить у больных рассеянным склерозом состояние системы антиоксидантной защиты во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания, провести корреляционный анализ уровня активности системы антиоксидантной защиты и выраженности мембранодестабилизирующих процессов;
3) изучить физико-химические критерии дестабилизации клеточных мембран у больных рассеянным склерозом (по данным исследования фосфолипидов и холестерина лимфоцитарных мембран), содержание внутриклеточного кальция в лимфоцитах больных рассеянным склерозом во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания;
4) провести корреляционный анализ тяжести клинических проявлений заболевания и параметров, свидетельствующих об изменениях структуры липидной фазы лимфоцитарных мембран.
Научная новизна. В работе установлена взаимосвязь клинических проявлений рассеянного склероза с состоянием мембра-нодестабилизирующих процессов. Новым в проведенных исследованиях является установление роли процессов перекисного окисления мембранных липидов и избыточной активности эндогенных фосфолипаз в реализации патофизиологических синдромов рассеянного склероза. Установлены четкие корреляции активности данных процессов с особенностями клинического тече-
ния заболевания. Новым в трактовке патогенеза мембранодеста-билизирующих процессов при рассеянном склерозе является положение о важной роли дефицита антиоксидантов в организме больного. В процессе работы установлена связь между интенсивностью перекисного окисления липидов, фосфолипидным составом мембран лимфоцитов и антиоксидантным потенциалом у больных рассеянным склерозом в зависимости от тяжести клинических проявлений и прогноза; разработаны дополнительные критерии диагностики тяжести процесса и его прогноза. В процессе работы изучена структурно-функциональная организация липид-ной фазы мембран лимфоцитов, определена выраженность мем-бранодестабилизирующих процессов во взаимосвязи с состоянием механизмов антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений при рассеянном склерозе.
Практическая значимость. Результаты исследований активности эндогенных фосфолипаз, кислой фосфатазы, переокисления мембранных липидов и нарушения структуры липидной фазы лимфоцитарных мембран могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики тяжести и прогноза при рассеянном склерозе.
Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на:
1) VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2000);
2) Тюменском областном обществе неврологов (Тюмень, 2003);
3) XII Всероссийской научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2003);
4) Проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней (эндокринология, неврология, дерматология, психиатрия, офтальмология — терапевтические аспекты)» (Тюмень, 2005).
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Активация эндогенных фосфолипаз, кислой фосфатазы и ПОЛ на фоне несостоятельности антиоксидантных механизмов защиты в лимфоцитах больных PC имеет патогенетическое значение при данном заболевании.
2. Выраженность структурных изменений лимфоцитарных мембран детерминирована клинической формой и стадией заболевания.
3. Выраженность мембранодестабилизирующих процессов в лимфоцитах при PC находится в прямой корреляционной математической зависимости от тяжести клинических проявлений заболевания.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Тюменской городской больницы восстановительного лечения, используются для чтения лекций в Тюменской государственной медицинской академии.
Структура и объем диссертации. Диссертация содержит 136 страниц печатного текста, 23 таблицы. Библиография — 369 источников, из них 228 отечественных и 144 иностранных автора. Весь материал диссертации собран, обработан и интерпретирован автором.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящей работе находились под наблюдением 62 больных с диагнозом рассеянный склероз: 45 женщин и 17 мужчин, в возрасте от 19 до 67 лет. Средний возраст обследованных 40,4 ±10,87 лет.
В работе использованы: шкала функциональных систем Кур-тцке [1983], диагностические критерии по Mс Donald (2001).
Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров: 10 мужчин и 10 женщин аналогичного возраста.
Клинические наблюдения проводили на базе Тюменской городской больницы восстановительного лечения (2000 — 2003 гг.), а специальные методы исследования в проблемной лаборатории клинической биохимии ЦНИЛа Тюменской медицинской академии.
Специальные методы исследования
Лимфоциты выделяли из 4 мл цельной крови в градиенте плотности фиколл-верографин 1,077 г/см3.
Специальные методы исследования, представлены:
1. Изучением содержания продуктов свободно-радикального окисления липидов в лимфоцитах:
б
а) определением концентрации диеновых коньюгатов полиненасыщенных жирных кислот [Стальная И. Д., 1977];
б) шиффовых оснований [Меерсон Ф. 3. с соавт., 1979].
2. Изучением состояния липидных компонентов лимфоцитов, включающих:
а) определение общих липидов [Рубин В. И. с соавт., 1980];
б) количественное определение фракций фосфолипидов: фос-фатидилэтаноламина, фосфатидилхолина, сфингомиелина, фосфа-тидилсерина, лизофосфатидилхолина [Шталь Э., 1965; Кейтс М., 1967; Грибанов Г. А., Базанов Б. А., 1976];
в) количественное определение фракций холестерина: свободного холестерина и эфиросвязанного холестерина [Шталь Э., 1965; Кейтс М., 1967; Меньшиков В. В., 1987].
3. Определением активности фосфолипазы А2 [Тужидин С. А., Салуэнья А. И., 1975, в нашей модификации].
4. Определением активности кислой фосфатазы [Сяткин С. П., Фролов В. А., 1986, в нашей модификации.
5. Уровень антиоксидантной защиты оценивали на основании следующих исследований:
а) определение содержания в плазме крови альфа-токоферола [Рудакова-Шилина Н. К., Матюкова Л. Д., 1982];
б) определение активности фермента антирадикальной защиты супероксиддисмутазы [Верболович В. П., Подгорная Л. М., 1987, в нашей модификации];
в) определение активности фермента антиперекисной защиты каталазы [Дубинина Е. Е. с соавт., 1988, в нашей модификации];
г) определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [Kornberg A. et al. 1955, 2002].
6. Определением содержания общего внутриклеточного кальция (наборы реактивов «Лахема», Чехия, в нашей модификации).
Специальные исследования проведены у каждого больного однократно. Контрольная группа обследована также однократно.
Всего проведено 1066 специальных исследований.
Полученные цифровые данные подвергнуты математической обработке на персональном компьютере «Pentium—2000» с помощью пакета статистической обработки данных «Armstat». Статистическая обработка производилась с использованием t критерия Стьюдента для парных и непарных величин. Досто-
верность различий средних показателей оценивали при 95% доверительном интервале. Корреляционный анализ проводили путем вычисления коэффициента корреляции. Значимость корреляции оценивали с помощью критерия Стьюдента. Достоверными считали различия при значении р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В соответствии с современными представлениями больные РС были распределены на три клинические группы: с ремитирующей, вторично-прогредиентной и первично-прогредиентной формами заболевания. В зависимости от стадии процесса больные были разделены на две группы. В стадии обострения обследовано 60% больных, а 40% больных обследованы в состоянии ремиссии. Полученные данные представлены в таблице 1.
Таблица 1
Распределение больных с различными формами РС в зависимости от стадии заболевания
Клиническая форма Обострение Ремиссия Всего
РФ 12 (41%) 17(59%) 29 (47 %)
ВПФ 12(60%) 8 (40 %) 20(32%)
ППФ 13(100%) 0 13(21%)
Всего 37(60%) 25 (40 %) 62(100%)
Среди больных с ремиттирующей формой РС 17 (59%) обследованных находились в стадии ремиссии. Среди больных с ВПФ в стадии ремиссии обследованы 8 пациентов, что составляет 40% от общего количества больных ВПФ РФ.
При анализе результатов обследования неврологического статуса мы установили, что к числу наиболее типичных следует отнести двигательные и зрительные нарушения (данные представлены в таблице 2).
Таблица2
Распределение больных PC в зависимости от клинических проявлений заболевания
Анализируемые признаки РФ п=29 ВПФ п=20 ППФ п=13
1. Частичная атрофия зрит,нервов 16(55%) 9 (45 %) 13(100%)
2. Гипестезия 10(34,5%) 7 (35 %) 6 (45 %)
3. Нарушение функции тазовых органов:
3.1 Императивные позывы 7 (24 %) 8 (40 %) 2(15,4%)
3.2 Задержка мочеиспускания 12(41 %) 7 (35 %) 7 (54 %)
3.3 Недержание мочи 1 (3,5 %) 3(15%) 3 (23 %)
4. Мозжечковый синдром: 100% 100% 100%
4.1 Патологические симптомы
без координаторных 5(17%) 1 (5 %) -
нарушении
4.2 Легкая атаксия 13(45%) 5 (25 %) 4 (31 %)
4.3 Умеренная атаксия 10(35%) 10(50%) 6 (45 %)
4.4 Выраженная атаксия 1 (3,5 %) 4 (20 %) 3 (23 %)
5. Пирамидныйсиндром:
5.1 Пирамидная недостаточность 10(35%) - 1 (8 %)
5.2 Легкие парезы 11 (38%) 4 (20 %) 2(15,4%)
5.3 Умеренные парезы 7 (24 %) 11 (55%) 5 (40 %)
5.4 Выраженные парезы 1 (3,5 %) 5 (25 %) 5 (40 %)
При этом, для ремиттирующей формы PC являются наиболее характерными: мозжечковый синдром в виде легкой атаксии и патологических симптомов без координаторных нарушений (45% и 17% соответственно), пирамидный синдром в виде пирамидной недостаточности и легких центральных парезов (35% и 38% соответственно). Нарушение функции тазовых органов в группе больных с РФ представлены задержкой мочеиспускания у 41% больных и императивными позывами у 24% больных.
Для вторично-прогредиентной формы заболевания наиболее характерными в клинической картине были: мозжечковый синдром в виде умеренной мозжечковой атаксии у половины больных, пирамидный синдром в виде умеренно-выраженных центральных парезов конечностей у 55% больных. У больных ВПФ PC нарушение функции тазовых органов представлены императивными позывами и задержкой мочеиспускания (40% и 35% наблюдений), их сочетанием.
Для первично-прогредиентной формы PC наиболее типичными были признаки поражения черепно-мозговых нервов: частичная атрофия зрительных нервов у 100%, мозжечковый синдром в виде умеренной и выраженной мозжечковой атаксии (45% и 23% наблюдений), пирамидный синдром в виде умеренных (40%) и выраженных (40%) центральных парезов конечностей. Нарушения функции тазовых органов представлены задержкой мочеиспускания (54% наблюдений), недержанием мочи (23%) и императивными позывами (15,4%), их сочетанием. С большой частотой у больных этой группы отмечались нарушения чувствительности в виде гипестезии (45% наблюдений).
Тяжесть клинических проявлений у обследованных нами больных PC оценена с помощью шкалы инвалидизации по Куртцке. Данные представлены в таблице 3.
Таблищ 3
Распределение больных PC в зависимости от степени иивалидизации по шкале Куртцке
Степень инвалидизации, (баллы) РФ п = 29 ВПФ п = 20 ППФ п = 13 Итого
1.5 2 — - 2 (3 %)
2 2 (7 %) - — 2 (3 %)
3 2 (7 %) — 1(7,7%) 3 (4,9 %)
3.5 14(48%) 3(15%) 1 (7,7 %) 18(29%)
4 6 (21 %) 10(50%) 3 (23 %) 19(31 %)
4.5 - - 1(7,7%) 1(1,6%)
5 3(10%) - 1(7,7%) 4 (6,5 %)
5.5 - 2(10%) 2 (3 %)
6 — 1 (5 %) 1(7,7%) 2 (3 %)
6.5 - 1 (5 %) 4 (30,8 %) 5 (8 %)
7 - 1 (5 %) 1(7,7%) 2 (3 %)
8.5 - 2(10%) 2 (3 %)
Анализируя данную таблицу, мы установили, что среди больных РФ PC половина имеет степень инвалидизации 3,5 балла — 14 человек (48% наблюдений), причем только 3 больных (10% наблюдений) имеет степень инвалидизации выше 4 баллов. В группе со ВПФ PC у половины больных установлена степень инвалидизации 4 балла (10 больных) и лишь у 3 больных (15%) степень инвалидизации ниже 4, а именно 3,5 балла. У остальных
больных этой группы установлены высокие степени инвалиди-зации (от 5, до 8,5 баллов). У больных с ППФ PC высокая степень инвалидизации (6,5 баллов) установлена у 4 человек (30,8% наблюдений этой клинической формы). У остальных больных этой клинической формы мы выявили относительно равномерное распределение по степени инвалидизации от 3 до 7 баллов.
Наряду с анализом клинических данных, обследование всех больных PC включало проведение МРТ. Нами установлено, что характерным признаком на МРТ головного мозга при всех клинических формах является наличие множественных очагов гиперинтенсивного сигнала в T2W и гипоинтенсивного в T1W в белом веществе полушарий мозга, расположенных перивентрикулярно. Единичные очаги в белом веществе долей мозга более характерны для ремиттирующей формы — 4 больных (14% наблюдений). Наличие очагов в мозжечке, подкорковых структурах, мозолистом теле, мосту, стволе мозга, помимо их перивентрикулярного распределения более характерно для первично-прогредиентной формы рассеянного склероза — 7 больных (54% наблюдений от общего количества больных ППФ PC). У 7 больных рассеянным склерозом нами выявлены признаки расширения желудочковой системы и субарахноидальных пространств, которые наблюдались при всех клинических формах, но более часто встречались при ремиттирующем клиническом варианте течения — 4 больных (14% наблюдений данной клинической формы).
В результате проведённых исследований установлены существенные изменения в состоянии процессов, определяющих структурно-функциональную организацию лимфоцитарных мембран.
Нами проанализирована активность ФЛА2 и кислой фосфата-зы у больных различными формами рассеянного склероза. Данные представлены в таблице 4.
Мы установили достоверное повышение активности КФ во всех клинических группах в сравнении со здоровыми. Наиболее высокая активность КФ выявлена при самом тяжелом клиническом варианте PC — ППФ.
Активность ФЛА2 также повышена у больных с ППФ в сравнении со здоровыми. Низкий уровень активности ФЛА2 в группе больных РФ PC, по-видимому, является предиктором благоприятного течения заболевания при данной клинической форме.
