Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)

Тришкин, Алексей Геннадьевич

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тришкин, Алексей Геннадьевич Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)

На правах рукописи

Тришкин Алексей Геннадьевич

РЕЗЕРВЫ СНИЖЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ (НА ПРИМЕРЕ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ)

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 МАР 2012

МОСКВА 2012

005013309

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 2 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант: заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрав-соцразвития России доктор медицинских наук, профессор Н. В. Артымук

Официальные оппоненты: руководитель научного организационно-

методического отдела ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова», доктор медицинских наук, профессор И. И. Баранов

заслуженный врач России, профессор ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И. М. Сеченова» Минздравсоцразвития России, доктор медицинских наук, профессор К. Г. Серебренникова

профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», доктор медицинских наук, профессор М. Б. Хамошина

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное

учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится « »_2012 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь /—\ л

диссертационного совета / // // /

доктор медицинских наук, профессор У^С/р^^) И. М. ОРДИЯНЦ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Демографические проблемы для России имеют важное геополитическое и социально-экономическое значение: снижается доля детского населения, возрастают процессы старения общества. Одной из основных задач, поставленных в указе Президента РФ от 9 декабря 2007 г. № 1351 «Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года», является снижение материнской, перинатальной и младенческой смертности. В конце XX века медицина перешла от простого стремления элементарно снизить перинатальную смертность (ПС) к главной цели - улучшить здоровье плода и новорожденного [Володин Н. Н., 2006; Ремнева О. В., 2011; Радзинский В. Е., 2011].

В настоящее время доказано, что снижение ПС произошло в основном благодаря улучшению работы неонатальной службы, первичной реанимации и выхаживанию новорожденных. Именно теперь, когда в цивилизованных странах достигнуты низкие показатели ПС, стала очевидной необходимость снижения частоты внутриутробной гибели плода [Радзинский В. Е., 2011]. В 2009 г. в мире произошло около 2,6 миллиона мертворождений, т. е. ежедневно регистрировалось более 7200 случаев. Основными причинами мертворождения являлись осложнения во время родов, инфекции матерей во время беременности, нарушения здоровья матерей, плацентарная недостаточность (ПН) и врожденные аномалии [ВОЗ, 2011]. Этот показатель мало менялся за последнее десятилетие.

Поиск резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности немыслим без решения глобальной проблемы - ПН, так как именно это осложнение является определяющим в структуре причин ПС [Серов В. Н., 2008; Филиппов О. С., 2009]. ПН обусловливает 68,8 % мертворождений, 45,6 % ПС и 40,0 % заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии [Афанасьева Н. В., 2004; Искрицкий А. М., 2005; Антонов А. Г., 2006; Сидорова И. С., 2007; Gagnon R., 2003]. Еще в 1978 г. Н. Л. Гармашова и Н. Н. Константинова предположили, что ПН развивается вследствие различных болезней матери и плода. Формирование эмбриона и его окружения в условиях нездоровья матери протекает по другим патофизиологическим механизмам. Адаптация в сложившейся ситуации обеспечивается молекулярными, клеточными, тканевыми и органными механизмами [Радзинский В. Е., 2011]. Несмотря на значительное количество разноплановых научных исследований, вопросы этиологии, патогенеза, профилактики, диагностики ПН нуждаются в более углубленном изучении [Чижова Г. В., 2002; Краснопольский В. И., 2006].

В современной литературе имеются данные о генетической детерминанте первичной ПН и ее декомпенсированной формы - наличие аллеля PLAII гена GPIIIa, который является в том числе фактором риска ранних потерь беременности [Финковский А. В., 2005; Старцева Н. М., 2006]. В ряде работ показаны клинико-генетические аспекты развития гестоза и его тяжелых форм [Рампадарат Ш., 2003; Пикаускайте Д. О., 2006]. В настоящее время установлена взаимосвязь между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения гормонозависимых

опухолей, в частности рака эндометрия. Предполагается, что подобный эффект эстрогенов связан с их стимулирующим действием на процессы клеточной пролиферации в органах-мишенях. С учетом того, что данные гены способны экс-прессироваться и во время беременности, становится актуальным изучение их роли в генезе плацентарных нарушений с формированием различных форм ПН [Герасимов А. В., 2006; Баранов В. С., 2009,2010]. Полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов, могут увеличивать риск новообразований в репродуктивной сфере и влиять на формирование плаценты, обусловливая развитие ПН [Бочкарева Н. В, 2004; Watanabe J., 1999; Berstein L. M., 2001].

Раскрытие генетических и гормонально-метаболических механизмов формирования ПН позволит патогенетически обосновать методологию профилактики и коррекции данных нарушений еще на догравидарном этапе, что будет способствовать уменьшению количества рождения маловесных детей, снижению перинатальной заболеваемости и смертности. До настоящего времени в Кемеровской области исследования, посвященные проблемам ПС, а также частоты и структуры ПН, не проводились. Анализ ПС и ПН в регионе позволит целенаправленно влиять на снижение уровня перинатальной смертности и определить пути ее профилактики.

Цель исследования

Снижение перинатальной смертности в Кемеровской области.

Задачи исследования

Определить частоту плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в Кемеровской области, а также при материнских и перинатальных потерях.

Оценить исходы беременности и родов, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии плацентарной недостаточности.

Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A, определить уровень прогестерона, плацентарного лакгогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина у беременных с плацентарной недостаточностью.

Установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи беременным и роженицам при мертворождении.

Разработать, внедрить и оценить информативность комплексной компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности.

Определить факторы риска плацентарной недостаточности и мертворожде-ния, разработать, внедрить и оценить эффективность комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе.

Научная новизна

что женщины с мутантным аллелем С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития плацентарной недостаточности.

Определено, что гормонально-метаболическими особенностями беременных с плацентарной недостаточностью является статистически значимое снижение плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина. Доказано, что эти показатели могут являться биохимическими эквивалентами морфологических изменений при плацентарной недостаточности, однако их содержание не отражает уровень компенсации в плаценте.

Впервые проведена сравнительная оценка информативности различных методов диагностики плацентарной недостаточности: ультрасонографии, кар-диотокографии, допплерометрии, определения биофизического профиля плода, плацентарного лактогена и эстриола. Констатировано отсутствие метода, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики этого заболевания.

Впервые проведена оценка эффективности терапии плацентарной недостаточности беременных по сравнению с группой женщин, не получавших фармакотерапию. Доказано, что традиционное медикаментозное лечение препаратами различных групп, направленное на улучшение маточно-плацентарного кровообращения у женщин с плацентарной недостаточностью, не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении. Выявлено, что единственным научно обоснованным способом предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов при плацентарной недостаточности является своевременное родоразрешение.

Впервые в Кемеровской области проведено эпидемиологическое исследование, установлена частота плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в регионе. Частота плацентарной недостаточности составляет 92,2 %, компенсированной формы - 65,5 %, субкомпенсированной - 23,6 %, декомпен-сированной - 3,1 %. Установлено, что женщины с мертворождением имеют преимущественно декомпенсированную форму заболевания (80,8 %), а при материнских потерях преобладает субкомпенсированная форма плацентарной недостаточности (60,3 %).

Практическая значимость

Впервые установлено, что наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности наряду с общеизвестными (проживание в городе, гестацион-ный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh-фактор, маловодие) являются наличие мутантного ал-леля С гена CYP1A1 (0111=2,4) и морфологически подтвержденная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (0111=2,5).

На основании полученной информационной базы с применением метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная компьютерная программа Pi-diagnosis, которая позволяет диагностировать субкомпенсирован-ную форму плацентарной недостаточности и обладает высокой информативностью (чувствительность - 78,6 % при специфичности 91,0 %).

Выявлены основные проблемы оказания специализированной акушерско-гинекологической помощи женщинам с мертворождением. Таковыми являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2 % женщин: неверное распределение по группам риска (21,1 %), несвоевременная коррекция бактериального вагиноза (9,0 %), запоздалая диагностика задержки роста плода (18,0%) - и несвоевременное родоразрешение у всех беременных. При интранатальной гибели плода - отсутствие постоянного мониторинга при наличии к нему показаний (88,2 %), длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение (91,2 %). У всех женщин с мертворождением отмечено отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью.

Разработана комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе, включающая оценку факторов риска (в том числе определение мутантного аллеля С гена СУР1А1) и использование базы данных «Плацентарный паспорт» для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг беременных группы риска с применением компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, клинические протоколы, регулярные тренинги с медицинскими работниками региона для их внедрения, мониторинг и аудит.

Положения, выносимые на защиту

1. Плацентарная недостаточность, установленная на основании результатов морфологического исследования последа, в Кемеровской области составляет 92,2 %, в том числе компенсированная форма - 65,5 %, субкомпенсированная -23,6 %, декомпенсированная - 3,1 %. У женщин с перинатальными потерями выявляется преимущественно декомпенсированная форма (80,8 %), при материнских потерях - субкомпенсированная (60,3 %). Высокая частота в популяции компенсированной формы плацентарной недостаточности, а также отсутствие ее клинически значимого влияния на течение и исходы беременности позволяют считать морфологические изменения в плаценте (ангиоматоз, гиперплазия и гипертрофия терминальных ворсин) вариантом адаптации, а не заболевания, требующего диагностики и лечения.

2. Единственным способом улучшить перинатальные исходы у женщин с субкомпенсированной плацентарной недостаточностью является своевременное решение вопроса о родоразрешении. Существующие в настоящее время методы для диагностики плацентарной недостаточности: ультрасонография, допплеро-метрия, кардиотокография, оценка биофизического профиля плода, определение плацентарного лактогена и эстриола - не обладают высокой информативностью. Фармакотерапия, традиционно применяемая для лечения плацентарной недостаточности, является неэффективной, так как не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели и состояние ребенка при рождении.

компенсированной и субкомпенсированной формах заболевания содержание гормонов не различается, что не позволяет использовать их в качестве биохимических эквивалентов морфологических изменений в плаценте.

4. Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности, включающая оценку факторов риска (в том числе определение мутантного аллеля С гена CYP1A1), применение базы данных «Плацентарный паспорт» для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг беременных группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности Pi-diagnosis, пре-концепционную подготовку, рациональное ведение беременных без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении, позволяет значительно улучшить перинатальные исходы в регионе.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования явились научной основой компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности Pi-diagnosis и базы данных «Плацентарный паспорт». С использованием базы данных проводится мониторинг частоты и структуры плацентарной недостаточности, задержки роста плода и перинатальных потерь в регионе, прогнозирование и профилактика перинатальных потерь при последующей беременности, а также прогнозирование и профилактика заболеваний новорожденного. Комплексная компьютерная программа Pi-diagnosis и база данных «Плацентарный паспорт» внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации. Последние утверждены приказом департамента охраны здоровья населения Кемеровской области и внедрены в практику работы учреждений региона: «Наблюдение за состоянием плода при беременности и в родах» (2008), «Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса» (2011), клинические протоколы «Антенатальный и интранатальный мониторинг» (2011), клинические протоколы «Фармакотерапия при беременности и лактации» (2011). Разработан тренинговый курс в системе постдипломного непрерывного медицинского образования на базе ресурсного центра «Антенатальная охрана плода. Клиническое акушерство», «Неотложные состояния в акушерстве и пе-ринатологии».

Материалы диссертации используются на лекциях и семинарах по акушерству у студентов, клинических ординаторов и интернов ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, а также у слушателей общих и тематических циклов усовершенствования врачей в системе постдипломного обучения.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, одна публикация в зарубежном

издании, три клинических протокола, утвержденных ДОЗН, и четыре методические рекомендации, утвержденные ДОЗН.

Апробация работы

Работа поддержана на региональном уровне: лауреат Губернаторской премии «Молодость Кузбасса» (2008); грант губернатора Кемеровской области на проведение фундаментальных и прикладных исследований по приоритетным направлениям социально-экономического развития Кемеровской области для молодых кандидатов наук (2008, 2011); диплом Президиума Кузбасского научного центра СО РАМН (победитель конкурса молодых ученых по разделу «Медицина», 2010).

Работа поддержана на российском уровне: грант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1149.2009.7 (2009).

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины памяти академика РАМН В. А. Таболина «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2007); Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007); XII Российской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008); заседании ученого совета КНЦ СО РАМН (Кемерово, 2008); областных днях специалистов акушеров-гинекологов «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Заболевания почек и беременность» (Кемерово, 2008), «Итоги работы за 2008 год» (Кемерово, 2009), «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Инсульты во время беременности и в послеродовом периоде», «Сепсис и материнская смертность», «Проблемы мертворождаемости: причины, пути снижения» (Кемерово, 2009); II региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); XIII Российской научно-практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово 2009); X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010); II Сибирском съезде акушеров-гинекологов и дерматовенерологов «Доказательная медицина -союз науки и практики» (Новосибирск, 2011); IV Российской научно-практической конференции с международным участием «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2011); XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011); 14 th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Paris, France, 2011); Международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011).

Апробация диссертации состоялась на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1 и № 2 ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Кемерово, 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 28 таблицами и 61 рисунком. Список литературы включает 405 наименований (199 отечественных и 206 иностранных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и дизайн исследования

Работа одобрена Комитетом по этике ГОУ ВПО «КемГМА» Минздравсоцразвития России. Выполнялась в шесть этапов, дизайн исследования показан на рисунке 1.

На первом этапе определена частота ПН и ее форм на основании анализа 14 537 морфологических исследований плацент III триместра гестации за период 2005-2008 гг. в пилотных учреждениях региона.

Второй этап включал оценку частоты ПН в структуре материнских и перинатальных потерь. Проанализировано 145 случаев материнской смертности за 1998-2007 гг. и 167 случаев мертворождений за 2009 г. на территории Кемеровской области. Оценивая факторы риска мертворождения, проводили изучение социально-гигиенического статуса, анамнеза, гинекологической и соматической патологии, особенностей течения беременности. Первую группу составили 167 женщин с мертворождением, группу сравнения - 501 женщина с благоприятным перинатальным исходом. Выявление проблем в оказании акушерско-гинекологической помощи при мертворождении проводилось путем анализа особенностей ведения беременности и родов, а также заключения рецензентов при мертворождении (п=167).

На третьем этапе выявлены факторы риска развития ПН: генетические, гормонально-метаболические особенности, исходы беременности и родов - путем анализа данных медицинской документации, результатов генетического и гормонального исследований у 1 112 женщин (основная группа - 556, сравнения -556).

Четвертый этап. Проведено проспективное, когортное исследование с целью определения информативности (чувствительности и специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов) функциональных (УЗИ, КТГ, БФПП, допплерометрия (п=347)) и лабораторных (анализ концентрации ЧПЛ и Е3, (п=207) в сыворотке крови) методов исследования диагностики морфологических изменений при ПН. Оценена эффективность методов профилактики и лечения ПН на выборке 646 женщин, завершивших беременность родами в период 2007-2009 гг. в стационаре III уровня (родильный дом ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»). Определена частота ПН и перинатальные исходы у 514 пациенток, подвергшихся медикаментозной коррекции, и у 132 женщин без медикаментозного воздействия (не наблюдавшихся в условиях женской консультации по различным причинам).

ЭТАП 1. Определение частоты ПН и ее морфологических форм в Кемеровской области (эпидемиологическое когортное ретроспективное исследование) Морфологическое исследование последов 2005-2008 гг. (п=14537)

ЭТАП 2. Оценка частоты ПН в структуре материнских и перинатальных потерь. Выявление проблем акушерско-гинекологической помощи при мертворождении (исследование «случай -

контроль»). Материнская смертность за 1998-2007 гг. (п=145), мертворождения за 2009 г. (п=167)

ЭТАП 3. Определение факторов риска, генетических и гормонально-метаболических особенностей, течения беременности и исхода родов (исследование «случай - контроль», п=П12). Женщины с морфологически верифицированной ПН (п=556), женщины без ПН (п=556)

ЭТАП 4. Определение информативности различных методов диагностики ПН (проспективное, когортное исследование, определение чувствительности специфичности и прогностической значимости результатов). Информативность функциональных методов диагностики: УЗИ, КТГ, БФПП, допплерометрия (п=347) - и лабораторных: ЧПЛ и Е3 (п=207).

Определение эффективности профилактики и лечения ПН (исследование «случай - контроль»). Женщины, завершившие беременность родами в 2007-2009 гг. (п=646)

ЭТАП 5. Разработка комплексной программы диагностики субкомпенсированной формы ПН

(ретроспективное когортное сплошное исследование, п=345). 115 женщин с субкомпенсированной ПН и 230 женщин без ПН.

Оценка ее эффективности на независимой выборке (проспективное, когортное сплошное исследование. п=150)

ЭТАП 6. Разработка комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной

смертности в Кемеровской области, внедрение и оценка ее эффективности (операционное

квазиэкспериментальное исследование).

Определение стратегии - снижение ПС в регионе.

Претест (оценка исходного состояния проблемы, 2005-2008 гг.):

- анализ показателей ПС, мертворождений, антенатальной и интранатальной гибели плода, ЗРП, внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденных в Кемеровской области;

- анализ частоты и структуры ПН по данным морфологического исследования плаценты в стационаре высокой стратегии риска (п=3950).

Интервенция: внедрение разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности.

Постгест (оценка эффективности внедрения, 2010-2011 гг.):

- анализ частоты и структуры ПН по данным морфологического исследования плаценты в стационаре высокой стратегии риска (п=1057)

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Пятый этап включал разработку комплексной программы диагностики суб-компенсированной ПН на основании метода пошагового дискриминантного анализа. Для построения дискриминантной модели была создана информационная база, включающая результаты комплексного обследования пациенток III триместра гестации, в которую вошли 115 женщин с морфологически верифицированной ПН и 230 пациенток без морфологических признаков ПН. Информативность разработанной программы диагностики оценена проспективно на независимой выборке 150 беременных после комплексной функциональной диагностики, использования программы и получения морфологического заключения по плаценте.

Шестой этап. Проведено операционное квазиэкспериментальное исследование. Определена стратегия - снижение ПС в регионе. Претест (оценка исходного состояния проблемы, 2005-2008 гг.): анализ показателей ПС, мертворождений, антенатальной и интранатальной гибели плода, ЗРП, внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденных в Кемеровской области; анализ частоты и структуры ПН по данным морфологического исследования плаценты в стационаре высокой стратегии риска (родильный дом ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница»), (п=3950). Интервенция: внедрение разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности. Посттест (оценка эффективности внедрения, 2009-2011 гг.): анализ показателей ПС, мертворождений, антенатальной и интранатальной гибели плода, ЗРП, внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденных в Кемеровской области 2009-2010 гг.; анализ частоты и структуры ПН в стационаре высокой стратегии риска (ГУЗ «Кемеровский областной клинический перинатальный центр им. JI. А. Решетовой») по данным морфологического исследования плаценты в 20102011 гг. (п= 1057).

Методы исследования

Эпидемиологические. Сбор информации проводился путем выкопировки данных из первичных медицинских документов: индивидуальной карты беременной и родильницы УФ-Ш/У, медицинской карты стационарного больного УФ 003/У, обменной карты УФ/113, истории родов УФ 096/У, заключений патомор-фологического исследования плаценты, журналов гистологического исследования плаценты. В случае неблагоприятных материнских и перинатальных исходов анализировались протоколы патологоанатомического вскрытия УФХ113/У, акты судебно-медицинского исследования УФ173/У-87, протоколы клинико-анатомических конференций, рецензии ведущих специалистов. Анализ показателей здравоохранения за период 2005-2010 гг. (ПС, мертворождаемость, антенатальная и интранатальная гибель плода, заболеваемость новорожденных) проведен на основании изучения ежегодных опубликованных данных статистических отчетов областных, муниципальных, федеральных и ведомственных лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

Лабораторные. Определение уровня гормонов (плацентарного лактогена (ЧПЛ), свободного эстриола (Е3), прогестерона (ПГ), хорионического гонадотро-пина (ЧХГ)) и альфафетопротеина (АФП) проводилось в сыворотке крови бе-

ременных за 2-7 дней до родов. Исследование выполнено на базе лаборатории областной клинической больницы (зам. главного врача по лабораторной службе канд. мед. наук Г. В. Вавин) прямым конкурентным иммуноферментным анализом (ИФА) с использованием стандартных тест-систем «Алкор-Био» (Россия), DSL-10-370 ACTIVETM Ultra-Sensitive Unconjugated Estriol (США), HPL BIOSERV TM-ELISA (Германия).

Для генетических исследований использовали клетки буккального эпителия. Геномную ДНК из буккального эпителия выделяли методом высокосолевого осаждения белков (Salting-out Protein Method). Концентрацию выделенной ДНК измеряли на спектрофотометре «Agilent». Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для этого использовались специфические праймеры к последовательностям генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1. Генотипирование проводили методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционых фрагментов) продуктов ПЦР специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции: для гена CYP1A1 - эндонуклеаза рестрикции Mspl, для гена CYP1A2 - эндонуклеаза рестрикции Apal, для гена CYP19 - эндонуклеаза рестрикции SfaNI, для гена SULT1A1 - эндонуклеаза рестрикции Hhal. Анализ продуктов рестрикции проводили методом вертикального гель-электрофореза в 10 %-ном полиакриламидном геле. Генетические исследования проводили в ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, в лаборатории молекулярных механизмов канцерогенеза под руководством д-ра биол. наук, профессора JI. Ф. Гуляевой (г. Новосибирск).

Инструментальные.

