Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль неспецифических опухолевых маркеров и клинико-морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани

Актуальность проблемы

Распространенность рака гортани составляет 4,0-7,0% от всех злокачественных опухолей человека (Бойков В.П., 1989; Пачес А.И., [997; Кицмаиюк З.Д. с соавт,, 1998; Аксель Е.М., 2004; Мухаммедов P.M., 2005; Rcsta L, et at., 1995; Martinez B.R. et at., 2000). За последние десять лет количество больных, страдающих раком гортани, неуклонно увеличивается вследствие принадлежности его к числу так называемых «индустриальных» опухолей {Вержбицкнй Г.В., 1982; Бойков В.П-, 1989; Свешникова EJL, 2003; Atkins J.P. et al., 1984), при этом важно отметить, что более 70% больных поступает на лечение с III и IV стадией заболевания, что сказывается на результатах лечения этой патологии.

Частота доброкачественных новообразований гортани, по данным различных авторов, составляет 1-2% от fctex заболеваний этого органа (Барадулина М.Г. с соавт., 1980; Кузнецов В.С с соавт , 1982; Дайняк Л.Б. с соавт., 1986; Журба А Н, с соавт., 1988; Барсук ВЛ. с соавт, 1989; Василенко Ю.С с соавт,, 1999; Демченко Е.В., 2003). Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы н шеи {1976 г.} предраковые заболевания гортани подразделяют на две группы;

А. С высокой частотой охпокачествленмя (облнгатиые):

1. папиллома у взрослых;

2. пахидермия;

3. днекератозы (лейкоплакия, лейкокератоз).

Б. С малой частотой оэлокачествления (факультативные):

1. контактная фиброма;

2. рубцовый процесс после хронических специфических инфекций (туберкулез, сифилис, склерома) н ожогов (Пачес А.И.» 2000).

К об л и га тн ому предреку относят и хронический гнперпластнческнй ларингит (Шенталь ВВ, Пачес А.И. с соавт., 1997; Демченко Е.В., 2003), По данным Чумакова Ф,И, с соавт, (2002) хронический гнперпластнческий ларинпгт выявлен в 0,47% при обследовании свыше 70 000 работников промышленных предприятий. Процент озяокачествлення предраковых процессов, по мнению различных авторов, составляет от 5% до 30% (Мирошникова 1982; Трнан-тафилиди ИТ. 1982; Барсук В,П„ 1989; Чумаков Ф.И. с соавт,, 2002).

Одним из ключевых вопросов проблемы охраны окружающей среды и крупных промышленных городах как г. Новокузнецк, является загрязнение атмосферного воздуха, значительная часть загрязнения приходится на долю предприятий черной и цветной металлургии. Загрязнение атмосферного воздуха резко повышается в зонах работы крупных промышленных предприятий. Динамика онкологической заболеваемости населения города за 1992-2002 г,г. свидетельствует, что уровень числа заболеваемости злокачественными новообразованиями в городе увеличился с 299,3 человек а 1992 г. до 334,4 человек на 100 тыс. населения в 2002 г. В структуре онкозаболеваемостн рак гортани стоит на 12 месте, тенденция к увеличению числа больных с згой патологией сохраняется. Его соотношение с другими онкологическими заболеваниями с 1,2% в 1992 г. возросло до 1,7% в 2002 г., а интенсивный показатель с 4t! на 100 тыс населения а 1992 г. до 6,6 - 2002 г.

Вопросы диагностики, клиники, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных III и IV стадией рока гортани широко представлены в отечественной и зарубежной литературе (Матякин ЕГ., 1988; Чойнэонов ЕЛ, 1995; Кннманюк З А с соавт. 1998; Мнигалев Н.В., 1998; Пачес АЛ, 2000; Мухамсдов MR, 2005; Reulbadi TJL et aL, 2001; Yilmaz T. et al.,2000; Edwards B.K, cl a], 2002). Что касается предраковых заболеваний гортани и раннего рака гортани, то в этой проблеме остается много спорных, нерешенных вопросов. Возникновение предраковых заболеваний в гортани тесно связано с развитием хронических воспалительных процессов, индуцированных и поддерживаемых комплексным воздействием патогенной микрофлоры и повреждающих факторов внешней среды. Важным является установление взаимосвязей между иммунологической реактивностью организма и развитием воспалительного процесса в гортани, исход которого зависит от состояния клеточных и гуморальных факторов резнстентиосги. Хотя рак гортани в известной мере является «инлустрнальной» патологией и рост показателей заболеваемости связан с влиянием агрессивных факторов внешней среды, в том числе и профессиональных вредностей, не разработаны эффективные подходы для снижения уровня предраковых заболеваний и методы вторичной профилактики рака гортани. Признанные методы лечения рака гортани - лучевой, хирургический и их комбинация в различной последовательности, в основном, направлены на ликвидацию местного очага в гортани и не позволяют достичь полного излечения всех больных даже при раннем раке гортанн стадии TI-2N0MQ (Огольцова Е.С. с соавт,, 1990; Пачес А.И., 2000; Dittz A- ct al., 2002; Hinerman R.W. et аЦ 2002; Нугауагпа М, et аЦ 2002; Malzohn К, ct al, 2002). He отражено в полной мере значение клнннко-лабораторных тестов для оценки эффективности терапии и прогноза при предраковых заболеваниях и раке гортанн стадии T1-2N0M0 (Огольцова Е.С. с со-авт., 1990; Антокнв В.Ф, с соавт,, 2002; Заридзе ДГ„ 2004; Reddy S.P. ei at,, 2001; Szmeja Z et al., 2001; Rzewmcki L el at., 2002).

Между тем результаты экспериментальных исследований н клинических наблюдений свидетельствуют о серьезных изменениях адаптационного статуса н иммунологической реактивности больных с предраковыми заболеваниями и злокачественными опухолями в зависимости от клинической стадии заболевания (Огольцова Е.С., 1990; Балнцкий К.П. с соавт., 1987; Хасаншнна EJB. с соавт., 1997; Киселев АБ. с соавт., 2000; Турусов В.С. с соавт,, 2006; Scola В. et в!. 2001). Изучение гематологических сдвигов и нарушений в различных звеньях иммунной системы у больных со злокачественными новообразованиями может достаточно адекватно отражать тяжесть клинического течения заболевания. В этом плане перспективным является изучение характера реакций организма пациентов с предраковыми и раковыми заболеваниями на различные методы лечения, с тем, чтобы определить возможности использования лабораторных, иммунологических показателей для оценки эффективности терапии и прогноза (Веремеснко К.Н., 1983; Барсук ВЛ1 с соавт, 1989; Петров Р,В, с соавт,, 1997; Бородина В.И., 2000; Долгушин И И. с соавт., 2001; Dong Z- et al., 2004;Trask D K. et aJ„ 2002).

Рост злокачественной опухоли сопровождается глубокими изменениями углеводного, белкового, водно-солевого обмена, приводящих к нарушению гомео-стаза, однако в литературе недостаточно освсикна взаимосвязь местных и общих реакций организма при раннем раке гортани. Не исследованы в полной мере диагностические и прогностические возможности (лабораторных) показателей го-меостаза и морфофункцнональных особенностей опухоли при указанных заболеваниях гортани. В этой связи в последние годы предлагается использовать в качестве неспецифнческих маркеров определение ферментов щелочной фосфатазы, пероксидазы в нейтрофнльных гранулоцитах и сыворотке крови, регуляторная и бактерицидная активность которых имеет важное значение для поддержания струюурно-функциоиального гомеостаза при опухолевых заболеваниях (Коваленко ИХ. с соавт., 1997; Рожинская ЯЛ. с соавт,, 1998; Васильев ДА- с совет., 2001; Любимова Н.В, с соавт,., 2001; ШеЙко Е-А. с соавт,, 2006; Blomgvist С. е[ а!. 1996; Perez М.С. et al . 1996; Baiza -GuOnan LA rt al., 2000),