Таблица 4
Показатели активности фосфолипазы А1 и кислой фосфатазы в мембранах лимфоцитов у больных РС в зависимости от формы заболевания (М±т)
Анализируемые показатели Здоровые N=20 Больные PC, п=62
РФ п=29 ВПФ п=20 ППФп = 13
Кислая фосфатаза нмоль/ мл /мин. 1,08+0,25 2,14+0,1* 1,28+0,07*** 3,31+0,1***
фла2 мк моль/ мл 5,75+0,57 3,17+0,2* 6,76+0,2 ** *** 7,96+0,1***
Примечание: *-достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных РС ; **— достоверность статистических различий между показателями больных РФ и ППФ, РФ и ВПФ РС; ***- достоверность статистических различий между показателями больных ВПФ и ППФ РС (р<0,05).
Мы проанализировали активность фосфолипазы А и кислой фосфатазы в мембранах лимфоцитов у больных РС в зависимости от стадии заболевания.
Нами установлено, что в стадии обострения активность КФ и ФЛА2 значительно выше, чем в период ремиссии РС. При этом, активность ФЛА в период ремиссии заболевания снижена в сравнении с показателями не только больных РС в обострении, но и в сравнении со здоровыми.
В целом, полученные результаты являются свидетельством значимости активности кислой фосфатазы и ФЛА в патогенезе рассеянного склероза.
Диаграмма 1
Активность кислой фосфатазы и фосфолипазы А1 в мембранах
лимфоцитов здоровых и больных РС в зависимости от стадии
КФ (нмопь/ мп/ мин.) ФЛА2 (мк июль/ мл.)
Нами проанализирована активность КФ в зависимости от половой принадлежности. Выявлено, что активность КФ статистически достоверно выше в группе больных женщин в сравнении с аналогичными показателями в группе больных мужчин. Возможно, выявленная особенность является одним из факторов большей частоты рассеянного склероза среди женщин.
Результатом ферментативной и свободно-радикальной агрессии на клеточные мембраны является накопление в мембранах клеток липоперекисей. Нами исследовано содержание в лимфо-цитарных мембранах диеновых конъюгатов и шиффовых оснований в зависимости от формы заболевания.
Мы установили, что при всех клинических вариантах РС наблюдается повышение накопления в лимфоцитарных мембранах ДК и ШО, в сравнении со здоровыми. По мере утяжеления заболевания от РФ до ППФ содержание продуктов ПОЛ закономерно повышается. Самое высокое содержание ДК и ШО определяется при ППФ РС. Данные представлены в таблице 5.
Таблица 5
Содержание продуктов ПОЛ в мембранах лимфоцитов больных РС в зависимости от клинического варианта заболевания (М+т)
Анализируемые показатели Здоровые п=20 Больные РС, п=62
РФ п=29 ВПФ п=20 ППФп=13
ДК нмоль/ мл 37,8+1,17 46,1±2,1* 61,01+3,2* ** 72,1+3,6
ШОу.е. фл. 7,9±0,50 8,6±0,6 12,03±0,8* ** 14,6+0,9* ** ***
Примечание: *- достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных РС ; **- достоверность статистических различий между показателями больных РФ и ППФ, и ВПФ РС; ***- достоверность статистических различий между показателями больных ВПФ и ППФ РС (р<0,05).
Мы исследовали содержание продуктов ПОЛ в мембранах лимфоцитов у больных РС в зависимости от стадии заболевания.
Диаграмма 2
Содержание продуктов ПОЛ в мембранах лимфоцитов здоровых и больных РС в зависимости от стадии заболевания
ДК (нмоль/мл) ШО (у.е.фп.)
Нами установлено, что содержание продуктов ПОЛ в лим-фоцитарных мембранах выше в период обострения заболевания и снижается в период ремиссии, не достигая, однако, уровня нормативных показателей.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что активность процессов ПОЛ значима в патогенезе рассеянного склероза, причём изученные нами процессы играют определяющую роль в реализации клинического варианта течения заболевания, а также механизмах, определяющих стадию РС.
Анализ состояния системы антиоксидантной защиты представлен в таблицеб.
Таблица 6
Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты и содержание а-токоферола в мембранах лимфоцитов у больных РС в зависимости от формы заболевания (М+т)
Анализируемые показатели Здоровые п=20 Больные PC, п=62
РФ п=29 ВПФ п=20 ППФ п=13
сод % торм 45,4+0,51 31,48+2,3* 26,71 + 1,9* 26,01+1,8***
Каталаза мк моль/ мл/мин. 8,30+0,38 6,62+0,43* 4,41+0,22* ** 5,71+0,12* **
Г-6-ФДГ mU/млн.кл. 3,48+0,49 2,63+0,06* 2,01 ±0,04* '* 2,3+0,02* ** ***
Альфа-ТФ нмоль/ мл 8,8±0,9 1,96+0,09* 2,13+0,1* 2,15±0,1*
Примечание: *- достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных PC ; **— достоверность статистических различий между показателями больных РФ и ППФ, ВПФ PC; * • *- достоверность статистических различий между показателями больных ВПФ и ППФ РС (р < 0,05).
Мы установили снижение активности СОД, каталазы, Г-6-ФДГ, более выраженное при неблагоприятном течении заболевания — ППФ. При этом в меньшей степени активность ферментов антиоксидантной защиты снижена у больных с ремиттирую-щей формой PC.
Нами изучена активность ферментов антиоксидантной защиты и содержание а-токоферола в зависимости от стадии PC. Данные представлены в таблице 7. Как видно из таблицы 7, степень депрессии в системе АОЗ закономерно усугубляется в период обострения PC.
Таблигац 7
Показатели активности ферментов антиоксидантной зашиты и содержание а-токоферола в мембранах лимфоцитов у больных РС в зависимости от стадии заболевания (М+т)
Анализируемые показатели Здоровые п=20 Больные PC, п=62
Обострение п=37 Ремиссия п=25
СОД % торм. 45,4+0,51 25,21+2,03* 30,94+2,8*
Каталаза мк моль/ мл/мин. 8,30+0,38 5,16+0,41* 5,81±0,36*
Г-6-ФДГ mU/млн.кл. 3,48+0,49 1,87+0,06* 2,98+0,07* **
Альфа-ТФ Нмоль/ мл 8,8+0,9 2,19+0,1* 3,1+0,09* **
Примечание: *— достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных PC; **- достоверность статистических различий между показателями больных в стадии обострения и ремиссии PC.
Полученные нами результаты исследования свидетельствуют о депрессии изученных нами звеньев системы АОЗ при всех клинических формах PC от минимальных при РФ до максимальных при неблагоприятном течении — ВПФ и ППФ, детер-
минируя в определенной степени тяжесть клинических проявлений, вариант течения PC и его прогноз. В целом, полученные данные позволяют утверждать, что активность ферментов АОЗ и усиленное потребление альфа-токоферола в условиях свободно-радикальной агрессии имеет патогенетическое значение при PC.
Мы установили значительные изменения в структуре ли-пидной фазы лимфоцитарных мембран: относительное обогащение лимфоцитарных мембран холестерином, на фоне снижения содержания фосфолипидов, накопление в мембранах лимфоцитов мембранодетергентной фракции — лизофосфатидилхолина, накопление в лимфоцитах внутриклеточного кальция.
Мы провели исследование структуры липидной фазы лим-фоцитарных мембран и содержания кальция в лимфоцитах больных PC в зависимости от формы заболевания.
Диаграмма 3
Соотношение ОХ/ОФЛ в лимфоцитарных мембранах здоровых и больных PC в зависимости от формы заболевания
Нами выявлено повышение содержания общего холестерина, а также снижение ОФЛ в мембранах больных ВПФ и ППФ PC в сравнении со здоровыми. В результате, существенно изменяется интегральный показатель структуры клеточных мембран — соотношение холестерин-фосфолипиды (у здоровых соотношение ОХ/ОФЛ составляет 2,8 в то время как при ППФ — 8,5). При РФ содержание ОФЛ и ОХ не имеет существенных различий в сравнении с контрольной группой и составляет 2,5. Таким образом, наиболее значимые изменения лимфоцитар-ные мембраны претерпевают при наиболее тяжелых вариантах течения PC — ВПФ и ППФ.
Здоровые РФ ВПФ ППФ
Диаграмма 4
Соотношение ОХ/ОФЛ в лимфоцитарных мембранах здоровых и больных РС в зависимости от стадии заболевания
Л.
■ ОХ/ОФЛ
10
о
5
/I 2,8
Здоровые Обострение Ремиссия
Уровень холестерина остается выше нормативных параметров как в период ремиссии, так и в период обострения заболевания. Содержание ОФЛ в период обострения снижено. Изменения соотношения ОХ/ОФЛ у больных рассеянным склерозом позволяют сделать вывод о том, что структура липидной фазы лимфоцитарных мембран изменена при рассеянном склерозе во все периоды заболевания (и обострения и ремиссии). Однако степень структурной перестройки лимфоцитарных мембран более выражена в период обострения заболевания: соотношение ОХ/ОФЛ в период обострения составляет 8,9, а в период ремиссии 4,0 (в контрольной группе 2,8).
При рассеянном склерозе нами установлено накопление в лимфоцитарных мембранах мембранодетергентной фракции -лизофосфатидилхолина, при этом наиболее значимые изменения выявлены нами при ППФ РС.
Наряду с изменениями структуры липидной фазы лимфоцитарных мембран при рассеянном склерозе мы установили накопление внутриклеточного кальция при всех клинических вариантах течения рассеянного склероза (РФ, ВПФ, ППФ), наиболее значительное в период обострения заболевания.
В целом, полученные результаты свидетельствуют о том, что наиболее значительные структурные изменения липидной фазы лимфоцитарных мембран наблюдаются у больных с наиболее тяжелыми формами заболевания, что является свидетельством их патогенетической значимости.
Таким образом, в мембранах лимфоцитов больных РС нами выявлены существенные изменения, которые сводятся к ак-
тивации ПОЛ, активации фосфолипазы А2 и кислой фосфата-зы, снижению активности антиоксидантных ферментов и содержания а-токоферола, увеличению содержания внутриклеточного кальция, следствием чего является нарушение липид-ного состава клеточных мембран и повышение содержания в них холестерина.
Мы провели корреляционный математический анализ и установили статистически достоверную положительную корреляционную математическую зависимость между тяжестью клинических проявлений рассеянного склероза и активностью фосфолипазы Аз (гху=+0,767), кислой фосфатазы (гху=+0,407), содержанием ШО (гху= + 0,563) и лизофосфатидилхолина (гху=+0,634). Мы установили высоко достоверную отрицательную корреляционную математическую зависимость между тяжестью клинических проявлений рассеянного склероза и активностью фермента антиоксидантной защиты — супероксид-дисмутазы (гху=-0,493), тяжестью клинических проявлений рассеянного склероза и содержанием альфа-токоферола в мембранах лимфоцитов (гху=-0,6539).
Результаты корреляционного математического анализа являются подтверждением патогенетической значимости изученных процессов при РС.
Таким образом, в целом, мы можем констатировать, что в патогенезе РС значительное место принадлежит активации ферментативного и свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран в условиях депрессии системы антиоксидантной защиты. Следствием этого являются значительные изменения структуры липидной фазы клеточных мембран и их функции. Выявленные изменения на модели лимфоцитов, являются базовыми, коррелируют с тяжестью клинических проявлений РС, а значит во многом их определяют. Проведенные в настоящей работе комплексные клинико-биохимические исследования выявили новые звенья патогенеза РС на уровне структурно-функциональной организации клеточных мембран. Полученные данные позволили обосновать ряд клинических проявлений рассеянного склероза с позиции «мембранной патологии».
выводы
1. В лимфоцитах больных рассеянным склерозом происходит активация механизмов дестабилизации клеточных мембран в виде увеличения активности фосфолипазы А,, кислой фосфатазы и процессов перекисного окисления липидов. Степень активации детерминирована клинической формой и стадией заболевания, а именно наиболее выражена при первично-прогредиентной форме рассеянного склероза и в период обострения.
,. При рассеянном склерозе в лимфоцитах больных выявляются признаки несостоятельности основных звеньев в системе антиоксидантной защиты: снижение активности СОД, каталазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, истощение пула альфа-токоферола, пропорционально тяжести клинической формы заболевания. Меньшая несостоятельность в системе антиоксидантной защиты при ремиттирующей форме рассеянного склероза — фактор, обеспечивающий более благоприятное течение заболевания при данной клинической форме.
3. При рассеянном склерозе установлены структурные изменения лимфоцитарных мембран в виде увеличения интегрального показателя — соотношение холестерин/фосфолипиды за счет увеличения концентрации холестерина и снижения суммарного содержания фосфолипидов, а также накопления лизофосфати-дилхолина. Выявленные изменения детерминированы клинической формой рассеянного склероза и его стадией: структурные изменения наиболее выраженны при ВПФ и ППФ рассеяного склероза, а также в стадии обострения заболевания.
4. В лимфоцитах больных рассеянным склерозом установлено повышение содержания внутриклеточного кальция, детерминированное клинической формой заболевания и его стадией, более значительное в лимфоцитах больных ВПФ и ППФ рассеянного склероза, а также в период обострения заболевания.
5. Тяжесть клинических проявлений заболевания положительно коррелирует с критериями дестабилизации лимфоцитарных мембран (активность ФЛА,, кислой фосфатазы, содержание шиф-фовых оснований и лизофосфатидилхолина) и отрицательно — с активностью супероксиддисмутазы и содержанием альфа-токоферола, у больных рассеянным склерозом установлена отрица-
тельная корреляционная зависимость между критерием дестабилизации лимфоцитарных мембран (концентрация ДК) и отдельными звеньями в системе антиоксидантной защиты (концентрация альфа-токоферола).
Практические рекомендации
1. Определение активности ФЛА,, кислой фосфатазы в лимфоцитах больных рассеянным склерозом рекомендуется в качестве объективных дополнительных критериев определения стадии процесса (повышение активности ФЛА,,, кислой фосфатазы свидетельствует об экзацербации заболевания).
2. Определение соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах лимфоцитов при рассеянном склерозе может быть использовано для оценки степени дестабилизации клеточных мембран в организме, для обоснования применения мембранопро-текторной терапии, а также для контроля эффективности традиционных методов лечения.
3. Контроль концентрации альфа-токоферола, активности СОД, каталазы и Г-6-ФДГ в лимфоцитах рекомендуется для обоснования применения в терапии лекарственных форм с антиоксидант-ным фармакологическим эффектом.