Ультразвуковое сканирование выполнялось на аппаратах «ALOKA-630» (Япония), «Accuvix V20» (Корея), работающих в реальном масштабе времени, с использованием секторного механического датчика 3 МГц. При этом проводилась фетометрия плода (определение бипариетального размера (БПР), окружности живота (ОЖ), длины бедра (ДБ)), оценка двигательной активности плода (ДАП), дыхательных движений плода (ДДП), тонуса плода (ТП), объема околоплодных вод (ООВ). Определяли степень зрелости плаценты, которую оценивали по классификации P. A. Grannum (1979).

Кардиотокографическое исследование (КТГ) выполнялось на аппаратах «FETALGARD 3000» (Япония) и «FETALGARD LITE « (Япония) непрямым способом. Данные КТГ интерпретировались по шкале W. Fischer (1976). Оценка КТГ в 8-10 баллов свидетельствовала о нормальном состоянии плода, 7-5 баллов - наличии признаков нарушения его жизнедеятельности, 4 и менее баллов - серьезных нарушениях состояния плода.

Биофизический профиль плода (БФПП) определялся с использованием методики F. A. Manning et al. (1985). Учитывалось 5 биофизических параметров: один при кардиомониторном исследовании - нестрессовый тест (HCT) и четыре при ультразвуковом сканировании: ДДП, ДАП, ТП, ООВ. Каждый параметр БФПП оценивался в баллах (0, 2 балла). С целью стандартизации условий оценка БФПП

проводилась в одно и то же время (11-13 часов) через 2 часа после приема пищи. Оценка БФПП в 8-10 баллов характеризовала нормальное состояние плода; 4— 6 баллов - предпатологическое; 0-2 балла - патологическое.

Допплерометрическое исследование выполнялось путем измерения кривых скоростей кровотока (КСК) аппаратами «ALOKA-630» (Япония), «HAWK-2102» (Дания) с использованием датчика с частотой 2,5-5,0 МГц. В спектре артериальных сосудов определяли общепринятые уголнезависимые показатели сосудистой резистентности: систолодиастолическое отношение (СДО), индекс резистентности (ИР) и пульсационный индекс (ПИ). Измерение показателей проводилось в артерии пуповины (АП), правой и левой маточных артериях (ПМА и J1MA), среднемозговой артерии плода (СМА). К диагностическим критериям нарушения фетоплацентарного кровотока в третьем триместре беременности относили значение СДО в АП 3,0 и более, при анализе других гемодинамических параметров пользовались номограммами [Медведев М. В., 2009].

Морфологическое исследования плаценты. Морфологическое исследование проводилось на базе ГУЗ «Кемеровское областное патологоанатомическое бюро» (рук. - канд. мед. наук А. Ю. Бураго). Плаценту непосредственно после родов подвергали макроскопическому исследованию с определением количества долек, длины пуповины, ее прикрепления. Морфологическое исследование последов проводилось по стандартной методике после формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки с изготовлением срезов толщиной 6-8 мкм и их окраской гематоксилином и эозином. Исследуемые объекты - 12 кусочков плаценты (по 4 из центральной, парацентралЬной и периферической зон).

Морфологическими критериями компенсации ПН являлись: соответствие степени зрелости ворсин гестационному сроку; ангиоматоз и как крайняя его форма - хорангиоз; нормальный просвет сосудов; гиперплазия и гипертрофия терминальных ворсин. Признаки субкомпенсации ПН: несоответствие зрелости ворсин гестационному сроку, малокровие, наличие инфарктов и псевдоинфарктов в центральной и парацентральной зонах, сужение артериол и эктазия вен, выраженное ветвление ворсинчатого дерева с нарушением архитектоники [Глуховец Б. И., 2002].

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.1. (лицензия № BXXR006B092218FAN11).

Характер распределения оценивали с помощью критерия Шапиро - Уилка. Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %). Для представления количественных -описательную статистику: среднее (М), стандартное отклонение (о), а также медиана (Me) и межк-вартильный размах (25-й и 75-й процентиль) в случае распределения величин, отличающегося от нормального. Для проверки статистической гипотезы о равенстве средних рангов двух независимых выборок использовался критерий Манна - Уитни (Mann - Whitney U-Test). Для анализа внутригрупповой взаимосвязи количественных признаков применялся критерий Вилкоксона (Wilcoxon-test). Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (%2), в случае парных наблюдений - критерий МакНемара (McNemar у}).

Эффект воздействия каждого конкретного фактора риска ПН, мертворожде-ния оценивался по величине отношения шансов (ОШ) по формуле: ОШ = AD/BC, где А - число лиц из группы с ПН или мертворождения, имеющих изучаемый признак; С - не имеющих; В - число лиц из группы без ПН или мертворождения, имеющих изучаемый признак; D - не имеющих. Для проверки гипотезы об отсутствии различий между группами использовался %2 для четырехпольной таблицы. Для демонстрации силы связи вычисляли 95 %-ный доверительный интервал (95 % ДИ), для ОШ по методу Woolf [Реброва О. Ю„ 2006; Банержи А., 2007]. Для этого рассчитывали нижнюю и верхнюю границы ДИ по формуле: In (OLU)±tWl/ A+1/B+1/C+1/D, где t - коэффициент доверия (t=l,96 при V=95 %). После преобразования нижней и верхней границ путем обратного логарифмирования (ехр) получали ДИ. Если 0ш=1,0, то анализируемый признак не имел рисковой значимости. Если значение ОШ было выше 1,0, то изучаемый признак являлся фактором риска. При ОШ ниже 1,0 признак являлся фактором устойчивости.

При разработке компьютерной программы использовали метод пошагового дискриминантного анализа (модуль «Discriminant Analysis»). Включение (или исключение) переменных в модель производилось на основе величины F-статистики [Реброва О. Ю., 2006].

Для оценки информативности методов функциональной и лабораторной диагностики в выявлении морфологических изменений в плаценте определяли чувствительность и специфичность. Специфичность определялась как вероятность получения отрицательного результата диагностического теста при отсутствии заболевания, чувствительность - как вероятность получения положительного результата диагностического теста при наличии болезни. Чувствительность и специфичность теста определяли по формулам: чувствительность = (а/(а+с))х100 %; специфичность = (d/(b+d))x 100 %, где а - истинно положительный результат, b -ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, d - истинно отрицательный результат. Прогностическую ценность положительного результата (ПЦПР) определяли как вероятность того, что пациентки с положительным результатом теста на самом деле имеют заболевание по формуле: (а/(а+Ь))*100 %, где а - истинно положительный результат, b - ложноположительный результат. Прогностическую ценность отрицательного результата (ПЦОР) определяли как вероятность того, что пациентки с отрицательным результатом теста не имеют на самом деле заболевания по формуле: (d/(c+d))xl00 %, с - ложноотрицательный результат, d - истинно отрицательный результат [Покровский В. И., 2008].

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Частота ПН и ее морфологических форм в Кемеровской области, частота и структура ПН при материнских и перинатальных потерях

В результате анализа данных морфологического исследования последов за 2005-2008 гг. в пилотных родовспомогательных учреждениях областного центра ПН установлена в 92,2 %. Частота компенсированной формы - 65,5 %, субком-пенсированной - 23,6 %, декомпенсированной - 3,1 %. Принимая во внимание высокую частоту компенсированной ПН в популяции, следует предположить, что

наличие компенсаторных реакций в плаценте необходимо рассматривать как вариант адаптации, не оказывающий влияния на перинатальные исходы и не требующий расширенного антенатального мониторинга, активных вмешательств в гестационный процесс при отсутствии иных осложнений беременности.

Наличие субкомпенсированной формы ПН, которая является одним из факторов, непосредственно влияющих на перинатальные исходы, диктует расширение антенатального наблюдения, определения сроков и методов родоразрешения для улучшения перинатальных исходов, профилактики заболеваний новорожденных.

Установлена частота ПН при мертворождении, которая составила 100 %, что показывает ее несомненную значимость в неблагоприятных исходах для плода. Преобладание декомпенсированной формы (80,8 %) доказывает роль субкомпенсации ПН, которая, вероятнее всего, не была диагностирована своевременно, что закономерно привело к антенатальной или интранатальной гибели плода.

У 96,1 % погибших женщин выявлялась ПН: субкомпенсированная форма (60,3 %), компенсированная (35,6 %). В сложившейся ситуации неблагоприятные перинатальные исходы обусловлены состоянием материнского организма, когда на фоне срыва адаптационно-гомеостатических реакций у матери, независимо от причины (гестоз, кровотечение, сепсис, экстрагенитальная патология), происходит декомпенсация состояния плода в связи с отсутствием механизмов «быстрого реагирования», что заканчивается его гибелью даже при отсутствии выраженных морфологических изменений в плаценте.

Исходы беременности и родов у женщин с ПН

Течение беременности у женщин с ПН, в отличие от группы сравнения, чаще осложнялось присоединением ОРВИ (9,4 и 2,3 %, р<0,001), развитием инфекционно-воспалительных заболеваний вульвы и влагалища (27,7 и 20,9 %, р=0,010), гестационной анемией (60,1 и 53,2 %, р=0,030), гестационным пиелонефритом (10,8 и 4,2 %, р<0,001), гестационным сахарным диабетом (1,1 и 0 %, р<0,001), ЗРП (8,8 и 4,2 %, р=0,001), маловодием (19,6 и 11,3 %, р<0,001). Преждевременные роды наблюдались в 5,8 % случаев у пациенток с ПН, что было значимо чаще, чем в группе сравнения - 3,1 % (р=0,040); в родах у женщин с ПН чаще диагностировался функционально неполноценный плодный пузырь (5,0 и 1,2 %, р=0,003).

Состояние новорожденного при рождении - это отражение исхода всего ге-стационного процесса, включая роды. Частота асфиксии при рождении как на первой, так и на пятой минуте у женщин с ПН была выше, чем в группе сравнения - 39,8 и 39,2 % (х2=16,7; р=0,838); 7,7 и 2,7 % (х2=32,1; р<0,001). Анализ средних показателей антропометрии новорожденных не выявил достоверных различий у женщин с ПН и без ПН. Однако средняя масса и длина новорожденных при компенсированной ПН была достоверно больше, чем при субкомпенсированной форме-3403,5±535,0 и 3096,3±725,4 г (р<0,001) и 52,6±2,8 и 51,0±4,2 см соответственно (р<0,001). Кроме того, средняя оценка новорожденных по шкале Апгар на первой минуте после рождения у пациенток с субкомпенсированной формой ПН была ниже - 6Д±1,5 и 6,3±1,5 балла (р=0,036); частота тяжелой асфиксии на пятой минуте была значимо выше, чем у женщин с компенсированной формой ПН - 6,0

и 2,3 % (р=0,040). Оценка новорожденных по шкале Апгар на пятой минуте, а также частота асфиксии статистически значимо не различались у женщин с компенсированной формой ПН и без ПН.

Информативность различных методов исследования в диагностике ПН

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности отдельных параметров ультразвукового исследования в диагностике ПН представлена на рисунке 2.

Состояние амниона }.......;............'У ^

_______со о о/

Обвитое шеи плода пуповиной g %

18 9 %

Структура плаценты ',••■•••••••••'•■ ' 81 g 0/о

Зрелость плаценты 92, 5%

Тонус плода 98 4 %

..........................,41,5%

Дыхательные движения плода '~■ -■ • 53 5 <у

23 Я %

Двигательная активность плода ¡.■■■■....■.■■■^ ^ ^ ^........l..BBma 75 1 °/

Сердечная деятельность плода -0,6 %

Фетометрические показатели ■- ■ ■ у:-:-■ ■:-:■ ■ ■■ ■----■--3 71,7%

^^^¿¿¿¿дадиа 23 9 %

Рисунок 2 - Информативность УЗИ в диагностике ПН

Из всех представленных параметров наибольшую чувствительность в диагностике ПН имели определение мышечного ТП - 98,4 %, структуры плаценты - 81,9, ДАП - 71,6, ДЦП - 58,5 %. Высокоспецифичными параметрами в диагностике ПН являлись: зрелость плаценты - 92,5 %, оценка сердечной деятельности плода - 90,6, оценка фетометрических показателей - 71,7, признаки обвитая шеи плода пуповиной - 52,8 и состояние амниона - 52,2 %. Отсутствовали параметры, определение которых имело бы высокую чувствительность в сочетании с высокой специфичностью.

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности БФПГ1 и отдельных его параметров в диагностике ПН представлена на рисунке 3.

Из всех представленных параметров наибольшую чувствительность в определении ПН при оценке БФПП имели мышечный ТП - 97,9 %, ДАП - 50,5 %. Высокоспецифичными параметрами БФПП в диагностике ПН являлись: НСТ -98,7 %, ДДП - 93,1 %, состояние амниона - 78,6 %. Чувствительность средней оценки БФПП по методике F. A. Manning (1985) в диагностике ПН составляла 61,2 %, специфичность - 39,0 %. Таким образом, параметры, определяемые при оценке БФПП, имели большое количество как ложноположительных, так и лож-ноотрицательных результатов, при этом отсутствовали показатели, которые одновременно обладали высокой чувствительностью и специфичностью.

Средняя оценка БФПП Нестрессовый тест

J 61,2 %

98,7 %

Ш 8%

Состояние амниона »iw^Uwj 22 9 % ...... '0/'°

Тонус плода

□ 1,9 %

¡97,9%

Дыхательные движения плода 93,1 %

Двигательная активность плода I .У::::.:.::: i • -ggggg^'ljo 50/

Н Чувствительность □ Специфичность

Рисунок 3 - Информативность БФПП в диагностике Г1Н

Информативность КТГ и ее отдельных параметров для диагностики ПН представлена на рисунке 4.

Амплитуда осцилляций 'ццыыхц,, ,, 183'7 0/°

26,1 %

Частота осцилляций L.......,. 64'8 %

Децелерации ^^^^^^ 96'2 % Акцелерации ^ 6,44» .....98,7 %

Базальный ритм ........ 96,9 %

Индекс фетального СОСТОЯНИЯ 72 6 %

(ИФС) ИВИз2,8%

Средняя оценка КТГ по ...... ..у.......................................--, jg д о/0

W.Fischer htrtHWtl 27 1 %

S Чувствительность и Специфичность

Рисунок 4 - Информативность КТГ в диагностике ПН

Чувствительность отдельных параметров КТГ варьировалась от 6,4 до 39,4 %, специфичность - от 72,6 до 98,7 %. Чувствительность средней балльной оценки КТГ по W. Fisher составила 27,1 %, специфичность - 79,9 %. Не выявлено параметров, обладающих одновременно высокой чувствительностью и специфичностью.

Сравнительная характеристика чувствительности и специфичности параметров, определяемых при допплерометрическом исследовании, представлена на рисунке 5.

ИП в СМА

¿3 68,4 %

10 %

ИР в АП

I 85 %

I 3,5 %

ИР в ЛМА

10 %

3 96,6 %

ИР в ПМА

] 84,2 %

10 %

СДО в АП

184,3 %

16,5%

В Чувствительность □ Специфичность

Рисунок 5 - Информативность допплерометрии в диагностике ПН

Проведенный анализ показал, что все из представленных параметров имеют достаточно высокую специфичность - 68,4-96,6 %, при низкой чувствительности -от 3,5 до 16,5 %. Наибольшую прогностическую ценность в рамках диагностики ПН имели снижение кровотока в маточных артериях - 50,0 и 66,7 %, снижение ФПК -55 % (ПЦПР). Таким образом, в диагностике ПН допплерометрическое исследование не обладает одновременно высокой чувствительностью и специфичностью.

Для оценки информативности методов лабораторной диагностики изучены уровни ЧГШ и Е3 у женщин в конце беременности. На первом этапе определяли концентрации продуктов фетоплацентарной системы в сыворотке крови беременных за 2-7 дней до родов (п=207). Проводилось сопоставление полученных данных с нормативными значениями. Изменение концентрации в сторону увеличения или уменьшения расценивали как положительный тест, нормальную - отрицательный тест. На втором этапе проведен анализ результатов морфологического исследования плаценты, который позволил установить гистологические признаки наличия или отсутствия ПН. На третьем этапе проведен ретроспективный анализ результатов лабораторного исследования. Определена чувствительность и специфичность ЧПЛ и Е3 в диагностике ПН (рис. 6).

Человеческий плацентарный

61,4%

38,7 %

Свободный эстриол

79,7 %

25,7 %

□ Чувствительность □ Специфичность Рисунок 6 - Информативность ЧПЛ и Е3 в диагностике ПН

Проведенное исследование показало, что определение как ЧПЛ, так и Е3 не обладает высокой чувствительностью (25,7-38,7 %) в диагностике ПН. Наибольшую специфичность - 79,7 % имело определение в сыворотке крови беременной уровня Е3.

В целом проведенное исследование показало невысокую информативность существующих в настоящее время методов для диагностики ПН. Отсутствие «идеального» метода, обладающего одновременно высокой чувствительностью и специфичностью, требует комплексного подхода к оценке состояния фетоплацен-тарной системы.

Эффективность терапии плацентарной недостаточности

Для оценки эффективности медикаментозной профилактики и терапии ПН проведено исследование «случай - контроль» на выборке из 646 женщин, закончивших беременность срочными родами в период 2007-2009 гг. Основную (1 группу) составили 514 пациенток, которые для лечения ПН получали медикаментозную терапию, в группу сравнения (II группа) вошли 132 пациентки, по какой-либо причине отказавшиеся от приема медикаментозных препаратов. Пациентки обеих групп не различались по основным показателям, однако курящих женщин в I группе было значимо меньше, чем во II группе (р=0,01). Пациентки I группы в I триместре в 78,4 % получали медикаментозное лечение, количество препаратов варьировалось от 1 до 13 и в среднем составляло 4,6±2,8. Во II и III триместрах беременности медикаментозная нагрузка значимо возрастала: 82,4 и 100 % соответственно (р<0,05), число препаратов варьировалось от 1 до 17, в среднем 7,6±3,7, и от 3 до 24, в среднем 7,6±3,8 соответственно. В целом за период гестации каждая беременная принимала от 6 до 30 лекарственных средств, что составило 13,4±5,1. Спазмолитические препараты получили 32,4 % женщин, препараты магния - 27,7, гестагены - 26,4, дезагреганты - 82,4, витамины Е, С, В и/или поливитамины - 100 %.

Частота ПН в группах статистически значимых различий не имела - 66,0 и 68,9 % (р=0,529), а субкомпенсированная форма ПН в I группе выявлялась достоверно чаще, чем в группе сравнения (21,0 и 13,0 % соответственно, р=0,038).

Анализ антропометрических показателей новорожденных и их оценки по шкале Апгар на первой и пятой минутах значимых различий не выявил. Средняя масса новорожденных в группах I и II составила 3467,5±422,9 и 3399,5±329,9 г соответственно (р=0,086), длина тела - 52,8±2,3 и 52,4±1,8 см (р=0,064), оценка по шкале Апгар на первой минуте - 7,2±1,1 и 7,3±0,7 балла (р=0,321), на пятой минуте - 8,0±0,9 и 8,1±0,8 балла соответственно (р=0,245). Частота асфиксии как на первой, так и на пятой минуте значимых различий в группах не имела.

Женщины с субкомпенсированной ПН, которым было проведено родоразре-шение в течение трех суток после установления диагноза (п=47), по сравнению с пациентками, которым в течение 10-14 дней проводилось медикаментозное лечение субкомпенсированной ПН (п=102), имели более высокую оценку новорожденных по шкале Апгар на первой минуте - 7,2±0,6 и 5,9±1,1 балла (р<0,001) соответственно и на пятой минуте - 7,9±0,4 и 6,2±0,8 балла (р<0,001), а также существенно ниже частоту асфиксии новорожденного - 35,3 и 90,2 % (р<0,001).

Таким образом, исходы беременности у женщин с плацентарной недостаточностью, которым проводилось комплексное лечение с ранних сроков беременности, статистически значимо не отличались от исходов беременности у женщин с плацентарной недостаточностью, которым медикаментозное лечение не проводилось. Кроме того, беременные, получавшие лечение, имели более высокую частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности. В сложивщейся ситуации единственным способом улучшения перинатальных исходов является своевременное родоразрешение.

Анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов (CYP1A1, CYP1A2, CYP19) и сульфотрансферазы (SULT1A1)

Определено влияние полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов на развитие ПН путем исследования буккального эпителия 138 женщин с ПН и 104 женщин без ПН. Для анализа аллельных вариантов были выбраны гены ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 (I фаза) и SULT1A1 (II фаза). Частоты аллелей генотипов диких и полиморфных вариантов генов метаболизма эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у женщин с ПН представлены в таблице 1.

Определено, что частоты мутантного аллеля С гена CYP1A1 значимо различались в группе женщин с ПН в сравнении с контролем: 2,4 [1,3^1,6], р=0,008. Также была обнаружена тенденция к различию в частоте встречаемости гетерозиготного генотипа Т/С между группами: 1,9 [0,9—4,1], р=0,099. На рисунке 7 представлена картина электрофоретического разделения продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена CYP1A1.

На представленной электрофореграмме продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена CYP1A1, обработанных эндонуклеазой рестрикции MspI, определяются дорожки 3, 4, 6, 9 - наличие гомозигот дикого типа (генотип Т/Т), дорожки 1, 2, 5, 7, 8 - гетерозиготы (мутанты) по однонуклеотидной замене тимина (Т) на цито-зин (С) в позиции гена 264 (генотип Т/С); дорожка (10) - маркер PBlueScriptKS/ НаеШ.