Одним из перспективных путей диагностики и прогнозирования рецидива опухоли и регионарных метастазов, оценки эффективности проведенного лечения и коррекции проводимого лечения в настоящее время признано исследование сывороточных маркёров опухолевого роста (Блинов Н.Н-, 2001; Миль Е.М. с соавт., 2006; Teknos T.N, et al., 2002). К числу таких маркёров можно отнести два макроглобулнна; ассоциированный с беременностью альфа-2-гликопротенн (АБГ) " альфа-2-макроглобулин (МГ) (Жабин С-Г. с соавт., 1999; Зорина Р.М., 2002; Зорин Н А- с соавт., 2004; Petersen СМ. et al., 1993). Эта белки по своей природе и функции являются ингибиторами протенназ в организме человека и вовлекаются в патогенез злокачественных новообразований на всех его стадиях, начиная с отбора трансформированных клеток н заканчивая процессом днссе-мннацин (Веремсенко К.Н. с соаат., 1988, Зорина P.M., 2002). Макроглобулины принимают участие в регуляции иммунных процессов (Жабин СТ. с соавт., 1999; Зорин RA, с совет., 2004; Stimson WJ4.t 1976; Нош C.H.W., 1980, Stonans IJ, et. al,, 1992). Концентрация АБГ в сыворотке крови повышается у больных с различными локализациями опухоли, в том числе н при раке гортани. Развитие продолженного опухолевого роста и метастазов у больных раком молочной железы и легкого сопровождается повышенным содержанием АБГ н снижением МГ в сыворотке крови в 80-90% случаев, а при благоприятном исходе заболевания уровень белка нормализуется (Мингалёв Н В с соавт. 2001; Зорина P.M., 2002; Bohn Н. el aLt 1981; Schimmi У. et al. 1981; Sarcione E.J. el al., 1983; Wilting N. et al. 1984; Akbasheva A. el aL, 2000; Ludwig T, et al., 2002),

Неспецифнческис маркёры, ассоциированные со злокачественными опухолями, появляются на ранней стадии днеплазин клеток, значительно опережая морфологические изменения в них, и могут служить ранними диагностическими признаками предраковых изменений. Кроме того, их прогностическое значение распространяется на наличие скрытого онкологического процесса н определяет необходимость применения дополнительного лечения, а также играет важную роль в назначении адекватного, эффективного лечения уже в начале развития предраковых заболеваний, так как концентрация неспецифических маркеров является чутким индикатором тяжести течения заболевания. Опухолевые маркеры могут служить в качестве дополнительных информативных критериев при формировании групп лиц, имеющих повышенный риск развития рака (Блинов Н.Н., 2001; Коган ЕА-, 2002; Godin DA. et. al., 2000; Condon L.T. et a]., 2002).

Согласно данным ряда авторов у онкологических больных нарушаются обменные процессы, в том числе водно-солевой баланс. В исследованиях отмечено возрастание содержания ионов калия и натрия в опухолевой ткани по мере увеличения злокачественности и ассоциировано с прогрессией опухолей (Патнн-скнй В.Г., 1981; Балицкий К.Л. с соавт., 1987; Киселев А.Б, с соавт,т 2000; Наэа-ренко ПК, 2002). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии водно-солевого баланса при предраковых заболеваниях и ранних формах рака гортани. Не установлена связь увеличения ионов калия и натрия в тканях ранних формах рака гортани с повышением степени злокачественности опухоли.

Вместе с тем, в исследованиях последних лет рядом авторов показана достаточно высокая информативность результатов рсографин в различных областях клинической медицины дня получения объективной информации, которая может быть использована в целях диагностики и прогноза (Благовещенская Н.С., 1983; Плепнс О.Я., 1988; Шилловская Т.В. с соавт. 2002). При предраковых заболевакнях и раке гортани отсутствуют сведения о нарушении кровотока в гортани. При этом можно полагать, что оценка изменений выраженности реографических отклонений позволит уточнить стадию рака гортани.

Таким образом» несмотря на предлагаемый некоторыми авторами (Вер* жбицкий Г.В., 1982; Матякнн ЕЛС„ 1988; Огольцова Е.С. с соавт., 1990; Кнцма-нюх ЗД, с соавт, t 1998; Свешникова ЕЛ, 2003; Мухамедов MP., 2005) дифференцированный подход к выбору метода лечения, который базируется иа анализе целого ряда клинико-морфологнческих показателей опухолевого процесса у каждого конкретного больного, результаты лечения раннего рака гортани остаются неудовлетворительными, т.к. не исключается развитие продолженного роста опухоли и регионарных метастазов. До сих пор нет общепринятого мнения о последовательности назначения этапности комбинированного лечения. Это свидетельствует об актуальности разработок по обоснованию использования дополнительных критериев состояния организма и характеристики опухолевого процесса рака гортани, которые могли бы давать дополнительную информацию при дифференцированном выборе метода лечения.

Цель работы:

Определить роль нсспсиифнческих опухолевых маркеров, клиинко-лабораторных н морфологических показателей а диагностике и лечении пред-рака и раннего рака гортани.

Задачи исследований: Установить диагностическую значимость определения концентрации ионов калия и натрия в тканях гортани на ранних стадиях опухолевого процесса при лейкоплакиях и в здоровой слизистой оболочке гортани.

2. Выяснить возможность использования динамики показателей иммунитета и цитохимических параметров зрелых нейтрофилов у больных с предра-ком н ранней стадией рака гортани в качестве прогностического критерия.

3. Определить прогностическую значимость, диагностическую чувствительность и специфичность ассоциированного с беременностью альфа-2-глнхопротенна и альфа-2-макроглобулнна в сыворотке крови у больных с предраком и ранними формами рака гортани.

4- Оценить эффективность реогортанографнн для уточнения диагностики рака гортани н предрака,

5. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов различных методов лечения раннего рака гортани в зависимости от морфофункциональных особенностей опухоли.

Научная но и ниш

Впервые выявлена зависимость между степенью злокачественности опухоли н содержанием в ее ткани ноноа калил и нятрня, Установлено, что прн предраке и раннем раке гортани содержание ионов калня и натрия в тканях оггухолн возрастает по сравнению с нормальной слизистой оболочкой.

Определена информативность цитохимических показателей а зрелых ней-трофилах: ферментов (щелочная фосфатаза, псроксидаза) и уровня гликогена для оценки эффективности лечения при предраке н ранних формах рака гортани.

Установлено диагностическое значение рео граф н чес кого исследования кровотока гортани для уточнения предраковых заболеваний и стадии злокачественного процесса (патент на изобретение №2067416 от 10.10,96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани»).

Впервые изучена диагностическая чувствительность и специфичность содержания МГ н АБГ в сыворотке крови у больных с об л платным предраком. Установлено. *гто повышение концентрации АБГ н снижение МГ в сыворотке крови является неблагоприятным прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность озлокачесталения (патент на изобретение №2260807 от 20.09.2005 г «Способ прогнозирования перехода облигатного предрака а ранний рак гортани у мужчин»).

Отмечена прогностическая значимость определения содержания АБГ и МГ в сыворотке крови больных ранним раком гортани дпя выявления рецидива опухоли н регионарных метастазов, а также для оценки эффективности проведенного лечения.

Установлено, что совокупность прогностически значимых клиннко-морфо-логнческнх и иммунологических признаков у больных ранними формами рака гортани позволяет улучшить диагностику, прогнозирование продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, способствует улучшению результатов лечения.

Практическая значимость

Динамическое исследование содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротеина и альфа-2-макрОглобулииа в сыворотке крови может быть использовано в клинической практике для определения распространенности опухолевого процесса, ранней диагностики продолженного роста опухоли и регионарных метастазов, а также оценки эффективности проведенного лечения у больных ранним раком гортани.

Определение содержания АБГ, МГ и ЛФ в сыворотке кровн у больных с предраковыми заболеваниями можно использовать как информативные показатели для контроля эффективности проведанного лечения в ближайшие и отдалённые сроки наблюдения. Динамическое определение АБГ и МГ в сыворотке крови у больных с предраковыми заболеваниями гортани может способствовать раннему выявлению озлокачествлення процесса гортани.

Лабораторные показатели (фагоцитарная и цитохимическая активность кентрофилов) в совокупности с данными иммунологических тестов, выявленное насыщение ионов калия и натрия при пред раке и раннем раке гортани, коррелирующие со степенью злокачественности опухоли по сравнению со «здоровой» слизистой оболочкой гортани, могут быть использованы для своевременного устранения нарушений гомеостаза и коррекции лечения.

Отмеченные изменения кровотока в гортани в зависимости от реографи-ческих отклонений можно рекомендовать для уточнения диагноза предракоиых заболеваний н объективизации станин опухолевого процесса.

