Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль метаболического статуса в формировании плацентарной недостаточности и обоснование рациональных методов ее фармакотерапии

рг*-> им 1 о ИЮП 2003

На правах рукописи

ВЕНЦОВА

Наталья Сергеевна

РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА В ФОРМИРОВАНИИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И ОБОСНОВАНИЕ РАЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ

11 ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.00. 01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва, 2003

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Хабаровск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Г. В. Чижова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.В. Орджоникидзе,

доктор медицинских наук, профессор П.А. Клименко.

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ РФ.

Защита состоится 2003 г. в "_" часов на

заседании диссертационного совета К.001.053.01 при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии медицинских наук.

Автореферат разослан " ^ " ¿-2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Плацентарная недостаточность (ПН) является одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства и перинатологии. Многие гестационные осложнения (угроза прерывания беременности, гестоз) непосредственно связаны с патологическими процессами, происходящими в плаценте.

Плацентарная дисфункция служит основной причиной внутриуг-робной гипоксии, задержки роста и развития плода и обусловливает высокую частоту соматической и инфекционной заболеваемости новорожденных, нарушения физического и умственного развития ребенка (Савельева Г.М., 1995; Радзинский В.Е., 1998; Владимирова Н.Ю., 1999).

Ключевым моментом для понимания специфики акушерской патологии является четкое разграничение гомеостаза у женщины вне и во время беременности. Функционирование всех систем организма беременной направлено на создание оптимальных условий жизнеобеспечения плода. В этой связи во время беременности формируется комплекс взаимообусловленных и взаимосвязанных реакций плода, плаценты и материнского организма, реализующийся в адаптационный синдром. На его стабильность и возможную дизадаптацию влияют многие факторы, приводящие в определенных условиях к развитию плацентарной недостаточности. Каждому триместру беременности свойственен новый уровень гомеостаза. На протяжении беременности перестройка деятельности организма женщины затрагивает практически все органы и системы, изменяются все виды обмена, перестраиваются многие ферментативные реакции (Савельева Г.М., 1999; Серов В.Н., 1997).

Список сокращений

БА — быстрые ацетиляторы

БЧСС — базальная частота сердечных сокращений

ги н к — гидразид изоникотиновой кислоты

днк — дезоксирибонуклеиновая кислота

КР — компенсаторные реакции

ктг — кардиотокография

МА — медленные ацетиляторы

нмппк — нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока

нсг — нейросонография

нет — нестрессовый тест

ПН — плацентарная недостаточность

СЗРП — синдром задержки развития плода

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФПН — фетоплацентарная недостаточность

чех; — частота сердечных сокращений

Одним из механизмов, регулирующих и поддерживающих адекватный гомеостаз во время беременности, является метаболический статус женщины, и он определяет формирование той или иной модели геста-ционных осложнений. Ведущим признаком метаболического обмена веществ является фенотип ацетилирования, сформированный в процессе многолетней эволюции (Evans D.A., 1960; Л ильин Е.Г., 1984). Процессы ацетилирования происходят преимущественно в печени под влиянием фермента N-ацетилтрансферазы. В зависимости от активности этого фермента у части людей процессы ацетилирования происходят медленно — их называют медленными ацетиляторами (МА), у других в несколько раз быстрее — быстрые ацетиляторы (БА) (Ланчинский В.И., 1995; Лильин Е.Г., 1984; Холодов Л.Е., 1985; Evans D.A., 1960).

Процессы ацетилирования занимают ведущее место в осуществлении биохимических реакций, связанных с образованием АТФ, синтезом холестерина, белков, стероидов, что значимо в патогенезе развития гес-тационных осложнений. Реакции ацетилирования тесно связаны с системой циклических нуклеотидов, которая определяет адаптационно-го-меостатические реакции фетоплацентарного комплекса. Кроме того, ацетиляторный статус — это одно из звеньев системы биотрансформации ксенобиотиков, которые оказывают токсическое влияние на организм матери и плода и способствуют возникновению нарушений адаптации в фетоплацентарной системе (Сулейманов С.Ш., 1999; Лильин Е.Г., 1984; Холодов Л.Е., 1985; Краевский В.А., 1992).

Генетический контроль активности N-ацетилтрансферазы позволяет определять фенотип ацетилирования и использовать этот показатель при оценке предрасположенности человека к различным заболеваниям, а изменение скорости ацетилирования под влиянием активаторов и индукторов дает возможность рассматривать фенотип ацетилирования как фармакогенетический маркер при подборе индивидуальной терапии (Бу-ловская Л.Н., 1990; Виноградова Л.Б., 2001; Горбачева Е.В., 2001; Кор-сунская М.П., 1983; Сулейманов С.Ш., 2001).

В связи с тем, что система полиморфного ацетилирования играет важную роль в механизмах возникновения ФПН, необходимо учитывать данный аспект при выборе методов профилактики и терапии данного гестационного осложнения. С одной стороны, это сведет к минимуму использование лекарственных средств во время беременности, а с другой — позволит повысить их клиническую эффективность за счет управления метаболическими процессами.

