Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Роль наследственной предрасположенности в развитии и течении саркоидоза по данным клинико-иммуногенетических сопоставлений



РОССИЙСКАЯ АКАДЕЛ1ИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

На правах рукописи УДК 616.23/24 : 616—056.7

ДУШИМБЕКОВА Калдыгуль Ахатовна

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ САРКОИДОЗА ПОДАННЫМ КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИХ СОПОСТАВЛЕНИЙ

14.00.43 — пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель — доктор медицинских наук Чуканова В. П.

Научный консультант — доктор медицинских наук, профессор Роменский А. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. П. Сильвестров

доктор медицинских наук, профессор Д. В. Стефани

Ведущее учреждение — Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ

Защита состоится « » 1992 г. в « » ча-

сов на заседании специализированного совета при Центральном НИИ туберкулеза РАМН.

Адрес института: 107564, Москва, Яузская аллея, д. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан « » 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор В. А. Фирсова

< ^'-.ла iJ-П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Генетические механизмы играют существенную роль в патогенезе заболеваний легких (Хоменко А.Г. и соавт., 1981, 1986, 1990; Литвинов В.И., 1983, 1990; Иванов С. И соавт., 1985; ЛпIth M.J. et al., 1981; Brennan N. et al.,1984).

Саркоидоз до настоящего времени относится к заболеваниям неизвестной этиологии, хотя были высказаны различные гипотезы о причинных факторах, вызывающих это заболевание. Имеется предположение о взаимосвязи саркоидоза и туберкулеза, в том числе о возмолшой роли микобактериальной инфекции в этиологии заболевания (Хоменко А.Г. и соавт., 1987; Bucle A.A. et al., 1961; 'JTurm К., 1969; Simicek 3., 1970; Scadding J,G. et al., 1971). Исследование, проведенное под руководством А.Г.Хоменко в ЦНИИТ микробиологами, патоморфологами и клиницистами на экспериментальных животных введением ультрамелках форм микобактерий туберкулеза, выделенных от больных оаркоидозом, и обнаружением у них альвеоли-та и гранулем, позволяет считать, что саркоидоз вызывается уль-трамелкями формами микобактерий туберкулеза (УМФ МБТ) в условиях подавления туберкулиновой чувствительности и дефицита Т-оис-темы иммунитета (Хоменко А.Г., Голышевскяя В.И., Ельшанская М.П., 1987; Хоменко А.Г. и соавт., 1989, 1990).

Изучение роли наследственных факторов в развитии саркоидоза и формировании его клинических особенностей не нашли достаточто полного отражения в исследованиях отечественных и зарубежных учетах. В литературе имеютоя озеленяя о семейном накопления заболевания ораде родственников больных оаркоидозом (Коотина З.И., Волкова К.И., 1978; Prieetey 3. «t al., 1981; Brennan И. et al., 1984).

Икыуногенетичеокие исследования ара оаркоидозе в ооновном

проводились о изучением генов комплекса ни. , преимущественно генов I и II класса (Хоменко Л.Г., 1985; 1990; Маленко А.Ф., 1985; Литвинов Б.И. и соавт., 1986; Aba s. et al., 1987), а также было показано распределение аллотипическях маркеров иммуноглобулинов G- , имеющих отношение к иммунному ответу, у больных саркоидозом (КетоваН.А., 1989).

Однако, сведения о комплексном влиянии генетических факторов системы на , аллотипов иммуноглобулинов 8-, фенотипов ферментов эригропитов. фенотипов белков сыворотки крови на развитие и течение саркоидоза противоречивы; также неизвестно, какую роль играют фенотипы белков сыворотки крови и ферментов эритроцитов при саркоадоэе, не определена более полная оценка ассоциации саркоидоза с генетическими маркерами.

Цель исследования. Комплексная оценка влияния генетических факторов на развитие и течение саркоидоза.

Задачи исследования:

1. Изучить ассоциации киркеров системы ша (локуоов кса-а.в, с и хж). белков сыворотки крови (гаптоглобина, группоспецифи-че о ко го компонента, транс(|еррина), ферментов эритроцитов (фоо-фоглюкомутазы-1, эогеразы-в , киод>11 фссфатезы, вденозяндеза-миназы), аллотипов иммуноглобулине* & я эсЗопаваниеы саркоидозом.

2. Определить зависимость пожду клиническими формами саркоидоза и генетическими маркерами изучаемых систем крови.

3. Установить взаимосвязь отдельных маркеров системы на . фенотипов белков сыворотки крови, фенотипов ферментов эритроцитов, аллотипов иммуноглобулинов с различными вариантами течения саркоидоза.