Применение слелеотерапин в пылеопасных цехах промышленных предприятий дает возможность уменьшить рецидивы предраковых заболеваний в гортани на 15%, что сократит группу «риска» по возникновению заболеваний злокачественными новообразованиями гортани. В дополнение к существующим методам лечения целесообразно применять нглорефлексотерпию (ИРТ) нрн предраковых заболеваниях гортани, что позволит сократить сроки лечения этого контингента больных в стационаре на 4-5 дней.

Клнннко-морфо-нммунологическне особенности опухолевого процесса должны использоваться для диагностики, прогнозирования н выбора метода лечения у больных с ранними формами рака гортани,

Положения, выносимые на защиту

1. На основании комплекса патогенетически значимых критериев, характеризующих реакцию организма (система иммунитета, функциональная активность нейтрофилов, уровень сывороточных макроглобулинов АБГ и МП. и изменений, проявляющихся на местном уровне в процессе развития предрака (водно-электролитный баланс, состояние регионарного кровотока гортани), разработай подход для уточнения диагноза и прогнозирования развития предраковых заболеваний гортани н оценки эффективности их лечения.

2. Определение показателей водно-электролитного обмена в ткани раннего рака гортани, уровня сывороточных макроглобулннов АБГ и МГ, оценка регионарного кровотока гортани являются дополнительными диагностическими критериями ДЛЯ уточнения стадии рака гортани, позволяющими выбрать адекватную тактику лечения.

3-Совокупность клннико-морфологических данных (локализация опухоли, анатомическая форма роста, степень злокачественности опухоли) и уровня сывороточных макроглобулннов (АБГ и МГ) являются прогностическими критериями возникновения продолженного роста и регионарных метастазов опухоли, а также показателями эффективности проведенного лечения.

Аиробаиия работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на VI съезде оториноларингологов РСФСР (Оренбург, 1990 г.). На Всероссийской конференции «Опухолей головы и шеи »(Томск, 1994 г.), на XXVIII интернациональном обществе развития онкологии, биологии и медицины (Мюнхен, Германия, 2000 г.). на XIV съезде отоларингологов России (Сочи, 2001 г.), на заседании Ученого Совета института усовершенствования врачей (Новокузнецк, 2002 г.), на региональном научно-практическом семинаре «Современные методы лечения и реабилитации больных раком гортани» (Томск, 2003), на заседаниях научного общества оториноларингологов Кемеровской области г. Новокузнецка (1989 - 2005 г.г.).

Публикации

Результаты исследований опубликованы в 55 печатных работах» отражающих основные положения диссертации из них 15 в журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение (№2067416 от 10,10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани») н патент на изобретение (№2260807 от 20.09,2005 г «Способ прогнозирования перехода облнгатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 03,05.2006г. «Способ комплексного лечения хронических функциональных расстройств голоса».

Объем и структура диссертации*

Диссертация изложена на 288 страницах, включая 14 рисунков и 56 таблиц в тексте, содержит введение, 5 глав, заключение, выводы. Библиографический указатель включает 317 источников, в том чнеле t92 отечественных и 125 иностранных.

выводы t В тканях обднгатного предрака - лейкоплакии гортани статистически значимо увеличено количество ионов калия и натрия относительно нормы (в 1,4 и 1,5 раз соответственно). В тканях ранней раковой опухоли количество ионов калия н натрия увеличивалось еше больше по сравнению с нормой (в 2,4 и 1,9 раз) прн одновременном увеличении содержания воды (р<0,001), Использование данных критериев улучшает эффективность диагностики предрака и раннего рака гортани,

2. У больных с хроническим птерпластнческим ларингитом выявлено угнетение клеточного и активация аморального иммунитета в сравнении с контрольными значениями, проявившиеся в снижении процентного числа Т «общих» лимфоцитов (р<0,02), Г-«хелперов» (р<0,05), Т-«активлых» лимфоцитов абсолютного н относительного числа (р<0,02; р<0,05). Содержание пнр-кулнруюших иммунных комплексов н сывороточных иммуноглобулинов (G, А, М) прн этом возрастало (р< 0,001; р< 0,002), Проведённое лечение способствовало нормализации вышеуказанных показателей, что позволяет использовать их для оценки его эффективности.

3. При ранних формах рака гортани выявлено более выраженное угнетение клеточного иммунитета: снижение количества Т-^общих» лимфоцитов (абсолютное и процентное их число, р<0,0001); Т-«активнь№> лимфоцитов (абсолютное и процентное количество, р<0,001; р<0,01); Т-«хелперов» (абсолютов и процентное, р<0,01; р<0.03) и абсолютное количество В- лимфоцитов (р< 0,04) относительно контроля. Прн этом увеличивалось содержание циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов А и G (р<0,001), а уровень иммуноглобулина М снижался (р<0.00!). Через 10-12 дней после хирургического лечения показатели клеточного иммунитета повышались до контрольных значений, а показатели гуморального иммунитета оставались неизменными, На втором - лучевом этапе комбинированного лечения отмечено повторное угнетение показателей клеточного иммунитета (р<0,001) пропорциональное полученной СОД (20 Гр, и 40 Гр.), а вышеперечисленные показатели гуморального иммунитета не менялись относительно данных до лечения,

4. Показатели уровня гликогена и ферментов (щелочной фосфатазы и пероксидазы) а периферических зрелых нейтрофнлах при хроническом гиперпластическом ларингите изменялись однотипно: увеличиваясь статистически значимо в период обострения (на 11%, 41% и 8% соответственно) и снижаясь прн эффективном лечении до нормы. При раннем раке гортани данные показатели не отличались от контрольных значений. После хирургического лечения повышался только уровень щелочной фосфатазы (на 37%). Лучевое лечение - СОД 20Гр. сопровождалось повышением уровня гликогена на 10%, а при СОД - 40Гр. увеличением щелочной фосфатазы на 47% н снижением гликогена на 12% по сравнению с данными до лечения.

5. Предраковые заболевания гортани - хронический гиперпластиче-скнй ларингит и лейкоплакии сопровождаются двухкратным повышением уровня ассоциированного с беременностью аз-гликонротеина (АБГ) и снижением в 1,25 раза а; -макроглобулина (МГ) в сыворотке крови по сравнению с нормой, а эффективное лечение этих заболеваний нормализует уровень обоих белков, что в совокупности указывает на них как на маркеры предраковых процессов в этом органе.

6. Ранний рак гортани сопровождается повышением концентрации АБГ в сыворотке крови а 3 раза по сравнению с нормой, а продолженный рост опухоли после неабластнчной операции ила возникновение метастазов повышает ее в 5 раз. Напротив, по сравнению с нормой концентрация МГ статически значимо снижается в 1,35 раз. Эффективное лечение заболевания нормализует сывороточную концентрацию обоих белков, Диагностическая чувствительность количественных показателей обоих макроглобул ннов в крови, составляющая 83-80 %, способствует дополнительному уточнению диагноза и прогноза развития раннего рака гортани.

7. Количественный показатель сывороточного лактоферрина при ХГЛ и лейкоплакиях - отражает степень тяжести воспалительного процесса, повышаясь в 3,8 раза и в 2 раза соответственно в сравнении с контролем и снижаясь после проведённого лечения в 1,4 раза. Повышенный уровень данного белка через год после консервативного лечения ггих заболеваний указывает на хроннзацию воспалительного процесса в гортани.

8. Определение кровотока в сосудах гортани с помощью реовазографин (качественных и количественных показателей) является дополнительным критерием для уточнения дифференциальной диагностики облнгатного пред-рака и рака гортани.

9. Общая пятилетняя выживаемость при хирургическом методе лечения составила - 95,7 % (TI - 500 %, Т2 • 92,9 %). При комбинирован ном методе лечения ("операция + облучение") - 96 % (Т1 - 100 %, Т2 - 94,7 %), Прн лучевом методе лечения, как основном, общая пятилетняя выживаемость не превышала 78,6 % (TI - 87,5 Т2 - 66,6 %).

10. Выявленные иммунологические особенности опухолевого процесса и клинико-морфологичсские критерии подтверждают высокую эффективность тактики дифференцированного подхода к лечению и могут быть использованы для диагностики прогнозирования осложнений и выбора метода лечения у больных ранним раком гортани.

