Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Роль микромицетов в аллергопатологии. Современные подходы к диагностике и терапии

На правах рукописи

У04609021

ЦАРЕВ СЕРГЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

Роль микромицетов в аллергопатологии. Современные подходы к диагностике и терапии

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 6 АВГ 2010

Москва-2010

004609021

Работа выполнена в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор

Лусс Людмила Васильевна доктор медицинских наук Хаитов Муса Рахимович

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Балаболкин И.И. доктор медицинских наук, профессор Латышева Т.В.

доктор медицинских наук, профессор Гришина Т.И.

_ Государственное образовательное учреждение

Ведущая организация: ^ г

высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится ^ »^.(¿¿¿Р2010 г. в 14 часов на заседал диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.017.01 ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478, Москва, Кашире шоссе, 24, корп.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунолог] ФМБА России

Автореферат разослан « 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук ^ Сеславина Л.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В этиологии аллергических заболеваний (A3) грибы играют значительную роль. Это связано с широким распространением грибов, с некоторыми их особенностями, а также с изменением взаимоотношений человека и грибов в последние десятилетия. Происходит деформация экосистемы обитания человека в результате хозяйственной деятельности — во всем мире происходит трансформация почвенного микробиоценоза в направлении преобладания почвенных грибов над бактериями. Рост аллергии к плесневым и дрожжевым грибам идет в русле общей тенденции нарастания аллергических заболеваний, но, по-видимому, опережающими темпами. С 50-х годов XX века актуальной проблемой стали микозы. В этот период появились антибиотики, создающие для грибов микробиологическую нишу, а затем гормональные и противоопухолевые средства Кроме того, возрастающая радиационная нагрузка и токсическое действие выбросов промышленности и автотранспорта, снижая иммунный ответ, способствуют росту грибковой патологии. По данным Всемирной Организации Здравоохранения грибковой инфекцией поражен каждый пятый житель планеты. В лечебных учреждениях количество микозов удваивается каждые 10 лет (рост 5-10% в.год). Из 80 ООО описанных видов около 150 являются первично патогенными и около 350 - условно патогенными для человека и животных. Некоторые патогенные виды грибов, например, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum могут вызвать аллергию, которая будет сопутствовать основному грибковому заболеванию. В то же время множество непатогенных грибов, споры которых содержатся в открытом воздухе и внутри помещения, обладают выраженной сенсибилизирующей активностью и способны вызвать бронхиальную астму (БА), аллергический ринит, аллергические дерматозы, аллергические поражения желудочно-( кишечного тракта.

Концентрация спор грибов в воздухе в 1000 раз больше концентрации пыльцевых зерен даже в период интенсивного пыления растений. А внутри

помещения грибы определяются круглогодично. В пробах домашней пыли и воздуха жилых помещений выделяют грибы Aspergillus, Pénicillium, Alternaria, Mucor, Candida, Aureobasidium, Cladosporium. В жилых помещениях Москвы в основном встречаются грибы родов Pénicillium, Aspergillus и Cladosporium. Встречаемость в воздухе и в пыли Pénicillium составляет 89,4% и 93,6%, Aspergillus - 81,7% и 88,5%, Cladosporium - 58,9% и 44,9% соответственно. Антропогенные изменения природной среды могут влиять на распространение аллергенных грибов. Установлено, что в северных и умеренных широтах городская среда является местообитанием, в котором по сравнению с природными территориями наблюдается накопление видов грибов, известных своими аллергенными свойствами. Например, в центральной части г. Москвы содержание потенциально аллергенных грибов в приземных слоях воздуха в летний период достигает 50% от всех выделенных. (Марфенина O.E. и соавт., 2005)

Показатели частоты сенсибилизации к грибам при различной аллергопатологии варьируют в широких пределах: от 2% до 60%, в том числе, в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии. В работах многих авторов показан высокий удельный вес аллергии к грибам при БА в разных возрастных группах и различных регионах планеты.

В последние годы растет внимание к этиопатогенетической роли различных грибов при БА, атопическом дерматите (АтД) и других A3. В то же время грибковая сенсибилизация не всегда вовремя диагностируется и учитывается в качестве этиологического фактора заболевания, что является причиной недостаточной эффективности стандартных методов терапии A3. До настоящего времени отсутствуют унифицированные подходы к диагностике, терапии и профилактике грибковой сенсибилизации. Недостаточно изучена роль грибов в патогенезе аллергических заболеваний. Высокие цифры разброса данных по грибковой сенсибилизации говорят о трудностях диагностики этого вида аллергии. Наблюдается как гипо- , так и

гипердиагностика аллергии к грибам.

Учитывая возрастающую роль грибов в этиологии и патогенезе АЗ, их тяжесть течения и серьезность прогноза, в настоящее время необходима разработка четких диагностических критериев микогенной аллергии и соответствующего диагностического алгоритма. Существует потребность в формулировке методических подходов к лечению и профилактике АЗ с грибковой сенсибилизацией и сочетанием сенсибилизации и инфицирования.

Цель исследования. Определить этиологическую роль грибов и представить клинико-иммунологическую характеристику грибковой сенсибилизации у больных с аллергическими заболеваниями. Разработать методические подходы к ранней диагностике и профилактике сенсибилизации к грибам у больных с аллергией.

Задачи исследования.

1. Выявить распространенность сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях: бронхиальной астме, атопическом дерматите, круглогодичном аллергическом рините, аллергическом рините с полипозным риносинуситом, поллинозе, пищевой и лекарственной аллергии.

2. Изучить особенности спектра грибов у больных с грибковой сенсибилизацией, в зависимости от нозологической формы аллергического заболевания.

3. Выявить основные провоцирующие факторы и факторы риска сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях.

4. Определить частоту встречаемости персистирующей респираторной вирусной инфекции у больных с грибковой сенсибилизацией.

5. Представить клинико-аллергологическую характеристику больных с различными аллергическими заболеваниями, имеющих грибковую сенсибилизацию.

6. Выделить клинико-аллергологические варианты течения бронхиальной астмы с грибковой сенсибилизацией.

7. Оценить особенности иммунологических показателей у больных с сенсибилизацией к грибам.

8. Разработать алгоритм диагностики сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях.

9. Разработать методические подходы к терапии и профилактике грибковой сенсибилизации у больных с аллергопатологией.

Научная новизна исследования.

Впервые, на основании анализа результатов углубленного, комплексного юшнико-лабораторного, аллергологического, иммунологического, вирусологического обследования, представлены данные о высокой (25,1%) распространенности сенсибилизации к грибам у больных с различными аллергическими заболеваниями.

Показана патогенетическая роль грибов в развитии A3 и их значение в изменении дифференцировки лимфоцитов в сторону ТЪ2-цитокинового ответа.

Получены данные, свидетельствующие о высокой значимости IgE-зависимого механизма формирования грибковой сенсибилизации. Впервые представлены научно обоснованные клинико-иммунологические варианты течения различных A3 в сочетании с сенсибилизацией к грибам, микозами и носительством грибов.

Установлено, что в видовом репертуаре этиологически значимых грибковых аллергенов важная роль в развитии сенсибилизации к грибам при БА, поллинозе и круглогодичном аллергическом рините (КАР) принадлежит плесневым грибам: рода Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Pénicillium. Сенсибилизация к грибам рода Candida преобладала в спектре грибковых аллергенов у больных АтД.

Впервые установлена высокая частота сочетания грибковой сенсибилизации и персистирующей респираторной вирусной инфекции, достигающая 28,7% при респираторных A3; показано негативное влияние такого сочетания на тяжесть клинического течения и прогноз различных A3. Определено, что среди всех больных БА достоверно чаще персистенция респираторных вирусов выявляется у больных с сенсибилизацией к грибам - в 31,6%. Впервые изучен вирусный пейзаж у больных A3 с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам. Установлено, что у больных БА с сенсибилизацией к грибам в спектре респираторных вирусов преобладает персистенция риновируса (53,3%), коронавируса (20%) и PCB (13,3%). У больных КАР с сенсибилизацией к грибам преобладает персистенция риновируса (42,9%) и PCB (21,4%). У больных поллинозом персистенция вирусов выявляется редко (в 16,7%); в спектре вирусов - коронавирус (50%), риновирус и вирус парагриппа (по 25%).

Разработаны и научно обоснованы принципы диагностики и лечения аллергических заболеваний с грибковой сенсибилизацией и при их сочетании с вирусной или микст-инфекцией.

Впервые разработана и внедрена в клинику методика и схема фармакотерапии полипозного риносинусита у больных A3 с грибковой сенсибилизацией комплексным препаратом с иммуномодулирующим эффектом - Лонгидазой.

Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований получены ценные для практического здравоохранения данные о важной роли грибов в развитии, особенностях клинического течения, эффективности проводимой стандартной терапии и прогнозе аллергических заболеваний. Впервые представлены данные о частоте встречаемости сенсибилизации к грибам (25,1%), микозов (8,5%) и носительства грибов (11,4%) у больных A3,

определяющих особенности алгоритма диагностики, терапии и профилактики.

Впервые представлена сравнительная клинико-лабораторная характеристика различных клинических вариантов течения АЗ у больных с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам; дана оценка достоверности методов диагностики грибковой сенсибилизации при подобных состояниях. Представлены факторы риска формирования сенсибилизации к грибам у больных АЗ, среди которых особую роль имеют частый и\или длительный бытовой и\или профессиональный контакт с грибами, наличие сопутствующих микозов, клинических и лабораторных признаков вторичной иммунной недостаточности, полипозного риносинусита, атопических заболеваний с полисенсибилизацией, длительный и\или частый прием антибиотиков, ГКС. Эти данные позволяют своевременно проводить профилактику формирования сенсибилизации к грибам и своевременно проводить адекватную комплексную терапию сопутствующих микозов у больных АЗ.

Впервые установлено частое сочетание сенсибилизации к грибам и персистенции респираторных вирусов у больных АЗ, что отражается на степени тяжести клинического течения заболевании и необходимости коррекции стандартной терапии.

Впервые разработан алгоритм ранней диагностики грибковой сенсибилизации, позволяющий снизить уровень гипо- и гипердиагностики аллергии к грибам у больных АЗ. Использование алгоритма диагностики и лечения аллергических заболеваний с грибковой сенсибилизацией, сопутствующими микозами и носительством грибов позволяет оптимизировать экономические затраты при указанной патологии. Впервые разработан и внедрен в клиническую практику новый, альтернативный ГКС-терапии и хирургическим способам .лечения, метод фармакотерапии ПРС у больных астматической триадой с сенсибилизацией к грибам препаратом Лонгидаза. Разработаны дозы, схемы, пути введения и

показана высокая клиническая эффективность и безопасность препарата Лонгидазау больных астматической триадой. Основные положения, выносимые на защиту

1. Получены данные, свидетельствующие о важной роли грибов в механизме развития и течения A3. Установлена высокая распространенность сенсибилизации к грибам среди больных A3, составляющая 25,1%. Наиболее часто сенсибилизация к грибам отмечалась у больных с АтД и БА: 35% и 28,8% соответственно. У больных поллинозом сенсибилизация к грибам выявлялась в 15% случаев, КАР - 26%, пищевой аллергией - 12,5% и у больных лекарственной аллергией - в 5%.

