Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Совершенствование аппликационной терапии солитарной нодулярной базалиомы

Но правах рукописи

Алиева Патимат Магомедовна

«СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ АППЛИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ СОЛИТ АРНОЙ НОДУЛЯРНОЙ БАЗАЛИОМЫ»

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

005554272

6 НОЯ 2014

005554272

Работа выполнена в ГБУ МЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Молочков Антон Владимирович

Хлебникова Альбина Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных болезней и косметологии

ФУВ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Бутов Юрий Сергеевич

Доктор медицинских наук, профессор, кафедры пластической хирургии и косметологии

ГБОУ ВПО ЮУРГМУ Писклакова Татьяна Павловна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.Е. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 17 декабря » 2014 года в 15 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.26 при ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу: 117198 г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д. 10/2.

С диссертацией можно ознакомиться в учебно-научном информационном библиотечном центре ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ по адресу: 117198 г. Москва, ул. Миклухо-Маклая д. 6.

Автореферат 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских нгшГ^ Баткаева^дедезода Владимировна

Актуальность исследования.

Базалиома (син.: базальноклеточный рак) является наиболее частой злокачественной эпителиальной опухолью кожи , доля которой в структуре злокачественных опухолей кожи варьирует от 75 до 94% [Писклакова Т.П., 2005; CoeberghJ.W. etal., 2006], В большинстве случаев регистрируются солитарные опухоли, локализующиеся на открытых участках кожи, подверженных инсоляции. Согласно современной классификации выделяют модулярную, поверхностную, склеродермоподобную форму базалиомы и фиброэпителиальный полип [Молочков В.А., Снарская Е.С., 2003], при этом 60-75% случаев приходится на нодулярную базалиому и ее разновидности [Frankel В.А., Goldenberg G., 2011].

В подавляющем большинстве случаев базалиома не представляет угрозы для жизни пациентов, но в ряде случаев она может значительно увеличиваться в размере, приобретая выраженный экзофитный рост, либо приобретать инвазивный характер, проникая в окружающие и подлежащие ткани, приводя к их разрушению. Инвазивный рост опухоли обычно ассоциируется с определенными морфологическими типами, которые рассматривают как агрессивные [Sexton F.M., 2000]. Кроме того, опухоли агрессивного морфологического строения отличаются более высокой частотой рецидивирования после наиболее распространенных методов лечения [Молочков В.А. и соавт., 2012]. Относительно преобладания того или иного гистологического типа в различных клинических формах базалиомы единого мнения не существует. Большинство исследователей солидарны, что определенное морфологическое строение имеется в склеродермоподобной и базалиоме типа фиброэпителиального полипа [Akerman Н., 2005]. В связи с этим представляется актуальным изучение частоты агрессивных морфологических типов в структуре нодулярной базалиомы, что позволит

более адресно выбирать методы терапии. В настоящее время предпочтение отдается методам лечения базалиомы, которые обладают не только разрушающим, но и иммуномодулирующим действием, что предотвращает рецидивирование процесса. Кроме того, учитывая преимущественную локализацию опухоли в косметически значимых областях, важное значение придается видимым последствиям ее терапии. Достаточной эффективностью обладает фотодинамическая терапия с местными фотосенсибилизаторами хлоринового ряда, лазероиндуцированная термотерапия, внутри- и околоочаговая интерферонотерапия [Сухова Т.Е.,2013, Акопова К.В., 2014]. Несмотря на высокую эффективность перечисленных методов лечения, приводятся данные свидетельствующие о рецидивировании базалиом определнного морфологического строения. После фотодинамической терапии в 10-14% случаев рецидивируют базалиомы типа морфеа, недостаточная эффективность интерферонотреапии наблюдается при базалиомах сложного морфологического строения [Хлебникова А.Н., 2007, Сухова Т.Е., 2014]. В связи с этим весьма актуальным остается совершенствование терапии базалиомы с учетом ее клинических проявлений и морфологического строения, в первую очередь агрессивных гистологических типов.

В связи с этим наше внимание привлек новый фармацевтический препарат Мардил Селен, представляющий собой селенсодержащее соединение, предназначенный для лечения доброкачественных, предраковых и злокачественных новообразований кожи [Молочков В.А., Марди Ш., 2007].

Мардил Селен представляет собой раствор селенистой кислоты (0,45% в пересчете на селен) в 70% 2,2-дихлорпропионовой кислоте. При наружном применении на пораженных участках кожи препарат способен прерывать рост и жизнедеятельность патологически измененных клеток, в том числе доброкачественных новобразований кожи и злокачественных неметастазирующих опухолей кожи посредством ангиокоагуляции, дегидратации и девитализации. Особый интерес вызывают данные о высокой

4

эффективности Мардила Селена при нодулярной форме базалиомы и хороших косметических результатах подобной терапии [Молочков В.А., Марди Ш., 2007]. Однако они основаны на небольшом клиническом материале без учета морфологического строения опухоли.

Целью настоящей работы явилось повышение эффективности и улучшение косметических результатов лечения солитарной нодулярной базалиомы аппликационным методом терапии препаратом Мардил Селен. В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи исследования:

1.Установить особенности клинического течения нодулярной формы базалиомы у пациентов Московской области.