П РАКТИ ч F-СКИ Е РЕ КОМ Б НДА ЦИ И

1. Клинико-морфо-иммунологические критерии опухолевого процесса могут использоваться для диагностики, прогнозирования и выбора метода лечения у больных ранним раком гортани

2. Показатели ассоциированного с беременностью альфэ-2-глико~про-теина и адьфа-2-макроглобулнна а сыворотке крови могут применяться в клинической практике для дифференциальной диагностики предрака, раннего опухолевого процесса, рецидива опухоли и регионарных метастазов, оценки эффективности проведенного лечения у больных.

3. Динамическое определение содержания белка ассоциированного с беременностью альфа-2-глнколротеина в сыворотке крови является информативным тестом у больных с предраковыми заболеваниями гортани и может способствовать раннему выявлению озлокачестнпення процесса в гортани {патент на изобретение Хг2260807 от 20.09,2005 г «Способ протезирования перехода облнгатного предрака в ранний рак гортани у мужчин»).

4. Изменения регионарного кровотока гортани в зависимости от рео-графнчсскнх отклонений качественных и количественных показателей позволяет рекомендовать метол реогортанографни для уточнения диагноза стадии рока гортани и предраковых заболеваний (патент на изобретение ,№2067416 от 10.10.96 г. «Способ диагностики стадии рака гортани»»)'

5. Для профилактики обострений предраковых заболеваний гортани обосновано внедрение спелеотерапнн, что позволит сократить число рецидивов предрака и, тем самым, уменьшить озлокачссталеннс процесса в гортани н уменьшить озлокачествленне процесса в гортани.

Применение нглорефлексотерапнн у больных с предраковыми заболеваниями гортани позволяет уменьшить сроки лечения в стационаре на 4-6 дней

Цсленапраапенное проведение профилактических осмотров рабочих в иы~ .неопасных цехах на промышленных предприятиях на выявление предраковых заболеваний позволяет взять tta диспансерный учет этот контингент больных н установить строгий контроль над этой сформированной группой «риска.».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы и шеи (1976 Г.), различают предраковое заболевание с высокой и низкой частотой озлокачествлення. К предраковым заболеваниям гортанн с высокой частотой оз-локачееталення (облнгатные) относят лейкоплакию, пахидермию, папиллому у взрослых [129], К облигатному предраку относят и хронический гнпернла-стический лариппгт [55, 170,182],

Хронические воспалительные процессы в гортанн по данным В.С Кузнецова с соавг [87], А.И. Журбы с соавг. [60], Л.Б. Дайияк с соавт. [52), Ф.И. Чумакова с соавт, П79] составляют от 0,47% до 9.7% из числа обследованных рабочих промышленных предприятий. При этом наиболее упорным течением отличается хронический гнперпластнческий ларингит [52, 55, 138. 163. (79]. Существенной чертой ХГЛ является многообразие вариантов течения болезни с различными клиническими проявлениями [35, 52, 55, 163, 170,178,179,228).

Рак гортанн по литературным данным составляет 4,0-7,0% всех злокачественных опухолей человека [27, 75, 76, 77, 127, 128, 129, 162, 163]. Доля рака гортани среди опухолей верхних дыхательных путей равна 65-70% [39, 40, 77, 109, 112, ИЗ, 128, 129,271, 285], За последние годы отмечается статистически значимый рост заболеваемости раком гортани [5, 120, 128, 129, 174, 271]. Увеличиваются факторы рнска рака гортанн. Одним из основных является контакт с агрессивными агентами внешней среды, в том числе, вредными производственными воздействиями [27,40, 199, 255, 284].

Согласно эпидемиологическим данным, динамика онколошческой заболеваемости населения города Новокузнецка за 1992-2002 гг. свидетельствует о значительном уровне числа заболеваемости злокачественными новообразованиями в городе - с 299,3 в 1992 г. до 334,4 на 100 тыс, населения в 2003 г В общей структуре онкозаболеваемостн рак гортани стоит на 12 месте, тенлекция к увеличению числа больных с этой патологией сохраняется- Его соотношение с другими онкологическими заболеваниями с 1,2% а 1992 г. возросло до 1,75% о 2002 г., а интенсивный показатель с 4.1 лнц на 100 тыс. населения (в 1992 г.) поднялся до 6,6 лнц (в 2002 г.).

Важным фактором, влияющим на эту статистику, яазяются экологически неблагоприятные условия а регионе Юга Кузбасса, высокий процент профессиональной вредности у лнц, работающих на металлургических предприятиях н в угольной промышленности.

Как показали наши данные, подавляющее большинство больных раком гортани, получавших лечение в клинике Новокуэнецкого ГИДУВа за период с 1981 по 1999г, имели III и IV стадии заболевания - 530 пациентов н только у 76 (14%) больных диагностирован ранний рак гортани - стадии TI-2N0M0. Эти показатели отражают слабую онкологическую настороженность врачей, прежде всего оториноларингологов, позднюю обращаемость и неудовлетворительную диагностику рака гортани в Кузбассе, а также свидетельствуют о целесообразности разработки и внедрения в практику подходов по совершенствованию методов лечения больных с предраковыми заболеваниями гортани с целью профилактики злокачественных новообразований и поиску дополнительных критериев ранней диагностики рака гортани

Для решения этой проблемы проведено обобщение и многосторонний анализ клинических наблюдений кафедры оториноларингологии им. проф. А,Н. Зимина Новокузнецкого ГИДУВа за больными с предраком н ранними формами рака гортани за период с 1981 по 1999г.г., которые получали дополнительное лечение и были обследованы с использованием предложенных нами дополнительных методов, не применяющихся при стандартном лечении таких больных.

Для решения ряда клинических вопросов, ранней диагностики, лечения и прогноза предрака и раннего рака гортани былн проведены параклинические методы определения кровотока гортани, лабораторные исследования ферментов (щелочная фосфатаза, перокендаза) и уровень гликогена в зрелых нейтрофнлах, определение ионов калия н натрия в тканях лейкоплакии и ранних формах рака гортани. Исследовались иммунологические данные некоторых звеньев клеточной субпопуляцнн лимфоцитов: Т-«обшис», Т-«хелперы», Т-«супрессоры», Т-«активные», В-янмфоцнты, фагоцитарная активность нейтрофнлов (ФЧ, ФИ, СЭГГ). Исследовались сывороточные факторы неспсиифнческой резистентности: содержание иммуноглобулинов А, М, G и циркулирующие иммунные комплексы, При нммунохимнческих исследованиях определялась концентрация белков ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротеииа, альфа-2-макроглобулина и лактоферрина.

Среди всех обследованных лиц с предраковыми заболеваниями гортани из 244 человек наиболее часто диагностирован хронический гиперпластиче-скнй ларингит у I7t (70%) пациента, с лейкоплакиями наблюдались 38 (15,7%) больных н в 35 ((4,3%) случаях диагностирована пахидермия

Согласно результатам наших исследований, частота перехода ХГЛ в ранний рак гортани, как вьгяснсно из анамнеза больных, лечившихся по поводу' ХГЛ, в течение от 5 до 10 лет составила 17 (22,4%) случаев от 76 пациентов ранним раком гортани,

По профессиональной принадлежности, как мы установили, предраковыми заболеваниями чаще болели лица, работающие в неблагоприятных условиях, таких как воздействие высокотемпературного режима и металлической пыли на участках с горячим металлом, контакт с кислотами и щелочами, горюче-смазочными средствами: число таких пациентов было 192 (78,8%), Среди больных ранним раком гортани 90.7% составили лица, работающие во вредных производственных условиях. Лица голосо-речевых профессий среди больных с предраком составили 17,2%, при раннем раке гортани - 93% пациентов Очевидно, что в экологически неблагоприятном регионе Юга Кузбасса на развитие и клиническое течение предрака и раннего рака гортани оказывают влияние вышеназванные неблагоприятные экологические факторы, Эти данные свидетельствуют об актуальности формирования профессиональных трупп риска по раку гортани и целенаправленного проведения профилактических осмотров в организованных производственных коллективах, а также внедрение подходов по снижению предраковых заболеваний и профилактике рака гортани,

Для профилактики и лечения больных с хроническими профессиональными заболеваниями гортани мы внедрили среди рабочих пылеопасных цехов КМК ингаляцию н спелсотсрапню. В использовании аэрозолей лекарственных веществ у рабочих промышленных предприятий можно выделить четыре направления: применение аэрозолей лекарственных веществ для профилактики и лечения дни с заболеваниями верхних дыхательных путей, связанных с воздействием пыли и газов раздражающего или аллергнзнрующего действия;

2) введение аэрозолей с целью снижения заболеваемости острыми респираторными заболеваниями;

3) аэрозольная знтидотная терапия;

4) аэрозольная терапия больных с патологическими процессами в гортани, представляющих группу «рискам по злокачествениым новообразованиям.

