Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка

Косталевская, Анна Валерьевна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка

ДИССЕРТАЦИЯ

Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Косталевская, Анна Валерьевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка

На правах рукописи

0034Э Ш^э

Костолевская Анна Вачерьеспа

Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета п развитая

картины базально-клеточного рака кожи: овременная модель патогенеза базалномы л се клниичсска« оценка

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14 03.09 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ 2 1 Я Н В 2910

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010 г.

003491039

Работа выполнена:

В ФГУ НИИ физико-химической медицины Федерального агентства п здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Потекаев Николай Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Сучков Сергей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Корсунская Ирина Марковна доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Земсков Владимир Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится <;<ч ' » ФС 20/О г.

На заседании диссертационного Совета

Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119991 Москва, ул. Трубецкая 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «

/V » 20 ^г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.10 доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильиничн

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Для базально-клеточного рака кожи (БКР или базалиом) характерными чертами являются: выраженное многообразие клинических форм, широкая палитра клинико-морфологических характеристик и многостадийность патогенеза. Последнее связано, в частности, с целым рядом молекулярно-клеточных механизмов, которые, в конечном итоге, формируют определенную и довольно сложную картину иммунопатологии, на фоне которой и происходит развитие опухоли [Дорофеев А.Е с соавт., 2005, Казанцева А.Н., 2000].

Разнообразие базалиом нередко находит свое отражение и в особенностях клинического течения заболевания, что может являться диагностически и прогностически значимым. В этой связи особое внимание привлекают язвенные варианты БКР (в особенности, базосквамозные эпителиомы, получившие согласно Международной рабочей классификации опухолей статус метатипиче-ского рака колси/МТР и имеющие, помимо базалоидного, плоскоклеточный пул клеток), склонные к рецидивированию и торпидные к проводимой терапии. Именно за счет плоскоклеточного пула значительно возрастает степень инва-зивности и агрессивности опухолевого процесса [Казанцева И.А., с соавт, 1983, Lever W.F., 1983, Снарская Е.С., 1994, Хлебникова А.Н. с соавт., 2000].

Сегодня уже не секрет, что в особенностях течения и развития любых видов опухолей и, в частности, БКР ключевое значение принадлежит сочетанному вкладу со стороны двухуровневой модели иммунопатологии - механизмов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета. При этом для роста базалиомы огромную значимость приобретает характер взаимодействия между собой обеих ветвей - наследственной и адаптивной, отдельные компоненты которых могут играть определяющую роль в контроле опухолевого роста и в патогенезе БКР в целом. В этой связи при разработке перспективных стратегий будущего в диагностике и лечении злокачественных новообразований возникает необходимость исследования у больных с неоплазиями состояния обеих (наследственной и адаптивной) ветвей противоопухолевого иммунитета. Тем более что в последние годы изучение иммунологической реактивности в самом широком по-

нимании приобрело особое значение не только в мониторинге, но и в прогнозировании течения и исходов опухолевых процессов [Дорофеев А.Е. с соавт., 2006; Снарская Е.С. с соавт., 2003].

Одним из перспективных направлений исследований в этой области является изучение как наследственных (генетически детерминированных), так и адаптационных возможностей иммунной системы пациентов в процессе активации противоопухолевого иммунного ответа (в том числе, с помощью противоопухолевых иммунофармакокорректоров). При этом нельзя забывать о том, что при использовании такого рода прапаратов часто приходится сталкиваться как с проблемой молекулярной устойчивости клеток базалиомы к иммунотроп-ным средствам, так и с феноменом ассоциированной с БКР иммуносупрессии, обусловленной в числе прочих факторов апоптозом иммуноцитов, обладающих противопухолевым потенциалом [Hurwitz D.J. et al., 2003].

Таким образом, разработка и внедрение в клиническую практику современных методов противоопухолевой иммуногенотерапии, направленных на преодоление барьера устойчивости ткани базалиомы к цитотоксическому действию иммунотропных препаратов и повышение эффективности противоопухолевой терапии, является в дерматоонкологии актуальной проблемой. При этом обязательным условием внедрения в практику врача-дерматолога программ противоопухолевой иммуногенотерапии является постановка правильного диагноза, раскрывающего состояние противоопухолевого иммунитета и объем соответствующего ресурса для включения в схему лечения современных препаратов из разряда иммунофармакокорректоров.

Цель: провести клинико-патогенетическую оценку значимости влияния опухолевоассоциированной иммунопатологии на течение различных клинико-морфологических вариантов базалиом.

Задачи:

1. Исследовать параметры наследственной ветви иммунитета у больных с различными вариантами базалиом и клиническими формами опухолевоассоциированной иммунопатологии на основе оценки состояния фагоцитарной функции; анализ функции механизмов естественной цитотоксичности (NK. кле-

ток); оценка активности комплемента; подсчет численности основных субпопуляций ДК.

2. Провести сравнительное исследование параметров адаптивной ветви иммунитета у больных с различными вариантами базалиом и клиническими формами опухолевоассоциированной иммунопатологии на основе оценки функциональных параметров В- и Т-звена иммунитета в составе периферической крови; анализа секреции отдельных (патогенетически и клинически значимых) цитокинов.

3. Осуществить сравнительную оценку патогенетических закономерностей формирования опухолевоассоциированной иммунопатологии при база-лиомах, отличающихся между собой клинически и морфологически.

4. Определить клинико-патогенетический характер значимости характера ассоциативности между клинико-морфологической картиной базапиомы и формой опухолевоассоциированной иммунопатологии.

5. Разработать современный протокол клинической иммунодиагностики, основанный на патогенетически значимых показателях наследственной и адаптивной ветвей иммунитета и необходимого для ведения пациентов с базалио-мами.

Научная новизна

Установлены патогенетически и клинически значимые взаимосвязи между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, что подтвердило важность в развитии и прогрессировании базалиом опухолевоассоциированого клинико-иммунологического синдрома.

Для БКР ассоциированной иммунопатологии комбинированный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета определяет клиническую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса.

Высокая клиническая информативность комбинированного характера дефектов иммунитета у больных с БКР и МТР позволила прогнозировать возможные варианты прогрессирования опухоли при формировании у пациента того или иного опухолевоассоциированного КИС.

Предложенные дополнения и уточнения к существующей модели патогенеза позволят совершенствовать протоколы иммунодиагностики и иммуно-прогнозирования этой опухоли.

Практическая значимость работы

Выявленные взаимосвязи между аномалиями наследственной и адаптивной ветвей иммунитета у больных с БКР могут быть использованы для дифференциальной диагностики БКР с МТР, создания кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода базалиом, мониторинга пациентов и оценки эффективности иммунотерапии, что необходимо для формулирования прогноза заболевания и выработки дальнейшей тактики лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Для патогенеза базалиом характерным является комбинированный и взаимосвязанный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, обуславливающий формирование того или иного опухолевоассоции-рованого КИС (СОАВИД или СОВИДАН), с одной стороны, и определяющих, в значительной степени, клинико-морфологическую картину и характер про-грессирования опухолевого процесса, с другой.

2. В патогенезе базалиом с СОАВИД доминирующим фактором является паритетный вклад дефектов в составе обеих ветвей (наследственной и адаптивной) иммунитета, тогда как в патогенезе базалиом с СОВИДАН в качестве основного фактора выступает опухолевоассоциированная аутоагрессия, провоцируемая неадекватной кооперацией обеих ветвей с поражением иммунорегуля-торных механизмов и формированием состояния гиперфункции адаптивной ветви иммунитета.

3. Характер и динамика взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, определяющими формирование того или иного КИС (СОАВИД или СОВИДАН), является фактором, достоверно влияющим на особенности клинико-морфологической картины базалиом, включающей в себя параметры агрессивности, риски формирования рецидивов и метастатического потенциала, а также скорость и исход прогрессирования опухолевого процесса в целом.

4. СОАВИД 1 включил в себя наиболее тяжелые случаи БКР, а также незначительную часть пациентов с МТР, имеющих длительность заболевания менее полугода; именно для СОАВИД 1 характерны выраженные признаки ВИД, провоцируемые дефектами наследственной ветви и охватывающие эффекторные и регуляторные звенья обеих ветвей иммунитета; группу с СОАВИД 2 составили больные со свежими (менее года) и безрецидивными формами БКР.

СОВИДАН включил в себя случаи МТР длительного течения, сопровождающиеся усилением агрессивных и метастазирующих свойств опухоли на фоне неадекватной кооперации между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета.

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования включены в лекционные материалы кафедры кожных и венерических болезней и кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова по теме «Актуальные вопросы иммунопатологии», кафедры клинической иммунологии МГМСУ по теме «Современные проблемы клинической иммунологии», кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ Росздрава и кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ Росздрава по теме "Иммунологические аспекты онкопатологии кожи", в элективный курс лекций для студентов ММА им. И.М. Сеченова по теме «Фундаментальная иммунология и наукоемкие технологии иммунодиагностики и иммунотерапии», а также в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на вышеуказанных кафедрах. Материалы диссертационной работы включены в ряд пособий и методических рекомендаций для врачей и научных работников, а также в главы учебника по основам патологии для фармацевтического факультета медицинских ВУЗов РФ (Москва У МО, 2008).

Апробация диссертационной работы

Официальная апробация диссертации проводилась на совместной межотделенческой, межкафедральной и межлабораторной научно-практической конференции НИИ ФХМ Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 144 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 26 таблицами, 23 графиками и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 217 источников, в том числе 148 на иностранном языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для исследования были взяты образцы крови 272 человек, п=96 -клинически здоровые доноры (КЗД) и 176 пациентов, п= 146 (82,95%) был диагностирован БКР и п= 30 (17%) - метатипический рак (МТР) кожи. Образцы крови были получены из Московской городской онкологической больницы № 62, КВД№29.

Больные с клинически и гистологически верифицированным диагнозом БКР и МТР были подразделены натри клинико-морфологические группы:

■ 1 группа: нерецидивирующие формы БКР с характеристикой T1N0M0 (диаметр опухоли до 2 см, 1 -2 степень изъязвления) (п= 52 (29,5 %);

12 группа: рецидивирующие формы БКР с длительным течением (более 1 года) п= 104 (59,0%) из них: п=94 (53%) с характеристикой T2-3N0M0 (диаметр опухоли более 2 см, 2-3 степень изъязвления) и МТР с характеристикой T1N0M0 п=10(5,6%).

■ 3 группа: МТР с характеристикой Т2-3 N0M0 и 2-3 степенью изъязвления (n=20 (11%).

По локализации опухолевого процесса все пациенты были разделены на соответствующие группы: - кожа лица (включая нос, верхнюю и нижнюю губы, верхнее и нижнее веко, ушную раковину и наружный слуховой проход) 130 пациентов (73,86%); - кожа волосистой части головы и шеи 6 пациентов (3,41%); -кожа спины 12 пациентов (6,81%); - кожа живота 14 пациентов (7,9%); - кожа груди 8 пациентов (4,54%); - кожа верхних конечностей 4 пациента (2,27%); - кожа

нижних конечностей 2 пациента (1,36%).