Исследование генетического полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов у женщин с ПН, показало, что пациентки с мутантным аллелем С гена CYP1A1 имеют повышенный риск развития ПН. Нуклеотидная замена Т на С приводит к смене аминокислоты Ие на Val, что, в свою очередь, вызывает увеличение активности фермента арилгидроксилазы, приводящей к инверсии метаболизма эстрогенов в плаценте. Ускорение деградации плацентарных эстрогенов (локальная гипоэстрогения) вызывает напряжение компенсаторно-приспособительных процессов, конечным исходом которых впоследствии становятся морфологические изменения в плаценте с развитием ее недостаточности. Анализ полиморфных вариантов генов CYP1A2, CYP19, SULT1A1 у женщин с ПН не показал достоверных изменений частоты встречаемости как мутантных аллелей, так и диких генотипов по сравнению с контрольной группой.

Таблица 1 - Частоты аллелей генотипов диких и полиморфных вариантов генов метаболизма эстрогенов у женщин с плацентарной недостаточностью

Ген Женщины Женщины

(аллель) с ПН без ПН ОШ (95 %, ДИ) Р

(п=138) (п=104)

СУР] Al

Т 235 194

С 41 14 2,4 [1,3-4,6] 0,008

Т/Т 104 91

Т/С 27 12 1,9 [0,9-4,1] 0,099

с/с 7 1 6,1 [0,7-50,7] 0,120

Всего 138 104

CYP1A2

С 110 80

А 166 128 0,9 [0,7-1,4] 0,828

С/С 10 4

С/А 90 72 0,5 [0,2-1,7] 0,385

AJA 38 28 0,5 [0,2-1,9] 0,120

Всего 138 104

CYP19

С 270 202

Т 6 6 0,7 [0,3-2,4] 0,840

С/С 132 98

С/Т 6 6 0,7 [0,2-2,4] 0,837

т/т 0 0

Всего 138 104

SULT1A1

G 117 81

А 159 127 0,9 [0,6-1,3] 0,502

G/G 28 17

G/A 61 47 0,8 [0,4-1,6] 0,385

А/А 49 40 0,8 [0,4-1,6] 0,120

Всего 138 104

1 23456 789 10

....... .......... ...........................................-.......п"'»:

318П.Н.—v.....-и............Ч.......JÚ.......;:К.....JviJt......J ;.........1

208 п.н.—► . ■

110 П.Н.—►

Рисунок 7 - Электрофореграмма разделения продуктов рестрикции фрагментов ПЦР гена СУР1А1

Таким образом, проведенное исследование позволило расширить представления о патогенезе плацентарной недостаточности. Выявлен генетический фактор риска последней - мутантный аллель С гена СУР1Л1. Определение данного полиморфизма позволит еще на догравидарном этапе включать женщину в группу риска развития плацентарной недостаточности.

Содержание прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфофетопротеина при беременности у женщин с ПН

Для оценки биохимических эквивалентов, отражающих морфологические изменения в плаценте при ПН в III триместре гестации, проведено определение уровня гормонов фетоплацентарной системы и альфафетопротеина (табл. 2).

Таблица 2 - Содержание в крови прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и АФП в конце III триместра беременности

Показатель Женщины с ПН (38,3±1,27 недели) Женщины без ПН (38,8±1,27 недели) Р (0,236)

ПГ, нмоль/л 278,9±71,0 (п=110) 281,7±70,1(п=199) 0,312

ЧПЛ, мг/л 5,2±2,7 (п=86) 7,0±4,4 (п=139) 0,004

Е„ нг/мл 16,6±13,2 (п=86) 20,6±14,4 (п=169) 0,067

ЧХГ, МЕ/л 39717,3±4172,6 (п=110) 51524,6±46207,4 (п=199) 0,008

АФП, МЕ/мл 206,8±104,6 (п=104) 221,4±124,5(п=179) 0,785

Концентрация гормонов фетоплацентарной системы и АФП у беременных с ПН была ниже, чем в группе сравнения. Статистически значимые различия были выявлены по концентрации ЧПЛ (р=0,004) и ЧХГ (р=0,008). Это отражает, вероятнее всего, особенности адаптационно-гомеостатических реакций, наблюдающихся при морфологических изменениях в плаценте. Уровень анализируемых средних показателей (Ме, Р25-75) у женщин обеих групп представлен в таблице 3.

Таблица 3 - Медиана содержания прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и АФП в конце III триместра беременности

Показатель Женщины с ПН (38,3±1,27 недели), медиана (Р25-Р75) Женщины без ПН (38,8±1,27 недели), медиана (Р25-Р75) Нормативные значения показателей

ПГ, нмоль/л 287 (245-340) 287 (250-340) 324,6 (264,6-508,8)

ЧПЛ, мг/л 4,6(3,4-7,3) 6,5 (4-10) 5-9,5

Е„ нг/мл 10,2 (4,2-35) 18(8-36) 1,5-13,9

ЧХГ, МЕ/л 14000(10000-62400) 38000(12300-66600) 2 000-60 000

АФП, МЕ/мл 201 (126-295) 182(125-312) Не определены

Анализ среднего показателя полученных данных в сравниваемых группах с нормативом показал более низкие значения ЧПЛ у женщин с ПН - 4,6 мг/л (норма 5-9,5 мг/л) и высокую концентрацию Е3 - 18 нг/мл (норма 1,5-13,9 нг/мл) у женщин без ПН. Концентрация ПГ и ЧХГ укладывалась в среднестатистическую норму. Провести сравнение содержания АФП с нормативными показателями не представилось возможным в связи с их отсутствием [Шмагель К. В., 2004].

Для определения влияния степени компенсации ПН на содержание гормонов и белков фетоплацентарной системы при беременности проведен выборочный анализ у беременных основной группы: 111 женщин с компенсированной формой ПН и 39 женщин с субкомпенсированной формой ПН (табл. 4).

Таблица 4 - Содержание в крови прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и АФП у женщин с плацентарной недостаточностью в конце III триместра беременности

Показатель Компенсированная Субкомпенсирован- П

ПН (п=111) ная ПН (п=39)

ПГ, нмоль/л 313,2±35,3 291,5±56,2 0,366

ЧПЛ, мг/л 7,8±1,6 8,9±1,6 0,360

Е,, нг/мл 31,0±10,6 34,0±2,7 0,433

ЧХГ, МЕ/л 69341,2±36879,0 65840,0±52914,1 0,467

АФП, МЕ/мл 127,7±76,9 129,6±72,9 0,916

Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий в концентрациях изучаемых лабораторных показателей при беременности.

У беременных в III триместре выявлена прямая статистически значимая корреляционная зависимость умеренной силы между концентрацией ЧПЛ и массой новорожденного (г=0,26; р<0,05); обратная статистически значимая корреляционная связь умеренной силы между концентрацией АФП и сроком родов (г=-0,26; р<0,05); обратная статистически значимая корреляционная зависимость умеренной силы между концентрацией ЧПЛ и СДО в артерии пуповины (г=-0,26; р<0,05); обратная статистически значимая корреляционная связь умеренной силы между концентрацией ЧХГ и СДО в артерии пуповины (г=-0,26; р<0,05). У женщин с компенсированной ПН в III триместре беременности выявлена обратная статистически значимая корреляционная взаимосвязь умеренной силы между концентрацией ПГ и сроком родов (г=- 0,340; р<0,05).

Таким образом, гормонопродуцирующая функция плаценты взаимосвязана с ее морфологической состоятельностью. Из всех проанализированных параметров ЧПЛ и ЧХГ являются более вероятными биохимическими эквивалентами наличия плацентарной недостаточности, однако достоверно не отражают уровень компенсации в плаценте. Установленные корреляционные взаимосвязи отражают влияние ЧПЛ и ЧХГ на гемодинамические процессы в фетоплацентарной системе, ЧПЛ на массу новорожденного, а АФП на степень его зрелости.

Основные факторы риска ПН и мертворожденна

На основании анализа информационной базы 1 112 пациенток выявлены основные факторы риска ПН у женщин Кемеровской области (табл. 5).

Ведущими факторами риска формирования ПН явились проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный ЯЬ-фактор, маловодие, наличие морфологически верифицированной ПН при предыдущей беременности.

Таблица 5 - Факторы риска ПН у женщин в Кемеровской области

Фактор риска Частота фактора Р ош [95% ДИ]

ПН (п=556) Нет ПН (п=556)

Проживание в городе 146 93 <0,001 3,4 [2,6-12,2]

Гестационный сахарный диабет 6 0 0,041 2,0 [2,6-12,5]

ОРВИ при беременности 52 13 <0,001 1,7 [1,4-4,11

Гестационный пиелонефрит 60 23 <0,001 1,5 [1,0-2,7]

Курение 95 53 <0,001 1,3 [0,7-1,91

(-) ЯЬ-фактор 64 37 0,006 1,3 [0,6-1,8]

Маловодие 109 63 <0,001 1,3 [0,6-1,9]

Плацентарная недостаточность при предыдущей беременности 55 (п=60) 17 (п=47) <0,001 2,5 [2,9-14,1]

Анализ информационной базы женщин с мертворождением и благоприятными перинатальными исходами позволил выявить основные факторы риска (табл. 6).

Таблица 6 - Факторы риска мертворождения у женщин в Кемеровской области

Частота фактора

Фактор риска мертворождение (п=167) живорождение (п=501) Р ош [95 % ДИ]

Многоплодная беременность 9 0 <0,001 4,2 [4,1-32,4]

Отслойка плаценты при беременности 14 0 <0,001 4,3 [4,6-7,7]

Мертворождение в анамнезе 6 0 <0,001 4,1 [3,7-23,11

Бессимптомная бактериурия 5 0 <0,001 4,0 [3,5-19,9]

Сифилис во время беременности 6 0 <0,001 4,1 [3,7-23,1]

Трихомониаз во время беременности 10 5 0,001 2,8 [1,8^,6]

Тяжелая преэклампсия 10 8 0,009 2,3 [1,4-3,2]

Гестационный сахарный диабет 6 5 0,020 2,2 [1,3-3,0]

Основными факторами риска мертворождении являлись многоплодная беремен-I ность, отслойка плаценты, мертворождение в анамнезе, бессимптомная бактериурия, сифилис, трихомониаз, тяжелая преэклампсия, гестационный сахарный диабет.

Акушерско-гинекологическая помощь при мертворождении

Проведен анализ медицинской документации 167 женщин, родивших мертвых детей на территории Кемеровской области за 2009 г., с применением описательно: статистического исследования (144 с антенатальной и 23 женщины с интранаталь-ной гибелью плода). Полученные данные позволили установить основные проблемы ; в оказании акушерско-гинекологической помощи при мертворождении. I Ведущими «управляемыми» причинами мертворождении, по данным патоло-

< гоанатомического исследования, являлись антенатальная и интранатальная асфик-; сии на фоне хронической ПН. Антенатальная асфиксия плода при среднем сроке ' беременности на момент родоразрешения (35,0±4,0 недели) встречалась в 79,0 %, а , интранатальная асфиксия плода при среднем сроке беременности на момент родоразрешения (37,5±3,9 недели) - в 13,0 %. У 6,0 % женщин основной причиной гибе-| ли плода стала внутриутробная инфекция (генерализованный кандидоз - 2, ранний врожденный сифилис - 3, инфекционный агент не установлен - 5), травма - в 1,0 % случаев, в 1,0 % причина гибели не установлена в связи с отказом женщины от вскрытия мертворожденного. Структура причин мертворождения представлена на рисунке 8. Необходимо отметить, что доля доношенных мертворожденных составила 43,7 %, недоношенных - 56,3 %. Средний срок мертворождения при доношенной беременности составил 39,5±3,4 недели, при недоношенной - 32,3±2,3 недели.

Ю»/л и п «/

Рисунок 8 - Причины мертворождения в Кемеровской области

Определены основные проблемы оказания специализированной акушерско-| гинекологической помощи женщинам с мертворождением. Таковыми являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2 % женщин: неверное распределение по группам риска (21,1 %), несвоевременная коррекция бактериального вагиноза (9,0 %), запоздалая диагностика задержки роста плода (18,0 %) - и несвоевременное родоразрешение у всех беременных. При интранатальной гибели плода отмечены: отсутствие постоянного мониторинга при наличии к нему показаний (88,2 %), длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение

13,1

0 Антенатальная асфиксия & Интранатальная асфиксия И Внутриутробная инфекция □ Родовая травма Ш Причина не установлена

(91,2 %). У всех женщин с мертворождением отмечено отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью.

Комплексная программа диагностики Pi-diagnosis

С учетом невысокой информативности методов функционального исследования в оценке степени морфологических изменений в плаценте на основании метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная программа диагностики Pl-diagnosis для выявления субкомпенсированной ПН. Для построения дискриминантной модели была создана информационная база, включающая результаты комплексного обследования беременных III триместра гестации, в которую вошли 115 женщин с морфологически верифицированной субкомпенсированной ПН и 230 женщин без ПН (табл. 7).

Таблица 7 - Программа Pl-diagnosis: классификационные функции (КФ) дискриминантной модели субкомпенсированной формы ПН в III триместре беременности

№ Параметры КФ 1 | КФ 2

Параметры ультразвукового исследования

1 ЧСС плода, ударов в минуту 1,694 1,774

2 Длина бедренной кости, мм 6,901 7,113

3 Средний диаметр живота, мм 0,197 0,187

4 Толщина плаценты, мм 0,637 0,687

5 Зрелость плаценты, оцененная по Огаппиш Р. А. й а1. (1979) -6,379 -5,705

Параметры БФПП по методике Manning F. A. et al. (¡985)

6 Оценка БФПП, балл -2,419 -3,098

7 Объем околоплодных вод, балл -7,843 -8,470

8 Нестрессовый тест, балл -1,925 -2,385

9 Дыхательные движения плода, балл 2,426 3,478

10 Двигательная активность плода, балл -5,725 -5,072

11 Тонуса плода, балл -0,244 0,145

Параметры антенатальной КТГ по методике Fischer W. et al. (1976)

12 Комплексная оценка параметров КТГ, балл 9,401 7,934

13 Базальный ритм, балл 12,156 12,928

14 Акцелерации, балл 14,713 15,628

15 Децелерации, балл 15,222 16,660

16 Амплитуда осцилляций, балл 17,952 19,721

17 Частота осцилляций, балл 16,369 17,804

Параметры допплерометрического исследования

18 Систолодиастолическое отношение в артерии пуповины 29,000 30,700

19 Индекс резистентности в левой маточной артерии 205,975 211,918

20 Пульсационный индекс в среднемозговой артерии плода 95,650 94,062

Константа -634,23 -662,42

Примечание. КФ 1 - нет морфологических изменений в плаценте;

КФ 2 - морфологические изменения, соответствующие субкомпенсации ПН.

После комплексной функциональной диагностики, использования программы и получения морфологического заключения по состоянию плаценты определена информативность разработанной программы на независимой выборке из 150 беременных. Чувствительность программы Pi-diagnosis в выявлении субкомпен-сированной формы ПН составила 78,6 % при специфичности 91,0 %, что свидетельствует о высокой ее информативности.

Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе и результаты ее внедрения

На основании полученной информационной базы была разработана комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе. Алгоритм системы представлен на рисунке 9.

Комплексная система прогнозирования и профилактики ПС включает: 1) определение группы риска ПС; 2) планирование беременности и преконцеп-ционную подготовку этих женщин; 3) рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и расширенный антенатальный мониторинг; 4) при выявлении субкомпенсированной ПН решение вопроса о родоразрешении.

Первым необходимым действием является определение группы риска ПС. Формирование группы риска более рационально проводить на догравидарном этапе для преконцепционной подготовки и при последующем мониторинге при беременности. Это достигается, прежде всего, с учетом факторов риска ПН, таких как: проживание в городе, гестационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный Rh-фактор, мало-водие, - а также факторов риска мертворождения: многоплодной беременности, отслойки плаценты при беременности, мертворождения в анамнезе, бессимптомной бактериурии, сифилиса, трихомониаза, тяжелой преэклампсии, гестационно-го сахарного диабета.

Особое внимание следует уделять наличию мутантного аллеля С гена CYP1A1 0111=2,4 [ДИ 1,3-4,6] и морфологически верифицированной ПН при предыдущей беременности ОШ=2,5 [ДИ 2,9-14,1]. Для выявления женщин, которые в течение предыдущей беременности имели субкомпенсированную и декомпенсированную формы ПН, необходимо использовать базу данных «Плацентарный паспорт».

Ведение беременных группы риска предусматривает своевременную ку-рацию гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, осложнений беременности, динамическую оценку факторов риска. Женщинам данной группы должен проводиться расширенный антенатальный мониторинг, который включает ультрасонографию, кардиотокографию, допплерометрическое исследование и оценку БФПП. В последующем необходимо использование комплексной программы Pi-diagnosis для своевременной диагностики субкомпенсированной ПН.

При диагностике субкомпенсированной ПН принципиально важно своевременное родоразрешение в течение ближайших трех дней. При наличии угрожающего состояния плода решение вопроса о родоразрешении должно быть незам едлительны м.

• Оценка факторов риска ПН и мертворождения • Определение полиморфных вариантов гена СУР1А1 • Морфологически подтвержденная субкомпенсирован-ная/декомпенсированная ПН в анамнезе (предыдущая беременность)

ПЛАНИРОВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРЕКОНЦЕПЦИОННАЯ

_ ПОДГОТОВКА _

_ I I -

БЕРЕМЕННОСТЬ • Рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки • Своевременная курация экстрагенитальных заболеваний и осложнений

беременности • Расширенный антенатальный мониторинг (использование программы диагностики ПН Pi-diagnosis)

СВОЕВРЕМЕННОЕ РОДОРАЗРЕШЕНИЕ

Клинические протоколы «Антенатальный и интранатальный мониторинг», «Фармакотерапия при беременности и лактации»

Тренинги персонала (ресурсный центр) «Неотложные состояния в перинатологии», «Антенатальное наблюдение», «Клиническое акушерство»

Мониторинг и аудит

Рисунок 9 - Комплексная система прогнозирования и профилактики ПС

Родоразрешение женщин с субкомпенсированной формой ПН должно проводиться в стационарах III уровня. Выбор способа родоразрешения - операция кесарева сечения. Ведение родов через естественные родовые пути у женщин с субкомпенсированной формой ПН может проводиться только при возможности постоянного кардиомониторного наблюдения за состоянием плода.

На территории Кемеровской области данная система внедрялась с применением регулярных тренингов персонала в родовспомогательных учреждениях не реже 2 раз в год, в том числе с выездом на «рабочие места». Основные принципы комплексной системы прогнозирования и профилактики ПС отражены в клинических протоколах «Антенатальный и интранатальный мониторинг» и «Фармакотерапия при беременности и лактации». Проводился мониторинг и аудит выполнения клинических протоколов. Протокол аудита учреждений включал оценку следующих показателей: количество родов; ПС и ее структура; количество последов, подвергшихся морфологическому исследованию; частота ПН по данным морфологического исследования и ее субкомпенсированной формы; число новорожденных с оценкой по шкале Апгар менее 5 баллов на пятой минуте; частота ЗРП; количество операций кесарева сечения, связанных с угрожающим состоянием плода; среднее время с момента диагностики угрожающего состояния плода до родоразрешения; применение гравидограммы и партограммы, оценка перинатального риска (интранатальный прирост); фармакотерапия в период беременности и родов; количество аппаратов КТГ и их исправность; частота и показания для ингранатальной КТГ.

Эффективность внедрения комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности

Анализ показателей частоты и структуры ПН и ее морфологических форм в стационарах высокой степени риска (родильный дом ГУЗ КОКБ за период 20052008 гг. и ГУЗ КОКПЦ имени J1. А. Решетовой в 2010-20 И гг.) показал значимое снижение данной патологии на 50,1 % (с 81,8 до 40,8 %, р<0,001), субкомпенсированной ПН-на 17,8 % (с 9,0 до 5,9 %, р=0,001) и декомпенсированной формы -на 22,2% (с 1,8 до 0,6 %, р=0,004), (рис. 10).

В о б %

Декомпенсированная п ' ° S3 После внедрения (ГУЗ

И ' КОПЦ) 2010-2011 гг. Субкомпенсированная Щ5,9%

¡119,0% Ш До внедрения (ГУЗ

^^^^^ КОКБ) 2005-2008 гг.

Компенсированная .......^ 34,3 ^---

■ : : ■- ,-...■ .189,2 %

Плацентарная ШШШШШШШЙк 40 8 % недостаточность 1 __D 81,8 %

Рисунок 10 - Частота и структура плацентарной недостаточности в стационарах III уровня в 2005-2008 гг. и 2010-2011 гг.

В результате внедрения комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в Кемеровской области удалось добиться снижения данного показателя на 32,0 % (с 9,6 до 6,6 %о, р=0,014), мертворождаемости - на 27 % (с 6,1 до 4,4 %о, р=0,040), антенатальной и интранатальной гибели плода - на 14,9 % (с 4,7 до 4,0 %о) и 51,9 % (с 1,4 до 0,7 %о) соответственно (рис.11).

9,6

9,2

6,1 4,7

1,4

5,2

0,9

7,5

7,9

6,5 5,3

1,2

5,7 4,8

0,9

6,6

5,0

5,3

0,8

4,4 4

2005

2006 2007 2008 2009

2010

0 Перинатальная смертность, %о М Мертворождаемость, %0 □ Антенатальная гибель плода, %о а Интранатальная гибель плода, %0

0,7

Внедрение

Рисунок 11 - Динамика показателей ПС, мертворождаемости, антенатальной и интранатальной гибели плода в Кемеровской области 2005-2010 гг.