Благоприятно зарекомендовал метод спелеотерапин. Лечебное воздействие оказывает аэродисперсная среда, которая насыщена сухими аэрозолями хлорида натрия. Частицы хлорида иатрня размером от 2 до 5 мкм проникают в верхние и глубокие отделы нижних дыхательных путей. Использование метода спелеотерапин основано на антибактериальном, противоотёчном и об-щеетимулируюшнм воздействии сухого аэрозоля хлорида натрня.

На периодических осмотрах в пылеопасных цехах КМК было осмотрено 2025 рабочих, Хронический гнпсрпдастнческий ларингит, лейкоплакии, пахидермии выявлены у 142 (7%) обследованных рабочих, Данные пациенты находились под нашим наблюдением в течение 5-летнего срока (1998-2003 г.г.). Этой группе рабочих назначались курсы спелеотерапин 2 роза в год и осмотр оториноларинголога 2-3 раза в год. При обострении процесса в гортанн больные госпитализировались в ЛОР отделение. Число обострений с хроническим гнперпластическим ларингитом, лейкоплакиями и пахидермнями за этот период сократилось на 15% (р<0,05). Прн постоянном наблюдении н лечении этой группы паниеггтов в течение свыше 5 лет мы не отметили озлокачествлення процесса,

С целью уточнения диагностики предрака и стадии рака гортани мы адаптирован! методику реовазографни для определения кровотока гортанн. Сущность реграфнческих исследований сводится к оценке пульсового кровотока, через возникающие колебания электрического сопротивления тканн. При пропускании электрического тока через определённый участок тела или орган меняется сопротивление тканн (импеданс) в связи с изменением кровенаполнения. В систолу - кровенаполнение увеличивается, и сопротивление ткани уменьшается, а в диастолу - сопротивление ткани увеличивается. Так как объём кровотока определяется центральной гемодинамикой и состоянием сосудов данной области, то можно судить о них по меняющемуся сопротивлению с графическим выражением. Анализ реовазографии включает качественный анализ, который помогает определить тип кровообращения (магистральный, коллатеральный), судить о состоянии артериального и венозного кровообращения, артериальных и венозных сосудах, Количественный анализ уточняет состояние сосудов, характеризует интенсивность и объем кровотока исследуемой области, Различают амплитудные, временные и скоростные показатели. Эти основные показатели отражены во II и IV главах диссертации. Мы показали, что данный метод позволяет оценить нарушения кровообращения при предраке и раке гортани в зависимости от выраженности реогра-фнческих отклонений у больных по сравнению с группой здоровых лиц, уточнить распространенность опухолевого процесса по изменению реогра-фнческнх сдвигов по мере утяжеления стадии рака гортани, Полученные данные позволяют рекомендовать рсогортанографню как объективную методику контроля за эффективностью лечебных воздействий прн предраковых изменен них, а главное, данный способ дает возможность объективной оценки пульсового кровотока в сосудах гортани в норме н патологии. ( Гами разработан способ диагностики стадий рака гортани {патент № 2067416, 1996), который позволяет повысить надежность постановки диагноза рака гортани. Использование рсогортаиографнн помогает в определении тактики ведения таких больных в зависимости от стадии заболевания. Реоваэографня, как нес методы функциональной диагностики, должна рассматриваться в комплексе с клиникой.

Как правило, при диагностике и назначении лечения ХГЛ основное внимание направлено на изучение местных изменений, однако очевидно, что течение патологического процесса определяется взаимодействием различных факторов и в большой степени зависит от особенностей реактивности целостного организма. В регуляцию воспалительной реакции вовлекаются нсспе-цифичсские факторы иммунной системы, которые могут как ограничивать, так и усиливать ее, предопределяя, по сути, исход заболевания [53,69, 70, 76, 176, 192, 223, 284]. Показано, что иммунологические нарушения обусловливают развитие неблагоприятного течения хронических воспалительных процессов различной локализации [89t 92,94,132,181,223,231,260, 276].

В этой связи для адекватной оценки степени тяжести и прогнозировании течения ХГЛ представляется целесообразным и перспективным исследование показателей, характеризующих функциональное состояние факторов не-спецнфической защиты организма. При этом ХГЛ и его проявлення в виде лейкоплакий и пахндермий рассматриваются как частный случай медицинской проблемы хронического воспалительного процесса и связанных с ним предраковых состояний гортани, а оценка факторов иммунитета служит своеобразным отражением состояния контроля за этимн процессами со стороны организма. С этой точки зрения лабораторные показатели могут служить для оценки прогноза заболевания и выбора тактики лечения (19, 20, 41,52. 55,81, 178, 186,218].

Состояние нейтрофильных грану лощи ой, которые являются первой линией противоннфекционной защиты, достаточно адекватно отражает способность организма противостоять патологическому процессу. Оцениваемые нами параметры нейтрофнлов, а именно - ферменты (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена свидетельствуют о состоянии их метаболизма, энергетических ресурсов, бактерицидных свойств, а показатели фагоцитоза являются интегральной характеристикой функциональной активности нейтрофнлов [2,18, 34,62. 68,70,97, 100, 118, 139,188, 201,202, 256].

Интересные данные были получены при исследовании взаимосвязи цитохимических показателей, характеризующей активность ферментов (щелочной фосфатазы, иероксидазы) и гликогена в зрелых нейтрофнлах здоровых людей, прн предраковых состояниях и раннем раке гортани, У больных с обострением ХГЛ до лечения определялось статистически значимое увеличение ферментов (щелочной фосфатазы. пероксидазы) и гликогена в зрелых нейтрофнлах. После проведённого стандартного лечения через (0-12 дней продолжалась воспалительная реакция в тканях гортани, что сопровождалось увеличением данных показателей в нейтрофнлах, в то время как у больных, которые получили комплексное лечение с дополнительным назначением нг-лорефлексотерапии, цитохимические показатели снижались, достигая уровня здоровых ЛИЦ,

У больных ранним раком гортани до лечения цитохимические показатели зрелых нейтрофнлов - ферменты (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена, практически не отличались от данных здоровых лиц. Прн комбинированном лечении Соперання+облучение") больных ранним раком гортани через 10-12 дней после операции активность щелочной фосфатазы повышалась почти в 2 раза. На втором зтапе лечения - лучевом, прн суммарной очаговой дозе (СОД) 20 Гр, у больных активность щелочной фосфатазы и пероксидазы оставались практически неизменёнными, а уровень гликогена статистически значимо увеличивался относительно параметров исходных данных. При СОД 40 Гр вновь возрастала в 2 раза активность щелочной фосфатазы, а содержание гликогена статистически значимо уменьшалось. 'Jth изменения отражают реакцию организма на агрессивные терапевтические воздействия, снято иные с повреждением тканей и развитием воспалительной реакции.

У больных ранним раком гортани прослеживается снижение показателен фагоцитарной функции лейкоцитов - фагоцитарного числа, суммарного эффекта поглощения и фагоцитарного индекса еще выраженное, чем при лредра-ке При комбинированном методе лечения ("операция+облученне") после первого этапа лечения - хирургического вмешательства, вышеназванные показатели (ФИ, ФЧ) не отличались от данных больных до лечения. На втором этапе лечения - лучевом, прослеживается угнетение фагоцитарной функции лейкоцитов (ФИ, СЭП, ФЧ) с увеличением СОД 20 Гр и особенно 40 Гр,

Существенная роль иммунной системы в развитии онкологических заболеваний сегодня считается общепризнанной (3, 17, 35, 45, 48, 69, 111. 132. 151, (52, 190, 196, 223, 284], Выше уже отмечалась важная контролирующая функция различных неспецифическнх факторов иммунитета при воспалительных процессах. Мы сочли необходимым оценить клеточные и гуморальные показатели иммунной системы, обеспечивающее формирование иммунного ответа, при предраковых заболеваниях и ранних формах рака гортани 11амн установлено статистически значимое процентное снижение Т-чюбщих» лимфоцитов, Т- «активных» и, напротив, статистически значимое увеличение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и иммуноглобулинов А, М, G до лечения у больных с предраком гортани по сравнению с показателями здоровых лиц. Кроме того, выявлено статистически значимое снижение фагоцитарного числа и увеличения фагоцитарного индекса у больных с ХГЛ до лечения в сравнении со здоровыми лицами. После успешно проведенного лечения эти показатели не отличались от данных здоровых лиц.