2. Выявлена зависимость частоты и спектра сенсибилизации к грибам от нозологической формы A3. При БА, поллинозе и КАР отмечалось преобладание сенсибилизации к плесневым грибам. У больных БА: к грибам рода Pénicillium - в 41,1% случаев грибковой сенсибилизации, к Aspergillus выявлена в 32,6%. У больных КАР: грибам рода Pénicillium - в 31,6% случаев, к Aspergillus - 29%. У больных поллинозом: к Cladosporium - 62,5%, Alternaria - 50%. При АД чаще отмечалась сенсибилизация к дрожжевым грибам: аллергия к Candida выявлена у 62,9% больных. У больных с лекарственной аллергией к антибиотикам чаще выявлялась сенсибилизация к грибам рода Pénicillium - 67% больных. Сенсибилизация к грибам рода Candida играла значительную роль в спектре грибковых аллергенов независимо от нозологической формы и выявлена у 32,6% больных БА, 25% больных поллинозом, 23,7% пациентов КАР и у 62,9% больных АтД.

3. Выделены варианты течения Б А с грибковой сенсибилизацией, различающиеся особенностями клинико-аллергологических и иммунологических показателей.

4. Установлены основные провоцирующие факторы формирования грибковой сенсибилизации у больных A3. К ним относятся: положительный грибковый анамнез (длительный бытовой или профессиональный контакт с плесенью); наличие сопутствующей грибковой инфекции; наличие

сопутствующих заболеваний, требующих частого и\или длительного лечения антибиотиками, ГКС; наличие ПРС; наличие вторичного иммунодефицитного состояния; наличие атопических заболеваний, характеризующихся полисенсибилизацией

5. Выявлена высокая частота персистенции респираторных вирусов в носоглотке больных АЗ, в сравнении с пациентами не имеющих сенсибилизации к грибам: 28,7% и 16,7% соответственно. Среди всех больных АЗ достоверно чаще персистенция вирусов выявлялась у больных БА с сенсибилизацией к грибам - 31,6% случаев.

6. Разработан алгоритм диагностики и терапии АЗ с сенсибилизацией к грибам.. В качестве альтернативы хирургическому лечению полипов у больных БА, показана высокая клиническая эффективность препарата Лонгидазы в комплексной терапии астматической триады.

Внедрение в практику

Основные положения работы внедрены в практику клинических отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. Разработанная методика лечения полипозного риносинусита у больных астматической триадой (аспириновой астмой) используется в практике отделений ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России и в других медицинских учреждениях г. Москвы.

Материалы исследования настоящей работы включены в учебные программы кафедр «Клинической иммунологии и аллергологии» ИПК ФМБА России, ФПДО МГМСУ.

Подготовлены методические рекомендации для врачей.

Получен патент на изобретение N 2329059. Зарегистрировано в

Государственном реестре изобретений РФ 20 июля 2008 года.

Учитывая высокое распространение грибов в природе и их этиологическую

значимость в клинической практике, результаты полученных исследований

можно использовать в работе аллергологов-иммунологов, терапевтов,

пульмонологов, дерматологов и других, акцентируя внимание врачей

различных специальностей на необходимость рассмотрения грибов, как возможного этиологического фактора, влияющего на течение заболевания и требующего коррекции проводимой терапии.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на V Национальном Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2003 г.,

Международном конгрессе "Иммунитет и болезни. От теории к терапии", Москва, 10.09. - 15.09.2007 г.,

VIII Конгрессе РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" 27-29 июня, Москва, 2007 г.,

VII Всероссийской Конференции оториноларингологов «Наука и практика в

оториноларингологии», Москва, 2008 г.,

XVI Съезде педиатров России, Москва, 16-19 февраля 2009 г.

Публикации

По материалам работы опубликовано 50 работ, из них 8 статей в рекомендуемых ВАК журналах, 3 главы в монографиях и руководствах для практических врачей. Имеется 1 изобретение N 2329059 «Способ лечения полипозного риносинусита». Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 20 июля 2008 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 230 страницах машинописного текста. Состоит из «Введения», «Обзора литературы», глав «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», «Обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Приложения», «Список литературы», включающий 224 источника, в т.ч. 88 -

отечественных, 136 - зарубежных. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, схемами и фотографиями.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Исследование выполнено на базе научно-консультативного отделения (НКО) ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» (зав. НКО - проф. J1.B. Лусс) и лаб. Нано- и биотехнологий (зав. д.м.н. Хаитов М.Р.) в период с 2005 по 2009 годы.

В работе использовались клинико-лабораторные, функциональные, вирусологические, бактериологические, аллергологические,

иммунологические, статистические методы исследования. Клинико-лабораторные и функциональные методы включали: сбор анамнеза жизни и болезни, клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ мокроты общий, посев мокроты с определением флоры (бактериальной и грибковой), исследование микрофлоры кишечника (анализ кала на дисбактериоз), рентгенологическое исследование органов грудной клетки, придаточных пазух носа, бронхоскопию (по показаниям), спирометрию (ФВД), ЭКГ, цитологическое исследование мазков из носа, вирусологические исследования включали детекцию вирусов в ПЦР-методах, осмотр специалистов (ЛОР, дерматолог, эндокринолог, окулист и др. по показаниям).

Степень тяжести бронхиальной астмы устанавливалась согласно критериям GINA (Бронхиальная астма, Глобальная стратегия: рекомендации документов ВОЗ и Национального института здоровья США, 2006 г) Методы специфической диагностики аллергических заболеваний. Аллергологическое обследование включало в себя: сбор аллергологического анамнеза, фармакологического, пищевого и семейного анамнезов, кожные

прик-тесты с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми, пищевыми, грибковыми аллергенами; использовались стандартные серийные бытовые, эпидермальные и пищевые аллергены АО «Биомед» им. И.И. Мечникова (с. Петрово-Дальнее), содержащие 10 ООО PNU в 1 мл, стандартные водно-солевые пыльцевые аллергены предприятия «Аллерген» (г. Ставрополь), содержащие 10 ООО PNU в 1 мл, грибковые аллергены Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Alternaría tenuis (A. alternata), Pénicillium notatum, Candida albicans производства "Allergopharma" (Германия); определение специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым, грибковым аллергенам в сыворотке крови радиоиммунологическим методом: использовалась коммерческая тест-система ImmunoCAP шведской фирмы «Фармация» (Phadia АВ - Pharmacia Diagnostics АВ, CAPsystem),

определение специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым, пищевым, грибковым аллергенам в сыворотке крови множественным аллергосорбентным тестом с применением хемилюминесцентного анализа (MAST-CLA), «Хитачи Кемикл Диагностике Инк.», США. Иммунологические методы.

Иммунологические методы включали исследование и оценку: гуморальных иммунологических показателей (сывороточного уровня IgA, IgM, IgG методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, (Manchini, 1970), определение уровня общего IgE в сыворотке крови радиоиммунологическим методом. Использовалась коммерческая тест-система ImmunoCAP шведской фирмы «Фармация». Проводилось исследование и оценка клеточных показателей - процентного и абсолютного содержания субпопуляций лимфоцитов в периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD 19+, а также индекса CD4+/CD8+); клетки определялись методом цитофлуориметрии на проточном цитометре с использованием моноклональных антител к соответствующим дифференцировочным антигенам, показателей фагоцитоза (фагоцитарного индекса нейтрофилов,

фагоцитарного индекса моноцитов, фагоцитарного индекса нейтрофилов в присутствии аутосыворотки, фагоцитарного индекса моноцитов в присутствии аутосыворотки), интерферонового статуса (спонтанного и индуцированного уровня а- и у-интерферона).

Микологическое исследование (посевы биологических субстратов на грибы) выполнялись в Лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии Гематологического Научного Центра РАМН. При необходимости, по назначению миколога, проводилось определение антигенов грибов в биоматериалах (кровь, бронхоальвеолярный лаваж, материал из придаточных пазух носа).

Оценка микобиоты жилых помещений больных с грибковой сенсибилизацией. При значительном плесневом поражении жилища по заявлению пациента проводилось обследование помещения ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН. Методы статистического анализа. Проводился описательный анализ количественных и порядковых данных с расчетом значений среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (5Б) для всех экспериментальных групп. Распределение качественных переменных представлено в виде значений выборочной доли (V/) и ее стандартной ошибки (БЕ). Сравнение достоверности различий количественных и порядковых признаков между группами проведено в зависимости от характера выборочных распределений и равенства дисперсий многофакторным одномерным параметрическим (АЫОУА с последующим расчетом достигнутых уровней значимости по ^критериям для несвязанных выборок) или непараметрическим (критерии Крускала-Уоллиса и Манна-Уитни) дисперсионным анализом. Для всех двусторонних статистических тестов установлен пороговый уровень альфа-ошибки 0,05. Тестирование статистических гипотез о случайном распределении номинативных переменных между обследуемыми группами выполнено с использованием критерия Хи-квадрат и при достигнутом уровне значимости р менее 0.05

дополнительно проводился попарный анализ межгрупповых различии генеральных (популяционных) долей каждой категории соответствующей переменной с помощью z-критерия для качественных данных (после проверки допущений). Учитывая поисковый характер исследования, коррекция альфа-ошибки на множественные сравнения не проводилась. Статистический анализ полученных данных выполнялся с использованием программных пакетов SPSS 13.0 и WinPepi 10.0.

Основные результаты исследования.

Комплексное, углубленное клинико-лабораторное, аллергологическое, иммунологическое обследование проведено 780 больных различными аллергическими заболеваниями. В зависимости от результатов анализа углубленных, комплексных клинико-лабораторных, инструментальных, аллергологических, иммунологических, вирусологических, микологических и др. методов обследования выделено 4 группы пациентов с A3, различающихся по роли грибов в развитии и течении аллергопатологии (рис.1).

□ Сенсиб

И Микоз

0 Носит

5 Без сенсиб

АтД

Рис. 1. Роль грибов в формировании A3

1 группу составили 196 (25,1%) больных АЗ с установленной сенсибилизацией к грибам.

2 группу составили 66 (8,5%) больных, от числа обследованных пациентов АЗ, с наличием клинических проявлений микозов, но не имеющих сенсибилизации к грибам.

3 группу составили 89 (11,4%) больных АЗ, не имеющих сенсибилизация к грибам и клинических проявлений микозов, но при лабораторном обследовании у них выявлялись грибы в посевах и мазках (слизистые оболочки, мокрота, кожа, кал), т.е. носительство грибов.

4 группу составили 429 (55%) больных АЗ, не имеющих сенсибилизации к грибам, не страдающие микозами и с отрицательными результатами микологического обследования.

Таким образом, у 33,6% больных с аллергопатологией отмечено различное влияние грибов на клиническое течение и эффективность терапии АЗ. Эти данные говорят о важной роли грибов в механизме развития и течения АЗ.

Было установлено, что у пациентов с выявленной нами грибковой сенсибилизацией (это каждый четвертый больной аллергическими заболеваниями) данная сенсибилизация в диагнозе не фигурировала, и более того, в большинстве случаев диагностика на наличие аллергии к грибам не проводилась. Эти данные свидетельствуют об очевидной гиподиагностике грибковой сенсибилизации у больных с АЗ, что может служить причиной неэффективности проводимой стандартной терапии.

Среди больных с аллергопатологией, наиболее часто сенсибилизация к грибам выявлялась у больных с АтД и БА: 35% (35 человек из 100 обследованных) и 28,8% (95 человек из 330) соответственно (рис. 2).