Представляет интерес использование наряду с традиционной терапией фетоплацентарной недостаточности новых препаратов, в частности нейропептидов шишковидной железы (отечественный препарат — эпиталамин). Доказано положительное влияние эпиталамина как тонкого неспецифического регулятора функций организма, экзогенного адаптогена, стимулятора выработки биологически активных веществ в организме, таких как мелатонин, серотонин (Анисимов В.Н., 1996; Бон-

даренко Л.Г., 1996; Гомазков O.A., 1996). В акушерстве и гинекологии имеются данные о положительном влиянии данного препарата в комплексной терапии угрозы невынашивания, гестоза, фетоплацентарной недостаточности, гипогалактии в послеродовом периоде, перинатальной энцефалопатии (Загородняя Э.Д., 1992; Закуикий Н.Г., 1996; Йо-зефсон С.А., 1992; Чижова Г.В., 1999; Канаева Н.В., 2002).

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явилось изучение роли фенотипа ацетилирования в формировании фетоплацентарной недостаточности с целью подбора методов ее ранней диагностики, рациональной профилактики и терапии.

В работе были поставлены и решались следующие задачи:

1. Установить распределение фенотипов ацетилирования у женщин при нормальном течении беременности и плацентарной недостаточности.

2. Определить взаимосвязь ацетиляторного статуса с различными формами и степенями тяжести плацентарной недостаточности.

3. Провести клиническую и гистоморфологическую оценку перинаталь-

ных исходов у женщин с фетоплацентарной недостаточностью в зависимости от метаболического статуса.

4. Оценить влияние традиционной терапии и терапии эпиталамином на скорость реакций ацетилирования и определить их клиническую эффективность при лечении ФПН.

5. Дополнить вопросы патогенеза и фармакотерапии фетоплацентар-

ной недостаточности на основании ее метаболической гетерогенности по типу ацетилирования.

Научная новизна

Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на формирование плацентарной недостаточности и определены особенности ее клинического течения у беременных в зависимости от ацетиляторного статуса.

Выявлена взаимосвязь между степенью тяжести фетоплацентарной недостаточности и скоростью реакций ацетилирования;

Установлена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и гис-томорфологическими изменениями в плаценте;

Разработаны адекватные методы рациональной терапии нарушений в фетоплацеш арном комплексе с учетом метаболического статуса беременной.

Практическая значимость

Установленные влияния ацетиляторного фенотипа на формирование ФПН, особенности ее клинического течения, формы и степени тя-

жести позволяют формировать группы риска беременных по данному осложнению с учетом метаболического статуса.

Беременные с медленным фенотипом ацетилирования входят в группу высокого риска по развитию метаболической формы ФПН, тяжелому клиническому течению с формированием СЗРП, гипоксии плода, нарушений маточно-плацентарно-плодового кровотока и неблагоприятным перинатальным исходам для плода и новорожденного.

Быстрый фенотип ацетилирования создает предпосылки к гемоди-намическим нарушениям в маточно-плацентарно-плодовом комплексе.

Промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную форму и может условно считаться «нормой компенсированной патологии».

Применение эпиталамина как монотерапии для лечения ФПН у беременных с различными фенотипами ацетилирования позволяет сдвигать скорость реакций ацетилирования в сторону промежуточного фенотипа у медленных ацетиляторов и достигать выраженного клинического эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Система полиморфного ацетилирования занимает определенное место в пусковых механизмах развития фетоплацентарной недостаточности, определяет ее тяжесть и особенности клинического течения.

2. Медленный фенотип ацетилирования может служить генетически детерминированным фактором риска декомпенсирован-ной плацентарной недостаточности и формировать клинически тяжелые формы ФПН. Быстрый фенотип создает предпосылки для гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе.

3. Промежуточное значение активности фермента 1Ч-ацетилтран-

сферазы можно рассматривать как относительную норму беременных, препятствующую реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную форму.

4. Патогенетическое лечение ФПН должно включать метаболическую коррекцию, заключающуюся в сдвиге реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

Основные положения диссертации доложены: на научно-практической конференции «Экстрагенитальные болезни и беременность» (Хабаровск, 2001); на научно-практической конференции, посвященной 40-летию санатория «Уссури» (Хабаровск, 2001); на IV краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов (Хабаровск, 2002); на симпозиуме

«Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения, акушерства и гинекологии педиатрического и стоматологического факультетов ДВГМУ, клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ.

Внедрение результатов исследования. Разработанный метод лечения фетоплаиентарной недостаточности внедрен в практику работы родильного отделения краевого Перинатального центра, женской консультации и родильного дома №2.

Методы диагностики и терапии ФПН с учетом фенотипа ацетили-рования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии ДВГМУ, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения», изданы фрагментом в учебном пособии "Современные аспекты диагностики и терапии нарушений в фетопла-центарном комплексе" (рекомендовано УМО по медицинскому и фармакологическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для слушателей системы послевузовской подготовки специалистов).

По результатам работы изданы методические рекомендации «Ранняя диагностика и профилактика гестозов с учетом метаболического статуса беременной» (Хабаровск, 2001).

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, содержат 61 таблицу, 13 рисунков. Библиография включает 276 источников, в том числе 199 — отечественных и 77 — зарубежных авторов.