Возраст больных варьировал от 42 до 83 лет, из них 70 (39,77%) мужчин и 106 (60,22%) женщины. Наибольшее количество пациентов представлено в воз-

растной группе от 70 до 79 лет(47,7%). Наибольшее количество пациентов имели анамнез от 2 до 5 лет (78 человек).

Все пациенты в период обследования получали только наружную симптоматическую терапию. Специальному лечению (оперативному, иммуномоду-лирующему, химиотерапевтическому и др.) ни один из пациентов до окончания обследования не подвергался.

Методы исследования

Сывороточные концентрации аутоантител (аутоАТ) к суммарному коллагену (анти-СоГ) и антигену В7-Н1, а также антиядерных (АЯА), анти-ДНК и антикератиновых (АКА) аутоАТ определялись методом ИФА. Определение сывороточных концентраций стромального фактора дермы (БОР-1), Ь-селектина и растворимых форм рецепторов бС014 и 51САМ-1 осуществляли методом ИФА. Сывороточные концентрации /«А/ и /«Л в сыворотках крови подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Количественное определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), в периферической крови проводили методом ПЭГ-преципитации Сывороточные криоглобулины оценивались полуколичественным способом. Определение активности комплемента производилось методами ИФА или гемолитического титрования. Оценка фагоцитарной функции призводилась путем подсчета в крови соответствующих клеточных субпопуляций. Для оценки уровня естественной цитотоксичности (ЕЦТ) и состояния функции естественных клеток-киллеров (МК-илеток) использовали процедуру подсчета в крови численности субпопуляций клеток, экспрессирующих фенотипические маркеры СЭ16Т и СЭ56. Для получения ЬАК-клеток и оценки их активности в тестах на лимфокин-активированный цитотоксический эффект в качестве эффектор-ной популяции использовали фракцию полиморфноядерных лейкоцитов (ЬАК-клеток), полученных из образцов цельной крови пациентов и клинически здоровых доноров по методу Воуиш. Исследование субпопуляционного состава клеток периферической крови проводили путем иммунофенотипирования клеток. Исследование содержания и активности 77/7- и Т1г2-клеток в периферической крови анализировались путем оценки продукции внутриклеточных цитокинов (ИЛ-2 и у-ИФН в случае ТЫ-клеток и ИЛ-4 в случае ТЬ2-клеток) в

С04+-лимфоцитах с использованием проточной цитометрии. Количественное определение содержания в составе периферической крови (образцах сывороток крови) цитокинов проводили по результатам определения сывороточных концентраций Функциональные иммунологические тесты in vitro проводились на мононуклеарных клетках (в концентрации 2х106/мл), полученных из периферической крови по методу Boyiim.

Статистическая обработка результатов исследований. Полученные данные обрабатывали с использованием критерия Стьюдента t., также производили сравнение двух средних генеральных совокупностей с известными дисперсиями. При необходимости корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции по Спирману.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Для больных базалиомами характерным является формирование, двух картин иммунопатологии, отличающихся между собой по характеру и составу иммунологических сдвигов: опухолевоассоциированный вторичный иммунодефицит (СОАВИД) включает в себя фенотип I и II; опухолевоассоциированный аутоимунный синдром (СОВИДАН).

Среди аномалий наследственной ветви иммунитета особое внимание следует обратить на:

I. Дефекты фагоцитарной функции характерны для обоих шшунофено-типов СОАВИД с преобладанием более выраженных нарушений у пациентов с фенотипом СОАВИД I: уменьшение содержания субпопуляций клеток моноци-тарно-макрофагальной линии дифференцировки, экспрессирующих фенотипи-ческие CD-маркеры макрофагов и нейтрофилов в сравнении с нормой соответственно: CDllb+ 58,2%/CDllc+ 61,1%, CD13+ 51,6%, CD14+ 48,7%, CD80+ 72,3% , CD86+ 74,2%, CD115+ 44,6% в сочетании с подавлением адгезионной 45,4%, поглотительной 56,7% и переваривающей 44,2% способности фагоцитов периферической крови. Угнетение функциональной активности цитотоксиче-ских клеток в сравнении с нормой: 66% для СОАВИД I и 88 % для СОАВИД II, и удельной активности для механизмов ЕЦТ по активности LAK-клеток - для механизмов цитокин-зависимой цитотоксичности в сравнении с нормой 73,3% для СОАВИД I и 82% для СОАВИД II, уменьшение доли субпопуляций, несу-

щих фенотипические маркеры, а именно, 1^К-клеток с фенотипами СЭ16+ 20,8% и 88,5%, 59,6% и 87,8% СЭ56+, СЭ161+ 50% и 90,9%, СЭЗ+С016+С056+ 71,2% и 72,6% для СОАВИД [ и СОАВИД II соответственно в сравнении с нормой; одновременное возрастание на 49, 2% численности МК-клеток с фенотипом СЭ94+ при СОАВИД I.

У больных с СОВИДАН отмечены нормальные цифры содержания клеток с каноническим фенотипом СЭ14+, тогда как другие субпопуляции с фенотипами активированных макрофагов заметно превышали верхний предел физиологических колебаний: СОПЬ+ на 22,9%,С011с+ на 50%, С013+ на 29%, СЭ80+ на 40%, и СЭ86+на 35%, отражая феномен гиперактивации моноцитарно-макрофагальной линии дифференцировки. Большинство показателей, отражающие состояние фагоцитарной функции, находилось в границах нормы. Отмечены физиологические значения для показателей функциональной активности МК-клеток, активность ЬАК-клеток испытывала выраженную тенденцию к росту на 46,7%. Численность основной массы МК-клеток оставалось в границах нормы, но отмечен значительный всплеск доли МК-клеток с неканоническим фенотипом СО 161 +(практически на 100%), что совпадало с ростом численности ЬАК-клеток, экспрессирующих также неканонический фенотип ТСКо/р+СОЗ" СЭ4"С08~.

Диаграмма 1

Субпопуляции клеток с фенотипическими СО-маркерами

I | Я I §§99

£ 8

□ Клинически здоровые доноры

ШОЭАВИД! ООЭАВИДП

□ ажидАН

Диаграмма 2

Особенности субпопуляционной архитектоники семейства 1ЧК-клеток, %

% % <4 V

□ Клинически здоровые доноры

ОООДВИД1

□ СОАЕИДП

ООЭвИДАН

2. отсутствие дефектов системы комплемента при СОАВИД. Тогда как, при неизменности большинства тестируемых параметров наблюдалось значительное увеличение концентраций С5- и, особенно, С5а-компонентов на 37,5% и 100% соответственно для СОВИДАН.

Диаграмма 3

Особенности субпопуляционной архитектоники семейства ЬАК-клеток, %

\\\

□ Кг»»*мза<и здоровяк

■ С0АЕ!ИДГ

□ ССЙВИДП

□ ооеидлн

3. Для больных с СОАВИД (только с фенотипом I) установлено снижение

в крови субпопуляций с фенотипами зрелых ДК и составило в сравнении с нормой: CD11Ь+ 58,2% и CD11с+ 61,1%, CD80+ 72,3%, CD83+ 52,6% и CD86+ 74,2%. Численность субпопуляции клеток с фенотипом CD-HLA сохранялась в пределах нормы. Содержание в крови дендритных клеток с неканоническими фенотипами CD209 (DC-SIGN)+ и CD-B7+ в пределах нормы.

Диаграмма 4

Особенности системы комплемента у больных,%

__ у* Ю ^ U1 10 ш

— ёо^оо^о

U I О О О

□ Клинически

здоровые

доноры

ШСОАВИД 1

□ СОАВИД II

□ СОВИДАН

Среди больных СОВИДАН отмечалось снижение двух субпопуляций зрелых ДК CD80+ 77,6% и CD86+ 65% по сравнению с нормой. Продемонстрировали явную тенденцию к росту CD11Ь+ на 22,9% и CD11с+ на 50% одновременно с CD209 (DC-SIGN)4" на 79,5% и CD-B7+ на 64,5.

Среди аномалий адаптивной ветви иммунитета преобладают дефекты как эффекторных, так и регуляторных инструментов иммунитета, а именно:

1. Для больных с СОАВИД (главным образом, с фенотипом I) наиболее характерными и общими признаками недостаточности В-звена иммунитета являлись:

снижение интенсивности пролиферативного ответа В-лимфоцитов 49,5% в сравнении с нормой (в ответ на стимуляцию ЛПС в условиях in vitro) на фоне ослабления спонтанной пролиферации лимфоцитов; уменьшение удельного веса большинства канонических субпопуляций зрелых В-клеток с соответствующими фенотипами составило CD5+ 62,6%, CD19+ 78,8%, CD20+ 89,2%, CD21 + 38,1% и CD22+ 46,2%, а также субпопуляций активированных В-лимфоцитов

CD 19+CD20+CD86+ 57,9% и В-лимфоцитов памяти CD19+CD20+CD27+ 28% на

фоне заметного роста периферического пула незрелых В-клеток с фенотипом ^М-СЭ27-на 100%; уменьшение сывороточной концентрации тандема ^О 80%/^М 68,8% в сравнении с нормой.

Диаграмма 5

Особенности субпопуляционной архитектоники дендритных клеток,%

При СОВИДАН отмечаются признаки выраженной гиперактивации В-звена иммунитета: заметный рост интенсивности пролиферативного ответа В-лимфоцитов на 49,5% (в ответ на стимуляцию ЛПС в условиях in vitro) на фоне физиологических значений показателей спонтанной пролиферации лимфоцитов; рост содержания в периферической крови подавляющего большинства как канонических с фенотипами CD5+Ha 34,5%, CDI9+Ha 16,9%, CD20+на 17,6%, CD2T на 100% и CD22+Ha 48,5%, так и, активированных антитело-продуцирующих В-клеток с фенотипом CD19+CD20+CD86+ на 92% и В-лимфоцитов памяти с фенотипом CD19+CD20+CD27+ на 96% субпопуляций В-лимфоцитов в сочетании с неизменным и физиологически стабильным пулом незрелых В-клеток с фенотипом IgM-CD27; увеличение сывороточных титров иммуноглобулинов IgG-, IgM- и IgA-изотипов с формированием, в ряде случаев, ЦИК; (4) появление у значительной части больных (особенно, с длительностью заболевания более 6 месяцев) аутоантител к антигенам широкой межор-

ганной и межтканевой специфичности (анти-ДНК аутоантитела) и тканеспеци-фическим антигенным маркерам (анти-Со/ аутоантитела и АКА,), ассоциируемых с увеличением содержания в крови традиционных маркеров аутоиммунного воспаления как неспецифического (бСИМ), так и специфического (80Р-1 и анти-В7-Н1 аутоантитела) характера.

