Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико-патогенетические и прогностические особенности поражения кожи при системном саркоидзе

На правах рукописи

Кирдаков Дмитрий Федорович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ ПРИ СИСТЕМНОМ

САРКОИДОЗЕ

14.01.10 — кожные и венерические болезни 14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14 НОЯ 2013

00553777»

Москва 2013

005537779

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И М. Сеченова Минздрава России)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, Потекаев

профессор Николай Николаевич

доктор медицинских наук, Фомин

профессор Виктор Викторович

Официальные оппоненты:

Ломоносов Константин Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ГБОУ ВПО Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Федосеев Анатолий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры внутренних болезней Института повышения квалификации ФМБА России

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН)

Защита диссертации состоится « 16 » декабря 2013 года в 13.00 час. на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Ученый секретарь диссертационного совета

Кандидат медицинских наук,

доцент

Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Саркоидоз — мультисистемное гранулематозное заболевание

неизвестной этиологии, чаще всего поражающее легкие и внутригрудные лимфатические узлы. У части больных наблюдают внелегочные проявления саркоидоза (сердце, почки, печень, селезенка, центральная нервная система); у 25% из них регистрируют поражение кожи [Аминева. JI.X., 1999].

Распространенность саркоидоза в развитых странах неуклонно возрастает. Одной из ключевых эпидемиологических характеристик этого заболевания в настоящее время является неуклонное увеличение частоты внелегочных проявлений, зачастую оказывающих более неблагоприятное влияние на прогноз, чем саркоидное поражение внутригрудных лимфатических узлов и легочного интерстиция [Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова E.H. и др., 2007].

Внелегочные проявления саркоидоза (поражение сердца, печени, кожи, селезенки) всегда отражают высокую активность заболевания и обусловливают применение более «агрессивных» схем патогенетического лечения [Самцов A.B., Илькович М.М., Потекаев Н.С., 2001].

Особое значение приобретает выделение достоверных клинических маркеров прогрессирования саркоидоза, среди которых особое место занимает специфическое саркоидное поражение кожи. Установлено, что оно всегда формируется при максимальной активности заболевания и, как правило, имеет неблагоприятное прогностическое значение как с точки зрения дальнейшего течения легочного процесса, так и с точки зрения поражения других внутренних органов и центральной нервной системы [Collin В, Rajaratnam R, Lim R et al., 2009]. Тем не менее, взаимосвязи отдельных вариантов саркоидного поражения кожи с внелегочными проявлениями не уточнены; четко не продемонстрирована и ассоциация их с течением легочного интерстициального процесса. Детальная характеристика данных взаимосвязей необходима, прежде всего, потому, что с ее помощью можно рассчитывать на дальнейшее совершенствование тактики ведения

больных системным саркоидозом, среди маркеров которого именно поражение кожи нередко приобретает определяющее значение. Саркоидное поражение кожи имеет выраженный полиморфизм: наряду с мелкоузелковой формой, выделяют также и более редкие его варианты — подкожный саркоид Дарье - Русси [Darier J., Roussy G.], ангиолюпоид Брока - Потрие [Brocq L.A J.. Pautrie L.M.] [Sakemi H., Oiwa H.,2009],

Представление о диагностике и тактике лечения упомянутых форм саркоидоза кожи основано преимущественно на опыте отдельных наблюдений; четко не определены их частота и место в структуре других внелегочных проявлений заболевания.

В связи с этим, изучение клинико-морфологических и патогенетических особенностей отдельных форм саркоидоза кожи может способствовать оптимизации их диагностики и тактики лечения [Judson М.А., Baughman R.P., Thompson B.W. et al., 2003; Marcoval J., Maña J., Moreno A., Peyri J., 2005; Okamoto H., Mizuno K., Ohtoshi E.,1999; Yanardag H., Pamuk O.N., Karayel Т., 2003].

