Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Роль некоторых метаболических и морфологических изменений эндометрия в патогенезе рака тела матки

4851455

Адамян Мери Людвиковна

РОЛЬ НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ТЕЛА МАТКИ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О ИЮН 2011

Ростов-на-Дону - 2011

4851455

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНЗДРАВСОЦРАЗВИТИЯ РОССИИ (директор института -д.м.н., профессор О.И.Кит)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ивановна Моисеенко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Яковлевна Розенко доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Рымашевский

ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт»-Минздравсоцразвития России (344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России.

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится « /У » ^ 2011г. в

часов на

Автореферат разослан «

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

Л.Ю. Голотина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Рак тела матки (РТМ) в течение последних 15 лет занимает первое место в структуре онкогинекологической заболеваемости. Рак эндометрия (РЭ) - болезнь преимущественно менопаузальных женщин, медиана заболеваемости приходится на возраст 62 года (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2010; Кривонос О.В. и соавт., 2010; Reeves G. К, Pirie К, Beral V, Green J, Spencer E, Bull D„ 2007).

Диагностике и лечению этой некогда благополучно протекающей патологии посвящены многочисленные исследования, а теория гиперэстрогении прочно укрепилась в основе этиопатогенетических представлений о развитии РЭ (Бохман Я.В., 2002; Берштейн Л. М., 2004; Коломиец JI.A., 2010).

Общепризнанным является факт, что длительная, некорригируемая гипе-рэстрогения является основной патогенетической причиной РЭ и прослеживается при I гормонозависимом варианте. До сих пор невыясненным остается вопрос, под влиянием, каких гормонально - метаболических изменений рак в эндометрии развивается при II автономном варианте? Последний, клинически объединяет больных без выраженной эндокринной патологии и эстрогенных отклонений, но не исключает болезней сердечно - сосудистой системы, щитовидной железы и сахарного диабета II типа. При этом варианте рак, возникающий на фоне атрофичного эндометрия, отличается выраженной злокачественностью, склонностью к глубокому инфильтративному росту и нетипичному мета-стазированию. В то же время, гормонозависимость РТМ не равноценна его гормоночувствительности, что во многих случаях делает малоэффективным назначение гестагенотерапии (Ашрафян JI. А., 2009; Табакман Ю.Ю., 2009).

Возникновение агрессивных, гомонорезистентных форм РТМ, не связанных с метаболическим синдромом, у больных с наиболее распространенным гистотипом опухоли (эндометриоидная аденокарцинома), существенные различия в темпах развития болезни даже при минимальной степени распространения процесса, непредсказуемость течения заболевания, - поддерживают актуальность проблемы данной патологии.

Влияние миомы матки на патогенез РТМ и прогноз заболевания изучены мало. Известно, что оба заболевания развиваются на фоне нарушения баланса метаболитов эстрогенов, являющихся индукторами патологических гиперпластических процессов в органах репродукции у женщин. В то же время, стероидный дисбаланс патогенетически связан с процессами гормононезависимой клеточной пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, инвазии и хронического воспаления, протекающих непосредственно в опухолевой ткани эндо- и мио-метрия (Черышова А. Л., 2009; Киселев В. И. и соавт., 2011; Speroff L., Darney Р. D., 2009).

Есть все основания полагать, что состояние эндокринно - метаболических процессов в самой злокачественной опухоли эндометрия имеют более важное значение и являются не следствием, а причиной изменения биологической природы РЭ (Коломиец JI. А. и соавт.,2007; Sozen I., Arici А., 2006; Allen NE, et.al., 2008).

Изучение роли сопутствующей миомы матки в патогенезе злокачественной трансформации эндометрия на фоне гиперэстрогении, а так же роли локального синтеза половых гормонов непосредственно в раковой опухоли, явились побудительными мотивами для данного научного исследования.

Цель исследования Изучить роль некоторых биохимических, гормональных и морфологических показателей в патогенезе рака эндометрия.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить клинико-анамнестические данные у больных самостоятельным раком эндометрия и в сочетании с миомой матки, первично оперированных в гинекологическом отделении РНИОИ за последние 5 лет; проанализировать течение заболевания в современных условиях.

2. Изучить в первичных раковых опухолях эндометрия и в перифокальной зоне содержание половых гормонов (эстрадиол, тестостерон, прогестерон), их метаболитов и нейромедиаторов.

3. Определить значение активности компонентов тканевой фибринолитиче-

ской системы в эндометриоидной аденокарциноме и в пограничной к ней зоне.

4. Изучить компоненты фибринолитической системы, биогенные амины, половые стероиды и морфологические изменения в озлокачествленном эндометрии, миоматозных узлах и перифокальной к ним зоне при сочетанном поражении матки доброкачественной и злокачественной опухолями.

5. Определить клиническое значение изученных в ткани рака эндометрия и в перифокальной зоне биохимических, гормональных и гистологических показателей.

Научная новизна исследования

• Впервые в сравнительном аспекте изучены клинико-морфологические особенности течения самостоятельного РЭ и в сочетании с миомой матки.

• Впервые изучены проявления метаболического синдрома у больных РТМ в сочетании с миомой матки или без неё в зависимости от исходного состояния эндометрия и локализации миоматозных узлов.

• Впервые изучены и сопоставлены изменения локального гормонального метаболизма половых стероидов и их метаболитов в тканях карциномы эндометрия и миомы матки при их самостоятельном и одновременном развитии и влияние этих изменений на пролиферативную активность тканей по показателям фибринолитической системы.

• Впервые в сравнительном аспекте изучены гормональные изменения в опухоли при самостоятельном РЭ и его сочетании с миомой матки в зависимости от исходного морфологического состояния эндометрия.

• Подтверждена гормональная зависимость всех вариантов самостоятельного или сочетанного с миомой РТМ.

• Разработан способ прогнозирования развития метахронных гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы (получена приоритетная справка №2010117921 от 7.05. 2010).

• Впервые разработан способ прогнозирования развития злокачественной или доброкачественной патологии матки (получена приоритетная справка №2011116852 от 27.04.2011).

Практическая значимость

Установлены общие клинические и метаболические позиции, позволяющие отнести миому матки к гормонозависимым заболеваниям, способствующим развитию РЭ.

Новые данные о синхронном и раздельном течении РЭ и миомы матки у больных в пери- и менопаузе позволят адекватно планировать тактику диспансерного наблюдения и хирургического лечения больных с миомой матки.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие и локализация миомы матки, как сопутствующей патологии, оказывает выраженное влияние на клиническое течение, структуру и дифференцировку рака эндометрия, способствует более раннему выявлению злокачественного процесса.