Диаграмма б

Особенности субпопуляционной архитектоники В-лимфоцитов,%

20-, 18-)} 16 14 12 10 8 6 42

шг

\\\\\\\\

□ Клинически здоровые доноры

QСОАВИД I

□ СОАВИД II

ОСОВИДАН

2. Для больных с СОАВИД (с обоими фенотипами) общими признаками недостаточности и аномалий Т-звена иммунитета являлись: снижение интенсивности пролиферативного ответа Т-лимфоцитов лимфоцитов в сравнении с нормой составило: 76,4% СОАВИД I и 88,9% СОАВИД II (в ответ на стимуляцию ФГА в условиях in vitro) на фоне ослабления спонтанной пролиферации 75,2% и 85,2% соответственно; уменьшение удельного веса подавляющего большинства субпопуляций зрелых Т-клеток в сравнении с нормой составило: CD3+76,9% для СОАВИД I и 85,4% для СОАВИД II, CD3+HLA-DR+ 78,8% для СОАВИД I, CD4+ 86,6% и 78,5% соответственно, CD4+CD25+ 64,7% для СОАВИД I, CD4+HLA-DR+ 72% для СОАВИД I, а также субпопуляций активированных Т-лимфоцитов для СОАВИД I CD38+ 83%, CD69+ 78,1% с одновременным ростом особых CD45+- и СО45Я0+-клеток на более чем 100% и сохра-

нением при этом физиологической численности клеточных субпопуляций с фенотипами СЭ8+, СЭ8+25+ и С08+НЬА-ЭЯ+; усиление процессов апоптоза Т-лимфоцитов СЭ95+-клеток на 49,2% для СОАВИД I и на 16,3% для СОАВИД II, экспрессирующих рецепторы для РаБ-лиганда, что вносит существенный вклад в совокупный эффект иммуносупрессии у больных с СОАВИД; снижение индекса ТЫ/ТЬ2 41,8% для СОАВИД I и 63,3% для СОАВИД II в сравнении с нормой исключительно за счет сокращения размеров субпопуляции ТЫ-лимфоцитов и физиологической стабильности пула ТИ2-лимфоцитов.

Диаграмма 7

Особенности серологической (сывороточные иммуноглобулины), г/л

■

...............пп1~

О Клинически здоровые

□ СОАВИД II

□ СОВЦЦАН

При СОВИДАН отмечены признаки выраженной и направленной гиперактивации Т-звена иммунитета: заметный рост интенсивности пролифератив-ного ответа Т-лимфоцитов на 48,5% (в ответ на стимуляцию ФГА в условиях in vitro) на фоне сниженного уровня спонтанной пролиферации лимфоцитов составило 80,8%; рост содержания в периферической крови большинства субпопуляций активированных Т-лимфоцитов с фенотипами CD38+ на 21,5%, CD69+ на 19,1% и HLA-DR+ на 35,3%, а также CD3+HLA-DR+ на 34,6%, CD4+ на 11,5%,CD4+CD25+ на 29,4% ,CD4+HLA-DR+ на 21,3% и CD45+Ha36,8% в сочетании с физиологически стабильным пулом активированных Т-клеток с фенотипами CD8+HLA-DR+ и CD8+CD25+ и обеднением численности субпопуляций Т-клеток с фенотипом составило CD8+ 88,9%; тенденция к нормализации уровня проапоптотической активности общих Т-лимфоцитов за счет восстановления

физиологической доли клеток с фенотипом С0954"; снижение индекса ТЫ/ТЬ2 37,8% за счет одновременного и двунаправленного процесса - сокращения размеров субпопуляции ТЫ-лимфоцитов 57,7% составило в сравнении с нормой и обогащения пула ТЬ2-лимфоцитов на 29,9%.

Диаграмма 8

Особенности субпопуляционной архитектоники Т-лимфоцитов, %

80-, 70 60 50 40 3020 10

со ср со го

О О Г

<¿,<31

о з.

3 £ ♦ %

у* <Р 10

□ Клинически здоровые доноры

О СОАВИДI

ОСОАВИД II

□ СОВИДАН

3. Для больных с СОАВИД (преимущественно, с фенотипом I) наиболее характерными признаками аномалий в составе цитокинового спектра периферической крови являлись: (1) по ИЛ - тенденция к снижению ИЛ-2 45%, ИЛ-12 69,3% составило по сравнению с нормой, при сохранении физиологических значений ИЛ-18 с тенденцией к повышению по ИЛ-10 на 32,3%;(2) по ИФН -тенденция к снижению ИФН-а 66,8% в сравнении с нормой, при сохранении физиологических значений ИФН-у;(3) по опухолево-ассоциированным и ростовым факторам - тенденция к снижению ТТМР-а 67,5% в сравнении с нормой и, одновременно, к выраженному росту ЕвР на 63,8%.

Для больных с СОВИДАН наиболее характерными признаками аномалий в составе цитокинового спектра периферической крови являлись: (1) по ИЛ - тенденция снижению ИЛ-12 40,6% в сравнении с нормой, с одновременным

ростом ИЛ-10 более чем на 100% и, в особенности, ИЛ-18 на 82,1%, при сохранении физиологических значений ИЛ-2; (2) по ИФН - тенденция к резкому обеднению сывороточного пула ИФН-а 30,4% в сравнении с нормой, при сохранении физиологических значений ИФН-у;(3) по опухолево-ассощшрованным и ростовым факторам - тенденция к резкому снижению титров Т№-а 37,4% в сравнении с нормой и, одновременно, к выраженному скачку концентраций ЕвР в 2 раза.

Диаграмма 9

Содержание ТЫ/ТЫ лимфоцитов в составе периферической крови,%

140-1? ' ' ----—-г-я—ггяг-г-I---——1

Диаграмма 10

Особенности цитокинового спектра периферической крови, пг/мл

Особенности клиники БКР при различных КИС

Группа больных с СОАВИД I включала в себя наиболее тяжелые случаи БКР с различными сроками онкопатологии, а также часть пациентов с МТР, имеющих длительность заболевания менее полугода и не склонных к частым рецидивам и развитию метастазов.

Язвенный тип опухоли - 92 человека (52,3%) с характеристикой Т2-3N0M0, с диаметром опухоли более 2 см, 2-3 степени изъязвления. У 2-х человек (1,4%) - склеродермоподобный тип опухоли с характеристикой T1N0M0 и давностью заболевания не более 6 месяцев. 10 пациентов (5,6%) - МТР с характеристикой T1N0M0.

Клинически язвенная форма характеризовалась цикличностью течения, быстрым, агрессивным ростом. Опухоль в сравнении с более легкими формами увеличивалась в размере в течение первого года заболевания, а затем ее рост по площади замедлялся, и начиналось углубление язвенного дефекта. Размеры язв варьировали от 2x1.5x0.5 мм до 42x37x22 мм. Чаще диагностировались в области лица 72 человека (40,9%), у 4 (2,3%) пациентов очаги поражения находились в области волосистой части головы, у 6 (3,4%) пациентов - на коже груди, у 5 (2,8%) - на коже спины и 7 (4%) на коже живота. У больных с большими размерами язвы наблюдалось утолщение и гиперемия краев язвы, сморщивание кожи вокруг образования. Склеродермоподобная форма у 2 (1,1%) У 1(0,5%) пациента опухоль располагалась в области левого виска. У 1 (0,5%)- в области подбородка. Очаги метатипического рака кожи распологались у 9 (5,1%) человек в области лица и у 1 (0,5%) человека в области верхних конечностей.

СОАВИД II включал в себя нерецедивирующие формы БКР с характеристикой T1N0M0 (диаметр опухоли до 2 см, 1-2 степень изъязвления) - 52 человека (29,5%).

Микронодулярной формой страдали 27 (15,3%) человек, макронодуляр-ной -18 (10,2%) человек, поверхностной - 7 (3,9%). Давность заболевания была от 6 месяцев (16 человек (9,1%)), от I до 2- х лет - 26 человек (14,8%) и более 2-х лет - 10 человек (5,7%). У 20 (11,4%) человек опухоль располагалась в области лица, у 5 (2,8%) пациентов - в области спины, у 2 (1,4%) пациентов в области груди. При макронодулярной в большинстве случаев опухоль представляла собой солитарный узел (у 12 человек (6,8%)), у 4 (2,3%) человек опухоль была

представлена несколькими слившимися узлами (конглобатная разновидность). У 2 (1,4%) человек произошло изъязвление очага в центре. У 11 (6,25%) человек опухоль располагалась в области лица, у 5 (2,8%) человек опухоль была на коже живота, у 2 (1,4%) человек - на коже спины. У 3 (1,7%) человек на поверхности опухоли наблюдалась атрофия. У 2 (1,4%) человек опухоль локализовалась в области нижних конечностей. У 3 (1,7%) человек - в области лица, у 2 (1,4%)- на коже живота.

Мы наблюдали 20 (11%) человек с метатипическим раком кожи, с характеристикой Т2-ЗК0М0, 2-3 степени изъязвления. У 15 (8,5%)человек очаг располагался в области лица, у 2 (1,13%) человек в области волосистой части головы и 3(1,7%) человек в области верхних конечностей.

Выводы

1. Установлены дефекты наследственной ветви иммунитета, имеющие отличительные особенности при СОАВИД (выраженные сдвиги в механизмах фагоцитоза и ЕЦТ с тенденцией к реализации редких инструментов цитоток-сичности, а также истощение функциональных ресурсов ДК с отсутствием каких-либо дефектов системы комплемента) и СОВИДАН (стабильный характер механизмов ЕЦТ и фагоцитоза на фоне обогащения семейства ДК субпопуляциями с неканоническими фенотипами и выборочной гиперактивации отдельных звеньев системы комплемента).

2. Установлены дефекты адаптивной ветви иммунитета, имеющие отличительные особенности при СОАВИД (выраженные сдвиги в составе эффектор-ных механизмов Т-клеточного иммунитета на фоне истощения совокупного ресурса Т-звена, сопровождаемые истощением функциональных ресурсов В-звена иммунитета и формированием дисбаланса в составе цитокинового спектра крови за счет снижения секреции противовоспалительных цитокинов) и при СОВИДАН (гиперактивация Т-звена за счет устойчивого роста численности имму-норегуляторных Т-клеток, несущих на своей поверхности костимуляторные молекулы и активационные СО-маркеры, и В-звена за счет обогащения пула ТЬ2-лимфоцитов с их последующей активацией с последующим формированием типичной картины аутоиммунного воспаления, усиливаемой гиперсекрецией провоспалительных цитокинов).

3. Наиболее типичным признаком картины иммунопатологии для базалиомы является комбинированный характер дефектов: для СОАВИД I и СОАВИДII принципиальной особенностью является паритетный вклад аномалий в составе обеих ветвей иммунитета; для СОВИДАН доминирующими являются механизмы опухолево-ассоциированной аутоагрессии, чему способствует неадекватная кооперация ветвей иммунитета с поражением иммунорегуляторных механизмов.