Список публикаций по теме диссертации
1) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М. Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при рассеянном склерозе // Тюменский медицинский журнал, 2000. -№3-4. - С. 39.
2) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М. Состояние липидной фазы мембран лимфоцитов у больных рассеянным склерозом // Тюменский медицинский журнал, 2000. - №3-4. -С. 40-41.
3) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Кичерова О. А, Замятина Е. А. Активность супероксиддисмутазы при рассеянном склерозе // VIII Всероссийский съезд неврологов: Тез. докл. - Казань, 2001. - С. 91-92.
4) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М. Алгоритм ведения больных рассеянным склерозом в Тюменской области // Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2001. - №4. - С. 35.
5) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Маркина О. Л., Гладышев Е. С. Эпидемиология рассеянного склероза в г. Тюмени // Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2001. - №4. - С. 36.
6) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Соколова А. А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе рассеянного склероза // Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2002. - № 7-8.- С. 38-39.
7) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Соколова А.А., Кичерова О. А., Замятина Е. А. Роль мембранно-дестабили-зирующих механизмов в патогенезе рассеянного склероза // Научный вестник Тюменской медицинской академии, 2003. -№ 5-6. - С. 54-55.
8) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Замятина Е. А. Состояние фосфолипазного и свободнорадикального окисления липидов в тромбоцитах больных рассеянным склерозом // Материалы XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов. Нейроиммунология, ежеквартальный научно-практический рецензируемый журнал. - С-Петербург, 2003. - Т. I, № 2. - С. 126-127.
9) Маркина О. Л., Гладышев Е. С, Быченко С. М. Эпидемиология рассеянного склероза в г. Тюмени// Научный вестник Тюменской медицинской академии № 4, материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья», 2001.
10) Маркина О. Л., Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Соколова А. А. Роль свободно-радикального окисления в патогенезе рассеянного склероза // Научный вестник Тюменской медицинской академии №7-8, материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья», 2002.
11) Маркина О. Л, Рейхерт Л И., Быченко С. М., Кичерова О. А., Тенина О. А. Структура липидной фазы тромбоцитарных мембран больных рассеянным склерозом // Материалы IV терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2005.
12) Маркина О. Л, Рейхерт Л. И., Быченко С. М., Кичерова О. А. Активность фосфолипазы А2 в мембранах лимфоцитов больных рассеянным склерозом // Материалы IV терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилак-
тики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2005.
13) Маркина О. Л. Активность кислой фосфатазы в мембранах лимфоцитов больных рассеянным склерозом // Материалы IV терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень, 2005.
АОЗ а-ТФ, альфа-ТФ ВПФ
Список сокращений
антиоксидантная защита
альфа-токоферол вторично-прогредиентная форма рассеянного склероза Г-6-ФДГ — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа диеновые конъюгаты кислая фосфатаза лизофосфатидилхолин магнито-резонансная томография общие фосфолипиды общий холестерин перекисное окисление липидов первично-прогредиентная форма рассеянного склероза рассеянный склероз
ремиттирующая форма рассеянного склероза супероксиддисмутаза свободнорадикальное окисление фосфолипаза А2 шиффовы основания кальций внутриклеточный
ЛФХ МРТ ОФЛ
ох пол
ППФ
PC РФ
ФЛА,
шо
Са
Соискатель
О. Л. МАРКИНА
Подписано в печать 20.04.2005. Тираж 100 экз. Объем 1,0 уч.-изд. л. Формат 60x84/16. Заказ 116.
Издательство Тюменского государственного университета 625000, г. Тюмень, ул. Семакова, 10. Тел./факс (3452) 46-27-32 E-mail: izdatelstvo@utmn.ru
19 МАЙ201)5 * 1020
Оглавление диссертации Маркина, Ольга Леонидовна :: 2005 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ
1. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ (обзор литературы)
1.1 .Современные представления о патогенезе рассеянного склероза 10 1.2. Миелин и процессы демиелинизации в патогенезе рассеянного склероза
1.3.Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в патогенезе рассеянного склероза
1.4.Лимфоциты. Строение и функции. Роль в патогенезе рассеянного склероза
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 .Контингент обследованных
2.2.Специальные методы исследования
2.3.Статистическая обработка данных
3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клиническая характеристика наблюдаемых больных
3.2. Лечение наблюдаемых больных
4. СОСТОЯНИЕ МЕМБРАНО-ДЕСТАБИЛИЗИРУЮЩИХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ
СКЛЕРОЗОМ
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
6. ВЫВОДЫ
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Маркина, Ольга Леонидовна, автореферат
Актуальность исследования. Рассеянный склероз - самое распространенное демиелинизирующее хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, поражающее в основном лиц молодого возраста и быстро приводящее к инвалидизации [Завалишин И.А., 2001; Столяров И.Д., 2002; Hauser S.L., 1994].
Несмотря на более чем 100-летшою историю изучения проблемы PC, она остаётся одной из наиболее актуальных в неврологии и нейро-иммунологии [Столяров И.Д., 2002; Шмидт Т.Е., Яхно H.H., 2003].
За последние десятилетия отмечен рост заболеваемости рассеянным склерозом во всём мире, PC стал чаще регистрироваться у детей, а также географических регионах, где ранее диагностировался редко, в частности в Сибири и на Дальнем Востоке [Хондкариан O.A. и соавт., 1987; Гусев Е.И. с соавт.,1995; Завалишин И.А., Переседова A.B.2001; Гусев Е.И. с соавт.,2001; Weinshenker BG., 1996; Riise T., 2001]. Рост показателей распространённости PC связан как с истинным ростом числа больных, так и улучшением качества диагностики заболевания. Изучение патогенеза рассеянного склероза является актуальным направлением в современной неврологии в связи трудностями диагностики, недостатком эффективных методов лечения при данной патологии и пессимистическим прогнозом [Завалишин И.А., 1982; Гусев Е.И., Бойко А.Н. 2001; Lovis G.M., 1990; Martin С., 1991; Sadovnick A.D. et Ebers G.C., 1993, 1994; Riise T., Wolfson C., 1997].
В настоящее время не вызывает сомнения огромное значение свободно-радикальных процессов в жизнедеятельности организма [Александровский Ю.А., Покровский М.В., Незнамов Г.Г., 1991; Захарова М.Н., Завалишин И.А., 1997, 2000]. В ряде работ последних лет засвидетельствована роль свободнорадикального окисления липидов в развитии многих заболеваний [Бурлакова Е.Б., Пальмина H.H., Хохлов А.П., 1982; Нелаева A.A., 1997; Захарова М.Н., 2000; Завалишин И.А.с соавт., 2000; Лебедева Д.И., 2001]. Причиной значимости липидов в реализации многих патологических процессов является высокая лабильность липидной фазы, а также свойства ряда продуктов липидного обмена вызывать деструктивные изменения в мембране [Бурлакова Е.Б., Пальмина H.H., Хохлов А.П., 1982; Захарова М.Н., 2000; Завалишин И.А.с соавт., 2000]. Изучение липидного обмена у больных рассеянным склерозом в последние годы привлекает внимание многих исследователей [Ивков В.Г., Бе-рестовский Г.Н., 1982; Гусев Е.И. и соавт., 1997; Захарова М.Н., 2000], поскольку сам факт демиелшшзации в патогенезе этого заболевания позволяет предположить, что основу патофизиологических и патомор-фологических изменений при рассеянном склерозе могут составлять мембранодестабилизирующие процессы, обусловленные изменением активности эндогенных фосфолипаз и процессов ПОЛ на фоне изменения активности антиоксидантной системы защиты. При этом лимфоцит в качестве модели наиболее привлекателен с точки зрения известных сведений о его роли в формировании иммунопатологических изменений при рассеянном склерозе. Представляет интерес изучение процессов, лежащих в основе функциональных изменений лимфоцитов, в том числе мембранодестабилизирующих процессов.
Таким образом, анализ клинических проявлений рассеянного склероза с позиций мембранной патологии несомненно актуален.
Исходя из состояния проблемы, в настоящей работе поставлена цель исследования: выявить связь между клиническими проявлениями рассеянного склероза и состоянием структурно-функциональных свойств мембран лимфоцитов; изучить у больных рассеянным склерозом связь мембранодестабилизирующих процессов с состоянием системы антиоксидантной защиты и структурой липидной фазы лимфоцитарных мембран мембран с целью определения роли изучаемых процессов в патогенезе рассеянного склероза.
Цель работы определила следующие задачи:
1) исследовать состояние активности фосфолипазы А2, кислой фосфатазы и процессов свободно-радикального окисления (по содержанию диеновых коныогатов и шиффовых оснований) и корреляционной взаимосвязи данных процессов с показателями дестабилизации мембран, а также с клиническими проявлениями патологии;
2) изучить у больных рассеянным склерозом состояние системы антиоксидантной защиты во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания, провести корреляционный анализ уровня активности системы антиоксидантной защиты и выраженности мембранодестабилизирующих процессов;
3) изучить физико-химические критерии дестабилизации клеточных мембран у больных рассеянным склерозом (по данным исследования фосфолипидов и холестерина лимфоцитарных мембран), содержание внутриклеточного кальция в лимфоцитах больных рассеянным склерозом во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания;
4) провести корреляционный анализ тяжести клинических проявлений заболевания и параметров, свидетельствующих об изменениях структуры липидной фазы лимфоцитарных мембран.
Научная новизна исследования. В работе установлена взаимосвязь клинических проявлений рассеянного склероза с состоянием мембрано-дестабилизирующх процессов. Новым в проведенных исследованиях является установление роли процессов перекисного окисления мембранных липидов и избыточной активности эндогенных фосфолипаз в реализации патофизиологических синдромов рассеянного склероза. Установлены четкие корреляции активности данных процессов с особенностями клинического течения заболевания. Новым в трактовке патогенеза мембранодестабилизирующих процессов при рассеянном склерозе является положение о важной роли дефицита антиоксидантов в организме больного. В процессе работы установлена связь между интенсивностью пере-кисного окисления липидов, фосфолипидным составом мембран лимфоцитов и антиоксидантным потенциалом у больных рассеянным склерозом в зависимости от тяжести клинических проявлений и прогноза; разработаны дополнительные критерии диагностики тяжести процесса и его прогноза. В процессе работы изучена структурно-функциональная организация липидной фазы мембран лимфоцитов, определена выраженность мембранодестабилизирующих процессов во взаимосвязи с состоянием механизмов антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений при рассеянном склерозе.
Практическое значение работы. Результаты исследований активности эндогенных фосфолипаз, переокисления мембранных липидов и нарушения структуры липидной фазы лимфоцитарных мембран могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики тяжести и прогноза при рассеянном склерозе.
Апробация и публикации. Основные положения диссертации доложены на:
1) VIII Всероссийском съезде неврологов (Казань, 2000);
2) Тюменском областном обществе неврологов (Тюмень, 2003);
3) XII Всероссийской научно-практической конференции неврологов (Санкт-Петербург, 2003)
4) Проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней (эндокринология, неврология, дерматология, психиатрия, офтальмология - терапевтические аспекты)» (Тюмень, 2005)
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Активация эндогенных фосфолипаз, кислой фосфатазы и ПОЛ на фоне несостоятельности антиоксидантных механизмов защиты в лимфоцитах больных РС имеет патогенетическое значение при данном заболевании.
2. Выраженность структурных изменений лимфоцитарных мембран детерминирована клинической формой и стадией заболевания.
3. Выраженность мембранодестабилизирующих процессов в лимфоцитах при РС находится в прямой корреляционной математической зависимости от тяжести клинических проявлений заболевания.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Тюменской городской больницы восстановительного лечения, используются для чтения лекций в Тюменской государственной медицинской академии.
Структура и объем диссертации. Диссертация содержит 136 страницу печатного текста, 23 таблицы. Библиография - 369 источников, из них 228 отечественных и 144 иностранных автора.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинические особенности рассеянного склероза во взаимосвязи со структурно-функциональными изменениями лимфоцитарных мембран"
ВЫВОДЫ
1. В лимфоцитах больных рассеянным склерозом происходит активация механизмов дестабилизации клеточных мембран в виде увеличения активности фосфолипазы А2, кислой фосфатазы и процессов перекисного окисления липидов. Степень активации детерминирована клинической формой и стадией заболевания, а именно наиболее выражена при первично-прогредиентной форме рассеянного склероза и в период обострения.
2. При рассеянном склерозе в лимфоцитах больных выявляются признаки несостоятельности основных звеньев в системе антиокси-дантной защиты: снижение активности СОД, каталазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, истощение пула альфа-токоферола, пропорционально тяжести клинической формы заболевания. Меньшая несостоятельность в системе антиоксидантной защиты при ремиттирую-щей форме рассеянного склероза - фактор, обеспечивающий более благоприятное течение заболевания при данной клинической форме.
3. При рассеянном склерозе установлены структурные изменения лимфоцитарных мембран в виде увеличения интегрального показателя - соотношение холестерин/фосфолипиды за счет увеличения концентрации холестерина и снижения суммарного содержания фос-фолипидов, а также накопления лизофосфатидилхолина. Выявленные изменения детерминированы клинической формой рассеянного склероза и его стадией: структурные изменения наиболее выраженны при ВПФ и ППФ рассеяного склероза, а также в стадии обострения заболевания.
4. В лимфоцитах больных рассеянным склерозом установлено повышение внутриклеточного кальция, детерминированное клинической формой заболевания и его стадией, более значительное в лимфоцитах больных ВПФ и ППФ рассеянного склероза, а также в период обострения заболевания.
5. Тяжесть клинических проявлений заболевания положительно коррелирует с критериями дестабилизации лимфоцитарных мембран (активность ФЛА2, кислой фосфатазы, содержание шиффовых оснований и лизофосфатидилхолина) и отрицательно - с активностью су-пероксиддисмутазы и содержанием альфа-токоферола, у больных рассеянным склерозом установлена отрицательная корреляционная зависимость между критерием дестабилизации лимфоцитарных мембран (концентрация ДК) и отдельными звеньями в системе антиоксидант-ной защиты (концентрация альфа-токоферола).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение активности ФЛА2, кислой фосфатазы в лимфоцитах у больных рассеянным склерозом рекомендуется в качестве объективных дополнительных критериев определения и стадии процесса (повышение активности ФЛА2, кислой фосфатазы свидетельствует об экзацербации заболевания).