Процент сенсибилизации к грибам у больных A3

ЛА

ПА

АтД

Поллиноз

КАР

БА

-

10

15 20

Процент больных

25

30

35

Рис. 2. Распространенность сенсибилизации к грибам у больных A3 (п=780)

Критериями установления сенсибилизации к грибам служили:

- наличие положительного грибкового анамнеза,

- наличие положительного эффекта элиминации,

- положительные результаты кожных тестов с аллергенами грибов,

- выявление аллерген-специфических IgE к грибам в сыворотке крови.

Для выявления грибковой сенсибилизации использовали кожные тесты с грибковыми аллергенами и определяли содержание аллерген-специфических IgE к грибам в сыворотке крови.

В работе были использованы стандартные аллергены из 5 видов грибов: Aspergillus fiimigatus, Cladosporium herbarum, Alternarua tenuis (A. alternata), Penicillium notatum, Candida albicans, признанных в настоящее время наиболее 1 астой причиной развития сенсибилизации.

При анализе особенностей спектра грибов у больных A3 с грибковой : :нсибилизацией установлено, что при респираторных аллергических лболеваниях преобладают плесневые грибы, а при аллергодерматозах

наиболее часто отмечается сенсибилизация к грибам рода Candida. На рис. 3 показан спектр грибковых аллергенов по результатам кожного тестирования.

□ БА 13 КАР

□ Поллиноз И АтД

Candida Cladosp Asperg Altern Penicil

Рис. 3. Спектр грибковых аллергенов у больных A3 по результатам кожного тестирования.

Следует отметить, что положительные кожные тесты с грибковыми аллергенами отмечались реже, чем наличие аллерген-специфических IgE к этим же грибам в сыворотке крови. На рис. 4. показан спектр грибковых аллергенов по результатам исследования специфических IgE.

□ БА 0 Поллиноз

□ КАР В АтД

Candida Cladosp Asperg Altern Penicill

Рис. 4. Содержание аллерген-специфических IgE к различным группам грибов у больных A3

Тем не менее, этиологическая значимость различных грибов по результатам кожных тестов и по содержанию аллерген-специфических была сопоставима (Табл. 1).

Таблица 1. Спектр грибов при грибковой сенсибилизации у больных АЗ по результатам кожных тестов (КТ) и наличию аллерген-специфических ^Е.

Диагноз Candida Cladosporium Aspergillus Alternaria Pénicillium

Процент больных с сенсибилизацией к грибам

KT IgE KT IgE KT IgE KT IgE KT IgE

БА 23,2 32,6 7.4 26,3 29,5 32,6 11,6 22,1 35,8 41,1

Поллиноз 20,8 25 45,9 62,5 12,5 20,8 29,2 50 8,3 16,7

КАР 23,7 23,7 13,2 21 26,3 29,0 10,5 15,8 26,3 31,6

АтД 60 62,9 11,4 17,1 8,6 20 . 5,7 8,6 20 20

Как видно из таблицы, спектр грибов при A3 зависел от нозологической формы болезни. Было установлено, что у больных БА, КАР и при поллинозе чаще выявлялась сенсибилизация к плесневым грибам. В частности: у больных БА наиболее часто сенсибилизация выявлялась к грибам рода Pénicillium (41,1%), Aspergillus (32,6%), Cladosporium (26,3%), Altemaria (22,1%). У больных КАР преобладала сенсибилизация к грибам рода Pénicillium (31,6%), Aspergillus (29%), несколько реже встречалась сенсибилизация к Cladosporium (21%), Alternaria (15,8%). У больных поллинозом преобладала сенсибилизация к грибам рода Cladosporium (62,5%) и Alternaria (50%), отмечалась также к Aspergillus (20,8%) и Pénicillium (16,7%). При АтД преобладала сенсибилизация к дрожжевым грибам рода Candida (62,9%), реже - к плесневым грибам, в частности: Pénicillium (20%), Aspergillus (20%), Cladosporium (17,1%), Alternaria (8,6%).

При сопоставлении полученных нами результатов с данными других исследований, выполненных ранее, отмечается рост сенсибилизации к грибам рода Candida и Pénicillium. В частности, при недавно выполненном исследовании (Chaplenko Т., 2006), из 150 пациентов с АР и БА положительные кожные тесты с грибковыми аллергенам были получены у 31% пациентов, в том числе - к Pénicillium - 14%, Aspergillus - 19%, Botrytis -8%, Candida - 10%, Rhizopus - 24%, Altemaria -18%, Fusarium - 9%, Cladosporium - 13%.

Нельзя не отметить, что настоящее исследование проводилось только с теми аллергенами, которые присутствуют в современных стандартных панелях. или коммерческих аллергенах для кожного тестирования. Современные панели грибковых аллергенов включают наиболее актуальные виды грибов, установленные в последние годы. Однако этим набором не исчерпываются все виды аллергенных грибов, и, тем более, они не учитывают наличие возможной индивидуальной сенсибилизации к редким представителям рода грибов. В связи с этим объективно сохраняется возможность гиподиагностики грибковой сенсибилизации. Более того, меняется видовой состав грибов в окружающей среде, а также возможность контакта человека с грибами при инфицировании, применении их в различных хозяйственных сферах деятельности и пр. Таким образом, спектр этиологически-значимых грибов в развитии A3 в последующие годы может существенно меняться.

Анализ медицинской документации и анамнестических данных позволил установить, что формирование сенсибилизации к грибам у больных БА может происходить уже в детском возрасте. У 30,5% больных БА грибковая аллергия развилась в возрасте до 20 лет и у половины больных она сформировалась к 50 - 60 годам.

При изучении факторов риска и провоцирующих факторов формирования сенсибилизации к грибам у больных A3 было установлено, что наиболее важное значение в развитии грибковой аллергии имеет

длительный бытовой или\и профессиональный контакт пациента с плесенью, который установлен у 91,3% больных АЗ с сенсибилизацией к грибам (179 человек).

Определенные сложности при оценке значимости и важности этого фактора нередко возникают в связи с тем, что по нашим наблюдениям, БА с сенсибилизацией к грибам может дебютировать спустя годы после улучшения жилищных условий. При этом пациенты не информируют врача и отрицают факт наличия длительного контакта с плесенью, поскольку на момент обращения уже проживают в другом жилом помещении. Установлено, что процент больных АЗ с сенсибилизацией к грибам, проживающих на момент исследования в удовлетворительных или хороших бытовых условиях, т.е. не имеющих контакта с плесенью, составлял 18,9%.

У большинства больных АЗ с сенсибилизацией к грибам, приступы удушья или обострения болезни возникали при посещении сырых помещений, подвалов, овощехранилищ, архивов, бассейнов, осеннего леса, определенных станций метро.

У 7,7% обследованных больных АЗ с сенсибилизацией к грибам установлена ведущая роль профессионального контакта в развитии и манифестации клинических проявлений аллергии к микромицетам. Сенсибилизация к грибам развивалась у больных АЗ, работающих в пищевой промышленности - 2%, в медицинских учреждениях (контакт с антибиотиками) - 2%, на фармацевтическом производстве - 1%, в библиотеке - 1%, в помещениях с большой концентрацией спор грибов в воздухе - 1,5% (из них: 0,5% - работа на метрополитене и 1% - офисные работники).

Однако, было показано, что для формирования грибковой сенсибилизации проживание в пораженном грибами жилище и наличие плесени является важным, но не единственным и недостаточным фактором развития грибковой аллергии. Так, у 14,9% из 235 пациентов, страдающих БА и проживающих в помещении с плесенью, сенсибилизация к грибковым аллергенам не сформировалась. Тем не менее, у этих пациентов отмечалось

более тяжелое течение: как правило, смешанная (атопическая + инфекционно-зависимая) форма БА, а также тенденция к большей частоте ОРВИ.

Обращает внимание, что у 18 (18,9%) пациентов Б А с сенсибилизацией к грибам, отмечено усиление проявлений болезни (достоверно чаще отмечались эпизоды бронхообструкции) в течение ближайшего года после проведения «евроремонта» (установки «стеклопакетов»). Этот факт можно объяснить ухудшением вентиляции помещения и повышением уровня влажности в помещении после установки стеклопакетов, что создает благоприятные условия для роста и размножения грибов.

Представляло интерес выявление взаимосвязи между содержанием спор в воздухе жилых помещений пациентов, страдающих БА с сенсибилизацией к грибам, и спектром этиологически значимых грибов, выявленным у этих пациентов. Условно считается, что содержание спор грибов в воздухе жилых помещений не должно превышать 500 КОЕ/м3. Была определена концентрация спор грибов в воздухе жилых помещений и в субстрате, полученном в конкретных местах жилого помещения, у 10 больных БА с грибковой сенсибилизацией, проживающих в помещениях с «протечками» и/или нарушенной вентиляцией. В 9 случаях было отмечено статистически значимое превышение концентрации спор грибов в помещении (в восьми случаях - от 1500 до 2000 и более КОЕ\м3). При сопоставлении результатов содержания конкретных видов грибов в воздухе с видами грибов, к которым сформировалась сенсибилизация по результатам аллерготестирования, в 9 случаях из 10 обнаруженные в воздухе жилых помещений грибы соответствовали результатам аллерогообследования. Однако, спектр грибов помещения был шире спектра, выявляемого при тестировании (табл 2.)

Таблица 2. Спектр грибов, выявленный в жилищах больных БА с сенсибилизацией к грибам

Обследованное жилье Выявленные микромицеты KOE/M3 Выявленная сенсибилизация

1 Pénicillium, Aspergillus, Cladosporium, Mucor 5702175 Pénicillium notatum, Cladosporium herbarum, бытовые аллергены

2 Pénicillium, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria 5201810 Pénicillium notatum, Cladosporium herbarum, бытовые аллергены

3 Pénicillium, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria, Rhizopus 6701780 Pénicillium notatum, Cladosporium herbarum, Alternaria alternata, бытовые аллергены, пыльца деревьев

4 Pénicillium, Aspergillus, Alternaria, Aureobasidium 490-940 Pénicillium notatum, Alternaría alternata, бытовые аллергены, шерсть кошки

5 Chaetomium, Pénicillium, Aspergillus, Alternaría, Mucor 390 -560 ' Pénicillium notatum, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, шерсть собаки, бытовые

6 Pénicillium, Aspergillus, Mucor 4201800 Pénicillium notatum, Aspergillus fumigatus, пыльца деревьев и злаков

7 Pénicillium, Aspergillus, Fusarium 4002070 Pénicillium notatum, Aspergillus fumigatus, бытовые

8 Pénicillium, Aspergillus, Rhizopus 5901950 Pénicillium notatum, Aspergillus fumigatus, бытовые

9 Chaetomium, Pénicillium, Aspergillus, 750-2250 Aspergillus fumigatus, бытовые аллергены

10 Pénicillium, Aspergillus, Ulocladium 5501650 Aspergillus fumigatus

Таким образом, в результате исследования в 9 случаях из 10 у больных БА с сенсибилизацией к грибам было отмечено превышение концентрации спор грибов в местах их проживания.

К факторам риска развития сенсибилизации к грибам относятся и часто рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов и дыхательной системы. Частые ОРВИ (4 и более случаев за год) предшествовали дебюту астмы в 83,1% (79 из 95) случаев Б А с грибковой сенсибилизацией.