4. Между формой ОАКИС и клинико-морфологической картиной базалиомы установлена тесная взаимосвязь, проявляющая себя в формировании типовых свойств опухоли: в группу СОВИДАН (11%) вошли больные МТР длительного течения с выраженными агрессивными свойствами; группу с СОАВИД I (59%) составили больные МТР с небольшими сроками развития опухоли, минимальными рецидивами и редкими метастазами, атакже пациенты с развернутой клинической картиной язвенного и склеродермоподобного типов базалиомы; группу с СОАВИД II (30%) образовали пациенты с нерецидивирующими, микро- и макронодулярными, атакже поверхностными типами базалиом.

5. С учетом данных о вкладе дефектов каждой из ветвей иммунитета в формирование ОАКИС разработаны основные алгоритмы современного клинического протокола иммунодиагностики базалиом, который, отразив два оценочных уровня - традиционный (клинико-морфологический) и инновационный (,клинико-гммунологический), позволит дерматологу эффективно решать целый спектр лечебно-реабилитационных и лечебно-профилактических задач при ведении пациентов с базалиомами.

Практические рекомендации

1. Для кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода базалиом в комплексное обследование пациентов необходимо включать исследование наследственной и адаптивной ветвей противоопухолевого иммунитета.

2. При проведении дифференциальной диагностики БКР с МТР, помимо классических подходов целесообразно проводить оценку дисбаланса между состояниями наследственной и адаптивной ветвями противоопухолевого иммунитета

3. Необходимым для оценки результатов иммунотерапии является проведение иммунодиагностики с ориентировкой на динамику взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвью противоопухолевого иммунитета.

4. Для создания новых препаратов в лечении базально-клеточного рака кожи необходимо учитывать в патогенезе базалиомы сочетанный вклад со стороны наследственной и адаптивной ветвей иммунитета.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Л.В. Кузякина, Е.С. Снарская, А.Е. Дорофеев, И.И. Ананьева, Б.В. Пинегин, С.Ю. Алентьева, Н.В. Гнучев, С.В. Сучков, А.В. Косталевская, Д.Д. Петрунин. Особенности цитокинового спектра крови у больных с базалиомами кожи: патогенетические и клинические аспекты//Цитокины и воспаление, 2006, № 5(3), с. 21-26

2. А.Е. Дорофеев, Е.С. Снарская, С.Ю. Алентьева, А.В. Косталевская, Д.Д. Петрунин, О.А. Пронина, Б.В. Пинегин, Л.В. Кузякина, М.В. Челюканова, T.Elbeik, L.S. Metelitsa, С.В. Сучков Субпопуляционный спектр крови у больных с базалиомами кожи: патогенетическая и клиническая оценка//Молекулярная медицина, 2006, № 4, с. 38-45

3. Suchkov S.V., Petrunin D.D., Kostalevskaya A.V., Kachkov I.A., Elbeik Т., Matsuura E., Paltsev M.A. Cancer-associated immune-mediated syndromes: pathogenic values and clinical implementation//Biomed. Pharmacother., 2007, vol. 61, N6, PP. p. 323337

4. А.В. Косталевская, С.Ю. Алентьева, А.Е. Дорофеев, Л.В. Кузякина, T.Elbeik, Е.В. Снарская, П.В. Карпов, Б.В. Пинегин, Н.Е. Черепахина, Н.В. Гнучев, Д.Д. Петрунин, М.А. Пальцев, С.В. Сучков Характер ассоциативных взаимосвязей между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета при базально-клеточном раке кожи// Молекулярная медицина, 2007, № 2, с. 51-56

5. Потекаев Н.Н., Петрунин Д.Д., Косталевская А.В., Короткий Н.Г., Перламутров Ю.Н., Ромаданова Н.Б., Пальцев М.А., Сучков С.В. Современная концепция иммунопатогенеза базально-клеточного рака: диагностическая значимость иммунологических параметров периферической крови при | онкопатологии// Клиническая дерматология и венерология, 2007, № 5, с. 10-23

6. Петрунин Д.Д. Снарская Е.С., Косталевская A.B., T.Elbeik, И.А. Ламот-кин, Гнучев Н.В., Сучков C.B. Анализ содержания хемокинов у больных с различными иммунофенотипами БКР// V Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии V Европейский конгресс по астме, Аллергология и иммунология, 2007, Том 8, № 1, с. 77

7. Косталевская A.B., Петрунин Д.Д., Короткий Н.Г., Снарская Е.С., T.Elbeik, Гнучев Н.В., Сучков C.B. Оценка содержания ИЛ-2, 5 и 10 у пациентов с различными иммунофенотипами базалиом и их патогенетическая значимость// XII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммуно-реабилигации, Аллергология и иммунология, 2007, Том 8, № 3, с. 279

8. Косталевская A.B., Петрунин Д.Д., Короткий Н.Г., Снарская Е.С., T.Elbeik, Гнучев Н.В., Сучков C.B. Анализ профиля кадгеринов у больных с различными иммунофенотипами БКР// Сборник тезисов VII Всероссийской научно-практической конференции "Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика", 2007, с.56-57

9. Петрунин Д.Д., T.Elbeik, Н.Г. Короткий, Снарская Е.С., Косталевская A.B., Сучков C.B. Особенности цитокинового спектра крови у больных с различными иммунофенотипами базально-клеточного рака/Л/1 Конференция иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии, 2007, раздел 2, с 83

10. Петрунин Д.Д., Косталевская A.B., T.Elbeik, Н.Г. Короткий, Снарская Е.С., Н.В. Гнучев, Сучков C.B. Диагностическая и патогенетическая значимость ИЛ-6, ИЛ-7 и ИЛ-9 в ходе мониторинга опухолевой прогресси при базально-клеточном раке// VI Конференция иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии, 2007, раздел 2, с 84

11. A.B. Косталевская, Д.Д. Петрунин, Н.Б. Ромаданова, Е.С. Снарская, М.А. Пальцев, C.B. Сучков Современная концепция нарушений иммунитета на примере базально-клеточного рака кожи// Архив патологии, 2008, том 70, 5 с. 42-46

12. H.H. Потекаев, A.B. Косталевская, Д.Д. Петрунин, Н.Г. Короткий, Ю.Н. Перламутров, Н.Б. Ромаданова, М.А. Пальцев, C.B. Сучков Современная

концепция иммунопатогенеза базальноклеточного рака: этиология, патогенез и программы лечебно-реабилитационных мероприятий//Клиническая дерматология и венерология, 2009, № 2, с. 4-11

13. Косталевская A.B., Петрунин Д.Д., Галкина O.A., Потекаев H.H., Сучков C.B. Особенности фагоцитарной функции у больных с различными имун-нологическими фенотипами базально-клеточного рака (БКР)//Сборник материалов к научно-практической конференции «Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицины», 2009, с. 53

АКА - антикератиновые аутоантитела МТР - метатипический рак кожи

ЕЦТ- естественная цитотоксичность ЦИ - цитотоксический индекс КЗД- клинически здоровые доноры ЦИК - циркулирующие иммунные КИС - клинико-иммунологические комплексы

Список сокращений

аутоА Т - аутоантитела

ЛЯ А - анитиядерные аутоантитела

БКР - базально-клеточный рак

ВИД - вторичный иммунодефицит

ДК- дендритные клетки

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН- интерферон

ОЛАЖГ-опухолево-ассоциированный клинико-иммунологический синдром СОАВИД- синдром опухолевоассо-циированного вторичного иммунодефицита

СОВИДАН - опухолевоассоциирован-ный аутоиммунный синдром в сочетании с вторичным иммунодефицитом

синдромы

ЛПС - липополисахарид

ФГА - фитогемагглютинин

ЕОИ - эпидермальный фактор роста

ЫК-клешки - естественные клетки-

киллеры

ТИ-Т клетка-хелпер

ТЬТ-а - фактор некроза опухолей

(ФНО) а

Подписано в печать: 20.11.09 Тираж: 100 экз. Заказ № 167 Отпечатано в типографии "Реглет" 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90 www.reglet.ru

Оглавление диссертации Косталевская, Анна Валерьевна :: 2010 :: Москва

Введение

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Особенности состояния наследственной ветви иммунитета у больных с картиной ассоциированного с опухолевым процессом клинико-иммунологического синдрома

3.2 Особенности состояния адаптивной ветви иммунитета у больных с картиной ассоциированного с опухолевым процессом клинико-иммунологического синдрома

3.3. Характер ассоциативности между особенностями клинико-морфологической картины неоплазии и опухолево-ассоциированной иммунопатологии

Обсуждение результатов исследований

Выводы

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Косталевская, Анна Валерьевна, автореферат

Для базалыю-клеточного рака кожи (БКР или базалиом) характерными чертами являются: выраженное многообразие клинических форм, широкая палитра клинико-морфологических характеристик и многостадийность патогенеза. Последнее связано, в частности, с целым рядом молекулярно-клеточных механизмов, которые, в конечном итоге, формируют определенную и довольно сложную картину иммунопатологии, на фоне которой и происходит развитие опухоли [18, 27].

Разнообразие базалиом нередко находит свое отражение и в особенностях клинического течения заболевания, что может являться диагностически и прогностически значимым. В этой связи особое внимание привлекают язвенные варианты БКР (в особенности, базосквамозные эпителиомы, получившие согласно Международной рабочей классификации опухолей статус метатипического рака кожи/МТР и имеющие, помимо базалоидного, плоскоклеточный пул клеток), склонные к рецидивированию и торпидные к проводимой терапии. Именно за счет плоскоклеточного пула значительно возрастает степень инвазивности и агрессивности опухолевого процесса [26, 53, 65, 152].

Развитие БКР в значительной степени связано с состоянием целого ряда звеньев противоопухолевого иммунитета и, соответственно, формой иммунопатологии, определяющей клиническую картину заболевания, степень агрессивности и риски формирования метастатического потенциала (особенно, при МТР) и противоопухолевой резистентности, а также вероятность прогрессирования опухоли в целом [80,135].

Сегодня уже не секрет, что в особенностях течения и развития любых видов опухолей и, в частности, БКР ключевое значение принадлежит соче-тайному вкладу со стороны двухуровневой модели иммунопатологии - механизмов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета. При этом для роста базалиомы огромную значимость приобретает характер взаимодействия 3 между собой обеих ветвей - наследственной и адаптивной, отдельные компоненты которых могут играть определяющую роль в контроле опухолевого роста и в патогенезе БКР в целом. В этой связи при разработке перспективных стратегий будущего в диагностике и лечении злокачественных новообразований возникает необходимость исследования у больных с неоплазиями состояния обеих {наследственной и адаптивной) ветвей противоопухолевого иммунитета. Тем более что в последние годы изучение иммунологической реактивности в самом широком понимании приобрело особое значение не только в мониторинге, но и в прогнозировании течения и исходов опухолевых процессов [19, 57].

Одним из перспективных направлений исследований в этой области является изучение как наследственных (генетически детерминированных), так и адаптационных возможностей иммунной системы пациентов в процессе активации противоопухолевого иммунного ответа (в том числе, с помощью противоопухолевых иммунофармакокорректоров). При этом нельзя забывать о том, что при использовании такого рода прапаратов часто приходится сталкиваться как с проблемой молекулярной устойчивости клеток ба-залиомы к иммунотропным средствам, так и с феноменом ассоциированной с БКР иммуносупрессии, обусловленной в числе прочих факторов апоптозом иммуноцитов, обладающих противопухолевым потенциалом [136].