2.Изучить морфологические особенности нодулярной формы базалиомы у пациентов Московской области с определением частоты агрессивных гистологических типов.

3.Исследовать экспрессию маркера пролиферации KÍ67 в клетках нодулярной базалиомы.

4.0ценить эффективность препарата Мардил Селен при лечении солитарной нодулярной базалиомы (T1N0M0).

5.Охарактеризовать косметические результаты лечения солитарной нодулярной базалиомы (T1N0M0) препаратом Мардил Селен при использовании ультрасонографического метода исследования. Научная новизна исследования.

1. Впервые определена частота агрессивных гистологических типов в структуре нодулярной формы базалиомы, установлено преобладание среди них опухолей микронодулярного типа строения.

2. Впервые установлен вариабельный характер пролиферативной активности клеток при различных гистологических типах нодулярной базалиомы, установлен высокий уровень пролиферации микронодулярного

типа этой опухоли , по сравнению с опухолями иного морфологического строения.

3. Впервые разработан и внедрен в практику дерматовенеролога аппликационный метод лечения солитарной нодулярной базалиомы (ТШОМО) препаратом Мардил Селен. Практическая значимость работы.

1. Разработан и оценен как высокоэффективный метод лечения первичной и рецидивной солитарной нодулярной базалиомы (ТШОМО), обеспечивающий выздоровление и приемлемый косметический результат терапии.

2. Установлена диагностическая значимость выявления микронодулярного типа базалиомы, свидетельствующая об активном пенетрирующем потенциале опухолей, имеющее подобное морфологическое строение.

Положения, выносимые на защиту.

1. Нодулярная форма базалиомы имеет характерные и морфологические проявления по сравнению с поверхностной и язвенной формами опухоли. Она чаще встречается в возрасте от 28 до 80 лет (60,2±10,3 лет) со средней продолжительностью заболевания, равной на момент обращения 2,2±1,5 года. Установлено, что нодулярная базалиома в 86% случаев локализуется на коже головы ( лице - в 77,3%, волосистая часть головы- в 4,6% случаев). Наиболее часто нодулярный она поражала кожу носа (27,4%), щек (14,7%) и периорбитальную зону (11,4%). В 88,2% случаев ее размер был менее 2 см (Т1). В 8,1% случаев констатировали язвенную разновидность.

2. Нодулярная базалиома имеет отличительные особенности морфологического строения. В 45,8% случаях она имела гистологически сложное строение, при этом в 6 вариантах констатировано наличие сочетаний различных гистологических типов и дифференцировок; в одной опухоли 28,5% были представлены солидным типом, а 17,1% аденоидным. В 34,4% случаев встречались агрессивные морфологические типы (микронодулярный, солидно-микронодулярный, солидно-инфильтративный, солидно-инфильтративно-

б

склерозирующий, микронодулярно-аденоидный). Прогностически

неблагоприятный микронодулярный компонент отмечался в 23,1% нодулярных базалиом. При нодулярной базалиоме никогда не встречались поверхностный мультицентрический и базосквамозный гистологические типы.

3. Средний индекс Ю67 при нодулярной форме базалиомы, имеющей солидное, аденоидное, солидно-аденоидное и солидно-инфильтративное строение, составлял 15,02±4,91%, в отдельных случаях он варьировал от 8,6% до 32,1%. У больных с нодулярной базалиомой, представленной гистологически микронодулярным типом или содержащей микронодулярный компонент при сложном строении, средний индекс Ю67 составлял 21,72+3,91, индекс пролиферации варьировал в разных опухолях от 13,7% до 35,4%, при этом 50% опухолей имели высокий индекс пролиферации.

4. Аппликационный метод лечения нодулярной базалиомы кожи является высокоэффективным и безопасным. Эффективность аппликационного метода лечения препаратом Мардил Селен первичной и рецидивной нодулярной и нодулярно-язвенной базалиомы составляла 96%. В терапии рецидивной нодулярно-язвенной базалиомы эффективность аппликационного метода лечения препаратом Мардил Селен составляла 85,5%. Метод характеризуется безопасностью и высокой комплаентностью.

5. Применение аппликационного метода терапии нодулярной формы базалиомы кожи позволяет добиться хороших косметических результатов: реэпителизация очагов в 72% случаев и случаев формирования легкой рубцовой атрофии-28%. После излечения методом ультразвукового сканирования отмечено восстановление структуры дермы и толщины эпидермиса в очагах после поражения.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; в программу лекций и практических занятий на кафедре дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского;в программу лекций и практических

7

занятий на кафедре кожных и венерических болезней ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация работы. Результаты исследований, отражающих основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научно-практической конференции Центрального федерального округа «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 2012), на 12 Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва 2012), на научно-практической конференции Центрального федерального округа «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии» (Москва, 2013), на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2013).

Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.,отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского от 30 сентября 2013г.

