Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Клинико-диагностические аспекты внелегочных проявлений саркоидоза.

На правах рукописи

0034745Э4

Владимирова Елена Борисовна

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕЛЕГОЧНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ САРКОИДОЗА

14.00.43 - пульмонология.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 9 ?ооз

Москва - 2009

003474594

Работа выполнена в ГУ Центральном НИИ туберкулеза РАМН (Директор - член-корр. РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор Ерохин В.В.).

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Романов Владимир Викторович Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Левин Олег Семенович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Дворецкий Леонид Иванович

доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич Ведущая организация: ФГУ НИИ Пульмонологии ФМБА России

Защита состоится « 22 » сентября 2009 г. в 13°° часов

на заседании диссертационного совета при ГУ ЦНИИТ РАМН по адресу:

г. Москва, Яузская аллея, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН. Автореферат разослан « ^ 1А/ЮИ2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор В.А. Фирсова.

актуальность темы.

Саркоидоз - это мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием неказеифицированных эпителиоидно-клсточных гранулем с последующим их рассасыванием или трансформацией в соединительную ткань. В настоящее время это одно из наиболее распространенных интерстициальных заболеваний легких неустановленной природы. Согласно последним концепциям, причиной возникновения саркоидоза является сочетание генетических, экологических, инфекционных и иммунных факторов, которые вызывают изменения иммунной системы с активацией макрофагов и лимфоцитов в местах развития патологического процесса. Активированные макрофаги и лимфоциты продуцируют повышенное количество интерлейкинов и фактора некроза опухоли, участвующих в формировании гранулем. Учитывая однотипность универсальность иммунных реакций и морфологических изменений при саркоидозе, логично предположить их одновременность возникновения в различных органах и системах. Частота внелегочных поражений при саркоидозе по данным разных авторов варьирует в широких пределах. Саркоидоз называют великим имитатором («great mimicker»), поскольку его проявления варьируют от лихорадки неясного генеза до персистирующей лимфаденопатии, от не зудящих поражений кожи (erythema nodosum) и до фатального церебрального и кардиоваскулярного саркоидоза (James D.Q., 1997). Итальянские авторы писали о том, что внелёгочные поражения характерны для саркоидоза, но могут оставаться нераспознанными в течение многих лет, а подчас именно внелёгочные проявления могут приводить к постановке диагноза (Rizzato G. et al., 2004). Клинические проявления болезни связаны с методами и сроками ее выявления (Loddenkemper R. et al., 1998). Так среди пациентов, находящихся под наблюдением пульмонологов саркоидоз кожи диагностируется в 22,5% случаев, тогда как при наблюдении больных дерматологами — в 63,4% (Самцов A.B. и соавт., 2001). К основным проявлениям поражения глаз относятся: инъекция склер, фотофобия, жжение, зуд в глазах, туман, мелькание перед глазами и другие нарушения зрения, хотя по данным разных авторов бессимптомное течение увеита встречается довольно часто. Нелеченый саркоидозный увеит угрожает потерей зрения, поэтому необходима ранняя его диагностика. (Rothova А. 2000). При саркоидозном поражении нервной системы в патологический процесс Moiyr вовлекаться и центральные и периферические отделы. Поражение периферической нервной системы может протекать бессимптомно. Из различных проявлений нейросаркоидоза, черепные невропатии имеют лучший прогноз (Lower Е, Broderick J., et.al., 1997). Развитие гранулематозного процесса в сердце приводит далее к появлению различных видов нарушений ритма и проводимости, и как следствие, к застойной сердечной недостаточности или внезапной смерти (Fleming Е. 1988). Поражение печени достаточно типично, но редко даёт клинические проявления (Shorr A.F., 1998). Зачастую признаки саркоидоза печени

можно обнаружить с помощью УЗИ, КТ и ядерно-магнитно-резонансной (ЯМР) томографии. Гранулематозные изменения почек с исходом в склероз приводят к хроническому нефриту, пиелонефриту и почечной недостаточности (Хоменко А.Г., Озерова Л.В., 1995). Диссоциация между многообразием проявлений с одной стороны и скудной клинической картиной с другой приводит к поздней диагностике внелегочного саркоидоза. А отсутствие определенности в лечебной тактике при различных внелегочных локализациях и течениях процесса говорит о необходимости углубленного изучения этой проблемы.

Таким образом, основной идеей данной работы является целенаправленное выявление и исследование внелегочных проявлений, а также сопоставление особенностей течения саркоидоза у пациентов с различной распространенностью процесса.

цель исследования.

Изучить особенности клинической картины и диагностики внелегочных проявлений у пациентов с саркоидозом органов дыхания. Оптимизировать алгоритм обследования больных саркоидозом.

задачи исследования.

1. Определить частоту выявления и наиболее распространенные локализации внелегочных проявлений, а также зависимость от них характера и тяжести течения процесса.

2. Оценить и сопоставить особенности развития клинической картины саркоидоза у пациентов с различной распространенностью и течением процесса.

3. Изучить характер рентгенологических изменений при саркоидозе с внелегочными проявлениями и без них.

4. Сопоставить респираторную симптоматику и данные функциональной диагностики у пациентов с полиорганными изменениями и без них.

5. Провести сравнительный анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований у пациентов с различной распространенностью и характером течения патологического процесса и оптимизировать алгоритм обследования больных саркоидозом.

6. Сравнить активность саркоидоза у больных с экстраторакальными изменениями и без них.

научная новизна.

Впервые целенаправленный комплекс методов и методик диагностики мультисистемного саркоидоза позволил получить высокую частоту встречаемости внелегочных проявлений и уточнить их наиболее распространенную локализацию.

Впервые определена зависимость характера и тяжести процесса от локализации внелегочных проявлений. Наличие синдрома Лефгрена, саркоидоз щитовидной железы и периферической нервной системы

прогностически благоприятны, а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной нервной и репродуктивной систем предопределяют прогрессирование процесса. Впервые установлено, что острое начало и внутригрудного и внелегочного сэркоидоза переопределяет благоприятный исход. Использование исследования вариабельности ритма сердца, повысило диагностику нейросаркоидоза. Радиоизотопные исследования, позволило обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами. Впервые проведен сопоставительный анализ клинического течения внутригрудного саркоидоза и активности процесса у больных с выявленными внелегочными проявлениями и без них и установлено, что легочный процесс более тяжело протекал у больных с изолированным интраторакальным саркоидозом, а наиболее выраженное и часто встречаемое изменение основных маркеров активности саркоидоза более характерно для больных с внелегочными проявлениями.

практическая значимость.

Высокая частота внелегочных проявлений саркоидоза, показанная в нашем исследовании, демонстрирует необходимость учитывать этот факт всем медицинским специалистам на первом диагностическом этапе. При установлении диагноза необходимо комплексное обследование больного с целью выявления всех локализаций поражения и своевременного решения о необходимости адекватного лечения.