Отмечено снижение и заболеваемости новорожденных. Удалось добиться снижения частоты ЗРП на 26,1 % (с 185,0 до 136,7 %о, р<0,05), а также внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденного на 77,2 % (с 323,0 до 73,8 %о, р<0,05).

Таким образом, внедрение в Кемеровской области с 2008 г. комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности на 17,8 %, перинатальной смертности - на 32,0, мертворождаемости - на 27,0, внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденного - на 77,2 %.

ВЫВОДЫ

1. Частота плацентарной недостаточности в Кемеровской области составляет 92,2 %, в том числе компенсированная форма - 65,5 %, субкомпенсированная -23,6 %, декомпенсированная - 3,1 %. Плацентарная недостаточность преимущественно в декомпенсированной форме выявляется в 80,8 % при перинатальных потерях и в субкомпенсированной - в 60,3 % при материнских потерях.

субкомпенсированной формой плацентарной недостаточности относительно женщин с компенсированной формой значимо чаще имеют асфиксию новорожденного и маловесных детей.

3. Информативность существующих методов для диагностики плацентарной недостаточности является невысокой. Чувствительность различных ультразвуковых параметров составляет 12,2-98,4 %, специфичность - 2,5-92,5 %; оценка биофизического профиля плода - 61,2 %, специфичность - 39,0 %; кардиотокогра-фии - 27,1 и 79,9 %; допплерометрического исследования - 3,5-16,5 и 68,4-96,6 %; определения уровня плацентарного лактогена - 38,7 и 61,4 %, эстриола - 25,7 и 79,7 % соответственно. Традиционно применяемое медикаментозное лечение плацентарной недостаточности неэффективно, поскольку не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении.

4. Женщины с плацентарной недостаточностью имеют более высокую частоту мутантного аллеля С гена CYP1A1 - 2,42 (ДИ [1,3-4,6]; р=0,008) относительно женщин без плацентарной недостаточности, а также более низкий уровень плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина (р=0,004, р=0,008, III триместр беременности). Содержание этих гормонов не различается у беременных с компенсированной и субкомпенсированной формами заболевания, и поэтому они не могут являться биохимическими эквивалентами степени морфологических изменений в плаценте.

5. При антенатальной гибели плода выявлено неадекватное наблюдение у 66,2 % женщин: неверное распределение пациенток по группам риска (21,1 %), запоздалая диагностика задержки роста плода (18,0 %) - а также несвоевременное родоразрешение у всех беременных. При интранатальной гибели плода отмечено отсутствие постоянного мониторинга при наличии к нему показаний (88,2 %), длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение (91,2 %). У всех женщин с мертворождением отмечено отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью.

6. Разработанная с применением пошагового дискриминантного анализа компьютерная программа Pi-diagnosis, основанная на комплексной оценке параметров ультрасонографии, допплерометрии, кардиотокографии, БФПП, является высокоинформативной для диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности у женщин группы риска с чувствительностью 78,6 % и специфичностью 91,0 % на независимой выборке.

7. Наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности являются наличие мутантного аллеля С гена CYP1A1 (ОШ=2,4) и морфологически доказанная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (ОШ=2,5), а также проживание в городе (0111=3,4), гестационный диабет (0111=2,0), ОРВИ во время беременности (0111=1,7), гестационный пиелонефрит (0111=1,5), курение (ОШ=1,3), отрицательный Rh-фактор (0Ш=1,3) и маловодие (ОШ=1,3).

Основными факторами риска мертворождения являются многоплодная беременность (ОШ=4,2), отслойка плаценты при беременности (0111=4,3), мертворож-

дение в анамнезе (0111=4,1), бессимптомная бактериурия (0111=4,0), сифилис во время беременности (0111=4,1), трихомониаз во время беременности (ОШ=2,8), тяжелая преэклампсия (0111=2,3), гестационный диабет (ОШ=2,2).

8. Внедрение в Кемеровской области с 2008 г. разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности, а именно: оценки факторов риска, преконцепционной подготовки, расширенного антенатального мониторинга беременных группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, рационального ведения беременности и своевременного решения вопроса о родоразрешении - позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности на 17,8 %, перинатальной смертности - на 32,0, мертворождаемости - на 27,0, а внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденного - на 77,2 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Формирование группы риска плацентарной недостаточности следует проводить на этапе планирования беременности с учетом факторов риска, включая определение мутанта ого аллеля С гена СУР1А1 и оценку состояния плаценты при предыдущей беременности. Для определения наличия и степени компенсации плацентарной недостаточности при предыдущей беременности целесообразно использовать базу данных «Плацентарный паспорт».

2. Женщинам, имеющим риск плацентарной недостаточности и мертворож-дения, необходима преконцепционная подготовка, своевременная курация экс-трагенитальных и гинекологических заболеваний, осложнений беременности, расширенный антенатальный мониторинг, рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении согласно клиническим протоколам «Антенатальный и интранатальный мониторинг» и «Фармакотерапия при беременности и лактации».

3. Беременным группы риска для выявления субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности следует проводить расширенный антенатальный мониторинг с применением компьютерной программы диагностики Р1-сИс^пох1х.

4. Необходимо внедрение клинических протоколов с применением современных методов обучения: интерактивных тренингов и фантомных курсов «Антенатальная охрана плода», «Клиническое акушерство», «Неотложные состояния в акушерстве и перинатологии».

5. Для оптимизации функционирования комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности необходимо проведение регулярного мониторинга и аудита выполнения клинических протоколов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г., Тимощук Г. И. Значение уровня плацентарного лактогена в комплексной оценке нарушений системы «Мать-плацента-плод» у первобеременных // V Российский форум «Мать и дитя»: тез. докл. - М., 2003. -С. 148-149.

2. Николаева Л. Б., Тимощук Г. И., Тришкин А. Г. Фетоплацентарная недостаточность: профилактика, диагностика, лечение: метод, рекомендации. - Кемерово,

2004. - 66 с.

3. Тришкин А. Г., Николаева Л. Б., Артымук Н. В. Комплексная функциональная диагностика плацентарной недостаточности во время беременности и в родах // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 7. - С. 161-162.

4. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Гормональная активность фетоплацентарного комплекса в родах у новорожденных с асфиксией И Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 2. - С. 149.

5. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Гормональная функция фетоплацентарного комплекса в родах у детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией различной степени тяжести // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы. - Омск, 2005. - С. 595-597.

6. Тришкин А. Г. Комплексная диагностика нарушений в системе мать-плацента-плод на этапе амбулаторной помощи // Амбулаторно-поликлиническая помощь. Перспективы развития: сб. материалов науч.-практ. конф. - Кемерово,

2005. - С. 66-67.

7. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Ретроспективный анализ показателей гормональной активности фетоплацентарного комплекса в родах у новорожденных с асфиксией // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2005. - № 1. - С. 42.

8. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. и др. Частота и клинико-диагностические критерии плацентарной недостаточности различной степени тяжести // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 3. - С. 108-111.

9. Артымук Н. В., Тришкин А. Г., Николаева Л. Б. и др. Возможности диагностики хронической фетоплацентарной недостаточности // Медицина в Кузбассе. -

2006.-№2.-С. 5-8.

10. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. и др. Диагностические критерии фетоплацентарной недостаточности // Актуальные вопросы подростковой медицины: сб. материалов науч.-практ. конф. - Кемерово, 2006. - С. 88-90.

11. Тришкин А. Г., Николаева Л. Б., Артымук Н. В. Ведение беременности и родов у пациенток с хронической плацентарной недостаточностью: метод, рекомендации. - Кемерово, 2006. - 32 с.

12. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Гормональная адаптация фетоплацентарного комплекса в родах // Бит. ВСНЦ СО РАМН. - 2006. -М 1. - С. 98-102.

13. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Артымук Н. В. Состояние системы мать -плацента - плод у женщин позднего репродуктивного возраста // Материалы VIII Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2006. - С. 173-174.

14. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Перинатальные исходы и морфоструктура последов у женщин позднего репродуктивного возраста // Медицина в Кузбассе. - 2006. - Спецвып. № 1. - С. 125-127.

15. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Определение биофизического профиля плода в комплексной диагностике хронической фетоплацентарной

недостаточности // Вестн. Кузбасского научного центра. - Кемерово, 2007. - № 4. -С. 130-133.

16. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Роль конституциональных особенностей женщины при хронической фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. -Красноярск, 2007. - С. 273-275.

17. Артымук Н. В., Карелина О. Б., Тришкин А. Г. Прогнозирование и профилактика перинатальных осложнений у женщин с гипоталамическим синдромом: Метод, рекомендации. - Кемерово: Кузбассвузиздат, 2007. - 23 с.

18. Тришкин А. Г. Оптимизация методов диагностики хронической фетоплацентарной недостаточности у пациенток в 3-м триместре беременности // Материалы II Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины памяти академика РАМН В. А. Таболина «Новые технологии в перинатологии». -М., 2007.-С.41-^2.

19. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Изучение гемодинами-ческих показателей в системе «Мать-плацента-плод» при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». - Екатеринбург, 2007. - С. 121-123.

20. Зеленина Е. М., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Материнская смертность. Современные понятия (Обзор литературы) // Медицина в Кузбассе. - 2008. -Спецвып. № 4. - С. 32-34.

21. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Особенности биофизического профиля плода у женщин старше 35 лет // Медицина в Кузбассе. - 2008. -Спецвып. № 4. - С. 75-76.

22. Зеленина Е. М., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Анализ материнской смертности в Кемеровской области за десятилетний период // Мать и Дитя в Кузбассе. -

2008. - № 2 (33). — С. 3-5.

23. Зеленина Е. М., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Основные причины материнской смертности в Кемеровской области // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. -№ 6.-С. 94-97.

24. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. Функциональная диагностика фетоплацентарной недостаточности // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2009. - Т. 9, № 2. - С. 83-86.

25. Николаева Л. Б., Ушакова Г. А., Тришкин А. Г. Течение беременности и родов, состояние здоровья потомства у первородящих женщин //Акушерство и гинекология - 2009. -М 2.-С. 3-5.

26. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Фетометрические и функциональные показатели плода у первородящих женщин //Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - № 8 (1). - С. 32-35.

27. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Структурно-метаболические особенности фетоплацентарного комплекса у первородящих женщин // Медицина в Кузбассе. -

2009. - Спецвып. № 4. - С. 60-63.

28. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Николаева Л. Б. и др. Частота и структу-

ра хронической фетоплацентарной недостаточности в популяции // Медицина в Кузбассе. - 2009. - Спецвып. № 4. - С. 90-92.

29. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Альфафетопротеин в конце беременности и в родах у первородящих женщин // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2009. - № 2(37). -С. 41-16.

30. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г., Колядов В. А. Эхографические и морфологические особенности плаценты у первородящих женщин //Рос. вести, акушера-гинеколога. - 2009. -М 4. -С. 3-7.

31. Николаева Л. Б., Ушакова Г. А., Тришкин А. Г. Особенности фетоплацен-тарного комплекса у первородящих // Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009 - С. 143.

32. Тришкин А. Г., Зеленина Е. М., Артымук Н. В. Частота и структура патологии плаценты при материнских потерях // Материалы X Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009 - С. 218-219.

33. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Состояние плода и новорожденного у первородящих женщин // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2009. - № 3(38). - С. 23-26.

34. Артымук Н. В., Тришкин А. Г., Николаева Л. Б. и др. Информативность методов функциональной диагностики при плацентарной недостаточности// Охрана материнства и детства. - Витебск, 2009. —М 1 (13). - С. 32-37.

35. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Носкова И. Н. Особенности мор-фоструктуры плаценты при фетоплацентарной недостаточности и неблагоприятных перинатальных исходах // Вести. Рос. воен.-медицинской академии. -2009. -М 1 (25), прил., ч. I. - С. 845.

36. Николаева Л. Б., Тришкин А. Г. Гормональная функция плаценты в конце беременности и в родах у первородящих//Рос. вести, акушера-гинеколога. -2009. - Ж» 6. - С. 35-38.

37. Носкова И. Н., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. и др. Антенатальная гибель плода в Кемеровской области. Частота, причины, особенности морфо-структуры плаценты//Мать и Дитя в Кузбассе. -2010. - Ке 1. - С. 128-131.

38. Тришкин А. Г., Сафоненко Л. В. Информативность определения отдельных ультразвуковых параметров системы мать-плацента-плод в диагностике хронической фетоплацентарной недостаточности // Мать и Дитя в Кузбассе. -Же 1.-С. 156-158.

39. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Зуева Г. П. Особенности фармакотерапии беременных в Кемеровской области //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2010. -М1.-С. 152-155.

40. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Пустыльняк В. О. и др. Аллельные и ге-нотипические варианты генов метаболизма эстрогенов в генезе плацентарной недостаточности различной степени тяжести // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 243-244.

41. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Пустыльняк В. О. Возможность прогнозирования плацентарной недостаточности путем оценки полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов //Молекулярная диагностика. - 2010. - С. 149-152.

42. Тришкин А. Г., Артымук Н. ВЗеленина Е. М. и др. Анализ репродуктивных потерь в Кемеровской области //Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2010. -Мб (76), ч. 2. - С. 126-129.

43. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Балашова Е. В. Информативность определения биофизического профиля плода в диагностике хронической плацентарной недостаточности // Жури. Акушерства и женскихь болезней. -

2010. - Т. LIX, вып. 6. - С. 113-118.

44. Тришкин А. Г. Информативность определения плацентарного лакто-гепа и свободного эстриола для диагностики хронической плацентарной недостаточности // Жури. Акушерства и женскихь болезней. - 2011. - Т. LX, вып. 2. - С. 63-68.

45. Носкова И. И., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. Анализ перинатальных потерь в Кемеровской области // Журн. Акушерства и зкенскихь болезней. -

2011. - Т. LX, вып. 2. - С. 103-109.

46. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Батина Н. А. и др. Особенности течения беременности, родов, состояния новорожденных, морфоструктуры плаценты при СЗРПу женщин Кемеровской области //Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. - Спецвып. № 1. - С. 114-117.

47. Тришкин А. Г., Носкова И. Н. Артымук Н. В. Региональные особенности мертворождаемости. Проблемы, пути решения // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2011. - С. 528-529.

48. Носкова И. Н., Тришкин А. Г., Артымук Н. В. и др. Роль генов метаболизма эстрогенов в генезе невынашивания беременности // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2011. - С. 158-159.

49. Artymuk N., Trishkin A., Gulyaeva L. et al. Genetic polymorphism of estrogen metabolizing enzymes in women with placental insufficiency // The 14th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility. - Paris, France, 2011. - A85 p.

50. Артымук H. В., Тришкин А. Г., Зуева Г. П. Здоровье лечению не помеха? Современные особенности фармакотерапии беременных в России // Status Praesens. - 2011. - № 2[5]. - Р. 22-29.

51. Артымук Н. В., Зеленина Е. М., Зуева Г. П., Тришкин А. Г. и др. Современные особенности фармакотерапии беременных в ранние сроки // Доктор-Ру. - 2011. -Же 9(68). - С. 79-82.

52. Тришкин А. Г. Перинатальные исходы приматеринских потерях//Вестн. ИГУ: биология, клиническая медицина. -2011. -Т. 9, вып. 4. - С. 129-134.

53. Тришкин А. Г., Артымук Н. В., Зуева Г. П. Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса: метод, рекомендации. - Кемерово, 2011.-36 с.

54. Артымук Н. В., Тришкин А. Г., Зуева Г. П. Плацентарная недостаточность с позиции медицины, основанной на доказательствах // Сборник трудов II съезда акушеров-гинекологов и дерматовенерологов «Доказательная медицина - союз науки и практики». - Новосибирск, 2011. - С. 39.

55. Артымук Н. В., Тришкин А. Г., Зуева Г. П. и др. «Антенатальный и интра-натальный мониторинг» (Клинические протоколы). - Кемерово, 2011. - 19 с.

56. Артымук Н. В., Тришкин А. Г., Марочко Т. Ю. и др. Фармакотерапия при беременности и лактации. - Кемерово, 2011. - 33 с.

57. Тришкин А. Г. Основные продукты фетоплацентарного комплекса: физиологическая роль, клиническое значение [Электронный ресурс]. - URL: www. evrika.ru/article/99. (дата публ.: 28.03.2011)

РЕЗЕРВЫ СНИЖЕНИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ В ПРОМЫШЛЕННОМ РЕГИОНЕ (НА ПРИМЕРЕ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ) Тришкин Алексей Геннадьевич

В работе проведен анализ и обоснованы эффективные Способы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе. Проведено эпидемиологическое исследование плацентарной недостаточности, определена ее частота при материнских и перинатальных потерях. Оценены исходы беременности, родов, особенность гормонально-метаболического статуса, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии при плацентарной недостаточности. Расширены представления о патогенезе развития плацентарной недостаточности. Показана роль генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1. Установлены основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи пациенткам при перинатальных потерях, обусловленных плацентарной недостаточностью. Определены региональные факторы риска развития плацентарной недостаточности, разработана эффективная система прогнозирования и профилактики перинатальных потерь, внедрение которой позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, перинатальных потерь в Кемеровской области.

RESERVES OF PERINATAL DEATHRATE REDUCTION IN AN INDUSTRIAL REGION (ON THE EXAMPLE OF THE KEMEROVO REGION) TRISHKIN ALEXEY GENNADIEVICH

In the study the analysis is carried out and effective ways of predicting and preventing of perinatal death rate in the region are proved. An epidemiological research of placental insufficiency is conducted and its frequency at maternal and perinatal losses is defined. Outcomes of pregnancy, delivery, characteristics of the gormonal and metabolic status, informational content of various methods of diagnostics and efficiency of therapy at placental insufficiency are estimated. Pathogenesis presentations of placental insufficiency development are expanded. The role of cytochrome genes P450 coding enzymes of metabolism of estrogens is shown: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 and SULTIAI. The basic problems in rendering of obstetric and gynecologic aid to patients at perinatal losses caused by placental insufficiency are established. Regional risk factors of development of placental insufficiency, the effective system of forecasting and preventing of perinatal losses are defined, introduction of which has allowed reducing the frequency of the subcompensated form and perinatal losses in the Kemerovo region.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АП артерия пуповины

АФП альфафетопротеин

БПР бипариетальный размер

БФПП биофизический профиль плода

ГУЗ Государственное учреждение здравоохранения

ДАП двигательная активность плода

ДБ длина бедра

ДДП дыхательные движения плода

ДИ доверительный интервал

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота

Е свободный эстриол

ЗРП задержка роста плода

ИП индекс пульсационный

ИР индекс резистентности

ИФА иммуноферментный анализ

ИФС индекс фетального состояния

КСК кривая скорость кровотока

КТГ кардиотокография

ЛМА левая маточная артерия

НСТ нестрессовый тест

МПК маточно-плацентарный кровоток

ОЖ окружность живота

ОРВИ острая респираторно-вирусная инфекция

ООВ объем околоплодных вод

ОШ отношение шансов

ПГ прогестерон

ПДРФ полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПИ пульсационный индекс

ПМА правая маточная артерия

ПН плацентарная недостаточность

ПС перинатальная смертность

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЦОР прогностическая ценность отрицательного результата

ПЦПР прогностическая ценность положительного результата

СДО систолодиастолическое отношение

СД сахарный диабет

СМА среднемозговая артерия

ТП тонус плода

УЗИ ультразвуковое исследование

ЧСС частота сердечных сокращений

ЧПЛ человеческий плацентарный лактоген

ЧХГ человеческий хорионический гонадотропин

Подписано в печать 02.03.2012. Формат 60х84'/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,32. Тираж 200 экз. Заказ № 63

Адрес издательства и типографии: ООО «Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 8 (3842) 58-29-34, т/факс 36-83-77. E-mail: 58293469@mail.ru

Оглавление диссертации Тришкин, Алексей Геннадьевич :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПЕРИНАТАЛЬНАЯ СМЕРТНОСТЬ, СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. РОЛЬ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ,

МЕДИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ ПО ЕЕ СНИЖЕНИЮ (обзор литературы).

1.1. Понятие перинатальной смертности. Роль плацентарной недостаточности в перинатальных потерях, проблемы при оказании акушерско-гинекологической помощи

1.2. Молекулярно-генетические и гормонально-метаболические механизмы формирования плацентарных нарушений.

1.3. Течение беременности, родов, состояние новорожденных у женщин с плацентарной недостаточностью.

1.4. Информативность различных методов диагностики плацентарной недостаточности

1.5. Современные подходы к прогнозированию, профилактике и лечению плацентарной недостаточности.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Методология и дизайн исследования.

2.2. Характеристика материала исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ЧАСТОТА И СТРУКТУРА ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. АКУШЕРСКО-ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ПОМОЩЬ ПРИ МЕРТВОРОЖДЕНИИ.

3.1. Частота и структура плацентарной недостаточности в Кемеровской области.

3.2. Частота и структура плацентарной недостаточности при материнских потерях в Кемеровской области.

3.3. Частота и структура плацентарной недостаточности при перинатальных потерях в Кемеровской области.

3.4. Особенности течения беременности и родов, состояние новорожденных у женщин с плацентарной недостаточностью.

3.5. Эффективность терапии пациенток с плацентарной недостаточностью.

3.6. Акушерско-гинекологическая помощь при мертворождении.

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖЕНЩИН С ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ.

4.1. Анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: СУРІА1, СУРІА2, СУР 19 и БІЛЕТІ А1 - у женщин с плацентарной недостаточностью.