4. Провести многофакгорннй анализ распределения сочетаний генетических маркеров у больных впервые выявленным и рецидивиру-

ющим саркондозом.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение распределения ньа антигенов, фенотипов ферментов белков сыворотки крови, фенотипов ферментов эритроцитов, аллотипов иммуноглобулинов 0-у больных саркондозом. В результате исследования установлена взаимосвязь отдельных генетических маркеров о воспримчивостью или устойчивостью к саркоидозу, определено их влияние на течение заболевания. Определены ассоциации клинических форм саркоидоза с генетическими маркерами. Установлена взаимосвязь генетических факторов о различными вариантами течения саркоидоза (впервые выявленного и рецидивирующего). Установлено влияние наследственных факторов на развитие и течение саркоидоза.

Практическая значимость. Проведенные исследования позволили установить влияние наследственной предрасположенности на развитие саркоидоза. На основании клинико-иммуногенетического анализа дана опенка характера течения саркоидоза органов дыхания. Им-муноганетичеокие исследования позволяют определить прогноз заболевания в совокупности о клинико-лабореторными данными, что может послужить основанием для разработки мероприятий по предупреждению рецидивов саркоидоза, снижению частота обострений. Многофакторный анализ генетичеоких маркеров крови позволил вьщелягь ряд комбинаций антигенов, наиболее чаото встречающихся у больных саркондозом о рецидивирующим процесоом.

Внедрение. Основные результаты исследования внедрены в практику 2-го терапевтичеокого отделения ЦНЖГ РАШ.

Материалы дисоертации включены в куро лекций для аспирантов и ординаторов ЦНИИТ РАШ.

Апробация работа. Основные положения диссертации доложены на

научно-практической конференции ЦНИИТ РЛШ (1991, 1992 гг.), а такяа на 1-м конгрессе Европейского респираторного общества (Брюссель, 1991 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В развитии саркоядоза одним из важных факторов является наследственная предрасположенность.

2. Клинические варианты течения сарковдоза - впервые выявленного и рецидивируодэго - ассоциируются с носите льотвом различных генетических маркеров главного комплекса гяотооовмеоти-мооги ( 1ПА), фенотипов ферментов эритроцитов, фенотипов белков сыворотки крови, алло типов иммуноглобулинов 9- .

3. Мяогофакторный анализ распределения генетачеокях маркеров позволяет дать полную оценку характеру течения оаркондоза, определить его прогноз.

Цтбликапии. По тема диооертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссэртапии. Дисоертация объемом о тр.

состоит иа введения, обзоре литературы, главы "Материалы и методы исследования", 3 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, библиографического указателя цитируемых работ.

Диссертация иллюстрирована пблицами ■ рисунка«. Библиографический указатель вхлюти? . г.себя 80 отечественных н , 121 иностранных литературных источников.

СОДЯРШИВ РШЛЫ

Материал и метода исследования. Обследовано 307 человек русской национальности, в том числе 105 больных саркоидовом я 202 здоровых лица, составивших контрольную группу. Среди обследованных больных было 66 женпия а 37 мужчин в воареоте от 20 до 50 лет а стерпи.

Критерием диагноза саркоидэзя считалось наличие характерных

клинико-рентгенологических проявлений, лаборяторных изменений. У 88,6$ больных диагноз подтвераден на цитоморфологическом уровне обнаружением неказеозных эпитэлиоидно-клеточных гранулем в биоптате.

В качестве критериев активности саркоидоза, наряду о клиническими проявлениями (наличие респираторного синдрома, лихорадки, системных проявлений), использовали показателя лабораторных методов исследования (увеличение СОЭ, лимфопения, гипергаммагло-булинемия). Активность таюка оценивали по накоплению радиоактивного вещества (цитрата галия-67) во внутригрудных лимфатических узлах и легких и по цитограмме БАС.

Обследованные больные, в соответствии о классификацией А.Г. Хоменко и А.В.Александровой (1982) были разделены по клиничеоким формам на 4 группы: в 1-ю группу включены 19 больных с саркоидо-зом внутригрудных лимфатических узлов (ВГЛУ). 11-я группа состояла из 49 больных о оаркоидозом ВГЛУ и легких. III-ю группу составили 29 больных оаркоидозом легких, 1У-я группа включала в себя 8 больных о генерализованным оаркоидозом.

Все наблюдаемые нами больные была разделены по характеру течения процесса на 2 группы: с впервые выявленным оаркоидозом органов дыхания (61 человек) я о рецидивирующим течением заболевания (44 человека).

У всех больных проведено 3-х кратное иооледование мокроты на мякобактеряи туберкулеза (МВТ) методом люшшиоцентной микро-окопии, посева н биологическим. Проводилось также исследование плаемы кроен я БАС на обнаружение МВТ н ультремялких форм МВТ (УМ® МВТ), 7У№ ЮТ были обнаружены у 16 (15,23) из 105 больных оаркоидозом.