Задачи:

4. Определить клинико-патогенетический характер значимости характера ассоциативности между клинико-морфологической картиной базалиомы и формой опухолевоассоциированной иммунопатологии.

Научная новизна

Установлены патогенетически и клинически значимые взаимосвязи между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, что подтвердило важность в развитии и прогрессировании базалиом опухолевоассоциировано-го клинико-иммунологического синдрома.

Предложенные дополнения и уточнения к существующей модели патогенеза позволят совершенствовать протоколы иммунодиагностики и имму-нопрогнозирования этой опухоли.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

1. Для патогенеза базалиом характерным является комбинированный и взаимосвязанный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, обуславливающий формирование того или иного опухолевоас-социированого КИС (СОАВИД или СОВИДАН), с одной стороны, и определяющих, в значительной степени, клинико-морфологическую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса, с другой.

2. В патогенезе базалиом с СОАВИД доминирующим фактором является паритетный вклад дефектов в составе обеих ветвей (наследственной и 6 адаптивной) иммунитета, тогда как в патогенезе базалиом с СОВИДАН в качестве основного фактора выступает опухолевоассоциированная аутоагрес-сия, провоцируемая неадекватной кооперацией обеих ветвей с поражением иммунорегуляторных механизмов и формированием состояния гиперфункции адаптивной ветви иммунитета.

3. Характер и динамика взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета, определяющими формирование того или иного КИС (СОАВИД или СОВИДАН), является фактором, достоверно влияющим на особенности клинико-морфологической картины базалиом, включающей в себя параметры агрессивности, риски формирования рецидивов и метастатического потенциала, а также скорость и исход прогрессиро-вания опухолевого процесса в целом.

4. СОАВИД 1 включил в себя наиболее тяжелые случаи БКР, а также незначительную часть пациентов с МТР, имеющих длительность заболевания менее полугода; именно для СОАВИД 1 характерны выраженные признаки ВИД, провоцируемые дефектами наследственной ветви и охватывающие эф-фекторные и регуляторные звенья обеих ветвей иммунитета; группу с СОАВИД 2 составили больные со свежими (менее года) и безрецидивными формами БКР.

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования включены в лекционные материалы кафедры кожных и венерических болезней и кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова по теме «Актуальные вопросы иммунопатологии», кафедры клинической иммунологии МГМСУ по теме «Современные проблемы клинической иммунологии», кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ Росздрава и кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ Росздрава по теме "Иммунологические аспекты онкопатологии ко-oiciC\ в элективный курс лекций для студентов ММА им. И.М. Сеченова по теме «Фундаментальная иммунология и наукоемкие технологии иммунодиагностики и иммунотерапии», а также в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на вышеуказанных кафедрах. Материалы диссертационной работы включены в ряд пособий и методических рекомендаций для врачей и научных работников, а также в главы учебника по основам патологии для фармацевтического факультета медицинских ВУЗов РФ (Москва УМО, 2008).

Апробация диссертационной работы

Официальная апробация диссертации проводилась на объединенной конференции лабораторий клинической иммунологии, молекулярной иммунологии, искусственного антителогенеза ФГУ НИИ ФХМ Росздрава, лаборатории клинической иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН, лаборатории иммунологии Института нормальной физиологии РАМН, кафедры клинической иммунологии МГМСУ Росздрава, кафедры дерматовенерологии лечебного и московского факультетов РГМУ Росздрава, кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова, кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова, кожно-венерологических диспансеров №№ 1 и 29 г. Москвы, Московской городской онкологической больницы № 62

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 7 статей в центральных отечественных (в соответствии с перечнем ВАК) и международных научных журналах, 6 тезисов докладов на отечественных и международных научных конференциях. 4 работы находятся в печати.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка"

Выводы

1. Установлены дефекты наследственной ветви иммунитета, имеющие отличительные особенности при СОАВИД (выраженные сдвиги в механизмах фагоцитоза и ЕЦТ с тенденцией к реализации редких инструментов цитотоксичности, а также истощение функциональных ресурсов ДК с отсутствием каких-либо дефектов системы комплемента) и СОВИДАН (стабильный характер механизмов ЕЦТ и фагоцитоза на фоне обогащения семейства ДК субпопуляциями с неканоническими фенотипами и выборочной гиперактивации отдельных звеньев системы комплемента).

2. Установлены дефекты адаптивной ветви иммунитета, имеющие отличительные особенности при СОАВИД (выраженные сдвиги в составе эффектор-ных механизмов Т-клеточного иммунитета на фоне истощения совокупного ресурса Т-звена, сопровождаемые истощением функциональных ресурсов В-звена иммунитета и формированием дисбаланса в составе цитокинового спектра крови за счет снижения секреции противовоспалительных цитокинов) и при СОВИДАН (гиперактивация Т-звена за счет устойчивого роста численности имму-норегуляторных Т-клеток, несущих на своей поверхности костимуляторные молекулы и активационные CD-маркеры, и В-звена за счет обогащения пула Th2-лимфоцитов с их последующей активацией с последующим формированием типичной картины аутоиммунного воспаления, усиливаемой гиперсекрецией про-воспапительных цитокинов).

3. Наиболее типичным признаком картины иммунопатологии для база-лиомы является комбинированный характер дефектов: для СОАВИД I и СОАВИД II принципиальной особенностью является паритетный вклад аномалий в составе обеих ветвей иммунитета; для СОВИДАН доминирующими являются механизмы опухолево-ассоциированной аутоагрессии, чему способствует неадекватная кооперация ветвей иммунитета с поражением иммунорегуляторных механизмов.

4. Между формой ОАКИС и клинико-морфологической картиной база-лиомы установлена тесная взаимосвязь, проявляющая себя в формировании типовых свойств опухоли: в группу СОВИДАН (11%) вошли больные МТР длительного течения с выраженными агрессивными свойствами; группу с СОАВИД I (59%) составили больные МТР с небольшими сроками развития опухоли, минимальными рецидивами и редкими метастазами, а также пациенты с развернутой клинической картиной язвенного и склеродермоподобного типов базалиомы; группу с СОАВИД II (30%) образовали пациенты с нерецидивирующими, микро- и макронодулярными, а также поверхностными типами базалиом.

5. С учетом данных о вкладе дефектов каждой из ветвей иммунитета в формирование ОАКИС разработаны основные алгоритмы современного клинического протокола иммунодиагностики базалиом, который, отразив два оценочных уровня - традиционный (клинико-морфологический) и инновационный (кли-нико-иммунологический), позволит дерматологу эффективно решать целый спектр лечебно-реабилитационных и лечебно-профилактических задач при ведении пациентов с базалиомами.

Практические рекомендации

1. Для кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода базалиом в комплексное обследование пациентов необходимо включать- исследование наследственной и адаптивной ветвей противоопухолевого иммунитета.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Косталевская, Анна Валерьевна

1. Алексеев Л.П., Хаитов P.M. // Int. J. Immunorehabil. 1996. - № 2. - P. 60 -65.

2. Альтштейн А. Д. Общая характеристика онкогенных вирусов //Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе. — М., 2000. — С. 153—171.

3. Андриященко Н. Ф., Алиякпаров М. А., Левыкина Н. М. и др. //Здравоохр. Казахстана. — 1981. — № 7. — С. 65—66.

4. Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. М., 1973.

5. Аргун В. М., Щебетенко Ю. Е. Опухоли опорно-двигательного аппарата. -М., 1984. С. 169-174.

6. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференциро-вочным антигенам лимфоцитов человека. Гематол. трансфузиол. 1990. — № 8. - С. 4-7.

7. Беренбейн Б. А., Белецкая Л. В., Коган М. В. Комплексное лечение множественных и рецидивирующих базалиом: Методические рекомендации/ МЗ РФ. —М., 1983.

8. Беренбейн Б. А., Кузнецов В. П., Кусов В. В. // Вестн. дермат. и венер. -1985.-№4.-С. 31-33.

9. Ю.Беренбейн Б.А. Опухоли кожи//Дифференициальная диагностика кожных болезней:Рук-во.2-е изд./Под ред. Б.А. Беренбейн, А.А. Студницинына. М. Медицина, 1989. - С.366-434.

10. Венкей Т., Шугар Я. Злокачественные опухоли кожи. Будапешт, 1962.

11. Бураки К А., Несмеянов А. А. // Вестн. хир. — 1987. — № 1. —С. 122-125.

12. Галил-Оглы Г.А., Ингберман Я.Х., Крылов М.Н., Алипченко JI.A. // Арх. пат. 1990. - № 3. - С. 25 - 29.

13. И.Гармонов А.А. Некоторые аспекты патогенеза базально-клеточного рака кожи и его лечение с помощью радиохирургии и иммунокоррекции интерфероном // Дисс. . канд. мед. наук. М., 2002.

14. Гистологическая классификация опухолей кожи ВОЗ. Женева, 1980.

15. Грибанов Я.Г. Клинические особенности кожного рака и отдаленные результаты лечения его различными методами: Дис. . канд.мед.наук. М., 1973

16. Дорофеева В. И. // Лечение злокачественных опухолей кожи лица и головы криогенным методом// Стоматология. — 1985. — № 2. — С. 36—38.

17. Ежова М.Н., Давыдова И.А., Молочков А.В., Белова Н.И.//Тезисы докладов VII Российского съезда дерматологов и венерологов. Казань, 1996. - 4.2. -С.6-7.

18. Ежова М. Н. // Современные методы терапии различных форм базально-клеточного рака кожи //Рос. журн. кож. и вен. болезней. — 1998. —№ 2. С. 8-12.

19. Ежова М. Н., Третьякова Е. И. // Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его терапии//Рос. журн. кож. и вен. болез-ней. 1998. - № 4. - С. 17-21.

20. Ершов Ф. И., Новохатский А. С Интерферон и его индукторы. —М, 1980

21. Ершов Ф. И., Готовцева Е. Л., Носик Н. И. // Иммунология. —1986. № 3. -С. 52-54.

22. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. —М, 1996

23. Казанцева И.А., Богатырева И.И., Вавилов A.M., Паршикова С.М.// К дифференциальной диагностике базалиомы и метатипического рака кожи//. Арх .Пат.- 1983.-№6.- С.35-39

24. Казанцева А.Н.,//Апоптоз и его роль в патологии кожи// Российский журнал кожных и венерических болезней- 2000 № 4.-е. 17-22

25. Каплан М. А., Романко Ю. С, Евстигнеев А. Р. // Лазеры на парах меди и золота в медицине. — М., 1998.

26. Карелина Т. В., Казанцева И. А. Некоторые закономерности экспрессии ке-ратиновых белков в базалиомах при метатипическом и плоскоклеточном раке кожи человека // Архив патологии. — 1991. № 11. - С. 29-32.