Оптимизирован алгоритм исследований, позволяющий повысить диагностические возможности определения внелегочных локализаций саркоидоза.

В обязательные методики включено радиоизотопное исследование, как метод позволяющий определить клинически негативные проявления саркоидоза. В алгоритм обследования включена методика исследования вариабельности "активного" ритма сердца при холтеровском мониторировании.

внедрение результатов в практику.

Разработанная схема клинико-лабораторной и функциональной диагностики внедрена в практику отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИТ РАМН.

апробация работы.

Работа апробирована на, совместном заседании отдела гранулематозных заболеваний легких ГУ ЦНИИТ РАМН (2008).

публикации.

Опубликовано 6 печатных работ, 2 из них в изданиях, рецензируемых ВАК.

объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Список литературы включает 152 источника, из них 74 отечественный и 115 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками, содержит 38 таблиц.

основные положения, выносимые на защиту:

1. Целенаправленная расширенная диагностика саркоидоза позволяет определить высокую частоту встречаемости внелегочных проявлений саркоидоза.

2. Прогноз течения и исхода процесса, и соответственно выбор лечебной тактики зависит от локализаций внелегочных проявлений саркоидоза. Синдрома Лефгрена, саркоидоз щитовидной железы и периферической нервной системы прогностически позитивны, а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной нервной и репродуктивной систем предопределяют прогрессирование процесса

3. Течение легочного процесса более тяжело протекает у больных с изолированным интраторакальным саркоидозом, а наиболее выраженное и часто встречаемое изменение основных маркеров активности саркоидоза характерно для больных с внелегочными проявлениями.

4. Дополнительные инструментальные и радиологические исследования позволили повысить диагностику внелегочных проявлений.

характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

В соответствии с целью и задачами работы в ЦНИИТ РАМН были обследованы и находились под наблюдением в течение 2004-2007 гг. 105 пациентов с саркоидозом. Всем больным диагноз саркоидоза был установлен на основании совокупности клинической картины и данных методов визуализации, включающих, рентгенографию, рентгеновскую компьютерную томографию высокого разрешения, сканирование (сцинтиграфию) с использованием изотопов, магнитно-резонансную томографию (МРТ) и ультразвуковые исследования (УЗИ). Подтверждение саркоидоза обнаружением неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулем в биопсийном материале было получено в 75,2% случаев (у 79 пациентов). В основном гранулемы определялись в материале, полученном при трансбронхиальной внутрилегочной биопсии, также при ВАТС биопсии легких, медиастиноскопии, трансторакальной пункции и даже при обычном цитологическом исследовании мокроты. Наличие внелёгочного саркоидоза подтверждалось наличием

эпителиоидноклеточных гранулем в биоптатах периферических лимфатических узлов, в том числе прескаленных и мезентериальных

лимфатических узлов, кожи и подкожных изменений, щитовидной железы, мышц и яичников (см табл. 1).

Таблица 1

Гистологическая верификация саркоидоза

Поражение ВГЛУ и легких п=79 Внелегочный саркондоз п=40

ЧБЛ 62% Периферические 20%

ВАТС 21,5% лимфатические

: Медиастиноскопия 2,6% узлы прескаленная биопсия 5%

лапароскопия 5%

; Трансторакальная пункция 1,3% Кожа пас 12,5% 5%

Цитология мокроты 1ЦЖ 2,5%...............

1,3% Мышцы 2,5%...........1

Яичники 2,5% |

Среди больных саркоидозом преобладали женщины - 63 (60%), мужчин было в 1,5 раза меньше - 42 (40 %, р<0,005). Возраст больных варьировал от 20 до 70 лет, но чаще встречались пациенты в возрасте от 29 до 57 лет (81,9% от всех выявленных больных). Средний возраст составил 45,2±1,2 года, средний возраст женщин был больше возраста мужчин.

Пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия внелегочных проявлений: в группу А были включены 59 пациентов (56,2%) только с поражением внутригрудных лимфатических узлов и легких, группа В - пациенты с выявленными внелегочными проявлениями саркоидоза - состояла из 46 человек (43,8%). Обе группы сравнения в свою очередь подразделялись на 4 подгруппы в зависимости от характера течения процесса: I подгруппа - спонтанная регрессия, II - течение без обострений или с редкими обострениями, III - рецидивирующее, а IV -прогрессирующее.

Спонтанная регрессия зарегистрирована в 16,2% случаев, и достоверно чаще она отмечалась среди больных без органоспецифических признаков (13,3% против 2,9% пациентов с внелегочными проявлениями). Наиболее часто у больных обеих групп процесс протекал с редкими обострениями (в 28,6% и 24,8% случаев соответственно). Рецидивирующее течение в обеих группах определялось с одинаковой частотой (у 11,4% больных), тогда как по данным некоторых авторов наличие внелегочных локализаций является предиктором рецидивирования. У пациентов с внутригрудным саркоидозом процесс прогрессировал реже, чем у пациентов с

мультиорганными проявлениями (в 2,9% и в 4,8% случаев соответственно).

Большинство пациентов (86,7%) наблюдались в активную фазу патологического процесса, в 7,6% случаев процесс был стабилизирован, а фаза регрессии отмечалась у 5,7% больных.

Респираторные осложнения выявлены в 34,3%. Дыхательная недостаточность (ДН) 1 степени установлена в 18,1% случаев, 2 степени -в 14,3%, 3 степени - в 1,9%, в 22,2% случаев ДН сопровождалась развитием хронического легочного сердца, с недостаточностью кровоснабжения у 2 пациентов.

Все пациенты проходили общее клиническое обследование. Определялись динамика жалоб от начала заболевания до момента обследования, длительность и характер течения процесса по анамнезу, историям болезней и рентгенологическим архивам. Респираторная симптоматика (одышка, кашель, количество выделяемой мокроты) оценивалась по 4-х балльной шкале, с последующим подсчетом кумулятивного индекса, представляющего среднюю величину суммы баллов всех клинических симптомов. Каждому больному проводилось детальное физикальное обследование: осмотр кожи, (особенно нижних конечностей, лица, ногтей и волосистой части головы), суставов; пальпация всех групп периферических лимфатических узлов, щитовидной железы, живота, мышц, кожных изменений; перкуссия (определение типа перкуторного звука, границ сердца, печени по Курлову, селезенки); оценка симптома поколачивания; аускультация (ритмичность и чистота тонов сердца, характер дыхания и характеристика дополнительных дыхательных шумов на вдохе и на выдохе). Оценивалась туберкулиновая чувствительность пробой Манту с 2 ТЕ.