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в наборе и обследования пациентов, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов, разработке и составлению программы исследования, клиническое обследование и ведение больных. Автором лично проведены аналитическая и статистическая обработка, интерпретация полученных данных, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение в практику. Разработанный метод аппликационной терапии селенистой кислоты солитарной нодулярной формы базалиомы кожи внедрен в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, полученные результаты внедрены в работу кафедры

дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского и кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах утвержденных ВАКом . Структура и объем работы. Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела «материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения и выводов. Список литературы включает 99 зарубежных источников и 36 отечественных. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 24 рисунками. Содержание работы. Материалы и методы исследования. Работа выполнена в результате обследования, лечения и изучения медицинской документации (истории болезней, амбулаторные карты) 237 больных нодулярной базалиомой. Среди них было 137 женщины и 100 мужчин в возрасте от 28 до 80 лет (в среднем 60,2 ± 10,3 лет).В каждом случае диагноз заболевания устанавливался на основании анамнестических сведений, клинической картины, результатов цитологического и патоморфологического исследований. Всем больным проводилось комплексное обследование, включавшее исследование периферической крови, общего анализа мочи, функциональных проб печени, биохимических анализов плазмы крови, ЭКГ, рентгеноскопию органов грудной клетки и др. По показаниям больные были консультированы врачами других специальностей.

Углубленное обследование и лечение было проведено 50 больным с установленным диагнозом нодулярной базалиомы, в том числе 28 женщин и 22 мужчин в возрасте от 32 до 72 лет (66,1 ± 6,7 лет) с длительностью заболевания от 1 года до 9 лет ( 2,2 ± 0,5 лет). У 13 больных была язвенная разновидность нодулярной базалиомы, у 7 - рецидивная. В 38 случаях опухоль локализовалась на коже лица ( 4 - лоб, 4 - висок, 14 - щека, 6 - нос, 4 - подбородок, 4 -носогубный треугольник, 2 - ушная раковина), в 7 - на туловище, в 3 - в

области конечностей, и 2 - на волосяной части головы. Диагноз базалиомы в 16 случаях был подтвержден гистологически. В 3-х случаях мы отмечали базалиому микронодулярно-аденоидного типа, в 3 - солидно-микронодулярного типа в сочетании с солидным компонентом, в 3 микронодулярного типа, в 2 - нодулярно-аденоидного типа, в 3 - нодулярно-солидного, в 2 - солидно-инфильтративного типа.

У всех больных клинические и биохимические анализы крови были в пределах нормы. Сопутствующие заболевания были зарегистрированы в 58 (77,3%) больных.

Биопсийный материал для гистологического и иммуногистохимического исследований получали методом пункционной биопсии с применением бора диаметром 4 мм, под местной анестезией 2% раствором лидокаина. Биопсийный материал фиксировали в 10%-ном растворе формалина, забуфференном по Лилли при рН-7,4, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали по стандартной схеме, затем окрашивали гематоксилином и эозином.

Иммуногистохимическая реакция проводилась с антителами к маркеру пролиферации К 67 (разведение 1:75, Бако). Для визуализации реакции на срезы наносили БАВ+ (3,3 диаминобензидин) (ОАКО), что позволяло получать специфическую коричневую окраску, после чего в течение 2-5 минут докрашивали гематоксилином Майера.

Индекс пролиферации И67 определяли как среднее значение от числа меченых ядер на 500-1000 учтенных в нескольких полях зрения. Пролиферативная активность кератиноцитов оценивалась как:

- низкая (до 10% меченых ядер),

- средняя (10%-20% ядер)

- высокая (>20% ядер).

Для ультрасонографической оценки изменений эпидермиса и дермы у наблюдавшихся пациентов использовали специализированную цифровую

10

ультразвуковую систему высокого разрешения DUB (фирма «ТРМ GmbH», Германия), оснащенную УЗ-датчиком частотой 75 МГц, с разрешением 21 мкм, позволяющим сканировать кожу на глубину до 4 мм. Измеряли толщину и уровень эхогенности эпидермиса и дермы в зоне интереса. Для визуализации и расчета количественных показателей использовали программное обеспечение, разработанное совместно фирмами «ТРМ GmbH», Германия и «АНТА-Мед» (Россия). Исследования проводили до лечения и после.

Методика статистического анализа включала расчет средней величины с вычислением средней арифметической, средней ошибки и вероятности различий с использованием компьютерной программы BIOSTAT. Сравнение средних двух выборок проводилась с помощью критерия Стьюдента. Полученные различия считались достоверными при значениях р<0,05. Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Клинические особенности нодулярной базалиомы в Московской области. Анализ клинических проявления нодулярной базалиомы проводился у 100 мужчин и 137 женщин ( соотношение 1:1,3) в возрасте от 28 до 80 лет ( 60,2+10,3 лет), в состав которых вошли 50 обследуемых нами больных. В 112 случаях диагноз был верифицирован цитологически ив 125 случаях морфологически в отделении патоморфологии за период с 2009 по 2012 год. Все опухоли были солитарными и чаще всего встречались в возрастных группах 50-59, 60-69 и 70-79 лет. При этом количество больных в возрасте от 50 лет и старше (мужчины и женщины) составляло 88,1%. Среди больных (2049 лет) было больше женщин, так же как и в возрастной группе лиц старше 80 лет.

Средняя продолжительность заболевания на момент обращения к дерматологу составляла 2,2±1,5 года. Менее 1 года опухоль существовала у 24,9%, 1-3 года - у 43,9%, 4-10 лет- у 27,4% пациентов от 10 до 20 лет - 3,8%.

Среди пациентов с наиболее продолжительными сроками заболевания (11-20 лет) женщин было в 1,5 раза больше.