2. Определение соотношения холестерин/фосфолипиды в мембранах лимфоцитов при рассеянном склерозе может быть использовано для оценки степени дестабилизации клеточных мембран в организме, для обоснования применения мембранопротекторной терапии, а также для контроля эффективности традиционных методов лечения.
3. Контроль концентрации альфа-токоферола, активности СОД, ка-талазы и Г-6-ФДГ в лимфоцитах рекомендуется для обоснования применения в терапии лекарственных форм с антиоксидантным фармакологическим эффектом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Маркина, Ольга Леонидовна
1. Роль перекисного окисления липидов мембран и антирадикальной защиты в патогенезе бронхиальной астмы/ В.Г.Аматуни, К.Г.Карагезян, М.Д.Сафарян// Тер.арх. 1980. - т. 3. - С. 96-100.
2. Агеев А.К. Гистохимия щелочной и кислой фосфатаз человека в норме и патологии./ А.К.Агеев. Медицина, Ленинградское отделение, 1969.- 143 с.
3. Адо А.Д. О некоторых свойствах и взаимодействии рецепторов мембран лимфоцитов/ А.Д.Адо// Иммунология. 1993. - № 6. - С. 12-17.
4. М.Г.Айрапетянц, И.П.Левшина, Н.В.Гуляева // Журн. высш. нервн. деят. 1986. - т. 36. - № 3. - С. 554-560.
5. Мультифакториальность в патогенезе и иммуноэндокринная модуляция рассеянного склероза/ Г.А.Акимов, В.И.Головкин// Журн. невро-патол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1987. - № 2. - С. 199-203.
6. Александровский Ю.А. Неврозы и перекисное окисление липидов/ Ю.А.Александровский, М.В.Покровский, Г.Г.Незнамов. М.: Наука, 1991.- 144 с.
7. Альберте Б. Молекулярная биология клетки/ Б.Альберте, Д.Брей, Дж.Льюис. М.: Мир, 1994. - т. 1. - 515 с.
8. Интенсивность ПОЛ мембран и метаболизм лимфоцитов у больных вирусными гепатитами/ Т.В.Антонова, С.Л.Николаенко// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1998. - № 5. - С. 64-67.
9. Обнаружение антител к возбудителям некоторых вирусных инфекций у больных рассеянным склерозом/ Г.М.Астафьев, Т.А.Посевая, Г.И.Медвелева// Вопросы вирусологии. 1983. - № 1. - С. 6-7.
10. Динамика активности неспецифических супрессоров у больных рассеянным склерозом/ В.Я.Хомяк, А.М.Вейн, Б.Ф.Семенов// Иммунология. 1982. - С. 79-81.
11. П.Афанасьев Ю.И./ Ю.И.Афанасьев, Н.А.Юрина. Гистология. - Медицина. — Москва, 1989. - 743 с.
12. Роль СРО мембранных липидов в развитии иммунологической нестабильности и ее коррекции токоферолом/ Г.Б.Афонина,
13. B.Г.Бордонос// Иммунология. 1990. - №5. - С. 33-35.
14. К характеристике суточных ритмов функциональной активности коры надпочечников у больных рассеянным склерозом/ И.А.Багдасарова, Л.И.Ямпольская// Здравоохранение Туркменистана. 1988. - № 1. - С. 6-7.
15. М.Баглаев Т.Н. Исследования мембран лимфоцитов флюорестцентными зондами (обзор литературы)/ Т.Н.Баглаев// Лаб. дело. 1986. - № 7.1. C. 387-392.
16. Повреждение саркоплазматического ретикулума скелетных мышц при ишемии: роль перекисного окисления липидов/ Л.О.Бадалян, Л.Т.Журба, И.А.Королева// Педиатрия. 1975. - № 7. - С. 77-80.
17. Нейротрансмиттеры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеянном склерозе (обзор литературы)/ В.П.Бархатова, И.В.Завалишин, Б.Т.Хайдаров// Журн. невр. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1998. -№ 11.-С. 51-54.
18. Патофизиология демиелинизирующего процесса/ В.П.Бархатова, И.А.Завалишин, Е.В.Байдина// Журн. невр. и психиатр, им. С.С. Корсакова. 2002. - № 7. - С. 53-56.
19. Клинико-иммунохимическая характеристика ремиттирующего течения РС/ И.А.Беляева, Е.И.Гусев, В.П.Чехонин, Т.Л.Демина// Весн. РАМН. 1999. - № 7. - С. 40-45.
20. Современные методы диагностики рассеянного склероза/ Г.Н.Бисага, В.И.Головкин, С.А.Лытаев, А.А.Михайленко// Методы исследования и диагностики. 1996. - С. 40-43.
21. Бисага Г.Н. Иммунопатогенетические различия ремитирующего и прогредиентного рассеянного склероза/ Г.Н.Бисага// Иммунология. -2000.-С. 41-44.
22. А.Ф.Блюгер, А.Я.Майоре// Успехи гепатологии. Рига. - 1978. - Вып. 7.-С. 22-54.
23. Богатырев В.Г./ В.Г.Богатырев, И.А.Лукаш, Е.Е.Алексеев// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол, 1996. № 4. - С. 145.
24. Бойко А.Н. Клинико-иммунологическое определение активности рассеянного склероза/ А.Н.Бойко: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -М., 1991.-30 с.
25. Факторы риска развития рассеянного склероза в московской популяции/ А.Н.Бойко, О.О.Фаворова, М.А.Судомоина, Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, Л.П.Алексеев, М.Н.Болдырева, Д.Ю.Трофимов// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1999. - № 6. - С. 47-52.
26. Болдырев A.A. Введение в мембранологию/ А.А.Болдырев. -М.: Изд-во Моск. Гос. ун-та, 1990. 208 с.
27. Болдырев A.A. Двойственная роль свободнорадикальных форм кислорода в ишемическом мозге/ А.А.Болдырев// Нейрохимия. 1995. -т. 12-Вып. 3-С. 3-13.
28. Броккерхоф X. Липолитические ферменты/ Х.Броккерхоф, Р.Дженсен. М.: «Мир», 1978. - 393 с.
29. Буренкова Л.К. Всесоюзный иммунологический съезд, 1-й: Тезисы докладов/ Л.К.Буренкова, Е.Н.Криштофович, Л.В.Михайлова. М., 1989.-т. 2.-С. 25.
30. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте/ Е.Б.Бурлакова, А.В.Алесенко, Е.М.Молочкина и др. -М., 1975.-214 с.
31. Регуляторная функция мембран при злокачественном росте/ Е.Б.Бурлакова, Н.Н.Пальмина// Вестник АМН СССР. 1982. - № 3. -С. 74-86.
32. Изменение структуры и состав липидной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов. Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне/ Е.Б.Бурлакова, А.П.Хохлов// Биол. Мембраны. 1982. - т. 2, № 6. - С. 557-565.
33. Бышевский А.Ш. О некоторых песпективных направлениях в изучении гомеостаза/ А.Ш.Бышевский// Международный симпозиум "Физиология и патология гомеостаза". Симферополь-Полтава, 1994. - С. 9-10.
34. Бышевский А.Ш. Биохимия для врачей/ А.Ш.Бышевский, О.А.Терсенов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 383 с.
35. Химическое звено патогенеза органических поражений мозга/ Г.А.Вартанян, Е.И.Варлинская// Вестник АМН СССР. 1988. - Вып. 11.-С. 65-71.
36. Вельтищев Ю.Е. Проблемы патологии детского возраста в аспекте нарушения структуры и функции биологических мембран (Научный обзор)/ Ю.Е.Вельтищев, А.М.Капустян М., 1982. - 69 с.
37. Определение активности глутатионредуктазы и супероксиддесмутазы на биохимическом анализаторе/ В.П.Верболович, Л.М.Подгорная// Лаб. Дело. 1987. - № 2. - С. 17-20.
38. Коррекция нейроиммунных регуляций перекисного окисления липи-дов/ Г.А.Вилков, О.Б.Смирнова, Л.И.Межева// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. -№ 10. - С. 365-367.
39. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах/, О.А.Азисова, А.И.Деев и др.// Биофизика. Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР. М.: Наука, 1972. - 252 с.
40. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов биологических мембран / Ю.А.Владимиров, А.И.Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.
41. Владимиров Ю.А. Молекулярная патология мембранных структур/ Ю.А.Владимиров, В.И.Оленов, Т.Б.Суслова// Биофизика. Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР. М.: Наука, 1975.
42. Власов Я.В. Нарушение липидного обмена и функции мембран эритроцитов при рассеянном склерозе/Я.В.Власов: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Самара, 1996. - 80 с.
43. Динамика липоперекисей и свободных жирных кислот у больных острым инфарктом миокарда/ Л.П.Волкова, М.И.Бондаренко, Н.Ф.Северин// Врачебное дело. 1981. - 12. - С35-38.
44. Перекиси липидов в живом организме/ О.Н.Воскресенский, А.П.Левицкий// Вопросы мед. химии. 1970. — 6. - С. 563-583.
45. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиоксидантами нарушений гомеостаза, вызванных тромбинемией/ С.Л.Галян: Дис. . д-ра мед. наук. Челябинск, 1993. -44 с.
46. Головкин В.И. История учения о рассеянном склерозе и современное состояние проблемы/ В.И.Головкин// Иммуноопосредованный ремитирующий рассеянный склероз. Санкт-Петербург, 2003. - С. 4-27.
47. Горячева Л.Г. Инфектология: Достижения и перспективы/ Л.Г.Горячева, Н.В.Рогозина, Л.В.Говорова, В.А.Тихонова// Тез. докл. конф. Санкт-Петербург, 1996. - С. 68.
48. Грибанов Г.А. Структура и биологическое значение фосфолипидов/ Г.А.Грибанов// Успехи современной биологии. 1975. - т. 80. - № 6. -С. 383-398.
49. Количественное определение фосфолипидов по содерджанию неорганического фосфора./ Г.А.Грибанов, Б.А.Базанов// Лаб. Дело. 1976. -№ 9. - С. 527-530.
50. Гриффит О. Липидные спиновые метки в биологических мембранах/ О.Гриффит, П.Джост// Метод спиновых меток (пер. с англ.) под ред. Л.Берлинера. М.: Мир, 1979. - С. 489-570.
51. Гулевская Т.С. Патоморфология рассеянного склероза и родственных ему демиелинизируюих заболеваний центральной нервной системы/ Т.С.Гулевская, В.А.Моргунов// Рассеянный склероз под ред. И.А.Завалишина, Е.И.Головкина -М., 2000. С. 284-336.
52. Методологические аспекты изучения эпидемиологии рассеянного склероза/ Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко и др.// Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Н.Новгород, 1995. - С. 101.
53. Роль монокинов в патогенезе рассеянного склероза/ Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко, Б.В.Пинегин// Иммунология. 1995. - № 4. -С. 58-63.
54. Гусев Е.И. Рассеянный склероз/ Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко. -М.: Нефть и газ, 1997. 463 с.
55. Факторы риска развития рассеянного склероза в московской популяции/ Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, А.Н.Бойко, Н.Ф.Смирнова// Журн. невролог. и психиатр. 1999. - 5. - С. 32-35.
56. Сравнительный клинико-иммунохимический анализ ремитирующего и вторично-прогрессирующего в течение рассеянного склероза/ Е.И.Гусев, И.А.Беляева, В.П.Чехонин и соавт.// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2000. - № 6. - С. 51-57.
57. Некоторые клинические и медико-социальные аспекты новых методов патогенетического лечения рассеянного склероза/ Е.И.Гусев, А.Н.Бойко// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2001. -№ 12.-С. 7-11.
58. Давиташвили Н.Г./ Н.Г.Давиташвили, А.Н.Ерин, Л.Л.Прилипко// Биохимия. 1986. - т. 51. - № 3. - С. 472-477.
59. Девяткина Т.А. Влияние антиоксидантов (ионола и селенита натрия) на развитие экспирементального атеросклероза/ Т.А.Девяткина: Ав-тореф. дисс. . канд. мед. наук. Полтава, 1978.
60. Влияние физической структуры фосфолипидных мембран на пере-кисное окисление, индуцированное ионами Fe2+/ А.И.Деев, Г.Е.Добрецов, Ю.А.Владимиров// Вопр. мед. химии. 1977. - т. 23. -№ 4. - С. 545-549.
61. Цитокины в иммуногенезе рассеянного склероза/ Т.Л.Демина, Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Б.В.Пинегин// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1997. - № 5. - С. 68-73.
62. Деревянко И.Н. Особенности типизации очагов демиелинизации и МРТ-мониторинга при рассеянном склерозе/ И.Н.Деревянко, С.К.Евтушенко, И.А.Антимонов// Рассеянный склероз: Лечение и оздоровление. Материалы конференции. Санкт-Петербург, 2000. - С. 31-33.
63. Оценка склонности липидов к перекисному окислению при неблагоприятных воздействиях на организм/ А.Н.Децина, А.Г.Бачинский// Вопр. мед. химии. 1990. —т. 36.-Вып. 3.-С. 18-20.
64. Роль некоторых аутоиммунных реакций в развитии рассеянного склероза/ А.Н.Дзюба, В.М.Фролов, И.С.Гайдаш// Врачебное дело. 1992. -№ 3. - С. 48-50.
65. Нейтрофилокины новые биологические активные продукты/ И.И.Долгушин, А.В.Зурочка, А.В.Чукичев и др.// Факторы клеточного и гуморального иммунитета. - Челябинск, 1990. - С. 41-42.
66. Сравнительный анализ активности супероксиддисмутазы и каталазы эритроцитов и цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии/ Е.Е.Дубинина, Л.Ф.Ефимова, Л.И.Софронова, А.Л.Геронимус//Лабораторное дело. 1988. - 8. - С. 16-19.
67. Общие и специфические механизмы в реализации защитных реакций при вирусной инфекции (факты и гипотезы)/ Т.Л.Дубровина, Г.Р.Леонтьева, Р.Я.Поляк// Вестн. АМН СССР. 1991. - № 4. - С. 3-7.
68. Роль иммунных механизмов в патогенезе рассеянного склероза/ И.Н.Дьяконова, Т.В.Матвеева// Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1982. - № 3. - С. 66-70.