4.2. Содержание прогестерона, плацентарного лактогена, эстриола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина у беременных с плацентарной недостаточностью.

ГЛАВА 5. ИНФОРМАТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

5.1. Информативность ультрасонографии.

5.2. Информативность биофизического профиля плода.

5.3. Информативность кардиотокографии.

5.4. Информативность допплерометрии.

5.5. Информативность определения плацентарного лактогена и свободного эстриола.

ГЛАВА 6. КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ СМЕРТНОСТИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЕЕ ВНЕДРЕНИЯ В РЕГИОНЕ.

6.1. Факторы риска плацентарной недостаточности и мертворождения.

6.2. Компьютерная программа диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности.

6.3. Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности

6.4. Результаты внедрения комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в Кемеровской области.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тришкин, Алексей Геннадьевич, автореферат

Демографические проблемы для России имеют важное геополитическое и социально-экономическое значение: снижается доля детского населения, возрастают процессы старения общества. Одной из основных задач, поставленных в указе Президента РФ от 9 декабря 2007 года №1351 «Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года», является снижение материнской, перинатальной и младенческой смертности. В конце XX века медицина перешла от простого стремления элементарно снизить перинатальную смертность (ПС) к главной цели - улучшить здоровье плода и новорожденного [Володин H.H., 2006; Ремнева О.В., 2011; Радзинский В.Е., 2011].

В настоящее время доказано, что снижение ПС произошло, в основном, благодаря улучшению работы неонатальной службы, первичной реанимации и выхаживанию новорожденных. Именно теперь, когда в цивилизованных странах достигнуты низкие показатели ПС, стала очевидной необходимость снижения частоты внутриутробной гибели плода [Радзинский В.Е., 2011]. В 2009 году в мире произошло около 2,6 миллионов мертворождений, т.е. ежедневно регистрировалось более 7200 случаев. Основными причинами мертворождения являлись осложнения во время родов, инфекции матерей во время беременности, нарушения здоровья матерей, плацентарная недостаточность (ПН) и врожденные аномалии [ВОЗ, 2011]. Этот показатель мало менялся за последнее десятилетие.

Поиск резервов снижения перинатальной заболеваемости и смертности немыслим без решения глобальной проблемы - ПН, гак как именно это осложнение является определяющим в структуре причин ПС [Серов В.Н., 2008; Филиппов О.С., 2009]. ПН обуславливает 68,8% мертворождений, 45,6% ПС и 40,0% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии [Афанасьева Н.В., 2004; Искрицкий A.M., 2005; Антонов А.Г., 2006; Сидорова И.С., 2007; Gagnon R., 2003]. Еще в 1978 году Н.Л. Гармашова и H.H. Константинова предположили, что ПН развивается вследствие различных болезней матери и плода. Формирование эмбриона и его окружения в условиях нездоровья матери протекает по другим патофизиологическим механизмам. Адаптация в сложившейся ситуации обеспечивается молекулярными, клеточными, тканевыми и органными механизмами [Радзинский В.Е., 2011]. Несмотря на значительное количество разноплановых научных исследований, вопросы этиологии, патогенеза, профилактики, диагностики ПН нуждаются в более углубленном изучении [Чижова Г.В., 2002; Краснопольский В.И., 2006].

В современной литературе имеются данные о генетической детерминанте первичной ПН и ее декомпенсированной формы - наличие аллеля PLA1I гена GPIIIa, который является, в том числе, фактором риска ранних потерь беременности [Финковский A.B., 2005; Старцева Н.М., 2006]. В ряде работ показаны клинико-генетические аспекты развития гестоза и его тяжелых форм [Рампада-рат ILL., 2003; Пикаускайте Д.О., 2006]. В настоящее время установлена взаимосвязь между особенностями метаболизма эстрогенов и риском возникновения гормонозависимых опухолей, в частности, рака эндометрия. Предполагается, что подобный эффект эстрогенов связан с их стимулирующим действием на процессы клеточной пролиферации в органах-мишенях. С учетом того, что данные гены способны экспрессироваться и во время беременности, становится актуальным изучение их роли в генезе плацентарных нарушений с формированием различных форм ПН [Герасимов A.B., 2006; Баранов B.C., 2009, 2010]. Полиморфные варианты генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов, могут увеличивать риск новообразований в репродуктивной сфере и влиять на формирование плаценты, обуславливая развитие ПН [Бочкарева Н.В, 2004; Watanabe J., 1999; Berstein L.M., 2001].

Кемеровской области исследования, посвященные проблемам ПС, а также частоты и структуры ПН, не проводились. Анализ ПС и ПН в регионе позволит целенаправленно влиять на снижение уровня перинатальной смертности и определить пути ее профилактики. Цель исследования

Снижение перинатальной смертности в Кемеровской области. Задачи исследования

1. Определить частоту плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в Кемеровской области, а также при материнских и перинатальных потерях.

2. Оценить исходы беременности и родов, информативность различных методов диагностики и эффективность терапии плацентарной недостаточности.

3. Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: СУР1А1, СУР1А2, СУР 19, БиЬТЫ, определить уровень прогестерона, плацентарного лактогена, эс-триола, хорионического гонадотропина и альфафетопротеина у беременных с плацентарной недостаточностью.

4. Установить основные проблемы в оказании акушерско-гинекологической помощи беременным и роженицам при мертворождении.

5. Разработать, внедрить и оценить информативность комплексной компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности.

6. Определить факторы риска плацентарной недостаточности и мертворожде-ния, разработать, внедрить и оценить эффективность комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности в регионе.

Научная новизна

Расширены представления о патогенезе плацентарной недостаточности. В формировании последней показана роль генов цитохромов Р450, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: СУРЫ], СУР1А2, СУР 19, БШТЫ!. Установлено, что женщины с мутантным аллелем С гена СУР1А1 имеют повышенный риск развития плацентарной недостаточности.

Впервые проведена оценка эффективности терапии плацентарной недостаточности беременных по сравнению с группой женщин, не получавших фармакотерапию. Доказано, что традиционное медикаментозное лечение препаратами различных групп, направленное на улучшение маточно-плацентарного кровообращения у женщин с плацентарной недостаточностью, не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении. Выявлено, что единственным научно-обоснованным способом предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов при плацентарной недостаточности является своевременное родоразрешение.

Впервые в Кемеровской области проведено эпидемиологическое исследование, установлена частота плацентарной недостаточности и ее морфологических форм в регионе. Частота плацентарной недостаточности составляет 92,2%, компенсированной формы - 65,5%, субкомпенсированной - 23,6%, декомпен-сированной - 3,1%. Установлено, что женщины с мертворождением имеют преимущественно декомпенсированную форму заболевания (80,8%), а при материнских потерях преобладает субкомпенсированная форма плацентарной недостаточности (60,3%).

Практическая значимость

Впервые установлено, что наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности наряду с общеизвестными (проживание в городе, гес-тационный сахарный диабет, ОРВИ во время беременности, гестационный пиелонефрит, курение, отрицательный ЯЬ-фактор, маловодне) являются наличие мутантного аллеля С гена СУР1А1 (ОШ=2,4) и морфологически подтвержденная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (ОШ=2,5).

На основании полученной информационной базы с применением метода пошагового дискриминантного анализа разработана комплексная компьютерная программа PI-diagnosis, которая позволяет диагностировать субкомпенсирован-ную форму плацентарной недостаточности и обладает высокой информативностью (чувствительность - 78,6% при специфичности - 91,0%).

Выявлены основные проблемы оказания специализированной акушерско-гинекологической помощи женщинам с мертворождением. Таковыми являются неадекватное антенатальное наблюдение у 66,2% женщин: неверное распределение по группам риска (21,1%), несвоевременная коррекция бактериального вагиноза (9,0%>), запоздалая диагностика задержки роста плода (18,0%) - и несвоевременное родоразрешение у всех беременных. При интранатальной гибели плода -отсутствие постоянного мониторинга при наличии к нему показаний (88,2%), длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение (91,2%о). У всех женщин с мертворождением отмечено отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью.

Положения, выносимые на защиту

1 .Плацентарная недостаточность, установленная на основании результатов морфологического исследования последа, в Кемеровской области составляет 92,2%, в том числе компенсированная форма - 65,5%, субкомпенсированная -23,6%, декомпенсированная - 3,1%. У женщин с перинатальными потерями выявляется преимущественно декомпенсированная форма (80,8%), при материнских потерях - субкомпенсированная форма (60,3%). Высокая частота в популяции компенсированной формы плацентарной недостаточности, а также отсутствие ее клинически значимого влияния на течение и исходы беременности позволяют считать морфологические изменения в плаценте (ангиоматоз, гиперплазия и гипертрофия терминальных ворсин) вариантом адаптации, а не заболевания, требующего диагностики и лечения.

3. Женщины с плацентарной недостаточностью имеют высокую частоту мутантного аллеля С гена СУР1А1. Последний является одним из наиболее значимых факторов риска. У беременных с плацентарной недостаточностью определяется низкий уровень плацентарного лактогена и хорионического гонадо-тропина. При компенсированной и субкомпенсированной формах заболевания содержание гормонов не различается, что не позволяет использовать их в качестве биохимических эквивалентов морфологических изменений в плаценте.

4. Комплексная система прогнозирования и профилактики перинатальной смертности, включающая оценку факторов риска (в том числе определение мутантного аллеля С гена СУР1А1), применение базы данных «Плацентарный паспорт» для повторнородящих, расширенный антенатальный мониторинг беременных группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности PI-diagnosis, прекон-цепционную подготовку, рациональное ведение беременных без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении, позволяет значительно улучшить перинатальные исходы в регионе.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования явились научной основой компьютерной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности и базы данных «Плацентарный паспорт». С использованием базы данных проводится мониторинг частоты и структуры плацентарной недостаточности, задержки роста плода и перинатальных потерь в регионе, прогнозирование и профилактика перинатальных потерь при последующей беременности, а также прогнозирование и профилактика заболеваний новорожденного. Комплексная компьютерная программа Р1-(И(Щпо81Б и база данных «Плацентарный паспорт» внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

На основании полученных данных разработаны методические рекомендации. Последние утверждены приказом Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области и внедрены в практику работы учреждений региона: «Наблюдение за состоянием плода при беременности и в родах» (2008), «Функциональная диагностика состояния фетоплацентарного комплекса» (2011), клинические протоколы «Антенатальный и интранатальный мониторинг» (2011), клинические протоколы «Фармакотерапия при беременности и лактации» (2011). Разработан тренинговый курс в системе постдипломного непрерывного медицинского образования на базе ресурсного центра «Антенатальная охрана плода. Клиническое акушерство», «Неотложные состояния в акушерстве и перинатологии».

Апробация работы

Работа поддержана на региональном уровне: лауреат Губернаторской премии "Молодость Кузбасса" (2008); Грант Губернатора Кемеровской области на проведение фундаментальных и прикладных исследований по приоритетным направлениям социально-экономического развития Кемеровской области для молодых кандидатов наук (2008, 2011); Диплом Президиума Кузбасского научного центра СО РАМН (победитель конкурса молодых ученых по разделу "Медицина", 2010).

Работа поддержана на Российском уровне: Грант Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых - кандидатов наук МК-1149.2009.7. (2009).

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины памяти академика

РАМН В.А. Таболина «Новые технологии в перинатологии», (Москва, 2007); Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины» (Екатеринбург, 2007); XII Российской научно-практической конференции «Дискуссионные и нерешенные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008); заседании Ученого совета КНЦ СО РАМН (Кемерово, 2008); областных днях специалистов акушеров-гинекологов «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Заболевания почек и беременность» (Кемерово, 2008), «Итоги работы за 2008 год» (Кемерово, 2009), «Материнская смертность и экстрагенитальные заболевания. Инсульты во время беременности и в послеродовом периоде», «Сепсис и материнская смертность», «Проблемы мертворождаемости: причины, пути снижения» (Кемерово 2009); II региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); XIII Российской научно-практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово 2009); X Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика» (Москва, 2010); II Сибирском съезде акушеров-гинекологов и дерматовенерологов «Доказательная медицина - союз науки и практики» (Новосибирск, 2011); IV Российской научно-практической конференции с международным участием «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2011); XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011); 14 th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Paris, France, 2011); международной научно-практической конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011).

Апробация диссертации состоялась на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (Кемерово, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 20 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 публикация в зарубежном издании, 3 клинических протокола, утвержденных ДОЗН, и 4 методические рекомендации, утвержденных ДОЗН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 216 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 28 таблицами и 62 рисунками. Список литературы включает 405 наименований (199 отечественных и 206 иностранных авторов).

Заключение диссертационного исследования на тему "Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)"

ВЫВОДЫ

1. Частота плацентарной недостаточности в Кемеровской области составляет 92,2%, в том числе, компенсированная форма - 65,5%, субком-пенсированная - 23,6%, декомпенсированная - 3,1%. Плацентарная недостаточность преимущественно в декомпенсированной форме выявляется в 80,8% при перинатальных потерях, и в субкомпенсированной форме в 60,3% - при материнских потерях.

2. Исходы беременности и родов у женщин с компенсированной формой плацентарной недостаточности существенно не отличаются от таковых без плацентарной недостаточности. В связи с этим компенсированная форма плацентарной недостаточности может рассматриваться как вариант адаптации. Беременные с субкомпенсированной формой плацентарной недостаточности относительно женщин с компенсированной формой значимо чаще имеют асфиксию новорожденного и маловесных детей.

3. Информативность существующих методов для диагностики плацентарной недостаточности является невысокой. Чувствительность различных ультразвуковых параметров составляет 12,2%-98,4%, специфичность 2,5%—92,5%; оценка биофизического профиля плода имеет чувствительность 61,2%, специфичность - 39,0%>; кардиотокографии - 27,1% и 79,9%; допплерометрического исследования - 3,5%—16,5% и 68,4%-96,6%; определения уровня плацентарного лактогена - 38,7% и 61,4%, эстриола - 25,7% и 79,7% соответственно. Традиционно применяемое медикаментозное лечение плацентарной недостаточности неэффективно, поскольку не оказывает статистически значимого влияния на антропометрические показатели новорожденного и его состояние при рождении.

4. Женщины с плацентарной недостаточностью имеют более высокую частоту мутантного аллеля С гена СУР1А1 - 2,42 (ДИ [1,3-4,6]; р=0,008) относительно женщин без плацентарной недостаточности, а также более низкий уровень плацентарного лактогена и хорионического гонадотропина (р=0,004, р=0,008, III триместр беременности). Содержание этих гормонов не различается у беременных с компенсированной и субкомпенсированной формами заболевания, и поэтому они не могут являться биохимическими эквивалентами степени морфологических изменений в плаценте.

5. При антенатальной гибели плода выявлено неадекватное наблюдение у 66,2% женщин: неверное распределение пациенток по группам риска (21,1%), запоздалая диагностика задержки роста плода (18,0%>) - а также несвоевременное родоразрешение у всех беременных. При интранатальной гибели плода отмечено отсутствие постоянного мониторинга при наличии к нему показаний (88,2%), длительная медикаментозная терапия и запоздалое оперативное родоразрешение (91,2%). У всех женщин с мертворождением отмечено отсутствие регионализации, полипрагмазия и применение препаратов с недоказанной эффективностью.

6. Разработанная с применением пошагового дискриминантного анализа компьютерная программа Pl-diagnosis, основанная на комплексной оценке параметров ультрасонографии, допплерометрии, кардиотокографии, БФПП, является высокоинформативной для диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности у женщин группы риска с чувствительностью 78,6%о и специфичностью 91,0% на независимой выборке.

7. Наиболее значимыми факторами риска плацентарной недостаточности являются наличие мутантного аллеля С гена СУР1А1 (ОШ=2,4) и морфологически доказанная плацентарная недостаточность при предыдущей беременности (0111=2,5), а также проживание в городе (0111=3,4), гестационный диабет (0111=2,0), ОРВИ во время беременности (0111=1,7), гестационный пиелонефрит (0Ш=1,5), курение (0Ш=1,3), отрицательный Шл-фактор (0Ш=1,3) и маловодие (0111=1,3).

Основными факторами риска мертворождения являются многоплодная беременность (0111=4,2), отслойка плаценты при беременности (ОШ=4,3), мертво-рождение в анамнезе (0111=4,1), бессимптомная бактериурия (0111=4,0), сифилис во время беременности (0111=4,1), трихомониаз во время беременности (ОШ=2,8), тяжелая преэклампсия (0111=2,3), гестационный диабет (0111=2,2).

8. Внедрение в Кемеровской области с 2008 года разработанной комплексной системы прогнозирования и профилактики перинатальной смертности, а именно: оценки факторов риска, преконцепционной подготовки, расширенного антенатального мониторинга беременных группы риска с применением разработанной программы диагностики субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности, Pl-diagnosis\ рационального ведения беременности и своевременного решения вопроса о родоразрешении - позволило снизить частоту субкомпенсированной формы плацентарной недостаточности на 17,8%, перинатальной смертности на 32,0%, мертворождаемости на 27,0%, а внутриутробной гипоксии плода и асфиксии новорожденного на 77,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Формирование группы риска плацентарной недостаточности следует проводить на этапе планирования беременности с учетом факторов риска, включая определение мутантного аллеля С гена CYP1A1 и оценку состояния плаценты при предыдущей беременности. Для определения наличия и степени компенсации плацентарной недостаточности при предыдущей беременности целесообразно использовать базу данных «Плацентарный паспорт».

2. Женщинам, имеющим риск плацентарной недостаточности и мертво-рождения, необходима преконцепционная подготовка, своевременная курация экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, осложнений беременности, расширенный антенатальный мониторинг, рациональное ведение беременности без медикаментозной нагрузки и своевременное решение вопроса о родоразрешении согласно клиническим протоколам «Антенатальный и интра-натальный мониторинг» и «Фармакотерапия при беременности и лактации».

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Тришкин, Алексей Геннадьевич

1. Абрамченко, В. В. Активное ведение родов : рук-во для врачей / В. В. Абрамченко. СПб. : Спец лит., 2003. - 664 с.

2. Абрамченко, В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В. В. Абрамченко. СПб. : ДЕАН, 2001. - 400 с.

3. Абрамченко, В. В. Беременность и роды высокого риска : рук-во для врачей / В. В. Абрамченко. М. : МИА, 2004. - 400 с.

4. Абрамченко, В. В. Рациональная фармакотерапия патологии беременности и родов / В. В. Абрамченко, И. Н. Бойко. СПб. : Нормедиздат, 2004. - 294 с.

5. Авруцкая, В. В. Научное обоснование клинико-организационной модели оказания помощи беременным : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / В. В. Авруцкая. Ростов на Дону, 2008.-47 с.

6. Агеева, М. И. Допплерометрическое исследование в акушерской практике / М. И. Агеева. М. : Изд. дом «Видар», 2000. - 112 с.

7. Агеева, М. И. Диагностическое значение допплерографии в оценке функционального состояния плода : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. И. Агеева. М., 2008. - 47 с.

8. Агеева, М. И. Классификация нарушений гемодинамики плода для определения перинатального прогноза и выбора акушерской тактики / М. И. Агеева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2007. - № 5. - С. 55-56.

9. Ю.Адамян, Л. В. Генатические аспекты гинекологических заболеваний / Л. В. Адамян, В. А. Синицын, Е. Н. Андреева. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

10. Айламазян, Э. К. «Старение» плаценты / Э. К. Айламазян, Е. А. Лапина, И. М. Кветной // Журн. акушерства и женских болезней. -2004.-Т. 53, №2.-С. 4-10.

11. Айламазян, Э. К. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение : учеб. пособие / Э. К. Айламазян, О. Н. Аржанова, Н. Г. Кошелева. СПб., 2000. - 32 с.

12. Акопян, А. С. Биосоциальные аспекты репродукции человека и приоритеты демографической политики / А. С. Акопян // Пробл. репродукции. 2008. - № 3. - С. 6-17.

13. Акушерство. Национальное руководство / ред. Э. К. Айламазян. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1218 с.

14. Алексеева, М. Л. К вопросу о диагностических возможностях оценки состояния плода и новорожденного / М. Л. Алексеева, В. Г. Колодько, О. А. Пустотина // Мать и Дитя : материалы V Рос. форума. М., 2003. -С. 8-9.

15. Алексеева, М. Л. АФП: использование в онкологии и перинатологии : обзор литературы / М. Л. Алексеева // Пробл. репродукции. 2000. -Т. 6, №4.-С. 24-29.

16. Альфа-фетопротеин как регулятор иммунных процессов / С. Ю. Родионов, Н. Н. Кеворков, В. А. Черкасов и др. // Вестн. Уральской мед. академической науки. 2004. - № 4. - С. 58-66.

17. Альфа-фетопротнин в прогнозировании осложнений у новорожденного / О. А. Пустотина, Е. В. Гусарова, Н. Д. Фанченко и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 1. - С. 1 7-20.

18. Ананьева, В. В. Роль биологически активных продуктов плацентарного происхождения в механизмах родовой деятельности : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / В. В. Ананьева. СПб., 2000. - 24 с.

19. Анастасьева, В. Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности: современные методы диагностики и лечения / В. Г. Анастасьева. -Новосибирск, 1997. 505 с.

20. Афанасьева, Н. В. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести / Н. В. Афанасьева, А. Н. Стрижаков // Вопр. акушерства и перинатологии. -2004.-Т. 3, № 2. С.7-13.