Рентгенологическое обследование включало обычную рентгенографию либо флюорографию, рентгеновскую компьютерную томографию высокого разрешения (ВРКТ), проведенную 68,8%, а также при подозрении нейросаркоидоза магнитно-резонансную томографию (МРТ). УЗИ органов брюшной полости и малого таза проведено 92 пациентам (87,6%), щитовидной железы - 11 (10,5%). Помимо обычных методов визуализации саркоидоза пациентам выполнялись радиологические исследования с использованием цитрата Ga-67 и Тс-99ш. Сцинтиграммы легких и внутригрудных лимфатических узлов были исследованы у 54 больных (51,9%). Кроме этого, у 15 пациентов с помощью данного метода были определены экстраторакальные локализации процесса. Для определения активности процесса проводились лабораторные исследования, включающие клинический и биохимический анализы крови (протеины, билирубин, АлАТ, АсАт, кальций, креатинин), общий анализ мочи, микробиологический и цитологический анализы мокроты, цитологическое исследование бронхоальвеолярного смыва (БАС). Изменения основных маркеров активности саркоидоза оценивались по 4-х балльной шкале, с последующим подсчетом кумулятивного

индекса, представляющего среднюю величину суммы баллов всех показателей. Наряду с клинико-рентгенологическими, радиологическими и лабораторными методами проводились функциональные исследования: ФВД (с определением ФЖЕЛ, ОФВ,, МОС25 и МОС75), бодиплетизмография с оценкой диффузионной способности легких, ЭКГ, измерение парциального давления 02 (Ра<и) и С02 (Расог) в артериализованной капиллярной крови. Эхокардиографическос обследование с ДэхоКГ выполнено 52 пациентам, холтеровский мониторинг ЭКГ с определением вариабельности ритма сердца - 30 больным. Консультации невролога и офтальмолога получили 85 пациентов, четверо осмотрены дерматологом.

Схемы лечения пациентов были индивидуализированы в соответствии с клинико- рентгенологической картиной, степенью вовлечения различных органов и систем, функциональными параметрами, а также активностью процесса.

Сопутствующие заболевания у больных саркоидозом были выявлены в 55,2% случаев (58 пациентов). Все эти больные получали соответствующую патогенетическую и симптоматическую терапию.

Анализ медицинской документации, оформление индивидуальных карт и создание баз данных выполнен в среде Windows ХР (Excel 2002). Статистическая обработка с расчетом средних величин (М), стандартных ошибок (ш), проведением дисперсионного анализа и определением корреляции (г) выполнено в среде Windows ХР с помощью программ «Биостат» и «Excel 2002».

результаты собственных исследований.

Наше исследование показало невысокую частоту флюорографического выявления больных - 27,6%, причем достоверно чаще при таких осмотрах выявлялись пациенты с внутригрудным саркоидозом, нежели с полиорганным (35,6% против 17,4% соответственно / р<0,05/). Более половины (51%) больных отмечали постепенное начало заболевания, и только в 21% случаев имело место острое начало процесса. Острая начальная симптоматика предопределяла благоприятный исход.

В основном в обеих группах больные имели неспецифические общеконституциоанльные симптомы (слабость, субфебрилитет, потливость, артралгии), кроме этого пациенты с внелегочным процессом жаловались на высыпания различного характера, увеличение периферических лимфатических узлов, головную боль, головокружение. К моменту обследования отмечено достоверное нарастание частоты неспецифических жалоб как у пациентов с выявленными внелегочными проявлениями, так и без них, однако, практически вся симптоматика чаще прослеживалась во второй группе. К тому же, на момент осмотра у этих больных наросла частота встречаемости органоспецифических жалоб, и

появились новые специфичные симптомы: зрительные нарушения, перебои в работе сердца, аллопецин, а также диспепсия.

По нашим данным синдром Лефгрена наблюдался в 12,4% случаев. В обеих группах синдром Лефгрена предопределял спонтанные регрессии. И ни у одного пациента с рецидивирующим и прогрессирующим течением в ну три легочного процесса синдром Лефгрена не был отмечен (см. рис. 1).

Рис. I, Частота встречаемости синдрома Лефгрена у пациентов с различным характером течения внутри грудного и виелегочного саркоидоза (р<0,05 - различия статистически достоверны при множествен ком сравнении подгрупп больных и с изолированным внутригрудным и с полиорганным процессами).

Тщательные сбор анамнеза и фнзикальное обследование помогли обнаружить некоторые признаки генерализации процесса (изменения кожи, увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки и т.д.), впоследствии подтвержденные лабораторными, радиологическими и инструментальными методами.

УЗИ паренхиматозных органов позволило визуализировать и/или подтвердить наличие не только внелегочных проявлений саркоидоза, но и сопутствующей патологии, а также в некоторых случаях отличить эти процессы. Эхокардио графическое обследование показало наличие гранулем в межжелудочковой перегородке.

Таким образом, в ходе комплексного обследования 105 пациентов с саркоидозом у 46 из них (43,8%) были выявлены внелегочные проявления заболевания (см. табл. 2).

Таблица 2

Частота выявления внелегочных проявлении.

Пораженный орган и/или система Частота поражения среди пациентов с выявленными ■ внелегочными проявлениями п=46(%)

Лёгкие 45(97,8%)

Бронхи 11(23,9%)

Плевра 2(4,3%)

Кожа с придатками / эритема нодозум 14(30,4%)У 10(21,7%)

Подкожная клетчатка 5(10,9%)

Периферические лимфатические узлы 17 (37%)

Селезенка 11(23,9%)

Печень 11(23,9%)

Поражение нервной системы 9 (19,6%)

Поражение глаз 9 (19,6%)

Сердце 4 (8,7%)

Перикард 1 (2,2%)

[ Щитовидная железа 6(13%)

| Почки 5 (10,9%)

1 | Околоушные железы 1 (2,2%)

Репродуктивная система 1 (2,2%)

Синдром Лефгрена 7 (15,2%)

Мышцы 1 (2,2%)

При сопоставлении больных с различным характером течения полиорганного саркоидоза было определено, что поражения периферической нервной системы и щитовидной железы чаще наблюдались у пациентов со спонтанным регрессированием процесса.

Также для этих больных был характерен синдром Лефгрена (зарегистрирован в двух из трех случаев). В подгруппе с прогрессирующим течением процесса у всех больных определялось поражение всех групп периферических лимфатических узлов, а в 4 случаях из 5 в патологический процесс вовлекалась печень. И только у 1 пациентки процесс дебютировал с синдрома Лефгрена (см табл. 3).

Таблица 3.

Частота встречаемости некоторых внелегочиых локализаций в зависимости от характера течения полиорганного саркоидоза.