Саркоидоз кожи - одно из наиболее доступных для диагностики, в том числе морфологической, проявлений заболевания, которое можно контролировать в динамике, в частности, под действием лечения. В связи с этим существенный интерес представляет сопоставление течения кожного саркоидоза с патогенетически обоснованными показателями, характеризующими активность болезни, среди которых особое значение в последние годы приобрела концентрация альфа-фактора некроза опухолей — медиатора, непосредственно участвующего в формировании и росте саркоидных гранулем — в плазме крови [Antoniu S.A., 2010]. Уточнение данной взаимосвязи направлено на более четкое понимание механизмов, лежащих в основе прогрессирования саркоидоза и формирования его внелегочных проявлений; эти механизмы в перспективе могут стать объектом для самостоятельных терапевтических стратегий.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: провести анализ клинико-прогностических и патогенетических особенностей поражений кожи при системном саркоидозе. Задачи исследования

1. Изучить спектр клинических вариантов саркоидного поражения кожи у больных системным саркоидозом;

2. Провести корреляцию между саркоидным поражением кожи с течением саркоидоза легких и внутригрудных лимфатических узлов;

3. Оценить ассоциацию саркоидного поражения кожи с внелегочными проявлениями заболевания;

4. Определить сывороточную концентрацию ФНО-альфа в зависимости от клинического варианта поражения кожи при системном саркоидозе.

Положения, выносимые на защиту

1. На основании анализа 40 случаев представлена клиническая характеристика специфических (мелкоузелковый и крупноузелковый саркоидоз, диффузно-инфильтративный саркоидоз, глубокий подкожный саркоид Дарье - Русси, феномен «оживших» рубцов, а также казуистический вариант — диссеминированная форма ангиолюпоида Брока — Потрие) и неспецифических (узловатая эритема) кожных проявлений системного саркоидоза.

2. У исследованных больных выявлена совокупность иммунных изменений - повышение уровней ^О и ФНО-альфа в крови, достоверное увеличение уровня мочевой кислоты в моче.

3. Обнаруженные изменения уровня ФНО-альфа можно считать фактором, определяющим развитие и течение системного саркоидоза.

4. Более чем у 60% больных специфические кожные проявления саркоидоза были связаны с активным поражением внутригрудных

лимфатических узлов, легочного интерстиция и других внутренних органов (сердце, почки, печень); в связи с этим можно думать, что появление специфических саркоидных кожных элементов - один из наиболее ранних клинических маркеров обострения или развития системного саркоидоза.

Научная новизна исследования

Впервые на репрезентативной выборке больных (40) с верифицированным системным саркоидозом, наблюдавшихся в многопрофильной Университетской клинической больнице №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России охарактеризованы частота отдельных клинических вариантов саркоидного поражения кожи и их взаимосвязь с легочным процессом и внелегочными проявлениями. Также впервые проведено определение сывороточной концентрации ФНО-альфа в зависимости от варианта кожного поражения.

У больных с внелегочными проявлениями саркоидоза установлено достоверное повышение содержания в сыворотке крови ФНО-альфа. Это указывает на важную роль этого показателя в формировании системного гранулематозного процесса с вовлечением различных органов и систем. Практическая значимость

1. Представлен клинический анализ основных форм саркоидоза кожи.

2. Проведены иммунологические исследования, подтверждающие роль ФНО-альфа в формировании системного гранулематозного процесса.

3. Выявлены основные факторы, влияющие на неблагоприятный прогноз течения саркоидоза — повышение уровня ФНО-альфа в сыворотке крови, бронхиальная обструкция, фиброзные изменения в легких (симптом «воздушных ловушек») и внелегочные проявления — поражение кожи, почек и сердца.

4. Определена роль узловатой эритемы у больных с саркоидозом легких хронического течения - как фактора риска присоединения системных

поражений, в том числе наиболее прогностически значимых — почечных и кардиальных.

Внедрение работы

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены и используются в практической работе Университетской клинической больницы №3, отделения пульмонологии клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева; внедрены в образовательный процесс, реализуемый кафедрой внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на Втором Конгрессе Евро-Азиатской ассоциации дерматовенерологов (ЕААД) (Москва, 2012).

Диссертация апробирована на совместном заседании научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ и кафедры терапии и профболезней МПФ ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России 12 ноября 2012г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования,

анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.