21. Ахмина, Н. И. Антенатальное формирование здоровья детей / Н. И. Ахмина. М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 208 с.

22. Ахтамьянов, Р. Р. Хроническая фетоплацентарная недостаточность. Лечение и акушерская тактика / Р. Р. Ахтамьянов, Н. Н. Ильина // Здравоохр. Башкортостана. -2000. -№ 2. С. 127-128.

23. Баева, И. Ю. К проблеме маловесных детей / И. Ю. Баева, Г. П. Черепова, Т. А. Кундик // Информационный архив. 2009. - Т. 3. -№ 4. - С.27-30.

24. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс: пер. с англ. / А. Банержи; под ред. В. П. Леонова. М. : Практическая медицина, 2007. - 287 с.

25. Баранов, В. С. Геном человека как научная основа предиктивной медицины / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко // Геномика -медицине. М. : Академкнига, 2005. - С. 361-379.

26. Баранов, В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека / В. С. Баранов, Т. В. Кузнецова. СПб. : Изд-во Н-Л, 2007. - 640 с.

27. Бахмутова, Л. А. Комплексный подход к диагностике и коррекции задержки внутриутробного развития плода у новорожденных детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Л. А. Бахмутова. -Астрахань, 2009. 46 с.

28. Бахмутова, Л. А. Опыт применения комплементарных методов коррекции плацентарной недостаточности / Л. А. Бахмутова, М. В.

29. Штепо, JI. А. Огуль // Материалы первого регионального научного форума «Мать и Дитя». Казань, 2007. - С. 186-187.

30. Белокриницкая, Т. Е. Фетоплацентарная недостаточность / Т. Е. Белокриницкая, Н. Н. Чарторижская, Е. В. Казанцева. Чита, 2009. -192 с.

31. Берштейн, Л. М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии) / Л. М. Берштейн. СПб. : Наука, 1998. -172 с.

32. Бойкова, Ю. В. Ультразвуковая плацентография в норме и при патологии / Ю. В. Бойкова // Клин, визуальная диагностика. 2002. -Вып. З.-С. 25-44.

33. Бурлев, В. А. Патогенетические аспекты хронической плацентарной недостаточности / В. А. Бурлев // Мать и Дитя : материалы V Рос. форума. М., 2003. - С. 38-39.

34. Бурумкулова, Ф. Ф. Гестационный сахарный диабет (эндокринологические, акушерские и перинатальные аспекты) : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Ф. Ф. Бурумкулова. М., 2011.-48 с.

35. Бурумкулова, Ф. Ф. Особенности формирования фетометрических показателей при диабетической фетопатии / Ф. Ф. Бурумкулова, В. А. Петрухин, Ю. Б. Котов // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» М., 2010. - С. 35-36.

36. Бычкова, А. Б. Интранатальное состояние плода с задержкой внутриутробного развития / А. Б. Бычкова, В. Е. Радзинский // Трудный пациент. 2006. - № 2. - С. 18-24.

37. Валид Мухамад, С. А. Комплексная оценка функционального состояния системы мать плацента - плод у беременных с задержкой внутриутробного развития плода : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / С. А. Вал ид Мухамад. - Краснодар, 2006. - 26 с.

38. Васечкин, В. Б. Опийная наркомания и ее негативные эффекты впериод беременности и на пренатальном и неонатальном этапах развития ребенка / В. Б. Васечкин // Вопр. наркологии. 2004. - № 5. -С. 65-73.

39. Венцова, Н. С. Роль метаболического статуса в формировании плацентарной недостаточности и обоснование рациональных методов ее фармакотерапии : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Н. С. Венцова.-М., 2003.-22 с.

40. Влияние технологий дистанционного консультирования на перинатальную смертность в регионе с низкой плотностью населения / Е. Г. Котова, М. А. Мурашко, В. В. Бакланов и др. // Здоровье человека на Севере. Сыктывкар, 2008. - № 2. - С. 13-16.

41. Возможности антенатальной компьютерной кардиотокографии в оценке состояния плода в III триместре беременности / В. И. Кулаков, В. Н. Демидов, И. Н. Сигизбаева и др. // Акушерство и гинекология. -2001.-№5.-С. 12-16.

42. Волков, А. Е. К вопросу о «ранней диагностике диффузных изменений паренхимы плаценты в профилактике перинатальной патологии» / А. Е. Волков // Пренатальная диагностика. 2004. - Т. 3, № 1. - С. 71 -74.

43. Володин, Н. Н. Показатели смертности и рождаемости в Российской Федерации / Н. Н. Володин // Педиатрия. 2006. - № 1. - С. 5-8.

44. Воскресенский, С. J1. Оценка состояния плода (кардиотокография, допплерометрия, биофизический профиль) / С. Л. Воскресенский. -Минск : Кн. дом, 2004. 304 с.

45. Габитова, Н. А. Плацентарная недостаточность при гиперандрогении (новые аспекты патогенеза) : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Н. А. Габитова. Иркутск, 2010. - 44 с.

46. Гаврилова, Л. В. Репродуктивное поведение населения Российской Федерации в современных условиях / Л. В. Гаврилова. М. : МЕДпресс, 2000. - 160 с.

47. Гагарина, А. В. Плацентарная недостаточность при повышенном содержании альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови беременных женщин : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / А. В. Гагарина. СПб., 2004. - 26 с.

48. Газазян, М. Г. Диагностические критерии степени тяжести первичной плацентарной недостаточности / М. Г. Газазян, О. Ю. Иванова, Н. А. Пономарева и др. // Вестн. Рос. ун-та Дружбы народов. 2009. - № 6. -С. 174-178.

49. Гармашева, Н. Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Н. Л. Гармашева, Н. Н. Константинова. Л. : Медицина, 1985. - 158 с.

50. Гасанова, Р. П. Особенности гормональной функции плаценты у первородящих различных возрастных групп с угрозой прерывания беременности / Р. П. Гасанова // Журн. акушерства и женских болезней. -2000.-Вып. З.-С. 46-48.

51. Генетический паспорт основа индивидуальной и предективной медицины / под ред. В. С. Баринова. - СПб. : Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

52. Гиленовский, М. Ю. Оценка адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе срока и метода родоразрешения : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / М. Ю. Гиленовский. -Ростов, 2003.-20 с.

53. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М., 1999. -459 с.

54. Глуховец, Б. И. Патология последа / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец. -СПб. : Грааль, 2002. 448 с.

55. Глуховец, Н. Г. Механизмы патогенеза и патоморфологическая диагностика восходящего инфицирования фето-плацентарной системы : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Н. Г. Глуховец. М., 2004. -40 с.

56. Гнусаев, С. Ф. Сердечно-сосудистые нарушения у новорожденных перенесших перинатальную гипоксию / С. Ф. Гнусаев, А. Н. Шибаев, О. Б. Федерякина//Педиатрия,-2006.-№ 1,-С. 8-13.

57. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Т. Гринхальх. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 288 с.

58. Гудков, Г. В. Антенатальная кардиотокография в снижении перинатальных потерь : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Г. В. Гудков.-М., 2010.-48 с.

59. Гудков, Г. В. Сердечный ритм плода динамика, прогнозирование, перинатальная диагностика / Г. В. Гудков, под ред. В. Е. Радзинского. -Краснодар, 2010. - 340 с.

60. Гужвина, Е. Н. Ранняя профилактика и лечение фетоплацентарной недостаточности на фоне дефицита железа : дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Е. Н. Гуживина. Астрахань, 2000. - 177 с.

61. Гуляева, Л. Ф. Сравнительный анализ генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов у больных с новообразованиями яичников и матки / Л. Ф. Гуляева // Медицина в Кузбассе. 2006. -Спецвып. № 2.-С. 123-127.

62. Гурьева, В. А. Сравнительная оценка демографической ситуации в промышленном городе и сельской местности / В. А. Гурьева, Ж. Н. Шестакова // Материалы VI съезда акушеров-гинекологов России. М., 2008. - С. 65.

63. Давлетшина, JI. Р. Биофизический профиль плода при осложненной беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Л. Р. Давлетшина. М., 2000. - 22 с.

64. Данилова, О. С. Интранатальное состояние плода при хронической фетоплацентарной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / О. С. Данилова. М., 2001. - 23 с.

65. Диагностическая значимость выявления маркеров фетоплацентарного комплекса в контроле развития беременности и онкозаболеваний : науч.-метод, сб. Кольцово, 2004. - 78 с.

66. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н. Н. Петрищева. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

67. Иванова, О. Ю. Гемодинамические предикторы гестоза и фетоплацентарной недостаточности / О. Ю. Иванова, М. Г. Газазян, Н. А. Пономарева // Вестн. новых медицинских технологий. 2011. -Т. XVIII, №2. -С. 178-179.

68. Иванова, О. Ю. Механизмы формирования гемодинамической системы мать-плацента-плод при физиологическом и осложненном течении беременности: автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 : 14.00.01 / О. Ю. Иванова. М., 2011. - 47 с.

69. Игитова, М. Б. Прогнозирование, диагностика и лечение осложнений гестации у женщин с высоким перинатальным риском : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. Б. Игитова. М., 2010.-41 с.

70. Интеграция генных сетей, контролирующих физиологические функцииорганизма / Н. А. Колчанов, О. А. Подколодная, Е. В. Игнатьева и др. // Вестн. ВОГИС. 2005. -Т. 9, № 2. - С. 179-199.

71. Интранатальная оценка функционального состояния плода при хронической гипоксии / И. С. Сидорова, И. О. Макаров, А. Б. Эдокова и др. // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 2000. - Т. 8, № 3. - С. 247.

72. Искрицкий, А. М. Применение витаминно-минеральных препаратов в лечении фетоплацентарной недостаточности / А. М. Искрицкий, С. Э. Сорокина // Мать и Дитя : материалы VII Рос. форума. М, 2005. - С. 83-84.

73. Использование актовегина в терапии хронической гипоксии плода в интранатальном периоде / А. Б. Эдокова, И. С. Сидорова, И.О. Макаров и др. // Пробл. репродукции. 2001. - № 4. - С. 46-47.

74. Касабулатов, Н. М. Плацентарная недостаточность / Н. М. Касабулатов //Рус. мед. журн. 2004. - Т. 12, № 13. - С. 808-811.

75. Каткова, Н. Ю. Ведение беременности и родов при плацентарной недостаточности инфекционного генеза: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 / Н. Ю. Каткова. М., 2011. - 51 с.

76. Ким, Дж.-О. Факторный, дискриминан гный и кластерный анализ / Дж,-О. Ким, Ч. У. Мьюллер, У. Р. Клекка; пер. с англ. М, 1989. - 102 с.

77. Клементе Апумайта, X. М. Плацентарная недостаточность: способы прогнозирования и лечения : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / X. М. Клементе Апумайта. М., 2011. — 45 с.

78. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристики хронической плацентарной недостаточности / В. И. Краснопольский,

79. Л. С. Логутова, В. А. Туманова и др. // Акушерство и гинекология. -2006. -№ 1.-С. 13-16.

80. Клинические протоколы. Институт Здоровья Семьи. Проект «Мать и дитя». -М., 2008. 160 с.

81. Князев, С. А. Сравнительный анализ методов определения перинатального риска / С. А. Князев, Т. В. Галина, И. Н. Костин // Вестн. Рос. ун-та Дружбы народов. Серия : Медицина. М., 2006. -С.12-15.

82. Коган, И. Ю. Оценка функционального состояния плода при беременности и в родах / И. Ю. Коган, А. А. Полянин, Н. Г. Павлова // Журн. акушерства и жен. болезней. 2003. - Т. 52, № 2. - С. 110-115.

83. Козлова, Е. М. Особенности позднего неонатального периода у новорожденных, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Е. М. Козлова. Нижний Новгород, 2009. - 42 с.

84. Кокрановское руководство: Беременность и роды. / Д. Ю. Хофмейр, Д. П. Нейлсон, 3. Алфиревич и др. / под общ. ред. Г. Т. Сухих ; пер. с англ. М. : Логосфера, 2010. - 440 с.

85. Колпинский, Г. И. Применение допплерометрического метода при исследовании внутриплацентарного кровотока у беременных / Г. И. Колпинский, Т. А. Камаева // Пренатальная диагностика. 2004. - Т. 3, №4.-С. 272-275.

86. Комплексная оценка причин плацентарной недостаточности у юных рожениц и методы ее профилактики / Т. Г. Захарова, А. С. Пуликов, Е. А. Черепанова и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2005. - № 3. - С. 34-37.

87. Кравченко, Е. Н. Профилактика интранатальных повреждений плода при осложненных родах : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Е. Н. Кравченко. Омск, 2009. - 44 с.

88. Краснопольский, В. И. Фетоплацентарная недостаточность : метод, рекомендации / В. И. Краснопольский. М., 2005. - 23 с.

89. Крымшокалова, 3. С. Оптимизация диагностики и патогенетической терапии задержки роста плода : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / 3. С. Крымшокалова. Ростов на Дону, 2009. - 39 с.

90. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В. Г. Кукес. М. : Изд-во Реафарм, 2004. - 144 с.

91. Кулаков, В. И. Репродуктивное здоровье населения России: медицинские, социальные и демографические проблемы / В. И. Кулаков // Поликлиническая гинекология / под ред. В. Н. Прилепской. -М., 2004.-С. 262-272.

92. ЮЗ.Курцер, М.А. Перинатальная смертность и пути ее снижения: автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. А. Курцер. М., 2001. -36 с.

93. Лазарева, Н. В. Возможность снижения риска неблагоприятных исходов беременности у женщин с высоким риском / Н. В. Лазарева // Аспирантский вестн. Поволжья. 2010. - № 7-8. - С. 98-102.

94. Лазарева, Н. В. Клинико-прогностические критерии осложнений гестации на основе интегрированной системы мониторинга перинатальной помощи: автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.01 : 14.00.01 / Н. В. Лазарева. Самара, 2011. - 48 с.

95. Ларичева, И. П. Оценка зрелости новорожденных по показателям альфа-фетопротеина и р2-микроглобулина в раннем неонатальном периоде / И. П. Ларичева, Т. С. Панкратова, М. В. Саляева // Материнство и детство. 1992. -№ 1. - С. 10-13.

96. Лебедев, А. С. Морфологические особенности плацент при преждевременных родах / A.C. Лебедев, М. С. Меркулов, К. Н. Ильченко // Материалы 11-го Всероссийского научного форума «Мать и Дитя».-М., 2010.-С. 125-126.

97. Лекарственная терапия в период беременности и лактации / К. Шефер, X. Шпильман, К. Феттер и др. ; пер. с нем. М. : Логосфера, 2010.-768 с.

98. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии / под ред. В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 320 с.

99. Лимборская, С. А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы / С. А. Лимборская, Э. К. Хуснутдинова, Е. В. Балановская. -М. : Наука, 2002.-281 с.

100. Луцай, Е. Д. Макромикроскопическая анатомия плаценты при нормальной и осложненной беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Е. Д. Луцай. Оренбург, 2001. - 19 с.

101. Макаров, О. В. Синдром задержки развития плода: современные подходы к фармакотерапии / О. В. Макаров, П. В. Козлов, Д. В. Насырова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 6. - С. 18-22.

102. Макацария, А. Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. М. : ЯизБО, 2001. - 704 с.

103. Милованов, А. П. Патология системы мать-плацента-плод : рук-во для врачей / А. П. Милованов. М. : Медицина, 1999. - 447 с.

104. Минин, Н. Б. Сочетание применения бета-адреномиметиков и прямых антигипоксантов в терапии гипоксии плода в родах / Н. Б. Минин // III Съезд акушеров-гинекологов Казахстана : тез. докл. Алма-Ата, 1985. -С. 166-168.

105. Михайлов, И. Б. Основы фармакотерапии в акушерстве и гинекологии: рук-во для врачей / И. Б. Михайлов, В. К. Ярославский. -СПб. : Фолиант, 2001. 256 с.

106. Молгачева, Е. В. Современные возможности диагностики плацентарной недостаточности : обзор литературы / Е. В. Молгачева // Вестн. перинатологии, акушерства и гинекологии. 2004. - Вып. 11.-С. 88-96.

107. Морфологическая и допплерометрическая характеристикаспиральных артерий при хронической плацентарной недостаточности / Е. В. Проценко, С. И. Зимина, JI. В. Посисеева и др. // Арх. патологии. -2005. -№ 1.-С. 21-25.

108. Мурашко, М. А. Новый подход к стандартизации антенатального наблюдения / М. А. Мурашко // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2005. - № 2. - С. 50-52.

109. Мухина, Т. В. Перинатальная смертность в городской и сельской местности в Российской Федерации / Т. В. Мухина, Е. П. Какорина // Здравоохр. Рос. Федерации. 2005. - № 4. - С. 29-33.

110. Норма и патология в цифрах: Лабораторный диагностикум / Б. И. Айзинкович, А. Р. Антонов, С. Е. Журавлев и др. Новосибирск, 2010. -222 с.

111. Общая эпидемиология с основами доказательной медицины : рук-во к практ. занятиям : учеб. пособие / под ред. В. И. Покровского, Н. И. Брико. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 400 с.

112. Опыт использования автоматизированной системы расчета риска патологии плода / Т. К Кащеева, Д. Г. Полынцев, В. В. Шаповалова и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 1. - С. 25-27.

113. Орлов, А. В. Скрининговые маркеры фетальной гемодинамики при физиологическом течении беременности / А. В. Орлов // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2005. - № 2. - С. 34-38.

114. Павлова, Н. Г. Универсальные гемодинамические реакции развития плацентарной недостаточности / Н. Г. Павлова // Пренатальная диагностика. 2005. - Т. 4, № 1. - С. 7-9.

115. Панов, А. Е. Лекарственный перегруз? Фармакотерапия беременных современная проблематика / А. Е. Панов // Status Praesens. - 2009. -№6.-С. 22.

116. Панова, Т. В. Лечение фетоплацентарной недостаточности у пациенток с высоким риском инфекции / Т. В. Панова, Н. Ю. Каткова // Медицинский альманах. 2009. - № 4. - С. 59-60.

117. Пауэр, М. Л. Рождение ребенка, дистресс и риск болезней / М. Л. Пауэр, Дж. Шулькин. М. : «Триада-Х», 2010. - 264 с.

118. Пестрикова, Т. Ю. Перинатальные потери. Резервы снижения / Т. Ю. Пестрикова, Е. А. Юрасова, Т. М. Бутко. М. : Литера, 2008. - 208 с.

119. Петров, В. И. Медицина, основанная на доказательствах: учеб. пособие / В. И. Петров, С. В. Недогода. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -144 с.

120. Петрова, В. Н. Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности у беременных с эутиреоидным зобом / В. Н. Петрова, Н. К. Никифировский // Здравоохранение. 2005. - № 6. - С. 2-4.

121. Плацентарная недостаточность (ПН) и полиморфизм гена ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ) / О. Н. Беспалова, О. А. Тарасенко, Т. Э. Иващенко и др. // Мать и Дитя : материалы VII Рос. форума.-М., 2005.-С. 30.

122. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: учеб. пособие / О. Н. Аржанова, Н. Г. Кошелева, Т. Г. Ковалева и др. СПб. : Нордмед-Издат, 2000. - 32 с.

123. Полунина, Н. В. Развитие системы охраны материнства и детства в России. /Н. В. Полунина//Педиатрия.-2006.-№ 1. С. 110-112.

124. Полякова, В. А. Современные методы оценки развития и состояния плода: показания, оценка и тактика врача / В. А Полякова, Е. А. Винокурова, А. Г. Новоселов // Научный вестн. Тюменской мед. академии. 2000. - № 2. - С. 72-79.

125. Полянчикова, О. JI. Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактике : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / О. JI. Полянчикова. М., 2010.-44 с.

126. Причина и технология анализа репродуктивных потерь / О. Г. Фролова, 3. 3. Токова, В. Ф. Волгина и др. М. : Триада -X, 2008. -128с.

127. Путилова, Н. В. Патогенетические основы прогнозирования и профилактики неблагоприятных перинатальных исходов у пациенток с врожденной и приобретенной тромбофилией : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Н. В. Путилова. Челябинск, 2011. - 46 с.

128. Радзинский, В. Е. Акушерская агрессия / В. Е. Радзинский. М. : Изд-во журн. Status Praesens, 2011. - 688 с.

129. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В. Е. Радзинский, П. Я. Смалько. М. : Изд-во Рос. ун-та Дружбы народов, 2001.-273 с.

130. Ранние сроки беременности / под ред. В. Е. Радзинский, А. А. Оразмурад. М. : МИА, 2005. - 448 с.

131. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии : рук-во для практ. врачей / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, П. Р. Абакарова и др. -М. : Литтерра, 2005. 1152 с.

132. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. М. : МедиаСфера, 2006. - 229 с.

133. Региональные аспекты акушерской помощи / М. А. Мурашко, Е. Г. Котова, Ремнева и др. // Акушерство и гинекология. -2007. № 5. -С. 81-84.

134. Ремнева, О. В. Возможности акушерских диагностических технологий в снижении перинатальной заболеваемости и смертности : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / О. В. Ремнева. Омск, 2011. -46 с.

135. Ремнева, О. В. Исходы беременности и родов при фето-плацентарной недостаточности с высоким перинатальным риском / О. В. Ремнёва, Т. М. Черкасова, Ю. Н. Нестеров // Вестн. перинатологии, акушерства и гинекологии.-2006.-Вып. 13.-С. 120-125.

136. Рец, Ю. В. Регуляторные и адаптационные процессы в системе мать-плацента-плод. Возможности прогнозирования и профилактики акушерских и перинатальных осложнений : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Ю. В. Рец. Челябинск, 2010. - 48 с.