В подавляющем большинстве случаев нодулярная базалиома среди обследованных больных была первичной и только в 8 случаях рецидивной (в 3-х после хирургической эксцизии ,в 2-х после криодеструкции , в 2-х после фотодинамической терапии, в 1 случае после лазероиндуцированной терамотерапии).

Нодулярный базалиома локализовалась в 86% случаев на голове ( лицо поражалось в 77,3%, волосистая часть головы- в 4,6% случаев), в периаурикулярной зоне и на шее. Наиболее часто нодулярная базалиома поражала нос (27,4%), щеку (14,7%) и кожу вокруг глаз (11,4%). У женщин она чаще всего поражала нос (34,3%), у мужчин - нос (18%) и щеку (15%). Туловище и конечности поражались в 12,6% случаев, закрытые участки кожи -в 8,4% случаев.

В подавляющем большинстве (88,2%) случаев опухоль имела диаметр менее 2 см и по Международной классификации опухолей кожи ВОЗ (2006) относилось к стадии Т1 . Нодулярные базалиомы диаметром более 2 см диагностированы в 11,8% случаев и относились к Т2 стадии. Нодулярная базалиома в 19 случаях(7 мужчин, 12 женщин) была язвенной. Такая нодулярно-язвенная была в форме язвенной деструкции. Язвенная базалиома в 4 случаях локализовалась на носу, причем в 3 случаях рецидив наступал после хирургического иссечения, в одном - после лазероиндуцированной термотерапии, в 4 случаях - на щеке ( в 2 случаях рецидив после криодеструкции, в 2 после фотодинамической терапии), в 2 - на виске, в 2 - в периорбитальной области, в 2 - в носогубном треугольнике, по одному - в области лба, подбородка ( рецидив после фотодинамической терапии), ушной раковине и предплечье.

Таким образом, нодулярная базалиома была представлена первичным солитарным узлом, диаметр которого в подавляющем большинстве случаев не превышал 2 см и располагался на открытых участках кожи, чаще всего в области носа ( у женщин - носа и щеки). Именно локализация в области носа является наименее благоприятной в терапии нодулярной базалиомы различными местными методами, такими как криодеструкция, фотодинамическая терапия, лазероиндуцированная термотерапия. Это подтверждается вышеприведенными данными и может быть связано прежде всего с ее глубоким (до 0,7см) проникновением по стенкам придатков кожи в подлежащие ткани [Christensen R, Foss O.A., 2013]. Это обстоятельство является основанием для разработки более эффективного, безопасного и косметически приемлемого метода местного лечения нодулярной базалиомы, особенно в местах высокого риска рецидивирования.

Морфологическая структура нодулярной базалиомы у обследованных больных. При анализе морфологической картины 125 гистограмм базалиом у 87 (69,6%) больных определялись опухоли однотипного строения (один гистологический тип), а у 38 (30,4%) - сложного строения (проявляющегося наличием в одном препарате различных гистологических типов). Так в группе пациентов с однотипным строением опухоли , наиболее часто встречался нодулярный тип базалиомы, который был диагностирован в 58 (46,4%) случаях. Этот тип опухоли проявлялся либо солидным, либо аденоидным строением. Солидные опухоли были обнаружены в 46 (36,8%) случаях. Аденоидное строение наблюдалось в 12 (9,6%) случаях. Поверхностный мультицентрический тип встречался в 11(8,8%) случаях, микронодулярный - в 6 (4,8%), инфильтративный склерозирующий тип (морфеа) - в5 (4,0%), метатипический тип в 4 (3,2%) , тип с пилоидной дифференцировкой в 2 (1,6%) случаях.

Среди базалиом сложного строения, характеризующихся наличием клеток с различной дифференцировкой в ввиде солидно-аденоидного типа, при

котором наблюдается примерно равное соотношение как солидных, так и аденоидных структур в гистологических препаратах. Нодулярная форма базалиомы гистологически в 19 (54,2%) случаях характеризовалась однотипным строением, в 16 (45,8%) - имела сложное строение (табл.1). Солидно-аденоидный тип опухоли встречался в 13 (10,4%) препаратах. Сочетание в одном препарате крупных солидных комплексов и мелких округлых образований, как правило, уходящих глубоко в дерму, было обнаружено в 7 (5,6%) образцах опухолей. Отмечено сочетание крупных солидных комплексов с комплексами неправильной формы, глубоко прорастающими дерму, т.н. солидно-инфильтративный тип, который диагностирован в 7 (5,6%) случаях. Солидные комплексы в сочетании с инфильтративным склерозирующим компонентом выявлены в 5 (4,0%) случаях. Сочетание микронодулярного и аденоидного пролиферата констатировано в 3 (2,4%) случаях. Значительно реже имело место сочетание поверхностно-мультицентрического и солидного а т.же солидного с пилоидной дифференцировкой (1,6% и 0,8% соответственно).

Таблица 1.