69. Клинико-генетические исследования в семьях больных рассеянным склерозом/ И.Н.Дьяконова, П.И.Саховский, В.Н.Филипова// Журн. Невропатол. и психиатр. 1987. - № 2. - С. 203-206.
70. Нитриты блокируют Са-зависимые привыкание нейронов на уровне электровозбудимой мембраны: возможная роль окиси азота/ Т.Л.Дьяконова, В.П.Реутов// Вопр. мед. химии. 1994. - № 6. - С. 2025.
71. Евтушенко С.К. Клинико-инструментальные и иммунологические исследования рассеянного склероза/ С.К.Евтушенко// Журн. невролог, и психиатр. 2000. - № 6. - С. 45-49.
72. Ерин А.Н. Структурно-функциональная стабилизация мембран мозга витамином Е.// А.Н.Ерин: Дис. д-ра. биол. наук. -М., 1991.
73. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях/ А.Н.Ерин, Н.В.Гуляева, Е.В.Никушкин// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994. - № 10. - С. 343-348.
74. Ершова И.Б. Перекисное окисление липидов и антиперекисная защита в патогенезе кори/ И.Б.Ершова// Педиатрия. 1999. - № 6. - С. 109110.
75. Влияние биоатиоксидантов на мембрану тромбоцитов/ Р.И.Жданов, Т.И.Черниховская, Т.С.Руденко и др.// Тез.У всесоюз. биохим. съезда. -М.: Наука. 1985. - т. 3. - С. 411.
76. Функциональные свойства Т-лифцитов у больных рассеянным склерозом/ Т.А.Железнова, А.П.Иерусалимский// Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1989. - № 7. - С. 19-22.
77. Жирнова И.Г. Иммунопатологические реакции/ И.Г.Жирнова// Рассеянный склероз под ред. И.А.Завалишина, Е.И.Головкина М. - 2000. -С. 11-59.
78. Журавлев А.И. Биоантиокислители в животном организме/ А.И.Журавлев// Биоантиокислители. М. - 1975. - С. 15-29.
79. Жученко Т.Д. Лечение рассеянного склероза: современные возможности и перспективы/ Т.Д.Жученко, И.А.Завалишин// Рассеянный склероз под ред. Завалишина И.А., Головкина Е.И. М., 2000. - С. 580-614.
80. Патогенез и лечение рассеянного склероза (состояние проблемы на 2000г.)/ И.А.Завалишин, Т.Д.Жученко, А.В.Переседова// Вестник Российской академии медицинских наук. 2001. - № 7. - С. 200-203.
81. Рассеянный склероз: современные аспекты этиологии и патогенеза/ И.А.Завалишин, М.Н.Захарова// Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2003. - (Спец. выпуск-2). - С. 10-17.
82. Зарубина Е.Г. Гемореологические и эритроцитарные дисфункции у больных в острейшем периоде инфаркта миокарда/ Е.Г.Зарубина: дис. . канд. мед. наук. Самара, 1986. - 188 с.
83. Зозуля Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга/ Ю.А.Зозуля, В.А.Барабой, Д.А.Сутковой. М.: Знание-М., 2000. - 344 с.
84. Функциональное состояние коры надпочечников у больных рассеянным склерозом/ А.Н.Иванков, Е.Б.Боголюбова, Ф.Г.Дукарский, Н.Г.Савина, Е.А.Казиахмедов// Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1983. - т. 83, Вып. 4. - С. 543-548.
85. Иванов И.И. Молекулярные механизмы действия токоферолов в биологических мембранах/ И.И.Иванов, Б.Н.Тарусов// Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии. М.: Наука, 1976. -С. 105-108.
86. Ивков В.Г. Динамическая структура липидного бислоя/ В.Г.Ивков, Г.Н.Берестовский. М.: Наука, 1982. - 194 с.
87. Ивков В.Г. Липидный бислой биологических мембран/ В.Г.Ивков, Г.Н.Берестовский. М.: Наука, 1982. - 287 с.
88. Кагава Я. Биомембраны/ Я.Кагава. М.: Высшая школа, 1985. -303 с.
89. Ферменты и неферментные системы системы мембран фоторецепторов от активных форм кислорода и перекисей липидов/ Каган В.Е., Ланкин В.З., Шведова A.A. и др.// Бюл. экспер. биол. 1979. - № 8. -С. 164-166.
90. Каган В.Е. Механизмы структурно-функциональной модификации биомембран при перекисном окислении липидов/ В.Е.Каган: Авто-реф. дис. .д-ра. мед. наук. М., 1981.
91. Каган В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов/ В.Е.Каган, О.Н.Орлов, Л.Л.Прилипко. М., 1986. - 202 с.
92. Казакова Г.Н. Гомеостаз и инфекционный процесс/ Г.Н.Казакова, О.С.Петрова, Г.В.Булыгин// Тезисы докладов международной конференции. Саратов, 1996. - С. 115.
93. Калмыкова В.И./ В.И.Калмыкова, Л.Е.Кременецкая// Арх. патол. -1981. Вып. 3.- С. 94.
94. Карагезян К.Г. Фосфолипиды и их роль в жизнедеятельности организма/ К.Г.Карагезян. Ереван: Айстан, 1972. — 267 с.
95. Караулов A.B. Клиническая иммунология/ А.В.Караулов. Мед. информ. агенство, 1999. - 637 с.
96. Кейтс М. Техника липидологии/ М.Кейтс. Пер. с англ. - М., 1967. - 740 с.
97. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе/ М.В.Кения, А.И.Лукаш, Е.Н.Гуськов// Успехи современной биологии. -1993. т. 113. - № 4. - С. 456-469.
98. Показатели перекисного окисления липидов и а-токоферола у здоровых детей/ В.А.Клевко, В.Х.Мухин, А.В.Козлов// Педиатрия. -1989.-№3.-С. 110.
99. Перекисное окисление липидов в динамике экспериментальной токсико-адреналовой энцефалопатии/ В.М.Коваленко, Г.А.Вилков, Е.М.Степаненко, Г.Н.Крыжановский// Бюл. эксп. биол. 1987. - т. 104. - № 10.-С. 440-441.
100. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии (обзор)/ Ю.Н.Кожевников// Вопр. мед. химии. 1985. - т. 31. -Вып. 5.-С. 2-7.
101. Козлов Ю.П. Структурно-функциональные аспекты перекисного окисления липидов в биологических мембранах/ Ю.П.Козлов// Структура, биосинтез и превращения липидов в организме животного и человека. II всероссийский симпозиум. М, 1975. - С. 6.
102. Козлов Ю.П. Свободнорадикальное окисление липидов в биомембранах в норме и при патологии/ Ю.П.Козлов// Биоантиокислители. -М.- 1975.-С. 5-14.
103. Козлов Ю.П. Структура, биосинтез, превращения и функции липидов/ Ю.П.Козлов//Липиды.-М, 1977.-С. 80-92.
104. Перекисное окисление липидов и антиоксидантной системы организма при экспериментальном стрептококковом миокардите и ревмокардите/ Г.С.Козлов, С.М.Носков// Вопр. мед. хим. 1986. - т. 32. - № 5.-С. 41-44.
105. ПОЛ и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах/ О.Н.Колесова, А.А.Маркеен, Т.Н.Федорова// Лаб. дело. 1984. - № 9. - С. 540-546.
106. Корин М.М. К обоснованию метаболической гипотезы патогенеза демиелинизирующего процесса/ М.М.Корин, Г.К.Недзьведь, А.Н.Зазумович// Демиелинизирующие заболевания в эксперименте и клинике. Минск: Наука и техника, 1975. - С. 43-49.
107. Корнберг А. Медицинские лабораторные технологии/ А.Корнберг с совт. Санкт-Петербург, "Интермедика", 2002. - т. 2.
108. Перекисное окисление липидов при неврологических заболеваниях (Обзор)/ А.М.Коровин, Е.А.Савельева-Васильева, М.Л.Чухловина// Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1991. - т. 91. -Вып. 8.-С. 111-115.
109. Кортенкова М.Н. Магнитно-резонансная терапия при рассеянном склерозе/ М.Н.Кортенкова// Медицинская визуализация. 2001. - № 1. - С. 62-66.
110. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран/ Е.М.Крепс. М.: Наука, 1981.-280 с.
111. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран: эволюция липидов мозга. Адаптационная функция липидов/ Е.М.Крепс. Л.: Наука, 1981. - 339 с.1.l
112. Кривопалов-Москвин И.В. Роль психоэмоционального фактора при рассеянном склерозе/ И.В.Кривопалов-Москвин, Ю.С.Король,
113. A.А.Бабин, А.И.Кривопалов, Н.Э.Колющенко// Материалы XII всероссийской конференции "Нейроиммунология". Санкт-Петербург, 2003.-т. 2. - № 1. - С. 77-78.
114. Содержание продуктов перекисного окисления липидов и свободных жирных кислот в плазме крови и спинномозговой жидкости у детей с судорожным синдромом/ Г.Н.Крыжановский, Е.В.Никушкин,
115. B.С.Перминов, В.А.Воронко, Ю.А.Якунин, А.С.Буркова// Педиатрия. 1988.-№ 7-С. 22-25.
116. Крылов В.И. Функциональная характеристика перокисления липидов клеточных мембран и антиоксидантных функций в организме у здоровых детей/ В.И.Крылов// Сборник научных трудов. Свердловск, 1984.-С. 13-18.
117. Кубатиев A.A. Метаболизм миокарда/ А.А Кубатиев.,
118. C.В.Андреев. М., 1981.-С. 251-262.
119. Лабори А. Регуляция обменных процессов/ А.Лабори. М., 1970.
120. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикалыюе окисление полиеновых липидов в крови больных ишемической болезнью сердца/ В.З.Ланкин, А.Н.Закирова, Б.Х.Ахметова// Кардиология. -1980.-№ 7.-С. 96-98.
121. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях/ В.З.Ланкин, А.Н.Закирова, Б.Х.Ахметова. -М., 2001.-78 с.
122. Лебедева Д.И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их кореакция при дисциркуляторной энцефалопатии/ Д.И.Лебедева: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 2001.
123. Ленинджер А. Биохимия/ А.Ленинджер. Пер. с англ. М.: Мир, 1974.-957 с.
124. Ленинджер А. Биохимия/ А.Ленинджер. Мир, 1979. - 968 с.
125. К вопросу выбора тактики лечения у больных рассеянным склерозом/ В.Ю.Лиждвой, С.В.Котов, В.А.Сапфирова// Вестник практической неврологии. 1998. - 4. - С. 36-39.
126. Лопухин Ю.М. Холестереноз/ Ю.М.Лопухин, А.И.Арчаков, Ю.А.Владимиров, Э.М.Каган. М.: Медицина, 1983.-352 с.
127. Луконькин И.Н. Производные у-аминомасляной кислоты являются синергистами а-токоферола/ И.Н.Луконькин, И.Н.Копелевич, М.А.Коваер, А.М.Сторожок// Биоантиоксиданты. Тюмень: ТГУ, 1997.-С. 33-34.
128. Ляшенко В.А. Механизмы активации иммунокомпетентных клеток/ В.А.Ляшенко, В.А.Дроженников, И.М.Молотковская. М.: Медицина, 1988.-240 с.
129. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза/
130. A.Ю.Макаров, Н.А.Тотолян, А.О.Мусихина, А.Н.Евтюхина// Неврол. журн.-2003.-№5.-С. 36-41.
131. Марри Р. Биохимия человека/ Р.Марри, Д.Гренер, П.Мейесс,
132. B.Родуэлл. М.: Мир, 1993. - т. 2. - 320 с.
133. Матвеева Т.В. Оценка эффективности препаратов, способствующих ремиелинизиции в лечении рассеянного склероза/ Т.В.Матвеева,
134. C.А.Ишманова, Н.А.Попова// Материалы XI всероссийской конференции "Нейроиммунология". Санкт-Петербург, 2002. - С. 177178.
135. Маянский Д.Н. Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием сосудов/ Д.Н.Маянский// Успехи современной биологии. 1988. - т. 106. - С. 1-18.
136. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза/ А.Н.Маянский, О.И.Пикузе. Казань: Магариф, 1993.- 192 с.
137. Активация перекисного окисления липидов при эиоционально-болевом стрессе/ Ф.З.Меерсон, В.Е.Каган, Л.Л.Прилипко,
138. И.И.Рожицкая, Л.М.Гибер, Ю.П.Козлов// Бюл. экспер. биологии и медицины. 1979. - № 10. - С. 404-406.
139. К вопросу выбора тактики лечения у больных рассеянным склерозом/ В.Ю.Лиждвой, С.В.Котов, В.А.Сапфирова// Вестник практической неврологии. 1998. - № 4. - С. 36-39.
140. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика/ Ф.З.Меерсон. -ML, 1981.
141. Изменение клинико-биохимических показателей на фоне гормональной и антиоксидантной терапии у больных рассеянным склерозом/ П.В.Мелышчук, Н.И.Роговина, А.П.Хохлов// Сов. Медицина. -1980.-№6.-С. 55-57.
142. Меньшиков В.В. Справочник "Лабораторные методы исследования в клинике"/ В.В.Меньшиков. М.: Медицина, 1987. - 368 с.
143. Меньшиков Т.В. Роль биохимических и иммунологических показателей в патогенезе рассеянного склероза/ Т.В.Меньшиков: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1999.
144. Мерзляк М.Н./ М.Н.Мерзляк, А.С.Соболев// М.: Биофизика, 1975. -т. 6.-С. 118-165.
145. Мороз Ю.К. Структура, биосинтез и превращение липидов в организме животного и человека/ Ю.К.Мороз, А.Г.Прядко, А.И.Баклевский. Л., 1978. - С. 59.
146. Влияние процессов свободнорадикального окисления и фосфоли-пазной активности на течение и ход острой пневмании/ Н.С.Мохнаткина, В.И.Крылов// Тер. Арх. 1983. - № 3. - С. 37.
147. Активность и содержание церулоплазмина в крови людей при острой и хронической алкогольной интоксикации/ К.А.Мошков, С.О.Бурмистров, М.С.Усатенко и др.// Фармакология и токсикология. 1986. - т. 49. - № 1. - С. 92-96.