У больных раком гортани T1-2NOMO изменения в состоянии клеточного звена иммунитета ещё более выражены, что проявляется снижением абсолютного и относительного количества Т-«общих» лимфоцитов, Т-мактив-ных», Т-«хелперов». При этом статистически значимо уменьшается и абсолютое количество В-лимфошггов, а также показатели фагоцитарной активности нентрофнлов. Концентрации иммуноглобулинов A, G и ЦИК в крови статистически значимо увеличивались, однако концентрация иммуноглобулина М - снижалась. Прн комбинированном лечении ("операцня+облученке") в раннем послеоперационном периоде через 10-12 диен оставалось статистически значимо сниженным число Т- «общих» лимфоцитов (процентное и абсолютное) относительно показателей здоровых лиц, однако они статистически значимо превышали исходные данные у зтих больных. Концентрации ЦИК и иммуноглобулинов А И G не отличались от показателей исходных данных

Прн назначении лучевой терапии, на втором этапе лечения, при увеличении лучевой нагрузки до СОД 40 Гр вновь наблюдалось статистически значимое снижение относительного и абсолютного числа Т - «общих» лимфоцитов. Т- «хелперов» u Т- «активных» лимфоцитов и напротив, статистически значимо повышалась концентрация иммуноглобулинов А, О и ЦИК крови у больных ранними формами рака гортани, а иммуноглобулина М -снижалась ещё значительней.

Выявленные изменения свидетельствуют о том, что наблюдаемые до лечения у больных ранним раком гортани нарушения изучаемых показателей в определенной мере связаны с влиянием опухоли, а сё удаление приводит к частичной или полной их нормализации. На лучевом этапе лечения выявленные изменения связаны, во-первых, с угнетающим влиянием ионизирующего облучения на клеточные факторы иммунитета, во-вторых, активация гуморального иммунитета, о которой можно судить по повышению уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, свидетельствует о реакции организма на накопление антигенного материала, образующегося в результате повреждающего действия облучения на ткани.

Известно, что у онкологических больных нарушаются обменные процессы, в частности, белковый, углеводный, липидный метаболизм, а также водно-солевой баланс [4, 7, 16, 17, 73, 118. 141, 147, 165, 195, 309]. Согласно данным ряда авторов, содержание ионов калия и натрия в опухолевой тканн возрастает по мере увеличения стспеннэлокачсствснноетн н ассоциировано с прогрессией опухоли [18, 62, 86, 123, 130, 141, N7, 185, 312]. Поэтому оценка состояния ионного содержания в опухоли нлн при предраковых изменениях - лейкоплакиях является информативным показателем, В наших исследованиях показано, что в тканях лейкоплакии отмечалось статистически значимое увеличение содержания ионов калня и натрия. Еще более выраженные изменения наблюдались в тканях злокачественной опухолн гортани, где отмечалось статистически значимое процентное увеличение содержания воды, однако в соседних тканях, не пораженных опухолью, процентное содержание воды было меньше, чем в «здоровой» слизистой оболочке гортани. Это снижение содержания воды, вероятно, свидетельствует о захвате опухолью воды нз соседних, прн.и-гаюших тканей. Количество ионов калня н натрия в раковой опухоли гортани н соседних тканях, не пораженных опухолью, увеличивалось в два раза Более заметное комплексное увеличение содержания воды, ионов калия н натрия отмечалось в периферической части опухолн. что по всей вероятности, связано с наиболее интенсивным ростом опухолн н отражает формирование отёка на границе зоны инвазии опухолн.

Нами установлена значимая связь насыщения ионов калия и натрия в тканях с морфологическими критериями степени прогрессии злокачественности опухоли (чем выше степень прогрессии злокачественности опухолн. тем больше ионов калня и натрия обнаруживается в ей тканях). Результаты этих исследований позволяют улучшить диагностику применить соответствующее лечение н тем самым улучшить исход заболевания.

В литературе существует немало указаний о том, что концентрация сывороточных белков макроглобулинов - ассоциированного с беременностью альфа-2-глнкопротенна (АБГ) и альфа-2-макроглобулнна (МГ), изменяется при злокачественных процессах различных локализаций [15, 67, 102, 124, 204, 207, 213, 226, 238, 279, 290, 308, 309J. Отмечена корреляция изменения их уровня с опухолевой прогрессией. Функциональные свойства этих белков многообразны, они способны ингибировать активность протенназ. тем самым регулируя реакции, зависящие от активности данных ферментов, например, промесс работы системы комплемента, проявляют выраженные иммуносу-прессивные свойства в результате прямого или опосредованного действия посредством ннактивапнн цнтокннов, являющихся медиаторами межклеточных взаимодействий [38, 66,67, 209, 239, 268, 298, 308]. Это помогает понять механизмы столь тесной взаимосвязи уровня этих маркеров и характера злокачественного процесса. Показано, <гто содержание АБГ увеличивается пропорционально росту массы опухоли, у больных раком молочной железы, раком легкого и др., а развитие продолженного роста или рецидива опухоли и метастазов сопровождается повышением концентрации АБГ в сыворотке крови у подавляющего большинства больных с различными локализациями злокачественного процесса (15, 290, 306, 308], И, напротив, эффективное лечение и благоприятное клиническое течение заболевания сопровождаются нормализацией их уровня в крови [!02,124,207,209, 290, 307],

Ранее было показано, что АБГ и МГ обладают диагностической н прогностической информативностью у больных с раком гортани на поздних стадиях заболевания [102, 103), Однако сведений об их информативности при предраковых процессах и раннем раке горганн в литературе мы не встретили, что и послужило основанием для наших исследований.

Применяя современные высокойнформатнвные методы определения макроглобулннов в сыворотке крови, мы изучили диагностическую чувствительность и специфичность ассоциированного с беременностью адьфа-2-гли-копротеина (АБГ) » альфа-2-макроглобулииа (МГ) Для выявления продолженного роста опухоли н регионарных метастазов, а также для оценки качества лечения прн ранних стадиях рака гортани. Наиболее высокая диагностическая чувствительность обнаружена у белка АБГ, При ранних формах рака гортани она составила 83,3 %. Установлено увеличение концентрации АБГ а 3 раза и статистически значимое снижение МГ у больных ранними формами рака гортани до лечения относительно данных здоровых лип. После абла-сгнчной операции через 10-12 дней содержание уровня белков АБГ и МГ нормалнзовмвалось ло уровня, присущего здоровым лицам. Прн продолженном росте опухоли или возникновении метастазов после лечения наблюдалось повышение концентрапни АБГ в б раз относительно данных здоровых ЛИЦ и статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови МГ Прн благоприятном исходе лечения концентрация белков находилась на уровне контрольных данных в течение пяти лет наблюдения. Диагностическая чувствительность АБГ прн предраке гортани составила 78,6%. Доказано, что концентрация белка АБГ у больных с облнгвтным предраком увеличивается в 2 раза до лечения, а содержание МГ статистически значимо снижается. После эффективно проведённого консервативного лечения при ХГЛ иди хирургического прн лейкоплакии концентрация белков нормализовалась и ив отличалась от показателей здоровых лиц. При обострении ХГЛ или рецидиве лейкоплакии содержание белков изменялось: АБГ статистически значимо увеличивался, а МГ статистически значимо уменьшался.