Основные положения диссертации изложены в 6 опубликованных работах, подана заявка на изобретение.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано 160 беременных, наблюдавшихся в женской консультации №2 г. Хабаровска, а также беременные, госпитализированные в родильное отделение краевого Перинатального центра. Все женщины были представительницами европеоидной расы.

Основную группу составили 130 женщин во 2 и 3 триместре беременности с патологией фетоплацентарного комплекса.

В качестве сравнения распределения фенотипов ацетилирования служила группа, состоящая из 30 практически здоровых беременных, у которых течение беременности и родов не сопровождалось развитием осложнений (контрольная группа).

В зависимости от характера патологических процессов в системе "мать—плацента—плод" и проводимой терапии в пределах основной группы были выделены три подгруппы. Первая подгруппа представлена 36 беременными с хронической плацентарной недостаточностью по данным инструментальных методов исследования (компенсированная форма ПН). Вторую подгруппу составили 63 беременных, у которых установлены клинические проявления ФПН (СЗРП и хроническая гипоксия плода). Третью подгруппу составили 31 беременная с диагностированной ФПН, которым с целью нормализации нарушенных механизмов в системе "мать-плацента—плод" назначался неспецифический пептидный биорегулятор эпиталамин курсами в течение 5 дней по 10 мг внутривенно капельно ежедневно. Из компонентов базисной терапии сохранялись витамин Е и фолиевая кислота. У беременных контрольной группы проводилось однократное исследование системы ацетилирования с целью оценки распределения фенотипов. У беременных с патологией фетоплацентарного комплекса исследование системы ацетилирования и состояния фетоплацентарного комплекса проводилось до и после лечения.

Обще клинические методы исследования включали общий анализ крови и мочи; исследование биохимических показателей крови; пробы Зимницкого, Нечипоренко, консультации профильных специалистов по показаниям.

Оценка функционального состояния фетоплацентарного комплекса проводилась по клиническим критериям, с помощью ультразвуковой фето- и плацентометрии с допплерометричес-ким исследованием маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока на ультразвуковой камере «Acusón» (Japan) с использованием импульсного Допплера, кардиотокографии. Кардиотокограммы записывались на фетальном мониторе «Biomedica».

Определение фенотипа ацетилирования осуществляли по методике Wollenberg в модификации Гребенника по суточной экскреции изониазида с мочой.

В качестве фармакологического тест-препарата использовался изо-ниазид (ГИНК) в расчете 10 мг на 1 кг массы тела. У каждой женщины было взято информированное согласие на проведение методики. Вся доза принималась утром натощак после мочеиспускания. Исследованию подвергалось все сугочное количество мочи. В организме часть изониазида ацетилируется, а часть остается в неизменном виде — так называемый активный ГИНК, который определяется в моче химическим методом по цветной реакции с ванадиево-кислым аммонием. Цветная реакция калориметрировалась на ФЭК.

По калибровочному графику, построенному на основании калориметрии рабочего раствора стандарта, вычислялась концентрация активного ГИНК в моче, что позволяло опосредованно судить о скорости реакций ацетилирования. Выделение с мочой в активном виде менее 10-12% считается сильной инактивацией, что соответствует быстрому фенотипу ацетилирования, средняя инактивация (или промежуточный фенотип ацетилирования) — 12,1-15,0%, слабая инактивация — более 15,5% или медленный фенотип ацетилирования.

Гистоморфологическое исследование последов включало макроскопическое описание и микроскопию с определением степени зрелости ворсин, пороков развития плаценты, степени выраженности инволюгивно-днстрофических изменений, компенсаторных реакций, наличия воспалительной инфильтрации.

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием стандартных средств анализа, входящих в состав ППП ЕхсеГ97 и 51аП511са 5.0, включавших классические методы описательной статистики (вычисление средних величин, их ошибок, относительных показателей, сравнение полученных статистических характеристик между собой по (-критерию Стьюдента). При сопоставлении относительных величин между собой использовали метод углового преобразования Фишера. Для сравнения исследуемых групп между собой использовался критерий х2-

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью оценки влияния гестационного процесса на скорость реакций ацетилирования произведено сравнение распределения фенотипов ацетилирования в контрольной группе с результатами, полученными рядом исследователей для среднеевропейской популяции. При этом установлено статистически достоверное преобладание быстрых ацетилято-ров среди беременных по сравнению с небеременными женщинами (56,67% и 33% соответственно).

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что беременность сдвигает фенотип ацетилирования в сторону быстрого. Уско-

ФПН+эпиталамин

Хроническая ПН

Группа контроля

ФПН

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

□ медленный

О промежуточный

В быстрый

Рис. /. Распределение женщин исследуемых групп по фенотипам ацетилирования

рение метаболизма во время беременности вероятно связано с тем, что в печени плода начиная с 7-8 нед. беременности уже происходят все реакции биотрансформации, в том числе и ацетилирование. Следовательно, гестационный процесс с наличием ферментативной системы печени плода способствует сдвигу фенотипа ацетилирования в сторону быстрого.