148. Корригирующее влияние витамина Е на иммунотропное действие Тактивина и преднизолона/ Н.А.Муфазалова, Е.К.Алехин, Ю.А.Медведев и др.// Материалы 4-й научной конференции «Нейро-иммунология, нейроинфекции, нейроимилж». Санкт-Петербург, 1995.-С. 78-79.
149. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных рассеянным склерозом/ В.Г.Назаренко, Е.В.Бессмертная, Е.А.Багрий// Врачебное дело. 1990. - № 4. - С. 93-94.
150. Нелаева А.А. Клинико-метаболические особенности мембранных нарушений элементов крови у больных инсулинзависимым сахарным диабетом/ А.А.Нелаева: Дис. . д-ра мед. наук. Тюмень. - 1997.
151. Иммунологические исследования в диагностике рассеянного склероза/ И.Г.Никифорова, А.Г.Ильвес, М.В.Вотинцева, Е.В.Ивашкова, А.М.Петров, Р.П.Огурцов, А.В.Поздняков, И.Д.Столяров// Неврол. Журн. 2003. - № 5. - С. 9-14.
152. Антиоксидантные ферменты крови при эпилептической активности/ Е.В.Никушкин, Г.Н.Крыжановский, И.Р.Тупеев, М.М.Бордюков, С.М.Юзефова// Бюллетень экспериментальной биологии. 1987. - № З.-С. 297-299.
153. Оганезов В.К. Цитокиновый статус у больных рассеянным склерозом/ В.К.Оганезов, А.Н.Бойко, А.Е.Иванов// Материалы симпозиума "Клиническая нейроиммунология на пороге 21 века". Санкт-Петербург, 1992. - С. 56-60.
154. Одинак М.М. Новые аспекты морфо- и птогенеза рассеянного склероза/ М.М.Одинак, О.Н.Гайкова, Г.Н.Бисага, Л.С.Онищенко,
155. A.В.Поздняков// Материалы XII всероссийской конференции "Нейро-иммунология". Санкт-Петербург, 2003. - т. 3. - № 1. - С. 11-17.
156. ПОЛ состояние антиоксидантной системы при имитационном погружении/ Е.А.Острахович, А.В.Вдовин, А.В.Бизюкин, Б.Н.Павлов,
157. B.В.Смолин, Д.О.Межков// Вестник Рос. АМН. 1998. - № 7. - С. 5860.
158. Островский Д.Н. Молекулярная организация биомембран/ Д.Н.Островский// Биомембраны. Структура, функции, методы исследования. Рига, 1977. - С. 7-27.
159. Панисюк E.H./ Е.Н.Панисюк, Л.Н.Скакун// Косм. Биол. 1985. - т. 19.-№ 19.-С. 48-52.
160. Функциональное состояние иммунной системы и перекисное окисление липидов в лимфоцитах при ВИЧ-инфекции/ В.Л.Пастушников, Ю.А.Митин, С.А.Каликанов// Иммунология. -1993.-№4.-С. 10-11.
161. Переседова A.B. Свободнорадикальные реакции и аутоантитела к фактору роста нервов при рассеянном склерозе/ А.В.Переседова: Ав-тореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 80 с.
162. Позер Ч.М. Рассеянный склероз (наблюдения и размышления)/ Ч.М.Позер// Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1993.-№4.-С. 77-88.
163. Влияние жирового компанента пищевого рациона на ионную проницаемость бислойных фосфолипидных мембран/ А.А.Покровский, М.М.Левачев, И.К.Жирнов// Вопр. Питания. 1977. - 54. - С. 13-17.
164. Функциональная активность клеточных мембран при рассеянном склерозе/ А.В.Предченская, А.П.Иерусалимский// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1991. -№ 10. - С. 14-16.
165. Прилипко Л.Л. Роль процессов перекисного окисления липидов в повреждении мембранных структур мозга при стрессе и гипероксии./ Л.Л.Прилипко: Дис. . д-ра биол. наук. М., 1983.
166. Модификация липидов и изменение свойств а-адренорецепторов в синаптосоиах мозга/ Л.Л.Прилипко, В.Е.Коган, В.А.Тюрин, Н.В.Горбунов, Е.В.Богданова// ДАН СССР. 1983. - т. 269. - № 5. - С. 1260-1266.
167. Раевский К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль в патологии центральной нервной системы/ К.С.Раевский// Бюл. эксперим. биолог, и мед. - 1997. - № 5. - С. 484490.
168. Рейхерт Л.И. Состояние мембрано-дестабилизирующих процессов и их коррекция при мозговых инсультах/ Дис. . д-ра мед. наук. Казань, 1999.-173.
169. Робинсон М.В. I Всесоюзный иммунологический съезд/ М.В.Робинсон//Тезисы докладов. М., 1989.-т. 1.-С. 10-11.
170. Особенности обмена продуктов перекисного окисления липидов у больных рассеянным склерозом/ Н.И.Роговина, А.П.Хохлов// Журн. невропат, и сихиатр. им. С.С.Корсакова. 1980. - № 5. - С. 696-700.
171. Роговина Н.И. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе рассеянного склероза/ Н.И.Роговина// Седьмой Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров: Тезисы докладов. М., 1981. - т. 83. -С. 541-544.
172. Рубин В.И. Биохимические методы исследования в клинике/
173. B.И.Рубин, Э.Г.Ларский, Л.С.Орлова// Саратов, 1980. 318 с.
174. Оценка антиоксидантной системы организма/ Н.К.Рудакова-Шилина, Л.Д.Матюкова// Лаб. Дело. 1982. - № 1. - С. 19-22.
175. Рязанцев В.В. Изменение метаболизма глюкозы у больных рассеянным склерозом/ В.В.Рязанцев, А.Н.Доценко, Т.С.Баскаева// Материалы VII всероссийского съезда неврологов. Н. Новгород, 1995.1. C. 138.
176. Отечественные препараты метаболической терапии у больных рассеянным склерозом/ А.А.Савин, В.А.Карлов, А.Н.Селезнев и др.// Журн. Невропатол. и психиатр. 1995. - № 2. - С. 37-41.
177. Пути повышения резистентности почечного трансплантата к тепловой ишемии/ Н.Е.Савченко, И.А.Скобеус, В.И.Соклаков, В.С.Пилотович// Урол. и нефрол. 1977. - № 5. - С. 72-76.
178. Защитное действие, оказываемое церулоплазмином человека на эритроциты при гепатоцеребральной дистрофии/ Е.Л.Саенко, О.В.Скоробогатько, Т.И.Мжельская и др.// Биохимия. 1989. - т. 54. -№ 10.-С. 1617-1622.
179. ПОЛ и его значение в патологии внутренних органов/ И.Г.Салихов, К.Н.Агишева// Казанский медицинский журнал. 1986. -т. 67. - № 3. - С. 200-203.
180. Влияние высокогорной терапии на иммунологические показатели больных с инфекционно-аллергической формой бронхиальной астмы/ Б.Т.Саманчина, М.М.Миррахимов// Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии. Душанбе, 1983.-С. 106-167.
181. Эффективность ингибирования перекисного окисления липидов в биомембранах антиоксидантами, содержащими и не содержащими углеводородные цепи/ Е.А.Сербинова, Р.А.Бакалова, Ц.С.Стойчева,
182. B.Е.Каган// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. — т. 102. - № 10.-С. 419-421.
183. Влияние экологических факторов на заболеваемость и распространенность рассеянного склероза/ Н.Н.Спирин, Д.А.Качура, А.Н.Качура, А.Н.Бойко// Журн. невропатол. и психиатр, им.
184. C.С.Корсакова. (Спец. Выпуск-2). - 2003. - С. 11-113.
185. Стальная И.Д. Метод определения диеновой коньюгации ненасыщенных высших жирных кислот/ И.Д.Стальная// Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - С. 63-64.
186. Стефани Д.В. Клиническая иммунология детского возраста/ Д.В.Стефани, Ю.Е.Вельтищев. JI.: Медицина, Ленинградское отделение, 1977.-281 с.
187. Клинико-иммунологический мониторинг больных рассеянным склерозом/ И.Д.Столяров, В.И.Головкин, Р.П.Огурцов и др.// Нейро-иммунология. Нейроимидж. Тез. докл. конф. 25-27 мая 1995 в С-Петербурге. Санкт-Петербург: Лики России, 1995. - С. 116-118.
188. Столяров И.Д. Рассеянный склероз/ И.Д.Столяров, Б.А.Осетров. -Санкт-Петербург, 2002. 175 с.
189. Сторожок М.Н. Межмолекулярные взаимодействия компонентов природных липидов в процессе окисления/ М.Н.Сторожок: Дисс. . д-ра хим. наук. М., 1996. - 49 с.
190. Модифицированный, высокочувствительный метод определения активности кислой фосфатазы из печени животных/ С.П.Сяткин, В.А.Фролов// Вопр. мед. химии. 1986. - 32. - № 6. - С. 132-134.
191. Антитела к цереброзидам миелина и их роль в патогенезе аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний (обзор)/ Н.П.Таранова, О.С.Кирчик// Журн. Невропатол. и психиатр. 1985. - № 12. - С. 1863-1875.
192. Тодуа Ф.И. Основные различия МРТ-картины при первично и вторично хронически прогрессирующих формах рассеянного склероза/ Ф.И.Тодуа// Неврологический журнал. 1999. - № 2. - С. 26-29.
193. Состояние местного и общего иммунитета у больных рассеянным склерозом/ Н.А.Тотолян, А.А.Скоромец, И.М.Барбас, А.Ю.Смирнов//
194. Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 1991. - № 7. - С. 20-22.
195. Тотолян H.A. Клииико-иммунологические сопоставления у больных рассеянным склерозом/ Н.А.Тотолян: Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1993.
196. Антитела к галактоцереброзидам мозга в сыворотке и цереброспинальной жидкости больных рассеянным склерозом/ Н.А.Тотолян, О.С.Лучакова// Журн. невропатол. и психиатр. 1996. № 4. - С. 75-77.
197. Рассеянный склероз с дебютом в детском возрасте/ Н.А.Тотолян, А.А.Скоромец, Т.Н.Трофимова, М.Н.Сорокина// Журн. невролог, и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2002. - № 7. - С. 3-8.
198. Метод определения активности фосфолипазы А2 в сыворотке крови/ С.А.Тужилин, А.И.Салуэнья// Лаб. дело. 1975. - № 6. - С. 334336.
199. Сравнительные аспекты изменений показателей липидов в мембранах лимфацитов и эритроцитов у детей, больных сахарным деабе-том/ Т.И.Туркина, В.А.Извекова, В.С.Марченко, Л.В.Сопелкина// Педиатрия. 1991. - № 2. - С. 30-33.
200. Влияние церулоплазмина на процессы ПОЛ миокарда в ранние сроки синсибилизации/ О.М.Угрин, И.В.Лозицкий// Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львов, 1984. - С. 29-30.
201. Уолд Д. Горизонты биохимии/ Уолд Д. М., 1964. - С. 102-113.
202. Филиппович А.Н. Динамика активности демиелинизации при разных типах течения прогрессирующего рассеянного склероза/ А.Н.Филиппович// Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. -2002. -№ 11.-С. 46-47.
203. Филиппович А.Н. Диагностика начального периода рассеянного склероза/ А.Н.Филиппович// Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2003. - № 2. - С. 49-50.
204. Активность фермента СОД и метаболитов ПОЛ при остром воспалительном процессе/ А.Е.Франчук, А.В.Бойчук, В.Л.Кумпоненко, Е.Н.Шарапановская// Врачебное дело. 1991. - № 9. - С. 95-96.
205. Харченко В.П. Магнито-резонасная топография головного мозга при рассеянном склерозе/ В.П.Харченко// Вестник рентенологии и радиологии. 1999. - № 2. - С. 4-8.
206. Рассеянный склероз и система гистосовместимости (HLA)/ О.А.Хондкариан, А.Т.Тананов, И.А.Завалишин и др.// Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1982. - Вып. 2. - С. 167171.
207. Тимусзависимые и тимуснезависимые лимфоциты крови при рассеянном склерозе/ О.А.Хондкариан, И.В.Ганнушкина, И.А.Завалишин и др.// Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1983. -т. 83. - Вып. 3.-С. 32-36.
208. Хондкариан O.A. Рассеянный склероз/ О.А.Хондкариан, И.А.Завалишин, О.М.Невская. М.: Медицина, 1987. - 256 с.
209. Хохлов А.П. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания/ А.П.Хохлов, Ю.Н.Савченко. -М.: Медицина, 1990.-208 с.
210. Худжамбердиев М. Активация процессов перекисного окисления липидов при хронической ишемической болезни сердца/ М.Худжамбердиев// Бюл. экспер. биол. 1985. - т. 100. - № 9. - С. 285-286.
211. Чекнев С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит/ С.Б.Чекнев// Иммунология. 1994. - № 2. - С. 917.
212. Чекнев С.Б. Недостаточность механизмов неспецифической адгезии в иммунопатогенезе рассеянного склероза/ С.Б.Чекнев, Я.Г.Ашманова, О.Л.Латышева// Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). Н. Новгород, 1995. - С. 150.
213. Черниговская Н.В. О патогенезе рассеянного склероза/ Н.В.Черниговская. М.: Медицина, 1975. - 376 с.
214. Шамрей Р.К. Аутоиммунные реакции при рассеянном склерозе/ Автореф. Дис. . канд. мед .наук. Л., 1968. - 352 с.
215. К этиологии и патогенезу рассеянного склероза/ Р.К.Шамрей, В.И.Головкин// Актуальные вопросы нейрохирургии и невропатологии. Саратов, 1977. - С. 203-204.
216. Шилина Н.К. Структура, биосинтез, превращения липидов в организме животного и человека/ Н.К.Шилина. -М., 1975.
217. Шипицина Н.И. Показатели антиоксидантной защиты у больных рассеянным склерозом/ Н.И.Шипицина: Автореф. дис. . канд. мед. Наук. Пермь, 1998.
218. Ширалиева Р.Д. Показатели клеточного и гуморального иммунитета при рассеянном склерозе/ Р.Д.Ширалиева// Азерб. мед. журн. -1987.-№5. -С. 46-50.