Все больные и здоровые лица были подвергнуты ни. типирова-

нию о помощью стандартного микролимфоцитотоксического теста с использованием антисывороток производства Ленинградского центра типпрования органов и тканей Института гематологии и переливания нрови МЗ РФ, а также фирмы "Behringwerke" (ФРГ). Для DR--типирования выделяли Б-лимфоциты путем удаления Т-лгмфоцитов, образующих розетки о эритроцитами барана. Результаты подвергнуты статистической обработке с использованием критерия х2 • Относительный риок (кг ) для антигенов определяли по формуле Svej-gaard' A. et al. , 1975; Джира Д., 1982).

Определение аллотипов иммуноглобулинов у всех обследованных лиц проводили с помощью реакции тормоьения гемагглютинации с использованием типируюиах и контрольных сывороток фирмы "Behring-werke" (ФРГ). Исследование фенотипов белков сыворотки крови: гептоглобина (Hp), группоопецифичеокого компонента (Ge) и трано-форрина (Tf ); фенотипов ферментов эритроцитов: фосфоглюкомутазы (РОИ, ), эотеразы-D (ESD), аденозиндезаминазы (ADA ), кислой фосфетазы (АСР) у больных саркоидозоы и здоровых лиц проводили методом электрофореза в полиакриламидном и крахмальном гелях о последующим гистохимическим окрашипанием алектрофорвграмм по методу Н.Harria et al. (1976).

Опенка различий между частотой! ф^чо'ипоп ферментов эритро- . ситов и белков сыворотки крови, а .ш» типов иммуноглобулинов у больных оаркоидозом и здоровых лиц Зыла проведена путеы вычисления критерия х2 • Веоь материал был обработан на компьютере IBM - совместимой персональной ЭЗМ о использованием соответствующих программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСЗЯДШИВ

В соответствии с задачами исследования работа включает в оебя 4 раздела: сопоставление распределения гонетических марке-

ров у больных саркоидозом и здоровых лиц; сопоставление распределения антигенов НХЛ , фенотипов ферментов эритроцитов, фенотипов белков сыворотки крови, аллотипов иммуноглобулинов G- у больных с различными клиническими формами саркоидозэ; изучение взаимосвязи характера течения саркопдоза с генетическими маркерами; много-кгорный анализ вклада изученных генетичеоких систем в развитие и течение саркоидоза.

В результате проведенных клинико-иммуногенетических сопоставлений было установлено, что у больных саркоидозом по сравнению со здоровыми лицами достоверно часа встречаются антигены ша I класса A3 (в 35,25? случаев у больных и в 20,3$ - у здоровых, х2 =• = 8,2, р < 0,01), АЮ (соответственно 43,8$ и 29.256, х2 = 6,54, р< 0,05), 0w1 (33,3$ п 3,59$ соответственно, р < 0,001),Cw2 (50,5$ у больных по сравнении со здоровыми - 21,8$, х2 = 25,3, р < 0,001), Cw3 (10,5$ и 4,45$ соответственно, X2 =4,11, р < 0,05) (табл. I).

Были выявлены таете различия в чэстоте встречаемости ряда антигенов HLA локуса В. Так, частота антигена В7 у больных саркоидозом составила 52,4$, а в контрольной группе здоровых лиц - 17,8$ (х2 ■ 39,6, р < 0,001; RH » 5,07), антиген В8 встроился у 36,2$ больных я у 19,8$ здоровых'( х2 = 9,79, р < 0,01; RR «2,3), частота антигена BI5 (18,1$ п 8,41$ соответственно) ( х2 и 6,25, р< 0,05; RH я 2,4); антиген В27 тага» чаще определялся у больных (16,2$), чем у здоровых (7,4$) (х2 = 5,68, P <0,05; RH = 2,4) (табл. I).

При изучении распределения антигенов ни. локуса го выявлено увеличение частоты встречаемости антигена га2 у больных (42,9$) по сравнении со здоровыми (24,2$) X2 = 8,66, р < 0,01; RR = 2,3; и антигена ВЯЗ (57,1$ и 26,7$ соответственно), х2 и

» 21,5; р < 0,001, RR - 3,68 (табл. I).

Таблица I

Чаогота встречаемости антигенов ША локусов А, С, В, DR* у больных оаркоидозом и в контрольной группе

Антигены j Частота антигена

локусов А, В, С 1 Ш ] Больные | | п - 105 j Здоровье п - 202 X2 Р { RH

А2 0,2286 0,4059 9,6 0,01

A3 0,3524 0,2029 8,2 0,01 2,14

АЮ 0,4381 0,2921 6,54 0,05 2,0

Cw1 0,3333 0,0693 35,9 0,001 6,71

Cw2 0,5048 0,2178 26,3 0,001 3,66

0w3 0,1047 0,0445 4,11 0,05 2,51

В7 0,5238 0,1782 39,6 0,001 . 5,07

BS 0,3619 0,1980 9,79 0.01 2,3

BI5 0,1809 0,0841 6,25 0,05 2.4

В27 0,1619 0,0743 5,68 0,05 2,41

Ш2 0,4286 0,2417 8,86 0,01 2,35

DR3 0>5714 0,2667 21,5 0,001 3,68

я Антигены ни. -локуоа DR опрвдежзЯшц". у I2C человек контрооной группа

Уотоновлены также аосоциацав заболевания оаркоидозом о другими генетнчэокимл бис темами: ферментами эритроцитов (фенотип фоо-фогдюкомутавы Р01Ц I-I у больных оаркоидозом был выявлен у 56,1% и у 38,адоровых, р < 0,01); белками сыворотки крови (у больных еаркоидовом гаптоглобин 2-2 встречался достоверно чаще, чем у адоровых лиц {51,4% и 39,1% соответственно, р < 0,05) (табл.2); алло типами иммуноглобулинов 0- частота 01 m (41^2-4) - 36,2t у