2. Важным патогенетическим механизмом развития рака эндометрия является наличие метаболического синдрома, сопровождаемого эндокринно-обменной фоновой патологией и инверсией локального стероидогенеза в ткани злокачественной опухоли с преобладанием андрогенов и «агрессивных» метаболитов эстрогенов.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 19 мая 2011 г. на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работах, из них 4 - в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 233 источника, из них 139 - отечественных и 94 - зарубежных.

Работа иллюстрирована 4 рисунками и 49 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

В основу клинической части нашего исследования легли данные о 743 больных с верифицированным первичным раком тела матки, находившихся на лечении в ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздравсоцразвития России с 2006 по 2010 годы.

Возраст обследованных больных варьировал - от 32 до 78 лет. Пик заболеваемости РТМ приходился на период от 40 до 60 лет, и охватывал 65,9% больных. В то же время, треть заболевших составляют пациентки активного социального периода - женщины до 50 лет. Средний возраст больных РТМ в исследуемой группе 58,4±2,7 лет.

Для стадирования РТМ были использована международная уточненная классификация по системе ТЫМ/РЮО 7-е издание от 2010 г. (Коржевская Е.В. и соавт., 2010; БоЫп Ь. Н. ЕЫ., 2010).

Следует отметить, что подавляющая часть пациенток имела I стадию заболевания (72,7%), а число больных с III стадией преобладало над количеством больных со II стадией(15,1% и 12,2%, соответственно) .

Диагноз карциномы эндометрия подтвержден во всех случаях в соответствии с международной морфологической классификацией опухолей матки.

Наиболее распространенным морфологическим типом оказалась эндомет-риоидная аденокарцинома (72,1%), с умеренной степенью дифференцировки опухолевых клеток (62,8%), что не противоречит общеизвестным литературным данным (Давыдов М. И. и соавт., 2009).

Из 743 больных в нашем исследовании более, чем у половины пациенток, РЭ возник на фоне миомы, в связи с чем, мы сочли целесообразным разделить контингент больных на две группы: I группа - 352 (47,3 %)больные с самостоятельным РЭ, II группа - 391 (52,6 %) больная - РТМ в сочетании с миомой матки. Большая часть больных II группы (278 пациенток из 391) знали о наличии

миомы матки в течение последних 10-15 лет, но систематически наблюдались только 82 больных.

Анализ возрастных особенностей в изучаемых группах представлен на (рис. 1).

Рис. 1. Распределение больных РТМ по возрасту(%)

Как видно из представленных данных, самостоятельный РЭ наиболее часто регистрируется в возрастном периоде 50-80 лет (75%), а при сочетании с миомой матки 77,2% больных заболели в интервале 40-59 лет; т.е. в значительно более молодом возрасте, о чем свидетельствует и его медиана: в I группе она составила 64±3,7 года, а во II группе - 52±2,7 года.

По стадиям РТМ в каждой группе больные распределились следующим

IА 1В И Ш А

□ I ijijiuia □ U группа

Рис. 2. Распределение больных РТМ по стадиям заболевания(%)

Согласно приведенным данным, у больных РЭ в сочетании с миомой мат-

9

ки отмечены более ранние стадии заболевания.

Частота встречаемости высокодифференцированной аденокарциномы (01) у больных в I и II группах отмечена в 16,1% и 24,9%, соответственно. Число низкодифференцированных аденокарцином (ОЗ) эндометрия в I группе оказалось в 2 раза выше, чем во II группе - 23,2% и 10,4%, соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Распределение больных РТМ в зависимости от степени дифферендировки опухолевых клеток в I и II группах (%)

Как оказалось, наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом рака эндометрия в исследуемых группах была умереннодифференцированная аденокарцинома (в2), удельный вес которой в I группе составил 60,7%, а во II -64,7%.

Что касается редких форм рака эндометрия, то серозно-папиллярная, свет-локлеточная аденокарцинома, аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией, встречались в I группе в 26,4 %, 12 %, 20,4 %, соответственно; а во II группе -из редких форм рака эндометрия отмечена лишь - серозно-папиллярная аденокарцинома (2,8%).

Методы исследования.

Всем больным до начала лечения проводилось рутинное клинико-лабораторное обследование, флюорографическое или рентгенологическое исследование легких. Ультразвуковое исследование малого таза с трансабдоминальным и трансвагинальным доступами визуализации в В-режиме выполня-

лось на ультразвуковом аппарате HD1 1500 (ATL/USA). При этом производилась топометрия матки, измерялся объем тела матки, опухоли эндометрия, полости матки, тем же ультразвуковым аппаратом проводились исследования органов брюшной полости; по показаниям - радиоизотопное исследование почек, цистоскопия. При необходимости обследование дополнялось СРТ или МРТ.

При морфологическом исследовании брали весь генитальный органоком-плекс, проводили макроскопическое описание с определением размера, цвета, консистенции поверхности разреза. Фиксацию проводили в растворе 10% нейтрального формалина с последующей стандартной проводкой через спирты восходящей концентрации и заключали в парафин. Приготовленные с парафиновых блоков гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону.

Для радиоиммунного исследования в образцах тканей использовались стандартные тест-наборы фирмы Иммунотех (Чехия). Определяли содержание эстрадиола, тестостерона, прогестерона, пролактина, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и 17-гидроксипрогестерона, а также концентрацию биоактивных аминов - серотонина, норадренапина (Кочерга В.И., Олентанова И.А., 1980), дофамина, гистамина (Меньшикова В.В.,1987); активность ферментов-моноаминооксидазы (МАО-А) и диаминооксидазы (ДАО) (Сиворокша Г.А., Сидельников Ю.Н., 1981), а так же активности плазмина (П) и уровня плазми-ногена (ПГ) (Пасхина Т.С. и соавт., 1976).

Статистическая обработка полученных данных проведена с применением компьютерной программы «Statistica for Windows», версия 6.0. Различия между средними значениями содержания биоактивных соединений в исследованных тканях оценивали с использованием t-критерия Стьюдента: НО - гипотеза отвергалась при р<0,005; при значениях р>0,05, но <0,1 различия между сравниваемыми показателями расценивали как достоверную тенденцию к изменению их уровня.

Результаты исследования

Изучение особенностей клинического течения рака эндометрия в сочета-

Ш I группа □ П группа

нии с миомой или без неё, показало что, избыточным весом страдали 81,9% больных. Анализируя эти данные, выявлено что, у больных РТМ II группы с преимущественно гиноидным (51,4%) типом ожирения наиболее часто отмечены такие коморбидные заболевания, как гипертоническая болезнь, заболевания печени и желчевыводящих путей, варикозная болезнь нижних конечностей.