Гистологический тип базалиомы

Гистологический тип Кол-во %

ВСЕГО 125 100%

Базалиома однотипного строения 87 69,6%

Нодулярный: солидный аденоидный 58 46 12 46,4% 36,8% 9,6%

Поверхностный мультицентрический 11 8,8%

Микронодулярный 6 4,8%

Инфильтративный склерозирующий и Инфильтративный 6 4,8%

Базосквамозный 4 3,2%

Базалиома с пилоидной дифференцировкой 2 1,6%

Базалиома сложного строения 38 30,4%

Солидно-аденоидный 13 10,4%

Солидный + микронодулярный 7 5,6%

Солидно-инфильтративный 7 5,6%

Солидный + инфильтративный склерозирующий 5 4,0%

Микронодулярный + аденоидный 3 2,4%

Поверхностный мультицентрический с солидным компонентом и солидный с участками пилоидной дифференцировки 3 2,4%

Отдельно мы подвергли анализу гистологические препараты, приготовленные из биопсийного материала, взятого у больных нодулярной базалиомой (табл2).

Таблица 2.

Гистологический тип строения нодулярной формы базалиомы

Гистологический тип Кол-во %

ВСЕГО 35 100%

Базалиома однотипного строения 19 54,2%

Нодулярный: солидный аденоидный 16 10 6 45,6% 28,5% 17,1%

Микронодулярный 3 8,6%

Базалиома сложного строения 16 45,8%

Солидно-аденоидный 6 17,2%

Солидно-микронодулярный 3 8,7%

Солидно-инфильтративный 2 5,7%

Солидный+инфильтративныйсклерозирующий и с участками пилоидной дифференцировки 3 8,5%

Микронодулярный + аденоидный 2 5,7%

Нодулярная форма базалиомы при гистологическом исследовании в 19 случаях (54,2%) характеризовалась однотипным строением, в 16 (45,8%) - имела сложное строение (табл.2). Нодулярное строение имели 16 (45,6%) опухолей, среди них 10 (28,5%) характеризовались солидным типом, 6 (17,1%) -аденоидным. В 3 (8,6%) случаях наблюдали микронодулярное строение.

Базалиома сложного строения была представлена различными сочетаниями гистологических типов: солидно-аденоидный - 6 (17,2%), солидный-микронодулярный - 3 (8,7%), солидно-инфильтративный - 2 (5,7%),солидный-инфильтративный склерозирующий и с участками пилоидной дифференцировки-3 (8,5%), микронодулярный-аденоидный-2(5,7%).

Таблица 3.

Сравнительная характеристика морфологического строения базалиомы в целом и нодулярной формы базалиомы

Базалиома в целом Нодулярная базалиома

Однотипное строение 69,6% 54,2%

Сложное строение 30,4% 45,8%

Микронодулярный компонент 8,0% 23,0%

При сопоставлении морфологии клинически нодулярной базалиомы с базалиомами различного клинического строения были выявлены ряд особенностей нодулярной формы. Гистологически она была представлена пятью морфологическими типами: нодулярный (солидный, аденоидный), микронодулярный, инфильтративный, инфильтративный склерозирующий, с пилоидной дифференцировкой. Базалиома в целом имела более разнообразное гистологическое строение, мы наблюдали семь морфологических типов. В клинически нодулярной базалиоме никогда не встречался поверхностный мультицентрический тип и базосквамозный тип. Обращает на себя внимание высокая частота случаев клинически нодулярной базалиомы, имеющих сложное морфологические строение - 45,8% (преобладали солидно-аденоидные и солидно-микронодулярные опухоли). Частота сложного гистологического типа в базалиоме в целом не превышала 30% .

Отдельно мы проанализировали частоту неблагоприятных в прогностическом отношении гистологических типов, встречающихся при клинически нодулярной форме. Прогностически неблагоприятными

большинство авторов рассматривают микронодулярный, инфильтративный, инфильтративно-склерозирующий, базосквамозный. Опухоли данного морфологического строения чаще всего рецидивируют после любых методов терапии. При нодулярной базалиоме встречались следующие агрессивные гистологические типы: микронодулярный (8,6%), солидно-микронодулярный (8,7%), солидно-инфильтративный (5,7%), солидно-инфильтративно-склерозирующий (5,7%), микронодулярно-аденоидный (5,7%). В целом агрессивные типы встречались в нодулярной базалиоме в 34,4% случаев. При разных клинических формах базалиомы агрессивные типы отмечались в 30,4% случаев: микронодулярный (4,8%), инфильтративный склерозирующий (4,0%), базосквамозный (3,2%), инфильтративный (0,8%), солидно-микронодулярный (5,6%), солидно-инфильтративный (5,6%), солидно-инфильтративно-склерозирующий (4,0%), микронодулярно-аденоидный (2,4%). Обращает на себя внимание значительное преобладание микронодулярного компонента в нодулярной базалиоме, по сравнению с базалиомой в целом 23,1% и 12,8% соответственно (р<0,05). Высокая частота микронодулярного компонента вклинически нодулярной базалиоме установлена нами впервые. Пролиферативная активность клеток нодулярной базалиомы

Изучение индекса пролиферации Ю67 в нодулярной базалиоме, которая имела солидный, солидно-аденоидный, аденоидный и солидно-инфильтративный тип строения показал, что индекс К67 распределялся в пределах от 8,6% до 32,1% (рис.1.), при этом среднее значение индекса Ю67 составило 15,02±4,91%. Клетки, положительно реагировавшие с маркером Ю67, распределялись либо диффузно по клеточным комплексам, либо группировались преимущественно в периферических отделах. В семи случаях, что составило 70%, наблюдали рассеянное распределение клеток, экспрессирующих маркер, в трех случаях, что составило 30%, клетки, экспрессирующие маркер, распределялись по периферии комплексов. Вторая группа исследованных случаев гистологически была представлена опухолями,

которые морфологически содержали микронодулярный компонент.