Публикация материалов исследования

Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах, все

в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена по общепринятому плану на 111 страницах

машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания пациентов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, обсуждения результатов, практических рекомендаций, иллюстрирована 19 таблицами, 20 рисунками. Библиографический указатель включает 23 отечественных и 131 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований Работа выполнена в период с 2010 по 2011 годы на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева (заведующий кафедрой и директор клиники - академик РАМН, профессор H.A. Мухин), Университетской клинической больницы №3 (главный врач — заслуженный врач РФ, к.м.н. В.В. Панасюк) ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (ректор - член-корреспондент РАМН, профессор П.В. Глыбочко).

Тема и аннотация диссертационной работы были утверждены на заседании Ученого совета факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 28 марта 2011 года.

В соответствии с поставленными целями и задачами исследования, в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России были обследованы и находились под наблюдением в течение 2010—2011 гг. 40 больных с системным саркоидозом и саркоидным поражением кожи. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен комитетом по этике Первого МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Всем пациентам диагноз саркоидоза был установлен на основании совокупности клинической картины и результатов инструментальных (гистологическое исследование биоптатов кожи, мультиспиральная компьютерная томография грудной клетки) и лабораторных (биохимические, иммунологические) исследований.

Иммунологическое исследование включало определение показателей, отражающих состояние гуморального и цитокинового спектров крови (концентрация в сыворотке крови ФНО-альфа, титры иммуноглобулинов классов А, М и в).

У всех больных прослежена динамика жалоб от начала заболевания до момента настоящего обследования; определены длительность и характер течения процесса по данным анамнеза, историй болезней, рентгенологическим исследованиям и биопсии.

Рентгенологическое обследование включало проведение рентгенографии и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).

Лечение всех пациентов было индивидуальным и зависело от клинической картины заболевания, активности течения и степени вовлечения органов и систем в патологический процесс.

В контрольную группу здоровых доноров (и = 30) были включены практически здоровые мужчины (п = 10) и женщины(и = 20), наблюдавшиеся в отделении пульмонологии с диагностической целью.

Подтверждение саркоидоза кожи (обнаружение

эпителиоидноклеточных гранулем без казеозного некроза в биопсийном материале) было получено у 33(82,5%) пациентов. У остальных 7(17,5%) была диагностирована узловатая эритема (неспецифическое проявление саркоидоза).

В группе пациентов преобладали женщины - 34 (85%); мужчин было в 5,6 раза меньше - 6 (15%). Соотношение женщин и мужчин составляло 5,6:1.

Средний возраст пациентов был равен 47,3 ± 4,6 годам; средний возраст женщин был значительно выше. Самым молодым пациентом был

мужчина 28 лет, самым пожилым - женщина 73 лет. В 80,2% случаев возраст пациентов колебался от 42 до 66 лет.

Из специфических кожных проявлений саркоидоза у обследованных больных мелкоузелковая форма зафиксирована у 12 из 33 (36,4%), крупноузелковая — у 8(24,3%); диффузно-инфильтративная форма заболевания имела место у 5(15,1%), подкожный саркоид Дарье - Русси у 4(12,1%), феномен «оживших» рубцов - у 3(9,1%) человек.

Наиболее редкую форму - ангиолюпоид Брока-Потрие - мы зафиксировали у одной пациентки (3%).

Практически все специфические кожные изменения встречались одинаково часто, и говорить о достоверном преобладании того или иного вида не представляется возможным.

Мелкоузелковая форма саркоидоза чаще отмечена у женщин - в 10 (83,3%) случаях, чем у мужчин - в 2(16,66%) случаях.

Все 40 пациентов находились под наблюдением в активной фазе саркоидоза кожи (специфические проявления и узловатая эритема). Легочный процесс был активен у 26 больных (65%); остальные 14(35%) находились в клинике в связи с обострением именно кожного саркоидоза, в то время как легочный процесс был стабилен и не прогрессировал.

Рентгенологические стадии саркоидоза лёгких в зависимости от пола пациентов представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, у женщин чаще фиксировали I стадию болезни; IV стадии не было выявлено ни у одного из обследованных больных.