219. Ширалиева Р.Д. Диагностика и патогенетические механизмы рассеянного склероза (клиническое, компьютерно-томографическое , иммуногенетическое, иммунологическое и биохимическое исследования)/ Р.Д.Ширалиева: Дисс. Д-ра мед. Наук. Баку, 1995.
220. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз/ Т.Е.Шмидт, Н.Н.Яхно. М.: Медицина, 2003.- 160 с.
221. Шталь Э. Хроматография в тонких слоях/ Э.Шталь. М.: Мир, 1965.-508 с.
222. Юрьева З.А. Повреждения клеточных мембран при заболеваниях почек у детей/ З.А.Юрьева: Дис. .д-ра. мед. наук. М., 1979. - 344 с.
223. Ярош О.А. Математический анализ проницаемости гематоэнцефа-лического барьера при бактериальном менигоэнцефалите/ О.А.Ярош// Журн. невропатол. и психиатр. 1992. - № 2. - С. 33-36.
224. The evolution of immunological exchanges from for Multiple Sclerosis/ G.Acierno, S.Cochi, G.Batista et al.// Riv. Neurological. 1987. - Vol. 57. - № 1.-P. 51-54.
225. Allen J. Pathogenesis of multiple sclerosis the immune diatesis and the role of viruses/ J.Allen, B.Brankin// J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1993. -52.-№2.-P. 95-105.
226. Ansari R.A. Arachidonic and docosahexanoic acid content of bovine brain myelin: implications for the pathogenesis of multiple sclerosis/ R.A.Ansari, D.W.Shoeman//Neurochem. Res. 1990. - 15. -№ 1. - P. 711
227. Activation of the inducible form of nitric oxide syntheses in the brains of patients with multiple sclerosis/ O.Bagasra, F.N.Michaels, Y.M.Zheng et al.// Proe. Natt. Acad. See. USA. 1995. - Vol. 92 - P. 12041-12045.
228. Quantitative Multiple Sclerosis plaque assesment with NRI. Its correlation with clinical parameters, Eps, and intra blood-brain barrier/ R.W.Baumhefner, W.W.Tourtellotte, K.Syndulko et al.// Arch. Neurol. -1990.-Vol. 47.-P. 19-26.
229. Bergelson L.D. Topological assymmetry of phospholipids in membranes/ L.D.Bergelson, L.I.Barsukov// Science. 1977. - Vol. 197 - № 4300.-P. 224-230.
230. Bergelson L.D. Lipid-specific fluorescent probes in studies of biological membranes/ L.D.Bergelson, J.G.Molotkovsky, Y.M.Manevich// Chem. phus. lipids. 1985. - Vol. 37. - № 2. - P. 165-195.
231. Billiau A. Interferones in multiple sclerosis/ A.Billiau// Neurologu. -1995. 45. - (Suppl.6). - P. 50-53.
232. Bo L. Induction of nitric oxide syntheses in demyelinating regions of multiple sclerosis brain/ L.Bo, T.M.Dawson, S.Wesselingh// Ann. Neurol. 1994. - Vol. 36. - P. 778-786.
233. Immunohistological analysis of T-lymphocyte subsets in the antral nervous system in chronic progressive Multiple Sclerosis/ J.Booss, M.Esri, W.Tourtellotte et al.// J. Neurological Science. 1983. - Vol. 122, № 6. -P. 219-232.
234. Bragt B./ B.Bragt, J.Bansberg, I.Bonta// Inflammation. 1980. - Vol. 4. -P.3.
235. Brankin B. Viruses in MS models/ B.Brankin// Int. MS J. 1995. - 2. -P. 50-59.
236. Induction of relapsing paralysis in experimental autoimmune encephalomyelitis by bacterial superantigen/ S.Brocke, A.Gaur, C.Piercy et al.// Nature. 1993. - 365. - P. 642-644.
237. Brockstad K.A. Autoantibodies to myelin basic protein are not present in theserum and CSF of MS patients/ K.A.Brockstad// Acta. Neurol. Scand. 1994. - 89. - № 6. - P. 407-411.
238. Oligodendrocytes in the early course of multiple sclerosis/ W.Bruck, M.Schmied, G.Suchanek et al.// Ann. Neurol. 1994. - Vol. 35. - № 1. - P. 65-73.
239. Butcher E.C./ E.C.Butcher, L.J.Picker// Science. 1996. - Vol. 272. -P. 60-66.
240. Canawz A.R. TF-4 Factor in blood from Multiole Sclerosis/ A.R.Canawz, F.Ferro-Milone, F.Grigoletto// Riv. Neurol. 1987. - Vol. 57, №2.-P. 101-104.
241. Canella B. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions/ B.Canella, C.S.Raine// Ann. Neurol. 1995. - Vol. 37. - P. 424-435.
242. Cardier J.E./ J.E.Cardier, T.S.Romano, A.A.Soyano// J. Immunofarm, Immunotox.- 1995.-Vol. 17.-№4.-P. 705-717.
243. Challoner P.B. Plaque-associated expression of human herpes virus6 in multiple sclerosis/ P.B.Challoner, K.T.Smith, J.D.Parker// Proc. Natt. Acad. Science. USA. - 1995. - 92. - P. 7440-7444.
244. Cohen G. Catalase, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and cytochrom P-450/ G.Cohen// Enzymes in the nervous system. N.Y. - Oxford: Raven press. - 1983. - 4. - P. 315-330.
245. Immunocytochemical localization of the terminal complement complex in multiple sclerosis/ D.A.S.Compson, B.P.Morgan, A.K.Campbell, et al.// Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1989. - Vol. 15. - P. 307-316.
246. Compston D.A.C. Remyelination cell type identified/ D.A.C.Compston// Multiple Sclerosis Review. 1994. - Vol. 1, № 3. - P. 10.
247. Cook S.D. (ed). Handbook Multiple Sclerosis/ S.D.Cook. Marcel. Dekker. Inc., 1996.-620 p.
248. Cox G.W. L. IL-4 inhibits the costimulatory activity of IL-2 or picolinic acid but not of lipopolysaccharide on IFN-y-treated macrophages/ G.W.Cox, U.Chattopadhyay, J.J.Oppenheim, L.Varesio// J. Immunol. -1991.- 147.-P. 3809-3814.
249. Cullis P.R., Hope M.S. The bilayer stabilizung role of sphingomyelin in the presence of cholesterol a 31p NMR. study/ P.R.Cullis, M.S.Hope// Bio-chem. at biophys. acta. 1980. - № 3. - P. 533-542.
250. Dil lard C.J./ C.J.Dillard, E.E.Dumelin, A.L.Tappel// Ibid. 1977. -Vol. 12.-P. 109-114.
251. Eberts G.C. The role of genetic factors in multiple sclerosis susceptibility/ G.C.Eberts, A.D.Sadovnick// Neuroimmunol. 1994. - 54. - P. 1-17.
252. Eseames G. Prophylactic actions of melatonin on oxidative neurotoxicity/ G.Eseames, M.A.Pappola, D.Acuna-Castroviejo// Ann. N.Y. Acad. Science. 1997. - 825. - P. 70-78.
253. Evans P.V./ P.V.Evans// Brit. med. Bull. 1993. - Vol. 49. - P. 577585.
254. Ferber E. Phospholipidstoffweechzel stimuliertes Lymfocyten Untersuchungen zum moleculares Keschenismal der Actieverung-Naturuwissen-cherftigen/ E.Ferber, K.Resch// 1976. 63. - № 8. - P. 375381.
255. Filippi M. Magnetic resonance Technigues in Clinical Trials in multiple sclerosis/ M.Filippi, R.I.Grossman, G.Comi// Berlin. 1999.
256. Fragata M. Model of singlet oxygen scavenging by a-tokopherol in biomembrans/ M.Fragata, F.Bellmare// Chem. and Phys. Lipids. 1980. -27.-№2.-P. 93-99.
257. Herpes simplex type 1 DNA in human brain tissue/ N.W.Fraser, W.C.Lawrence, Z.Wroblewska et al.// Proc. Nat. Acad. Science. USA. -1981.-78.-P. 6461-6465.
258. Fry M. The monitoring of lusosomel integrity by pH-stat and light scattering measurements/ M.Fry, E.Ngaha, D.Plummer// Chem. Biol. Interact.- 1979. 26. - № 2. - P. 133-138.
259. Липид-антиоксидантные свойства токоферолов в липосомах/ K.Fukuzawa, M.Chida, S.Duchi et al.// Vitamins. 1982. - 56. - № 12. -P. 641-652.
260. Germain R.N. МНС-dependent antigen procession and peptide presentation: providing ligands for T-lymphocyte activation/ R.N.Germain// Cell.- 1994.-Vol. 76.-P. 287-299.
261. The involvement of specific anti myelin basic protein antibody forming cells in multiple sclerosis immunopathology/ K.Gerritse, D C.een, M.Fasbender et al.// J. Neuroimmunol. - 1994. -Vol. 49. - P. 153-159.
262. Gorthweite J. Neurol nitric oxide signaling/ J.Gorthweite// Trends in Neurosci. 1995. - 18. -№ 2. - P. 51-52.
263. Gouldstein J. Binding and degradation of low density liproteins by cultural human fibroblasts/ J.Gouldstein, M.Brown// J. Biol. Chemistry. -1974. Vol. 249. - P. 5153-5162.
264. Govie G. Organisation of phospholipids in biological membranes/ G.Govie, R.R.V.Hosus// Int. J. Quantum Chem. 1979. - 16. - № 1. - P. 19-22.
265. Halliwell В./ B.Halliwell, J.M.C.Gutteridge// Free Radical. In Biology and Medicine. Oxford. - 1989. - P. 473-478.
266. Halliwell B. Reactive oxygen species in living sistems: source, biochemistry and role in human disease/ B.Halliwell// Am. J. Med. 1991. -91. - P. 410-418.
267. Hanson G.R./ G.R.Hanson, I.R.Dilborw// Electron Spin Reson. 1987. -Vol. 108.-P. 93-137.
268. Harman D.J./ D.J.Harman// Gerontol. 1961. - Vol. 16. - P. 247.
269. Härtung H.P. T-cell activation in Guiean-Barre syndrom and in Multiple Sclerosis/ H.P.Hartung, R.A.C.Hugher, W.A.Taylor// J.Neurol. 1990. -№ 2. -P. 215-218.
270. Härtung H.P. Pathogenesis of multiple sclerosis/ H.P.Hartung// Frontiers in multiple sclerosis: clinical research and Therapy/ Eds. O. Abram-sky, H. Ovadia. Martin Dunitz. London. 1997. - P. 45-60.
271. Hauser S.L. Multiple sclerosis and other dymielinating diseases/ S.L.Hauser// Harrison's Principles in Iternal. Medicne. Eds K.L. Isselbacher et al. 13th Ed. - New York. - 1994. - P. 2281-2294.
272. Head M. W. Coordinate and independent regulation of aB-crystallin and HSP27 expression in response to physiological stress/ M.W.Head,
273. E.Corbin, J.E.Goldman// J. Cell. Physiol. 1994. - Vol. 159. - P. 41-50.
274. Higgins I.A. Assimetry of the phospholipids filayer of liver endoplas-matic reticulum/ I.A.Higgins, R.N.C.Dawson// Biochem. et biophys. Acta. 1974. - 470. -№ 3. - P. 342-356.
275. HohtfeldR./R.Hohtfeld// Brain. 1997. -Vol. 120.-P. 865-916.
276. Hughes P.J. Supressor T cells in family members of patients with MS/ P.J.Hughes, P.P.Hirk, D.A.S.Compston// Brain. 1986. - Vol .109. - P. 969-985.
277. Imamura K. Cytokine production by peripheral blood monocytes/ macrophages in multiple sclerosis patients/ K.Imamura, A.Suzumura,
278. F.Hauashi, T.Marunouchi// Acta. Neurol. Scand. 1993. - № 87. - P. 281 -285.
279. Interferons in Multiple Sclerosis: Properties, Therapeutic Use and Mechanisms of Action (The Ares-Serono-Group). Geneve: Adelphi Communication Ltd, 1994. - 28 p.
280. Multiple sclerosis. A serial study using MRI in relapsing pationts/ C.Isaac, D.K.B.Li, M.Genton et al.//Neurology. 1998. - Vol. 38. - № 10. -P. 1511-1515.
281. Johnson K.P. Experimental therapy of relapsing-remitting multiple sclerosis with copolymer-1/ K.P.Johnson// Ann Neurol. 1994. - 36(SupL). -P. 115-116.
282. Oxidative and antioxidative activity in the patients with clisseminanted demyelinating disease of central nervous system/ A.Jovicic, M.Jovsnovic, D.Dordevic et al.// Voinosanit Frege. 1997. Vol. 57. - № 3. - P. 193-202.
283. Karpus W.J. CD4+ supressor cells of autoimmune encephalomyelitis respond to T-cells receptor-associated determinants on effector cells by in-terleukin-4 secretion/ W.J.Karpus, K.E.Gould, R.H.Swanborg// Eur. J. Immunol. 1992. - 22. - P. 1757-1763.
284. Kesselring J. Pathogenesis/ J.Kesselring, H.Lassmann// Multiple Sclerosis. Ed. J. Kesselring. Cambridge University Press. - 1997. - P. 54-62.
285. Khan A.U. Reactive oxygen species as cellural messengers/ A.U.Khan, T.Wilson// Chen. Biol. 1995. - 2. - P. 437-445.
286. Changes in serum levels of ICAM and TNF-R correlate with disease activity in multiple sclerosis/ S.Khoury, E.J.Orav, C.R.Guttman et al.// Neurol. 1999. - 53. - 4. - P. 758-764.
287. Kolb II. Nitric oxide: a pathogenetic Factor in autoimmunity/ H.Kolb, V.Kolb-Bachofen//Immunol. Today. 1992.-Vol. 13.-P. 157-159.
288. Lewis S.E./ S.E.Lewis, E.D.Wils// Biochem. Pharmacol. 1962. - Vol. 11.-P. 901-912.
289. Icreased transforming growth factor-b, interleukin-4 and interferon-g in multiple sclerosis/ J.Link, M.Soderstorm, T.Olson et al.// Ann Neurol. -1994.-36.-P. 379-386.