137. Рыбин, М. В. Плацентарная недостаточность при гестозе: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. В. Рыбин. М, 2007.-44 с.

138. Сажина, Т. В. Структурные основы компенсаторно-приспособительных реакций плаценты при экстрагенитальной патологии : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / Т. В. Сажина. -Новосибирск, 2009. 42 с.

139. Свирский, А. В. Комплексная оценка и прогнозирование нервно-психического развития детей с перинатальными поражениямиголовного мозга : автореф. дне. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / А. В. Свирский. Архангельск, 2008. - 35 с.

140. Серебренникова, К. Г. Особенности морфологии плаценты при перинатальных потерях / К. Г. Серебренникова, Н. А. Харина, Е. JI. Шешко // Мать и Дитя : материалы V Рос. форума. М., 2003. - С. 196197.

141. Серов, В. Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В. Н. Серов // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, № 7. - С. 340-343.

142. Серов, В. Н. Синдром задержки развития плода / В. Н. Серов // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, № 1. - С. 31 -33.

143. Сидорова, И. С. Анте- и интранатальная кардиотокография / И. С. Сидорова, И. С. Макаров // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. -1996. Т. 41, № 1.-е. 15-19.

144. Сидорова, И. С. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. -М. : МИА, 2005.-296 с.

145. Сидорова, И. С. Методы исследования при беременности и в родах / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 128 с.

146. Сидорова, И. С. Течение и ведение беременности по триместрам / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. М. : ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 304 с.

147. Скляр, М. С. Стратегическое планирование в реорганизации службы охраны материнства и детства на региональном уровне : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / М. С. Скляр. М., 2008. - 50 с.

148. Сорокина, С. Э. Акушерские аспекты перинатальной смертности : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / С. Э. Сорокина. М., 2006. -44 с.

149. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, акушерская тактика / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко,

150. О. Р. Баев // Мать и Дитя : материалы V Рос. форума. М., 2003. - С. 222-224.

151. Стрижаков, А. Н. Особенности системы гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью / А. Н. Стрижаков, А. Д. Макацария, И. В. Игнатко // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - № 6 (3). - С. 5-12.

152. Стрижаков, А. Н. Ранняя профилактика и лечение плацентарной недостаточности у беременных высокого риска перинатальной патологии / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4, № 3. - С. 7-13.

153. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А. Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, O.P. Баев // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, № 2. -С. 2-11.

154. Суханова, JI. П. Динамика перинатальной смертности в акушерских стационарах России в 1991-2002 гг. / Л. П. Суханова // Акушерство и гинекология. 2005. - № 4. - С. 46-48.

155. Трусов, Ю. В. Функциональное состояние плода / Ю. В. Трусов. -М.: МЕДпресс-информ, 2003. 120 с.

156. Тулупова, М. С. Характеристика состояния плода в зависимости от формы хронической фетоплацентарной недостаточности у матери / М. С. Тулупова, М. Л. Столина, А. И. Ицкович // Мать и Дитя : материалы V Рос. форума. М., 2003. - С. 237-238.

157. Улумбекова, Г. Э. Анализ демографии и показателей здоровья населения РФ в динамике с 1990 г. в сравнении с зарубежными странами и некоторые прогнозы до 2020 г. / Г. Э. Улумбекова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2010. - № 2. - С. 32-40.

158. Ультразвуковая фетометрия: справочные таблицы и номограммы / под ред. М. В. Медведева. М. : Реал Тайм, 2009. - 60 с.

159. Факторы риска рождения детей с задержкой внутриутробного развития / Э. В. Бушуева, Т. Г. Денисова, Л. И. Герасимова и др. // Саратовский науч.-медицинский журн. 2010. - Т. 6, № 3. - С. 528-530.

160. Федорова, М. В. Плацента и ее роль при беременности / М. В. Федорова, Е. П. Калашникова. М. : Медицина, 1986. - 256 с.

161. Филлипов, О. С. Плацентарная недостаточность / О. С. Филлипов. -М. : МЕДпресс-информ, 2009. 160 с.

162. Филиппов, О. С. Факторы риска развития фетоплацентарной недостаточности в условиях промышленного города Восточной Сибири / О. С. Филиппов, А. А. Казанцева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - № 2. - С. 48-51.

163. Филиппов, О. С. Факторы, определяющие возникновение плацентарной недостаточности в районах с различным уровнем урбанизации / О. С. Филиппов, А. А. Казанцева // Сибирское мед. обозрение. 2004. - № 2/3. - С. 18-20.

164. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. : Медиа Сфера, 1998.-352 с.

165. Фогель, Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульский. М. : Мир, 1989.-Т. 1.-306 с.

166. Формуляр лекарственных средств в акушерстве и гинекологии / под ред. В. Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 791 с.

167. Фролова, О. Г. Организация первичной акушерско-гинекологической помощи на современном этапе / О. Г. Фролова // Рос. мед. журн. 2008. - № 2. - С. 7-10.

168. Хафизьянова, P. X. Фармакотерапия хронической фетоплацентарной недостаточности / P. X. Хафизьянова, Ю. И. Бородин, С. А. Працук // Казанский мед. журн. 2003. - Т. 84, № 6. - С. 443-446.

169. Хроническая плацентарная недостаточность: частота и причины возникновения / М. В. Федорова, Н. В. Маряшева, А. В. Алексеевский и др. // Акушерство и гинекология. 1990. - № 8. - С. 16-20.

170. Цуркан, С. В. Организационно-методологические подходы к оценке перинатальных потерь / С. В. Цуркан // Мать и Дитя : материалы VIII Рос. Форума. М., 2006. - С. 668-669.

171. Цхай, В. Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентарной недостаточности при внутриутробном инфицировании : дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / В. Б. Цхай. Томск, 2000. - 305 с.

172. Шабалов, Н. П. Неонатология : учеб. пособие в 2-х т. / Н. П. Шабалов. М. : МЕДпресс-информ, 2004. - Т. I., II.

173. Шайтор, В. М. Отдаленные последствия перинатального повреждения нервной системы у детей (нейрофизиологические механизмы, ранняя диагностика и лечение) : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / В. М. Шайтор. СПб., 2008. - 47 с.

174. Шалина, Р. И. Дыхательная активность плода как прогностический критерий развития мекониальной аспирации плода и синдрома аспирации мекония у новорожденного / Р. И. Шалина, Е. П. Тищенко // Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 16-20.

175. Шаталова, Е. Г. Ассоциация полиморфизма генов SULT1A1 и UGTIA1 с риском заболевания раком молочной железы и его фенотипом у русских женщин / Е. Г. Шаталова, В. И. Логинов, Э. А. Брага // Молекулярная биология. 2006. - Т. 40. - С. 263-270.

176. Шкарин, В. В. Социальный стресс и медико-демографический кризис в России / В. В. Шкарин, Б. Т. Величковский, М. А. Позднякова. -Нижний Новгород : Изд-во НГМА, 2006. -160 с.

177. Шмагель, К. В. Альфа-фетопротеин: строение, функция и роль в эмбриогенезе i К. В. Шмагель, В. А. Черешнев // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 6-10.

178. Шмагель, К. В. Иммунитет беременной женщины / К. В. Шмагель, В. А. Черешнев. М. : Мед. книга, 2003. - 226 с.

179. Шмагель, К. В. Плацентарный лактоген: функции, клиническое значение /К. В. Шмагель, В. А. Черешнев // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. - С. 9-12.

180. Шмагель, К. В. Физиологическое и диагностическое значение продуктов фетоплацентарного комплекса при беременности / К. В. Шмагель, Н. Н. Кеворков // // Вестн. Уральской мед. академической науки. 2004. - № 4. - С. 93-101.

181. Эволюция подходов к кардиотокографической оценке состояния плода / Е. Н. Зеленко, В. П. Кириленко, О. В. Дубровина и др. // Мед. панорама. 2003. - № 9. - С. 12-17.

182. Эдокова, А. Б. Функциональное состояние плода в родах при фетоплацентарной недостаточности : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.01 / А. Б. Эдокова. М, 2001. -46 с.

183. Юрасова, Е. А. Перинатальные потери. Резервы снижения : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. А. Юрасова. Челябинск, 2009. - 46 с.

184. Яковлева, Т. В. Причина и динамика перинатальной смертности в Российской Федерации / Т. В. Яковлева // Здравоохр. Рос. Федерации. -2005.-№4.-С. 26-28.

185. Ян, Д. X. Прогностическая характеристика здоровья новорожденных и детей раннего возраста при фетоплацентарной недостаточности и вирусной инфекции матери : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.01 / Д. X. Ян. Владивосток, 2001. - 24 с.

186. A meta-analysis on the efficacy and safety of combined vitamin С and E supplementation in preeclamptic women / R. Rahimi, S. Nikfar, A. Rezaie et al. // Hypertens. Pregnancy. 2009. - Vol. 28 (4). - P. 417-34.

187. A molecular variant of angiotensinogen is associated with idiopathic intrauterine growth restriction / X.Q. Zhang, M. Yamer, D. Dizon-Tpwnson et al. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 101, № 2. - P. 237-242.

188. A quantitative study on the effects of maternal smoking on placental morphology and cadmium concentration / P. G. Bush, T. M. Mayhew, D. R. Abramovich et al. // Placenta. 2000. - Vol. 21, № 2-3. - P. 247-256.

189. A study of oligosaccharide variants of alpha-fetoproteins produced by normal fetuses and fetuses with trisomy 21 / R. Yamamoto, T. Ohkouchi, K. Tabata et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005. - Vol. 84, № 12. - P. 1145-1149.

190. Abu-Ghanem, S. Lack of prenatal care in a traditional community: trends and perinatal outcomes / S. Abu-Ghanem, E. Sheiner, M. Sherf // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. - Nov 29.

191. Abushhaiwia, A. M. Mortality in the special care baby unit of the main children's hospital in Tripoli, Libyan Arab Jamahiriya / A. M. Abushhaiwia, M. M. Ziyani, M. Dekna // East. Mediterr Health J. 2010. - Vol. 16 (11). -P. 1137-1142.

192. Alanen, A. Herpes simplex virus DNA in amniotic fluid without neonatal infection / A. Alanen, V. Hukkanen // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol. 30, № 2. - P. 363-367.

193. Al Qahtani, N. Doppler ultrasound in the assessment of suspected intrauterine growth restriction / Al N. Qahtani // Ann. Afr. Med. 2011. - Vol. 10 (4).-P. 266-271.

194. Alfirevic, Z. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis / Z. Alfirevic, K. Sundberg, S. Brigham // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - Issue 1. - Art. No.: CD003252. DOI: 10.1002/14651858.CD003252.

195. Alfirevic, Z. Biophysical profile for fetal assessment in high risk pregnancies / Z. Alfirevic, J. P. Neilson // The Cochrane Database of

196. Systematic Reviews. 1996. - Issue 1. - Art. No.: CD000038. DOI: 10.1002/1465185 8.CD00003 8.

197. Analysis of mid-trimester corticotrophin-releasing hormone and alpha-fetoprotein concentrations for predicting pre-eclampsia / T. N. Leung, T. K. Chung, G. Madsen et al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 15, № 8. - P. 18131818.

198. Analysis of present diagnostic methods of intrapartum fetal hypoxia / Z. Hajek, B. Srp, R. Haddad el et al. // Ceska Gynekol. 2005. - Vol. 70, № i. -P. 22-26.

199. Antepartal cardiotocography and doppler flowmetry in the diagnosis of fetal hypoxia / M. Vetr, P. Dzvincuk, M. Kudela, M. Prochazka // Ceska Gynekol. 2002. - Vol. 67, № 5. - P. 244-251.

200. Antepartal cardiotocography and doppler flowmetry in the diagnosis of fetal hypoxia / M Vetr, P. Dzvincuk, M. Kudela et al. // Ceska Gynekol. -2002. Vol. 67 (5). - P. 244-251.

201. Antepartum fetal risk assessment: the role of the fetal biophysical profile score / F. A. Manning, S. Menticoglou, C. R. Harman et al. // Bailliere's Clin. Obstet. Gynec. 1987. - Vol. 1, № 1. - P. 55-72.

202. Antioxidant supplementation and premature rupture of the membranes: a planned secondary analysis / J. A. Spinnato, S. Freire, J. L. Pinto e Silva et al. // Am. J. Obstetrics and gynecology. 2008. - Vol. 199 (4) - P. 433.

203. Arias, F. Thrombophilia: a mechanism of disease in women with adverse pregnancy outocome and thrombotic lesions in the placenta / F. Arias, R. Romero, H. Joist // J. Matern. Fetal. Med. - 1998. - Vol. 7. - P. 277-286.

204. Assessment of special care newborn units in India / S. B. Neogi, S. Malhotra, S. Zodpey et al. // J. Health Popul. Nutr. 2011. - Vol. 29 (5). - P. 500-509.

205. Badawi, A. F. Role fuman cytochrome P450 1 Al, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16a-hydroxylation of 17P-estradiol / A. F. Badawi, E. L. Cavalieri, E. G. Rogan // Metab. Clin. Exp. 2001. - Vol. 50. - P. 10011003.

206. Barry, S. Fetal hypoxic and ischemic injuries / S. Barry, B. Schifrina // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2006. - Vol. 18. - P. 112122.

207. Battaglia, F. C. Placental transport and metabolism of amino acids / F. C. Battaglia, T. R. Regnault // Placenta. 2001. - Vol. 22, № 2-3. - P. 145161.

208. Baudin, B. New aspects on angiotensin converting enzyme: from gene to disease / B. Baudin // Clin. Chem. Lab. Med. 2002. - Vol. 40. - P. 256-265.

209. Benirschke, K. Pathology of the placenta / K. Benirschke, P. Kaufman. -New York : Springer-Verlag, 1991. 685 p.

210. Bergel, E. Ambulatory versus conventional methods for monitoring blood pressure during pregnancy / E. Bergel, G. Carroli, F. Althabe // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001. - Issue 4. - Art. No.: CD001231. DOI: 10.1002/14651858.CD001231.

211. Berstein, L.M. CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients / L.M. Berstein, E.N. Imyanitov, et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. -2001. -V. 127. -P. 135-138.

212. Biophysical profile in predicting acute ascending infection in preterm rupture of membranes before 32 weeks / A. Ghidini, C. M. Salafia, V. Kirn et al. // Obstet. Gynecol. 2000 - Vol. 96, № 2. - P. 201-206.

213. Biophysical profile with amniotic fluid volume assessments / E. F. Magann, D. A. Doherty, K. Field et al. // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 104, № l.-P. 5-10.

214. Bricker, L. Routine Doppler ultrasound in pregnancy / L. Bricker, J. P. Neilson // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000. - Issue 2. -Art. No.: CD001450. DOI: 10.1002/14651858.CD001450.

215. Bricker, L. Routine ultrasound in late pregnancy (after 24 weeks gestation) / L. Bricker, J. P. Neilson // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000. - Issue 1. - Art. No.: CD001451. DOI: 10.1002/14651858.CD001451.

216. Butler, E. L. Association between maternal serum alpha-fetoprotein and adverse outcomes in pregnancies with placenta previa / E. L. Butler, J. S. Dashe, R. M. Ramus // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97, № 1. - P. 35-38.

217. Canick, J. A. Second trimester serum markers / J. A. Canick, A. R. MacRae // Semin. Perinatol. 2005. - Vol. 29, № 4. - P. 203-208.

218. Challenge of reducing perinatal mortality in rural Congo: findings of a prospective, population-based study.) / R. M. Matendo, C. M. Engmann, J. D. Ditekemena et al. // J. Health Popul. Nutr. 2011. - Vol. 29 (5). - P. 532540.

219. Chaoui, R. Three-dimensional ultrasound in prenatal diagnosis / R. Chaoui, K. S. Heling // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 18, № 2. -P. 192-202.

220. Chronic fetal hypoxia increases activin A concentrations in the late-pregnant sheep / V. G. Supramaniam, G. Jenkin, J. Loose et al. // BJOG. -2006.-Vol. 113, № l.-P. 102-109.

221. Chronic nicotine induces growth retardation in neonatal rat pups / L. Z. Huang, S. H. Hsiao, J. Trzeciakowski et al. // Life Sci. 2006. - Vol. 78, № 13.-P. 1483-1493.

222. Chronic placental insufficiency affects retinal development in the guinea pig / M. Loeliger, T. Briscoe, G. Lambert et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. - Vol. 45, № 7. - P. 2361-2367.

223. Community-based interventions for improving perinatal and neonatal health outcomes in developing countries: a review of the evidence / Z. A.

224. Bhutta, G. L. Darmstadt, B. S. Hasan et al. // Pediatrics. 2005. - Vol. 115.-P. 519-617.

225. Correlation of second-trimester sonographic and biochemical markers / V. L. Souter, D. A. Nyberg, P. A. Benn et al. // J. Ultrasound Med. 2004. -Vol. 23, №4.-P. 505-51 1.

226. CYP19 gene polymorphism in endometrial cancer patients / L. M. Berstein, E. N. Imyanitov, E. N. Suspitsin et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 127.-P. 135-138.

227. CYP1A1 genetic polymorphisms and in situ colorectal cancer / L. Sivaraman, M. P. Leatham, J. Yee et al. // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. -P. 3692-3695.

228. Determinants of perinatal mortality in Marondera district, Mashonaland East Province of Zimbabwe, 2009: a case control study / E. Tachiweyika, N. Gombe, G. Shambira et al. // Pan. Afr. Med. J. 2011. - Vol. 8. - P. 7.

229. Developmental biology of the placenta and the origins of placental insufficiency / V. Chaddha, S. Viero, B. Huppertz et al. // Semin. Fetal. Neonatal. Med. 2004. - Vol. 9, № 5. - P. 357-369.

230. Did professional attendance at home births improve early neonatal survival in Indonesia? / L. Hatt, C. Stanton, A. Adisasmita et al. // Health Policy Plan. 2009. - Vol. 24. - P. 270-278.

231. Diurnal nonstress test variations in the human fetus at risk / R. Babazadeh, K. Abdali, M. Lotfalizadeh et al. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Vol. 90, №3,-P. 189-192.

232. Division of Vital Statistics. Fetal and Perinatal Mortality / F. Marian, Ph.D. MacDorman, L. Donna et al. // National Vital Statistics Reports United States. 2007. - Vol. 55, № 6.

233. Doppler and biophysical assessment in growth restricted fetuses: distribution of test results / A. A. Baschat, H. L. Galan, A. Bhide et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 27, № 1. - P. 41-47.

234. Doppler, cardiotocography, and biophysical profile changes in growth-restricted fetuses / E. Cosmi, G. Ambrosini, D. D'Antona et al. // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 106, № 6. - P. 1240-1245.

235. Effectiveness of interventions to improve screening for syphilis in pregnancy: a systematic review and meta-analysis / S. Hawkes, N. Matin, N. Broutet et al. // Lancet Infect. Dis. 2011. - Vol. 11 (9). - P. 684-691.

236. Effectiveness of strategies incorporating training and support of traditional birth attendants on perinatal and maternal mortality: meta-analysis / A. Wilson, I. D. Gallos, N. Plana et al. // BMJ. 2011. - Vol. 343.

237. Elevated maternal serum alpha-fetoprotein with low unconjugated estriol and the risk for lethal perinatal outcome / P. A. Benn, A. Craffey, D. Home et al. // J. Matern. Fetal. Med. 2000. - Vol. 9, № 3. - P. 165-169.

238. Escobar, J. C. The protein kinase a pathway regulates CYP17 expression and androgen production in the human placenta / J. C. Escobar, B. R. Carr // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. - Vol. 96 (9). - P. 2869-2873.

239. Estrogens as endogenous genotoxic agents DNA adducts and mutations / E. Cavalieri, K. Frenkel, J. G. Liehr et al. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2000. - Vol. 27. - P. 75-93.

240. Evaluating the thresholds of abnormal second trimester multiple marker screening tests associated with intra-uterine growth restriction / A. O. Odibo, H. M. Sehdev, D. M. Stamilio et al. // Am. J. Perinatol. 2006. - Vol. 23 (6). -P. 363-367.

241. Evan-Brion, D. Maternal endocrine adaptation to placental hormones in humans / D. Evan-Brion // Acta Paediatr. 1999. - Vol. 88, № 428. -P. 12-16.

242. Feng, Q. Clinical significance of beta-hCG and human placental lactogen in serum of normal pregnancies and patients with pregnancy induced hypertension / Q. Feng, S. Cui, W. Yang // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Za. Zhi. 2000. - Vol. 35, № 11. - P. 648-650.

243. Fetal biophysical profile and cerebro-umbilical ratio in assessment of brain damage in growth restricted fetuses / D. Habek, D. Jugovic, B. Hodek et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. - Vol. 114, № 1. - P. 29-34.

244. Fetal death after normal biophysical profile score: an eighteen-year experience / A. K. Dayal, F. A. Manning, D. J. Berck et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999.-Vol. 181, №5.-P. 1231-1236.

245. Fetal Doppler Hypoxic index for the prediction of abnormal fetal heart rate at delivery in chronic fetal distress / P. Arbeille, F. Perrotin, A. Salihagic et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - Vol. 121, №2.-P. 171-177.

246. Fetal growth restriction results in remodeled and less efficient hearts in children / F. Crispí, B. Bijnens, F. Figueras et al. // Circulation. 2010. -Vol. 121 (22).-P. 2427-2436.