Таблица 1. Рентгенологические стадии легочного саркоидоза в зависимости от пола пациентов (л=40)

Стадия

Пол I II III

Мужчины 3 (7,5%) 2 (5%) 1 (2,5%)

Женщины 17 (42,5%) 11 (27,5%) 6(15%)

У всех исследуемых со специфическим саркоидным поражением кожи были выявлены другие внелегочные проявления в стадии активности, они представлены в таблице 2. Одно из самых частых внелегочных проявлений саркоидоза после поражений кожи и сердца характеризовали тубулоинтерстициальные изменения: умеренно выраженный мочевой синдром и различные канальцевые дисфункции. У 21 пациента зафиксированы глюкозурия, умеренная эритроцитурия и нарушение ацидификации мочи. У 10 больных с поражением почек при суточном мониторировании АД выявлена I—II степень артериальной гипертензии.

Таблица 2. Частота внелегочных проявлений при системном саркондозе(л=40)

Внелегочные проявления Абс. число %

Кожа 40 100

Подкожно-жировая клетчатка 3 7,5

Периферические лимфатические узлы 15 37,5

Печень 20 50

Слюнные железы 6 15

Орган зрения 2 5

Сердце 28 70

Слизистая оболочка желудка 1 2,5

Селезенка 15 37,5

Почки 21 52,5

Синдром Лефгрена 3 7,5

Как видно из таблицы 3, такие кожные изменения, как феномен «оживших» рубцов, подкожный саркоид Дарье — Русси и диффузно-инфильтративный саркоид зафиксированы у 10 пациентов с II и III стадиями

лёгочного процесса и только у 2-х — с I стадией (в 5 раз чаще). В то же время узловатая эритема (неспецифическое кожное проявление), обнаружена у 2-х больных с II стадией поражения лёгких и у 5 — с I.

Таблица 3. Кожные проявления саркоидоза в зависимости от рентгенологической стадии саркоидоза лёгких (п=40)

Вариант кожного саркоидоза Стадия

I II III

Мелкоузелковый (я = 12) 7 5

Крупноузелковый (я = 8) 5 1 2

Диффузно-инфильтративный (я = 5) 4

Подкожный саркоид Дарье - Русси (я = 4) 1 3

Феномен «оживших» рубцов (и = 3) 2 1

Ангиолюпоид Брока - Потрие (я= 1) 1

Узловатая эритема(л = V) 5 2

Учитывая, что содержание мочевой кислоты в крови и в моче тесно связаны с поражением почек, мы провели исследования этого показателя у наших пациентов (таблица 4). Содержание мочевой кислоты в крови у здоровых взрослых женщин варьирует от 150 до 350, а у мужчин — от 210 до 420 мкмоль/л. Как видно из таблицы 4, этот показатель у пациентов с саркоидозом (вся группа), а также у пациентов с узловатой эритемой и крупноузелковым саркоидом превышает таковой у здоровых доноров, практически не выходя за пределы референсных значений.

Уровень мочевой кислоты в моче у здоровых людей старше 14 лет колеблется от 1,48 до 4,43 ммоль/сут. Как видно из таблицы 4, этот

показатель у больных с системным саркоидозом в среднем достоверно (р = 0,0042) выше по сравнению с таковым у здоровых доноров, хотя и не выходит за пределы нормальных значений.

Таблица 4. Уровни мочевой кислоты в сыворотке крови и моче у больных системным саркоидозом в зависимости от кожных проявлений

Группы больных

специфические кожные проявления

К « § я £

г 5

11

„

3 и о т э 3 V >4

§ 1) § 1

и а С о ■ч- 8 §

« § 2 II

о а ей 5 о. о

г ^ о о в о и я в с Р ч я Э о э о и

>а ® Я V аа о а. >> « О о. о я и л и Й н с са V н к о. ¡£ Си га и « а о о со о ЬЙ и О со Я.оо 5. и с. сз О >я § (—1 5 ^ § " " о Я я а т

5 ь- СЗ са о ■ с; лкоузел1< = 12) А « § е- £ 5 - •в« а ^ и !3 о 1 ^ О й & о ¿я с С! 9 II я & 1 § 2 я Я \о

а >> К Я г. ч я ■в- о.