27. Кнышевская А. Г., Иваницкая В. И., Шантарь В. И. Лучевое лечение рака кожи. —Киев, 1985. .

28. Кожные и венерические болезни. Справочник для врачей / Под ред. Иванова О.Л. М., 1997

29. Курдина М.И. //К вопросу о заболеваемости раком кожи// Пролифератив-ные заболевания кожи. М., 1991. - С. 13-17.

30. Кур дина М.И. // Рак кожи и предраковые дерматозы//Рос. журн. кож. и вен. болезней. 1999. - № 6. - С. 12 - 14.

31. Кусов В. В. //Современные методы лечения базалиом// Пролиферативные заболевания кожи. —М., 1991 —С. 67-71.

32. Малиновская В. В. Результаты клинических испытаний рекомбинантных интерферонов и перспективы их применения. — В кн.: Ершова Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1996. С. 171-195.

33. Молочков В. А., Хлебникова А. И. // Тезисы докл. Республиканского науч. симпозиума "Пролиферативные заболевания кожи". — М., 1996. — С. 3—4.

34. Молочков В. А, Хлебникова А. М., Третьякова Е. М., Давыдова И. А.,

35. Иммунотерапия базалиом интроном А//Рос. журн. кож. и вен. болезней. — 1998. —№2. —С. 12—15.

36. Москалик К. Г., Козлова А. П. // Современные методы лечения рака кожи// Вопр. онкол. — 1987. — Т. 33 № 4. С. 10-19.

37. Москалик К. Г., Козлов А. П. // Лазерное излучение в лечении рака кожи лица// Мед. радиология и радиационная безопасность— 2005. — Том 50 N 3 . — С. 49-52.

38. Пачес А. И., Шенталь В. В., Птуха Т. П. и др. //Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи. — М., 1978.

39. Патология кожи / Под ред. В. Н. Мордовцева, Г. М. Цветковой. — М.: Медицина, 1993

40. Патофизиология. Курс лекций: Учебное пособие/ П.Ф. Литвицкий, Н.И. Лосев, В.А. Войнов и др.; Под ред.П.Ф. Литвицкого. М.: Медицина, 1997.-С.262-263.

41. Писклакова Т. П., Ильин И. Г. Пролиферативные заболевания кожи. — М., 1991. —С. 43—47.

42. Писклакова Т.П., Ковалев Ю.Н., Истомина С.М., Шевченко В.Н. //Особенности течения базально-клеточного рака кожи на Южном Ура-ле//Рос. журн. кож. и вен. болезней. 1998. - № 5. - С. 9 - 10.

43. Плетнев С.Д., Артамонов Н.В., Фомин Н.С. //Лечение рецидивов базальнл-клеточного рака лазерным излучением/ Сов медицина 1985 -№ 4- С.92-94.

44. Приходько С. Г., Мартынок В.В., Иршанова С.И. // Метатипический рак кожи// Вестн. дерматол. венерол. — 1986. — № 7. — С. 35—38.

45. Сергеев Ю. В., Борисова С. В., Шубина С. И., Денисов Л.Е., Ушаков Г.И.// Современные подходы к диспансеризации и профилактики рака кожи// Кремлевская медицина 2000 - № 3-е. 38-40.

46. Селдам Т.Р., Хелвиг Л.Е. Гистологическая классификация опухолей кожи. -- М., 1980;

47. Скоропад Ю, Д. //Частота рецидивов рака кожи после лучевой терапии// Мед. радиология. 1980. - № 8. - С. 75 -78.

48. Снарская Е. С. Иммуноморфологические особенности метатипического рака кожи // Сов. мед. — 1990. — № 5. — С. 24—26.,

49. Снарская Е.С., Клинические и иммуноморфологические критерии диагностики метатипического типа базалиом кожи и его лечение 1994., Дисс. канд. Мед.наук, М.,1994.

50. Снарская Е.С., Хлебникова А.Н. Метатипический рак // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 1998. - № 1. - С. 64.

51. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома // М., 2003.

52. Снарская Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза, дифференциальной диагностики и иммунотерапия язвенной разновидности базальноклеточного и метатипического рака кожи. Дис. док. мед. наук, Москва, 2005

53. Суколин Г.И., Тимошин Г.Г., Трофимова Т.Б. и др.Роль генетических и сре-довых факторов в клиническом полиморфизме и эпидемиологии опухолей кожи//Пролиферативные заболевания кожи. М., 1991. - С. 18-21.

54. Сухова Т. Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапии базалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса: Дис. канд. мед. наук. — М., 2001.

55. Татосян А.Г. Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках // Канцерогенез / Под редакцией Д.Г. Заридзе М., 2000. - С. 57 -74.

56. Третьякова Е.И., Молочков В.А., Писклакова Т.П., Манишкина Р.П. // Особенности системы HLA у больных с множественными базалиомами кожи исиндромом Горлина-Гольтца //Рос. журн. коле, и вен. болезней. 2000. - № 2.-С. 11 - 17.

57. Хлебникова А.Н. Пролиферативная активность, экспрессия белков цитоске-лета и кожно-специфического гена К51 в базально-клеточном и метатипи-ческом раке кожи: Дис. канд. мед.наук. М., 1994.

58. Шанин А. П. Опухоли кожи и их происхождение, клиника и лечение. — М.: Медицина, 1969.

59. Шумай Н. И., Снарская Е. С., Белова Н. И. и др. // Пролиферативные заболевания кожи: сборник научных трудов — М., 1988. — С. 74—76.

60. Цветкова Г.М., Богатырева И.И. Опухоли и опухолеподобные процессы эпидермиса // Патология кожи / Под. ред. В.Н. Мордовцева, Г.М. Цветковой. М.: Медицина, 1993. - С. 264 - 273.

61. Abu-Shakra М, Buskila D, Ehrenfeld М, Conrad К, Shoenfeld Y. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. Ann Rheum Dis. 2001 May;60(5):433-441,

62. Ananthaswami H.N., Pierceall W.E. // Photochem Photobiol. 1990. - Vol. 52. -P. 1119-1136.

63. Aoki M, Pawankar R, Niimi Y, Kawana S. Mast cells in basal cell carcinoma express VEGF, IL-8 and RANTES. Int Arch Allergy Immunol. 20031. Mar; 130(3 ):216-23;

64. Athar M., Li C., Tang X., et al. Inhibition of Smoothened signaling prevents ultraviolet B-induced basal cell carcinomas through regulation of Fas expression and apoptosis // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 7545 - 7552.

65. Baum H.P., Meurer I. //Ki-67 antigen expression and grouth pattern of basal cell carcinomas// Arh. Dermatol. Res. 1993. - Vol. 285. - P. 291 - 295.

66. Betti R., Inselvini E., Carducci M., Crosti C. // Age and site prevalence of gis-tologic subtypes of basal cell carcinoma/Ant. J. Dermatol. —1995. — Vol. 34- N 3. —P. 174-176.

67. Berman B.Scientific rationale: combining imiquimod and surgical treatments for basal cell carcinomas.J Drugs Dermatol. 2008 Jan;7:s3-6. Review

68. Bianchi L, Costanzo A, Campione E, Nistico S, Chimenti S: Superficial and nodular basal cell carcinomas treated with an immune response modifier: A report of seven patients. Clin Exp Dermatol 28 (Suppl. l):24-26, 2003

69. Bohbot A, Feugeas O, Cuillerot JM, Grosse A, Rusciani I, Faradji A, Oberling F. Peripheral blood CD34+ cells: method of purification and ex vivo expansion. Nouv Rev Fr Hematol. 1995;37(6):359-65.

70. Boyum A. /Separation of lymphocytes, granulocytes, and monocytes from human blood using iodinated density gradient media. /Methods Enzymol. 1984; 108:88102.

71. Boyum A, Lovhaug D, Tresland L, Nordlie EM. Separation of leucocytes: improved cell purity by fine adjustments of gradient medium density and osmolality. Scand J Immunol. 1991, 34(6), 697-712.

72. Brincat S., Mantel B. S. // Partial relapse of Bell's palsy following superficial radiotherapy to a basal cell carcinoma in the temple.Clin. Radiol. 1986. - Vol.4. —P. 411-412.

73. Brownell I.Nodular basal cell carcinoma: when in doubt, cut it out.J Drugs Dermatol. 2007 Dec;6(12): 1245-6.

74. C.Adam, M.Grniteau, M.Gougepot-Pocidalo, P.Verroust, J.Lebras, C.Gibert, L.Morel-Maroger. Cryoglobulins, circulating immune complexes, and complement activation in cerebral malaria. Infection and Immunity, 1981, 31(2), 530535.

75. С Robert, T S Kupfer. Inflammatory skin diseases, T cells and immune surveillance. New England J Medicine, 2003, Vol 341, N 24, PP. 1817-1828

76. Cerroni L., Kerl H. // Abberant bcl-2 expression provides possible mechanism of neoplastic cell growth in cutaneus basall-cell carcinoma. J. Cutan. Pathol. 1994. -Vol. 21.-P. 398-403.

77. Chin CW, Foss AJ, Stevens A, Lowe J. Differences in the vascular patterns of basal and squamous cell skin carcinomas explain their differences in clinical behaviour. J Pathol. 2003 Jul;200(3):308-313

78. Chuang T. Y., Reizner G. Т., Elpern D. J. et al. // Nonmelanoma skin cancer in Japanise ethmic ta waiians in Kanai Hawai//J. Amer. Acad.Derm. 1995. - Vol. 33.-P. 422-426.

79. Chimenti S, Peris K, Di Cristofaro S, Fargnoli MC, Torlone G. Use of recombinant interferon alfa-2b in the treatment of basal cell carcinoma. Dermatology 1995;190:214-7

80. Collins S.A. Clinical presentation in "Cutaneous Oncology" / Eds. S J. Miller, M.S. Malony. Oxford, 1998. - Chapter 72. - P. 625 - 632.

81. Collina G, Macri L, Eusebi V. Endocrine differentiation in basocellular carcinoma. Pathologica2001 Jun;93(3):208-12;

82. Cornell R. C, Greenway H. Т., Tucker S. B. et al. // Intalesional interferon therapy for basal cell carcinoma//J. Am. Acad. Dermat. 1990. - Vol. 23. - P. 664700.

83. Crowson AN, Magro CM, Kadin M, et al. Differential expression of bcl-2 oncogene in human basal cell carcinoma. Hum Pathol 1996;27:355-359

84. Cooper MA, Feniger ТА, Turner SC, Chen KS, Ghaheri BA, Ghayur T, Carson WE, Caligiuri MA. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56 (bright) subset. // Blood.- 2001.- Vol.97, N10.- P. 3146-3151.

85. Dahl E., Aberg M., Rausing A. et al.//Basal cell carcinoma. An epidemiologic stude in defined population//Cancer (Philad.). 1992. - Vol.8. - P. 335-341.

86. Dahl E., Aberg M., Rousing A. et al. // Basal cell carcinoma. An epidemiologic study in a defined population //Cancer (Philad.). — 1992. —Vol. 70. P. 104108.