Растущая опухоль вызывает разрушение клеток окружения и выделение протеолнтнческих ферментов. Альфа-2-макроглобулнн, связывая ферменты, трансформируется и быстро выводится нз циркуляции крови (в течение 30 минут), вследствие чего, его концентрация в крови больных снижается. В виду невозможности быстрого адекватного биосинтеза МГ в орган юме больного, активизируется биосинтез его структурного и функционального аналога -АБГ. Кроме того, увеличение концентрации АБГ в крови может быть связано с синтезом белка клетками оиухоли. Поскольку АБГ является одним из значительных нммуносупрсссоров, увеличение его содержания в крови направлено на защиту опухоли, Механизм нммуносупрессни может заключаться в блокировании антигенов главного комплекса гнсгосоаместимостн кммумо-компетеитных клеток, к которым АБГ присоединяется. В результате чет лимфоциты и фагоциты лишаются возможности к распознаванию опухолевых клеток (67]. Наши данные свидетел ьствуют, что с помощью детекции уровня белков - макроглобулинов в сыворогке крови можно прогнозировать исход заболевания, оценивать эффективность лечения н распознавать озло-качествленне процесса в гортани на уровне предраковых заболеваний, Получено решение из Федерального института промышленной собственности о выдаче патента на изобретение Ns 2260807 "Способ прогнозирования перехода облнгатного иредрака в ранний рак гортани у мужчин" от 22,03,2005 г

Нами впервые проведены исследования содержания белка лактоферрина у больных с облнгатным ттредраком - ХГЛ до лечения, при этом показано увеличение концентрации лактоферрина в 3.8 раза относительно уровня здоровых лиц. После проведённого лечения концентрация белка уменьшилась в 1,4 раза относительно исходных данных, но превышала значения в группе здоровых лиц, Сывороточный ЛФ в основном продуцируется нейтрофнламн и является одним из факторов неслецифнческой защиты организма, при этом его относят к белкам острой фазы. Лвктоферрнн обладает нммунорегулятор-нымн функциями в отношении процессов фагоцитоза, клеточной адгезии, синтеза «воспалительных» цнтокниоа, таких как IL-1, IL-6, TNF- альфа, Т- и В-лимфоцнтов, цнтостатическим действием на опухолевые клетки, антимикробной активностью [57, ]5бт 157, 220, 230, 232, 252, 273], Это подтверждает его возможное значение в регуляции роста опухолн и реактивности организма при воспалительных заболеваниях и свидетельствует о его информативности в качестве дополнительного тес га для оценки хроннзацин воспаления.

Таким образом, белки АБГ и МГ и пактоферрин могут служить показателями эффективности проведённого консервативного лечения у больных ХГЛ или хирургического лечения у больных с лейкоплакией н пахидермией гортани. Учет концентрации вышеуказанных неспецифическнх онкомарке-ров в сыворотке кровн позволяет более обоснованно сформировать группу риска,

Оценивая результаты лечения больных с предраковым и заболеваниями гортани, мы отметили, что ХГЛ среди других, предшествовавших злокачественной опухоли заболеваний, находится на нервом месте. Это заболевание, так же как лейкоплакию и пахидермию, относят к облнгатному предраку.

Вольные ХГЛ получали консервативное комплексное лечение. Пациентам ежедневно проводились обильные лаважн гортани, антибактериальная терапия, по показаниям назначались физические методы лечения; ультразвук, фонофорез, магнитотерапия, терапевтический лазер, фонопеднческне упражнения.

Значительное место в комплексе лечебных мероприятий при указанной патологии следует отнести сегментарному и общему воздействию физическими методами, направленными на регуляцию деятельности центральной и нераной вегетативной системы, адаптационных механизмов организма Именно с зтой целью мы сочли целесообразным применение иглорефлексо-тералии (ИРТ). Это одни из древнейших методов восточной классической медицины, который и настоящее время широко используется а комплексном лечении при различных заболеваниях [32, 54, 344, 158]. Повышенный интерес к нему практических врачей обусловлен его эффективностью. Существенное значение при этом имеет экономичность, относительная безвредность и техническая простота данного способа лечения. Нами подтверждено, что ИРТ более эффективна при обострении ХГЛ, а также в раннем послеоперационном периоде после удаления предраковых заболеваний в гортани.

Отмечено, что на фоке комплексной терапии у больных, получавших ИРТ, иа 8-Ю день восстанавливался звучный голос, наступало смыкание голосовых складок, исчезала гиперемия слизистой оболочки гортани. Уменьшались парестезии и дискомфорт в гортани. Результаты лечения больных оцени ват ись при осмотре не менее двух специалистов и ларнигостробоско-пнческнми исследованиями у фоннатра. Улучшались лабораторные показатели: статистически значимо увеличивались Т-«активные» лимфоциты, воестанавливалась активность ферментов (щелочная фосфатаза, пероксидаза) и уровень гликогена в зрелых нейтрофилах и показатели фагоцитарной активности лейкоцитов не отличались от нормы. Концентрация иммуноглобулинов А, М, G и уровень ЦИК не отличались от данных здоровых лиц. У больных» не получавших ИРТ, вышеназванные показатели восстанавливались к 14-16 дню лечения.

По нашим данным, нз 244 больных нредраком гортани у 38 (15,7%) пациентов выявлена лейкоплакия. Всем больным с лейкоплакией проведены операции на гортани, большинству нз них (82%) выполнено эндоларингеальное удаление образования. В 18% случаев, когда процесс распространялся на значительное пространство слизистой оболочки, лейкоплакия удалялась под общим наркозом с проведением тнреофнссуры.

Под нашим наблюдением находилось 35 (143%) пациентов с пахидермией гортани. В 60% случаев, когда пахидермия располагалась на голосовых складках, проведено эндоларингеальное её удаление с помощью гортанного выкусывателя. В остальных случаях пациентам проведено консервативное лечение. Примененное лечение у больных с лейкоплакией и пахидермией дало хорошие результаты и оэлокачествлення процесса при динамическом наблюдении до 6 лет не наблюдалось,

Оценивая показатели лечения больных раком гортани стадии TI-2 различными методами - хирургическим, лучевым н комбинированным по общей пятилетней выживаемости, мы отметили, что общая пятилетняя выживаемость прн хирургическом методе лечения составила 95,7% (Т)-100%. Т2-92,9%). Продолженный рост опухоли наблюдался в 13%, а метастазы - в 8,7% случаев Как нами установлено, хирургический метод лечения наиболее эффективен при локализации опухолн в области передней комиссуры, гортанного желудочка, надгортанника, голосовых и желудочковых складок, включая все анатомические формы роста опухолн, однако, предпочтительней прн эдофитной и смешанной форме роста опухолн. Хирургическое вмешательство показано при высокодифференинрованном раке, альвеолярной форме роста, отсутствии па-рабластомзтозной днссеминацни н выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы опухолн. В эти* случаях мы не наблюдали продолженного роста опухолн н возникновения регионарных метастазов.

Прн комбинированном метоле лечения ("операиия+облучение") общая пятилетняя выживаемость составила 96% (при TI - 100%, при Т2 - 94,7%), однако, продолженный рост опухолн наблюдался реже, чем при хирургическом лечении - только в 8% (Т1 - 16,6%, Т2 - 5.3%), а метастазы в 4%. К этому следует особо добавить, что в этой группе было самое большое число больных в стадии Т2 - 19, Мы провели подробный анализ взаимосвязи клн-нико-морфологическнх данных с эффективностью лечения. Согласно полученным нами данным, комбинированный метод лечения ("операция + облучение"), с анализом отдалённых результатов лечения прн отсутствии регионарных метастазов и продолженного роста опухоли, является эффективным прн опухолях голосовых, желудочковых с кладок и надгортанника, прн всех анатомических формах роста опухолн - экзофнтной, смешанной и эндофнт-ной Метод показан при аысокоднфференцнрованном (CI), умерениоднффе-ренцированнам (С2) и умеренно- и аысокодифференцированном (С 1-2) раке, при акантотичсской н аканготически - альвеолярной микроскопической форме роста, отсутствии или слабой степени парабластоматозной диссемн-нацин опухоли, выраженной ИЛИ слабой степени лимфоплазмоцитарной инфильтрации стромы опухолн, при отсутствии или умеренной степени мито-тнческой активности.

Менее благоприятные исходы лечения по обшей пятилетней выживаемости отмечены у больных при лучевом, как основном, методе лечения -78,6% (прн Т1 - 87,5%, при Т2 - 66,6%). Случаи продолженного роста опухолн также возрастали - 21,4% (прн TI - 12,5%, при Т2 - 33,3%). Метастазы при лучевом методе мы наблюдали. Анализируя отдаленные результаты лечения лучевого метода, следует отметить, что он эффективен при локалиэапин раннего рака гортани в области голосовых и желудочковых складок, особенно при зкзофнтных и смешанных анатомических формах роста опухоли, Лучевое лечение предпочтительнее проводить прн низкодифференцнро-ваином или умеренно дифференцированном раке, при солидно-трабекуляриой форме роста, с отсутствием или слабой степенью парабластоматозной днссс-ми нации, прн выраженной лимфоплазмопитарной инфильтрации стромы опухоли, с отсутствием или слабой степенью митотнческой активности.