Пораженный орган I п=3 II п=26 Ш п=12 IV п=5 Р

Периферические лимфатические узлы 1 (0,33±0,33) 6 (0ДЗ±0,08) 5 (0,42±0,15) 5 (1±0) р=0,01

Печень 0 (0±0) 3 (0,12±0,06) (0,33±0,Н) 4 (0,8±0Д) р<0,01

Поражение центральной нервной системы 0 (0*0) 0 (0±0) 1 (0,08±0,08) 2 (0,4±0,25) р<0,01

Поражение периферической нервной системы 2 (0,67±0,33) 0 (0±0) 3 (0,25±0,13) 1 (0,2±0,2) р<0,01

Поражение глаз 1 (0,33±0,33) 5 (0,19±0,08) » (0,08±0,08) 2 (0,4±0,25) р>0,1

Щитовидная железа 1 (0,33±0,33) 4 (0,15±0,07) 1 (0,08±0,08) 0 (040) р>0,1

Репродуктивная система 0 (0*0) 0 (0*0) 0 (0±0) 1 (0,2±0,2) р<0,05

Синдром Лефгрена 2 (0,67±0,33) 1 (0,04±0,04) 3 (0,25±0,13) 1 (0,2±0,2) р<0,02

Примечание: р<0,01 - различия статистически достоверны

при множественном сравнении подгрупп.

И у больных с изолированным внутригрудным саркоидозом, и с внелегочным имело место поражение респираторного отдела. На рисунке 2 приведено сравнение динамики респираторных жалоб с начала заболевания до момента обследования.

□ Саркондоз ВГЛУ и легки*

0 (яр к он ДО! с

■ЖСЛ СГОННЫМ И проявлениями

У / У /

✓ У

Рис. 2. Сравнение частоты встречаемости в основных группах респираторных жалоб и их динамика от начала заболевания до момента осмотра {«•» - (р<0,05) различия статистически достоверны в сравнении с первой группой).

Таким образом, количество респираторных жалоб на момеят осмотра в обеих группах увеличилось по сравнению с началом заболевания, причем достоверно это увеличение прослеживалось среди пациентов с одышкой в обеих основных группах, а среди кашляющих больных - только у тех, которые имели экстраторакальные изменения.

Нами также оценивалась интенсивность респираторной симптоматики в баллах (см. рис. 3).

Одышка Кашель Мокрота КИ

□ Саркоидо! ВГЛУ и 0,89 0,1? 0,2 1,59

легких

■Внел сточный саркощш 0,74 0,52 0,59 1.4К

Рис. 3. Интенсивность респираторной симптоматики и ее отличия в основных группах.

Средняя интенсивность одышки была выше у пациентов пер зон группы, что свидетельствует о более ярко выраженном течении Легочного процесса у пациентов с изолированным внутригрудным сарноидозом. А

вот интенсивность кашля и выделение мокроты несколько сильнее были у больных с внелегочпым процессом, скорее всего, за счет поражения у них бронхов и плевры.

Кумулятвный индекс я основных группах достоверно не отличался, но был выше у больных с интраторакалькым сарюидозом.

Прк сравнении интенсивности респираторной симптоматики в подгруппах было установлено, что наиболее выраженная одышка отмечена у пациентов с рецидивирующим течением внутригрудного саркоидоза, и при прогрессирующем течении полиорпшного процесса.

Патологические шумы при аускультации легких достоверно чаще выслушивались у больных с изолированным интраторакачьным саркоидозом (50,9% против 30,4% больных с внелегочнымн проявлениями /р<0.05/)

Комплекс рентгенологических исследований органов грудной клетки не позволил обнаружить достоверных отличий в основных группах и подгруппах, хотя у больных полиоргзнным саркоидозом чаще выявлялись интерстициальные, инфи льтративные и пневмосклеротические изменения, С учетом международной рентгенологической классификации пациентов можно было бы распределить следующим образом:

нулевая рентгенологическая стадия не выявлена ни у кого, первая - у 7,6%, вторая — у 51,4%, третья - у 4,8%, четвертая - у 36.2%. Однако в процессе дальнейшего обследования с проведением инвазивкой диагностики для верификации и уточнения распространения патологического процесса определен иной объем поражения (см. рис, 4).

6050 40 % 3020 10

г

1

1 I гп

■---1 Ю5ЙР--

1 2 3 4

□ К 7,6 51,4 4,8 36,2

ПГ) 1,9 44,7 2,9 50,5

Рис. 4. Сравнение изменений, определяемых согласно рентгенологической классификации (К) с уточненными при окончательном диагнозе (О) /«*» - р<0,05 - отличия достоверны в сравнения с рентгенологической стадией/.

Таким образом, изолированное вовлечение внутригрудных лимфатических узлов определено достоверно значимо реже по сравнению с первым впечатлением, а фиброзные изменения диагностированы чаще /р<0,05/ по сравнению с предварительным диагнозом.

Исследование функции внешнего дыхания с помощью записи кривой поток-объём в основных группах продемонстрировало нормальные значения средних ФЖЁЛ, ОФВ1 и МОС« и снижение МОС75 (50,4±3,2% от д.в.).

Сопоставительный анализ средних показателей функции дыхания и частоты их снижения достоверных отличий не определил.

При сравнении результатов ФВД в подгруппах обеих групп отмечено ухудшение респираторных параметров с прогрессированием процесса. У пациентов с прогрессирующим течением как внелегочного, так и внутригрудного саркоидоза отмечено снижение всех показателей (см. рис.5 и 6).

12(1

111)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

0 1 2 3 4

4-Ф7КЁЛ 98,1 93,9 91.7 78,7

в-ОФВ1 98.8 86,6 86.6 63

А-МОС25* 107.1 85,4 83,3 52.7

•-мое 75* 65 46,1 49,1 22,7

43,2 75.8 74,1 70,5

Рис. 5. Параметры ФВД и БЬСо и их различия в подгруппах у больных с саркоидозом ВГЛУ и легких. («•» - р<0,05- отличия достоверны при множественном сравнении подгрупп с различным характером течения внутригрудного саркоидоза).

120 110 100 90 8(1 70 60 50 40 30 20 10

I II III IV

4-ФЖЕЛ 95,7 95 90,7 81,6

В-ОФВ1* 101,3 93.9 9(1.9 64,2

+-М0025 110,3 89,9 »4,5 63,4

Ж-.ШХ75* (,Н 47.2 27

77,7 8(1,9 и 5(1,5

Рис.6. Параметры ФВД и БЬСо и их различия в подгруппах у больных с внелегочным саркоидозом («*» - р<0,05 - отличия статистически достоверны при множественном сравнении подгрупп с различным характером течения внелегочного саркоидоза).

Диффузионная способность (ОЬсо) и парциальное давление 02 (Ра<ю) в артериализованной капиллярной крови также снижались с прогрессированием процесса. Достоверно чаще гипоксемия определялась у пациентов с внелегочными проявлениями (в 64,4% случаев, тогда как в группе больных с внутригрудным - в 55,6% /р<0,05/).

Достоверных отличий при сравнении групп не получено, однако стоит отметить, что изменения ЭКГ, в том числе и перегрузка правых отделов сердца, что, по-видимому, связано с наиболее тяжелым течением легочного процесса, сопровождающегося нарушениями в малом круге кровообращения и формированием хронического легочного сердца, чаще определялись у больных с изолированным интраторакальным процессом, а нарушение внутрижелудочковой проводимости чаще наблюдалось у больных с внелегочным саркоидозом.