18

Микронодулярный тип был представлен в 3-х случаях, сочетание солидного и микронодулярного строения также отмечали в трех случаях, в двух отмечалось сочетание микронодулярного и аденоидного компонента. Индекс Кд67 распределялся в пределах от 13,7% до 35,4% (рис.1), при этом среднее значение индекса Кл67 составило 21,72±3,91. Половина опухолей имела индекс пролиферации определенный как высокий. Клетки, экспрессирующие маркер Кл67, в 75% случаев диффузно распределялись по клеточным комплексам, в 25% случаев наблюдали их группировку преимущественно по периферии последних.

Полученные нами данные свидетельствуют, что в отличие от базалиомы в целом, при которой преобладает однотипное строение, нодулярная ее форма примерно в половине случаев имеет сложное морфологическое строение. При этом в два раза чаще при нодулярной форме встречается микронодулярный компонент. Опухоли подобного строения, как правило, отличаются высоким инвазивным потенциалом и включены в группу риска по развитию рецидивов. Наши исследования по изучению пролиферативной активности клеток подтвердило более агрессивный потенциал микронодулярных базалиом,

микронодулярныи тип

голидныи.дденоидныи, инфильтр<*гивный

0% 20% 40% 60% 80% 100% я низкий ■ средний а высокий

Рис. 1. Уровень пролиферативной активности клеток в гистологических типах базалиомы

в которых индекс пролиферации был выше, по сравнению с опухолями иных гистологических типов. Полученные результаты диктуют необходимость разработки нового метода лечения нодулярной базалиомы, эффективного при опухолях различного морфологического строения, в том числе и агрессивных. Кроме того, метод должен обеспечивать приемлемый косметический результат лечения, важность которого объясняется преимущественной локализацией опухоли на открытых участках кожного покрова.

Лечение аппликационным методом нодулярной базалиомы

Лечение аппликационным методом с помощью препарата Мардил Селен проводилось 50 больным солитарной нодулярной базалиомой , в том числе 28 женщинам и 22 мужчинам в возрасте от 32 до 72 лет (в среднем 46,7 ± 4,4 года ). Давность заболевания варьировала от 1 года до 9 лет ( в среднем 2,2 ± 0,5 лет). Опухоль локализовалась в 38 (76%) случаях на лице , в 2(4%) случаях на волосистой части головы , в 7(14%) случаях в области туловища и в 3(6%) -в области конечностей. Диаметр опухолей варьировал от 0,5 до 1,8 см, т.е. по Международной классификации опухолей они имели стадию ТШ0М0.

Нодулярная базалиома в 13 ( 26 % ) случаях ( в 5 у мужчин, в 8 у женщин ) была представлена его язвенной разновидностью и в 7 из этих случаях из них была рецидивной. Такая нодулярно - язвенная базалиома в 3 случаях локализовалась на носу (в 2 случаях рецидив наступал после хирургического иссечения, в одном - после лазероиндуцированной термотерапии) , в 1 случае - на щеке ( рецидив после фотодинамической терапии ) , в 2 - на виске (рецидив после хирургической эксцизии ) , в 2 - в периорбитальной области , в 2 - в носогубном треугольнике, по одному - в области лба , подбородка (рецидив после фотодинамической терапии ) и на ушной раковине.

Диагноз базалиомы в 16 случаях был подтвержден гистологическим, в

34- цитологическим методом. При гистологическом исследовании в 3-х случаях

20

наблюдался микронодулярный тип строения, в 3-х- - солидно-микронодулярный, в 3-х - микронодулярно-аденоидный тип строения, в 3-х случаях - нодулярный солидный, в 2-х - нодулярный аденоидный и в 2-х -солидно-инфильтративный тип.

Препарат Мардил Селен наносился пластиковым шпателем или с помощью прилагаемого стеклянного капилляра на предварительно обезжиренную 70% спиртом поверхность образования. Обработку проводили за 4 аппликации, захватывая 1-2 мм видимо здоровой кожи, до появления плотного, беловато-серого окрашивания. Изменение окраски ткани происходило в течении 2-3 минут после нанесения препарата. Одновременно отмечалось изменение консистенции новообразования, которая становилась более плотной. Максимальная дозировка Мардил Селена не превышала 0,2 мл на аппликацию. Обработку проводили на 1-е, 2-е, 8-е,и 22 сутки.

Вокруг новообразования после аппликаций препарата Мардил Селен наблюдалась транзиторная полоска гиперемии и отека, которая проходила через 24-48 часов после завершения процедуры. На следующий день после аппликации патологический очаг мумифицировался, приобретая темно-коричневый оттенок и резко уменьшался в размерах. Сформировавшийся таким образом струп между аппликациями Мардил Селена смазывали 10% раствором

КМп04. Самопроизвольное отделение его отмечалось через 2-4 недели после окончания лечения. Заживление проходило без осложнений.