воспалении придатков матки хронический метоэндометрит

доброкачественные опухоли яичников атипическая ГЭ гиперплазия эндометрия генитяльный эндометрию миома матки

Рис. 4. Коморбидные соматические заболевания у больных РТМ в I и II группах (%)

Метаболически неблагоприятный андроидный (42,3%) тип жировых отложений в большей степени присутствовал в I группе больных с самостоятельным РЭ, где превалировали такие заболевания как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет II типа и гипертоническая болезнь (рис.4).

При изучение особенностей клинического течения рака эндометрия в I и II группах было отмечено что, у одной и той же больной отмечалась комплексная сопутствующая гинекологическая патология: наиболее часто помимо миомы матки (52,6%) обнаружено сочетание РЭ с генитальным эндометриозом (30,6% и 55,4% в I и II группах, соответственно) и гиперпластическими изменениями эндометрия (17% и 7,8%, соответственно). В то же время, такое предопухолевое состояние, как полипоз эндометрия, преобладал у больных I группы (27,8%, против 19,1%); атипическая гиперплазия эндометрия отмечена почти у каждой пятой пациентки II группы (21,4%); в I группе - в 3,9% (рис.5).

полипоз эндометрия

миома матки генитальный эндометриоз гиперплазия эндометрия агипичеои» ГЭ доброкачественные опухоли яичников хронический эндометрит воспаления придатков матки

23,8 19,8

труппа □ II группа

О 10 20 30 40 50 607" Рис. 5. Сопутствующие гинекологические заболевания у больных РТМ (%).

Подобный вывод заставил нас обратить внимание на особенности расположения миоматозных узлов в стенке матки, их количество и общую величину тела матки у больных II группы на момент хирургического вмешательства (рис. 6 а, б).

|/ □1-2узш «до 5 узим ¡Знмжесшевные

Рис. 6а. Преимущественная локализация Рис. 66. Количество миоматозных узлов(%) миоматозных узлов.

Оказалось, что наиболее частое сочетание РЭ и миомы матки выявилось при субсерозном и интерстициальном расположении не менее 5 миоматозных узлов при величине матки, не превышающей 10 недель условной беременности. Значительно реже отмечено сочетание РЭ с субмукозной миомой матки.

Проанализировав связь типа отложений жира, вариант расположения миоматозных узлов и исходного состояния эндометрия, на фоне которого диагностирован рак, было выявлено, что РЭ у больных II группы чаще возникает в сочетании с интерстициальной миомой матки на фоне гиперпластичного эндо-

метрия и гиноидного типа ожирения. Андроидный тип ожирения у больных с сочетанной патологией встречался с одинаковой частотой как при развитии карциномы на фоне атрофичого эндометрия, так и на фоне гиперпластичного.

Проанализировав исходное состояние эндометрия у всех больных РТМ по группам согласно данным послеоперационного морфологического заключения, мы получили следующие результаты (рис.7).

У больных РТМ в отсутствие миомы (352 больных) опухоль с одинаковой частотой возникает в эндометрии, не зависимо от его исходного состояния. При сочетании РТМ с миомой (391 больная) карцинома в 68,5% случаев формировалась на фоне гиперпластичного эндометрия и лишь в 23% на фоне атрофич-ного.

Полученные нами данные подтверждают публикации (Ашрафян Л. А., Киселев В. И., 2008; Табакман Ю. Ю., 2009) о более благоприятном течении РЭ фоне гиперпластичного эндометрия.

Патогенетические механизмы сочетанного развития доброкачественной и злокачественной опухоли в матке, эндокринные аспекты самостоятельного развития миомы матки и карциномы эндометрия остаются неизученными. В этой связи нами приведен анализ гормонально-метаболических изменений непосредственно в опухолях эндометрия, миометрия, перифокальной к ним зоне и в интактных тканях. Результаты исследования показали, что в случае самостоятельного рака тела матки, как при гиперпластическом, так и при атрофичном типах эндометрия, концентрация эстрадиола оставалась на одном уровне в

70

Л1

В I группа □ II группа

Рис. 7. Исходное состояние эндометрия в исследуемых группах (%)

опухолевом узле, перифокальной зоне и условно интактной ткани (рис. 8).

Гиперпластичный эндометрий

Атрофичный эндометрий

зоо 200 100

»

•з.

а

I

■ РЭ □ перифокальнаязона Рис. 8. Содержание половых гормонов в ткани матки при раке эндометрия(%).

Примечание: * - достоверно по отношению к интактной ткани р< 0,05-0,001

Злокачественная опухоль отличалась сниженным в 3,2 раза содержанием прогестерона только при гиперпластическом эндометрии. Что касается насыщенности ткани тестостероном, то на фоне атрофичного типа эндометрия она оказалась в опухоли выше в 1,8 раза, чем при гиперпластичном. Уровень про-лактина в злокачественной опухоли был выше в 1,5 раза, чем в интактной ткани только на фоне гиперпластического типа эндометрия.

Для миомы матки было характерно различное содержание половых гормонов в зависимости от морфологического состояния эндометрия. При гиперпластическом типе - снижение в 1,5 раза тестостерона в самой опухоли на фоне неизмененных эстрадиола и прогестерона и повышенного в 1,7 раза пролактина (табл. 1).

Таблица 1

Содержание половых гормонов в матке при миоме (гиперпластический и атро-

показатели Гиперпластический эндометрий (п=17) Атрофичный эндометрий (п=11)

нг/г ткани Интактная ткань опухоль Перифокальная зона Интактная ткань опухоль Перифокальнаязона

эстрадиол 5,95±0,95 5,68±0,83 4,6±0,08 2,15±0,49 1,92±0,34 1,68±0,19

Прогесте рон 60,0±8,6 45,5±6,29 62,4±6,42 44,0±1,73 50,0±7,112 42,0±6,71~

Тестосте рон 116,5±9,25 77,1±6,8' \26,Ш4,2' 58,0±6,94 38,0±5,71и 67,4±3,69"

пролактин 298,1±26,1 506,8±47,3М 384,7±38,2 362,5±37,8 426,0±21,12 317,9±23,9

Примечание: статистически достоверное отличие (р< 0,05-0,001) 1 -с интактной тканью; 2-между опухолью и перифокальной зоной.

Такой гормональный фон формирует явную гиперэстрогению и дает возможность для усиленного неоангиогенеза и пролиферации. При атрофичном типе эндометрия сам опухолевый узел был гораздо менее насыщен эстрадиолом и тестостероном - в 2,9 и 2 раза, соответственно, при одинаковом с гиперпластичным типом уровне прогестерона и пролактина. Перифокальная зона миомы не несла в себе патологических признаков, ни при каком типе эндометрия. Таким образом, для миомы матки была характерна различная гормональная насыщенность опухолевого узла, в зависимости от типа эндометрия, чего мы не обнаружили при карциноме.