У больных БА с сенсибилизацией к грибам в 95,8% отмечен неоднократный или длительный прием антибиотиков. В большинстве случаев прием антибиотиков вызывал усиление обструкции (50,5%) или был, как минимум, не эффективен (еще 24,2%). В группе больных БА без сенсибилизации к грибам антибиотики применяли 86,4% пациентов, отсутствие эффекта отмечалось у 14.8%, развитие бронхиальной обструкции - у 3-х пациентов (1,3%).

У 43,2% больных АЗ с сенсибилизацией к грибам провокацию приступов затрудненного дыхания вызывали употребление пива, шампанского, кваса, т.е. продуктов брожения. Реакции на употребление заплесневелых продуктов (старого хлеба, нестандартных фруктов и овощей, определенных сортов сыра, продуктов домашнего консервирования -овощей, варенья и др.) отмечались реже - они выявлены у 11,6% больных Б А с грибковой сенсибилизацией.

У больных БА с грибковой сенсибилизацией достоверно чаще выявлялись сопутствующие микозы. Микозы стоп при обследовании пациентов БА с грибковой сенсибилизацией выявлены у 33,7% (32 человека) больных. У группы больных БА без сенсибилизации к грибам, микоз стоп определялся в 9,4% случаев (различия статистически достоверны).

Наличие рецидивирующего ротоглоточного кандидоза было достоверно более частым у больных БА с сенсибилизацией к грибам (38,9%, 37 пациентов), чем у больных БА без грибковой сенсибилизации (8,9%), у

женщин аналогичная картина наблюдалась в отношении кандидоза влагалища/вульвы. Отмечено, что у больных A3, страдающих ротоглоточным кандидозом и кандидозным вульво-вагинитом, достоверно чаще выявлялся дисбактериоз кишечника, характеризующийся наличием грибов рода Candida (37,8%). Более того, «дисбактериоз» («дисбиоз») кишечника чаще выявлялся у больных БА с грибковой сенсибилизацией, в сравнении с пациентами, не имеющими сенсибилизации к грибам.

К факторам риска развития сенсибилизации к грибам можно отнести и длительность аллергического заболевания. Нами было установлено, что наиболее высокий процент грибковой сенсибилизации регистрируется у больных со стажем болезни 10 и более лет. Кроме того, у больных с сенсибилизацией к грибам, к этому времени появляются клинико-рентгенологические признаки выраженного пневмосклероза, пневмофиброза. Всего пациентов с длительностью Б А 10 и более лет было 179 человек (54,2%): среди больных БА с грибковой сенсибилизацией - 75 (79%), без сенсибилизации к грибам - 104 (44.3%). Рентгенологические признаки выраженного пневмосклероза выявлялись в 50,5% случаев у больных с сенсибилизацией к грибам, и в 31,1% - без такой сенсибилизации.

Важным фактором риска формирования сенсибилизации к грибам у больных A3 является наличие ПРС. Наиболее часто ПРС отмечался у больных БА (астматическая триада, астматическая диада). У больных БА, КАР, протекающих с сенсибилизацией к грибам, отмечался более частый рост полипов в носу и придаточных пазухах: у больных БА с сенсибилизацией к грибам ПРС был выявлен в 20% (19 пациентов) случаев, у всех больных БА - в 7,4 % случаев. У больных КАР с грибковой сенсибилизацией - в 31,5% случаев, у всех больных КАР - в 11 %.

Анализ показал, что у больных БА с грибковой сенсибилизацией отмечался достоверно более высокий процент применения системных ГКС по данным анамнеза. В большинстве случаев это были короткие курсы при обострениях - 61,1% (у всей группы Б А - 24,9%). Но были также случаи

продолжительного (более 10 дней) и/или частого (более 6 кратких курсов в год) использования системных ГКС (16,9% в сравнении с 8,5% всей группы БА). Кроме того, уровень общей суточной дозы топических ГКС, используемых в качестве базисной терапии для контроля астмы, был выше у больных с грибковой сенсибилизацией.

Таким образом, по результатам анализа полученных данных, к факторам риска формирования и развития сенсибилизации к грибам, независимо от нозологической формы аллергического заболевания относились: проживание в сырых помещениях, пораженных плесневыми грибами - 83,6 %, профессиональный контакт с грибами - 7,7%, наличие полипозного риносинусита, частое применение антибиотиков, частое и\или длительное использование системных глгококортикоидов (у больных БА и АД - 16,9% -14,3% соответственно), приём ингаляционных стероидов (в эквиваленте от 500 мкг флутиказона) более года, клинические проявления вторичной иммунной недостаточности (повторные, рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания различной этиологии и локализации, торпидные к стандартной терапии) - 29%, внелёгочные грибковые заболевания (более 35%).

Во многих случаях отмечается влияние на течение АЗ периода спорообразования грибов (с середины весны до поздней осени). Кроме того, у больных с сенсибилизацией к грибам, отмечено большое количество провоцирующих факторов, способствующих обострению заболевания (продукты питания, медикаменты и другие вещества, приготовленных или содержащие сырье из грибов).

При оценке особенностей клинического течения БА с сенсибилизацией к грибам установлено, что у больных с грибковой сенсибилизацией отмечается более тяжелое течение заболевания (рис. 5).

Легкая Средняя Тяжелая

1 Рис. 5. Степень тяжести Б А у больных с сенсибилизацией к грибам и без грибковой аллергии.

I

У больных БА без сенсибилизации к грибам преобладали легкая и средняя степень тяжести заболевания.

Для больных АЗ с сенсибилизацией к - грибам, независимо от нозологической формы (БА, КАР, АтД, ПА, ЛА), характерно наличие множественной сопутствующей патологии различной природы, в т.ч. кандидозы, I онихомикозы и др., хронические воспалительные заболеваний легких, ЛОР-органов, ЖКТ, заболевания сердечно-сосудистой системы, вегетативной и нейроэндокринной систем. У 20% больных БА с сенсибилизацией к грибам выявлен ПРС (табл. 3).

Табл 3. Сопутствующие заболевания у больных Б А с сенсибилизацией к грибам

Сопутствующая патология Число больных, % п -95

Органов пищеварения 42 (44,2%)

Сердечно-сосудистой системы 29 (30,5%)

Вегетативной нервной системы 49 (51,6%)

Опорно-двигательного аппарата 28 (29,5%)

Аллергический ринит Полипозный риносинусит 92 (96,8%) 19(20%)

Другие заболевания ЛОР - органов 28 (29,5%)

Аллергический конъюнктивит 38 (40%)

Эндокринной системы 26 (27,4%)

Рецидивирующий герпес 25 (26,3%)

Заболевания мочеполовой сферы 24 (25,3%)

Аллергический контактный дерматит 19(20%)

Себорейный дерматит 17(17.9%)

Акне 9 (9.5%)

Псориаз 4 (4.2%)

Фурункулез 3 (3.2%)

Грибковые заболевания Микоз стоп Рото-глоточный кандидоз Кандидоз гениталий Кишечный кандидоз 32 (33,7%) 37 (38,9%) 15(15,8%) 36 (37,9%)

Хронический обструктивный бронхит 59 (62,1%)

По результатам аллергологического обследования в спектре причинозначимых аллергенов у больных различными АЗ с сенсибилизацией к грибам преобладали бытовые аллергены у больных БА, КАР и АтД и пыльцевые - у больных поллинозом (табл. 4).

Таблица 4. Спектр аллергенов у больных АЗ с сенсибилизацией к грибам

БА КАР АтД П

Аллергены п=95 п=38 п=35 п=24

Число \ процент

Домашняя пыль 80 \ 4,2 33 \ 86,8 30 \ 85,7 3 \ 12,5

Клещи домашней пыли 66 \ 69,5 30 \ 79 31 \ 88,5 1 \ 4,2

Эпидермальные 36 \ 37,9 19 \ 50 21 \ 60 1 \ 4,2

П. деревьев 31 \ 32,6 2 \ 5,3 4 \ 11,4 15 \ 62,5

П. злаков 11 \ 11,6 1 \ 2,6 2 \ 5,7 7 \ 29,2

П. сложн., маревых 26 \ 27,4 4 \ 10,5 3 \ 8,6 11 \ 45,8

Пищевые 2 \ 2,1 0 3 \ 8,5 0

Грибковые 95 4 100 38 \ 100 35 \ 100 24 \ 100

При вирусологическом исследовании у больных АЗ с грибковой сенсибилизацией выявлена высокая частота встречаемости персистирующей респираторной вирусной инфекции. Среди детектируемых вирусов у больных АЗ частота их выявления была различной в зависимости от нозологической формы и наличия или отсутствия сенсибилизации к грибам (табл. 5).

Таблица 5. Результаты вирусологического обследования у больных аллергическими заболеваниями, число \ %

Вирусы Бронхиальная астма КАР Поллиноз

Сенсиб. к грибам п=95 Без сенсиб. к грибам п=50 Сенсиб. к грибам п=38 Без сенсиб. к грибам п=20 Сенсиб. к грибам п=24 Без сенсиб. к грибам п=20

Риновирус 16\16,8 4\8 6\15,8 145 144,2 145

Коронавирус 6\6,3 3\6 3\7,9 2410 248,3 0

РСВ 4\4,2 142 245,3 145 0 0

Парагрипп 1\1,05_ - 1\2 142,6 0 144,2 0

Метапневмовирус 2\2,1 0 142,6 0 0 0

Аденовирус 1\1,05 0 142,6 0 0 145

Всего пациентов 27428,4 9418 14436,8 4420 4416,6 2410

Персистенция риновируса была обнаружена у 29 больных (11,7%) АЗ из 247 обследованных (БА - 20 из 145 обследованных или 13,8%, КАР - 7 из 58, или 12,1%, поллиноз - 2 из 48, или 4,2%). В том числе при грибковой сенсибилизации - у 23 из 157 (14,7%): БА - 16 из 95, или 16,8%, КАР - 6 из 38 или 15,8%, поллиноз - 1 из 24 или 4%; у пациентов без сенсибилизации к грибам - у 6 из 90 (6,7%) обследованных: БА - 4 из 50, или 8%, КАР 1 из 20, или 5%, поллиноз - 1 из 20, или 5%. Таким образом, персистенция риновирусов достоверно чаще выявлялась у больных АЗ с сенсибилизацией к

29

грибам, чем у лиц без сенсибилизации к грибам: 14,7% и 6,7% соответственно.

Персистенция коронавирусов выявлена у 16 больных A3, что составило 6,5% от числа обследованных лиц. Из них при БА коронавирусы выявлены у 9 (6,2%) из 145 человек, при КАР у 5 (8,6%) из 58 лиц и при поллинозе у 2 (4,1%) из 48 больных. Среди больных A3 с сенсибилизацией к грибам персистенция коронавирусов отмечалась в 7% (И из 157): при БА у 6 пациентов (6,3%), при КАР у 3 пациентов (5,1%) и при поллинозе у 2 (4,1%). Среди больных A3 без сенсибилизации к грибам персистенция коронавирусов выявлена у 3 (6%) больных Б А, у 2 (10%) больных КАР. Из 20 обследованных больных поллинозом без сенсибилизации к грибам персистенции коронавирусов не выявлено ни у одного из пациентов.

Персистенция PCB выявлена у 8 (3,2%) обследованных лиц. Из них: при БА у 5 (3,4%) и при КАР у 3 (5,2%). У больных поллинозом PCB не обнаружены. Чаще персистенция PCB отмечалась у больных с сенсибилизацией к грибам: при БА у 4 (4,2%) и при КАР у 2 (5,2%). В группе больных без сенсибилизации к грибам PCB выявлены у 1 (2%) больного БА и у 1 (5%) больного КАР.