При сравнении частоты медленных, промежуточных и быстрых аце-тиляторов в группе беременных с ФПН обнаружена достоверно большая частота женщин с быстрым и медленным фенотипом по сравнению с промежуточным (р<0,05) (рис. 1). Аналогичные различия выявлены в группе беременных с ФПН, получавших эпиталамин, так как обе группы представлены одной нозологической формой и отличаются только по характеру проводимой терапии. В группе беременных с хронической плацентарной недостаточностью отмечена достоверно меньшая частота медленных ацетиляторов (р<0,05) по сравнению с быстрыми и промежуточными. Сравнение частоты различных фенотипов ацетилирования в группе контроля показало достоверное преобладание быстрых фенотипов по сравнению с медленными и промежуточными (р<0,05).

Распределение женщин на три фенотипа ацетилирования в зависимости от активности фермента И-ацетилтрансферазы соответствует современным представлениям о простом менделевском наследовании данного фермента.

При сравнении скорости ацетиляторных реакций у беременных с хронической плацентарной недостаточностью и ФПН отмечено достоверное преобладание промежуточного фенотипа при хронической плацентарной недостаточности (р<0,05). Это позволяет сделать вывод, что

- ю -

промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации плацентарных нарушении в клинически выраженную форму ФПН. Данное утверждение не противоречит данным И. Соради (1984), который предлагал считать промежуточное значение активности фермента за нормальное, а быстрых и медленных ацетиляторов — патологическими группами ввиду имеющихся клинических последствий.

При фармакогенетическом фенотипировании группы беременных с ФПН мы не выявили преобладания быстрого или медленного фенотипа ацетилирования. Следовательно, оба этих фенотипа могут играть роль в патогенетических механизмах формирования фетоплацентарной недостаточности.

При рассмотрении клинических проявлений ФПН установлено, что в группе медленных ацетиляторов нарушения маточно-плацентарно-пло-дового кровотока встречаются достоверно реже, чем у быстрых и промежуточных (21,43% против 70,37 и 62,50%, р<0,05).

Это послужило основанием для выделения в группе ФПН двух подгрупп в зависимости от наличия гемодинамических нарушений в фетоп-лацентарном комплексе.

Первая подгруппа — это беременные с клиническими проявлениями ФПН, имеющие нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока (условно гемодинамический вариант ФПН). Вторая — беременные, у которых клинические проявления ФПН не сопровождались гемо-динамическими нарушениями (условно метаболический вариант ФПН). При фармакогенетическом фенотипировании этих двух подгрупп (рис. 2) установлено, что в группе беременных с гемодинамической формой ФПН достоверно преобладают быстрые ацетиляторы, а в группе с метаболической формой ФПН — медленные (р<0,05).

Таким образом, фенотип ацетилирования создает метаболические предпосылки для формирования фетоплацентарной недостаточности. Медленный фенотип ацетилирования определяет предрасположенность

Метаболическая ФПН

Гемодинамическая ФПН

Рис. 2. Распределение фенотипов ацетилирования в группах гемодинамической и метаболической ФПН

- И -

к метаболической форме ФПН, быстрый — к гемодинамической. Промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную ФПН.

Предрасположенность быстрых ацетиляторов к нарушениям кровотока в системе "мать—плацента—плод" можно объяснить сочетанием быстрого фенотипа с высокой функциональной активностью сим-патоадреналовой системы. Высокий уровень катехоламинов оказывает сосудоповреждающее действие, возникает ангиоспазм, повышается агрегация форменных элементов крови, что ведет к нарушению микроциркуляции и может стать причиной нарушения маточно-плацентар-но-плодового кровотока.

У медленных ацетиляторов в формировании ФПН на первый план выступают метаболические факторы. В частности, у медленных ацетиляторов снижена транскрипционная активность ДНК и интенсивность белково-синтетической функции (Краевский В.А., Лучник А.Н., 1992). При низкой скорости ацетиляторных процессов в патогенезе ФПН играет роль также замедленная утилизация из крови липидов, благодаря чему создаются условия для накопления продуктов перекисного окисления липидов (Сорокин Е.Л., Смолякова Г.П., Егоров В.В., 1998). У медленных ацетиляторов в патогенезе ФПН имеет значение снижение защиты организма от повреждающего действия ксенобиотиков, которые оказывают токсическое влияние на организм матери и плода, что особенно важно в Дальневосточном регионе с неблагоприятной экологической обстановкой (Пестрикова Т.Ю., 1999).

С целью оценки влияния фенотипа ацетилирования на формирование степени тяжести патологических процессов в фетоплацентарном комплексе сравнивались группы беременных с компенсированной, суб-компенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью (рис. 3).

Установлено, что при декомпенсированной плацентарной недостаточности статистически достоверно преобладают медленные ацетилято-ры и отсутствует промежуточный фенотип. Быстрый фенотип одинаково часто встречается при субкомпенсированной и компенсированной формах ПН. Максимальный процент женщин (36,11%) с компенсированной ПН сопряжен с промежуточным фенотипом (р<0,05).

При распределении беременных с различной ацетиляторной активностью по степени тяжести синдрома задержки развития плода (рис. 4), установлено, что при медленном фенотипе преобладает III степень СЗРП (р<0,01). Гипотрофия плода I степени достоверно чаще (87,5%) встречается в группе промежуточных ацетиляторов, тяжелая гипотрофия плода в этой группе отсутствует. При быстром фенотипе ацетилирования у беременных встречаются все формы СЗРП, однако III степень составляет только 7,69% против 36% при медленном.