87. Dellon A. L., Potvin C. et al. //The immunobiology of skin cancer//Plast. Reconstruct. Surg. — 1977 — N 55. P. 341-354.

88. De Visser KE, Eichten A, Coussens LM. Paradoxical roles of the immune system during cancer development. Nat Rev Cancer. 2006 Jan;6(l):24-37

89. De Visser KE, Coussens LM. The interplay between innate and adaptive immunity regulates cancer development. Cancer Immunol Immunother. 2005 Nov;54(ll):l 143-52

90. Dougherty T. J., Potter W.K., Weishaupt K.R. The structure of active component of haematoporphhyzine derivative in Porhyrin localization and Treatment of tumors // Eds. Dorion D.R., Gomes С.J.-New York 1984.— P. 301—314.

91. Diamond J., McDonagh A. F., Wilson С. B. el al. //Photodynamic therapy of malignant tumours.// Lancet. — 1972. —N 2. P. 1175-1177.

92. Dubin N., KopfA. W.// Myltivariate risk score for recarrance of cutaneous basal cell carcinoma// Arch. Derm. — 1983. Vol. 119, N 5 -P. 375-377.

93. D. Vidal, X. Mati'as-Guiu, A. Alomar Open study of the efficacy and mechanism of action of topical imiquimod in basal cell carcinoma Clinical and Experimental Dermatology Vol. 29 Issue 5 Page 518 September 2004

94. Eaglstein N.F., Hernander A.D., Alien J.E.//Lymphocytic response to basal cell carcinoma in situ identification of functional subsets using monoclonal antibodies// J. Dermatol. Surg. Oncol. 1982 - Vol.8 - p.943-947

95. Edens B. L., Bartlow G. A., Haghigh M. D. Effectiveness of curettage and elec-trodesiccation in the removal of basal cell carcinoma, et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1983. — N 9. P. 383—388

96. Einspahr J. G., Alberts D. S., Wameke J. A., Bozzo P. et al. // Relation shin of p53 mutations to epidermal cell proliferation and apoptosis in human UV-induced skin cancerogenesis/ZNeoplasia. — 1999. Vol. 1, N 5. — P. 468-475.

97. Evans R.W. Histological apptarnes of tumors. London, 1956 180 p.

98. Fan H., Ого A.E., Scott M.P., Khavari P.A. Induction of basal cell carcinoma features in transgenic human skin expressing Sonic Hedgehog // Nat. Med. -1997. Vol. 3. - P. 788 - 792.

99. Fahr C, Schauer R. Detection of sialic acids and gangliosides with special reference to 9-O-acetylated species in basaliomas and normal human skin. J Invest Dermatol 2001; 116(2), 254-60;

100. Farmer E.R., Halwig S.B./Metastatic basal cell carcinoma: a clinicopathologic study of seventeen cases// Cancer 1980, v. 46, p. 478—457;

101. Fleischmann W. R., Newton R. C, Fleishmann С. M. et al. // Descrimination between nonmalignant and malignant cells by combinations of IFN-y a/|3// J. Bi-ol.Response Med. — 1984. — Vol. 3. P. 397-405.

102. Fleming J.D., Antonette R., Monadhan T. et al. Principlis of management of basal and squamous cell carcinoma of the skin/ Cancer.(Philad.) 1995.-Vol.75.-Suppl.2.-P.699-704.

103. Florell SR, Zone JJ, Gerwels JW. Basal cell carcinomas are populated by melanocytes and Langerhans cells. Am J Dermatopathol 2001 Feb;23(l):24-8;

104. Gailani M.R., Stahle-Backdahl M., Leffell D.J., et al. The role of the human homologue ofDrosophila patched in sporadic basal cell carcinomas //Nat. Genet. 1996.-Vol. 14.-P. 78-81.

105. Gaspari AA, Sauder DN. Immunotherapy of basal cell carcinoma: evolving approaches. Dermatol Surg. 2003 0ct;29(10): 1027-34

106. Gertler W./Zur Epithoverbundenheit der basaliome// Dermatologische Wo-chenschrift. 1965, Bd 151, H-27, S-673—677;

107. Giri DD, Gupta PK, Hoda RS. Cytologic diagnosis of metastatic basal cell carcinoma. Report of a case with immunocytochemical and molecular pathologic considerations. Acta Cytol 2000 Mar-Apr;44(2):232-6;

108. Goldberg L.N., Leis P.,Pham H.N.//Basal cell carcinoma on the neck/ Derm.Surg. 1996. - Vol.12. - P.349-353.

109. Greenway H. Т., Cornell R. C, Tanner D. el al. //Treatment of basal cell carcinoma with intralesional interferon// J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. — Vol. 15. -P. 432-443.

110. Grimbaldeston MA, Skov L, Finlay-Jones JJ, Hart PH. Increased dermal mast cell prevalence and susceptibility to development of basal cell carcinoma in humans. Methods. 2002;28(l):90-6;

111. Habif T. P. Clinical Dermatology. 3rd. — New York, 1996.

112. Habet JMW./Cellular immunopathology in Cutaneous oncology by ed S.S.Miller and M.E.Maloney Pxford. 1998, p. 599—601

113. Hampton MB, Winterbourn CC. Methods for quantifying phagocytosis and bacterial killing by human neutrophils. J Immunol Methods. 1999, 232(1-2), 1522.

114. Hall V. L., Leppard B. J., McCill J. et al. // Treatment of basal-cell carcinoma: comparison of radiotherapy and cryotherapy//Clin. Radiol. 1986. -Vol. 37, N 1. - P. 33-34.

115. Hartmann H, Lubbers B, Casaretto M, Bautsch W, Klos A, Kohl J. Rapid quantification of C3a and C5a using a combination of chromatographic and immunoassay procedures J Immunol Methods 1993, 166(1), 35-44.

116. Hedinger C., Williams ED., Sobin LH. //Histological Typing of Tumors.// 1988.-2nd ed. no. 11. In: International histological classification of tumors.-World Health Organization. Berlin: Springer-Verlag:5-18.

117. Hempel G, Galle PR, Lohr HF. Quantitative analysis of specific Thl/Th2 helper cell responses and IgG subtype antibodies in interferon-alpha-treated patients with chronic hepatitis C. J Med Virol. 2001, 64(3), 340-349

118. Herreman G, Godeau P, Cabane J, Acar JF, Digeon M, Bach JF. Circulating immuns complexes and infections endocarditis. Ann Med Interne (Paris), 1978, 129(6-7), 387-397.

119. Hunt MJ, Halliday GM, Weedon D, Cooke BE, Barnetson RS.Regression of basal cell carcinoma by intralesional interferon-alpha treatment is mediated by CD95 (Apo-l/Fas)-CD95 ligand-induced suicide. J Clin Invest. 1997 Dec l;100(ll):2691-6

120. Hurwitz DJ, Pincus L, Kupper TS. Imiquimod: a topically applied link between innate and acquired immunity. Arch Dermatol. 2003 0ct;139(10):1347-50

121. Jacob A. Observations respecting an ulcer of peculiar character, which attacks the eyelids and other parts of the face. Dublin Hospital Rep Commun Med Surg. 1827;4:232-239

122. Jemec G.B., Holm E.A. Nonmelanoma skin cancer in organ transplant patients // Transplantation. 2003. - Vol. 75. - P. 253 - 257.

123. Jin Y, Martins C, Salemark L, Persson B, Jin C, Miranda J, Fonseca I, Jonsson N. Nonrandom karyotypic features in basal cell carcinomas of the skin. Cancer Genet Cytogenet 2001 Dec; 131 (2): 109-19

124. J.E. Mclnturff, R.L. Modlin, J. Kim The Role of Toll-like Receptors in the Pathogenesis and Treatment of Dermatological Disease. J. Invest. Dermatol., 2005, 125, 1-8

125. Kanda T, Yokoyama T, Ohshima S, Yuasa K, Watanabe T, Suzuki T, Murata K. T-lymphocyte subsets as noninvasive markers of cardiomyopathy. Clin Cardiol. 1990 Sep; 13(9):617-22.

126. Kim M.Y., Park H.J., Baek S.C., Byun D.G., Houh D. Mutations of the p53 and PTCH gene in basal cell carcinomas: UV mutation signature and strand bias // J. Dermatol. Sci. 2002. - Vol. 29. - P. 1 - 9.

127. Kleist B, Bankau A, Lorenz G, Jager B, Poetsch M. Different risk factors in ba-saloid and common squamous head and neck cancer. Laryngoscope. 2004 Jun; 114(6): 1063-8.

128. Kopf A.W. // J. Dermatol. (Tokio). 1979. - Vol. 6. - P. 267 - 281.

129. Krieg A.M: Antitumor applications of stimulating Toll-like receptor 9 with CpG oligodeoxynucleotides. Curr. Oncol. Rep. 6:88-95, 2004

130. Lang P.G., Maize J.C. Basal cell carcinoma in Cancer of the skin / Eds R.S. Friedman, D.S. Rigel et al. Philadelphia, 1991. - P. 35 - 73

131. Lejour M., Deraemacker K. // Selected reconstructive technics in the surgery of cancers of the face// Bull. Cancer. — 1985. — Vol. 72,N 2. P. 108-113.

132. Levanat S, Pavelic B, Crnic I, Oreskovic S, Manojlovic S. Involvement of PTCH gene in various noninflammatory cysts. J Mol Med 2000;78(3): 140-6;

133. Lever W.F., Shaumberg-Lever G. Histopathology of the skin. 6th ed. - Philadelphia, 1983.

134. Lieu F.M., Yamanishi K., Konishi K. //Low incidence of Ha-ras oncogene mutations in human epidermal tumors.//Cancer Letters. 1991. - Vol. 59. - P. 231 -235

135. Madewell B.R., Gandour-Edwards R., Edwards B.F. et all. //Bcl-2: cellular modulator of apoptosis in feline skin and basal cell tumors/ J. Сотр. Pathol. -2001.-Vol. 124.-P. 115-121.

136. Масюе R. M., Epidermal skin tumor // Textbook of Dermatology 5 Ed.-Oxford, 1992 - Vol. 2, ch 32.-p. 1439-1504

137. Maecker HT, Todd SC, Levy S. The tetraspanin superfamily: molecular facilitators. // FASEB J. 1997. - Vol.11, N6.- P.428-442.

138. Mancini G, Carbonara AO, Heremans JF. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion. Immunochemistry. 1965, 2(3), 235-254

139. Marcil I., Stern R.S. Risk of developing a subsequent nonmelanoma skin cancer in patients with a history of nonmelanoma skin cancer: a critical review of the literature and meta-analysis // Arch. Dermatol. 2000. - Vol. 136. - P. 1524 -1530.

140. Metelitsa LS. Flow cytometry for natural killer T cells: multi-parameter methods for multifunctional cells. Clin Immunol. 2004 Mar; 110(3):267-76.