Вирусы парагриппа выявлены у 4 (1,6%) больных A3. При БА персистенция вирусов парагриппа была статистически не значима и отмечалась у 1% больных с сенсибилизацией к грибам и у 2% больных без грибковой сенсибилизации. Похожие результаты получены у больных КАР.

Металневмовирус выявлен у 3 (1,2%), из которых все пациенты были с сенсибилизацией к грибам: БА - 2 (2,1%) и КАР - 1 пациент.

Персистенция аденовируса выявлена у 3 (1,2%) из 247 обследованных пациентов A3, в том числе при грибковой сенсибилизации у 2, у одного из которых была БА и у 1 - КАР.

У 3 (11,1%) из 27 больных БА с сенсибилизацией к грибам и персистенцией вирусов, отмечалась комбинация выявленных вирусов:

риновирус + аденовирус, риновирус + коронавирус, риновирус + метапневмовирус..

Среди больных АЗ с сенсибилизацией к грибам чаще персистенция вирусов отмечалась у больных БА и КАР: у 27 (28,4%) больных БА и у 14 (36,8%) больных КАР. У больных поллинозом с сенсибилизацией к грибам персистенция вирусов встречалась значительно реже: всего у 3 (12,5%) пациентов.

У больных АЗ без сенсибилизации к грибам персистенция вирусов выявлена у 15 из 90 (16,6%), что было достоверно ниже, чем в группе пациентов с сенсибилизацией к грибам.

Таким образом, персистенция вирусов была обнаружена у 60 (24.3%) больных АЗ из 247 обследованных, из них: у 45 из 157 больных (28,7%) с грибковой сенсибилизацией и у 15 (16,6%) без сенсибилизации к грибам (табл. 6).

Из 60 больных АЗ с персистенцией респираторных вирусов преобладали больные БА и КАР с грибковой сенсибилизацией - 42,9% и 22,2% соответственно

При анализе встречаемости конкретных вирусов у больных АЗ с персистирующей вирусной инфекцией (табл. 6), было установлено, что частота инфицирования у больных БА с сенсибилизацией к грибам оказалась значительно выше (42,9%), чем у больных БА без сенсибилизации к грибам (14,3%).

Таблица 6. Положительные результаты вирусологического обследования у больных АЗ, в зависимости от нозологической формы и наличия сенсибилизации к грибам._

Вирусы

N всего

Бронхиальная астма

КАР

Поллипоз

Положительные результаты вирусологического обследования, число больных \ % от общего количества

Сенсиб. Без Сенсиб. Без Сенсиб. Без

к сенс, к к сенс, к к сенс, к

грибам грибам грибам грибам грибам грибам

Риновирус 29 16\55,2 4\13,8 6\20,7 1\3,4 1\3,4 1\3,4

Коронавирус 16 6\37,5 3\18,7 3\18,7 2\12,5 2\12,5 0

РСВ 8 4\50 1\12,5 2\25 1\12,5 0 0

Парагрипп 4 1\25 1\25 1\25 0 1\25 0

Метапневмо вирус 3 2\66,7 0 1\33,3 0 0 0

Аденовирус 3 1\33,3 0 1\33,3 0 0 1\33,3

Всего 63 27\42,9 9\14,3 14\22,2 4\6,4 4\6,4 2\3,2

Примечание. У 3-х пациентов отмечалась комбинация вирусов.

Кроме того, частота обнаружения вирусов среди больных с грибковой сенсибилизацией возрастала при грибковом инфицировании, тяжелом течении болезни (эти же больные принимали более высокие дозы ГКС и антибиотики), клинических или клинико-лабораторных признаках иммунодефицитного состояния. У пациентов, длительно получавших высокие дозы топических ГКС (в эквиваленте от 500 мкг флутиказона для больных БА), персистирование респираторных вирусов в дыхательных путях выявлялось достоверно чаще. Из 38 больных Б А с грибковой сенсибилизацией, получающих высокие дозы ГКС, у 23 (60,5%) выявлялись респираторные вирусы, причем в трех случаях это была комбинация из 2-х вирусов. Соответственно, из 57 больных БА, получавших средние и низкие дозы ГКС, или не принимающих постоянно ГКС в качестве базисной терапии, вирусы определялись в 4 случаях (7%). Из 13 больных Б А без сенсибилизации к грибам, получавших высокие дозы ГКС, персистенция вирусов определялась также относительно чаще (в 6 случаях, или в 46,2%), чем в группе, не принимающих высокие дозы ГКС (3 из 37 больных или 8,1%).

Следует подчеркнуть, что у большинства больных БА с сенсибилизацией к грибам выявлялась ассоциация респираторных вирусов и Candida.

В связи с наличием множества сопутствующих соматических заболеваний и более тяжелым течением аллергопатологии, протекающей в сочетании с сенсибилизацией к грибам, мы изучили показатели иммунного

статуса у 85 пациентов БА, КАР, АтД и поллинозом. В качестве групп сравнения служили данные, полученные у 20 больных микозами, 20 пациентов с носительством грибов и у 10 больных АЗ без сенсибилизации к грибам.

Иммунологическое обследование включало определение количества лейкоцитов и лимфоцитов, относительное и абсолютное содержание общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов, показатели фагоцитоза и другие, Всего иммунный статус определяли у 135 больных АЗ из всех групп обследованных больных.

При проведении иммунологического обследования у 85 больных АБА, КАР, АтД и поллинозом, установлено, что средние значения всех показателей иммунного статуса находились в пределах физиологической нормы, независимо от нозологической формы и степени тяжести заболевания (табл. 7).

Однако у 37,1% (13 человек) больных БА и 30% (6 человек) больных АтД выявлялись сниженное абсолютное и процентное содержание СОЗ+, СР4+, С08+ лимфоцитов, снижение показателей фагоцитоза, уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

Таблица 7. Показатели иммунного статуса у больных АЗ с сенсибилизацией к грибам

Показатели БА КАР АтД Поллиноз

(норма) п=35 п=20 п=20 п =10

М ± о М±о М ± о М ± о

Возраст 31,3 ± 12,6 30,2 ± 7,8 26,3 ± 11.7 29,5 ± 4,6

Лейкоциты абс 6,0 6,5 5,5 6.45

(4000-9000) ±2,1 ±2,3 ±2,1 ±2,1

Лимфоциты % 30,5 29,1 28,1 30.9

(19-37) ±1,7 ±2,1 ±2,1 ±2.1

Лимфоциты абс 1,83 1,9 1,4 1,99

(1200-3000) ±0,4 ±0.2 ±0,3 ±0,3

CD3+% (55-80) 60,6 ±1,9 67,1 ±1,8 59,5 ±1,8 69,1 ±1.8

CD3+ абс (800- 1185,5 1291,3 898,5 1311,3

2200) ±80,1 ±67,5 ±91,6 ±93,1

CD4+ % (31-49) 38,8 35,2 31,3 39,8

±1,4 ±1,5 ±1,5 ±1,5

СП4+ абс (6001600) 600,3 ±50,2 801,2 ±53.5 500,9 79,2 812.3 ±91.2

С08+% (19-37) 21,8 ±1,8 31,7 ±1.7 28,1 ±1,5 29,3 ±1,5

С08+ абс (300-800) 490,7 ±88.1 484,9 ±79.8 354,9 ±77.8 509,1 79.2

С04+/С08+(1-2,5) 1.22 ±0,4 1.65 ±0,2 1,5 ±0.2 1,6 ±0.2

С019+%(5-19) 6,0 ±4,2 6.9 ±2,4 6,9 ±2,4 6,5 ±2.4

СО 19+ абс (100500) 182,1 ±86,7 146,1 ±69,8 136,1 ±69,9 185,4 ±82,7

Фагоцитоз нейтрофилов (7095) 65,5 ±6,4 74,0 ±6,2 67,5 ±6,1 72,4 ±6,4

Фагоцитоз моноцитов (60-85) 62,2 ±8,3 68,8 ±7,9 61,7 ±8,2 70,6 ±7,8

^А мг% (100-350) 235,1 ±90,7 287,1 ±95,6 287,9 ±100,6 285,5 ±85,6

ДО мг% (900-1800) 1053,3 ±278,1 1275,5 ±276,9 1183,5 ±277,8 1258,7 ±276,1

^М мг% (80-250) 119,5 ±61,1 145,3 ±54,5 127,5 ±57.3 139,4 ±59,5

Аффинность анти-ОАД- антител(>1000) 1118,7 ±377,9 1251,6 ±457,7 1051,6 ±617,7 1275,6 ±477,7

Для сравнения мы изучили показатели иммунного статуса у 20 больных АЗ в сочетании с микозами без грибковой сенсибилизации. Изменения в иммунном статусе (снижение уровня СОЗ+, СБ4+, С08+ лимфоцитов, показателей фагоцитоза, уровня ^О, 1дА в сыворотке крови) были выявлены у 5 из 10 больных Б А, 1 из 3 больных КАР и у 3 из 7 больных АтД. В группе больных АЗ с носительством грибов и без сенсибилизации к грибам, средние показатели иммунного статуса были в пределах физиологических значений.

У всех пациентов АЗ с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам определяли уровень общего ^Е в сыворотке крови. В группе больных БА с сенсибилизацией к грибам повышенный уровень общего ^Е в сыворотке крови выявлен у 94,7% пациентов. При рассмотрении всех пациентов с БА (330 человек) повышенный уровень общего ^Е был у 264

больных (80%), в том числе у 97,6% пациентов с атопической формой БА. В группе пациентов с БА без грибковой сенсибилизации (235 человек) повышенный уровень был у 174 человек, т е. в 74% случаев, в том числе у 157 из 158 (99,4%) с атопической формой астмы.

Таким образом, повышенный уровень общего IgE в сыворотке крови выявлен у большинства больных атопической формой БА, независимо от наличия или отсутствия сенсибилизации к грибам. Однако, достоверно более высокий процент больных с содержанием общего IgE более 500 ме\мл выявлен у больных БА с сенсибилизацией к грибам. Табл. 8.

Более того, у 23,2% больных Б А с сенсибилизацией к грибам, содержание общего IgE в сыворотке крови превышало 1000 ме\мл.

В группе больных БА без сенсибилизации к грибам повышенный уровень общего IgE, как правило, не превышающий 500 ме\мл, отмечался в основном, у больных атопической БА.

Таблица 8. Уровень общего IgE в различных группах больных БА

Общий IgE ме\мл Все больные Б А п=330 БА без грибковой сенсибилизации п=235 БА с грибковой сенсибилизацией п=95

Атопическая п = 253 Не атопическая п = 77- Атопическая п =158 Не атопическая п = 77

От 150 до 499 140 (55,3%) 14(18,2%) 121 (76,6%) 14(18,2%) 19 (20%)

От 500 до 999 78 (30,8%) 3 (3,9%) 29(18,4%) 3 (3,9%) 49 (51,6%)

1000 и более 29 (И,5%) 0 7 (4,4%) 0 22 (23,2%)

Всего б. 150 247 (97,6%) 17(22,1%) 157 (99,4%) 17(22,1%) 90 (94,7%)

Эти данные свидетельствует о том, что высокое содержание уровня общего ^Е в сыворотке крови можно отнести к характерным лабораторным признакам для больных БА с сенсибилизацией к грибам.