Сравнение частоты гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе у беременных с различными фенотипами ацетилирования

Компенсированная ФПН

Слбкомленсированная ФПН

Декомпенсированная ФПН

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

□ медленный О промежуточный Пбыстрий

Рис. 3. Распределение фенотипов ацетилирования при различной степени компенсации плацентарной недостаточности

штшш

ш

Быстрый ........................................■

Промежуточньп'1

Медленный ШИР шш * > * ; « В

0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

ОСЗРП1ст. 0СЗРП II ст. НСЗРП III ст.

Рис. 4. Распределение беременных по степени тяжести СЗРП при различных фенотипах ацетилирования

(рис. 5) выявило статистически достоверное преобладание медленных ацетиляторов при II степени нарушения кровотока (р<0,01). В группе беременных с НМППК I АВ степени различия частоты медленных, быстрых и промежуточных ацетиляторов не достоверны, а при изолированном нарушении кровотока I А и I В степени обнаружено достоверное преобладание беременных с быстрым фенотипом ацетилирования (р<0,01).

Следовательно, у медленных ацетиляторов нарушения маточно-пла-центарно-плодового кровотока встречаются достоверно реже, чем у быстрых и промежуточных (р<0,05), но эти нарушения более тяжелые.

I Лет.

I В ст.

I АВст.

II ст.

НМППК в целом

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

□ медленный

80,0%

а промежуточный

■ быстрый

Рис .5. Распределение беременных с гемодинамическими

нарушениями в фетоплацентарном комплексе различной степени тяжести по фенотипам ацетилирования

Таким образом, имеется четкая связь степени тяжести фетоплацен-тарной недостаточности и ацетиляторного статуса. Медленный фенотип ацетилирования определяет предрасположенность к декомпенсированной ФПН, тяжелой степени задержки внутриутробного развития плода и выраженным нарушениям маточно-плацентарно-гаюдового кровотока.

При регистрации антенатальной кардиотокографии гипоксия плода выявлена у быстрых и медленных ацетиляторов достоверно чаще, чем у промежуточных (40% и 50% против 10% у промежуточных соответственно, р<0,01). Различия частоты медленных и быстрых фенотипов статистически не значимы. Следовательно, оба крайних фенотипа ацетилирования могут играть роль в механизмах возникновения антенатального дистресса плода. Однако под влиянием родового стресса происходит четкое разграничение изменений сердечной деятельности плода у различных ацетиляторов.

Предрасположенность женщин с быстрым фенотипом ацетилирования к тахикардии плода в родах свидетельствует о состоятельности компенсаторных реакций фетоплацентарного комплекса у быстрых ацетиляторов. Достоверное преобладание медленных ацетиляторов среди

Таблица !. Перинатальные исходы при различных фенотипах ацетилировашш у беременных с ФПН

Показатель Фенотип ацетилирования

медленный промежуточный быстрый

Средняя масса плода, г 2347+141,1 2830+39,3 "б 2544±113,3

Оценка по шкале Апгар, баллов

— на 1 -й мин 6,70±0,26 6 7,25+0,16 7,41+0,14

— на 5-й мин 7,78+0,2! 6 8,13+0,13 8,37+0,12

Патологические изменения по НСГ 26 (54,17%) бл 6 (12,50%) 6 16 (33,33%)

Церебральная ишемия I 10 (43,48%)" 2 (8,70%) 11 (47,83%)П

Церебральная ишемия II 9 (90%) 6п 1 (10%) 0 (0%)

Патологическая потеря массы тела 16 (84,21%) еп 0 (0%)б 3(15,79%)

Выписаны домой 12 (28,57%) 6 6 (14,29%) б 24(57,14%)

Переведены в РАО 6 (85,71%)6п 0(0%) 1 (14,29%)

Переведены на 2 этап 9 (75%) бп 2 (16,67%) 1 (8,33%)

Мертворожденные 2 (100%) бп 0 (0%) 0 (0%)

Умерли в РАО 3 (75%)бп 0 (0%) I (25%)

Примечания, м — отличие от медленных ацетиляторов статистически достоверно; п — отличие от промежуточных ацетиляторов статистически достоверно; б — отличие от быстрых ацетиляторов статистически достоверно.

женщин, у которых в родах выявлены поздние децелерапии по данным кардиотокографии, является свидетельством их предрасположенности к срыву компенсаторных реакций фетоплацентарного комплекса и деком-пенсированным состояниям плода.

Оценка перинатальных исходов в зависимости от метаболического статуса у женщин с фетоплацентарной недостаточностью (табл. 1) показала, что средняя масса тела новорожденных в группах медленных и быстрых ацетиляторов достоверно ниже, чем в группе промежуточных (р<0,05). Оценка новорожденных по шкале Апгар на 1 и 5 минутах у медленных ацетиляторов статистически ниже, чем у быстрых (р<0,05).

Среди женщин, дети которых имели патологические изменения по нейросонографии, достоверно преобладают медленные ацетиляторы (р<0,05).

Церебральная ишемия I степени достоверно чаще диагностировалась у детей, матери которых имели медленный и быстрый фенотип ацетилирования, церебральную ишемию II степени имели дети от матерей с медленным ацетилированием (р<0,05).