больных, 13,35? у здоровых, х2 = 47,0, р < 0,001; частота 01п (+1-2-4) у больных также выше, чем у здоровых -20,9% я 5,0?С соответственно ( X2 = 33,2, р < 0,00*1) (табл. 3).

В то же время ряд изучаемых генетических маркеров о большей частотой вотрачается у здоровых лиц по сравнению о больными сар-коидозом. Так, антиген А2 определялся у 40,6$ здоровых и у 22,9/? больных (р < 0,01) (табл. I); фенотип фоофоглюкомутаэы PGit, 2-1 также чаще выявлен у здоровых ('54,4$), чем у больных (38,1^), р < 0,05 (табл. 2). Реже встречался фенотип igG 1m (-1-2+4) у больных (15,20, чем у здоровых (42,5£) р< 0,05 (табл. 3).

Таблица 2

Частота встречаемости фенотипов poil, 1-1, poit, 2-1 и гаптоглобина 2-2 у больных оаркоидоэом и здоровых лиц

Фенотипы | Чаотота фенотипов ! Больные, ! Здоровые, j а «= 105 . | п - 202 Т" 1 t 1 ! X2 ! Р

РОЛ, I-I 0,5609 0,3861 10,6 < 0,01

РОЛ, 2-1 0,3809 0,5445 j 4,95 < 0,05

Нр 2-2 0,5143 0,3911 4,27 « 0,05

Таблица 3

Частота вотречаемости фенотипов igO у больных оаркоидозом"7 я здоровых лиц

Фенотипа I Частота фвнотша | Больные, ' Здоровые, j п - 105 } а « 120 ,{ * 1 1 i Р J

IgO 1a (+1+2-4) 0,3619 0,1333 47,0 < 0,001

Iga 1в (+1-2-4) 0,2095 0,05 33,2 < 0,001

IgO 1в (-1-2+4) 0,1524 0,4250 5,0 < 0,05

Таким образом, установленные ассоциации заболевания саркоп-дозом с генетическими маркерами изучаемых систем ( НЬА. , ферментов эритроцитов, белков сыворотки крови, аллогипов иммуноглобулинов в- ) свидетельствуют о наследственной предрасположенное та к саркокдозу, о другой стороны, то что ряд генотичеоких шркеров чаще определяется у здоровых лиц по сравнению с больными саркоидозом указывает на наследственно обусловленную резистентность к данному заболеванию.

■ В роаультаге клинико-Еммуногенетнчеоких оодоотавлшвй, проведенных у больных с различными клиническими форгпачи саркоядоза установлена взаимосвязь ряда генетических маркеров крови о той или иной клинической формой заболевания. Так, у больных оарко-пдозон внутрнгрудных лимфатичеокпх узлов, в отличии от больных саркоидозом легких достоверно чаще определялись антигены нгл- АЗ, А28, фенотип гаптоглобина 2-1, В го кэ время у больных оаргсоидо-зоы легких увеличена частота встречаемости антигенов АН, В8; фенотипа гаптоглобина 2-2. Установлены аоооциации саркоидоза внутрнгрудных лимфатических узлов и легких с антигенами Б7, ШЗ.

При впервые выявленном процессе наиболее частой клинвчеокой формой был саркоидоз внутрнгрудных лимфптаческих узлов. Больные оаркоидозои легких (50,0$) и гена^шпэгаяньы саркоидозом (.15,9$) наоборот, преобладали при рецидивирующем течении заболевания. Саркоидоз внутрнгрудных лимфатических узлов и легких преобладал при впервые выявленном процессе (99,0$), а при рецидивирующем течении он составлял 29,5$.

Оотрое начало заболевания (повышение температуры, узловатая эритема, артрвлмя) отмечено у 44,3$вольных впервые выявленным оаркоидозои, постепенное начало заболевания - у 81,8$ больных рецидивирующим течением, беосимптомное - при впервые выявленном

процеоов у 22,95? (Зольных, а пра рецидивирующем - у 13,65?.

В периферической кровв лимфопания (36,45?), гипергаммаглобу-линемия (75£), положительный С-реактивный белок преобладали у больных с рецидивирующим оаркоидозом. При анализе иммунологического статуса больных отмечено, что подавление клеточного иммунитета умеренно выражено у больных рецидивирующим оаркоидозом (онижение количества Г-лимфоцитов, их функциональной активнооти). Система гуморального иммунитета, напротив, обнаруживает признаки уоалвния.