В случае сочетанной патологии гормональные изменения, как в злокачественной, так и в доброкачественной опухолях, оказались более выраженными, в сравнении с самостоятельными процессами.

Тип эндометрия оказывал существенное влияние на характер гормональных отклонений. Так, при сочетанной патологии, по сравнению с самостоятельным раком, карцинома обладала гораздо более высоким эстрогенным потенциалом, прогестиновой недостаточностью на фоне высокого расхода тестостерона. При сочетанной патологии изменения гормонального метаболизма затронули не только зону малигнизированного эндометрия, но и миоматозные узлы: в них на фоне гиперпластического эндометрия повысилась локальная гипе-рэстрогения и усилилась прогестиновая недостаточность, тогда как при атрофичном эндометрии гиперэстрогения сочеталась с высокой гидрогенизацией: в 29 раз возрос коэффициент тестостерона к прогестерону и в 2,5 раза снизился коэффициент эстрадиола к тестостерону.

Можно предположить, что на фоне атрофичного эндометрия миома, растущая рядом со злокачественной опухолью, является основным локальным донором половых гормонов, в то время как рак характеризуется низкой гормональной активностью и отсутствием дифференцировки опухолевых клеток на фоне высокой пролиферативной активности (рис.9).

Гиперпластичный эндометрий Атрофичный эндометрий

Рис.9. Содержание половых гормонов в ткани матки при сочетанной патологии (%) Примечание: * - достоверные изменения относительно контроля (р< 0,05-0,001), - достоверно относительно миомы ** - достоверно относительно РЭ

В целом, создалось впечатление о взаимовлиянии злокачественной и доброкачественной опухолей и корректировке гормонального фона одновременно существующих опухолей.

Одной из причин выявленных различий в содержании гормонов в злокачественной и доброкачественной тканях, а также в их перифокальных зонах и неповрежденных участках могут быть особенности обменных процессов, которым подвергаются половые стероиды. В связи с этим, помимо вышеперечисленных гормонов, в тканях было проведено определение уровня двух важных промежуточных продуктов синтеза и метаболизма стероидов, каковыми являются 17-гидроксипрогестерон (17-ОНПрг) и дсгидроэпиандростерон (ДГЭА). Оба стероида обладают андрогенной активностью и в ходе дальнейших ферментативных процессов могут преобразовываться в тестостерон, который, в свою очередь, под влиянием ароматазы, метаболизируется в эстрогены. Последнее является важным обстоятельством в плане стимулирующего влияния на пролиферативную активность опухолевых клеток. Оценка зависимости уровней обоих метатаболитов от типа эндометрия показало, что содержание ДГЭА во всех сравниваемых тканях обусловлено данным фактором. Насыщенность опухолевой ткани (как доброкачественной, так и злокачественной) дегид-роэпиандростероном была низкой во всех вариантах, но усугублялась при сочетании двух патологических процессов. Учитывая выраженный противоопухолевый эффект ДГЭА, можно говорить о негативном свойстве данного факта.

При сочетании в матке доброкачественной и злокачественной патологии перифокальная зона миомы, по уровню ДГЭА и 170НПРгр, так же как и по насыщенности гормонами, приобретает признаки опухолевого роста на фоне любого типа эндометрия.

Известно, что реакция химического превращения основного эстрогена эс-традиола завершается образованием метаболитов, обладающих как выраженным генотоксическим действием, так и антиканцерогенными свойствами. Изучение содержания эстрона, эстриола и их метаболитов 2- гидроксиэстрогена и 16- гидроксиэстрона в исследуемых образцах опухолевых тканей карциномы и миомы позволило обнаружить достоверное увеличение концентрации наиболее активного агониста эстрогенов 16- гидроксиэстрона в указанных опухолях, как при самостоятельном, так и при сочетанном развитии.

Данное обстоятельство позволяет считать, повышенный синтез метаболита 16 - гидроксиэстрона патогенетическим модератором любого варианта карциномы и миомы при раздельном или совместном росте.

Таблица 2

Содержание эстрогенов и их метаболитов в тканях матки.

Показатель Условно ин- тактная ткань эндометрия (п=20) Условно интактная ткань миометрия (п=20) Самостоятельные опухоли тела матки рак эндометрия+миома матки

РЭ (п=21) миома матки (п=28) РЭ (п=23) миома матки (п=23)

Эстриол (пМ/г тк.) 141,3±8,2 121,2±6,3 166,8±9,11 138,0±9,12 108,6±3,11-3 107,3±9,41

Эстрон (пМ/г тк.) 3,9±0,6 3,6±0,5 2,3±0,1' 5,7±0,2и 4,1±0,1и З.в^о.б1'3

2-ОНЕ1 (нг/г тк.) 0,9±0,08 0,68±0,05 0,97±0,04 0,67±0,072 0,7±0,04' 0,72±0,07

16-ОНЕ1 (нг/г тк.) 1,0±0,1 0,66±0,01 1,8±0,09' 0,9±0,041'2 1,4±0,1' 1,81±0,2и

2-ОНЕ1/ 16-ОНЕ1 0,91±0,07 1,01±0,09 0,54±0,021 0,74±0,02и 0,5±0,0б' 0,4±0,031'3

Примечание:1- достоверно по отношению к соответствующей интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к ткани злокачественной опухоли;3 - достоверно по отношению к ткани соответствующей самостоятельной опухоли (р< 0,05-0,001)

Повышенный уровень эстриола в случае развития самостоятельных про-

цессов можно трактовать как защитную компенсаторную реакцию, которая истощается при сочетанной патологии.

В ходе проведенных исследований сложилось впечатление о большей гормональной активности миомы, сочетанной со злокачественной опухолью именно на фоне атрофичного эндометрия.

При этом миома является главным источником половых гормонов и их метаболитов, тогда как рак по своей гормональной насыщенности является крайне обедненной тканью, за исключением пролактина, дающего возможность к неограниченному недифференцированному росту (табл. 2).

Известно что, биогенные амины участвуют в нейрогуморальном контроле активности иммунной системы, изменяя иммунный ответ опухоли и оказывая влияние на рост и гибель опухолевых клеток. При сравнении разных типов эндометрия была выявлена большая насыщенность ткани матки на фоне атрофичного эндометрия, по сравнению с гиперпластичным типом, дофамином (в 1,5 раза) и меньшая - гистамином (в 2,4 раза). Эта закономерность наблюдалась во всех исследованных образцах - опухоль, перифокальная зона и условно здоровая ткань. В отношении серотонина - было обнаружено снижение его концентрации в опухолевой ткани при атрофичном эндометрии в 1,4 раза, по сравнению с опухолевым образцом на фоне гиперпластичного эндометрия. При сравнении самостоятельных опухолей и их сочетании, была выявлена существенная, но разнонаправленная девиация в статусе биогенных аминов. В злокачественной опухоли при гиперпластичном эндометрии повышались в 1,5 раза дофамин и гистамин (при атрофичном они снижались в 1,7 и 1,4 раза), се-ротонин понижался в гиперпластичном эндометрии в 1,7 раза (а в атрофичном повышался в 1,4 раза). В доброкачественной опухоли на фоне гиперпластичного эндометрия произошло снижение всех исследованных моноаминов (от 1,6 до 5 раз) и повышение диаминов (почти в 3 раза), тогда как при атрофичном - повышение не только гистамина (в 2 раза), но и серотонина (в 1,5 раз).