Подобная ситуация наблюдалась и при анализе такого показателя адаптации новорожденных как патологическая потеря массы тела.

Выраженные КР

Умеренные КР

Слабые КР

0® 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%

□ медленный Ш промежуточный ■ быстрый |

Рис. 6. Распределение фенотипов ацетилирования при различной степени компенсаторных реакций плаценты по данным гистологического исследования

Наиболее неблагоприятные исходы для плода (антенатальная гибель, умершие в РАО) были отмечены у медленных ацетиляторов, имеющих нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока.

Таким образом, к факторам, определяющим степень тяжести ФПН и перинатальные исходы, относятся ацетиляторный фенотип беременной и степень нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока. Медленные ацетиляторы представляют группу высокого риска по неблагоприятным исходам для плода и новорожденного.

Известно, что степень тяжести ФПН определяется степенью выраженности компенсаторных реакций фетоплацентарного комплекса. При этом для компенсированной ФПН характерно повышение уровня циклических нуклеотидов, а цАМФ является положительным модулятором процессов ацетилирования. Следовательно, можно предположить, что степень компенсаторных реакций фетоплацентарного комплекса и скорость реакций ацетилирования взаимосвязаны. Чтобы подтвердить или опровергнуть это предположение, сопоставлены гистоморфологические критерии ФПН и фенотип ацетилирования.

Среди женщин, имеющих патологические изменения в плаценте, отмечено достоверное преобладание медленных ацетиляторов (р<0,01).

При сопоставлении степени компенсаторных реакций плаценты и фенотипа ацетилирования (рис. 6) выявлено, что среди женщин, имеющих слабые и умеренные компенсаторные реакции, достоверно преобладают медленные ацетиляторы (р<0,05), а в группе беременных с выраженными компенсаторными реакциями — быстрые.

Следовательно, чем выше скорость реакций ацетилирования, тем более выражены компенсаторные реакции фетоплацентарного комплекса.

Несостоятельностью компенсаторных реакций плаценты, а также высокой частотой патологических изменений в последе у медленных аце-тляторов можно объяснить предрасположенность женщин с медленным фенотипом к декомпенсации патологических процессов в фетопла-нентарном комплексе и неблагоприятным исходам для плода. Фенотип ацетилирования определяет клиническую форму и степень тяжести ФПН, 'гто диктует необходимость фармакотерапии и профилактики этого патологического процесса с учетом метаболического статуса женщины. При лечении ФПН с точки зрения системы полиморфного ацетилирования важен выбор препаратов, способных изменять скорость ацетиля-торных процессов, т.е. сдвигать их в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

Для лечения беременных в группе ФПН у 63 женщин была использована традиционная комплексная базисная терапия. У 31 беременной с ФПН для нормализации нарушенных механизмов системе «мать-плацента-плод» был применен неспецифический пептидный биорегулятор эпиталамин курсами в течение 5 дней по 10 мг внутривенно капельно ежедневно. Из компонентов базисной терапии сохранялись витамин Е и фолиевая кислота. Побочных эффектов при терапии эпиталамином отмечено не было. Эффективность проводимой терапии устанавливалась на основании комплекса клинико-инструментального обследования и перинатальных исходов.

Несмотря на более тяжелую патологию фетоплацентарного комплекса в группе беременных с ФПН, получавиигх эпиталамин, по большинству признаков, характеризующих перинатальные исходы, между этими группами статистически достоверных различий не выявлено. Такой важный показатель дизадаптации новорожденных, как патологическая потеря массы тела, достоверно чаще встречался у новорожденных, матери которых во время беременности получали традиционную терапию ФПН (р<0,05). Оценка по шкале Апгар на 5 минуте у новорожденных, матери которых получали эпиталамин, была достоверно выше (р<0,05). Случаев антенатальной гибели плода в данной группе беременных не отмечалось (табл. 2).

На фоне терапии эпиталамином произошло статистически достоверное изменение следующих показателей: увеличение ЧСС плода, вариабельности базального ритма, числа акцелераций, уменьшение числа ареактивных нестрессовых тестов, повышение среднего балла при оценке состояния плодов по шкале Кребса. Отмечено также достоверное улучшение состояния маточно-плацентарно-плодового кровотока при легких степенях нарушения кровотока (табл. 3).

Таким образом, использование эпиталамина как монотерапии у беременных с ФПН является обоснованным и клинически эффективным. Эффективность препарата обусловлена тем, что он является тонким не-

Таблица 2. Достоверность различий перинатальных исходов в группах бере менных с ФПН, получавших традиционную терапию и терапию эпиталамином

Показатели Вариант лечения

традиционная терапия с применением эпиталамина

Средняя масса плода 2493±81,2 2591±64,4

Оценка по Апгар, баллов

— на 1-й мин 7,03±0,14 7,45±0,18

— на 5-й мин 8,03±0,11 8,42±0,10*

Патологическая потеря массы 19(30,16%) 3(9,68%)*

Патологические изменения по НСГ 48 (76,19%) 21 (67,74%)

Церебральная ишемия I ст. 23(36,51%) 12 (38,71%)

Церебральная ишемия II ст. 10 (15,87%) 5(16,13%)

Выписаны домой 42 (66,67%) 24(77,42%)

Переведены в РАО 7(11,11%) 3(9,68%)

Переведены на второй этап 12 (19,05%) 4(12,90%)

Мертворожденные 2(3,17%) 0 (0%)

Умерли в РАО 4 (6,35%) 2 (6,45%)

Относительно благоприятный исход 57 (90,48%) 29 (93,35%)

Примечание. * — отличие от соответствующего показателя в группе беременных с ФПН, получавших традиционную терапию, статистически достоверно.