При анализе результатов эхокардиографии гранулемы в межжелудочковой перегородке визуализировались в 11,5% случаев внелегочного саркоидоза. Достоверных отличий при сравнении основных групп по частоте встречаемости морфологических и функциональных изменений, обнаруженных при эхокардиографии, не получено, хотя гипертрофия миокарда левого желудочка и дилатация правого предсердия, а также повышение систолического давления в легочной артерии чаще

определялись у больных с изолированным саркоидозом ВГЛУ и легких, нежели у больных с внелегочным процессом.

Сопоставление данных двадцатичетырехчасового холтеровского мониторинга с определением вариабельности ритма сердца показало, что изменение влияния парасимпатического и симпатического отделов нервной системы на ритм сердца, а также и вегетативная «денервация» сердца, являющаяся прогностически неблагоприятной, чаще наблюдались у больных с внелегочным саркоидозом. Так из 13 больных с внелегочным саркоидозом, которым было проведено исследование вариабельности ритма сердца, в 23,1% случаев выявлена вегетативная «денервация» сердца. Это позволило повысить диагностику нейросаркоидоза на 22,2%. Увеличение же чувствительности ритма сердца к парасимпатическим и симпатическим влияниям и увеличение ЦИ наиболее характерно для больных с изолированным внутригрудным саркоидозом. У пациентов с экстрапульмональными изменениями он чаще был снижен.

Сравнение эндоскопической картины при бронхологическом исследовании достоверных отличий в основных группах не показало, однако изменения чаще наблюдались у пациентов с внелегочным саркоидозом. В этой же группе диагностическая значимость бронхологического исследования была достоверно выше (95,7% против 65,9% у больных с интраторакальным саркоидозом /р<0,05Г). В цитограммах БАС достоверно более высокий лимфоцитоз определен у больных с полиорганным процессом, нежели с изолированным внутригрудным (35,1% и 26% соответственно). Снижение уровня альвеолярных макрофагов и повышение лимфоцитов в БАС также чаще отмечались у пациентов с внелегочными проявлениями. При сравнении цитограмм БАС у больных с различным течением внутригрудного саркоидоза количество альвеолярных макрофагов с ухудшением процесса понижалось, а лимфоцитоз нарастал, и зеркально противоположная картина наблюдалась у больных экстрапульмональным саркоидозом.

Помимо БАС, мы исследовали и другие биомаркеры активности саркоидоза. Среднее значение лимфоцитов в периферической крови было повышено в группе больных экстраторакальным саркоидозом, а увеличение СОЭ определялось в обеих группах, хотя во второй среднее значение СОЭ было выше. Уровень Нв достоверно чаще увеличивался у больных с саркоидозом ВГЛУ и легких (в 66,1% случаев внутригрудного процесса и 45,7% - системного), также в этой группе чаще выявлялась лимфопения. А повышение уровня эритроцитов, лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг чаще отмечались в крови больных с генерализованным процессом.

При сравнении подгрупп достоверно более выраженная лимфопения определена у пациентов с прогрессированием внутригрудного процесса, а наиболее высокая средняя СОЭ - у больных со спонтанными регрессиями внелегочного саркоидоза, но чаще и лимфопения и повышение СОЭ

наблюдались у больных с прогрессировали ем и экстраторакального и интрапульмопального процессов. Повышение общего белка, активности трансам и наз и уровня кальция в биохимическом анализе крови чаще отмечались у больных с системными проявлениями. Кумулятивный индекс основных лабораторных марке[Х)в активности саркоидоза был наиболее выражен у пациентов с внелегочными проявлениями (0,73±0.06 балла против 0,52±0,05 баллов первой группы /р<0,010- Также изменение маркеров активности саркоидоза достоверно чаще определялось у больных с генерализованным процессом (43,64±0,03% и 33,12*0,03% соответственно /р<0,05/).

*

Рис. 7. Сравнение основных маркеров активности саркоидоза а основных группах /в баллах/ («*»- р<0,05 - отличия достоверны в сравнении с группой больных с изолированным внутригрудным саркоидотом).

При оценке пробы Манту с 2 ТЕ нами было определено, что у пациентов с генерализованным процессом достоверно чаще регистрировались положительные результаты (27,8% против 4.8% больных внутригрудным саркоодозом /р<0,05/).

Иммунологическое исследование периферической крови показало количественное снижение Т— и В-лимфоцита в в обеих группах. Определено более выраженное подавление реакции бласттрансформации под воздействием ФГА у больных внутригрудным саркоидозом. В этой же группе пациентов определена обратная корреляция между количеством Т-лимфоцитов в периферической крови и альвеолярных макрофагов в БАС, и прямая между В-димфоцитами периферической крови и альвеолярными макрофагами БАС. С точностью противоположная зависимость отмечена

между количеством Т- и В-клеток периферической крови и лимфоцитами БАС.

Радиоизотопные исследования позволили определить фазы активности легочного процесса и изменения кровотока и их отличия в основных группах. Так первая степень активности была более характерна для больных внутригрудным процессом, а третья - для больных внелегочным (см. табл. 4).

Таблица 4

Степень активности процесса в легких и внутригрудных лимфатических узлах по данным сцинтиграфии.

Степень активности Саркоидоз ВГЛУ и легких 1 Внелегочный саркоидоз п=31 | п=22

ВГЛУ Легкие ВГЛУ Легкие

1 7 (22,6±7,6%) 8 (25,8±8%) 1 (4,6±4,6%) 4 (18,2±8,4%)

2 11 (35,5±8,5%) 16 (51,6±9,1%) 10 (45,5±10,9%) 9 (40,9±10,7%)

3 9 (29±8,3%) 7 (22,6±7,6%) 9 (40,9±10,7%) 8 (36,4±10,5%)

Кроме внутригрудных изменений сцинтиграфия позволила обнаружить клинически «невидимые» внелегочные локализации, что немало важно в диагностике саркоидоза. В нашем исследовании при сравнении основных групп первая степень активности саркоидоза была более характерна для больных внутригрудным процессом, а третья - для пациентов с внелегочными проявлениями. Кроме того, в 22,7% случаев радиоизотопное исследование позволило дополнительно обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами. Однако следует учитывать неспецифичность метода и то, что нормальные результаты сцинтиграфии не гарантируют отсутствия гранулем.

Полный диагностический путь довольно сложен и ветвист, поэтому мы предлагаем оптимальный перечень исследований пациентов с подозрением на саркоидоз.