Таким образом, наиболее выраженные изменения в системе иммунитета выявлены в группах больных БА (п=35) и АтД (п=20) с

сенсибилизацией к грибам, и у больных с микозами (п=20), которые характеризовались следующими особенностями:

- нарушения в клеточном звене иммунитета были обнаружены у 21 из 85 обследованных лиц (24,7%). Они заключались в снижении уровня CD3+ лимфоцитов ниже 800 в 1 мкл у 15 лиц (%), CD4+ клеток ниже 600 в 1 мкл у 15 пациента, снижении иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+) у 16 человек, повышении уровня CD8+ у 2 пациентов, снижении уровня CD8+ у 1 пациента,

- нарушения в системе фагоцитоза (снижение показателей) - у 15 человек,

- нарушения в гуморальном звене иммунитета наблюдались у 9 больных. Они заключались в снижении уровня IgG ниже 850 мг% у 6 человек, снижении уровня IgA у 2 человек, снижении продукции трех классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) у 1 пациента.

В то же время, при сопоставлении результатов иммунного статуса и клинических данных, корреляция между снижением отдельных показателей иммунограммы и наличием клинических признаков вторичной иммунной недостаточности установлено у 29% пациентов.

У 50 больных БА с сенсибилизацией к грибам, была произведена оценка показателей «интерферонового статуса». У всех обследованных пациентов в анамнезе отмечались рецидивирующие вирусные инфекции (ОРВИ, герпетическая инфекция).

Снижение индуцированной продукции интерферонов было обнаружено у 39 (78%) больных, в том числе у всех пациентов с частыми ОРВИ, у 5 человек из 7 с часто рецидивирующим герпесом. У этих пациентов выявлено и персистирование респираторных вирусов.

Обобщая результаты иммунологического обследования больных с сенсибилизацией к грибам можно определить следующие особенности:

- у 29% больных АЗ с сенсибилизацией к грибам выявлены клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности,

- наиболее выраженные изменения в иммунном статусе выявлены у больных БА и АтД с сенсибилизацией к грибам и при АЗ, протекающих в сочетании с микозами,

изменения в иммунограмме больных АЗ с грибковой сенсибилизацией характеризовались: снижением показателей фагоцитоза, снижением процентного и абсолютного содержания СО 3+ клеток, снижением абсолютного содержания СЭ4+ лимфоцитов, повышением уровня общего ^Е, тенденцией к снижению продукции ^О и 1цА и снижением индуцированной продукции интерферонов.

На основании результатов анализа углубленного клинико-лабораторного, аллергологического и иммунологического обследования больных БА, протекающей в сочетании с грибковой сенсибилизацией, мы смогли выделить следующие клинико-аллергологические варианты течения заболевания: 1 - бронхиальная астма, атопическая форма с грибковой сенсибилизацией, но без грибкового инфицирования или длительного персистирования грибов в респираторном тракте (48 человек), 2 -бронхиальная астма с грибковой сенсибилизацией в сочетании с грибковым инфицированием (28 человек), 3 - астматическая триада в сочетании с грибковой сенсибилизацией (19 человек).

Среди 1 группы больных БА атопической формы с грибковой сенсибилизацией, но без грибкового инфицирования или длительного персистирования грибов в респираторном тракте условно выделены 2 подгруппы, различающиеся этиологической ролью грибов в развитии болезни:

а. Пациенты, у которых сенсибилизация к грибам не являлась определяющей в механизме развития болезни. Такой вариант болезни отмечался чаще и составлял 42,1% (40 человек) от всех больных Б А с

сенсибилизацией к грибам. В этой подгруппе преобладали больные с легкой и средней степенью тяжести болезни и для них были характерны клиническо-аллергологические показатели, свойственные для типичной атопической БА, как правило, с круглогодичным течением болезни.

б. Пациенты БА, у которых сенсибилизация к грибам являлась определяющей в механизме развития болезни (8,4%).

Обязательным признаком этого варианта БА являлось наличие в анамнезе длительного контакта с «виновным» видом гриба. Как правило, это длительное проживание в квартире с плесенью. Для этой группы больных БА было характерно более тяжелое клиническое течение заболевания, т.е. преобладание средней или тяжелой степени тяжести болезни. Легкой степени тяжести БА у больных с преимущественной сенсибилизацией к грибам не отмечалось. Во многом это обусловлено тем, что пациенты обычно продолжали проживать в сырой квартире, загрязненной плесенью.

Характерным признаком для больных БА с преимущественной сенсибилизацией к грибам, являлось наличие четкого эффекта элиминации (в том числе кратковременной элиминации, например, на период отпуска или госпитализации), а также четкий триггерный эффект контакта с грибами (в сезон спорообразования, при посещении сырых помещений и т.д.), определяющий течение болезни. Для этой группы больных характерна высокая эозинофилия периферической крови (более 15%) и мокроты (от 50% и более), высокий уровень общего ^Е (более 500 МЕ\мл). При рентгенологическом обследовании у 62,5% больных БА с преимущественной сенсибилизацией к грибам выявлен пневмосклероз. Кроме того, 50% больных этой группы имеют нарушения в системе иммунитета, характеризующиеся снижением показателей фагоцитоза, снижением общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов, содержания сывороточных и ^А, что указывает на наличие лабораторных признаков иммунодефицитного состояния.

Во 2 группе (29,5%) больных БА с грибковой сенсибилизацией в сочетании с грибковым инфицированием или длительным персистированием грибов также выделены подгруппы, различающиеся клинико-лабораторными, аллергологическими и иммунологическими показателями.

а. Пациенты с грибковой сенсибилизацией, сочетающейся с кандидозом, дерматофитией и другими микотическими поражениями, но без бронхолегочного фунгоза (25,3%).

Это наиболее часто встречающийся вариант БА с грибковой сенсибилизацией среди больных второй группы. Отличительным признаком является рецидивирующая или длительно протекающая грибковая инфекция - кандидозы различных локализаций, онихомикоз и другие микозы стоп, паховая дерматофития. Наличие грибковой инфекции у больных БА, является не только фактором риска и провоцирующим фактором сенсибилизации к грибам, но и определяет более тяжелое течение БА. Установлено, что 62,5% больных БА с сенсибилизацией к грибам и микозами, получали только противоастматическую стандартную терапию (включая ингаляционные ГКС), но им не назначались антимикотические средства. Обострение кандидозной инфекции часто совпадало по времени с обострением БА. При этом нельзя исключить и вероятность обострения микоза (рото-глоточный кандидоз, вульво-вагинальный и пр.), в связи с приемом топических стероидов или антибиотиков, которые получали большинство этой подгруппы пациентов по поводу уже начавшегося обострения астмы. У больных БА с сопутствующими дерматофитиями столь четкой связи по времени обострений микоза и БА не наблюдалось.

Включение в стандартную противоастматическую терапию больных БА с сенсибилизацией к грибам антимикотиков способствовало эффективному контролю за симптомами БА, микоза и возможности снижения потребности в противоастматических средствах (в том числе ингаляционных ГКС).

б. Пациенты БА с грибковой сенсибилизацией, сочетающейся с бронхолегочным фунгозом (аспергиллезом) или длительным персистированием грибов в респираторном тракте.

Это наиболее тяжело протекающий и не всегда своевременно диагностируемый вариант БА с грибковой сенсибилизацией. Эта форма БА, сочетающейся с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА), выявлена у 4,2% больных с сенсибилизацией к грибам.

Установлено, что при присоединении аспергиллеза у больного БА происходит изменение тяжести течения болезни: затрудняется контроль за симптомами астмы, увеличивается потребность в усилении базисной терапии. Наблюдается недостаточная эффективность ингаляционных ГКС в качестве базисной противовоспалительной терапии, что приводит к периодической необходимости приема системных кортикостероидов. Выявлено, что АБЛА наблюдался у пациентов с длительным приемом системных или больших доз топических ГКС.

При рентгенологическом обследовании легких у этих больных можно выявить инфильтративные изменения, в т.ч. «летучие инфильтраты», а также явления пневмосклероза.

Обращает на себя внимание наличие в анамнезе пациентов БА с грибковой сенсибилизацией, сочетающейся с бронхолегочным фунгозом или длительным персистированием грибов в респираторном тракте, перенесенных «пневмоний».

В гемограмме этой группы пациентов выявляется эозинофилия более 15- 20%, а в мокроте отмечается рост Aspergillus fiimigatus. Характерно повышение уровня общего IgE (1000 ме\мл и более). Обнаруживаются специфические IgE к Aspergillus fumigatus. У всех больных выявляются положительные кожные тесты с Aspergillus fumigatus.

В иммунном статусе этой группы пациентов выявляются лабораторные признаки дисфункции иммунной системы, характеризующиеся снижением

содержания и функциональной активности фагоцитов, умеренным снижением содержания общей и отдельных субпопуляций лимфоцитов.

3 группа. Астматическая триада в сочетании с грибковой сенсибилизацией.

Клиническими признаками этого варианта БА с грибковой сенсибилизацией является наличие полипозного риносинусита и, в большинстве случаев, непереносимости аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов.

Спектр аллергенов у больных астматической триадой отличается наличием полисенсибилизации. В спектре аллергенов у больных преобладает сенсибилизация к бытовым аллергенам (78,9%). Тем не менее, в 2-х случаях (10,5%) была выявлена изолированная сенсибилизация к грибам.

При астматической триаде в сочетании с грибковой сенсибилизацией отмечаются средне-тяжелые и тяжелые формы болезни. Наиболее тяжелое течение астматической триады наблюдается у больных с сочетанием грибковой сенсибилизации и грибкового инфицирования. Дерматофитии, микозы стоп наблюдались в 31,6% случаев; кандидоз - в 52,6%.

К особенностям клинико-лабораторных показателей у больных астматической триадой в сочетании с грибковой сенсибилизацией относятся: высокая эозинофилия (более 15-20%), значительное снижение показателей функции внешнего дыхания, при рентгенологическом исследовании наличие признаков пневмосклероза, реже - эмфиземы легких. У 57,9% выявлены лабораторные признаки иммунодефицитного состояния: высокий уровень общего ^Е у всех больных, снижение СОЗ+, СБ4+, ^А, снижение функциональной активности фагоцитов, уровня индуцированных интерферонов.

Впервые для лечения ПРС у больных астматической триадой мы использовали отечественный препарат, изготовленный с использованием современных нанотехнологий - Лонгидазу, представляющий соединение фермента гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем -

Полиоксидонием (ПО). Препарата Лонгидаза* с 2005 года успешно применяется в медицинской практике для лечения заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани, увеличения биодоступности лекарственных и диагностических препаратов и др. Основными фармакологическими свойствами Лонгидазы являются ферментативная (гиалуронидазная) активность, иммуномодулирующие, антиоксидантные и умеренные противовоспалительные свойства. Особенно важно, что соединение с ПО подавляет аллергические свойства фермента. Отсутствие местных и системных аллергических реакций на введение Лонгидазы является важным отличием препарата от давно используемой лидазы. .

Указанные выше особенности механизма действия Лонгидазы, послужили основанием для включения препарата в комплексное лечение ПРС у больных астматической триадой.

Применяли препарат Лонгидаза по следующей схеме: инъекции Лонгидазы производили в ткань полипа (в основание полипа) в дозе 3000 ЕД. Курс лечения состоял из 5 инъекций с интервалом в 4-7 дней между инъекциями. При наличии двустороннего полипоза указанная доза (3000 ЕД) разбивалась на все подлежащие лечению полипы.