специфическим регулятором физиологических функций организма, обладает иммуномодулирующими свойствами, выраженным антиоксидан-тным эффектом, тормозит агрегацию тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови, влияет на процессы синтеза белка. Данные эффекты эпиталамина играют важную роль в патогенетическом лечении фетоплацентарной недостаточности.

Следует отметить, что применение эпиталамина не оказало отрицательного влияния на течение родового акта и даже способствовало уменьшению частоты некоторых его осложнений (слабости и дискоординации родовой деятельности, кровотечений в родах и послеродовом периоде). Вероятно, это связано с нормализацией под влиянием эпиталамина эндокринного баланса беременной.

Проведенными собственными исследованиями установлена способность эпиталамина сдвигать скорость реакций ацетилирования, что, возможно, является дополнительным механизмом его лечебного воздействия при осложнениях гестационного процесса. С целью оценки влияния традиционной терапии и терапии эпиталамином на скорость реак-

Таблица 3. Динамика показателей, характеризующих состояние

фетоплацентарного комплекса, на фоне лечения эпиталамином

Показатели Нсрнол наблюдения

до лечения после лечения

Ареактивный НСТ 28 (90,32%) 16(51,61%)*

БЧСС, уд./мин 124,611,32 139,8± 1,58*

Вариабельность, уд./мин 6,16±0,596 9,94±0,637*

Число акцелсрацнй за 30 мин 2,55±0,292 4,1910,256*

Оценка К.ТГ по шкале Крсбса, баллов 7,6410,143 8,6110,172*

Маловодие 6(19,35%) 3(9,68%)

Многоводие 7 (22,58%) 5(16,13%)

Нарушение кровотока I А ст. 7 (22,58%) 0 (0%)*

Нарушение кровотока I В ст. 2 (6,45%) 0 (0%)*

Нарушение кровотока I АВ ст. 8(25,81%) 6(19,35%)

Нарушение кровотока II ст. 5(16,31%) 5(16,31%)

Примечание. * — отличие от соответствующего показателя до лечения статистически достоверно.

Таблица 4. Достоверность различий количества активного изониазида в моче

до и после лечения в группах беременных, получавших традиционную __терапию и терапию эпиталамином___

Фенотип ацетилирования Количество активного изониазида в моче, %

до лечения после лечения

Традиционная терапия

Медленный 18,810,45 16,110,52*

Быстрый 5,1 ±0,49 3,3±0,38*

Промежуточный 13,610,38 12,110,42*

Терапия с применением эпиталам и на

Медленный 20,0±0,51 15,5±0,71*

Быстрый 5,3±0,96 4,8+0,99

Промежуточный 13,310,25 12,810,30

Примечание. * — отличие от соответствующего показателя до лечения в дан ной феиотипической группе статистически достоверно.

ций ацетилирования проведено сравнение количества активного изониазида в моче до и после курса терапии (табл. 4).

Представленные данные показывают, что традиционная терапия вызывает достоверное изменение скорости реакций при всех фенотипах

ацетилирования (р<0,05). Это изменение является однонаправленным, т.е. у медленных, быстрых и промежуточных ацетиляторов происходит статистически достоверное увеличение скорости ацетилирования.

Эпиталамин, в отличие от традиционной терапии, оказывает тонкое регулирующее воздействие на метаболический статус. Под влиянием эпиталамина происходит статистически достоверное увеличение скорости реакций ацетилирования только у медленных ацетиляторов.

Влияние регуляторных пептидов на процессы ацетилирования происходит опосредованно через систему циклических нуклеотидов, так как основная роль в осуществлении регуляторными пептидами своих функций отводится именно им. Было установлено, что они способствуют нарастанию внутриклеточного содержания цАМФ, который в свою очередь является положительным модулятором процессов ацетилирования. Этим объясняется ускорение ацетиляторных процессов под влиянием эпиталамина.

Увеличение скорости реакций ацетилирования исключительно у женщин с медленным фенотипом характеризует эпиталамин как тонкий неспецифический биорегулятор физиологических функций организма. Такое дифференцированное воздействие эпиталамина на систему полиморфного ацетилирования имеет важное практическое значение, т.к. именно с медленным фенотипом ассоциированы тяжелые формы ФПН и неблагоприятные перинатальные исходы.

Ускорение реакций ацетилирования у быстрых и промежуточных ацетиляторов, происходящее под влиянием традиционной терапии, не является целесообразным. Это связано с тем, что промежуточный фенотип ацетилирования является наиболее благоприятным, а ускорение реакций у быстрых ацетиляторов может привести к усугублению патологии фетоплацентарного комплекса, т.к. быстрый фенотип патогенетически связан с гемодинамической формой ФПН. Поэтому назначение большого количества фармакопрепаратов, зачастую однонаправленного действия является небезопасным во время беременности и может нарушить индивидуальный физиологический гестационный гомеостаз.