Учитывая широкий спектр биологических свойств биогенных аминов, нам не удалось однозначно интерпретировать в рамках данного исследования зна-

чение колебаний их концентраций в зависимости от одного или нескольких факторов. Вероятно, роль биогенных аминов в эндометрии стоит рассматривать с позиции не только морфогенеза, но и степени дифференцировки рака эндометрия, а так, же совокупности признаков метаболического синдрома у больных.

Известно, что фибринолитическая система тесно сопряжена и отражает активность процессов неоагиогенеза, прогрессии опухоли, и непосредственно зависит от степени злокачественности карциномы и исходного состояния эндометрия. Снижение уровня коэффициентов соотношения плазминогена к плаз-мину свидетельствует об интенсивности образования плазмина, которое наблюдалось в ткани злокачественной опухоли, включая перифокальную зону и неповрежденную ткань, при гиперпластичном эндометрии (табл. 3).

Таблица 3

Уровень коэффициентов соотношения плазминоген/плазмин в различных тканях тела __матки. _ _

опухолевый Гипер пластичный эндометрий Атрофичный эндометрий

процесс опухоль перифок. зона интактная ткань опухоль перифок зона интактная ткань

рак тела матки (п=21) 1,0±0,09'-2 0,8±0,022 1,0±0,08 2 2,2±0,1 1,0±0,12 2 0,8±0,07 2

миома матки (п=28) 2,1±0,4 2,3±0,41 2,2±0,28 2,1±0,3 2,1±0,264 2,0±,19

С 5 § X и рак тела матки (п~23) 0,53±0,02 •. 1.2.3 0,9±0,073 0,8±0,14 1.3 1,0±0,09 2.3 1,1±0,17 3 1,4±0,06 3

3 и н о " н о и миома матки (п=23) 0,52±0,03 •.1.2.3 0,8±0,093 0,8±0,05''3 0,9±0,07 2.3 1,1±0,1 3 1,3±0Д 2.3

Примечание : статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) - от содержания в визуально неизмененной ткани в группе с аналогичным опухолевым процессом и типом эндометрия,' - от показателя при атрофичном типе эндометрия,2 - от показателя при самостоятельном раке, - от показателя при самостоятельной миоме

При атрофичном эндометрии этот процесс был отмечен только в перифо-кальной и отдаленной от опухоли тканях. В миоматозных узлах и окружающих структурах отличий между показателями активности ферментов в зависимости от типа эндометрия не выявлена.

Анализируя полученные результаты, следует отметить, что топографическая общность патологических пролиферативных процессов в матке является

далеко не единственным связующим их звеном. Любые неоднородные в морфологическом отношении опухоли матки являются гормонозависимыми и, в конечном итоге, развиваются на фоне относительной гиперэстрогении, достигнутой различными метаболическими превращениями. Возрастные пери- и ме-нопаузальные гормональные изменения происходят на фоне ожирения, которое является патогенетическим субстратом внегонадной продукции эстрона. Основным продуктом гормонального стероидогенеза карциномы эндометрия являются предшественники эстрогенов - андрогены, конечным продуктом конверсии которых является тот же эстрон. Миоматозные узлы синтезируют эстра-диол. Совместное сосуществование доброкачественной и злокачественной опухолей приводит к конвергенции основных стероидов и уравнивает их концентрацию. Все гормональные события происходят на фоне гиперодукции наиболее активного метаболита эстрогенов - 16 гидроксиэстрона и стимуляции образования плазмина - активатора факторов роста. При этом, доброкачественная опухоль приобретает определенные метаболические признаки злокачественной. Клиническим подтверждением полученных нами данных служит общность метаболических проявлений, характер соматической и гинекологической коморбидности и фенотип ожирения при самостоятельном и сочетанном с миомой раке эндометрия. Вполне возможно, что при раке тела матки следует проводить гормонотерапию, направленную не на коррекцию уровня прогестерона, а конкретно нацеленную на снижение уровня андрогенов, эстрогенов или их метаболитов.

ВЫВОДЫ

1. Рак тела матки в 53% случаев сочетается с миомой матки и выявляется преимущественно у пациенток перименопаузального возраста (52±2,7года); медиана возраста самостоятельного рак эндометрия регистрируется на 12 лет позже (64±2,7года).

2. Рак тела матки чаще всего возникает на фоне интерстициальной или субсерозной миомы матки и гиперпластических процессов в эндометрии; выявля-

ется в более короткие сроки и в более ранних стадиях, чем самостоятельный рак эндометрия

3. При раке тела матки в сочетании с миомой матки или без неё преобладающим морфологическим вариантом являлась эндометриоидная аденокарцино-ма; агрессивные морфологические опухоли при самостоятельном раке эндометрия отмечены в 20 раз чаще, чем при сочетании с миомой.

4. Характер сопутствующих эндокринно-метаболических нарушений при самостоятельном раке тела матки и в сочетании с миомой имеет определенные различия: при раке эндометрия наиболее часто отмечено андроидное ожирение (42%); гипертоническая болезнь (42%); ИБС (19%); сахарный диабет (24%); при сочетании рака эндометрия с миомой - гиноидое ожирение (51%), гипертоническая болезнь (65%), заболевания желудочно-кишечного тракта (20 %) и желчевыводящих путей (25%).

5. Основным отличием самостоятельной карциномы эндометрия и её перифо-кальной зоны явилась гиперандрогения на фоне дефицита прогестерона. Для миомы характерным оказался избыточный синтез эстрадиола исключительно тканью опухолевого узла. Общим патогенетическим признаком развития самостоятельных рака эндометрия и миомы матки является повышенный локальный синтез метаболита эстрогенов 16а - гидроксиэстрона, более выраженный в ткани карциномы, и снижение уровня предшественника тестостерона - ДГЭА.