141. Miller S. J. Byology of basall cell carcinoma Part I// J. Am. Acad. Dermatol. -1991.-Vol. 24.-P. 1-13.

142. Miller S. J. Byology of basall cell carcinoma Part II J. Am. Acad. Dermatol. -1991.-Vol. 24. P. 161-175.

143. Miller R. Imiquimod stimulates innate and cell mediated immunity which controls virus infections and tumors. Int J Dermatol. 2002 May;41 Suppl 1:3-6

144. Morales-Ducret C.R.G., Van de Rijin M., LeBrum D.P., Smoller B.R. //bcl-2 expression in primary malignances of the skin// Arch. Dermatol. 1995. - Vol. 131.-P. 909-912

145. Mozzanica N, Cattaneo A, Boneschi V, Brambilla L, Melotti E, Finzi AF. Im-munohistological evaluation of basal cell carcinoma immunoinfiltrate during in-tralesional treatment with alpha 2-interferon.Arch Dermatol Res. 1990;282(5):311-7

146. Oram Y, Orengo I, Griego RD, et al. Histologic patterns of basal cell carcinoma based upon patient immunostatus. Dermatol Surg 1995;21:611-614

147. Pagliani G, Costa P., Papaleo M. // Minerva chir. — 1995. —Vol. 50. P. 557561.

148. Paul PC, Chattopadhyay A, Dutta SK, Mazumder DN, Santra A. Histopathol-ogy of skin lesions in chronic arsenic toxicity—grading of changes and study of proliferative markers. Indian J Pathol Microbiol 2000;43(3):257-64;

149. Pizarro A. E-cadherin expression in basal cell carcinoma: association with local invasiveness but not with metastatic inefficiency. J Cutan Pathol 2000; 27(9):479-80;

150. Preston DS, Stern RS. Nonmelanoma cancers of the skin/New Engl. J. Med. 1992, N327, p. 1649-1662

151. Principles and practice of Dermatology / Eds W.M. Sams, J.P. Lynch. 2nd ed. -New York, 1996

152. Rady P.F., Scinicariello F., Wagner R.F., Tyring S.K. //P-53 mutations in basal cell carcinomas// Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P. 3804 - 3806.

153. Reichrath J., Kamradt J., Zhu X.H., Kong X.F. et all. // Analysis of 1,25 dihy-doxyvitamin D-3 receptors (VDR) in basal cells carcinomas//Am. J. Pathol. -1999.-Vol. 155, №2.-P. 583-589.

154. Rigel DS, Torres AM, Ely H.Imiquimod 5% cream following curettage without electrodesiccation for basal cell carcinoma: preliminary report.J Drugs Dermatol. 2008 Jan;7(l Suppl l):sl5-6

155. Reszec J, Sulkowska M, Kanczuga-Koda L, Janica J, Skawronska M, Pepinski W, Sulkowski S. Evaluation of apoptosis markers in conjunc-tival and eyelid benign and malignant tumors. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec; 1010:748-51.

156. Roenigk R.K., Ratz J.L., Bailin P.L. et al. // Trends in the presentation and treatment of basal cell carcinoma//J. Derm. Surg. Oncol. 1986. - Vol. 12. - P. 860-865.

157. Roos A, Bouwman LH, Munoz J, Zuiverloon T, Faber-Krol MC, Fallaux-van den Houten FC, Klar-Mohamad N, Hack CE, Tilanus MG, Daha MR. Functional characterization of the lectin pathway of complement in human serum. Mol Immunol. 2003, 39(11), 655-668.

158. Rohrbach JM, Stiemer R, Mayer A, Riedinger C, Duijvestijn A, Zierhut M. Immunology and growth characteristics of ocular basal cell carcinoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2001 Jan;239(l):35-40;

159. Rubin Adam I., Chen Elbert H., Ratner Desiree. Basal-Cell Carcinoma // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 353. - P. 2262 - 2269.

160. Saldanha G., Ghura V., Potter L., Fletcher A. Nuclear beta-catenin in basal cell carcinoma correlates with increased proliferation // Br. J. Dermatol. 2004. -Vol. 151.-P. 157- 164.

161. Sardi I, Piazzini M, Palleschi G, Pinzi C, Taddei I, Arrigucci S, Guazzelli R, Fabbri P, Moretti S. Molecular detection of microsatellite instability in basal cell carcinoma. Oncol Rep 2000 Sep-Oct;7(5):l 119-22;

162. Schuller D.E., Berg J.W., Sherman D. et al. Cutaneous basosquamous carcinoma of the head and neck: a comparative analysis. /Otolaringol. Head Week Surg. 1979, v. 87(4), p. 420-^127;

163. Schwartz R.A., Dejager R.L. et al./Gigant basall cell carcinoma with metastases and myelothisic anemia//! Surg. Oncol. 1986, v. 33, p. 223—226

164. Shihabi ZK. Analysis and general classification of serum cryoglobulins by capillary zone electrophoresis Electrophoresis, 1996, 17(10), 1607-1612.

165. Smith K.L., Williams J., Corbe H.D., Skelton H. //Nicrocystic adnexal carcinoma: an immunohistochamicar sudy including markers of proliferation and apoptosis//Am. J. Surg. Pathol. 2001. - Vol. 25, № 4. - P. 464 - 471.

166. Soares NM, Santiago MB, Pontes deCarvalho LC. An improved anti-C3/IgG ELISA for quantification of soluble immune complexes. J Immunol Methods. 2001,249(1-2), 199-205.

167. Sexton F. M., Jones D. В., Maloney M. E. // Histologic pattern analysis of basal cell carcinoma in acquired immune deficiency//J. Am. Acad. Dermatol. 1990. -N23.-P. 1118-1126

168. Stewart TJ, Fernando GJ, Frazer IH, Leggatt GR. Tumour susceptibility to innate and adaptive immunotherapy changes during tumour maturation. Immunol Cell Biol. 2004 Oct;82(5):455-61.

169. Stockfleth E, Trefzer U, Garcia-Bartels C, Wegner T, Schmook T, Steny W: The use of Toll-like receptor-7 agonist in the treatment of basal cell carcinoma: An overview. Br J Dermatol 149 (Suppl. 66):53-56, 2003

170. S.V. Suchkov, D.D. Petrunin, A.V. Kostalevskaya, I.A. Kachkov, T.Elbeik, E.Matsuura, M.A.Paltsev. Cancer-associated immune-mediated syndromes: Pathogenic values and clinical implementation. Biomedicine & Pharmacotherapy 61 (2007) 323-337

171. Tabs S., Avci O. Induction of the differentiation and apoptosis of tumor cells in vivo with efficiency and selectivity // Eur. J. Dermatol. 2004. — Vol. 14. - P. 96 - 102.

172. Takahashi H, Aizawa Y. Novel technique for the direct flow cytofluorometric analysis of human basophils in unseparated blood and bone marrow, and the characterization of phenotype and peroxidase of human basophils. Cytometry. 1999, 35(3), 249-259.

173. Takamoto T, Hori Y, Yokoyama MM, Koga Y, Toshima H. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardiomyopathy and perimyocarditis. J Clin Lab Immunol. 1986, 19(3), 113-116.

174. Tamura H, Ogata K, Dong H, Chen L. Immunology of B7-H1 and its roles in human diseases. Int J Hematol. 2003 Nov;78(4):321-8.

175. Тепу L., Barrett M.S., Kathleen J., Smith M.C. et all. /Ammonohistochemical nuclear staining for p53, PCNA and Ki 67 in different histologic variants of basal cell carcinoma// J. Am. Acad. Dermatol. 1997. - Vol. 37, № 3. - P. 430 - 437.

176. Tilli C.M., Van Steensel M.A., Krekels G.A., Neumann H.A., Ramaekers F.C. Molecular aetiology and pathogenesis of basal cell carcinoma // Br. J. Dermatol. -2005. Vol. 152. - P. 1108 - 1124.

177. Tope WD, Nowfar-Rad M, Kist DA. Ber-EP4-positive phenotype differentiates actinic keratosis from superficial basal cell carcinoma. Dermatol Surg 2000 May;26(5):415-8;

178. Toubi E, Shoenfeld Y. Protective autoimmunity in cancer (review). Oncol Rep. 2007 Jan;17(l):245-51

179. Urabe A., Nakayama J., Taniguchi S. // Expression of the fos oncogene in basal cell carcinoma//. J Dermatol Sci. 1994 Aug;8(l):50-3

180. Urosevic M, Dummer R. Immunotherapy for nonmelanoma skin cancer: does it have a future? Cancer. 2002 15;94(2):477-85;

181. Van Der Rief P.D., Karp E., Farmer Q. // Progression of basal cell carcinoma through loss of chromosome 9 and inactivation of single p53 allele//Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 25 - 27.

182. Van der Schroeff J., Evers L., Boot A.G.M. // Ras oncogene mutations in basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas of human skin. //J. Invest. Dermatol. 1990. - Vol. 94. - P. 423 - 425.

183. Wade T.R., Ackerman A.B. // The many face of basal-cell carcinoma//J. Dermatol. Surg. Oncol. 1978. - № 4. - P. 23 - 28.

184. Walenkamp AM, Scharringa J, Schramel FM, Coenjaerts FE, Hoepelman IM. Quantitative analysis of phagocytosis of Cryptococcus neoformans by adherent phagocytic cells by fluorescence multi-well plate reader. J Microbiol Methods. 2000, 40(1), 39-45.

185. Ware C.F. APRIL and BAFF Connect Autoimmunity and Cancer. J.Exp.Med., 2000, 192, 11, F35-37

186. Weedon D. Tumors of the epidermis in the skin / Ed. D. Weedon. 3rd ed. New York, 1992.-P. 729-776.

187. Wickramasinghe L., Hiudson Т. C, Waaks H. //Treatment of neoplastic skin lesions with intralessional interferon// Am. Acad. Dermatol. 1989. - Vol. 20. - P. 71-74.

188. Willmann K, Dunne JF. A flow cytometric immune function assay for human peripheral blood dendritic cells. J Leukoc Biol. 2000, 67(4):536-44.

189. Winfield J.B. Cryoglobulinemia, Hum Pathol. 1983, 14(4), 350-354;

190. Wong D. A., Bishop G. A., Lowes M. A., Cooke B. et al. //Cytokine profiles in spontaneu Cy regressing basal cell carcinoma//Brit. J.Dermatol. 2000. - Vol. 143, N 1. - P. 91-98.

191. Xie J., Murone M., Luoh S.M., et al. Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma //Nature. 1998. - Vol. 391. - P. 90 - 92.

192. Zedan W, Robinson PA, Markham AF, High AS. Expression of the Sonic Hedgehog receptor "PATCHED" in basal cell carcinomas and odontogenic kerato-cysts. J Pathol 2001 Aug;194(4):473-7;

193. Ziegler A., Leffell D.J., Kunala S., et al. Mutation hotspots due to sunlight in the p53 gene of nonmelanoma skin cancers // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. Vol. 90. - P. 4216 - 4220.

Оглавление диссертации Косталевская, Анна Валерьевна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Косталевская, Анна Валерьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Косталевская, Анна Валерьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций