Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль нарушения мембранно-клеточного транспорта натрия, функции почек, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и показателей гуморального иммунитета в развитии и течении гипертонической болезни (По данным 10-летнего наблюдения)

РГб од

^ п ^|С^РЩО,^ОГИЧЕСКИй НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН_

На правах рукописи

ЖАРОВА Екатерина Александровна

РОЛЬ НАРУШЕНИЯ МЕМБРАННО-КЛЕТОЧНОГО ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, ФУНКЦИИ ПОЧЕК, РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ

СИСТЕМЫ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

(По данным 10-летнего наблюдения)

14.00.06— Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1993

Работа выполнена в Институте кардиологии им. А. Л. Мяс-никова Кардиологического научного центра РАМН.

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ

Доктор медицинских наук, профессор АРАБИДЗЕ Г. Г.

Доктор медицинских наук, профессор НАСОНОВ Е. Л.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Доктор медицинских наук, профессор МАЗАЕВ А. В.

Доктор медицинских наук, профессор МУХИН Н. В.

Доктор медицинских наук ОСИПОВ С. Г.

Ведущая организация — Московский медицинский стоматологический институт им. Н. А. Семашко МЗ РФ.

Защита состоится «_*/¿¿Р^_| 1993 года

в « /3 » часов на заседании Специализированного совета (Д. 001.22.01) Кардиологического научного центра РАМН (121552, Москва, 3-я Черепковская ул., 15-А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кардиологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан .» -1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

Т. Ю. ПОЛЕВАЯ

О Б а А Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Несмотря"на значительные достижения в изучении этиологии, патогенеза, клинических проявлений, дифберенциальной диагностики и способов лечения гипертонической болезни (ГБ) , многие аспекты этого заболевания остаются не ясными. Термины "эссенциалъная" или "первичная" гипертония , а также их синоним "гипертоническая болезнь", принятый в отечественной медицине, обозначают заболевание "неизвестной природы" , наблюдаемое у основной массы больных с повышенным АД, в рамках которого удается выделить различные клинико-патофизиологические варианты. [ И. К. Шхвацабая, 1985, Zanchetti, 1985; Biihler, 1990 ). В основе каждого из них лежат определенные патогенетические механизмы или их сочетание, оказывающие 'доминирующее влияние на течение и прогноз болезни в каждом индивидуальном случае.

В свете современных представлений о выраженной генетической, патофизиологической и клинической неоднородности ГБ, подтвержденной многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями генетически обусловленных нарушений структуры и функции клеточных мембран ,гемодинамических показателей, водно-солевого обмена и функции почек, состояния прессорных и депрессорных гуморальных систем, функции и структуры органов - мишеней необходимо всестороннее изучение факторов, участвующих в патогенезе ГБ.

Г'Б относится к числу наследственно обусловленных заболеваний с полигенным типом наследования [Sin? et al,1986; Williams et al., 198?], при котором значение разнообразных генетически детерминированных нарушений функции ионтранспортируквдх систем, создающих предпосылки для возникновения и развития заболевания не вполне ясно.

Одним из генетически обусловленных нарушений при первичной АГ, является повышение скорости натрий-литиевого противотранспорта С НЛП) в эритроцитах, в два раза превышающего уровень такового у нормотоников.что связано с особенностью структуры и функции .клеточных мембран, присущей ГБ [ Ю. В. Поетноз и С. В. Орлов, 1987; Canessa et al. , 1980, 1988). Выделение указанного, фенотипа позволяет формировать относительно гомогенные группы среди неоднородных больных ГБ, а также использовать определение скорости НЛП в эритроцитах для дифференциальной диагностики ГБ и симптоматических форм АГ,а также их сочетания у некоторых больных СЕ А. Лосов и соав. 1964

А. О. Елисеев и соавт.. 1988 J.

Почки при ГБ являются важнейшим органом регуляции АД и водносолевого гомеостаэа и в то же время одним иэ органов -мишеней, нарушение функции которого является фактором стабилизации АД на высоком уровне. С Г. Ф. Ланг , 1950; Guyton et el., 1977; А. А. Некрасова и соавт., 1980; DiBona, 19923. Азотвьщелительная и концентрационная функция почек у Сольных ГБ длительное время сохраняется на нормальном уровне, особенно при эффективном контроле АД. Однако при ГБ выявлены многообразные особенности нейро-эндокринной регуляции функции почек и ее гемодинамики , значение которых в развитии.ГБ изучено не достаточно.

Важнейшими особенностями функции почек, обеспечивающими вод--но-солевой гомеостаэ и регуляцию АД, является переключение почечного баростата, изменение почечного кровотока и соотношения прессорных и депрессорных гуморальных систем, кининов и проста-гландинов.

Для выявления специфических особенностей функции почек при ГБ, связанной с способностью к выделению избытка натрия я механизмов ее регуляции , применяются специальные нагрузочные пробы, в частности, объемно-солевое , поскольку в условиях обычного состояния водно-солевого гомеостаэа отличий , присущих ГБ. выявить не удается. С deVardener et al., 1987; Luft et al., 1988; Widgren et al 1991 ].

Вопрос о связи генетически контролируемых нарушений ионт-распортных функций клеточных мембран и функционального состояния почек , а также обратимости тех или иных специфических нарушений функции почек на ранней стадии ГБ , и их значения для прогноза заболевания практически не изучены.

В современной литературе отсутствуют данные , касающиеся данного аспекта проблемы ГБ. Имеются лишь единичные сообщения , указывающие на прогностическую значимость случайной величины АД в развитии ГБ при длительном наблюдении. Показано, что систематическое лечение больных ГБ в возрасте 30-69 лет в течение 5 лет ведет к значительному снижению смертности, в том числе от инфаркта миокарда С Paul, 1979; Five-years findings of the hypertension detection and follow-up program, 1979]

Однако, вытекающие из результатов этого исследования рекомендации о необходимости систематического лечения значительной части населения промышленно развиты« стран до сих пор остаются предметом

дискуссии. Результаты работы Я Вадимеки и соавт. , 1983 , касающиеся долговременного прогноза AT у лиц с юношеской гипертонией по современным представлениям не бесспорны , поскольку использованные авторами вольтажные критерии ЭКГ и рентгеновский контроль размеров сердца являются не достаточно чувствительными методами "чя оценки степени гипертрофии левого желудочка сердца, что являлось главным критерием прогрессировали ГБ з данном .исследовании. Кроме того , доказано, что развитие гипертрофии левого желудочка при ГБ только з 30£ случаев обусловлено гемодинамическим фактором.

Роль и место иммунологических нарушений при ГБ не определены и изучение данного аспекта, на первый взгляд, кажется проблематичным из-за отсутствия активного воспаления. Однако заслуживает внимания тот факт, что э экспериментальных и клинических исследованиях при первичной гипертонии обнаруживают широкий спектр органйгггецифи-чееких антител, в том числе антиядерные антитела, С Kristenseß and Andersen , 1978], повышение содержания в сыворотке циркулируют* иммунных комплексов и иммуноглобулинов определенных изотипов ( 7ç G, Ig А и lg Е) I Gudbrandson et al, 1981 ; Olsen et al, 19&V. Dzielak , 1992].

Описанные иммунологические особенности по современным, представлениям являются универсальными факторами, способствующими нарушению функции эндотелия . Так, было показано, что активность и синтез эндотелина регулируется циток«нами. [Fan and Rehaleh, 19921. Цитокины и эйкоэаноиды играют вадную роль в механизмах ревматического воспаления С Hopkins et al., 1990]. Циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины изотипов А и Е обладают тропизмом к сосудистой стенке, участвуют в механизмах спазма и про&пфе-ративных изменений сосудистой стенки, а также тромбообразования [ishizaka et al, 1972: Cines et al, 1986; Knauer et al, 1981; ] и могут таким образом играть определенную роль в патогенетических механизмах ГБ, а также васкулитов.

Заслуживает внимания тот факт, что при ревматоидном артрите С РА), который относится к числу1 наиболее частых воспалительных ревматических заболеваний , АР по данным Института ревматологии РАМН выявляется у 36Z этих больных. С 0. С. Саморядова, 3. М. Балабанова. 1987], что совпадает в данными Boers et al., 1987. обнаружившими AT у 30Z больных РА.

Сочетание РА с АГ несомненно создает трудности в лечении этих больных базисными нестероидными и стероидными противовоспалитель-

ными препаратами, а тагане циклоспорином А. частым побочны действием которых является развитие АГ. Кроме того , остается н ясным, определяется ли частота АГ при РА случайным сочетанием дву распространенных нозологических форм или непосредственно связана особенностями патологического процесса при РА.

В последние годы опыт применения ингибиторов ангиотензин-прев рашдющего фермента (ИА1КМ свидетельствует о том, что сфера их при менения не ограничивается сердечно-сосудистыми заболеваниями и мо жет быть расширена-. Механизмы действия препаратов этого класса ин ченсивно изучаются, в том числе, на молекулярно-клеточном уров не. [Robertson and Nicholls, 1992].

Основной предпосылкой для применения ИАПФ, содержащих тиолову группу, в качестве противовоспалительных средств является струк турное сходство с базисным противовоспалительным препаратом D-ne ницилламином и блиЕК'ий спектр побочных эффектов CDelfraissy е al. . 1984; Simon et al.,. 19861.

В литературе имеются единичные сообщения о благоприятном влия нии ИАПФ, каптоприла, на течение иммунопатологического процесса экспериментальных зкивотных - моделях аутоиммунной ревматическо патологии и системной красной волчанкиД Herlitz et al.. 1988] Некоторые предварительные результаты свидетельствуют о базисно противовоспалительном действии каптоприла при лечении больных РА CMerlet et al- . 1981: Martin et al.. 19823

Учитывая большую актуальность проблемы, неясность многи аспектов .ютогенеза ГБ. а также необходимость поиска предикторо неблагоприятного течения засолевания на ранних его стадиях был предпринято настоящее исследование.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Изучить роль комплекса факторов, включающих отя гошенную по АГ наследственность, высокий уровень генетическ контролируемого показателя натрий-литиевого противотранспорта эритроцитах, функцию почек и состояние ренин-ангиотензин-альдос тероновой системы , а также показатели гуморального иммунитета патогенетических механизмах и течении гипертонической болезни.

Изучить клинико-патофи:ыи логические особенности АГ у больных иммунологкчески обусчовленным заболеванием, ревматоидным артритом и оценить антигипертензивную и противовоспалительную эффективност ингиОитора АГВ>, каптоприла . у данной категории Сольных.

Для достиженм поставленной цели были сформулированы ЗАДАЧИ 1. Еыдехлгь больных ГБ с нормальны« и повышенным значением

атрий-литиевого противотранспорта (НЛП) в эритроцитах.

2. Изучить соотношение НЛП, показателей водно-солевого гомео-таэа. активности ренин-ангиотенэин-альдост'"роновой системы( РААС), атрийвыделительной функции почек, показателей сосудистой ре--ктивноети к норадреналину, уровня общего холестерина сыворотки ХС).

3. Оценить влияние солевой нагрузки на.скорость НЛП ин виво к и витро.

4. Дать характеристику типов натрийвыделительной функции по-[ек и ее регуляторных механизмов при солевой нагрузке у больных ГБ ю сравнению с здоровыми лицами.

5. Изучить влияние каптоприлэ на показатели натрийвыдели-■ельной функции почек при солевой нагрузке у больных ГБ.

6. Лать . характеристику клинических особенностей и течений "\а-юлевания на протяжении 10 лет наблюдения у исследованных больийс 'Б лабильного течения (1Б-ПА ст. по отечественной классификации}. 5ыделить критерии неблагоприятного течения заболевания.

7. Исследовать показатели гуморального иммунитета у больных 'Б, оценить их патофизиологическую значимость.

в. Изучить шинико-патофизиологические особенности АГ , разившейся на фоке иммунологически активного воспалительного про-ксса, ревматоидного артрита.

у. Исследовать влияние каптоприла на уоовень АД и показатели 1ктивности воспалительного процесса у даниол категории больных.

НОВИЗНА. Впервые комплексно изучены различные патофиэиологи-кские звенья регуляции АД у больных ГБ, включающие генетически «знтролируемый вид клеточного транспорта натрия , компонент и ре-шн-ангиотензин-альдостероновой системы, функцию почек," связанную транспортом натрия , состояние гуморального эвена иммунитета,

С помощью солевой нагрузки выявлены особенности натрийвыдели-гельной функции почек и ее регуляция , дополненные исследованиями 1Н витро , расширяющими представления об изменчивости показателя ^.атрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах и функции почек в условиях изменения объемно-солевого гомеостаза.

В рамках ГБ выделен клинлко-патофизиологический вариант, основным патогенетическим эвеном которого является наличие генетически детерминированного нарушения мембрално-клеточного транспорта катрия, что ассоциируется с наклонностью к почечной ретенции натрия и неблагоприятным течением ГБ в виде стабилизации АГ и пораже-

ния органов - мишеней , свидетельствующих о гемодинамической значимости АГ - ангиопатии сетчатки и гипертрофии левого желудочка сердца.

КлиничёСки этот вариант наиболее часто встречается у больных ГБ с отягощенной наследственностью, характеризуется кризоподобным повышением АЛ. сочетается с гиперхолестеринемией.

Впервые показано, что, у больных с задержкой натрия при солевой нагрузке увеличивается амплитуда сосудистой реактивности к но-радреналину , опосредованная кальцийзавиоимым механизмом, что может косвенно свидетельствовать о повышенной солевой "чувствительности" у данной категории больных.

Выявлены предикторы неблагоприятного течения у данной категории больных . Полученные результаты убедительно свидетельствуют о важнейшей роли почечного фактора в этом процессе, нарушении внут-рипочечной гемодинамики и снижении способности выделять избыток натрия из организма .

Впервые показано, что нарушения в системе гуморального иммунитета при ГБ неосложненного течения характеризуются гиперпродукцией иммуноглобулинов иэотипов А и Е , обладающих тропизмом к сосудистой стенке, коррелирующих с амплитудой сосудистой реактивности с норадреналину и показателями почечной гемодинамики у больных с отягощенной по АГ наследственностью и высокой скоростью НЛП в эритроцитах . Эти результаты свидетельствуют о вовлечении компо-н чтоб иммунной системы в регуляцию сосудистых реакций у данной категории больных ГБ.

изучены юынмко-патофизиологические характеристики больных с АГ на фоне иммунологкчески обусловленного заболевания, ревматоидного артрита, позволяющие сформулировать представление об особом субтипе ¡этого заболевания, протекающего с синдромом АГ, а не сочетании двух распространенных нозологических форм. Показано, что АГ •фи ревматоидном артрите ассоциируется с высокой активностью основного патологического процесса. В развитии АГ у данной категории больных имеет значение высокое содержание ангиотензина-II в плазме , а также гиперпродукщг иммуноглобулина Е.

Доказана антигиясртензивная и противовоспалительная активность каптоприда, применяемого длительно на протяжении 3-х месяцев в дозе 150 мг в сутки у тяжелого контингента больных РА , протекавшего с синдромом АГ. Ыехе^изы антилшертензивного и противовоспалительного действия > данной категории больных тесно ассоциируется с

клиническим улучшением , уменьшением суставных к системных проявлений . а также снижением СОЭ, титров ревматоидного и антинуклеар-ного факторов и высокой концентрации ангиотеязина-П в плазме.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные важны для раннего выявления . наблюдения и лечения Сольных ГБ , имеющих риск неблагоприятного течения ГБ, стабилизации АГ , прогрессировала ангио-патии сетчатки и развития гипертрофии левого желудочка На основании совокупности факторов, отражающих наследственную предрасположенность к АГ. функциональное состояние почек, связанное с транспортом натрия и их гемодинамикой, .предложены критерии , классифицирующие больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом заболевания.

Впервые на основании данных многофакторного анализа установлено, что наиболее значимым для прогнозирования риска неблагоприятного течения заболевания у данной категории больных является по;ЗЬ;-вение сопротивления сосудов почек, наряду с уровнем АД, величиной экскреции натрия при солевой нагрузке и скоростью натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах. Наиболее значимым из них для прогноза является повышение сопротивления сосудов ПСЦС'А.

.Доказано положительное влияние каптоприла на функцию почек, связанную с транспортом натрия, у подавляющего большинства Сольных с начальной стадией ГБ, что свидетельствует о функциональном и обратимом характере нарушений и служит обоснованием для его применения у данной категории больных.

Полученные результаты о выраженном противовоспалительном и им-муномодулирующем. а также отчетливом антигилертензивном действием каптоприла у тяжелого контингента Сольных ревматоидным аргрито?; прогрессирующего течения , протекающим с синдромом АГ,' у которых не отмечается достаточной эффективности базисных препаратов или их применение ограничено, расширяет показания для его применения .

•ЮРМЫ ВНЕДРЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу Института кардиологии им. А. Л Мясникова КНЦ РАМН-и Института ревматологии РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 28 работ. Материал диссертации обсуждены и доложены на : Советско-Американском симпозиуме по проблеме "Артериальная гипертония", Сочи, 1978; XVII! съезде кардиологов, Ленинград. 1981; Советско-Германском симпозиуме по артериальной гипертонии, Берлин, 1980; Симпозиуме стран-членов СЭВ по проблеме " Гемодияамические и нейрогу-

моральны» аспекты артериальной гипертонии" , Прага , 1982; II Всесоюзной конференции "Патофизиология почек и водно-солевого обмена"; 1983; Годичной сессии КВД РАМН по проблеме "Артериальная гипертония", Москва, 1992; XXI Международном конгрессе по внутренней медицины, Перу, 1992 .

Апробация диссертации состоялась 01/12/1992 г. на заседали Ученого совета Института кардиологии им. А. Л. Мясникова КНП РАМН Диссертация рекомендована к защите.

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, 5 глав , заключения , выводов и практических рекомендаций . Работа изложена на. страницах машинописного текста, содержит.*^

таблиц, рисунков . Указатель литературы включает. источник

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

1. Объект и методы исследоеания,

Всего обследовано 370 больных, в исследование включено 31С больных с верифицированным диагнозом ГБ неосложненного течения, мужского пола, средний ьозраст 41 ±3 года. Лабильная гипертония (ЛГ) или 1Б - ПА ст. по отечественной классификации была у 180 человек. Уровень АД у них в момент исследования равнялся 14716/921"? мм. рт.сг. Стабильная гипертония (СГ) или ПБст. была у 130 человек. АД у них равнялось в среднем 178±3/Ю5±2 мм. рт. ст. Продолжительность анамнеза АГ в среднем составляла ю±2 года. (Х£ЗЕ). В групп> контроля вошло 26 здоровых нормотоников ,не имеющих отягощенной пс ДГ наследственности, сопоставимых по антропометрическим данным.

Фактор отягощенной П2 &Е наследственности устанавливался кг основании, данных анамнеза, наличию АГ , развившейся в возрасте дс 50 лет у ближайших родственников, а также ее осложнений.

Клиническое обследование больных ГБ в стационаре включало повторное измерение АД в стандартных условиях согласно рекомендации ВОЗ, Я-графию органов грудной клетки , ЭКГ, исследование глаэноп дна, изотопную ренсграфию , УЗИ почек, внутривенную урографию. Брюшную аортографию и МР-то"ографию органов брюш..ой полости и головы проводили д я исключения симптоматического характера АГ лицш молодого возраста с высокой стойкой АГ .

Биохимические исследования включали исследование обших анализов крови, мочи, обявательное определение содержания в плаеш креатинина. илия. натрия, глюкозы, общего ХС. Уровень последней

оценивался на основании критериев Европейского Общества по изучению атеросклероза .

Скорость НЛП а эритроцитах, отршкающаг натрий-натриевый обмен через клеточную мембрану определяли классическим методом , разработанным Canessa et al, 1980. 1Летод внедре для обследования больных в Отделе АГ Института кардиологии им. а Л. Мясникова. Пробы крови. взятые для определения НЛП обрабатывались непосредственно после взятия, при необходимости сохранялись в холодильнике не более i часа при температуре 4" С . Конечная концентрация лития в образцах определялась в лаборатории ионного транспорта ИЭК КНЦ с помощью атомно-адсорбционного спектроанализатора , модель "PS-4 Spectrovac" фирмы Bai rd curope В. V Нидерланды.

Дополнительно проведаны исследования ин витро , в модальных опытах, позволяющие оценить изменения данного показателя в эр^гоо-штах здоровых лиц и больных ГБ , под действием солевой нагруЗ^ Для этого отмытые эритроциты инкубировались в плазме, полученной непосредственно и через 24 часа после окончания инфузии раствора NaCL . Скорость НЛП в эритроцитах определяли до у .чосле инкубации клеток и сравнивали динамику показателей с резул.,-гами контрольных опытов, где эритроциты инкубировались в собственной плазме испытуемого без солевой нагрузки.

Определение внутриклеточной концентрации и рецепторрегулируе-мого входа кальция в тромбоциты, в присутствии индукторов агрегации тромбоцитов проводили по методу Tsieri et al, 1982 с использованием индикатора Quin-2. Метод выделения и насыщения тромбоцитов Quin-2 описан Алтуховой , 1982. Флюоресценцию регистрировали на спектрофлюориметре "RF540", Япония.

Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновоЯ системы оценивали по активности ренина плазмы, (АРГО, концентрации ангиотензина-11 С А-II) и альдостерона в плазме (КАП) методом радиоиммуноаналиэа (РИА) с помощью коммерческих наборов "Cea-Ire-Sorin" Франция, "Aldoc", "Angiotensin-И", Швейцария согласно инструкции фирмы изготовителя. .

Суммарная функция почек оценивалась на основании покаЭаге я скорости клубочковой фильтрации (СКФ), способности к осмотическому концентрированию и разведению мочи и состоянию гемодинамики почек. СКФ рассчитывали на основании клиренса эндогенного креатинина. Содержание электролитов в плазме и моче определяли с помощью ионсе-дективного анализатора, модель "Noval", США.

Осмотические показатели определяли криостопическим методом с помоиью осмометра , модель "Osmette", США. Шказатели осмотического клиренса осмотически активных веществ и осмотически свободной воды рассчитывали по формуле. СЗ. Виктор.. 1968].

Гемодинамика почек исследована радиоизотопным методом с помощью Л31-гиппурата в лаборатории радионуклидных методов исследования Института кардиологии им. A Ыясникова КЩ РАМН, руководитель, профессор Е Б. Сергиенко. Показатели суммарного эффективного почечного кровотока и сопротивление сосудов почек рассчитывали по формуле, предложенной Razzak et al., 1967.

Натрийвыделительная функция почек (ФП) и механизмы ее регуляции оценивалась по результатом солевой нагрузки , которая проводилась в виде острого теста - внутривенной инфузии гиперосмотического 15Z.) раствора хлористого натрия (NaCL) со скоростью введения 0.1 мл/мин/кг массы те на в течение 50 мин под контролем АД. величины диуреза и экскреции натрия. С Авторское свидетельство N95975, "Способ определения нарушения натрийтраснпортирующей функции почек у больных зссенциальной гипертонией" ,1982] . Проба применена у 125 Сольных ГБ; 84 больных с ЛГ И 41 - СГ.

Протокол проведения соленая нагрузки . Утром в 07.00 заканчивался сбор мочи аа предшествующие нагрузке 24 часа, далее испытуемый собирал порцию мочи за 2 часа в Оазальных условиях до нагрузки для определения в суточных ( средняя величина за трое суток) и ба-зальных пробах ыочи показателей основных электролитов, осмотических показателей , креатинина.

До нагрузки трижды измеряли АД и ЧСС на правой руке в положении испытуемого сидя после 15 минутной адаптации. В пробах крови в ба-аальных условиях непосредственно перед нагрузкой определяли показатели НЛП в эритроцитах, АРП, А-II, КАП , содержание калия и натрия, осмольнооть.

В 09.00 внутривенно капельно вводился раствор NaCL. На протяжении 5 часов после инфузии испытуемый соблюдал полупостельный режим и воздерживался от приема пиши. АД и ЧСС контролировали каддьй час на протяжении 6 часов порле инфузии раствора NaCL.

В периоды времени 0, 60 мин, а также через 24 часа, на 7-е и 14-е сутки после инфузии снова анализировали исследуемые показатели крови : НЛП в эритроцитах. АРП, А-II . КАЛ, содержание натрия, калия в сыворотке и в моче .

Критерии для оценки указанной Ш выработаны при повторной исс-

ледовании здоровых добровольцев , воспроизг; "^мость результатов пробы у которых составила 91X. Критериями натрийвыделительной ФП после солевой нагрузки были - величина натрийуреэа и диуреза на протяжении 5 часов после инфуэии раствора ИаСЬ , выраженная в процента« к количеству введенного количества натрия и объема жидкости; время наступления максимального натрийуреэа и диуреза и их величины в абсолютных цифрах.

Реактивность сосудов к корадреналину в концентрации 10 -6 г/мл определяли методом кожной пробы путем фотоплетиэмографической регистрации интенсивности отраженного монохроматического света, СЕ. В. Оиепкова и С. Е. Устинова, 1985]. Исследование выполнено у 25 больных ГБ до и через 24 часа после теста солевой нагрузки в сопоставлении с характером натрийвыделительной ФП.

С помощью теста солевой нагрузки выделены группы больных ГБ с нормальной , сопоставимой с здоровыми лицами ФП, и ее отклонениями по типу ускоренного и эамедлейного выделения избыточного количества введенного при нагрузке натрия.

Влияние капгопшла на натрийвыделительную ФП при повторном проведении солевой нагрузки изучено у 44 больных ГБ о измененным состоянием указанной ФП ( 30 человек - ЛГ, 14 человек - СГ) . Капто-прил применяли на протяжении 2-х недель до проведения повторного нагрузочного теста в суточной дозе 75 мг при ЛГ и 100-150 при СГ. Результаты сравнивали с данными первого исследования .

Длительное наблюдение в течение 10 лет осуществляли у 52 вольных ЛГ, у которых исследована ФП с помощью солевой нагрузки, средний возраст 36±5 лет.

Больные приглашались для амбулаторного осмотра 1-2 раза в год для измерения АД. оценки состояния сердца и сосуде и глазного дна и взятия проб для специальных биохимических исследований .

Основополагающими критериями для оценки течения заболевания служили стабилизация АГ, диастолического АД на уровне 100-105 мм. рт. ст. ,т. е. переход в стадию стабильной гипертонии; появл.ние или усугубление степени ангиопатии сетчатки , свидетельствующей о гемодинамической значимости ГБ. Учитывали появление клинических признаков типичной стенокардии напряжения с учетом в этом случае степени ГЛК по данным вольтажных критериев ЭКГ, рентгеновского контроля границ сердца и Эхокг.

Показатели гуморального иммунитета и их значимость изучены у 50 больных ГБ. Состояние системы гуморального иммунитета оценивали

по содержанию в сыворотке циркулирующих иммунных комплексов (ПИК), иэотипов иммуноглобулинов б, А, М, Е , а также С4а-кошганента комплемента и бетаг-микроглобудина (^2м).

Концентрацию в плазме ЦИК, 1г <3, 1в А, I? м определяли методом лазерной нефелометрии в модификации С. Г, Осипова и соавт., 1981 и ЕИ.Руднева и соавт., 1984. Концентрация 1« Б и £2м определяли о помощью коммерческих наборов для РИА "РЬагиаоеа", Швеция •, компонента комплемента С-4а - "АтгзЬага", Англия согласно инструкции фирмы изготовителя.

Для определения антител к нативной ДНК использовали осаждение Н-ДНК-антител сульфатом аммония ( по Фарр) в модификации Цебецауэр и соавт,, 1981 и реакцию прямой гемаггдотинации с денатурированной ДНК.

Взятие проб крови у здоровых и больных ГБ для планового определения показателя клеточного транспорта натрия , состояния водно-солевого гомеостаэа и РААС,, функции почек, показателей гуморального иммунитета проводилось в стандартизованных условиях .после "контрольного" периода 5-7 дней пребывания в стационаре , соблюдении диеты N10, отмены антигипертензивных препаратов. Пробы крови брали утром натощак после 12 часового ночного голодания, воздержания от курения в день исследования и накануне.

Исследования РААС и иммунологических показателей выполнены в лаборатории клинической иммунологии Института кардиологии им. А. Л. Мясникова КНЦ РАМН , руководитель профессор Е. Л. Насонов. В качестве нормы использованы референтные величины показателей ,■ полученные при исследовании в данной лаборатории большого числа здоровых лиц.

В рамках совместных исследований с Институтом Ревматологии РАМН обследовано 60 больных с верифицированным в соответствии с классификацией Американской Ревматологической Ассоциации диагнозом ревматоидного артрита (РА) ; вое женщины молодого возраста, в среднем 43+5 лет, с длительностью анамнеза РА 12+2 года. Из них АГ наблюдалась у 44 человек, продолжительность анамнеза АГ составила 7+3 года АД в момент исследования равнялось в среднем 156±4/94±2 мм. рт. ст.

Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больньп ревматоидным артритом в стационаре Института Ревматологии РАМН включало Я-графию органов грудной клетки, . кистей , стоп, ЭКГ, исследование глазного дна , ренографию. внутривенную урографию , изме-

рение СКФ. Для оценки степени активности воспалит^тьного процесса определяли титры ревматоидного фактора (РФ) в латекс - тесте имму-ноферментным методом, ЦЖ методом преципитации 3.57. полизтиленгли-колем ( ПЭГ) о последующей регистрацией оптической плотности преципитата при длине волны 280 нМ.; антинуклеарный фактор (АНФ) определяли методом непрямой иммунофлюоресиенции.

Антигипертензивный и противовоспалительный эффекты каптоприла в дозе 1Б0 мг в сутки на протяжении 3-х месяцев лечения изучены у 10 человек с тяжелым прогрессирующим течением РА в сочетании с АГ и недостаточно эффективной терапией Оазисными противовоспалительными препаратами .

СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА результатов производилась на персональном компьютере PC АТ-286 с использованием пакета статистических программ SPSS РС+.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Показатель натрий-литиевого противотраспорта при ГБ.

Скорость НЛП в эритроцитах была исследована у 189 больных ГБ 26 здоровых лиц, из них у 41 человека повторно до 4 раз у одного и того же индивидуума с интервалом от 2 до 5 лет. Индивидуальные колебания данного параметра были незначительные .коэффициент вариации не превышал 5. 6%. В то же время показатель НЛП значительно варьировал у больных ГБ. его уровень колебался в пределах от 110 до 816 мкмоль/л клеток/час .

Достоверных различий скорости НЛП у больных ГБ в зависимости от стадии заболевания , а также корреляции с возрастом, уровнем систолического и диастолического АЛ, продолжительностью „олеэни , индексом Кетле, содержанием в плазме и экскрецией основных электролитов и осмолярностью плазмы не обнаружено.

Скорость НЛП в эритроцитах была достоверно выше у лиц с отягощенной наследственностью по АГ (группа 1), чем у лиц без семейного, анамнеза (группа 2), сопоставимых по антропометрическим , клиническим и биохимическим параметрам, а текже здоровых лиц (контроль) 0еэ семейного анамнеза АГ и равнялась соответственно 380+22 мкмоль/л клеток/час, 243129 мкмоль/л клеток/час и 170+47 мкмоль /я клеток /час, р<0.01. Достоверность различий скорости НЛП в эритроцитах в контроле и у больных VB в группах 1 и 2 была <0.01. Отягощенная по А? наследственность отмечена у 67Х исследованных больных ГБ . При

. этом повышенный показатель НЛП в два раза выше нормы встречался у 60Х больных с отягощенной наследственностью и лишь у 4.07. больных беэ семенного анамнеза.

Было изучено соотношение скорости НЛП в эритроцитах и активности РААС, важнейшей прессорной гуморальной системы при ГБ. Поскольку АРП у больных ГБ значительно варьировала, они Оыли разделены на группы с нормальной АРП , в диапазоне от 1.0 нг/мл/час до 3.0 нг/мл/чао (42* больных), супрессией АРП .т.е. низке 1.0 нг/мл/час (26% больных) и гиперренинемией , АРП более 3.0 нг/мл/час ( 332 больных), исследованной в стандартных условиях диетического режима и двигательной активности (1 час ортостаза). В группе 1 наиболее высокие значения скорости НЛП , 410+49 мкмоль/л клеток /час, коррелирующие с АРП, г -.0.620, р< 0.01) были обнаружены у больных ЛР с гиперренинемией по сравнению с норморенинеми-ей, где данный параме 1 равнялся 348+54 мкмоль/л/час (р< 0.01). У больных группы 2 закономерных различий скорости НЛП в эритроцитах в зависимости от АРП и корреляции между ними не выявлено. Существенных различий скорости НЛП в эритроцитах и зависимости от КАП или концентрации А-II в обеих группах в условиях обычного состояния водно-солевого гомеостаэе. <е обнаружено.

Заслуживает внимания тот факт, что скорость НЛП в эритроцитах у Сольных ГБ отличалась в зависимости от уровня обще о Ж. Циркулирующие липиды и липопротеиды могут изменять активность данной ионт-ранспортной системы , взаимодействуя с липидным компонентом клеточной мембраны эритроцитов.

У подавляющего большинства (86.6%) исследованных больных ГБ мужского пола молодого возраста уровень общего ХС находился в диапазоне 200 мг/дл - 250 мг/дл, что по данным Европейского Общества по изучению атеросклероза рассматривается как зона умеренного повышения и риска развития ИБС. У Сольных , имеющих уровень общего ХС >200 мг/дл скорость НЛП в эритроцитах была достоверно выше и равнялась 339±20 мкмоль/л клеток /час по сравнению с 185±28 мкмоль /л клеток/час у лиц с "идеально" нормальным уровнем УС , <200 мг/дл," р<0.01. Достоверной корреляционной связи между уровнем Ж! и скоростью НЛП в эритроцитах не обнаружено.

Полученные результаты показывают , что скорость НЛП в эритроци- • тах при ГБ тесно ассоциируется с фактором отягощенной по АГ наследственности. У бальных с указе,иным фенотипом выявляется гиперрени-немия, что Мч.жно считать неблагоприятным сочетанием патофизиологи-

ческих механизмов, поскольку при высокой АРП достоверно чаще наблюдается развитие сосудистых осложнений по сравнению с низко - и нор-морениновой формой ГБ. С Robertson, 19833,

Полученные факты о взаимосвязи скорости НЛП и уровня общего ХС важно учитывать д.»я формировании гомогенных по значению НЛП групп при исследовании различных аспектов патогенеза ГБ, в частности, изучении взаимодействия факторов риска и некоторых молекулярно-кле-точных звеньев патогенеза, обшх для ГВ и атеросклероза.

В настоящей работе основное внимание уделено изучению взаимосвязи функционального состояния почек, связанного с транспортом натрия, и особенностями данного вида мембранноклеточного транспорта натрия .

2. Натоийвыделительная функция почек и ее регуляции при солевой нагрузке у больных ГБ.

Показатели, характеризующие <ш в условиях солевой нагрузки у здоровых лиц и больных ГБ схематично представлены на рис. 1. У здоровых лиц характеристика <М1, условно обозначена как тип I. При этом за период времени 5 часов выводилось 40+8% введенного количества натрия в относительно небольшом объеме , 120115% от объема введенной жидкости. Максимальная экскреция натрия наблюдалась на 3-ем часу после инфузии раствора NaCL.

Указанные тип выделения солевой нагрузки отражает хорошую способность почек концентрировать мочу и выводить избыточное количество натрия без потери жидкости. Об этом свидетельствует высокий концентрационный градиент ll/P, репный 2.65Ю. 54.

У больных ГБ с помощью данного теста выделено два типа отклонения показателей ФП от нормы , ускоренное и замедленное выделение натрия.

Ускоренное выделение натрия по сравнению с здоровыми нормотони-ками, отражало типичный для ГБ феномен, в основе которого лежит переключение почечного баростата Величина экскреции натрия и мочи была достоверно выше , чем у нормотоников , пик максимальной реакции сдвинут к первому часу после ин уэии и по амплитуде выше , чем у здоровых. За период б часов после солевой нагрузки выделилось 60±77. натрия в объеме 1901202 по отношению к введенному количеству. (р<0.01 для каждого параметра). Максимальная экскреторная реакция наблюдалась через одпн час в отличие от типа 1, когда максимальное выделение натрия и воды отмечено на 3-ем часу после инфуэни раство-

ии«узия nacl

Рис.1. Выделение натрия ( U NA-V, mrol) и мочи (V, ml) при солевой нагрузке у больных ГБ по сравнению со здоровыми лицами; I- нормальное, И - ускоренное, Ш - замедленное выделение солевой нагрузки.

ра MaCL, Низкое значение концентрационного градиента U/P, 1.7+0.28 указывало, что диурез осуществлялся преимущественно эа счет осмотически свободной воды.

Задержка натрия при солевой нагрузке при ГБ характеризовалась сниженной по сравнению с нормой в два раза экскрецией натрия и мочи, о чем свидетельствует выделение всего лишь 19110Х введенного количества натрия в объеме, равном 70112% по отношению к введенному количеству. Кривая выделения натрия и воды имела монотонный характер. Значение концентрационного градиента U/P , равное 3.1±0.3б свидетельствовало о том, что диурез осуществлялся преимущественно эа счет осмотически активнь . веществ.

При ЛГ у 2/3 больных имелись отклонения натрийвыделительной ФП, выявленные с помощью теста солевой нагрузки. Из них больные ЛГ имели 1 тип выделительной СП в 26Х случаев, П тип в 50 X случаев. Заслуживает внимания тот факт, что у 24Х больных отмечена задержка натрия при солевой нагрузке , что является прогностически неблагоприятным фактором стабилизации KU При СГ имелось два варианта

отклонения ФП от нормы . ускоренное у большинства ( вбХ) больных и замедленное у 351 больных; нормальное выделение солевой нагрузки у них не отмечено.

Достоверных изменений уровня систолического и диастолического АД по сравнению с баэальным уровнем при солевой нагрузке у больных ГБ с различными типами ее выделения не выявлено.

Для изучения механизмов , способствующих формированию описанных выше особенностей ФП при ГБ сравнивали скорость НЛП в эритроцитах у больных с нормальной Ml , ускоренным и замедленным выделением солевой нагрузки.

Определяли базальный уровень и динамику активности РААС. параметры почечной гемодинамики : величину эффективного почечного кро- • вотока ( ЭПК) и сопротивления сосудов почек (ССГО. сосудистую реактивность к норадреналину и рецептор-регулируемый вход кальция в тромбоциты. Для дифференциации функциональных или структурных внут-рипочечных нарушений в развитии особенностей изучаемой Ml и их обратимости оценивали действие каптоприла на ее показатели.

Выявлено, что у больных ГБ с нормальным типом натрийвыделитель-ной функции почек (N- 12) базальная скорость НЛП достоверно не отличается от нормы и ровняется 192+38 мкмоль/л клеток/час. ' Напротив, у больных с ускоренным (N-25) и замедленным (N-19) выделением солевой нагрузки, скорость НЛП в эритроцитах достоверно выше, чем при нормальном выделении солевой нагрузки, наиболее, высокие значения отмечены у больных с III типом и равнялась соответственно 349+26 мкмоль/л клеток/час и 360+32 мкмоль/л клеток/час,( р <0.05 по сравнению с типом I)

В группе больных с III типом выделения солевой нагрузки по сравнению с нормальны I типом также отмечались особенности гемодинамики почек, которые заключались в снижении базального уровня ЭПК, равного 948+48 мл/мин в расчете на стандартную поверхность тела, и повышении ССП,равного 7600+341 дин-сек-см -5, р<0.01 по сравнению о типом I, где соответствующие показатели равнялись 1137+43 мл/мин и 5792+258 Дин-сек-см -5, ¡Х0.01.

Принтом корреляционый анализ зависимости НЛП в эритроцитах и показателей почечной гемодинамики показал, что у больных ГБ с поручением натрийвыделительной ФП имеется • " достоверная корреляция между НЛП и величиной почечного кровотока г - -0.364, р<0.01 и сопротивлением сосудов почек г-0.637, р<0.001 соответственно. При нормальном выделении солевой нзгруэки достоверной корреляции мезду указанным!! показателями не отмечено.

Баэальные показатели фильтрационной ФП, СКФ, рассчитанной на стандартную поверхность тела , достоверно не отличались при разных типах выделения солевой нагрузки и равнялись при 1,11 и III типах выделения, солевой нагрузки соответственно 112±15 мл/мин , 122±21 мл/мин и 107+9 ил/мин ( р>0.1 для каждого параметра).

Выявленные соотношения скорости НЛП в эритроцитах и показателей натрийвыделительной <Ш при солевой нагрузке у Сольных ГБ свидетельствуют о том, что нарушение функции указанной ионтранспортной клеточной системы отражают механизмы реабсорбции натрия в почках и служат клиническим подтверждением гипотезы, высказанной Ю. Е Иостно-аым и совт., 1987 о роли генерализованного дефекта клеточных мембран в патогенетических механизмах первичной АГ, в частности, регуляции функции почечного баростата

При динамическом исследовании скорости НЛП в эритроцитах йн ви-во в разные сроки после инфузии Natt, отличие больных ГБ от здоровых заключалось в более высоком по амплитуде и более продолжительном по времени увеличении скорости НЛП в эритроцитах после инфузии раствора NaCL. (рис. 2).

Максимальное увеличение скорости ШШ после инфузии NaCL наблюдается через 24 часа по сравнению с Сазальным уровнем. При измерении его через б суток после инфузии у здоровых скорость НЛП в эритроцитах не отличалась от исходного уровня, в то время как у больных ГБ оставалась повышенной .

Результаты , свидетельствующие о повышенной проницаемости мембран эритроцитов для ионов натрия у больных ГБ подтверждаются результатами опытов ин витро.

Скорость НЛП в эритроцитах достоверно возрастала по сравнению с исходным уровнем после инкубации эритроцитов больных ГБ в плазме , полученной через 24 часа после солевой нагрузки. В то время как в контрольном опыте, где для инкубации эритроцитов использована собственная плазма больного до нагрузки . достоверного изменения НЛП в эритроцитах в аналогичных условиях не отмечено. ( рис. 3)

Помимо мемЗранно-клеточного транспорта натрия в условиях теста солевой нагрузки была изучена динамика активности РААС при нормальном (I) , ускоренном (II) и замедленном (Ш) выделении натрия почками (рис. 4).

Достоверное отличие параметров РААС у .больных ГБ наблюдалось при III типе выделения солевой нагрузки. Особенность заключалась в

НЛП шшоль/л/чяс

бООп

ЗДОРОВЫЕ БОЛЬНЫЕ ГБ

400'

200-

•• ••

3

I

2 3 время

0 12

• р<аяз «*р«ш „ , 0-1 0-2

а- исхоаяыи у<>08екъ. 1—чере5» ц часа.

2-через в суток, з—через 14 суток пиилг нагрузки мда_

Рис.2. Изменение скорости НШ в эритроцитах у больных ГВ и эдо-> ровых лиц после солевой нагрузки по сравнению с исходным уровнем.

НЛП

ихмолъ/л/чяс 500

400

200' а

иоюсния

уРОЭЕНЬ

опыт

контроль

после

ИНХУ6ЯЦИМ

эритроцитов

?нс. 3. Изменение скорости ЮШ в эритроцитах у больных ГБ после инкубации клеток в плазме , полученной после инфуэни раствора МаО_

Рис.4. Динамика активности ренина плазмы (АРГО и содержание альдоотерона плазмы (КАП) после инфузии раствора NaCL.

отсутствии торможения активности РААС после нагрузки по сравнению с базальным уровнем в условиях расширения объема внеклеточной жидкости на максимуме солевой нагрузки,- как это имело место при нормальном выделении солевой нагрузки, что отражает неадекватное функционирование данной системы регуляции водно-солевого гомеостаза При ускоренном выделении нагрузки реакция РААС достоверно не отличалась от нормы, но была несколько снижена по амплитуде.

3. Сосудистая реактивность и натрийвыделительная Функция почек [щи солевой нагрузке £ больных ГБ. Помимо функционального состояния почек другим важным патогенетическим фактором в развитии ГБ является является развитие функциональных и структурных адаптивных изменений периферических сосудов. Значение амплитуды сосудистой реактивности ( CP ) к норадреналнну . измеренной методом кожной пробы , отражает реактивность микрососудов коки на введение прессорного агента, в данном случае норадрена-лина.

У исследованных больных ГВ баэадьнь» значения СР были достоверно вьше при сг , чем при ЛГ к равнялась соответственно 43.3+3.6 47. и 62.4+5.8 А%, р<0.01. В условиях обычного состояния водно-солевого гомеостаэа баэальная амплитуда СР к норадреналину коррелировала с уровнем систолического и диастолического АЛ, г -0.701 р<0.01 и г- 0.603 р<0.01 соответственно. В то же время корреляции между СР к норадреналину , скоростью НЛП в эритроцитах, компонентами РААС, а также содержанием в плазме и уровнем экскреции натрия не выявлено.

фи анализе изменения амплитуды СР к норадреналину после солевой нагрузки по сравнению с базальным уровнем у больных ГБ с разными вариантами выделения солевой нагрузки показано, что при нормальном выделении натрия амплитуда СР через 24 часа после инфузии ЫаСЬ достоверно не отличалась от баэального уровня и составила 43.3+4.2'&Х. и 42.6+ 4.2 &Х соответственно, р>0.1.

У больных с ускоренным натрийурезом амплитуда СР через 24 часа после инфуэии раствора НаС1 достоверно снизилась по сравнению с базальным уровнем с 46.7+2.5 ДХ до 31.3±4. 6 АХ р<0. 05, по-видимому, В результате массивього выделения натрия из организма

У больных с задержкой натрия через 24 часа после инфузии раствора ЫаСЬ отмечено достоверное увеличение амплитуды СР к норадреналину по сравнению с исходным уровнем с 44.5+3.8 АХ до 52. 6±4. 9 Д2, р< 0.05.

Параллельно с повышением амплитуды СР в указанный период времени после инфузии раствора Наа, у последних отмечено увеличение скорости НЛП в эритроцитах сопряженное с возрастанием рецептор-регулируемого входа кальция в тромбоциты, стимулированного агонистами ФАТ 10 -9М, АДФ 10 -БМ, вазопрессина 10 -5М (рис. 5).

Указанный феномен можно рассматривать как отражение механизма повышенной солевой "чувствительности" у больных ГБ с почечной ретенцией натрия , опосредованного кальцийзависимым механизмом.

Эти результаты показывают , что задержка натрия почками при солевой перегрузке приводит к увеличению вазоспастических реакций. Определенную роль в этих процессах мы'ут играть изменения, функцио--шрования натрий- и кальцийтранспортирующих клеточных систем, так *ак поток ионов регулирует потенциал клеточной мембраны , внутрик-кточную рН, передачу клеточного сигнала и обуславливает повышенную гувствительность сосудов к циркулирующим ваэопрессорным веществам.

НЛП

мкнолк/л/<мс МО,

400'

РЕТЕНЦИЯ НАТРИЯ СА**

200'

1200 ЮОО' 800

300 200 юа - о

•ят ю*\|

яд»

ваз io'Vi

t-исхоаиыа уровень

2—ЧЕРЕЗ 24 ЧЯС« ПОСЛЕ НЯГРУЗИИ

■P<tU» •• Р<«ш

Рио. 6. Скорость НЛП в эритроцитах и рецептор-регулируемый вхол

кальция в тромбоциты после инфуаии раствора NaCL у больных ГВ.

4. Влшш. кадтоприла иа показатели июрийвмедит.злшй ФШ5-ШШ прчек при солевой нагрузке.

В с ос: етствии с задачами исследования было оценедо влияние ингибитора ангиотеиэин-превр&шшего фермента . каптоприла, на показатели ФП. связанной с транспортом натрия в условиях солевой нагрузки. Предпосылкой для такого подхода явились известные данные < том, что в основе ренопротективиого действия этого препарата ; Сольных ГВ лежит его влияние на гемодинамику почек.

Как уха говорилось вьше у исследованных больных ГБ с еадержко натрия при солевой нагрузке бшю характерно снижение величины ЭПК повьшшие CCQ по сравнений с больным« . имеющими нормальное выделе кие нагрузки.

Полученные результаты убедительно свидетельствовал!! о полота тольном влиянии каптоприла на состояние Ш. связанной с транспорте натрия, у подавляющего большинства Сольных ЛГ.

Удучаэнке Ш наряду о nopi злизацией АД со сравнении о показе телами до применения каптоприла отмечено у 24 человек из SO больш.

лявилымя лг «х вольных)

rp< 0.0S т

iso мо 120 ют во

до после

КЯПТСПРИЛЯ

CZJ - БЕЗ ИЗМЕНЕНИЯ КЙПТ01

¡•■Mi ~ vny4aiEMn£. га + Ii

EZZ2 - ЯОРМЯЛИЭЛиИЯ фумкиии ГЮЧЕК

Рис.6. Влияние каптоприла на способность почек выделять избыточное количество натрия при солевой нагрузке и уровень АД у больных с начальной стадией ГБ.

ЛГ , т.е. 80Z больных, . Из них у 63.3Z , больных способность'выделять. солевую нагрузку после применения каптоприла не отличалась от здоровых лиц, у 16.6 7. человек III тип трансформировался в физиологически Солее благоприятный II тип. (рис.6).

Излученные результаты могут свидетельствовать о функциональном характере выявленных нарушений ФП и их обратимости на ранних стадиях ГБ.

Из 14 больных СГ у 8 человек ( 672) тип натрийвыделительной функции почек после применения каптоприла не изменился , у них же достоверно не снизилось АД. У остальных 6 человек ( 43% ) больных функция выделения натрия почками улу .лилась , о чем свидетельствует трансформация III типа в тип II параллельно с достоверным снижением АД. Однако полной нормализации натрийвыделительной ФП, как это имело место у больных ЛГ не отмечено. Указанные особенности у большинства больных СГ можно объяснить развитием структурных изменений сосудов и медуллярного слоя пг 1ечаой паренхимы .

5. Клиническая характеристика и течение ЕЕ £ больных с начальной стадией заболевания.

Сравнительный анализ клинических признаков у больных ГБ с нормальной л нарушенной при солевой нагрузке ©I, проведенный у Сольных ЛГ показал, что у Сольных с задержкой натрия достоверно чаще наблюдается отягощенная по АГ наследственность, кризоподобное повышение АЛ, высокие значения скорости НЛП в эритроцитах, гиперхолестерине-мия.

Подгруппы статистически достоверно не различались по таким показателям как антропометрические параметры, уровень систолического и диастолического АД, продолжительность болезни, баэальный уровень АРП и КАП , баэальная скорости клубочковой фильтрации , способность к осмотическому концентрированию и разведению мочи. Однако, параметры почечкой гемодинамики бьши изменены у больных с задержкой натрия при солевой нагрузке . Для них было характерно достоверное снижение величины ЭПК и увеличение ССП по сравнению с больными , имеющими нормальную натрийвыделительную Ш. (табл.1).

Течение заболевания, которое на протяжении-10 лет прослежено у 52 человек ЛГ, что составило 63% от первоначально обследованных лиц, в целом было доброкачественным, Не отмечено случаев развития таких осложнений как нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения, формировали синдрома.злокачественной АГ или почечной недостаточности . За время наблюдения, которое в указанном случае составило 2 года, внезапно от острой коронарной недостаточности умер 1 больной .

Из 52 больных у 39 оольных , т. е. в 75%, случаев, уровень систолического и диастолического АД , степень ангиопатии ретины достоверно не изменились, несмотря на отсутствие какого-либо систематического медикаментозного лечения. Не отмечено достоверного увеличения ГЖ по данным ЭКГ и рентгеновского контроля размеров сердца. В соответствии с критериями течение заболевания в данной группе считали благоприятным.

Неблагоприятное течение , т.е. стабилизация диастолического АД на уровне 100-105 мы. рт. ст. к/или усугубление органных поражений , увеличение степени ангиопатии ретины и/или ГЛЖ, свидетельствующие о гемодинамической значимости АГ, были отмечены у 13 больных ( 25%). Из них стабилизация АГ отмечена у 13. 4% Сольных, появление и /или усугубление ангиоп гии сетчатки у 9. 67., появление стенокардии напряжения - у 7,67. больных. Данные зхокардиографического исследования.

- 25 -

Таблица а. Клинико-патофизиологические характеристики Сольных ГБ 1Б-ПА ст.

Показатели Натрийвыделительная функция почек (тип)

I II III Р

N-22 N-42 N-28 1-П1

М+т

Возраст, лет 39 ±2 42+1 37+3 НД

Продолжительность

болезни, лет 11±1 13+3 10+4 НД

САД,ММ рт CT 137+7 142+9 140+6 НД

ЛАД, мм рт CT 90+6 93+3 101+7 <0.05

>'мдекс Кетле . 27+0. 9 28+1 28+0. 8 ШГ

7. больных

Отягощенная

наследственность 12Z 522 782 <0.01

Криэоподобное

повышение АД 112 202 452 <0.05

НЛП в эритроцитах

>350 мкмоль/л кл/час 377. ' 522 752 <0..01

Гиперхолестеринемия 222 • 482 512 <0.05

АРП, нг/мл/час 2. 64+0. 0 7 2.80+0. 90 2.16+1. 10 НД

КАП, пг/мл 111+12 107+15 104+11 НД

СКФ, мл/мин/1.73 м* 112+15 122+21 107+3 • НД

Экскреция с мочой:

Na,ммоль/24 часа. 180+15 • 208+13 197+20 НД

К , ммоль/24 часа 47+3 50+6 40+5 НД

Градиент U/P 2. 51 ±0.05 2. 24±0.10 3.16+0. 08 НД

ЭПК, мл/мин/1.73 м2 1137+43 1060+52 948+48 <0.05

ССП.

дин-сек-см -5/1.73 УГ 5792+258 5680+274 7600+341 <0.01

l-нормальное , П - ускоренное , Ш - замедленное выделение солевой нагрузки.

свидетельствующие о наличии ГШ (145+17 г/ы ) у последних при отсутствии внгиографических признаков коронарного атеросклероза, позволили оценить указанные изменения как формирование так называемого гипертонического сердца.

Среди больных ЛГ о нормальной натрийвыделительной <Н1 при солевой нагрузке ухудшение течения ГБ отмечено только у 1 человека в виде появления стенокардии напряжения на фоне увеличения степени ГЛЖ, что свидетельствовало о развитии у него гемодинамически значимой АГ. В то же время среди вольных-с нарушенной ФП при солевой нагрузке , ускоренным и вамедленным еб выделением , ухудшение течения имелось у 3 н 9 человек соответственно.

Для выявления значимых для прогноза факторов неблагоприятного течения у 52 больных ЛГ был проведен дискриминантный анализ. В дискриминантный анализ было включено 9 признаков, из 41 признака, характеризующих состояние больного при поступлении, отобранных аа основании данных однофакторного анализа со значением р <0.05 ( уровень систолического АД в момент исследования, уровень диастоличес-кого АД в момент исследования, "криэоподобное повышение АД", "отягощенная по АГ наследственность" величина эффективного почечного кровотока, величина сопротивления сосудов почек, скорость натрий-литиевого противотранспорта.в эритроцитах, экскреция натрия за 5 часов после инфуэии ИаСЬ, уровень общего ХС ). При пошаговом дис-риминаягном анализе было выявлено . что из 9. факторов дискриминирующей силой обладают четыре , представленные в таблице 2. Дискрими-нантная функция оценивалась по величине коэффициента ИИкэ ламбда . Статистическая значимость, каждого фактора была <0.0001.

Как видно из таблицы 2 наибольшей прогностической значимостью при отнесении больных ГБ в группу с неблагоприятным течением заболевания обладает величина сопротивления сосудов почек, наряду с такими показателями как экскреция натрия после солевой нагрузки, уровень систолического АД и скорость НШ1 в эритроцитах.

Для оценки возможности прогнозирования на основании одного из факторов, в частности, сопротивление сосудов почек, построена кривая. отражающая чувствительность и специфичность метода при выборе порогового значения исследуемого показателя, представленная на рис. 7.

Результаты свидетельствует о том, что при критическом значении сопротивления сосудов почек, равном 6300-дин-см сек -5 . а группу риска относятся пациенты о превышением указанного значения параметра

Таблица 2. Результаты дискриминантного анализа факторов, определяющих неблагоприятное течение ГБ

Шаг Фактор VI1Кз Стандартизованный коэффициент

ламбда дискриыикантной функции

1. Сопротивление 0.724 0.462 сосудов почек

2. Экскреция натрия 0.670 -0.463 за 5 часов после

инфузии МаСЬ

3. Систолическое АД 0.618 0.438

4. Скорость натрий-литиевого противо-траспорта в эритроцитах ' 0.592 0.351

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ У. о -СОПРОТИВЛЕНИЕ СОСУЩИ ПОЧЕК . -СКОРОСТЬ НЛП в ЭРИТРОЦИТАХ

Рис.7. Кривая специфичности и чувствительности показателя ССП и скорости НЛП в эритроцитах для прогнозирования течения ГБ при различных значениях приведенных показателей.

почечной гемодинамики. При этом отмечается относительно высокая чувствительность и специфичность метода, соответственно 76.92 и 60.02 . В сп/чае принятия решения на основании одного этого параметра с точностью 792 можно отнести пациента в группу риска .

При построении аналогичной кривой на основании показателя скорости натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах оптимальное соотношение между чувствительностью (692), специфичностью (£12) и точностью метода (752) реализуется при значении НЛП , равном "360 мкмоль/л клеток /час.

Таким ооразом на основании результатов длительного наблюдения за больными ГБ, сформулировано значение нарушения функционального состояния почек на ранней стадии в развитии заболевания и поражений органов- мишеней , свидетельствующих о гемодинамической значимости повышения АД.

Вьше уже говорилось . том . что у больных с задержкой натрия в организме при солевой нагрузке имеется тесная корреляция между скоростью НЛП в эритроцитах и показателями почечной гемодинамики. Таким образом генерализованные нарушения функции клеточных мембран . связанных с переносом ионов натрия у больных ГБ, могут создавать предпосылки для -нарушения гемоди. аалт и натриятранспортной функции пичек , чго^обуславливает снижение их способности выделять избыточное количество натрия при солевой нагрузке. -

, б/ Иммунологические йашшш ПШ И АХ Н& фоне иммунологи' обусловленного заболевания. ревматоидного артрита

Иа обследованных 60 больных с верифицированным диагнозом ГБ ««осложненного течения, средний возраст 41*1 год, Ж имелась у 29 человек; СГ - у 31 человека; отягощенная наследственность по АГ отмечена у аз человек (632).

Изучаемые показатели гуморального иммунитета,содержание в плазма ЦИК, иммуноглобулинов изотипов а, А, и, и Е, _)32м у больных ГБ н осложненного течения варьировали в широких пределах.

Превышение верхних границ содержания ЦИК, 1е А. 1е Е, установленных для здоровых лиц , наб.!клалось соответственно у 182, 252 и 30 2 Сольных ГБ . Однако при сравнении средних показателей оказалось. что они достоверно не отличается от показателей, здоровых лиц и в группах ЛГ и СГ. (табл.3 К

Таблица 3. Показатели гуморального иммунитета у больных ГБ

ШК ИММУНОГЛОБУЛИНЫ рги

В А М Е

»мг2 г/л г/л г/л ед/мл мг/мл

Все больные 183 15.59 3.29 1. 73 109 1.7

N-60 ±14 ±0. 58 ±0.25 ±0.08 ±11 ±0.1

ЛГ.N-29 194 16.16 3.31 1.90 119 1.6

±22 ±0. 40 ±0.40 ±0.12 ±17 ±0.1

СГ,N-31 171 15.05 3.27 1.58 100 1.7

±11 ±0. 49 ±П.25 ±0.10 ±15 ±0.1

НОРМА. до 250 20.0 40 2.0 100 2.4

Группа 1 Все больные

N-38 203 15.82 3. 68 * 1. 70 127* 1.6

±40 +1. 15 +0. 58 +0.10 ±14 +0.1

НЛП, 380+22

мкмоль/л/час

ЛГ, N-17 235 17. 14 3.45 1.79 149* 1.6

+40 ±1.16 +0.53 ±0.17 +26 . , +0.2

СГ.М-21 180 14.76 3.88** 1.63 108 1.7

±14 ±0. 65 ±0. 28 0. 13 ±20 ±0. 2

Группа 2

Все больные

N-22 156 15. 14 2. 61 1. 79 79 • 1.7

±21 ±0. 70 0. 20 +0,16 ±14 ±0.1

НЛП, 24-3+29

мкмоль/л/час

ЛГ. N-10 161 14. 78 3.11 2.07 76 1.6

±¿8 ±1. 10 ±0. 45 ±0. 22 +17 ±0. 1

СГ. N-12 146 15. 66 2.01 1.46 83 1.9

±22 +0. 71 ±0. 25 ±0. 23 ±27 ±0.2

Группа 1 - отягощенная наследственность, группа 2 - неотяго-шенная наследственность. * р 1-2 <0.05, ** р 1-2 <0.01.

Содержание С4а-комг.онента комплемента в плазме у больных ГБ варьировало от 221 кг/мл до 2860 нг/мл в среднем равнялось 1058±134 нг/мл. Существенных отличий его средних значений в зависимости от стадии ГВ или фактора отягощенной наследственности не выявлено.

Для оценки особенностей состояния гуморального эвена иммунитета и его патофизиологической значимости при ГБ показатели гуморального иммунитета, С4а - компонента комплемента Сьши сопоставлены с возрастом, уровнем АД, продолжительностью заболевания, фактором отягощенной наследственности, ассоциирующимся с высоким показателем НЛП в эритроцитах, компонентами FAAC, уровнем общего ХС, амплитудой сосудистой реактивности к норадреналину и параметрами почечной гемодинамики ЭПК и CCI1

Показатели гуморального иммунитета ЦИК , иммуноглобулины и JB2m не коррелировали с возрастом, уровнем систолического и диастоличес-кого АД и продолжител .остью болезни.

Достоверные различия, касающиеся содержания в плазме имуногло-булинов изотипов А и Е , обладающих тропизмом к сосудистой стенке были обнаружены у больных ГБ, имеювшх повышенный показатель НЛП в эритроцитах (>350 икмоль/л клеток/час) и отягощенную наследственность (группа 1} по сравнению с больными без семейного анамнеза и нормальной скоростью НЛП в эритроцитах (<350 мкмоль/л клеток/час) (группа 2). Остальные показатели гуморального имму. итета в указанных группах статистически достоверно не различались.( табл.3.)

В группе 1 среди больных, выделенных в зависимости от АТП , достоверно наиболее высокие значения Ig Е обнаружены у больных с гиперренинемией, у которых АРП превышала 3.0 нг/мл/час по сравнению с больными с нормальной АРП, находившуюся в интервале от 1.0 до 3.0 нг/мл/час и сниженной АРП, менее 1.0 нг/мл/час,а также больными группы Z и соответствующей АРП. (рис. 8).

У 25 больных ГБ были проанализированы корреляционные связи межлу содержанием Ig Е в плазме , амплитудой сосудистой реактивности к норадреналину ( п 1 величиной ЭЛК ( г2 ) и ОСП (г 3 ). Характеристика этих больных была следующая: уровень АД ровнялся 1Б8+4/100+2 ш. рт. ст., отягощенная наследственность по АГ имелась у 70% больных, уровень XD у большинства больных (882) находился в диапазоне 200 мг/дл - 250 иг/ал.

•ОА

в/ч юо

«Л1

о"1 о

ГРУГШЛ |

•ое иУгЫ 200

3

<• 1.0 1.0-3.0 >3.0

•«р ¿, ах» 1-2

£23 'о А

группа г

<10

I 'а Е

.Я

1.0-3.0 >3.0 ярл. нг/мл/чдс

Рис.8. Содержание иммуноглобулинов иэотипов А и Е в плазме у больных ГБ о различной АРП.

Была обнаружена тесная прямая корреляция г1 - 0.521 , р< 0.05 < гЗ=0,351, р<0. 05 и отрицательная г2 - -0.425, р<0.01. Эти факты иогут косвенно свидетельствовать о вовлечении иммуноглобулина Б у 5ольных ГБ в регуляцию сосудистых реакций при ГБ , в том числе, ючечной гемодинамики.

Не исключено, что больные ГБ с отягощенной наследственностью то АГ, имеквде высокую АРП , а также гиперпродукцию иммуноглобули-юв изотипа Ё в дальнейшем могут быть выделены в группу риска раа-аития сердечно-сосудистых осложнений , поскольку так называемые 1с - опосредованные реакции способствуют выделению биологически ак-гивных веиеств, вызывающих или опоср>" чукмйх спазм сосудов, пролифе-эативные изменения главкомы» чных элементов сосудистой стенки и повышение агрегации тромбоцитов. Липидные нарушения при ГБ, как известно, оказывают аддитивное влияние на развитие пролиферативных »вменений сосудистой стенки под действием прессорных вазоактивных веществ.

7. Клйнико-патоФизиологическая характеристика больных ревматоидным артритом ^ протекающим с синдромом АГ.

Из клинических проявления у больных РА с АГ (44 человека) и без таковой (16 человек) имелась высокая активность воспалительного и аутоиммунного, процессов. У большинства больных имелась II и II1 рентгенологическая стадия РА. Отмечались выраженные внесустав-ные системные проявления , такие как лихорадка, лимфаденоп&тия.ге-патои спленомегапия, ревматоидные узлы. Заслуживает внимания тот факт , что среди больных РА с синдромом АГ достоверно чаще отмечены проявления кожного ревматоидного васкулита' по сравнению с больными без АГ. (табл. 4)

В основе РА и его системных проявлений лежит хроническое иммунное воспаление. При сравнении основных иммунологических параметров обращало на себя внимание , что в группах больных с АГ достоверно чаще обнаруживаются высокие титры ревматоидного фактора (РФ) и тенденция к нарастанию частоты выявления антинуклеарного фактора( АНФ), чем у больных с нормальным АД. По нашим данным АГ при РА ассоциируется с признаками воспаления, ■ выраженностью суставных и внесус-тавных проявлений заболевания и активностью воспалительного процесса, повышением СОЗ, титров РФ и АНФ, ЦИК, гиперпродукцией 1ё Е.

Уровень Е был наиболее высоким у больных РА с АГ, 237±34 ед/мл по сравнению с больными без АГ 57+24 ед/мл, ¡><0.01, а также достоверно выше , чем при ГБ 119±17 ед/мл, р<0.05. Достоверных отличий концентрации других изотипов иммуноглобулинов при РА с АГ и без таковоР а также по сравнению с больными ГБ не обнаружено..

Скорость ЮЛ В эритроцитах у больных РА с АГ составила в среднем 192+29 мкмоль/л клеток час, что достоверно не отличалось от нормы.

Была выявлена достоверная корреляционная связь между концентрацией А-11 и показателями, характеризующими воспалительную актив-кость : СОЭ и титром РФ у Сольных РА, протекающей с синдромом АГ . Коэффициент корреляции между концентрацией А-П и СО© равнялся г-0.39, р<0.05; эта связь становилась теснее у больных с проявлениями кожного васкулита, г-0.53, р<0.01 ; между А-II и титром РФ, г - 0.40, р<0. 06, ме*ду содержанием А-П И ЦИК, г - О. 30, р<0. 05.

Таким образом , при анализе патофизиологических особенностей больных РА с синдромом АГ характерно, что АГ при этом заболевании тесно ассоциировалась с признаками активности основного патологи-

Таблица 4. Клинико-лабораторные характеристики больных ревматоидным артритом, протекающим с синдромом АГ

Показатель Количество больных в 2

Группа 1 Группа 2 Р РА+АГ РА без АГ I-

N-44 . N-16

СТЕПЕНЬ АКТИВНОСТИ РА

I 4

II 38

III 58 РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКАЯ СТАДИЯ

I . 7

II 22 '

III 46

IV 25

. 25 50 25

5

53 25

6

<0.05 >0.05" <0.05

>0.05 <0.02 <0.05 >0.05

КЛИНИЧЕСКИЕ СИШГОЫЫ

Кожный заскулит 50

Сетчатое ливедо 38

Лигитальный артериит 9

Капилляриты кистей, стоп 58

Ревматоидные узлы 43

Полинейропатия 68

Лимтаденопатия 80

Амиотрофия 100 ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЬЕ

НЬ<100 Г/л 78

РФ в латекс-тесте >1/320 70

АНФ > 1/16 60 Криоглобулины

(положительная реакция) 23

ЯИК>130 ед 80

О 25

0

13

1

50

81

50 31 25

5 43

<0. 001 <0.05 >0.05 <0.02 >0.05 >0.05 <0.02 0.02

<0.05 <0.02 <0. 05

<0. 05 <0.02

ческого процесса: СОЭ, высокими титрами РФ и содержанием ПИК и 1еБ.

Со стороны РААС , см. табл.5 для больных РА , протекающей с синдромом АГ была характерна супрессия ренина и высокое содержание А-II, что, по-видимому, связано о повышенным локальным синтезом последнего. Местом повышенного локального синтеза А-И при РА предположительно могут быть пораженные сосуды, а также сустава

Таблица 5. Показатели ренин-ангиотенэин-ельдостероновой системы у больных ревматоидным артритом (М+т)

Показатели Норма РА+АГ 2 Я со АГ ГВ Р

1 2 3

АРП нг/мл/час 1. 0-3. 0 0.8? 0.98 2.88 Р1-2 НД

¿0. 10 +0.25 +0. 45 Р1-3<0. 001

КАП, ПГ/МЛ, ДО 240 164+9 116+16 190+18 Р1-2< 0.001

и-з на

А-П,

пг/мл, до 10.0 21.8 18.9 13.1

+3. 4 +3.6 +1.3 Р1-2 НД

Р1-3< 0.025

Таким образом, на основании клинических, патофизиологических и лабораторных данных можно рассматривать ревматоидный артрит, протекающий с АГ как определенный субтип, а не простое сочетание дау распространенных нозологических Форм ГБ и РА . Дополнительным подт верждением этого положения служат нормальные значения НЛП в зритро цитах у данной категории больных.

3. Антигипеотензивная и противовоспалительная эффективность каптопоила £ больных ревматоидным артритом, протекающим с АГ.

Предпосылкой для изучения эффекта каптоприла , ингибитора АПЗ содержащего тиоловую группу , является его структурное сходство одинаковый спектр побочных эффектов с О- пенишлламином, базиснь противовоспалительным средством, широко применяющимся в ревматолс гии.

У Ю человек тяжелого течения прогрессирующего РА и синдромом VT . без существенного эффекта базисной комбинированной противовос-!алителькой терапии , которая была отменена за 2 недели до начала юпьггания, каптоприл назначали в дозе 75 мг в сутки на протяжении >-х недель, затем при хорошей переносимости в дозе 150 мг в сутки в :ечекие 3-х месяцев.

Ввиду тяжелого состояния больных и невозможности полной отмены фотивовоспалительных препаратов они продолжали прием небольших доэ астероидных противовоспалительных средств: ортофен 150 мг в сутки, хяугалин 150 мг в сутки или индометашш 75 мг в сутки.

Таблица 6. Влияние кадтоприла на клинические и лабораторные показатели ревматоидного воспаления и активность РААС (М±т)

Показатели До лечения После лечения Р •'

1 месяц 3 месяца 1-3

Утренняя скованность.

часы, баллы

2. 5+0.9 4.1+0.7

1.1+0.6 0.9.6+0.4- <0.03 2.3+0.8 1. ?±0.3 <0.05

Суставной индекс

17. 4±2.7

14.6+2.4 в. 3+3.2 <0.05

Количество

воспаленных

суставов 8.8+1.5

СОЭ, мм/час 40. 0+4. О

РФ.( _1>

рф

анф (1)

анф

цик.

ед. опт. пл.

2. 62+0. 30 2. 04+0.17

204+32

АРП, нг/мл/час 1.5+0.5 А-1 Г, ПГ/мл/ 30.6+1,6

180+63 3.5+1.2

2.1 + 1.4 <0.05 18.8+3.2 <0.003

3.0+1.7 34. 0+4. 9

2. 85±0. 21 2. 23+0.09 НД

2.23+0.18 1.56+0.22 НД

183+33 4. 2+1. 3

25. 9+3. 4 13. 5+2.1

га . (

<0.05 ' <0.01

Ангигилертензивный и противовоспалительный' эффекты оценивали через 1 и 3 месяца по сравнению с исходным уровнем. Переносимость препарата была хорошей, за исключением 1 случая, когда он бьш отменен из-за рвоты.

У всех больных исходно имелись выраженные суставные и системные клинические и лабораторные проявления активного воспалительного процесса. У трех была II, у шести человек -Ш, у 1 -IY рентгенологическая стадия процесса и системные проявления. У 1 больной РА сочетался с синдромом Шегрена. АД колебалось в пределах от 180/100 мм. рт ст. до 140/90 мм.рт.ст. в среднем равнялось 154+4/95+1 мм. рт. ст.

На фоне применения каптоприла у всех больных отмечена стойкая нормализация АД на уровне 120+2/80+4 мм. рт. ст.

Наряду с этим наблюдался отчетливый противовоспалительный эффект , уменьшение выраженности и продолжительности утренней скованности, числа воспаленных суставов , нормализация лабораторных показателей воспалительной активности, тенденция к снижению титров РФ , АНФ. ПИК после лечения кьптоприлом. (табл. 6). Вероятно комбинация противовоспалительного и ммуносупр«ссивного действия определяла влияние каптоприла на системные проявления и'кожный васкулит. Снижение высокой концентрации А-И на фоне лечения каптоприлом тесно коррелировало с уменьшением суставных и системных проявлений и уменьшением клинико-лабораторных признаков аутоиммунного воспаления.

ВЫВОДЫ

1. Выделен вариант неблагоприятного течения ГБ. в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение функции клеточных мембран. Повышение скорости натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах , связанное с нарушением внутрипочечной гемодинамики и снижением способности почек экскретировать избыточное количество натрия при солевой нагрузке.

2. Клинически этот вариант в подавлявшем большинстве случаев наблюдается у Сольных с отягощенной наследственностью, протекает с кризоподобным повышением АД. -, сочетается с гилерхолестеринемией и гиперпродукцией иммуноглобулина иэотипа Е . ' .

3. По результатам 10-летнего наблюдения, течение заболевания у данной категории больных характеризуется стабилизацией АД и пора-

жением органов - мишеней , ангиопатией сетчати.-. и развитием гипертрофии левого желудочка, свидетельствующих о гемодинамической значимости АГ. Важнейшим предиктором неблагоприятного течения заболевания является нарушение внутрипочечной гемодинамики.

4. Применение солевой нагрузки у больных ГБ 1Б-ПА ст. выявляет лаа типа отклонении натрийтранпортной функции почек по сравнению со здоровыми лицами : ускоренное (50Z больных) и замедленное (242 больных) выделение солевой нагрузки, механизмы которого тесно ассоциируются с нарушением внутрипочечной гемодинамики и высокой скоростью натрий-литиевого проткготрайспорта в эритроцитах.

5. Под действием солевой нагрузки у больных ГБ повышается проницаемость мембран эритроцитов для ионов натрия, отличающееся от здоровых лиц болылей амплитудой и продолжительностью реакции.

6. Увеличение амплитуды сосудистой реактивности, сопряженное с с повышением рецептор-регулируемого входа кальция в тромбоциты ! стимулированного индукторами ФАТ 10 -9М, АДФ 10 -5М , ВАЗ Ю -5 М и скорости натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах отражает один из механизмов повышенной солевой "чувствительности" у Зольных с почечной ретенцией натрия.

7. Натрийвыделительная функция почек при солевой нагрузке у больных ГБ 1Б-ПА ст. улучшается з 802 случаев после применения каптоприла , что свидетельствует о функциональном характере и обратимости ее нарушений на ранних стадиях ГБ:

8. Патофизиологическая значимость гиперпродукции !g Е , выявляемой при ГБ, может быть связана с участием в регуляции сосудистых реакций, на что указывает наличие корреляционной связи между содержанием ig Е . амплитудой сосудистой реактивности к норадренали-ну и показателями почечной гемодинамики.

9. Ревматоидный артрит , протекающий с синдромом АГ. является особым субтипом этого заболевания, при котором артериальная гипертония ассоциируется с высокой активностью воспалительного и иммунологического процессов.

Ю. В развитии синдрома АГ у денной категории больных играют роль высокое содержание в плазме аигиотенэина-II и гиперпродукция ig Е.

11. У больных ревматоидным артритом прогрессирующего течения., протекающего с синдромом АГ, отмечена не только антйгипертенэивная, но и отчетливая протиг-«воспалительная активность калтоприла.

- 38 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. to данным многофакхорного анализа выявлены и предложень критерии, позволяющие на ранней стадии ГБ выделять больных с относительно высоким риском неблагоприятного течения заболевания. К ним относится совокупность таких факторов, как : увеличение сопротивления сосудов почек, снижение способности экскретировать натрий при солевой нагрузке, уровень систолического АЛ и скорость натрий-литиевого противотранспорта в эритроцитах. Наибольшей прогностической значимостью обладает показатель, отражающий состояние внутрипочечной гемодинамики , величина сопротивления сосудов почек.

2. Капгоприл улучшает функцию почек . связанную с транспорток натрия при солевой перегрузке, что расширяет показания и служит обоснованием для его применения у данной категории больных.

3. На основании полученных результатов , свидетельствующие с хорошей переносимости и эффективности каптоприла у больных ревматоидным артритом, протекающим с синдром АГ. целесообразно его применение у этих больных в дозе 150 мг в сутки на протяжении 3-х месяцев, особенно в тех случаях , когда лечение базисными препаратами неэфх&ективно или ограничено."

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жарова Е.А., Некрасова А.А.Е Соколова Р. И. Роль калликре ин-кининовой системы почек в транспорте натрия и воды, изменение е под влиянием индометацина. Бюлл. экс. биол. мед. 1977, N4, с. 3S£ 401.

2. Некрасова А. А., Устинова с. Е., Учитель И. А., йарова Е. А. Бродова И.Ф. . Панфилов ЕВ. Гуморальные прессорные и депрессорнь системы при гипертонической болезни. В сборнике "Современные проС лемы кардиологии". М.. 1977, с. 95-104.

3 . Жарова Б. А. Роль калликреин-кининовой системы почек в дю резе и натрийуреэе у больных гипертонической болезнью и в эксперь менте при различных механизмах диуреза. Материалы научной конфере! ции молодых ученых. "Теоретические и практические аспекты ИБС АГ". Ы. , 1977. с. 108-109.

4. Некрасова А А., йарова Е. А. , Соколова Р. И.. Левицкая Ю. 1 Роль простатландин-кининовой' системы почек в транспорте натрия вода Кардиология, 197?.. N3, с. 108-113. .

5. .Шхвацабая и.К. , Устинова С.Е.. Учитель H.A.', Жарова Е.А.

анфилов В. В. Прессорные и депрессорные гуморальные системы при ги-ертонической болезни с лабильным и стабильным повышение., давления, атериалы I Советско-Американского симпозиума по проблеме "Артери-льная гипертония". 1978, с. 78.

6. Некрасова А. А., Жарова Е. А., Шквацабая И. К Солевые нагрузки оценке транспорта натр"я и воды почками у больных гипертонической

олезныо. Тер. архив, 1980, N5. с. 96-99.

7. Жарова Е. А. , Чернова Н. А. Изменение транспорта натрия и воды очками у больных с пограничной артериальной гипертонией. Материалы

этезда кардиологов БССР, Минск., 1980, с. 68.

8. Жарова Е. А., Чернова Е А.'. Першакова Л. П. Выявление иэмене-ий водно-электролитного обмена на ранних стадиях гипертонической олеэни. Материалы XYIII съезда кардиологов. Ленинград, 1981, с. Э,

9. Жарова Е.Ai , Некрасова A.A., Чернова H.A. Калликреин-кинино-ая система почек у здоровых людей и больных гипертонической бо-ззнью при солевой нагрузке. Материалы Советско-Германского симпо-иума по артериальной гипертонии. Берлин , 1980, с. 90.

10. Некрасова А. А.. Жарова Е. А. , Шхвацабая И. К., "Способ опре-эления нарушения натрийтранспортной функции почек у больных эссен-иальной п^ертонией". Авторское свидетельство N959759, 1982.

11. Жарова Е. А. , Першакова JI П. Изучение особенностей транспора натрия и воды почками у больных гипертонической болезнью. COR ET . ASA, 1982, N2-4, о. 181-184.

12. Жарова Е. А., Першакова Л. П. Оценка особенностей транспорта атрия почками с помощью солевой нагрузки. Материалы симпозиума гран-членов СЭВ "Гемодинамические и нейрогуморальные аспекты ги-гртонии". М. , 1983, с. 205-211.

13. Жарова Е. А., Чернова Н. А. Особенности выделения натрия поч-ами у больных гипертонической болезнью. Материалы II Всесоюзной аучной конференции "Патофизиология почек и водно-солевого обмена" , , 1983, с. 83.

14. Ustinova S. Eu. , UcMtel I.A., Parfenova E. V. , Zharova Ye.A. sme factors in the regulation of plasma renin activity in patients ith hypertension. In: Hypertension ir» che USA and the USSR. Basic linioal and population research. MIH Publication, USA, 1984, Э8Р-2016

15. йарова E.A., Чернова H. А. Влияние солевой нагрузки на зкс-рецию калликреина с мочой у больных гипертонической болезнью, te-

териалы Ш Всесоюзного съезда кардиологов . Свердловск, 1985, с. 49-50.

15. Некрасова А. А., Жарова Б. А., Суворов КХ И., Чернова ft А. , Нестерова А. Л. Особенности водно-электролитного обмена у больных гипертонической болезнью и некоторые принципы терапии диуретиками. Кардиология, 1986, N1, с.27-за

17. Necrasova А. А- , Chernovs N. А. , Suvorov Yu. I. , Zharova Ye. A. ,. Uchitel I. A. Fluid-electrolyte metabolism in patients with essential hypertension. In : Hypertension. Physiological and biobehavioral aspects . NIH Publication, USA, 1986. P. 45-56

1Q.' ШхвацаОая И. К. , Жарова Е. А. . Ощепкова Е. В. , Кравченко А. Н., Першакова Л Е Взаимосвязь натрийвыделительной функции почек и сосудистой реактивности у Сольных гипертонической болезнью . Кардиология , 1088. N8. с. 18-21.

19. ShMivatsabaya I. К. , Zharova Ye, А., Kravchenko A.N. , Vilchinskaya М. J., TKachuk V. A. , Petrov V. V. Relationship betveen renal sodium excretion and cell msmbrane cation transport abnormalities in essential hypertension. CV World Report. 1989, Vol. 2, P. 235-237.

20. Вильчинская Ы. Д , Насонов E. Л., Жарова E. A., Грачева Л. A., Шхвацабая И. К. Нарушение гуморального иммунитета при гипертонической болезни. Клиническая медицина, 1989, N3. с. 51- 54.

21. Шхвацабая И. К., Жарова Б. А.. Вильчинская Ы. 1й , Кайков И. Е , Петров R а Изучение взаимосвязи между некоторыми генетическими и патофизиологическими факторами, участвующими в регуляции артериального давления у больньк гипертонической болезнью. Кардиология, 1989. N4, с. 27-31.

22. Вильчинская М. К1 . Насонов Е. Л.. Жарова Е. А., Касенко В. а , Белякова Е.Е , Ощепкова Е.В. .Панфилов В. В. Иммунологические эффекты каптоприла и рамиприла у больных гипертонической болезнью. Клиническая медицина, 1990. N2. с. 61-64

23. Саморядова О. С.. Насонов Е. Л.. Вильчинская Ы. а , Жарова Е. А. Артериальная гипертоник у Сольных ревматоидным артритом. Клиническая медицина. 1990, N12, с. 24-30.

24. SSemar jadova 0.. Nassonov Eu. L,, Massenko V.P. , WiItshinskava №. Sharowa Ye. Arterielle Hypertonia und RAAS systen bei Rheumathritten, J, Jahrestagung der Jesellschaft fui Rheumatholoeie der DDR. 1990, Vol. 24, P. 56.

25. Вильчинская ы. D, Насонов E, Л , Жарова S. A., Шсенко BP-

^отношение показателей гуморального иммунитета и компонентов ре-[ин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных гипертонической юлеоныа Тер. архив. , 1991, N4, с. 54-Б8.

26. Gorbatcheva О. N., Zharova Ye. А., Masenko V. P., Nasonov Eu. Samorjadova O.S. Karpov Yu. A. Endothelln in arterial

lypertension. • Archives Int. Med. 1991. Vol.63, N2, P. 94-97.

27. Zharova Ye. A. , Назопоу Eu. L., ViIchinskaya MJ., Oshepkova , Arabidze S. a Immunological parameters and vasoular

•«activity in essential hypertension with hereditary >redisposition, XXI Int. Congress of Int. Med, Lima Peru, 1992. Ubstr.

28. Жарова E. A., Насонов E. Л , Вильчинская M. ¡0. , Одепкова E. Л., Петров В. E , Арабидзе Г. Г. Показатели гуморального иммунитета и со-¡удистая реактивность к норадреналину у Сольных гипертонической бо-аеэны? с повьшкнныы уровнем липидов крови. Тер. архив. 1992, N4

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

А-II-ангиотензин-II

АДФ - аденозин-дифосфат

АНФ - антинуклеарный фактор

АРП - активность ренина плазмы

Ваз - ваэопрессин

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ЯАПФ - ингибитор ангиотенэин-преврадаюшего фермента

ХБС - ишемическая болезнь оердца

КАП - концентрация альдостерона в плазме

ЛГ - лабильная гипертония , 18- НА ст. ГБ по клаесификш

Г. Ф. Ланга - А. Л Мясникова

НЛП - натрий-литиевый противотранспорт в эритроцитах РА - ревматоидный артрит

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РФ - ревматоидный фактор

ОС - стабильная гипертония, ИВ ст. ГБ

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СР - сосудистая реактивность к норадреналину

ССП - сопротивление сосудов почек

ЗГ - эссенциальнач гипертония

ЭПК - эффективный пачечный кровоток

ФАТ - фактор агрегации тромбоцитов

ХО - холестерин сыворотки (обший)

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

- бета-2-микроглобулины С4а - компонент комплемента 1е 3 - иммуноглобулин в А - иммуноглобулин А 1е М - иммуноглобулин М 15 Е - иммуноглобулин Е ШаУ - экскреция натрия с мочой и/Р - осмотический градиент мочи