281,7 342,67 385,28 280,27 394,33 392 272,75 308,66

± ± ± ± ± ± ± ±

15,4 16,3 30,68 17,81 41,95 57,5 41,34 20,49

О я ►Л * * *•** **

Он 03 с;

О О о

Э о.

3 * и

О 2

са

2,65 3,21 3,22 3,19 2,93 2,54 3,42 3,8

± ± ± ± ± ± ± ±

н 0,15 0,11 0,27 0,25 0,25 0,21 0,21* 0,15

4> О * *** *** *** *>***

1 4

« 1

2

Примечания:* - различия достоверны по сравнению с группой здоровых доноров;

** - разлития достоверны между показателями больных с крупноузелковым саркоидом и с подкожным саркоидом Дарье-Русси;

*** — различия достоверны по сравнению с группой пациентов с феноменом «оживших» рубцов.

Всем 40 пациентам с системным саркоидозом и поражением кожи был проведен анализ гуморального звена иммунитета с определением уровней иммуноглобулинов классов А, М и в (Таблица 5).

Таблица 5. Рефереисиые, а также средние (М±ш) значения уровней иммуноглобулинов классов А, М и IgG у взрослых здоровых людей.

Уровень иммуноглобулина, мг/100 мл, в том числе класса: Минимальное и максимальное значение Среднее (М±ш) значение (п=30)

А 60-460 276,33±20,56

М 90-300 196,33±10,67

G 900-1800 1360±48,09

Было проведено исследование уровней иммуноглобулинов у больных с системным саркоидозом, в зависимости от типа кожного поражения представлены, результаты представлены в таблице 6. Обнаружены достоверные различия (р < 0,05) между уровнями у пациентов с саркоидозом по сравнению с таковым у здоровых доноров. Обращает также внимание низкий уровень иммуноглобулина класса в у пациентов с феноменом «оживших» рубцов, близкий к таковому у здоровых доноров.

Также нами было проведено исследование уровня основного медиатора воспаления при саркоидозе — ФНО-альфа (рис. 1). Превышение более чем в 80 раз его среднего уровня у больных с системным саркоидозом и поражением кожи свидетельствует в пользу того, что этот показатель, характеризующий активность болезни является патогенетически обоснованным, и может быть использован, как маркер.

Таблица 6. Средние значения (М±т) уровней иммуноглобулинов классов А, М и G у больных с системным

саркоидозом в зависимости от кожных проявлений

Уровень Здоровые Группы больных

иммуно- доноры вся Кожные проявления, в том числе

глобулинов, мг/100мл, в (п = 30) группа (и = 40)

неспецифические специфические

том числе узловатая мелкоузел- крупноузел- диффузно- подкожный феномен

класса: эритема (и = 7) ковый саркоид ковый саркоид инфильтра-тивный саркоид Дарье - «оживших» рубцов

(п =12) (и = 8) саркоид (И = 5) Русси (И = 4) (и = 3)

А 276,33± 305,925 307,14± 302,91± 305,12± 358,2± 270± 261,66±

20,56 ± 12,84 23,67 20,99 38,64 10,833 48,47 69,30

М 196,33± 146,325 146,71± 145,58± 139± 135,6± 157,75± 179,33±

10,67 ±5,72 10,29 9,97 15,21 13,73 19,58 33,52

G 1360±48,09 1849,25 2070± 1865,83± 1770± 2002± 1827,5± 1453,33±

±69,66* 168,90** 114,59 163,93 194,74 262,21 186,66*

Примечатя: 1)* - различия достоверны по сравнению с группой здоровых доноров; 2) ** - различия достоверны между показателями всей группы пациентов и таковыми у больных с узловатой эритемой; 3) данные пациенки С. не приведены