Эффективность лечения оценивалась при ЛОР-осмотре (состояние слизистой, величина полипов, носовое дыхание и др.) и по субъективным жалобам пациента. Осмотр и оценка эффективности проводилась перед началом лечения, во время каждого визита в период лечения и через 1 и 3 месяца после окончания лечения. Рис б.

Субъективная оценка проводилась по шкале симптомов в баллах. Оценивались следующие симптомы: заложенность носа, затруднение носового дыхания, выделения из носа, зуд в носу и чихание.

Клиническая эффективность Лонгидазы у больных астматической триадой

0,6-

Заложенность носа Затруднение носового Выделения из носа Зуд в носу

дыхания

Рис. 6. Влияние Лонгидазы на симптомы ПРС у больных астматической триадой

После третьей инъекции Лонгидазы у всех больных отмечалось уменьшение заложенности носа, улучшение носового дыхания, уменьшения зуда и выделений из носа.

Только у одного больного из 15 пролеченных Лонгидазой, через 4 месяца вновь появились полипы после перенесенной ОРВИ.

Была показана высокая клиническая эффективность препарата Лонгидаза у больных ПРС, который представляет альтернативу назальным ГКС и хирургическим методам, но имеет ряд преимуществ перед ними.

В клинической практике своевременное определение этиологической роли грибов в патогенезе БА имеет чрезвычайно важное значение, так как обосновывает назначение соответствующих адекватных лечебных мероприятий, с учетом особенностей клинического течения заболевания.

К сожалению, в алгоритме диагностики БА традиционно используются кожные тесты только с бытовыми, пыльцевыми и эпидермальными аллергенами, что увеличивает вероятность установления неточного диагноза

«сенсибилизации к бытовым аллергенам». У наших пациентов при впервые диагностированной грибковой сенсибилизации мы отмечали, что диагностические методы выявления грибковой аллергии в большинстве случаев ранее у них не использовались. Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости включения в алгоритм диагностики АЗ не только стандартных наборов аллергенов, содержащих бытовые, эпидермальные, пыльцевые аллергены, но и грибковые аллергены.

Результаты тщательного анализа комплексного, углубленного клинико-лаборагорного, аллергологического, иммунологического,

бактериологического, вирусологического обследования больных АЗ, протекающих с сенсибилизацией и без сенсибилизации к грибам, послужили основанием для разработки алгоритма ранней диагностики и адекватной терапии сенсибилизации к грибам, который можно рекомендовать для внедрения в практическое здравоохранение. Схема 1.

Примечания.

«ГС» - грибковая сенсибилизация.

«Грибы +»- положительные результаты аллергообследования с грибковыми аллергенами.

«Грибы -»- отрицательные результаты аллергообследования с грибковыми аллергенами.

Схема 1. Алгоритм диагностики и терапии сенсибилизации к грибам при АЗ

Выводы.

1. У 33,6% больных A3 установлено влияние микромицетов на клиническое течение и эффективность стандартной терапии: в 25,1% выявлена сенсибилизация к грибам, в 8,5% - наличие микозов без сенсибилизации. У 11,4% выявлено носительство грибов без признаков инфицирования и сенсибилизации к ним.

3. Установлена различная этиологическая значимость отдельных видов грибов в зависимости от нозологической формы A3. Для БА и КАР характерно преобладание сенсибилизации к грибам Aspergillus и Pénicillium (29 - 41%), для больных поллинозом - Cladosporium и Alternaria (62,5 и 50%). Для больных АтД наиболее значима сенсибилизация к грибам рода Candida.

4. У больных БА с сенсибилизацией к грибам отмечалось преобладание среднетяжёлых (73.7%) и тяжёлых (13,7%) форм болезни

5. У 29% больных A3 с сенсибилизацией к грибам выявлены клинические и лабораторные признаки вторичной иммунной недостаточности

6. К факторам риска формирования сенсибилизации к грибам независимо от нозологической формы A3 относились: длительный бытовой или профессиональный контакт с грибами (91,3%), в т.ч. проживание в «сырой» квартире (66,8%), частое пребывание в помещении с плесенью (17,9%), проживание на первом этаже зданий (29,1%); частое применение антибиотиков, использование высоких доз ингаляционных ГКС более года, частое и\или длительное использование системных ГКС, клинические проявления иммунодефицитного состояния, наличие ПРС, микозов.

7. У больных БА и КАР с грибковой сенсибилизацией выявлена высокая частота персистирования респираторных вирусов в дыхательных путях: риновирусов - в 16,8 - 15,8%, респираторно-синцитиальных вирусов -в 4,2 - 5,2%, коронавирусов - 6,3 - 7,9%.

8. Выявлены клинико-аллергологические варианты течения БА с грибковой сенсибилизацией: сенсибилизация без инфицирования,

сенсибилизация с сопутствующим микозом, астматическая триада с грибковой сенсибилизацией.

9. Показана высокая клиническая эффективность (93,3%) инъекций Лонгидазы в ткань полипов в комплексной терапии астматической триады. Применение Лонгидазы может служить альтернативой хирургическому лечению полипов у больных астматической триадой (ПРС).

10. Разработан алгоритм диагностики и терапии грибковой сенсибилизации у больных АЗ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лусс Л.В., Михеева Г.Н., Тузлукова Е.Б., Царев C.B. Применение Полиоксидония при синдроме вторичной иммунной недостаточности у больных с аллергическими заболеваниями и методы ее коррекции. Омский научный вестник, 2002, №18, стр. 90-93.

2. Царев C.B., Асташкин Е.И. Особенности обмена ионов Ca 2+ в лимфоцитах больных бронхиальной астмой. Иммунология, 2003, т. 24, №5, стр. 289-292.

3. Царев C.B. Астматическая триада - особый вариант бронхиальной астмы. Врач, 2003, №11, стр. 21-24.

4. Царев С. В. Хлорпирамин (супрастин) в лечении аллергических заболеваний. Российский аллергологический журнал, 2006, N6, с. 63-64.

5. Лусс Л. В., Тузлукова Е. Б., Царев С. В., Репина Т. Ю. Клиническая эффективность виферона в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы, протекающей с частыми обострениями ОРВИ. Российский аллергологический журнал, 2006, N1, с. 59-64.

6. Царев С. В., Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения Лонгидазы в лечении полипозного риносинусита. Российский аллергологический журнал, 2007, N3, с. 63-69.

7. Хаитов М.Р., Царев C.B.. Респираторная вирусная инфекция и бронхообструктивные заболевания. Российский аллергологический журнал, 2008, №4, с. 16-28.

8. Царев C.B. Аллергия к микромицетам. Российский аллергологический журнал, 2010, №1, с.5-16

9. Царев С. В. Клинические особенности полипозного рииносинусита с грибковой сенсибилизацией. Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2009, №2, с. 133-134.

Ю.Царев C.B. Частота грибковой сенсибилизации у больных аллергическим круглогодичным ринитом. Цитокины и воспаление, 2005, Т.4, №3, с. 147.

П.Царев С. В. , Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Лечение полипозного риносинусита лонгидазой. Российский аллергологический журнал, 2007, №1, выпуск 1, с. 236-237.

12. Царев С. В. Латексиая и грибковая сенсибилизации у больных атопической бронхиальной астмой. Российский аллсргологичсский журнал, 2007, №1, выпуск 1, с.182.

13. Царев C.B. Грибковая сенсибилизация у пациентов с респираторной аллергией. Всстник оториноларингологии, 2008, №5, приложение, с.41.

14. Царев C.B. Грибковая сенсибилизация у больных бронхиальной астмой. Российский аллергологический журнал, 2009, №3, выпуск 1, с. 104.

15. Царев С.В, Хаитов М.Р. Респираторные вирусы у больных микоаллергозами. Российский аллсргологичсский журнал, 2010, №1, выпуск 1, с. 193-194.

16. Цывкина A.A., Лусс Л.В., Царев C.B., Васильев P.A. Новые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных с бронхиальной астмой. Российский аллергологический журнал, 2010, №1, выпуск 1, с. 204-205.

17. Лусс Л.В., Клсвцова М.Н., Царев C.B. Взаимосвязь аллергии и ИДС у больных бронхиальной астмой. Принципы иммунокоррекции. Материалы V Национального Конгресса Всероссийского научного общества пульмонологов. М., 1995, с. 124.

18. Федосеева В.Н., Лусс Л.В., Ильина Н.И., Фсдоскова Т.Г., Царев C.B. Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы. Материалы V Национального Конгресса Всероссийского научного общества пульмонологов. М., 1995, с. 56.

19. Лусс Л.В., Ерохина С.М., Царев C.B. Эффективность препарата Налкром у больных пищевой и лекарственной аллергией. Материалы 1 Симпозиума МААКИ «Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии». М., 1995, с. 219.

20. Царев C.B., Асташкин Е.И., Лусс Л.В. Изучение кальциевого ответа лимфоцитов больных бронхиальной астмой на тест-вещества. Тезисы 1 Российского Конгресса по патофизиологии. Москва, 1996, с. 79.

21. М. Н.Клевцова, C.B. Царев, Е.Б. Тузлукова, Ю.А. Козлов, Л.В. Лусс, Н.И. Ильина, Т.П. Глушко Клинико-иммунологическая характеристика и особенности терапии атопической бронхиальной астмы (АБА), протекающей в сочетании с ИДС. Материалы 1 Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 1997, с. 477.

22. Лусс Л.В., Ильина Н.И., Царев C.B. Эффективность специфической иммунотерапии у больных с атопической бронхиальной астмой при использовании стандартных водно-солевых экстрактов аллергенов и аллергоидов. Материалы 1 Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 1997, с. 609.

23. Царев C.B., Асташкин Е.И., Лусс Л.В. Изучение кальциевого ответа лимфоцитов больных бронхиальной астмой на тест-вещества. Материалы 1 Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 1997, с. 440.

24. М.И. Клевцова, C.B. Царев, Е.Б. Тузлукова. Ю.А. Козлов, JI.B. Лусс, В.Д. Шаповалов, Т.П. Глушко. Клинико-иммунологическая характеристика и особенности терапии атопической бронхиальной астмы. Материалы IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 1997. с. 164

25. Царев C.B., Лусс Л.В. Тактика проведения специфической иммунотерапии у больных астматической триадой. Материалы 2-й Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 1998, с. 152.

26. Царев С. В. Особенности обмена ионов кальция в лимфоцитах больных астматической триадой. Материалы 2-й Национальной конференции РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 1998, с. 141.

27. Лусс Л.В., Михеева Г.Н., Тузлукова Е.Б., Царев C.B.. Синдром вторичной иммунной недостаточности у больных с аллергическими заболеваниями и методы ее коррекции. Лечащий врач, 2000, №4, стр. 24-27.

28. Лусс Л.В., Франтова О., Е.Б. Тузлукова, Т.Ю. Репина, С.М. Ерохина, Царев C.B.. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость. Справочник, М., Знание, 2001, 126 с.

29. Царев C.B. Роль антигистаминных препаратов в лечении пыльцевой бронхиальной астмы, с 183-185. В книге: Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А. Д. Царегородцева. Выпуск 3. М., 2003,250 с.

30. Царев С. В. Аспириновая астма и пищевая непереносимость. Материалы V Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». М., ВИНИТИ, 2002, с. 621.

31. Лусс Л.В., Ильина Н.И., Тузлукова Е.Б., Царев C.B. Аллерготропины -препараты нового поколения для специфической иммунотерапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2003, т. 7, №8, стр. 50-55.