Лучевое лечение, как самостоятельный метод, обоснован для умеренно-и недифференцированных зкзофнтных ранних раках гортани голосовых и желудочковых складок, а также свободной части надгортанника.

Эффективность лучевого метода лечения раннего рака гортани, применяемого в качестве самостоятельного, зависит от глубины проникновения опухоли в подлежащие ткани. Имеет значение локализация опухали, Наиболее радиочувствительными являются экзофитные опухоли желудочковой и голосовой складки. Наиболее раднорсзистентные ранние опухоли гортани: фиксированная часть надгортанника, гортанный желудочек, передняя комиссура.

При высокоднфференцированном раннем раке гортани с выраженной лнмфоллазмоцнтарной инфильтрацией стромы, при отсутствии парабластоматозной диссемннации и митотнческой активности, с альвеолярной микроскопической формой роста обосновано применение одного хирургического вмешательства.

При высоко- и умерен недифференцированном нли умерсниодифферсн-цированном раке со слабой или умеренной парабластоматозной диссемн нацией опухоли, а также с умеренной или слабой лнмфонлазмоцитарной инфильтрацией стромы опухоли, с трабекулярной микроскопической формой роста, со слабой или умеренной митотнческой активностью показано комбинированное лечение. Предоперационное облучение предпочтительнее проводить при ннзколнфференцированном раке, при сильной степени парабластоматозной днссеминацни и отсутствии л И м фол л аз м о цитар кой инфильтрации стромы опухоли, при солидной или со скнррозной микроскопической форме роста и сильной митотнческой активности опухоли.

Полученные результаты клинических н совокупность гистологических исследований опухоли свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к определению тактики лечения. Ив основе клнннко-морфо-логнческого анализа больных ранним раком гортани нами установлено, что прогноз лечёного раннего рака гортани определяется комплексом клиннко-морфологическнх факторов, главными из которых являются: исходная локализация раннего рака гортани, анатомическая форма роста опухоли, степень дифференцировки, парабластоматозная днссемннация, лимфоплазмопнтар-ная инфильтрация стромы опухоли и окружающей ткани, ми готическая активность опухоли и применённый метод лечения В результате создана прогностическая модель с применением математических формул для предсказания развития осложнений опухоли (продолженный рост или возникновение метастазов). В нее вошли пять основных показателей; зндофитная или смешанная анатомическая форма роста опухолн, которая увеличивает шансы развития осложнений в 7,82 раза по сравнению с экзофнтной анатомической формой роста; степень дифференцировки плоскоклеточного рака, умеренно-нлн ннзкоднфференцнрованный увеличивает шансы развития осложнений и 3,65 раза в сравнении с высокодифференцированным раком; умеренная или сильная парабластоматозная диссемниацня опухоли увеличивает шансы осложнений в 5,41 раза по сравнению со слабой диссеминацисй или ее отсутствием, слабая лимфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухоли или ее отсутствие увеличивает шансы осложнений в 4,36 раза в сравнении с сильной или умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, выраженная/у меренная мнтотнческая активность опухоли увеличивает шансы развития осложнений в 3,45 раза по сравнению со слабой активностью или ее отсутствием Данная математическая модель позволяет сделать выбор возможного оптимального рационального метода лечения раннего рака гортани.

Индивидуальное динамическое исследование иеспецифнческих опухолевых маркеров - АБГ и МГ в сыворотке крови, иммунологический статус, показатели фагоцитоза и клннико-морфологические особенности опухоли способствуют улучшению диагностики и прогнозирования лечения При жёстком контроле больных раннего рака гортани в случаях возникновения операбельных метастазов или продолженною роста опухоли показано комбинированное лечение основного очага и метастазов с выполнением первым этапом хирургического лечения и последующей лучевой терапией. В таких случаях объём хирургического лечения определяется индивиду ально, тем самым улучшаются возможности пятилетней выживаемости больных раком гортани. На основании наиболее значимых клинических, морфологических и иммунологических признаков опухолевого процесса у больных ранним раком гортани мы предложили использовать дополнительные факторы при опенке злокачественности опухолевого процесса в стадии (TI-2).

Первая степень злокачественное™ - прогноз благоприятный. Опухоль экзофитной формы, Высокоднфференцнрованной или сочетание с умеренной степенью дифференпировки. Парабластоматозная опухолевая днссеминаднл отсутствует. Лимфоилазмошпарная инфильтрация стромы опухоли окружающей соединительной ткани выраженная, мнтотнческая активность опухоли отсутствует или слабая. Содержание неспецифическнх опухолевых маркёров АБГ н МГ в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде нормальное. В нашем исследовании в данной группе из 34 больных продолженный рост опухоли наблюдался в двух случаях - 5,9 %г Вторая степень злокачественности - прогноз менее благоприятный Опухоль эндофнтной или смешанной формы. Различной степени дифференпировки. Парабластоматозная опухолевая лнссемииаиня слабая или умеренная. Лнмфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухоли и окружающей соединительной ткани, а также мнтотнческая активность опухоли умеренная или слабая. Содержание АБГ и МГ в сыворотке крови в раннем послеоперационном периоде статистически значимо не приходит к норме. В данной группе наблюдалось 5 (36,1 %) случаев продолженного роста опухоли из 31 пациента, что статистически значимо (р< 0,001) отличается от показателей первой степени злокачественности опухоли.

Третья степень злокачественности - прогноз неблагоприятный

Эндофнтной формы опухоль- Различной степени днфференцировкн, с преобладанием менее дифференцированных ткани и нх сочетаний. Иарабла-стоматозная опухолевая дисссминация сильная. Лнмфоплазмоцнтарная инфильтрация стромы опухолн и окружающей соединительной ткани отсутствует или слабая. Мнтотическая активность опухоли умеренная или выраженная. Концентрация неспецифических опухолевых маркёров в крови - АБГ в раннем послеоперационном периоде остается статистически значимо резко повышенной нлн даже увеличивается, концентрация МГ в раннем послеоперационном периоде остаётся статистически значимо резко пониженной или уменьшается по сравнению с нх концентрацией у здоровых лиц. В данной группе наблюдалось 8 (72,7 %) случаев продолженного роста опухолн и возникших метастазов из 11 пациентов, что статистически значимо (р< 0,0001) отличается от показателей первой степени злокачественности опухоли.

Одной из основных причин, способствующих возникновению предраковых заболеваний, является воздействие пыли - прежде всего вдыхание металлической, угольной пыли в сочетании с неблагоприятными условиями микроклимата, с загрязнением атмосферного воздуха, голосовой нагрузкой и злоупотребление курением, Более часто профессиональным вредностям подвергаются промышленные рабочие, работающие в пылеопасных цехах металлургической, угольной и нефтяной промышленности. Целенаправленное проведение профилактических осмотров рабочих пылеопасных цехов промышленных предприятий позволяет выявить предраковые заболевания и установить строгий контроль над этой сформированной группой «риска» предраковых заболеваний.

У данной группы промышленных рабочих проводились профилактические мероприятия в виде использования спелеотерапин. Данные профилактические мероприятия позволили уменьшить число рецидивов с предраком гортани на 15% (р<0,00001). Применен метод подсчета кумулятивного показателя в виде графика Каплана-МсЙера по годам, начиная с 1998 г. До 2003 г При обострении процесса в гортанн пациенты госпитализировались в ЛОР клинику. Данным больным проводилось комплексное лечение с применением рефлексотерапии. Лечение и динамическое наблюдение больных с предраковыми заболеваниями должно сопровождаться периодическими исследованиями содержания в крови неспецифических белков макроглобулинов -АБГ и МГ. с целью более раннего выявления озлокачествлення предраковых заболеваний гортани - ХГЛ, лейкоплакии, пахидермии. При строгом контроле в течение б лет и больше за группой пациентов с прелраком гортани (профилактических и лечебных мероприятий) мы не наблюдалн перехода предраковых заболевании в ранний рак гортанн.

Таким образом, результаты проведанных нами исследований имеют теоретическое и практическое значение. Показано, что определение комплекса клинических, параклинических, лабораторных, иммунологических н нмму-нохимическнх показателей, характеризующих состояние организма больного и морфофункинональные особенности опухоли, у больных предраковыми заболеваниями н ранним раком гортанн позволяет повысить точность диагностики, прогноза заболевания, оптимизировать выбор тактики терапии и мониторинг больных после проведенного лечения.