290. Link H. Cytokines IL-12, limphotoxin-a, IL-6, perforin and IL-10 in multiple sclerosis/ H.Link, D.Matusevicius, V.Navicas// Frontiers in Multiple Sclerosis. Eds. O. Abramsky, H. Ovadia. Martin Dunitz. - 1997. - P. 139-147.
291. Lowis G.W. Yhe social epidemiology of multiple sclerosis/ G.W.Lowis// Science. Total. Environ. 1990. - Vol. 90. - P. 163-190.
292. Luchinetti C.F. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogenety in pathogenesis/ C.F.Luchinetti, W.Bruck, M.Rodriguez, H.Lassmann// Brain. Pathol. 1996. - Vol. 6. - P. 254-274.
293. Ludwin S.K. The pathobiology of the oligodendrocyte/ S.K.Ludwin// J. Neuropathol. Exp. Neurology. 1997. - Vol. 56. - P. 111-124.
294. Mandal T./T.Mandal, S. Chatterice// Ibid. 1980. - Vol. 83. - P. 2.
295. Martyn С./ C.Martyn// Epidemiology. In: Matthews WB (ed). McAl-pine's Multiple Sclerosis. Second edition. Edinburtgh: Churchil Livingstone. - 1991. - P. 3-40.
296. Martzinger P. Tolerance, danger and an extended family/ P.Martzinger// Ann. Rev. Immunol. 1994. - Vol. 12. - P. 991-1045.
297. T-cell response to myelin basic protein and Lipid-bound myelin basic protein in patients with multiple sclerosis/ B.Mazzanti, M.Vergelli, P.Riccio, R.Martin et al.// J.Neuroimmunol. 1998. - Vol. 82. - № 1. - P. 96-100.
298. Mc Micking J.D. Elevated secretion of nitrogen and oxygen intermediates by inflammatory leukocytes in experimental autoimmune encephalomyelitis/ J.D.Mc Micking// J. Exp. Med. 1992. - Vol. 176 - P. 3023-307.
299. Microglial cell cytotoxicity of oligodendrocytes is mediated through nitric oxide/ J.D.Merril, L.S.Ignarro, M.P.Sherman et al.// J. Immunol. -1993.-Vol. 151.-P. 2132-2141.
300. Merril J.E. Inflammotory events at the blood brain barrier: regulation of adhesion molecules, cytokines and chemokines by reactive nitrogen and oxygen species/ J.E.Merril, S.P.Murphy// Brain. Behav. Immun. 1997. -Vol. 11.-P. 245-263.
301. Merlin J. Essential fatty acids and cell-mediated immunity/ J.Mertin// Progr. Lipid. Res. 1981. - Vol. 20. - P. 851 -856.
302. B cells expressing CD5 are increased in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis/ Mix E., Olsson T., Correale J. et al.// Clin. Exp. Immunol. 1990. - 79. - P. 21-22.
303. Neumann H. Induction of MHC class I-genes in heurons/ H.Neumann, A.Cavalie, D.E.Jenne, H.Wekerle// Science. 1995. - Vol. 269. - P. 549552.
304. Nishizuka Y. Phospholipid degradation and signal translation for protein phosphorylation/ Y.Nishizuka// Trends Biochem. Science. 1983. -Vol. 8. - № l.-P. 13-16.
305. Nossal G.J.V. Negative selection of lymphocytes/ G.J.V.Nossal// Cell. -1994. -Vol. 76. P. 229-239.
306. Selection for T-cells receptor PV-PD-PJ gene rearrangements with specificity for a myelin basic protein peptide in brain lesions of multiple sclerosis/ J.R.Oksenberg, M.A.Panzara, A.B.Begovich et al.// Nature. -1993.-Vol. 362.-P. 68-70.
307. Otro G.C. Cytokine receptors on glial cells/ G.C.Otro, J.E.Merril// Glia. 1994.-Vol. 11.-№6.-P. 117-128.
308. Patterns of oligodendroglia pathology im multiple sclerosis/ K.Ozawa, G.Suchanek, H.Breitschopf. et al.// Brain. 1994. - Vol. 117. - P. 13111322.
309. Antibodies to myelin dasic protein in multiple sclerosis: clinical collera-tion/ H.S.Panitch, D.A.Haffler et al.// Neurology. 1978. - Vol. 28 - № 5. - P. 394.
310. Panitch H.S. Influence of infection on exacerbations of multiple sclerosis/ H.S.Panitch// Ann. Neurol. 1994. - 36. - (Suppl.). - P. 25-28.
311. Prineas J.W. The neuropathology of multiple sclerosis/ J.W.Prineas// Handb. Clin. Neurol. 1985. -Vol. 47. - P. 213-257.
312. Glucose induces pid peroxidation and inactivation of membrane-associated in transport enzymes in erythrocytes in vivo and in vitro H/ P.Razeswari, O.Natarajan, J.L.Nadler et al.// J. Cell. Physiol. 1992. - 1. -P. 100-109.
313. Reiter R.J. Interferons in Multiple Sclerosis: Properties, Therapeutic Use and Mechanisms of Action (The Ares-Serono-Group)/ R.J.Reiter, J.M.Guerrero. Geneve: Adelphi Communication Ltd., 1994. - 28 p.
314. Reiter R.J. The role of neurohormone melatonin as buffer against mac-romolecular oxidative damage/ R.J.Reiter// Neurochem. Int. 1995. - 27. - № 2. - P. 453-460.
315. Reiter R.J. Oxidative damage in the central nervous system: protection by melatonin/ R.J.Reiter// Progr. in Neurobiol. 1998. - 56. - P. 359-384.
316. Richter-Landsberg C. Mode of cell injury and death after hydrogen peroxide exposure in cultured oligodendroglia cells/ C.Richter-Landsberg, U.Volgraf// Exp. Cell Research. 1998. - Vol. 244. - P. 218-229.
317. Rieckmann P. Cytokines and Adhesion Molecules in the Patho-genesis of Multiple Sclerosis/ P.Rieckmann// Math of 10-th Nhessaloniki. conference. Vienna. - 1994. - P. 111.
318. The epidemiologic study of etiological factors in multiple sclerosis/ T.Riise, A.Boiko, E.Granieri et al.// Neurology. 1997. - (special suppl.).
319. Riise Т. Возрастает ли заболеваемость расеянным склерозом/ T.Riise// Рассеянный склероз. Клинические аспекты и спорные вопросы. Под ред. А.Дж.Томпсона, К.Полмана, Р.Холфельда. Санкт-Петербург: Политехника. - 2001. - С. 12-27.
320. Heat Schock Proteins and Multiple Sclerosis/ G.Ristori et al.// The in-ternatoinal MS Journal. 1996. - Vol. 2. - № 3. - P. 98-104.
321. Rodriguez M. Ultrastructure of multiple sclerosis/ M.Rodriguez, B.Scheitauer// Ultrastruct. Pathol. 1994.-Vol. 18.-P. 3-13.
322. Roos D. Formation of reactive oxygen species by phagocytis cells: functions and dysfunctions/ D.Roos, B.Boscher, R. Weening, A.Verhoeven//Actapediat. hung. 1988-1989.-Vol. 29-P. 193-210.
323. Sadovnick A.D. Epidemiology of multiple sclerosis: a critical overview/ A.D.Sadovnick, G.C.Ebers// Can. J. Neurol. Science. 1993. - Vol. 20. -P. 17-29.
324. Sakata T. The involvenment hypo-thalamic histamine in feeding and thermogenic responses induced by interleukin-Ь/ T.Sakata, H.Yoshimatsu
325. M.Kurakawa// Environmental Pollution and Neuro-immuno Interaction and Environment. St. Petersburg. - 1995. - P. 165.
326. Sanders V.S. Herpes simplex virus in postmortem multple sclerosis brain tissue/ V.S.Sanders, A.E.Waddell, S.L.Felisan// Arch Neurol. 1996. -53.- P. 125-133.
327. Sasaki H. Transforming growth factor-b in the regulation of the immune response/ H.Sasaki, R.B.Pollard, D.Schmitt, F.Suzuki// Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - 65. - P. 1-9.
328. Sarova-Pinhas I. Peripheral nuropathy in multiple sclerosis: a clinical and electrophysiologic study/ I.Sarova-Pinhas, A.Achiron, P.Gilad, J.Lample//Acta. Neurol. Scand. 1995. - Vol. 91. - P. 234-238.
329. Schich K.M. Free radical reactions of peroxidation lipids with aminoac-ids and proteins: an ESR study/ K.M.Schich, M.Karel// Lipids. 1976. - 4.- № 5. P. 392-400.
330. Correlations and interactions in the production of IL-6, IL-1 and tumor necrosis factor in human blood mononuclear cells/ R.Schindler, J.Mancilla, S.Endres et al.// Blood. 1990. - 75. - P. 40-47.
331. Apoptosis of T-lymphocytes in experimental autoimmune encephalomyelitis/ M.Schmied, H.Breitschorf, R.Gold et al.// Am. J. Pathol. 1993.- 143.-P. 446-452.
332. Selmaj K.W. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro/ K.W.Selmaj, C.S.Raine// Ann. Neurol. 1988. -Vol. 21.-P. 339-346.
333. Shamberger R.T. Selenium/ R.T.Shamberger// Biochem. Essent. Ultra-truse. Elem. N.Y. - 1984. - P. 201-237.
334. Shimizu Y. T-cell adhesion molecules: relevance to autoimmunity/ Y.Shimizu, Y.Tanaka, S.Staw// The molecular pathology of autoimmune disease. Hardwood Academic Publishers. Switzerland. - 1993. - P. 169178.
335. The antide-pressant rolipram supresses cytokine production and prevents autoimmune encephalomyelitis/ N.Sommer, P.A.Loschmann,
336. G.H.Northoff et al.//Nature Medicine. 1995. - Vol. l.-P. 367-383.
337. Tappel A.L. / A.L.Tappel// Fed. Proc. 1973. - Vol. 32. - P. 18701874.
338. Tappel A.L. In pathology of cell membranes/ A.L.Tappel// Eds. B.F. Trump.-NewYork.- 1975.-Vol. l.-P. 145-170.
339. Interleukin-6 as an anti-inflammotory cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55/
340. H.Tilg, E.Trehu, M.B.Atkins et al.// Blood. 1994. - 83. - P. 113-118.
341. Tocopherol, oxygen and biomembranes/ Proc. Int. Symp. Lake Ja-manco. 1977. - Ed. G. Duve. - Amsterdam. - New York: Elsevier. — 1989.-374 p.
342. Tournier-Lasserve E. Human T-cell response to myelin basic protein in multiple sclerosis patients and healthy subjects/ E.Tournier-Lasserve, G.Hashin, M.A.Bach// J. Neurosci. Res. 1988. - Vol. 19. - P. 451-456.
343. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis/ B.D.Trapp, J.Peterson, R.M.Ransohoff et al.//New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 278-285.
344. Traugott U. Multiple sclerosis evidence for antigen presentation in situ by endothelian cells and astrocytes/ U.Traugott, C.Raine// J. Neurol. Science. 1985. - Vol. 69. - № 3. - P. 365-370.
345. Tsukuda N. Increased levels of circulating intercellular adhesion moleculae-I in multiple sclerosis and human T-lyphotrophic virus type I-associated myelopathy/ N.Tsukuda, K.Miyagi, M.Matsuda, N.Yanagisawa// Ann. Neurol. 1993. - Vol. 33. - P. 646-649.
346. Turner A. On the role of sensitized T-lymphocytes in the pathogenesis of multiple sclerosis/ A.Turner, M.L.Curner, A.N.Davidson, P.Rudge// J. of Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1980. - № 43. - P. 305-309.
347. Induction of the interleukin 1 receptor antagonoist protein by transforming growth factor-p/ M.Turner, D.Chantry, P.Katsikis et al.// Eur. J. Immunol. 1991. - 21. - P. 1635-1639.
348. Ulvestad E. Reactive microglia in multiple sclerosis lesions have an increased expressions of receptors for the Fc-part of IgG/ E.Ulvestad, K.Williams, C.Vedeler, J. Antel, H.Nyland, S.Mork, R.Matre// J. Neurol. Science.- 1994.-Vol. 121.-P. 125-121.
349. Binding of myelin basic protein peptides to human histocompatibility leukocyte antigen class II molecules and their recognition by T-cells from multiple sclerosis patients/ A.Valli et al.// J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. -P. 616-628.
350. The small heat-schok protein aB-crystallin as candidate autoantigen in multiole sclerosis/ Il.Van den Noort, A.C.Van Sechel, Bajramovic et al.// Nature. 1995.-Vol. 275.-P. 798-801.
351. Minor myelin proteins can be major targets for peripheral blood T. Cells from both multiple sclerosis patients and healthy subjects// J. Neuro-immunol. 1993. - Vol. 46. - P. 67-72.
352. Vartanian T. Interferons and the central nervous system glia/ T.Vartanian// Interferon therapy of multiple sclerosis/ Ed. A.T.Reder. -Marcel Dekker. Inc. New York. - Basel. - Hong Kong. - 1997. - P. 95114.
353. Interferon production by cultured peripheral leukocytes of Multiple Sclerosis patients/ G.Vervliet, H.Carton, E.Meulepas et al.// Clin. Exp. Immunol. 1984. - Vol. 56. - P. 116-126.
354. Wahl S.M. Transforming growth factor beta (TGF-p) in inflammatory: a cause and cure/ S.M.Wahl// J Clin Immunol. 1992. - 12. - P. 61-74.1. J36
355. Weinschenker B.G. Epidemiologic strategies to detect an exogenous cause of MS/ B.G.Weinschenker// Acta. Neurol. Scand. 1995. - 91. -(Suppl.). - P. 93-99.
356. Williams K.A. The Structure and function of central nervous system myelin/ K.A.Williams, C.M.Deber// Crit-Rev-Clin-lab. Science. - 1993. -Vol. 30. -№ l.-P. 29-64.
357. Wood D.D. Acute multiple sclerosis (Marburg type) is associate with developmentally immature myelinbasic protein/ D.D.Wood, J.M.Bilbao, P.O'Connors, M.Moscarello// Ann. Neurol. 1996. - Vol. 40. - P. 18-24.
358. Zaehara B./ B.Zaehara, J.Grombandzinska, J.Czernicki// Klin. Wschr. -1984. Bd. 62. -№ 4. - P. 179-182.