При контрольном осмотре через 1 месяц после лечения у всех пациентов на месте базалиомы оставалась незначительная застойная гиперемия и пигментация. При контрольном осмотре через 3 месяца в 36(72%) случаях наблюдалось полное восстановление кожного покрова (реэпитализация), в 14(28%) случаях на месте опухоли оставалась рубцовая атрофия. Излечение по данным клиники и результатов цитологического исследования было

подтверждено в 48(96%) случаях. Косметические результаты лечения подтверждали данными

./1

Первичная

llillll If®!

Рецидивная ИМЯ ШМЯШШШШаШ ' 1

■ излечение

■ рецидив

75,00% 80,00% 85,00% 90,00% 95,00% 100,00%

Рис.2. Эффективность лечения первичной и рецидивной базалиомы препаратом Мардил Селен

ультразвукового сканирования на аппарате высокого разрешения DUB с датчиком 75 МГц. До лечения в дерме отмечали гипоэхогенные участки с четкими боковыми и нижней границами овальной или округлой формы. Эпидермис над очагами был несколько утолщен. После лечения на местах регрессировавшей базалиомы определялась гиперэхогенная дерма, которая не отличалась по акустической плотности от окружающей дермы, которая не подвергалась воздействию препарата Мардил Селен. Толщина эпидермиса в зонах реэпитализации и рубцовой атрофии была сопоставима с толщиной эпидермиса в здоровой коже (97,3+6,2 мкм и 91,5±15,3 мкм соответственно).

В 2 случаях через 3 мес после лечения при цитологическом исследовании были обнаружены опухолевые клетки. Эти базалиомы в дальнейшем лечили околоочаговыми инъекциями интрона А ( интерферон-альфа2Ь).

Отдаленные результаты лечения были прослежены в течение одного

года-рецидив был отмечен в 2 случаях: на сроке 4 месяца рецидивировала

22

рецидивная базалиома (микронодулярный тип нодулярно-язвенной базалиомы носа), на сроке 12 мес рецидивировала первичная базалиома (микронодулярно-солидный тип нодулярно-язвенной базалиомы носа). Для лечения рецидивов так же использовали интрон А.

Таким образом, метод лечения нодулярной и нодулярно-язвенной базалиомы препаратом Мардил Селеном высоко эффективен как в отношении ближайших, так и отдаленных результатов. Его эффективность при первичной нодулярной и нодулярно-язвенной базалиоме составляла 97,6%, при рецидивной нодулярно-язвенной 85,5%. В целом 96%. Метод характеризовался высокой комплаентностью. Хорошие косметические результаты лечения наблюдались в виде реэпителизации очагов в 72% случаев и в 28% случаев в виде формирования легкой рубцовой атрофии. Восстановление структуры дермы и толщины эпидермиса в очагах после излечения, определяемых при ультразвуковом сканировании, подтверждают высокий косметический результат лечения.

Выводы

1. Среди 237 больных солитарной нодулярной базалиомой - жителей Московской области - доля первичных опухолей состаляла 96,6%, рецидивных 3,4% . Чаще всего опухоли локализовались в косметически значимых областях: нос (27,4% случаев), щека (14,7%), периорбитальная область (11,4%). Подавляющее большинство нодулярныхбазалиом (88,2%) имели размер до 2 см (стадия ТШОМО).

2.Нодулярная форма базалиомы имеет особенности морфологического

строения. В 45,8% случаях она имела сложное строение, которое было

представлено 6 вариантами сочетаний различных гистологических типов и

дифференцировок. В 34,4% случаев встречались агрессивные морфологические

типы (микронодулярный, солидно-микронодулярный, солидно-

инфильтративный, солидно-инфильтративно-склерозирующий,

микронодулярно-аденоидный). Прогностически неблагоприятное

23

микронодулярное строение встречалось при клинически нодулярной базалиоме в два раза чаще, чем при других клинических формах.

3.Уровень пролиферативной активности клеток нодулярной формы базалиомы зависит от гистологического строении опухоли. Средний индекс Кл67 нодулярной базалиомы, представленной гистологически микронодулярным типом или содержащей микронодулярный компонент при сложном строении, составлял 21,72±3,91 и превышал в 1,5 раза уровень пролиферации нодулярной базалиомы, имеющей солидный, аденоидный и солидно-аденоидный тип строения (р<0,05). В 50% случаев опухоли микронодулярного строения имели высокую пролиферативную активность клеток, тогда как базалиомы иного строения в 90% случаев характеризовались средним уровнем пролиферации.

4.Разработан аппликационный метод лечения солитарной нодулярной базалиомы в стадии ТШ0М0 препаратом Мардил Селен. Эффективность метода с учетом отдаленных результатов в терапии первичной базалиомы составила 97,6%, в терапии рецидивной - 85,5%. Метод характеризуется безопасностью и высокой комплаентностью.

5.Аппликационный метод лечения препаратом Мардил Селен обеспечивает хорошие косметические результаты в виде реэпителизации очагов в 72% случаев и формирования легкой рубцовой атрофии в 28% случаев, что не требует дальнейшей косметической коррекции.

Практические рекомендации

1.Разработан высокоэффективный аппликационный метод лечения базалиомы препаратом Мардил Селен, который может быть рекомендован для терапии первичной и рецидивной солитарной нодулярной базалиомы в стадии ТШ0М0.