Обязательные методы ^ Тщательный опрос и физикальное обследование; ^ Рентгеновское исследование, компьютерная томография высокого

разрешения (ВРКТ), ультразвуковое и радиоизотопное исследования; ^ Лабораторная диагностика: общий анализ крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование мокроты, биохимический анализ крови:

ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), кальций, печеночные ферменты, почечные маркеры; S ЭКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование с определением

ВРС, эхокардиография, сцинтиграфия с таллием, МРТ; S ФВД и бодиплетизмография с измерением диффузионной

способности легких; ■S Фибробронхоскопия, БАЛ с последующим исследованием смыва. S Выбор локализации для менее инвазивной гистологической верификации (биопсия кожи, биопсия периферических ЛУ, чрезбронхиальная биопсия и аспирация, и т.д.). S Офтальмологическое исследование; ■S Исследование неврологического статуса; ^ Исключение других нозологии.

Дополнительные методы проводятся при подозрении иных локализаций и природы развивающегося в них процесса. • Осмотры различных медицинских специалистов,

Проведение дополнительных методов исследования: МРТ, ПЭТ, денситометрии и тд.

Решение вопросов о возможностях проведения биопсийных методик для гистологического исследования.

Таким образом, проведенная работа позволила определить частоту встречаемости разных вариантов внелегочных поражений у больных саркоидозом, определить отличия в клинической картине и характере течения у больных с различной распространенностью патологического процесса. Кроме того, в очередной раз подтверждена необходимость интенсивного мультидисциплинарного подхода к больным саркоидозом, так как, отсутствие четких патогномоничных симптомов внелегочных проявлений и дифференциально-диагностических критериев приводит к длительным срокам установления верного диагноза.

ВЫВОДЫ

1. В ходе комплексного обследования 105 пациентов с саркоидозом у 46 из них (43,8%) были выявлены внелегочные проявления заболевания. Наиболее часто определялся саркоидоз периферических лимфатических узлов — в 37% случаев. На втором месте по частоте диагностики -саркоидоз кожи и ее придатков (30,4%). Поражения печени и селезенки составляли по 23,9%, глаз и нервной системы - по 19,6%. Саркоидоз щитовидной железы диагностирован в 13% случаев, а сердца, почек, суставов и подкожно-жировой клетчатки - по 10,9%. Редко наблюдался саркоидоз репродуктивной системы, мышц, околоушных желез (по 2,2% среди больных с внелегочными проявлениями).

2. Наличие синдрома Лефгрена и саркоидоз периферической нервной системы были достоверно прогностически более благоприятными (определялись в 67% случаев у больных со спонтанными регрессиями), а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной

нервной и репродуктивной систем предопределяли прогрессирование процесса (диагностированы соответственно в 100%, 80%, 40% и 20% случаев у больных с прогрессирующим течением).

3. В 51% случаев саркоидоз развивался постепенно. Бессимптомное начало чаще отмечалось у пациентов с внутригрудным саркоидозом, нежели с внелегочным (35,6% против 17,4% соответственно /р<0,02/). Наличие острой начальной симптоматики (21% случаев) предопределяло спонтанное регрессирование или течение процесса без обострений. Синдром Лефгрена определен в 12,4% случаев.

4. Для пациентов с изолированным внутрилегочным саркоидозом были более характерны диссеминация (69,5±6,1% и 65,2±6,2% у больных с внелегочными проявлениями), симптом «матового стекла» (30,5±6,1% и 21,7±4,6% соответственно) и деструктивно-дистрофические изменения, для больных с внелегочными проявлениями саркоидоза - внутригрудная лимфаденопатия (87±5% против 79,7±5,3% у больных с интраторакальным саркоидозом), интерстициальные и пневмосклеротические изменения (41,3±7,3% и 32,2±6,1% соответственно).

5. Средняя интенсивность одышки и кумулятвный индекс респираторной симптоматики были выше у больных с интраторакальным саркоидозом (0,89±0,12 против 0,74±0,11 и 1,59±0,12 против 1,48±0,11 баллов соответственно в группе больных с полиорганными проявлениями), а кашель с выделением мокроты были более выражены у лиц с внелегочными изменениями саркоидоза (0,52±0,08 против 0,17±0,06 у больных с внутригрудным саркоидозом и 0,59±0,1 против 0,2±0,06 соответственно).

6. Спирометрия показала обструктивные изменения дистальных отделов у больных обеих групп (средняя МОС75 составила 49,9±3,1% среди пациентов с интрапульмональным саркоидозом и 50,8±3,3% - с экстраторакальным), а также ухудшение дыхательных параметров с прогрессированием процесса. Снижение диффузионной способности легких за счет нарушения ветиляционно-перфузионных отношений определено у 47,8% больных. Гипоксемия, достоверно чаще отмечалась у пациентов с внелегочными проявлениями (64,4% случаев). Определено падение парциального давления кислорода в капиллярной крови связанное с прогрессированием саркоидоза (с 80,4 до 71,3 мм рт. ст. в группе пациентов с внутригрудным саркоидозом и с 78,7 до 71 мм рт.ст. - с внелегочными изменениями).

7. Оптимизирован алгоритм диагностики внелегочных проявлений саркоидоза: использование исследования вариабельности ритма сердца, повысило диагностику нейросаркоидоза до 19,6%; а радиоизотопное исследование, позволило обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами в 22,7% случаев.

8. Наиболее выраженное и часто встречаемое изменение основных маркеров активности саркоидоза более характерно для больных с внелегочными проявлениями (кумулятивный индекс активности саркоидоза 0,52±0,05 у больных с интраторакальным саркоидозом и 0,73±0,06 - с экстрапульмональными проявлениями /р<0,01/, частота изменения основных маркеров - 33,12±0,03% и 43,64±0,03% соответственно /р<0,05/).

практичеоше рекомендации.

1. В связи со сложностями ранней диагностики внелегочных проявлений саркоидоза пациентам с подозрением на эту патологию следует проводить комплексное обследование, включающее физикалыше, рентгенологические, радиологические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также консультации различных медцинских специалистов в течение всего наблюдения.

2. Помимо обычных методов визуализации процесса: рентгенологического исследования, ультразвуковых методов, компьютерной и магнитно-резонансной томографии необходимо проводить радиологические методы исследований (сцинтиграфия), так как они повышают диагностику внелегочных проявлений (в нашем исследовании на 22,7%).

3. Для повышения точности диагностики к обязательным методам целесообразно отнести определение вариабельности ритма сердца при 24-часовом холтеровском мониторировании, так как этот метод чувствителен в диагностике кардио- и нейросаркоидоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Владимирова Е. Б., Романов В. В., Шмелев Е. И. Системный саркоидоз.// XV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник тезисов. - М. - 2005,- с. 300.

2. Владимирова Е. Б., Романов В. В., Шмелев Е. И. Системные проявления саркоидоза // Проблемы туберкулеза и болезней легких. (М.). - 2006. - N10. - С. 36-39.

3. Сигаев А. Т., Корчагина H. Н., Керимов Э. Н., Владимирова Е.Б. и др. Сцинтиграфические методы исследования в изучении распространенности патологического процесса у больных саркоидозом органов дыхания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. (М.). - 2006. -N 10. - С. 39-43.

4. Владимирова Е. Б., Сивокозов И. В., Шмелев Е. И. Качество жизни при саркоидозе - валидация нового инструмента // Терапевтический архив - 2008. - N 3 . - С. 49-53.

5. Vladimirova E., Romanov V., Shmelev Е. Systemic manifestations of sarcoidosis // I6th Annual Congress - Clinical management of interstitial lung disease - 2006 - P. 95s

6. Vladimirova E., Romanov V., Shmelev E. Extrapulmonary sarcoidosis diagnostics // 19th Annual Congress - Clinical management of interstitial lung disease - 2009 - P. 83s

Подписано в печать:

16.06.2009

Заказ № 2280 Тираж - 70 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность темы. Оаркоидоз - это мультисистемное заболевание неизвестной: этиологии,. характеризующееся, образованием неказеифицированных эпителиоидноклеточных гранулем с последующим их рассасыванием; или трансформацией! в: соединительную ткань. В настоящее время» это одно из наиболее распространенных интерстициальных заболеваний: легких неустановленной;, природы. Согласно последним концепциям, причиной возникновения саркоидоза является; сочетание генетических,,экологических, инфекционных и иммунных факторов; которые вызывают изменения г иммунной системы: с активацией макрофагов; и лимфоцитов в.местах развития* патологического- процесса1. Активированные макрофаги: и лимфоциты, продуцируют повышенное: количество1 интерлейкинов и фактора некроза опухоли, участвующих: в формировании гранулем:. Учитывая однотипность универсальность, иммунных реакций: и морфологических изменений при: саркоидозе, логично предположить, их одновременность, возникновения?, в. различных органах и системах. Частота, внелёшчных поражений при: саркоидозе по данными разных авторов варьирует в широких пределах. Саркоидоз называют великим имитатором («great mimicker»), поскольку его1 проявления варьируют от лихорадки: неясного генеза до персистирующей лимфаденопатии, от не зудящих, поражений кожи- (erythema; nodosum) и до фатального церебрального и кардиоваскулярного саркоидоза: [108]. Итальянские авторы писали о том, что внелёгочные/ поражения? характерны» для: саркоидоза,. но могут оставаться нераспознанными в течение' многих, лет, а подчас именно внелёгочные проявления; могут приводить к постановке диагноза. [135]. Клинические проявления болезни связаны с методами и сроками ее выявления- [113]. Так: ср'едй; пацйёнтШГ нахб кожи диагностируется: в 22,5% случаев, тогда как при наблюдении больных дерматологами — в 63,4% [55]. К основным проявлениям поражения глаз относятся: инъекция склер, фотофобия, жжение, зуд в глазах, туман, мелькание перед глазами и другие нарушения зрения, хотя по данным разных авторов бессимптомное течение увеита встречается; довольно часто. Нелеченый саркоидозный увеит угрожает потерей зрения, поэтому необходима ранняя; его диагностика. [136]. При саркоидозном поражении нервной системы в патологический: процесс могут вовлекаться; и центральные и периферические отделы. системы;' может - протекать бессимптомно; Из различных проявлений нейросаркоидоза, черепные невропатии имеют лучший; прогноз; [116]. Развитие гранулематозного процесса.В:сердце: приводит далее к появлению различных видов нарушений- ритма- и проводимости,, и как следствие, к застойной сердечной: недостаточности или внезапной смерти: [94]. Поражение печени достаточно типично; но редко даёт клинические проявления: [143]. Зачастую признаки саркоидоза печени можно обнаружить с помощью УЗИ, КТ и ядерно-магнитно-резонансной (ЯМЕ) томографии. Гранулематозные изменения почек с исходом в склероз приводят к хроническому нефриту, пиелонефриту и почечной недостаточности [66]. Диссоциация между многообразием проявлений с одной стороны и скудной клинической - картиной--, с другой приводит к: поздней . диагностике внелегочного саркоидоза; А. отсутствие определенности в лечебной тактике при различных внелегочных локализациях и течениях процесса говорит о необходим ости углу б ленного изучения^ этой проб лемы.

Таким образом, основной идеей данной работы; является целенаправленное выявление и исследование внелегочных проявлений; а также сопоставление особенностей течения саркоидоза у пациентов; с различной-распространенностью процесса;

Цель исследования: изучить особенности клинической- картины и диагностики внелегочных проявлений; у пациентов? с саркоидозом органов дыхания; Оптимизировать алгоритм обследования* больных саркоидозом.

Задачи, исследования:

1. "Определить частоту выявления и наиболее распространенные локализации внелегочных проявлений, а также зависимость от них характера и тяжести течения процесса.

2. Оценить и сопоставить особенности развития; клинической' картины саркоидоза у пациентов- с различной распространенностью и течением процесса.

3. Изучить характер рентгенологических изменений при с ар ко и дозе* с внелегочными проявлениями и без,них. . . > .

4. Сопоставить респираторную симптоматику и данные функциональной-диагностики у. пациентов с полиорганными изменениями и без них.

5'. Провести сравнительный анализ результатов- лабораторных и инструментальных исследований у: пациентов- с различной* распространенностью и* характером течения патологического процесса и оптимизировать алгоритм обследования больных саркоидозом. 6. Сравнить активность саркоидоза у больных с экстраторакальными изменениями-, и без них. Научная новизна.

Впервые целенаправленный комплекс методов и методик диагностики мультисистемного саркоидоза позволил получить высокую частоту встречаемости, внелегочных проявлений и уточнить их наиболее распространенную локализацию.

Впервые определена зависимость характера и тяжести процесса от локализации внелегочных проявлений. Наличие^ синдрома' Лефгрена, саркоидоз щитовидной железы и периферической нервной системы прогностически благоприятны, а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной' нервной и- репродуктивной систем предопределяют прогрессирование процесса.

Впервые установлено, что, острое начало и внутригрудного И' внелегочного саркоидоза переопределяет благоприятный исход. Использование исследования вариабельности ритма сердца, повысило диагностику нейросаркоидоза. Радиоизотопные исследования, позволило обнаружить локализации процесса, не выявленные другими методами. Впервые проведен сопоставительный анализ клинического* течения^ внутригрудного саркоидоза и активности процесса у больных с выявленными внелегочными проявлениями и без них и установлено, что легочный процесс более тяжело протекал у больных с изолированным интраторакальным саркоидозом, а наиболее выраженное и часто встречаемое изменение основных маркеров активности саркоидоза более характерно для больных с внелегрчными пр^яв ^ , м „ - > ~

Практическаязначимость.