6. При наличии сочетанной патологии миома стимулирует в раковой опухоли истинную гиперэстрогению, а карцинома в миоматозном узле - андрогению. Усугубление стероидного дисбаланса зависит от исходного морфологического состояния эндометрия, что достоверно подтверждается изменением коэффициентов соотношения основных половых стероидов. При гиперпластичном эндометрии в карциноме коэффициент эстрадиола к прогестерону вырос в 7 раз, а эстрадиола к тестостерону - в 238 раз; при атрофичном эндометрии те же коэффициенты увеличились в 13 и 29 раз, соответственно.

7. В ткани рака эндометрия при самостоятельном варианте развития и в сочетании с миомой матки, а также в ткани миомы матки при сочетанной патологии наблюдается избыточное образование плазмина из плазминогена, обусловленное повышенным уровнем и стимуляцией активаторов плазминогена: коэффициенты соотношения плазминоген/плазмин в указанных образцах были снижены в среднем в 2-2,2 раза относительно соответствующих интакт-ных тканей и ткани миомы матки при самостоятельном варианте ее развития, что свидетельствует о высокой активности факторов роста эндотелия сосудов.

8. По данным проведенного исследования биогенные амины в метаболизме доброкачественных и злокачественных опухолей матки оказывают влияние в основном на пролиферативную активность.

9. Рак тела матки в сочетании с миомой или без неё, независимо от патогенетического варианта, является гормонозависимым заболеванием и возникает на фоне гиперпродукции половых стероидов; фенотип больных раком тела матки определяет не только метаболический синдром, но и особенности локального полового стероидогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диспансерное наблюдение не должно прекращаться у больных с миомой матки после установления менопаузы.

2. Больные с миомой матки в пери- и менопаузе должны подвергаться регулярному комбинированному сонографическому исследованию; при необходимости - прицельной биопсии эндометрия.

3. Биопсию и морфологическое исследование эндометрия у диспансерных больных с миомой матки следует совмещать с изучением уровня прогестерона и тестостерона в эндометрии: при концентрации прогестерона в гиперпластическом эндометрии от 2,0 до 7,0 нг/г и тестостерона от 4,0 до 8,8 нг/г прогнозируется развитие РЭ.

4. Менопаузальные больные с растущей подслизистой миомой матки нуждаются не в диспансерном наблюдении, а в хирургическом лечении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.С. Сидоренко, Т.И Моисеенко, Е.М. Франциянц, М.Л. Адамян Некоторые показатели гидролитических процессов аденокарциномы эндометрия и её перифокалыюй зоны // Тезисы Российской конференции по онкогинеколо-гии. Москва. 8-9 апреля 2009г. С. 40.

2. Т.И. Моисеенко, Е.М. Франциянц, Г.А Неродо, Н.Е. Левченко, М.Л. Адамян, Н.Д. Черярина Некоторые показатели антиоксидантной активности ткани гиперпластического и злокачественно трансформированного эндометрия // Сибирский онкологический журнал. Приложение №2. Томск. 10 сентябрь 2009г. С. 138.

3. Т.И. Моисеенко, Н.Е. Левченко, М.Л. Адамян Некоторые онко-эпидмиологичекие тендеции течения рака тела матки в Ростовской области // Актуальные вопросы преканцерогенеза и злокачественных опухолей в различных климато - географических зонах. Якутия 15октября 2009г. С.7.

4. Т.И. Моисеенко, М.Л. Адамян Роль сонографических методов в до-операционной диагностике рака тела матки //Медицинская визуализация. Приложение. Сборник тезисов I Съезда лучевых диагностов Южного Феди-рального округа, Ростов -на- Дону. Октябрь, 2009г. С. 70.

5. Т.И. Моисеенко, Е.М. Франциянц, М.Л. Адамян Уровень моноами-нооксидазной активности в эндометриоидной аденокарциноме как фактор прогноза течения рака тела матки // Сибирский онкологический журнал. Приложение №1. Томск. 24 апреля 2009г. С. 14.

6. Т.И. Моисеенко, Е.М. Непомнящая, М.Л. Адамян Возможности внутриматочного химиолучевого лечения у больных III А стадии рака тела матки VII Съезд онкологов России. Москва, 2009г. Т.1. С. 140.

7. Т.И. Моисеенко, Н.Е. Левченко, Е.М. Франциянц, М.Л. Адамян, О.Н. Кошелева Содержание плазмина и плазминогена в ткани аденокарциномы эндометрия, миомы матки соответствующей перифокальной зоны // VII Съезд онкологов России. Москва, 2009г. Т.1. С. 73.

8. Т.И. Моисеенко, M.JI. Адамян, Л.Г. Субботина Некоторые онкоэпи-демиологичеекие особенности течения РТМ в современных условиях в Ростовской области за период 2002-2007гг // Сб. статей РНИОИ «Рецидивная болезнь в плане оценки, прогноза и выбора адекватного лечения». 2010. С. 715.

9. Т.И. Моисеенко, А.И. Шихлярова, M.JI. Адамян Состояние адпта-ционных реакций у больных раком тела матки на этапах специального лечения // Всероссийская конференция с международным участием посвященная 85 -летаю со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН. Санкт - Петербург. 7 - 9 декабря 2010г. С. 195.

10. М.Б. Козлова, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, M.JI. Адамян, М.И. Верескунова, О.Г. Шишкина, О.Н. Кошелева Особенности гормонального профиля патологической и неповрежденной тканей у больных миомой матки и раком эндометрия (РЭ) // VI - съезд окологов и радиологов СНГ г.Душанбе. 1 - 4 октября 2010г. №1123. С. 258.

11. Т.И. Моисеенко, М.Л. Адамян Возможности лучевой диагностики в дооперационном установлении степени распространения рака эндометрия // Сборник тезисов II Съезда лучевых диагностов Южного Федирального округа. г.Краснодар. 20-21 октябрь, 2010г. С. 108.

12. Т.И. Моисеенко, Е.М. Франциянц, М.И. Верескунова, M.JI. Адамян, С.М. Кечеджиева Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. -С.62-66.

13. М.И. Верескунова, Т.И. Моисеенко, Е.М. Франциянц, М.Л. Адамян, С.М. Кечеджиева Уровень маркеров пролиферации и ангиогенеза в ткани опухоли органов репродуктивной системы женщин // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. -С.19-23.

14. М.Б. Козлова, Е.М. Фраициянц, Т.И. Моисеенко, Г.А. Неродо, О.Г. Шишкина, М.Л. Адамян, Ю.А. Погорелова Системный и тканевой статус гормонов у репродуктивных и менопаузальных больных раком эндометрия // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Спецвыпуск 2010г. С.43-47.