ВЫВОДЫ

1. Гестационный процесс с наличием ферментативной системы печени плода способствует сдвигу фенотипа ацетилирования в сторону быстрого.

2. Промежуточное значение активности фермента Ы-ацетилтранс-феразы можно условно принять за «норму компенсированной патологии», так как промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации плацентарных нарушений в клинически выраженную ФПН.

3. Имеется четкая зависимость формы плацентарной недостаточности от ацетиляторного фенотипа. У быстрых ацетиляторов клинические проявления ФПН сопровождаются нарушением маточно-плацентарно-

плодового кровотока (70,37%), у медленных — гемодинамические нарушения в системе мать-плаценга-плод встречаются значительно реже (21,43%), р<0,01.

4. Выявлена взаимосвязь между степенью тяжести плацентарной недостаточности и фенотипом ацетилирования. При этом у медленных ацетиляторов определяется предрасположенность к декомпенсированной ФПН, тяжелой степени задержки внутриутробного развития плода, выраженным степеням нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока и неблагоприятным перинатальным исходам. Наиболее неблагоприятные исходы отмечены у медленных ацетиляторов при сочетании гемодинамических нарушений и метаболической дисфункции.

5. Установлена зависимость между фенотипом ацетилирования и степенью компенсаторных реакций плаценты по данным гистологического исследования. При этом, чем больше скорость ацетилирования, тем выше степень компенсаторных реакций фетоплацентарного комплекса. Слабая степень компенсаторных реакций встречается у медленных ацетиляторов с достоверно большей частотой, чем у быстрых (р<0,05). Для промежуточного фенотипа характерны умеренные и выраженные компенсаторные реакции плаценты.

6. Патогенетическое лечение ФПН должно заключаться в биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования — быстрым и медленным, т.е. сдвиге их в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

7. Эпиталамин оказывает тонкое регулирующее воздействие на метаболический статус, вызывает сдвиг фенотипа ацетилирования в сторону промежуточного только у медленных ацетиляторов, не изменяя ацетиляторные реакции у быстрых и промежуточных фенотипов. Монотерапия эпиталамином позволяет добиться положительного клинического эффекта у 93,35% беременных с ФПН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм диагностических мероприятий при обследовании беременных группы высокого риска по ФПН необходимо включать определение фенотипа ацетилирования.

Низкая скорость ацетиляторных реакций создает предпосылки для формирования декомпенсированной формы ФПН и неблагоприятных перинатальных исходов для плода и новорожденного. Максимально неблагоприятные перинатальные исходы наблюдаются у медленных ацетиляторов при сочетании метаболических и гемодинамических нарушений, что требует своевременной диагностики и лечения.

Быстрый фенотип ацетилирования приводит преимущественно к нарушениям маточно-плацентарно-плодового кровотока и требует ран-

него проведения допплерометрии с последующей гемодинамической коррекцией.

Терапия ФПН должна проводиться с учетом метаболического статуса женщины и быть направленной как на улучшение маточно-плацентарно-плодового кровотока, так и включать препараты, сдвигающие фенотип ацетилирования в сторону промежуточного.

Препаратом выбора при лечении ФПН у беременных с различными фенотипами ацетилирования является эпиталамин, способный наряду с коррекцией гемодинамических и иммунных нарушений ускорять реакции у медленных ацетиляторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Формирование форм и методов лечения фетоплацентарной недостаточности в зависимости от метаболического статуса // Ведомственное здравоохранение: проблемы и перспективы: Мат-лы межрег. науч.-практ. конф. — Хабаровск, 2001. — С.221-223. (соавт. Г.В. Чижова, Н.Ю. Владимирова).

2. Новые подходы к диагностике и рациональной терапии акушерских осложнений с учетом метаболического статуса беременной // Экст-рагенитальные болезни и беременность: Тез. докл. науч.-практ. конф. — Хабаровск, 2001. — С.19-20. (соавт. Г.В. Чижова, И.Д. Филимон-чикова, С.Ш. Сулейманов).

3. Выбор факторов терапии в условиях санаторно-курортного лечения у беременных с фетоплацентарной недостаточностью // Вопросы восстановительного лечения: Тез. докл. науч.-практ. конф. — Хабаровск, 2001. — с. 29-31. (соавт. Г.В. Чижова, Н.Ю. Владимирова).

4. Дифференцированный подход к диагностике и рациональной терапии фетоплацентарной недостаточности у беременных с учетом системы полиморфного ацетилирования // Здоровье. Медицинская экология. Наука. — 2002. - №1-2. — С.33-35. (соавт. Г.В. Чижова, С.Ш. Сулейманов).

5. Роль системы полиморфного ацетилирования в формировании гестационных осложнений и возможности их коррекции с учетом аце-тиляторного статуса // Журнал Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2002. — №3. — С.19-21. (соавт. Г.В. Чижова, С.Ш. Сулейманов).

6. Дифференцированный подход к прогнозированию, диагностике, терапии плацентарной недостаточности // Здравоохранение Дальнего Востока. — 2002. — №1. — С.34-40. (соавт. Г.В. Чижова, С.Ш. Сулейманов).