Туберкулиновая анергия у впервые выявленных больных оаркоидозом отмечена в 78,75?, у больных о рецидивирующим течением она соотевала 97,7%. Положительная туберкулиновая чувствительность была в 21,35? ноблвдвянй при впервые выявленном оаркопдозе и лишь в 2,35? наблюдений о рецидивирующим оаркоидозом. Для изучения возютлиости ввапмосвяая вариантов течения оаркоадоза о генетичео-кигга гаркерамя изучаемых оистеи проведено оопоотавление распределения генетлчэокнх каркоров у больных о впервые выявленным, благоприятно токущги процессом, п с рецидивирующим оаркоидозом. Оценка раопрвделвнет антигенов нха выявила определенные различия в 2-х группах больных. Так, у больных о впервые выявленным оаркоидозом установлены аосоцвапиа о антигенам АЗ (44,3^) во оравнению о больными о рецидивирующим заболеванием (22,75?) X2 " 5,19, р < 0,05. В то же время антиген А11 чаще вотречался у больных о рецидивирующим оаркоидозом (34,15?) х2 » 6,57, р < 0,05.

При сравнении больных о рецидивирующим оаркоидозом о больным* впервые выявленным, гладким течением заболевания, выявлено наибольшее различав в чаототах вотрвчаемооти антигена В7 (79,5^ прн рецидивирующем в 36,15? - при впервые выявленном оар-кондозе, х2 ■ 19,5. р < 0,001); В8 (52,05? ■ 24,65? соответственно

X2 7,33, р < 0,001); Ш2 (56,8^ и 32,8% соответственно, Р< 0,05); ER3 (70.4/5 и 47,5*, р< 0,05 (табл. 4).

Таблица 4

Распределение антигенов klx локусов А, В, С, ш у больных о различными варианта»« течения саркоидоза

Антигены!

Характер течения оаркоидоза

ша

впервые

t рецидивируют

¡выявленный п = 61 ¡ п в 44

HR ' 1носи— 1 \телл ( частота 1н00и- 1 |тели j частота I ! i

АЗ 27 0,4426 10 0,2273 5,19 < 0,05

А11 8 0,1311 15 ' 0,3409 6,57 < 0,05

В7 22 0,3606 35 0,7964 19,5 < 0,001

В8 15 0,2459 23 0,5227 7,33 < 0,01

Ш2 20 0,3279 25 0,5682 6,03 < 0,05

BR3 29 0,4755 31 0,7045 5,48 < 0,05

При оравнении распределения фенотипов ферментов эритроцитов у больных о различными вариантами течения саркоидоза было установлено, что при впервые выявленное оаркоидозе по оравнению с рецидивирующим повышена частота флопшя Р01Ц1-1 (68,85? и 43,2%, соответственно хг = 6,92, р < O.U't), тсрда как чаогота встречаемости фенотипа Р01<Ц 2-1 была ниже при впервые выявленном течении, чем при рецидивирующем (26,;$ и 54,6^, X2 = 8,69,р < 0,01). Достоверные различия были обнаружены в распределении фенотипов кислой фосфатаэй (АСР) АСР АВ и АСР ВБ. Фенотип АСР ВВ достоверно чаще обнаружен при впервые выявленном свркоидозе по сравнению о рецидивирующим (соответственно 62,3% и 25,Oí, X2 = 14,3, р < 0,001. В то время, как АСР АВ о повышенной частотой встречаемости был выявлен при рецидивирующем оаркоидозе (61,4^), чем

у впервые выявленных больных (24,655), х2 = 14,4; р < 0,001 (рио. I). Среди других фенотипов ферментов эритроцитов достоверных различий не выявлено.

Также было проанализировано распределение фенотипов белков оыворотки крови. Установлено, что особенно оушеотвенно, по сравнению о группой больных рецидивирующим саркоидозом, частота вотречаемооти фенотипов гаптоглобина Hp I-I, Hp 2-1 увеличена у больных о впервые выявленным саркоидозом (18,05? и 4,5^; 45,9£ и 22,1%\ X2 » 4,29, р <0,05; X2 = 5,94, р < 0,05). Фенотип гаптоглобина Hp 2-2 достоверно чаща вотречался у больных рецидивирующим саркоидозом (72,7^), чем у впервые выявленных больных саркоидозом (36,l£), X2 =13,7; р < 0,001 (рис. 2).

Достоверные различия обнаружены в частоте встречаемости фенотипов группоспецифичвского компонента (Ос ). Так, фенотип Go I-I доотоверно чащэ встречается у больных впервые выявленным саркоидозом (6Q,6!S), чем при рецидивирующем (15,9!?) (X2 =21,0, р < 0,001), тогда как частота вотрвчаемооти фенотипа Ос 2-1 при впервые выявленном саркоидозе была ниже, чем при рецидивирующем течении оаркоидова (61,6^ в 36,1%\ х2 = 6,57; р < 0,05) (рио. 3). В распределена фенотипов трансферрнна достоверных различий в группах больных о различными вариантами течения сар-коидоза не установлено.