у ■ташт

350 /

300 / уГ у I Ш

250 / 1 к

200 / & 1 р

150 / /

100 у у • г 4,07

50 / лшш? г

0 /

Больные саркоидозом Здоровые доноры (п=40) (п=30)

и ФНО-альфа

Рис. 1. Средний уровень ФНО-альфа (пг/мл) у больных системным саркоидозом по сравнению с показателями здоровых доноров

При поражении сердца уровень ФНО-альфа был равен 347,39±4,67 пг/мл, при поражении почек - 339,85±5,36, то есть практически не отличался от такового при поражении кожи. В подавляющем большинстве случаев поражение сердца формируется наряду с вовлечением в патологический процесс легких и других внутренних органов, в то время как само поражение сердца протекает практически бессимптомно и может заканчиваться внезапной смертью. Раннее распознавание саркоидоза сердца имеет достаточно важное значение, поскольку своевременно начатая активная патогенетическая терапия улучшает прогноз этих больных.

Поражение печени (одно из наиболее частых внелегочных проявлений саркоидоза) выявляют практически у 40% больных. Уровень повышения ФНО-альфа у исследованных нами больных с поражением печени повышен также значительно, как и при поражении кожи и сердца — 353,95 пг/мл.

Сравнивая уровни ФНО-альфа при различных типах поражения кожи, мы обнаружили, что все специфические кожные поражения можно считать одним из наиболее достоверных клинических маркеров саркоидоза. При

узловатой эритеме уровень альфа фактора некроза опухоли также высок — 328,14±7,81 пг/мл, что свидетельствует об остром течении процесса.

Конечный итог проведенного исследования больных генерализованным саркоидозом кожи может быть доказательством тому, что наличие у них специфических саркоидных поражений кожи, как правило, ассоциировано с хроническим течением заболевания. Кроме того, саркоидоз часто сочетается с поражением других внутренних органов и систем, что вероятно неблагоприятно прогностически и является показанием к назначению глкжокортикостероидов.

В стадии активности саркоидоза установлено достоверное повышение в сыворотке крови больных содержания ФНО-альфа, что является подтверждением тезиса, что этот медиатор воспаления — основной фактор формирования системного гранулематозного процесса с вовлечением других внутренних органов и систем. Степень повышения уровней ФНО-альфа можно также расценивать, как признак неблагоприятного прогноза течения саркоидного процесса, наравне с фиброзной трансформацией в легких и внелегочными проявлениями.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что среди внелегочных поражений чаще всего встречается поражение сердца, почек и печени. Также кожный процесс наблюдался в сочетании с такими казуистическими висцеральными поражениями как, например, поражение слизистой оболочки желудка.

В связи с этим необходимо сказать, что у пациентов с впервые выявленным саркоидозом кожи обследование должно быть максимально тщательным и включать МСКТ, подробное изучение функций почек и сердца, а также уровней ФНО-альфа и, как минимум, иммуноглобулинов класса О.

У больных с узловатой эритемой заболевание носило относительно доброкачественный характер, что позволило стабилизировать патологический процесс, а в некоторых случаях и добиться его регресса,

применяя только НПВП, то есть отсутствовала необходимость назначения глюкокортикостероидов.

Многообразие кожных проявлений саркоидоза и, зачастую, их отрицательное влияние на долгосрочный прогноз делает необходимым максимально активное и своевременное патогенетическое лечение, а также определяет рациональность междисциплинарного подхода к ведению этих пациентов.

Выводы

1. У 33 (82,5%) больных генерализованным саркоидозом выявлено специфическое саркоидное поражение кожи. У 7 (17,5%) пациентов — неспецифическое саркоидное поражение в виде узловатой эритемы. Среди специфических кожных проявлений наиболее часто выявлялся мелкоузелковый саркоидоз - 30% (12 больных). Крупноузелковый саркоидоз встречался в 20% случаев (8 больных). Диффузно-инфильтративный саркоидоз кожи и подкожный саркоид Дарье-Русси встречались в 12,5% (5 больных) и 10% (4 больных) случаев соответственно. Феномен оживших рубцов выявлен в 7,5% (3 больных) случаев. У одного исследуемого была выявлена крайне редкая форма генерализованного диффузно-инфильтративного саркоида диссеминированная форма ангиолюпоида Брока-Потрие.