2.Рекомендуется проводить аппликации препарата Мардил Селен на

1-е, 2-е, 8-е сутки, если размер опухоли на превышает 1,0 см. Дополнительная обработка на 22-е сутки рекомендуется при опухолях, имеющих размер более 1,0 см.

3.Аппликационный метод лечения препаратом Мардил Селен может

24

быть рекомендован для терапии микронодулярного типа базалиомы, имеющего высокий инвазивный потенциал.

4.Аппликационный метод лечения препаратом Мардил Селен обеспечивает хороший косметический результат, поэтому он может быть рекомендован для лечения базалиом, локализующихся в косметически значимых зонах.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Молочков A.B., Хлебникова А.Н., Алиева П.М., Румянцев С.А. Аппликационный метод лечения рецидивной базалиомы. //Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. Сборник статей научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФО 23-24 мая, Москва. -2013. - С38. -39.

2. Селезнева Е.В., Безуглый А.П., Бикбулатова H.H., Белков П.А., Алиева П.М. Ультрасонографические особенности актинического кератоза. // Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. Сборник статей научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФО 23-24 мая, Москва.-2013.-С.87 -89.

3. Молочков В.А., Хлебникова А.Н.,Алиева П.М. Совершенствование аппликационного лечения нодулярной базалиомы. // Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. Сборник статей научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФО 24-25 мая, Москва. -2012. - С. 67-68.

4. Хлебникова А.Н., Селезнева Е.В., Бобров М.А., Алиева П.М. Пролиферативная активность и межклеточная адгезия в эпителиальных новообразованиях кожи. // Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. Сборник статей научно-практической конференции дерматовенерологов ЦФО 24-25 мая, Москва. - 2012. - С. 110-112.

5. Молочков В.А., Молочков A.B., Алиева П.М., Хлебникова А.Н., Седова Т.Г. Совершенствование аппликационного метода лечения нодулярной базалиомы. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. -№.2 -С. 11 -14.

6. Молочков В.А., Сухова Т.Е., Третьякова Е.И., Акопова К.В., Королева Л.П., Прокофьев A.A., Румянцев С.А., Романенко Ю.С., Алиева П.М., Молочков A.B. Сравнительные результаты эффективности лазероиндуцированной фотодинамической терапии поверхностной и микронодулярной базалиомы. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - №4. - С. 30-37.

7. Молочков В.А., Хлебникова А.Н., Алиева П.М., Седова Т.Г., Селезнева Е.В. К лечению рецидивного базально-клеточного рака кожи. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - №З.С.6-8.

Аннотация

Работа посвящена изучению клинико-морфологических особенностей базалиомы кожи и разработки нового аппликационного метода лечения. Целью настоящей работы явилось повышение терапевтической эффективности и улучшение косметических результатов лечения солитарной нодулярной базалиомы аппликационным методом терапии препаратом Мардил Селен. В исследовании проанализированы клинико-морфологические данные и результаты иммуногистохимического исследования с маркером пролиферации Ki67. Разработан новый аппликационный метод лечения солитарной нодулярной базалиомы T1N0M0 препаратом Мардил Селен. Показано, что нодулярная форма базалиомы имеет особенности морфологического строения. В 34,4% случаях встречались агрессивные морфологические типы. Прогностически неблагоприятное микронодулярное строение встречалось при клинически нодулярной базалиоме 2 раза чаще. Средний индекс Ki67 нодулярной базалиомы микронодулярного гистологического строения в 1,5 раз превышает уровень пролиферации нодулярной базалиомы иного

26

гистологического строения. Разработан аппликационный метод лечения солитарной нодулярной базалиомы в стадии T1N0M0 препаратом Мардил Селен. Эффективность метода с учетом отдаленных результатов в терапии первичной базалиомы составила 97,6%, в терапии рецидивной - 85,5%. Аппликационный метод лечения препаратом обеспечивает хорошие косметические результаты в виде реэпителизации очагов в 72% случаях и формирования легкой рубцовой атрофии в 28% случаях.

Summary

The work is devoted to the study of clinically morphological features of basal cell carcinoma of the skin and development of a new application of the method of treatment. The aim of this work was to increase the therapeutic efficacy and improved cosmetic results of treatment of solitary nodular basal cell carcinoma by application method of drug therapy Mardil Selenium. The study analyzed clinical and morphological data and the results of immunohistochemical studies with the proliferation marker Ki67. Developed new application method of treatment of solitary nodular basal cell carcinoma T1N0M0 drug Mardil Selenium. It is shown that the nodular form of basal cell carcinoma has a particular morphological structure. Of 34.4% of cases met aggressive morphological types. Adverse prognostic micronodular structure met with clinically the nodular basal cell carcinoma 2 times more often. The average index Ki67 nodular basal cell carcinoma micronodular histological structure 1.5 times the level of proliferation of nodular basal cell carcinoma other histological structure. Developed application method of treatment of solitary nodular basal cell carcinoma in stage T1N0M0 drug Mardil Selenium. The efficiency of the method taking into account the long-term results in the treatment of primary basal cell carcinoma were $ 97.6%, in the treatment of relapsing - 85,5%. Application method of drug treatment provides good cosmetic results in the form of reepithelization lesions in 72% of cases and the formation of a light scar atrophy in 28% of cases.