При оравнении распределения фенотипов иммуноглобулинов G- у больных о разными вариантами течения оаркоидоэного процесоа было показано, что при впервые выявленном оаркоидозе повышена чоотота фенотипа 01м (+1+2-4) в сравнении о таковыми при рецидивирующем течении заболевания (соответственно 45,и 22.7JC, х2 -5,94, р < 0,05). Частота встречаемости фенотипа igfl 1в (+1-2-4) у больных впервые выявленным саркоидозом была ниже по оравнению

ео

Г"

ео

ш

«и:-?

и

и ш

PÛM1 1-1

m

,4; 1:1

ЬШ

P',..vH

еа

'A/i Ä'V*

.

V vi*

... '• V

1 . БВ A.'f «а

га мщ&З

?»а. I Частота фенотипов фоофоглюкоиутеаы-1 в кислой фосфетааы у болып* впервые выявленным а рецидивирующим oapKO*toí",M (Pfflt, н ÂCP) (в %)

нр 1-1

Н )■• 2-)

Нр 2-2

СЗ ВяОРвьк1 ЕЕ ' йыйёлеч

Рио. 2 Распределение фенотипов галгоглх5ина (Нр) у (Зольных впервые выявленным а рецидивирущнм оаркоидозом (в %)

00,-

60-

40-

20-

Ь-'-г •

.

С -'- -

Г '

(■' ■ •'

Со 1-1 ¡КЗ Вмрйый

1.

¡-г^.-^ч-и Л»

а> 2-1

1\1 ОсцрдгЛ

Рис. 3 Раопределвн«в~^нЪтшов"хруппоопецифйчеокого компонента (0о^ у больных впервые выявленным и рецидивирующим оаркоидоаом (в

о чаототой j больных о рецидивирующим процессом (IIа 34,1% соответственно, х2 7,89, р < 0,01)(рис. 4).

Таким обрааом, установленные ассоциации заболевания саркоидозом я характером течения процесса о отдельными генетическими маркерами различных систем ( ньа , ферментами эритроцитов, белками сыворотки крови, аллотипами иммуноглобулинов 0- ) свидетельствуют о том, что восприимчивость к саркоидозу находится под полагеннки контролем.

В органиамв человека имеется целый- комплеяо генетически детерминировании различных антигенов крови. Для определения их влияния на развитие и течение оаркоидозного процеоса целесообразно комплексное исследование антигенов системы ньа. , фенотипов ферментов зригроцитов, фенотипов белков сыворотки крови я алло-тилов иммуноглобулинов б-. ,

При изучении иногокошонентных ассоциаций заболевания саркоидозом и генетических маркеров о помощью компьютерной обработки было установлено, что комбинация фенотипа aim (+1+2-4) о гяпто-глобином 2-1 о высокой частотой встречаемости выявлена у больных впервые выявленным саркоидозом (48,050 по сравнению с больными рецидивирующим процеосом (25,7£) (р < 0,01).

Так*» установлено достоверное различие в комбинации фенотипа IgOln (+1+2-4) о Hp I-I в частоте встречаемости при впервые ' выявленном саркоидозе (20,0%) по сравнению о частотой в группе больных о рецидивирующим саркоидозом (2,9^), (р < 0,001). Двух-компонентная ассоциация 01т (+1+2-4) Hp 2-2 значительно чаще встречалась npi рецидивирующем саркоидозе (71,4£), чем при впервые выявленном (32,0%), ( х2 = 5,37, р < 0,05) (рио. 5).

При изучении трехкомпонентных ассоциаций гендтичеоких маркеров Gin(+1+2-4) Ш2 Hp I-I было установлено, что данная комби- .

1д<л ,т(-К2-4)

Впее&ыв Шциоаб.

Ьи<>шы

Рио. 4 Частоте встречаемости фенотипов аллотипов

иммуноглобулинов 1б<3 при впервые выявленном и рацидивирувкйм оарковдозе (в %)

la i3lml*i<--¿-ii Н[Л-1 ig (31т(*1»2-4) Hp2-1 IQ Glrrt >»í-() Mp2-a

ñnee&thz E3 p:Lfu¿&/. ,

Рис. 5 Частота двуххошонентных ассоциаций igGin (+1+2-4) Hp I-I, rg0la (+1+2-4) Hp 2-1 и XgOlm (+1+2-4) " Hp 2-2 у больных;о разными вариантами течения cap-коидоза

нация встречалась преимущественно у больных с впервые выявленным саркоидозом (21,9%) по сравнению о больными рецидивирующим течением заболевания {2,9%), р < 0,05 (рис. 6).

Было установлено, что при рецидивирующем саркоидо8е с высокой частотой определялось сочетание маркеров G1m (+1+2-4) , Ш2, Нр 2-2 по сравнению с впервые выявленным саркоидозом (соответственно, 64,1% и 29,3%, р < 0,05) (рис. 6).

При сопоставлении пятакомпоненгной ассоциации Gim (+1+2-4) Ш2 Нр I-I ge I-I pgsi, I-I установлено, что данная ассоциация о повышенной частотой встречаемости определялась у больных с впервые выявленным саркоидозом, но сравнению с больными рецидивирующим течением процесса (45,9/5 и 9,1% соответственно, р < 0,05) (рис. 7).

Достоверные различия были выявлены в чаототв встречаемости комбинации 01m (+1+2-4) ER2 Нр I-I во I-I pgil, 2-1, которая повышена при впервые выявленном саркоидозе по сравнению о рецидивирующим (11,555 и 6,8!б соответственно, р < 0,05) (рио. 7). Данная ассоциация отличается от прежней тем, что вмеото POit, I-I в аосоциации PGJt, 2-1, т.е. эти ассоциации отличаются фенотипами фоофоглюкомутазы^.

Кроме того, установлено, что сочетание Нр 2-2,Оо 2-1, РОЛ, 2-1, 01 и (+1+2-4) BR2 вотречалооь чаде у больных рецидивирующим течением заболевания по сравнению о впервые выявленным процеоооы (31,85? н 13,1% соответственно, р < 0,05) (рис. 7).

Установлено, что аоооциацня маркеров 01 ш (+1+2-4), Ш2 Нр 2-2 оо 2-2 pgüj 2-1 о повышенной чао то той определялась при рецидивирующем течении заболевания по сравнению о таковой при впервые выявленной (15,63! и I.6J5 ооответотвенно, р < 0,05) (pao. 7). Данное оочетание отличается фенотипом группоспецифичеокого кон-

ЕЭ ЕЗ ОеЦ

Рно. 6 Частоте 3-х компонентных ассоциации Хв31ш (+1+2-4) Ш2 Нр 1-1, (+1+2-4) Ш2 Нр 2-2 у больных

' ' впервые выявленным и рецпднвярув=гм сархоидоэом

1 "ЯГ V 1

40 Щ .............

зо - - á -..................... щ nxnv.von 1 1 ....... -........ !

20 10 1 , Ш Ни í 1.......... н | П » ! . .. 1 . ... Li í J !

0 • IgOiir, »1.2 -i)DR:. inl3!n.l4<l-',IOR2 19 Upt-r6cr-t/°CH/r HfiNSi/lfie^l H¡>

- O Влео&ые E23 рлщ&ф. S Ъ/HÍStH. ~

-

Рис. 7 Чаотота 5-кошонэнтных аоооциаций

IgOlm (+1+2-4) Ш2 Щ> 1-1 Ос 1-1 POM-jl-1; "IgOlm (+1+2-4) DR2 Hj? 1-1 Оо 1-1 Р0М-|2-1; IgGlffl (+1+2-4) Ш2 Hp 2-2 Оо 2-1 РОМ-, 2-1; IgOlm (+1+2-4) DR2 Цр 2-2 Ge 2-2 РОМ-,2-1 у больных впервые выявленным и рецидивирующим саркоидозоы

понента Со 2-2.

Таким образом, при изучении двух-, трех- а пятикошонентных ассоциаций ведущее место занимала ассоциация Glm (+1+2-4) Hp, к которой о различной частотой присоединялись фенотипы других систем (ферментов эритроцитов и белков сыворотки крови). При трехи пятикомпонентных сочетаниях маркеров отмечено, что основой этих сочетаний явилась ассоциация sin (+1+2-4) DR2 и фенотипы галто-глобина. Аллотшические маркеры иммуноглобулинов 0-антигена ER2 имеют отношение к иммунному ответу. О тс ада следует, что наличие данного сочетания Glm (+1+2-4) DR2 свидетельствует о том, что при саркоидозе центральное место в развитии заболевания отводится нарушению иммунной системы, а именно, подавлению клеточного иммунитета и активации гуморального.

Наличие ассоциации Hp I-I, Go I-I при впервые выявленном саркоидозе способствует, по-видимому, благоприятному течению заболевания, а комбинации Нр 2-2 Go 2-1 рои, 2-1 и Нр 2-2 Оо 2-2 PGM, 2-1 свидетельствует о неблагоприятном течении саркоидозно-го процесса, возможно, его прогрессировании, о частыми обострениями.

Таким образом, исследование генетичеоких маркеров позволяет выделить.ряд комбинаций, в которые, как правило, входят антигены DR2 , фенотипы гаптоглобина',, аллотипы Ig0 , определяющих течение заболевания у больных оаркоидозом и его прогноз. Результаты проведенного иммуногенетического исследования необходимо учитывать для того, чтобы назначать кортикостероидную терапию в ранние сроки, модифицировать проводимое лечение, включая в режим терапии иммуномодуляторы, плазмаферез.

ВЫВОДЫ

I. Комплексное клинико-иммуногенегичеокое обследование боль-

них саркоидозом органов дыхания и здоровых лиц позволило установить участие 4-х генетических систем (главного комплекса гисто-совместимосги человека -КЬА ; ферментов эритроцитов; белков сыворотки крови; алло типов иммуноглобулинов 1рС, ) в развитии данного заболевания.

2. Установлено, что восприимчивость к саркоидозу ассоциируется о рядом антигенов Н1А: АЗ, АЮ, о»1 . о2 , сиЗ , В7, В8, В15, В27, Ш2 , ШЗ ; фенотипом сывороточного белка Нр 2-2; ферментами эритроцитов - фенотипом рйм^ Г-1; аллогипами иммуноглобулина ХБ0-С1т (+1, +2 -4), (Яи (+1,-2,-4).

3. Обнаружена взаимосвязь различных клинических

форм заболевания у больных саркоидозом с распределением антигенов НЬА , фенотипов ферментов эритроцитов, фенотипов белков сыворотки крови и аллотипов иммуноглобулинов & . Бри саркоидозе внутригрудных лимфатических узлов достоверно повышена частота встречаемости антигенов АЗ и А28, фенотипа гаптоглобина Нр 2-1. Выявлена ассоциация саркоидоз'а внутригрудных лимфатических узлов я легких о такими антигенами, как В7, ШЗ . у больных саркоидозом легких увеличена частота встречаемости антигенов Шл:А11, В8; фенотипа гаптоглобина Нр 2-2. -

4. Установлено, что у больных о рецидивирующим течением оар-коидоза в отличие от впервые выявленного заболевания увеличена частота, встречаемости антигенов на в7, в8, ш2 , ШЗ .

В наибольшей отепвни по сравнению о больными впервые выявленным саркоидозом частота встречаемости антигенов ша - В7, В8, №2 , сяЗ ; фенотипов белков - гаптоглобина Нр 2-2, группоопв-тфаческого компонента Оо 2-1; фенотипов ферментов вритропитов - фоофоглюкомутазы-1 - гон,, кислой фосфата вы АСР АВ; фенотипа ииичвоглобулянов 9- а1т(*1,-2,-4) увеличена у больных рецидиви-

рушим течением саркоидоза. При впервые выявленном саркоидозе достоверно чаще встречались антиген hla - A3; Нр 2-1 ;Pg:.í1 -I-I; АСР ВВ; аллотип иммуноглобулинов Sim (+1,+2,+4). Полученные результаты позволяют оудить о прогностическом значении определения указанных генетических маркеров у больных саркоидозом органов дыхания, в частности, неблагоприятном течении процесса при рецидивирующем саркоидозе, его прогресоировании.

5. (йогокомюнентяый анализ изученных генетических систем свидетельствует о том, что характер течения провдсоа ассоциируется с различными сочетаниями генетических маркеров, основу которых составляют сочетания аллотипов иммуноглобулинов" о , т2 и гаптоглобина.

ПРАКТИЧЕСКИЙ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для правильной и своевременной оценки характера течения оаркоидоза целесообразно проводить комплексное изучение генети-чэоких маркеров системы ша , ферментов эритроцитов, белков сыворотки крови, аллотипов иммуноглобулина 6.

2. Больных саркоидозом, которые являются носителями генетических структур ША В7, В8, Ш2 , ШЗ ; PGlt, 2-1, АСР AB; Hp 2-2; 0° 2-1, Go 2-2,0"1 (41,-2,-4), наиболее чаото встречающихся при рецидивирующем процессе, на ранних.этапах лечения необходимо проводить коррекцию лечения, вводя в режим терапии кортакосте-роидн, иммуномодуляторы и другие оредства, предотврапрювдв прог-реооирование заболевания.

список научных работ, опубликобанных по теме диссертации

I- Влияние генетических факторов на развитие саркоидоза легких я вяутригрудянх лимфатических узлов. // В сб. : XL сьезд врачей-фтизяатров. - 1992. - 331 о (в ооавт.).

2. Значение факторов наследственной предрасположенности при

оаркоидозе. // В сб.: 1У съезд фтизиатров Казахстана. - Алма-Ата. - 1992. - С.181-182.

3. Совершенствование методов лечения больных саркоидозом. // В сб.: Д съезд врачей-фтизиатров, 1992 (в соавт.).

4. Role of Genetic factors in Granulomatous Lung Disease. // В c6:The European Respiratory Journal. Brussels Congrose Centre, September 21-26th 1991. S 440 (в соавт.).

5. Влияние генетически детерминированных факторов не развитие и течение саркоидоза. // Проблемы туберкулеза, 1991 (принята в

Л

печать).

Подписано в печать

малое предприятие «петит»

Зак./бЗ Тнр./ОО