15. О.Г. Шишкина, Г.А. Неродо, Т.И. Моисеенко, М.Л. Адамян Особенности баланса половых стероидов у больных раком тела матки активного позднего репродуктивного периода // Известия вузов. СевероКавказский регион. №1.2011г. С.118-122

16. Ю.С. Сидоренко, Т.И. Моисеенко, М.Б. Козлова, Е.М; Франциянц, М.Л. Адамян Способ прогнозирования течения заболевания у больных раком тела матки Патент №2395097. Бюлл. №20 от 20.07.2010г.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГЭ - атипическая железистая гиперплазия эндометрия

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ЖКБ - желчекаменная болезнь

ИБС - ишемическая болезнь сердца

П - плазмин

ПГ - плазминоген

РНИОИ - Ростовский научно-исследовательский онкологический институт РТМ - рак тела матки РЭ - рак эндометрия

16-ОНЕ1 - 16-гидроксиэстрона

17-ОНПрг- 17-гидроксипрогестерон 2-ОНЕ - 2-гидроксиэстроген

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 2240. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Рак тела матки (РТМ) в течение последних 15 лет занимает первое место в структуре онкогинекологической заболеваемости. Рак эндометрия (РЭ) - болезнь преимущественно менопаузальных женщин, медиана заболеваемости приходится на возраст в 62 года (Давыдов М. И.,Аксель Е.М., 2010; Кривонос О.В. и соавт., 2010) Если учесть, что средняя продолжительность жизни женского населения в РФ составляет 70 лет, влияние РТМ на демографические показатели игнорировать нельзя.

Диагностике и лечению этой некогда благополучно протекающей патологии посвящены многочисленные исследования, а теория гиперэстрогении прочно укрепилась в основе этиопатогенетических представлений о развитии РЭ (Бохман Я.В., 2002).

В то же время, изменение частоты и характера заболеваемости РТМ, отсутствие адекватной клинической картины развитого злокачественного процесса и недостаточная эффективность современных лечебных воздействий все чаще ставят онкогинекологов перед нестандартными ситуациями, когда, сталкиваясь с последствиями . нетипично протекающего заболевания, врач не имеет возможности влиять на исходы лечения.

Общепризнанным является факт, что длительная, некорригируемая ги-перэстрогения является основной патогенетической причиной РЭ и прослеживается при I гормонозависимом варианте. А под влиянием, каких гормонально - метаболических изменений рак в эндометрии развивается при II автономном варианте? Последний, клинически объединяет больных без выраженной эндокринной патологии и эстрогенных отклонений, но не исключает болезней сердечно - сосудистой системы, щитовидной железы и сахарного диабета II типа. При этом варианте раки, возникающие на фоне атрофичного эндометрия, отличаются выраженной злокачественностью, склонностью к глубокому инфильтративному росту и нетипичному метастазированию. В то же время гормонозависимость РТМ не определяет его гормоночувствитель-ность, что во многих случаях делает малоэффективным назначение гестагенотерапии.

Возникновение агрессивных, труднокурабельных форм РТМ, не связанных с метаболическим синдромом у больных с наиболее распространенным гистотипом опухоли (эндометриоидная аденокарцинома), существенные различия в темпах развития болезни даже при минимальной степени распространения процесса, непредсказуемость течения заболевания, - поддерживают актуальность проблемы данной патологии.

За последние 5 лет в гинекологическом отделении нашего института прооперировано 743 больных РТМ, более половины из них имели сопутствующую РЭ миому матки.

Влияние миомы матки на патогенез РТМ и прогноз заболевания изучены мало. Известно, что оба заболевания развиваются на фоне гиперэстроге-нии. Возможно, что изменения биологической природы РЭ связано не только с ее гистотипом, степенью зрелости опухоли и банальным соотношением паренхимы и стромы. Есть все основания полагать, что состояние метаболических и гормональных процессов в самой злокачественной опухоли эндометрия имеют более важное значение и являются не следствием, а причиной перечисленных выше признаков карциномы. Активность пролиферации, уровень апоптоза, глубина стромальной инвазии и метастатический потенциал опухоли - вот точки приложения актуальных научных исследований при РТМ.

С другой стороны, до сих пор недостаточно изученной остается роль сопутствующей доброкачественной опухоли миометрия в патогенезе злокачественной трансформации эндометрия на фоне гиперэстрогении, и роль локального синтеза гормонов непосредственно раковой и доброкачественной опухоли.

Полагаем, что поиски возможностей изучения патогенеза самостоятельного РЭ, а также его сочетания с миомой матки с молекулярно - морфологических позиций позволят переоценить отношение к патогенетическим вариантам опухоли эндометрия, оптимизировать тактику лечебных мероприятий и адекватно прогнозировать течение заболевания у больных РТМ. Цель исследования:

Изучение роли некоторых биохимических, гормональных и морфологических показателей в патогенезе рака эндометрия. Поставленная цель достигнута решением следующих задач:

1. Изучить клинико-анамнестические данные у больных самостоятельным раком эндометрия и в сочетании с миомой матки, первично оперированных в гинекологическом отделении РНИОИ за последние 5 лет; проанализировать течение заболевания в современных условиях.

2. Изучить в первичных раковых опухолях эндометрия и в перифокальной зоне содержание половых гормонов (эстрадиол, тестостерон, прогестерон), их метаболитов и нейромедиаторов.

3. Определить значение активности компонентов тканевой фибринолити-ческой системы в эндометриоидной аденокарциноме и в пограничной к ней зоне.

4. Изучить указанные биохимические, гормональные и морфологические изменения в озлокачествленном эндометрии,-миоматозных узлах и перифокальной к ним зоне при сочетанном поражении матки доброкачественной и злокачественной опухолями.

5. Определить прогностическое значение изученных в ткани рака эндометрия и в перифокальной зоне биохимических, гормональных и гистологических показателей.

Объект и предмет исследования:

Объектом настоящего исследования являются 352 больных с самостоятельным РТМ и 391 больная РЭ в сочетании с миомой матки, находившихся на лечении в клиниках РНИОИ за период с 2006 по 2010 годы.

Предметом научной работы определен поиск патогенетических факторов развития самостоятельного РТМ и в сочетании с миомой матки, а так же прогностическое значения сочетания доброкачественной опухоли миомет-рия со злокачественным процессом в эндометрии.

Анализ материалов исследования проводился по объективизированным клиническим данным, морфологическим заключениям, результатам биохимических, гормональных исследований.

Клиническая часть исследования проводилась на базе гинекологической клиники РНИОИ. Клинико — лабораторная часть научной работы осуществлялась в подразделениях РНИОИ: морфологической, гормональной лаборатории. Эпидемиологические и статистические данные были предоставлены организационно - методическим отделом и поликлиникой РНИОИ. Научная новизна исследования:

1. Впервые в сравнительном аспекте изучены клинико-морфологические особенности течения самостоятельного РЭ и в сочетании с миомой матки.