2. У большинства исследуемых (более 60%) наличие специфических кожных проявлений саркоидоза связано с выявленной активностью поражения внутригрудных лимфатических узлов и легочного интерстиция.

3. У всех исследуемых больных со специфическим саркоидным поражением кожи были выявлены другие внелегочные проявления в стадии активности — чаще всего поражалось сердце 70% (28), почки 52,5% (21) и печень 50% (20). Селезенка и периферические лимфатические узлы поражались в 37,5% (15) случаев, слюнные

железы - 15% (6), поражение слизистой оболочки желудка в 2,5% (1). У 5 пациентов из 7 с узловатой эритемой, зафиксированной в период обострения, были поражены сердце и почки. .

4. В стадии активности саркоидоза установлено достоверное (р<0,005) повышение содержания ФНО-альфа (341,05 пг/мл) в сыворотке крови более чем в 80 раз. Наиболее высокий уровень выявлен у больных со специфическими кожными поражениями при подкожном саркоиде Дарье-Русси - 367,75±7,26 пг/мл, при диффузно-инфильтративном саркоидозе кожи - 354,8±4,71 пг/мл, при мелкоузелковом саркоидозе кожи - 345,16±8,56 пг/мл, при крупноузелковом 338,5±7,98 пг/мл, у больных с феноменом "оживших рубцов" - 308,33±2,33 пг/мл. При узловатой эритеме уровень ФНО-альфа также высок — 328,14±7,81 пг/мл.

Практические рекомендации

1. Специфические кожные проявления при саркоидозе необходимо отличать от других кожных проявлений, поскольку они приобретают различные формы и пациенты с впервые обнаруженными у себя высыпаниями обращаются в первую очередь к аллергологам.

2. При выявлении специфических/неспецифических проявлений саркоидоза пациента необходимо обследовать на предмет обострения саркоидоза ВГЛУ и поражения других внутренних органов и систем. Также такой пациент должен обследоваться у специалистов смежных специальностей.

3. Совместное обследование и дальнейшее ведение таких пациентов дерматологами и терапевтами, нефрологами и гепатологами позволит не только оптимизировать диагностические методики, но и провести при необходимости адекватное комплексное лечение.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Салдакеева А. В., Кирдаков Д. Ф., Смирнова Л. М., Соколина И. А., Попова Е. Н., Бурневич Э. 3., Фомин В. В., Потекаев Н. Н. Системный саркоидоз с поражением кожи у больного псориазом и хронической HCV-инфекцией. // Клиническая дерматология и венерология -

2010. - №6. — С.26-32.

2. Лебедева М.В, Попова E.H., Пономарев А.Б., Кирдаков Д.Ф., Фомин В.В. Внелегочные проявления саркоидоза. // Врач - 2011. - №3. - С.43-45.

3. Кирдаков Д.Ф., Фомин В.В., Потекаев H.H. Саркоидоз кожи: клинические варианты и прогностическое значение. // Фарматека —

2011. - №18. — С.28-33.

4. Попова E.H., Лебедева М.В., Шовская Т.Н., Фомин В.В., Потекаев H.H., Титкова A.M., Кирдаков Д.Ф. Диссеминированный ангиолюпоид Брока-Потрие — редкий вариант саркоидного поражения кожи — как маркер активности генерализованного саркоидоза. // Фарматека — 2011. - №4. - С.52-55.

5. Кирдаков Д.Ф., Лебедева М.В., Попова E.H., Смирнова Л.М., Фомин В.В., Потекаев H.H. Клиническое значение кожных проявлений саркоидоза в интерпретации его активности. // Фарматека — 2012. -№5. - С.77-79

Список сокращений

ВГЛУ - внутригрудные лимфатические узлы

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли-альфа

IgA — иммуноглобулин класса А

IgM - иммуноглобулин класса М

IgG — иммуноглобулин класса G

Подписано в печать. Формат А4 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж ЮОэкз. Заказ № 1416 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39