32. Лусс Л.В., Михеева Г.Н., Тузлукова Е.Б., Царев C.B. Применение Полиоксидония при синдроме вторичной иммунной недостаточности у больных с аллергическими заболеваниями и методы ее коррекции. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2003, 4(26), стр. 52-55.

33. Иммунопатология и аллергология. Алгоритмы диагностики и лечения. Под ред. акад. РАМН P.M. Хаитова. М., 2003, 112 стр.

34. Царев C.B. Эффективность Иммунала как неспецифического иммуностимулятора. Русский медицинский журнал, 2003, т. 11, №16(188), стр. 950-952.

35. Царев C.B. Отек Квинке: помощь в амбулаторных условиях. Лечащий врач, 2004, №3, стр. 4-5.

36. Царев С. В. Астматическая триада с грибковой сенсибилизацией: особенности течения. Доктор. Ру, 2004, №2, стр. 12-15.

37. Царев C.B.. Роль клещей домашней пыли в развитии аллергических заболеваний. Сенсибилизация к бытовым аллергенам. Российский аллергологический журнал, 2005, №2, стр.41-44.

38. Успенская К.С., Лусс Л.В., Царев C.B. Латексная аллергия. Российский аллергологический журнал, 2005, №5, с. 9-18.

39. Царев C.B. Аллергические заболевания легких. Бронхиальная астма. Качество жизни. Медицина, 2005, №4 ( 11 ), с. 21 -27.

40. Царев C.B. Сочетание латексной и грибковой сенсибилизации у больных атонической бронхиальной астмой. Материалы XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2007, с. 328.

41. Царев С. В. Грибковая сенсибилизация у больных бронхиальной астмой. Успехи медицинской микологии, 2007, т. IX, с. 135-136.

42. Царев С. В. Роль различных триггерных факторов у больных бронхиальной астмой с грибковой сенсибилизацией. Современная микология в России. 2008, Т. 2. Материалы 2-го Съезда микологов России, с. 503-504.

43. Царев C.B., Хаитов М.Р., Jlycc Л.В., Трофимов Д.Ю. Факторы, провоцирующие обострение при различных формах бронхиальной астмы. Физиология и патология иммунной системы, 2008, том 12, №2, стр. 8-13.

44. Тузлукова Е.Б., Царев C.B., Лусс Л.В., Феденко Е.С., Елисютина О.Г. Лекарственная аллергия и другие виды осложнений лекарственной терапии: от классификации к диагностике. Доктор. Ру, 2008, №2, с. 27-32.

45. Царев C.B. Глава «Одышка». С. 227-236. В книге «Аллергология и иммунология: национальное руководство» под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 656 с. Серия «Национальные руководства».

46. Царев C.B. Глава «Кашель». С. 250-258. В книге «Аллергология и иммунология: национальное руководство» под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 656 с. Серия «Национальные руководства».

47. Царев C.B. Глава «Удушье». С. 258-269. В книге «Аллергология и иммунология: национальное руководство» под ред. P.M. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 656 с. Серия «Национальные руководства».

48. Царев C.B., Хаитов М.Р. Респираторные микоаллергозы. Физиология и патология иммунной системы, 2008, т. 12, № 11, с. 6-17.

49. Царев C.B., Хаитов М.Р.. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме. Русский медицинский журнал, 2009, Т. 17, №2 (341), с. 136-139.

50. Царев C.B., Хаитов М.Р.. Аллергены грибов. Доктор.Ру., 2009, №2, с. 2933.

Подписано в печать zo.oa.io Формат60X84/16 Бумага офисная «БуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ № 377 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность исследования

В этиологии аллергических заболеваний грибы играют значительную роль. Это связано с широким распространением грибов, с некоторыми их особенностями, а также с изменением взаимоотношений человека и грибов в последние десятилетия. Происходит деформация экосистемы обитания человека в результате хозяйственной деятельности - во всем мире происходит трансформация почвенного микробиоценоза в направлении преобладания почвенных грибов над бактериями. Рост аллергии к плесневым и дрожжевым грибам идет в русле общей тенденции нарастания аллергических заболеваний, но, по-видимому, опережающими темпами. С 50-х годов XX века актуальной проблемой стали микозы. В этот период появились антибиотики, создающие для грибов микробиологическую нишу, а затем гормональные и противоопухолевые средства. Кроме того, возрастающая радиацйонная нагрузка и токсическое действие выбросов промышленности и автотранспорта, снижая иммунный ответ, способствуют росту грибковой патологии. По данным Всемирной Организации Здравоохранения грибковой инфекцией поражен каждый пятый житель планеты. В лечебных учреждениях количество микозов удваивается каждые 10 лет (рост 5-10% в год). Из 80 ООО описанных видов около 150 являются первично патогенными и около 350 - условно патогенными для человека и животных. Некоторые патогенные виды грибов, например, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum могут вызвать аллергию, которая будет сопутствовать основному грибковому заболеванию. В то же время множество непатогенных грибов, споры которых содержатся в открытом воздухе и внутри помещения, обладают выраженной сенсибилизирующей активностью и способны вызвать бронхиальную астму, аллергический ринит, аллергические дерматозы, аллергические поражения желудочно-кишечного тракта.

Концентрация спор грибов в воздухе в несколько раз больше концентрации пыльцевых зерен даже в период интенсивного пыления растений. А внутри помещения грибы определяются круглогодично. В пробах домашней пыли и воздуха жилых помещений выделяют грибы Aspergillus, Pénicillium, Alternaría, Mucor, Candida, Aureobasidium, Cladosporium. В жилых помещениях Москвы в основном встречаются грибы родов Pénicillium, Aspergillus и Cladosporium. Встречаемость в воздухе и в пыли Pénicillium составляет 89,4% и 93,6%, Aspergillus - 81,7% и 88,5%, Cladosporium - 58,9% и 44,9% соответственно. Антропогенные изменения природной среды могут влиять на распространение аллергенных грибов. Установлено, что в северных и умеренных широтах городская среда является местообитанием, в котором по сравнению с природными территориями наблюдается накопление видов грибов, известных своими аллергенными свойствами. Например, в центральной части г. Москвы содержание потенциально аллергенных грибов в приземных слоях воздуха в летний период достигает 50% от всех выделенных. (Марфенина O.E. и соавт., 2005).

Показатели частоты сенсибилизации к грибам при различной аллергопатологии варьируют в широких пределах: от 2% до 60%, в том числе, в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии. В работах многих авторов показан высокий удельный вес аллергии к грибам при БА в разных возрастных группах и различных регионах планеты.

В последние годы растет внимание к этиопатогенетической роли различных грибов при БА, атопическом дерматите и других A3. В то же время грибковая сенсибилизация не всегда вовремя диагностируется и учитывается в качестве этиологического фактора заболевания, что является причиной недостаточной эффективности стандартных методов терапии A3. До настоящего времени отсутствуют унифицированные подходы к диагностике, терапии и профилактике грибковой сенсибилизации.

Недостаточно изучена роль грибов в патогенезе аллергических заболеваний. Высокие цифры разброса данных по грибковой сенсибилизации говорят о трудностях диагностики этого вида аллергии. Наблюдается как гипо- , так и гипердиагностика аллергии к грибам.

Учитывая возрастающую роль грибов в этиологии и патогенезе АЗ, их тяжесть течения и серьезность прогноза, в настоящее время необходима разработка четких диагностических критериев микогенной аллергии и соответствующего диагностического алгоритма. Существует потребность в формулировке методических подходов к лечению и профилактике АЗ с грибковой сенсибилизацией и сочетанием сенсибилизации и инфицирования.

Цель исследования. Определить этиологическую роль грибов и представить клинико-иммунологическую характеристику грибковой сенсибилизации у больных с аллергическими заболеваниями. Разработать методические подходы к ранней диагностике и профилактике сенсибилизации к грибам у больных с аллергией.

Задачи исследования.

1. Выявить распространенность сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях: бронхиальной астме, атопическом дерматите, круглогодичном аллергическом рините, аллергическом рините с полипозным риносинуситом, поллинозе, пищевой и лекарственной аллергии.

2. Изучить особенности спектра грибов у больных с грибковой сенсибилизацией, в зависимости от нозологической формы аллергического заболевания.

3. Выявить основные провоцирующие факторы и факторы риска сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях.

4. Определить частоту встречаемости персистирующей респираторной вирусной инфекции у больных с грибковой сенсибилизацией.

5. Представить клинико-аллергологическую характеристику больных с различными аллергическими заболеваниями, имеющих грибковую сенсибилизацию.

6. Выделить клинико-аллергологические варианты течения бронхиальной астмы с грибковой сенсибилизацией.

7. Оценить особенности иммунологических показателей у больных с сенсибилизацией к грибам.

8. Разработать алгоритм диагностики сенсибилизации к грибам при различных аллергических заболеваниях.

9. Разработать методические подходы к терапии и профилактике грибковой сенсибилизации у больных с аллергопатологией.

1. Обзор литературы

Выводы .

1. У 33,6% больных A3 установлено влияние микромицетов; на клиническое течение и эффективность стандартной терапии: в 25,1% выявлена сенсибилизация к грибам, в 8,5% - наличие' микозовбез сенсибилизации; У 11,4% выявлено носительство грибов без признаков инфицирования и сенсибилизации к ним.

3. Установлена различная этиологическая значимость отдельных видов грибов в зависимости от нозологической формы A3. Для БА и КАР характерно преобладание сенсибилизации^ к грибам Aspergillus и Pénicillium (29 - 41%), для больных поллинозом - Cladosporium и Alternaria (62,5 и 50%). Для больных АтД наиболее значима сенсибилизация к грибам рода Candida.

4. У больных БА с сенсибилизацией к грибам отмечалось преобладание среднетяжёлых (73.7%) и тяжёлых (13,7%) форм болезни

5. У 29% больных A3 с сенсибилизацией к грибам выявлены клинические и лабораторные; признаки вторичнойиммунной недостаточности

6. К факторам риска формирования сенсибилизации к грибам- независимо от нозологической формы АЗ относились: длительный бытовой или профессиональный контакт с грибами-(91,3%), в т.ч. проживание в «сырой» квартире (66,8%), частое пребывание в помещении: с плесенью (17,9%), проживание на первом этаже зданий (29,1%); частое: применение антибиотиков; использование высоких доз ингаляционных ГКС более года, частое: и\или длительное использование:, системных ГКС, клинические проявления иммунодефицитного состояния; наличие ПРС, микозов.

7. У больных Б А и КАР с грибковой сенсибилизацией выявлена* высокая частота: персистирования= респираторных вирусов в дыхательных путях: риновирусов;- в 16,8 - 15,8%, респираторно-синцитиальных вирусов - в 4,2 — 5,2%, коронавирусов - 6,3 - 7,9%.

8. Выявлены клинико-аллергологические варианты течения; БА с грибковой сенсибилизацией: сенсибилизация , без инфицирования; сенсибилизация; с сопутствующим микозом,, астматическая триада с грибковой сенсибилизацией;

9. Показана высокая клиническая эффективность (93,3%) инъекций Лонгидазы в; ткань полипов в комплексной терапии астматической триады. Применение Лонгидазы может служить альтернативой хирургическому лечению полипов у больных астматической триадой (ПРС).

10. Разработан алгоритм диагностики и терапии грибковой сенсибилизации у больных АЗ.