2. Впервые изучены проявления метаболического синдрома у больных РТМ в сочетании с миомой матки или без неё в зависимости от исходного состояния эндометрия и локализации миоматозных узлов.

3. Впервые изучены и сопоставлены изменения локального гормонального метаболизма половых стероидов и их метаболитов в тканях карциномы эндометрия и миомы матки при их самостоятельном и одновременном развитии и влияние этих изменений на пролиферативную активность тканей по показателям фибринолитической системы.

4. Впервые в сравнительном аспекте изучены гормональные изменения в опухоли при самостоятельном РЭ и её сочетания с миомой матки в зависимости от исходного морфологического состояния эндометрия.

5. Подтверждена гормональная зависимость всех клинических вариантов самостоятельного или сочетанного с миомой РТМ.

6. Впервые разработан способ прогнозирования течения заболевания у больных раком тела матки Патент №2395097. Бюл. №20 от 20.07.2010г.

7. Разработан способ прогнозирования развития метахронных гиперпластических процессов органов женской репродуктивной системы (приоритетная справка №2010117921 от 7.05. 2010).

8. Впервые разработан способ прогнозирования развития злокачественной или доброкачественной патологии матки (приоритетная справка №2011116852 от 27.04.2011).

Практическая значимость:

Установлены общие клинические и метаболические позиции, позволяющие отнести миому матки к гормонозависимым заболеваниям, способствующим развитию РЭ.

Новые данные о синхронном и раздельном течении РЭ и миомы матки у больных в пери- и менопаузе позволят адекватно планировать тактику диспансерного наблюдения и хиругического лечения больных с миомой матки. Внедрение результатов исследования в практику:

Основные результаты исследования могут быть внедрены в практическую деятельность как гинекологической клиники РНИОИ, так и в гинекологические отделения общей лечебной сети. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие и локализация миомы матки, как сопутствующей патологии, оказывает выраженное влияние на клиническое течение, структуру и дифференцировку рака эндометрия, способствующее раннему выявлению злокачественного процесса.

2. Важным патогенетическим механизмом развития рака эндометрия является наличие метаболического синдрома, сопровождаемого эндокринно-обменной фоновой патологией и инверсией локального стероидогенеза в ткани злокачественной опухоли с преобладанием андрогенов и «агрессивных» метаболитов эстрогенов.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 15 печатных работах, из них 4 — в журналах, рецензируемых ВАК РФ. Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристика клинического материала, методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указатель литературы, включающего 232 источников литературы, из них 139 — отечественных и 94 - зарубежных. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 49 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. РТМ в 53% случаев сочетается с миомой матки и выявляется преимущественно у пациенток перименопаузального возраста (52±2,7); медиана возраста самостоятельного РЭ регистрируется на 12 лет позже (64±2,7).

2. РТМ чаще всего возникает на фоне интерстициальной или субсерозной миомы матки и гиперпластических процессов в эндометрии; выявляется в более короткие сроки и в более ранних стадиях, чем самостоятельный РЭ.

3. При РТМ в сочетании с миомой матки или без неё преобладающим морфологическим вариантом являлась эндометриоидная аденокарцинома; агрессивные морфологические опухоли при самостоятельном РЭ отмечены в 20 раз чаще, чем при сочетании с миомой.

4. Характер сопутствующих эндокринно-метаболических нарушений при самостоятельном РТМ и в сочетании с миомой имеет определенные различия: при РЭ наиболее часто отмечено андроидное ожирение (42%); гипертоническая болезнь (42%); ИБС (19%); сахарный диабет (24%); при сочетании РЭ с миомой - гиноидое ожирение (51%), гипертоническая болезнь (65%), заболевания желудочно-кишечного тракта (20 %) и желчевыводя-щих путей (25%).

5. Основным отличием самостоятельной карциномы эндометрия и её пери-фокальной зоны явилась гиперандрогения на фоне дефицита прогестерона. Для миомы характерным оказался избыточный синтез эстрадиола исключительно тканью опухолевого узла. Общим патогенетическим признаком развития самостоятельных РЭ и миомы матки является повышенный локальный синтез метаболита эстрогенов 16а — гидроксиэстрона, более выраженный в ткани карциномы, и снижение уровня предшественника тестостерона - ДГЭА.

6. При наличии сочетанной патологии миома стимулирует в раковой опухоли истинную гиперэстрогению, а карцинома в миоматозном узле — андроге-нию. Усугубление стероидного дисбаланса зависит от исходного морфологического состояния эндометрия, что достоверно подтверждается изменением коэффициентов соотношения основных половых стероидов. При гиперпластичном эндометрии в карциноме коэффициент эстрадиола к прогестерону вырос в 7 раз. а эстрадиола к тестостерону — в 238 раз; при атро-фичном эндометрии те же коэффициенты увеличились в 13 и 29 раз, соответственно.

7. В ткани рака эндометрия при самостоятельном варианте развития и в сочетании с миомой матки, а также в ткани миомы матки при сочетанной патологии наблюдается избыточное образование плазмина из плазминогена, обусловленное повышенным уровнем и стимуляцией активаторов плазминогена: коэффициенты соотношения плазминоген/плазмин в указанных образцах были снижены в среднем в 2-2,2 раза относительно соответствующих интактных тканей и ткани миомы матки при самостоятельном варианте ее развития, что свидетельствует о высокой активности факторов роста эндотелия сосудов.

8. По данным проведенного исследования биогенные амины в метаболизме доброкачественных и злокачественных опухолей матки оказывают влияние в основном на пролиферативную активность.

9. РТМ в сочетании с миомой или без неё, независимо от патогенетического варианта, является гормонозависимым заболеванием и возникает на фоне гиперпродукции половых стероидов; фенотип больных РТМ определяет не только метаболический синдром, но и особенности локального полового стероидогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Новые данные о самостоятельной или синхронным с миомой РТМ у больных в пери - и менопаузе позволяют пересмотреть тактику диспансерного наблюдения за больными с миомой матки:

1. Диспансерное наблюдение не должно прекращаться у больных с миомой матки после установления менопаузы;

2. Больные с миомой матки в пери- и менопаузе должны подвергаться регулярному комбинированному сонографическому исследованию; при необходимости — прицельной биопсии эндометрия;

3. Биопсию и морфологическое исследование эндометрия у диспансерных больных с миомой матки следует совмещать с изучением уровня прогестерона и тестостерона в эндометрии: при при концентрации прогестерона в гиперпластическом эндометрии от 2,0 до 7,0 нг/г и тестостерона от 4,0 до 8,8 нг/г прогнозируется развитие РЭ;

4. Менопаузальные больные с растущей подслизистой миомой матки нуждаются не в диспансерном наблюдении, а в хирургическом лечении.