Высокая частота внелегочных проявлений саркоидоза, показанная, в нашем: исследовании, демонстрирует необходимость учитывать этот факт всем медицинским специалистам на первом диагностическом этапе. При установлении диагноза' необходимо комплексное обследование больного с целью выявления»всех локализаций'поражениями, своевременного решения о необходимости адекватного лечения.

Оптимизирован . алгоритм исследований, позволяющий повысить диагностические возможности определения внелегочных локализаций саркоидоза.

В обязательные методики включено радиоизотопное исследование, как метод позволяющий определить клинически негативные проявления саркоидоза. В алгоритм обследования включена методика исследования* вариабельности "активного" ритма сердца при холтеровском мониторировании. Положения, выносимые на защиту:

1. Целенаправленная расширенная* диагностика саркоидоза позволяет определить - высокую частоту встречаемости внелегочных проявлений саркоидоза.

2. Прогноз течения и исхода' процесса, и соответственно выбор лечебной тактики зависит от локализаций внелегочных проявлений саркоидоза.

Синдрома Лефгрена, саркоидоз щитовидной железы и периферической нервной системы прогностически позитивны, а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной нервной и репродуктивной систем предопределяют прогрессирование процесса

3. Течение легочного процесса более тяжело протекает у больных с изолированным интраторакальным саркоидозом, а наиболее выраженное и часто встречаемое изменение основных маркеров активности саркоидоза характерно для больных с внелегочными проявлениями.

4. Дополнительные инструментальные и радиологические исследования позволили повысить диагностику внелегочных проявлений.

Апробация работы.

Разработанная схема клинико-лабораторной и функциональной диагностики внедрена в практику отдела гранулематозных болезней легких ЦНИИТ РАМН.

Материалы диссертации были опубликованы и доложены на:

- XV национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2005г). -XVI Европейском конгрессе в Мюнхене (2006г).

- XIX Европейском конгрессе в Вене (2009г). и

ВЫВОДЫ

1. В ходе комплексного-обследования 105 пациентов с саркоидозом у 46 из них (43,8%) были выявлены внелегочные проявления заболевания. Наиболее часто определялся саркоидоз периферических лимфатических узлов - в. 37% случаев:" На втором месте по частоте диагностики - саркоидоз кожи" и ее придатков (30,4%). Поражения печени и селезенки составляли по 23,9%, глаз и нервной системы — ПО' 19,6%. Саркоидоз щитовидной железы диагностирован в 13% случаев, а сердца, почек, суставов и подкожно-жировой клетчатки - по 10,9%. Редко-наблюдался.саркоидоз репродуктивной системы, мышц, околоушных желез (по 2,2% среди больных с внелегочными проявлениями).

2. Наличие синдрома Лефгрена и» саркоидоз периферической нервной системы были достоверно1 прогностически более благоприятными (определялись в 67% случаев у больных со спонтанными- регрессиями), а поражения периферических лимфатических узлов, печени, центральной нервной и репродуктивной - систем предопределяли прогрессирование • процесса (диагностированы соответственно1 в 100%, 80%, 40% и 20% случаев у больных с прогрессирующим течением).

3. В 51% случаев саркоидоз развивался постепенно. Бессимптомное начало чаще отмечалось у пациентов с внутригрудным саркоидозом, нежели с внелегочным (35,6% против-17,4% соответственно /р<0,02/). Наличие острой начальной симптоматики (21% случаев) предопределяло спонтанное регрессирование или течение процесса без обострений. Синдром Лефгрена определен в 12,4% случаев.

4. Для пациентов с изолированным внутрилегочным саркоидозом были более характерны диссеминация (69,5±6,1% и 65,2±6,2% у больных с внелегочными проявлениями), симптом «матового стекла» (30,5±6,1% и 21,7±4,6% соответственно) и деструктивно-дистрофические изменения, для больных с внелегочными проявлениями саркоидоза - внутригрудная лимфаденопатия (87±5% против 79,7±5,3% у больных с интраторакальным саркоидозом), интерстициальные и пневмосклеротические изменения (41,3±7,3% и 32,2±6,1% соответственно).

5. Средняя интенсивность одышки и кумулятвный индекс респираторной симптоматики были выше- у больных с интраторакальным; саркоидозом (0,89+0,12 против 0,74±0,11 и 1,59±0,12 против 1,48±0,11 баллов соответственно в.группе больных с полиорганными проявлениями), а кашель с выделением мокроты. были более , выражены у лиц с внелегочными; изменениями саркоидоза (0,52±0,08 против- 0,17±0,06 у больных с внутригрудным саркоидозом и 0,59±0,1 против 0,2±0,06 соответственно).

6. Спирометрия' показала обструктивные изменения дистальных, отделов у больных обеих групп (средняя МОС75 составила 49,9±3,1% среди пациентов.с интрапульмональным саркоидозом и 50,8±3,3% - с экстраторакальным), а также ухудшение дыхательных" параметров: с прогрессированием процесса. Снижение диффузионной; способности легких за счет нарушения ветиляционно-перфузионных отношений; определено; у 47,8% больных. Гипоксемия, достоверно/ чаще отмечалась у пациентов с внелегочными проявлениями (64,4% случаев). Определено падение парциального давления-кислорода в капиллярной' крови связанное с прогрессированием саркоидоза (с 80,4 до 71,3 мм рт. ст. в группе пациентов с внутригрудным саркоидозом и с 78,7 до 71 мм рт.ст. - с внелегочными изменениями).

7. Оптимизирован алгоритм диагностики внелегочных проявлений саркоидоза: использование исследования вариабельности ритма сердца, повысило диагностику нейросаркоидоза до 19,6%; а радиоизотопное исследование, позволило обнаружить локализации процесса, не выявленные, другими методами в 22,7% случаев;

8: Наиболее выраженное и часто встречаемое: изменение основных маркеров активности саркоидоза более: характерно для больных с внелегочными проявлениями (кумулятивный индекс активности; саркоидоза 0,52±0,05 у больных' с .интраторакальным; саркоидозом и 0,73±0,06 - с экстрапульмональными проявлениями /р<0,01/, частота изменения основных маркеров - 33,12±0,03% и 43,64±0,03% соответственно /р<0,05/).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В связи со сложностями ранней диагностики внелегочных проявлений саркоидоза пациентам с подозрением на эту патологию следует проводить комплексное обследование, включающее физикальные, рентгенологические, радиологические, лабораторные и инструментальные методы исследования, а также консультации различных медцинских специалистов в течение всего наблюдения.

2. Помимо обычных методов визуализации процесса: рентгенологического исследования, ультразвуковых методов, компьютерной и магнитно-резонансной томографии необходимо проводить радиологические методы исследований (сцинтиграфия), так как они повышают диагностику внелегочных проявлений (в нашем исследовании на 22,7%).

3. Для повышения точности диагностики к обязательным методам целесообразно отнести определение вариабельности ритма сердца при 24-часовом холтеровском мониторировании, так как этот метод чувствителен в диагностике кардио- и нейросаркоидоза.