247. Fetoplacental transport and utilization of amino acids in IUGR : a review / T. R. Regnault, J. E. Friedman, R. B. Wilkening et al. // Placenta. 2005. -Vol. 26, SupplA.-P. 52-62.

248. First trimester screening for large for gestational age infants / W. Plasencia, E. González Dávila, V. Tetilla et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol.-2011.-Vol. 24.

249. Fischer, W. M. Ein Vorschlag zur Beurteilung des antepartalen Kardiotokogramms / W. M. Fischer, I. Stüde, H. Brandt // Z. Geburtsh. Perinat. 1976.-Bd. 180. - S. 117-123.

250. Fretts, R. Stillbirth epidemiology, risk factors, and opportunities for stillbirth prevention / R. Fretts // Clin. Obstet. Gynecol. 2010. - Vol. 53 (3).-P. 588-596.

251. Fuglsang, J. Aspects of placental growth hormone physiology / J. Fuglsang // Dan. Med. Bull. 2005. - Vol. 52, № 4. - P. 256.

252. Gagnon, R. Placental insufficiency and its consequences / R. Gagnon // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 110, Suppl. 1. - P. 99107.

253. Genes, development and evolution of the placenta / J. Cross, D. Baczyk, N. Dobric et al. // Placenta. 2003. - Vol. 24, № 2-3. - P. 123-130.

254. Genetic linkage of lung cancer-associated Msp I polymorphism with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P450 1 Al gene / S. Hayashi, J. Watanabe, K. Nakachi et al. // J. Biochem. 1991. - Vol. 1 10. - P. 407-411.

255. Genetics of CYP1A1: coamplification of specific alleles by polymerase chain reaction and association with breast cancer / T. R. Reebeck, E. A. Rosvold, D. J. Dugganet al. // Epid. Biomarker Prev. 1994. - Vol. 3. - P. 511-514.

256. Gluckman, P. D. Maternal-placental-fetal interactions in the endocrine regulation of fetal growth / P. D. Gluckman, C. S. Final // Endocrine. 2002. -Vol. 81.-P. 9.

257. Glucose production by the human placenta in vivo / C. H. Prendergast, K. H. Parker, R. Gray et al. // Placenta. 1999. -Vol. 20, № 7. - P. 591-598.

258. Grannum, P. A. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity / P. A. Grannum, R. L. Bercowitz, J. C. Hobbins // Am. J. Obstet. Gynec. 1979. - Vol. 133, № 8. - P. 915-922.

259. Growth retardation of fetal rats exposed to nicotine in utero: possible involvement of CYP1 Al, CYP2E1, and P-glycoprotein / T Wang, M. Chen, Y. Yan et al. // Environ. Toxicol. 2009. - Vol. 24 (1). - P. 33-42.

260. Handwerger, S. The roles of placental growth hormone and placental lactogen in regulation of human fetal growth and development / S. Handwerger, M. Freemark // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.13, №4.-P. 343-356.

261. Heinonen, S. Reproductive risk factors of fetal asphyxia at delivery: a population based analysis / S. Heinonen, S. Saarikoski // J. Clin. Epidemiol. 2001. - Vol. 54, № 4. - P. 407-410.

262. Henriksen, T. The fetal origins hypothesis: placental insufficiency and inheritance versus maternal malnutrition in well-nourished populations / T. Henriksen, T. Clausen // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81, №2.-P. 112-114.

263. Human chorionic gonadotropin and vascular endothelial growth factor in normal and complicated pregnancies / J. L. Bartha, R. Romero-Carmona, M. Escobar-Llompart et al. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 102, № 5. -P. 995-999.

264. Hyperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruption placentae / R. P. Steegers-Theunissen, G. H. Boers, H. J. Blom et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 1122-1123.

265. Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss / M. G. Wouters, G. H. Boers, H. J. Blom et al. // Fertil. Steril. -1993. Vol. 60. - P. 820-825.

266. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphism of the cytochrome P450 1 Al gene / K. Kawajiri, K. Nakachi, K. Imai et al. // FEBS Lett. 1990. - Vol. 263. - P. 131-133.

267. Imdad, A. The effect of folic acid, protein energy and multiple micronutrient supplements in pregnancy on stillbirths / A. Imdad, M. Y.

268. Yakoob, Z. A. Bhutta et al. // The BMC Public Health. 2011. - Vol. 11.-Suppl 3.-S. 4.

269. Impact of smoking on maternal serum markers and prenatal screening in the first and second trimesters / J. Zhang, G. Lambert-Messerlian, G. Palomaki et al. // Prenat Diagn. 2011. - Vol. 31(6). - P. 583-588.

270. Improving antenatal care to prevent adverse pregnancy outcomes caused by syphilis / X. S. Chen, R. W. Peeling, Yin Y. Pet al. // Future Microbiol. -2011.-Vol. 6(10).-P. 1131-1134.

271. In utero tobacco exposure epigenetically modifies placental CYP1A1 expression / M. Suter, A. Abramovici, L. Showalter et al. // Metabolism. -2010,-Vol. 59 (10). P. 1481-1490.

272. Intrauterine Growth Restriction is Humans Is Associated with Abnormalities in Placental Insulin-Like Growth Factor signaling / L. Laviola, S. Perrini, G. Belsanti et al. // Endocrinology. 2004. - Vol. 146, № 3.-P. 1498-1505.

273. Irion, O. Induction of labour for suspected fetal macrosomia / O. Irion, M. Boulvain // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1998. - Issue 2.-Art. No.: CD000938. DOI: 10.1002/14651858.CD000938.

274. Jabúrek, L. Fetal hypotrophy dopplerometry / L. Jabúrek, M. Procházka, M. L'ubusky // Ceska Gynekol. 2011. - Vol. 76 (5). - P. 393-396.

275. Jari, S. D. Association of undetectable unconjugated estriol on multiple marker screening with steroid sulfatase deficiency / S. D. Jari, L. M. Fraer, W. A. Hogge // Fetal Diagn. Ther. 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 43-48.

276. Jelliffe-Pawlowski, L. L. Second trimester serum predictors of preterm birth in a population-based sample of low-risk pregnancies / L. L. Jelliffe-Pawlowski, R. J. Baer, R. J. Currier // Prenat. Diagn. 2010. - Vol. 30 (8). -P. 727-733.

277. Kazmierczak, W. Prevention of intrapartum fetal hypoxia by using electrocardiography / W. Kazmierczak, D. Cholewa, D. Grzonka // Wiad. Lek. 2004. - Vol. 57, Suppl. l.-P. 139-143.

278. Kolatat, T. Perinatal asphyxia: multivariate analysis of risk factors / T. Kolatat, N. Vanprapar, W. Thitadilok // J. Med. Assoc. Thai. 2000. - Vol. 83, №9.-P. 1039-1044.

279. Kramarenko, O. P. Prognosis, prophylaxis, and early therapy of fetoplacental insufficiency / O. P. Kramarenko // Lik. Sprava. 2002. - № 2. -P. 50-53.

280. Kushtagi, P. Amniotic fluid index at admission in labour as predictor of intrapartum fetal status / P. Kushtagi, K. S. Deepika // J. Obstet. Gynaecol. -2011,-Vol. 31 (5). P. 393-395.

281. Kuzmina, I. Y. Placental morphometry and Doppler flow velocimetry in cases of chronic human fetal hypoxia /1. Y. Kuzmina, G. I. Hubina-Vakulik, G. J. Burton // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - Vol. 120, №2.-P. 139-145.

282. Lack of association between the TGF-beta 1 gene polymorphisms and recurrent spontaneous abortion / D. Amani, A. Dehaghani, J. Zolghadri et al. //J. Reprod.-2005.-Vol. 68, № 1-2.-P. 91-103.

283. Lancet Neonatal Survival Steering Team. Evidence-based, cost-effective interventions: how many newborn babies can we save? / G. L. Darmstadt, Z. A. Bhutta, S. Cousens et al. // Lancet. 2005. - Vol. 365. - P. 977-988.

284. Lancet Neonatal Survival Steering Team. Four million neonatal deaths: When? Where? Why? / J. E. Lawn, S. Cousens, J. Zupan et al. // Lancet. -2005,-Vol. 365.-P. 891-900.

285. Lominadze, A. A. Assessment of fetus' hypoxia treatment with actovegin / A. A. Lominadze, N. K. Sharvashidze // Georgian Med. News. 2006. -Vol. 138.-P. 65-68.

286. Machavariani, N. Significance of cardiotocographic assessment of post term pregnancy treatment / N. Machavariani, N. Kintraia // Georgian. Med. News.-2005.-Vol. 121.-P. 16-19.

287. Mahomed, K. Folate supplementation in pregnancy / K. Mahomed // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1997. - Issue 3. - Art. No.: CD000183. DOI: 10.1002/14651858.CD000183.

288. Major risk factors for stillbirth in high-income countries: a systematic review and meta-analysis / V. Flenady, L. Koopmans, P. Middleton et al. // Lancet. 2011. - Vol. 377 (9774). - P. 1331-1340.

289. Manning, F. A. Fetal biophysical profile: a critical appraisal / F. A. Manning // Clin. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 45, № 4. - P. 975-985.

290. Manning, F. A. The fetal biophysical profile score: current status / F. A. Manning//Obstet. Gynecol. Clin. 1990.-Vol. 17, № l.-P. 147-162.

291. Mark, P. J. Placental and fetal growth retardation following partial progesterone withdrawal in rat pregnancy / P. J. Mark, J. T. Smith, B. J. Waddell // Placenta. 2006. - Vol. 27, № 2-3. - P. 208-214.

292. Massive feto-maternal hemorrhage: diagnosis by cardiotocography. Doppler ultrasonography and ST waveform analysis of fetal electrocardiography / P. Malcus, L. J. Bjorklund, M. Lilja et al. // Fetal Diagn. Ther. 2006. - Vol. 21, № 1. - P. 8-12.

293. Maternal cigarette smoking during pregnancy and infant ponderal index at birth in the Swedish Medical Birth Register, 1991-1992 / A. A. Lindley, R. H. Gray, A. A. Herman et al. // Am. J. Public Health. 2000. - Vol. 90, № 3. -P. 420-423.

294. Maternal serum activin, inhibin, human chorionic gonadotrophin and alpha-fetoprotein as second trimester predictors of pre-eclampsia / E. J. Davidson, S. C. Riley, S. A. Roberts et al. // BJOG. 2003. - Vol. 110, № l.-P. 46-52.

295. Maternal serum alpha-fetoprotein, fetal middle cerebral artery blood flow velocity and fetal haemoglobin in pregnancies at risk of fetal anaemia / J. L. Bartha, S. Illanes, S. A. Abdel-Fattah et al. // Prenat Diagn. 2006. - Vol. 26,№2.-P. 101-104.

296. McClure, E. M. Maternal mortality, stillbirth and measures of obstetric care in developing and developed countries / E. M. McClure, R. L. Goldenburg, C. M. Bann // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2007. - Vol. 96. - P. 139-146.

297. Miller, D. A. Is advanced maternal age an independent risk factor for uteroplacental insufficiency? / D. A. Miller // Am. J. Obstet. Gynecol. -2005.-Vol. 192, №6.-P. 1974-1980.

298. Mitra, S. C. Placental vessel morphometry in growth retardation and increased resistance of the umbilical artery Doppler flow / S. C. Mitra, S. V. Seshan, L. E. Riachi // J. Matern. Fetal Med. 2000. - Vol. 9, № 5. - P. 282286.

299. Mizejewski, G. J. Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes, and conformational variants / G. J. Mizejewski // Exp. Biol. Med.-2001.-Vol. 5, №3-4.-P. 139-149.

300. Modified fetal biophysical profile in the assessment of perinatal outcome / D. Habek, B. Hodek, R. Herman et al. // Zentralbl. Gynakol. 2001. - Vol. 123, № 7. - P. 411-414.

301. Morita, H. Human chorionic gonadotropin (hCG) and subunits / H. Morita, T. Maruo // Nippon Rinsho. 2005. - Vol. 63, Suppl. 8. - P. 464468.

302. Morphologic and dopplerometric characteristics of spiral arteries in chronic placental insufficiency / E. V. Protsenko, S. I. Zimina, L. V. Posiseeva et al. // Arkh. Patol. 2005. - Vol. 67, № 1. - P. 21-25.

303. Mortensen, L. H. Socioeconomic differences in perinatal health and disease Scand / L. H. Mortensen, K. Helweg-Larsen, A. Andersen // J. Public. Health.-2011.-Vol. 39, 7 Suppl. P. 110-114.

304. Nebert, D. W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes what is their clinical relevance and why do the exist? / D. W. Nebert // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 265-271.

305. Neuroendocrinology of the human placenta / R. Petraglia, A. Volpe, A. R. Genazzani et al. // Front. Neuroendocrinolp. 1990. - Vol. 11. - P. 6-37.

306. Newbern, D. Placental hormones and the control of maternal metabolism and fetal growth / D. Newbern, M. Freemark // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2011. - Vol. 18 (6). - P. 409-416.

307. Norwitz, E. R. Progesterone supplementation and the prevention of preterm birth / E. R. Norwitz, A. B. Caughey // Rev. Obstet. Gynecol. -2011.-Vol. 4 (2).-P. 60-72.

308. Oyelese, Y. The uses and limitations of the fetal biophysical profile / Y. Oyelese, A. M. Vintzileos // Clin. Perinatol. 2011. - Vol. 38 (1). - P. 4764.

309. Papageorghiou, A. T. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome / A. T. Papageorghiou, C. K. Yu, K. H. Nicolaides // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. - Vol. 18, №3.-P. 383-396.

310. Pattison, N. Cardiotocography for antepartum fetal assessment / N. Pattison, L. McCowan // The Cochrane Database of Systematic Reviews. -1999.-Issue 1. Art. No.: CD001068. DOI: 10.1002/14651858.CD001068.

311. Perinatal asphyxia pathophysiology in pig and human: a review / M. Alonso-Spilsbury, D. Mota-Rojas, D. Villanueva-Garcia et al. // Anim. Reprod. Sci. 2005. - Vol. 90, № 1 -2. - P. 1 -30.

312. Perinatal morbidity and risk of hypoxic-ischemic encephalopathy associated with intrapartum sentinel events / M. Martinez-Biarge, R. Madero, A. González et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. - Vol. 6. - P. 152.

313. Perinatal outcome associated with oligohydramnios in uncomplicated term pregnancies / A. Locatelli, P. Vergani, L. Toso et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2004. - Vol. 269, № 2. - P. 130-133.

314. Perinatal risk factors related to neurologic outcomes of term newborns with asphyxia at birth: a prospective study / H. Asakura, H. Ichikawa, M.

315. Nakabayashi et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2000. - Vol. 26, № 5. - P. 313-324.

316. Placental peptides as markers of gestational disease / N. M. Page, C. F. Kemp, D. J. Butlin et al. // Reproduction. 2002. - Vol. 123, № 4. - P. 487495.

317. Placental pathology, antiphospholipid antibodies, and pregnancy outcome in recurrent miscarriage patients / N. J. Sebire, M. Backos, S. El Gaddal et al. // Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 101, № 2. - P. 258-263.

318. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts in human placenta and modulation by CYP1A1 induction and genotype / R. Whyatt, D. Bell, W. Jedrychowski et al. // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19 (8). - P. 389-1392.

319. Polymorphisms in the CYP19A1 (Aromatase) gene and endometrial cancer risk in Chinese women / M. N. Tao, Q. Cai, Z. F. Zhang et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2007. - Vol. 16. - P. 943-949.

320. Pradhan, P. Still-birth-a tragic journey: a critical analysis / P. Pradhan, S. Poudel, A. Maharjan // Nepal Med. Coll. J. 2010. - Vol. 12 (4). - P. 239-243.

321. Progesterone and human placental lactogen inhibit leptin secretion on cultured trophoblast cells from human placentas at term / R. Coya, P. Martul, J. Algorta et al. // Gynecol. Endocrinol. 2005. - Vol. 21, № 1. -P. 27-32.

322. Progesterone and placental hormone actions on the uterus: insights from domestic animals / T. E. Spencer, G. A. Johnson, R. C. Burghardt et al. // Biol. Reprod.-2004.-Vol. 71, № 1. P. 2-10.

323. Progesterone supplement in pregnancy: an immunologic therapy? / A. Ragusa, C. de Carolis, A. dal Lago et al. // Lupus. 2004. - Vol. 13, № 9. -P. 639-642.

324. Proportion of the GSTM1 0/0 genotip in some Slavic population and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / V. S. Baranov, T. Ivaschenko, B. Bakay et al. // Hum. Genet. 1996. - Vol. 97, №4.-P. 516-520.

325. Rates, timing and causes of neonatal deaths in rural India: implications for neonatal health programmes / A. H. Baqui, G. L. Darmstadt, E. K. Williams et al. // Bull World Health Organ. 2006. - Vol. 84. - P. 706-713.

326. Regnault, T. R. Altered arterial concentrations of placental hormones during maximal placental growth in model of placental insufficiency / T. R. Regnault // J. Endocrinol. 1999. -Vol. 162, № 3. - P. 433-442.

327. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene / G. Cosma, F. Crofts, E. Taioli et al. // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. -Vol. 40.-P. 309-316.

328. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer / E. G. Rogan, A. F. Badawi, P. D. Devanesan et al. // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24. - P. 697-702.

329. Risk factor profile and pregnancy outcome in women with type 1 and type 2 diabetes mellitus / A. Handisurya, D. Bancher-Todesca, S. Echober et al. // J. Womens Health (Larchmt). 2011. - Vol. 20 (2). - P. 263-721.

330. Roshan, D. Predictive values of modified biophysical profile / D. Roshan, B. Petrikovsky // Obstet. Gynecol. 2006. - Vol. 107, № 4 Suppl. - 97S-98S.

331. Rowland Hogue, C. J. Racial and ethnic disparities in United States: stillbirth rates: trends, risk factors, and research needs / Rowland C. J. Hogue // Semin Perinatol. 2011. - Vol. 35 (4). - P. 221-233.

332. Salafia, C. Cigarette smoking and pregnancy II: vascular effects / C. Salafia, K. Shiverick//Placenta. 1999. - Vol. 20, № 4. - P. 273-279.

333. Salihu, H. M. Maternal obesity and stillbirth / H. M. Salihu // Semin. Perinatol. 2011. - Vol. 35 (6). - P. 340-344.

334. Schifrin, B. S. Fetal hypoxic and ischemic injuries / B. S. Schifrin, S. Ater //Curr. Opin. Obstet. Gynecol.-2006.-Vol. 18, №2.-P. 112-122.

335. Schindler, A. E. First trimester endocrinology: consequences for diagnosis and treatment of pregnancy failure / A. E. Schindler // Gynecol. Endocrinol. -2004.-Vol. 18, № l. p. 51-57.

336. Scholl, T. O. Anemia, iron and pregnancy outcome / T. O. Scholl, T. Reilly // J. Nutr. 2000. - Vol. 130, 2S Suppl. - P. 443S-447S.

337. Schwarz, D. Allelic variants of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1): effect of T461N and 1462V substitutions on steroid hydroxylase specificity / D. Schwarz, P. Kisselev, W. H. Schunck // Pharmacogenetics. 2000. -Vol. 10.-P. 519-530.

338. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein (MSAFP) is elevated in women with adverse pregnancy outcome associated with inherited thrombophilias / Y. Ochshorn, M. J. Kupfermine, A. Eldor et al. // Prenat. Diagn.-2001,-Vol. 21, № 8.-P. 658-661.

339. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome / T. G. Krause, P. Christens, J. Wohlfahrt et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97, № 2. - P. 277-282.

340. Serial measurements of serum human placental lactogen (hPL) and serial ultrasound examinations in the evaluation of fetal growth / S. Sorensen, D. von Tabouillot, V. Schioler et al. // Early Hum. Dev. 2000. - Vol. 60, № 1. -P. 25-34.

341. Shimizu, Y. Estrogen: estrone (El), estradiol (E2), estriol (E3) and estetrol (E4) / Y. Shimizu // Nippon Rinsho. 2005. - Vol. 63, Suppl. 8. - P. 425438.

342. Shmagel, K. V. Steroid hormones: their physiological role and diagnostic value during pregnancy / K. V. Shmagel, V. A. Chereshnev // Usp. Fiziol. Nauk. 2004. - Vol. 35, № 3. - P. 61 -71.

343. Skalba, P. The endocrinology of the human placenta / P. Skalba, A. Dabkowska-Huc, Z. Chelmicki // Wiad. Lek. 2003. - Vol. 56, № 9-10. - P. 475-480.

344. Slowakiewicz, K. Biochemical prenatal tests and uterine artery Doppler examination in prediction of PIH and IUGR in the third trimester of pregnancy / K. Slowakiewicz, M. Perenc, P. Sieroszewski // Ginekol. Pol. -2010,-Vol. 81 (5). P. 352-357.

345. Sonographically thick placenta: a marker for increased perinatal risk a prospective cross-sectional study / U. Elchalal, Y. Ezra, Y. Levi et al. // Placenta. - 2000. -Vol. 21, № 2-3. - P. 268-272.

346. Steroid Sulfatase: molecular biology, regulation, and inhibition / M. J. Reed, A. Purohit, L. W. L. Woo et al. // Endocrine Rev. 2005. - Vol. 26. -P. 171-202.

347. Stroth, U. The rennin angiotensin system and its receptors / U. Stroth, T. Unger // J. Cardiovascular Pharmacol. 1999. - Vol. 33. - P. 21-28.

348. Suboptimal neurodevelopment in very preterm infants is related to fetal cardiovascular compromise in placental insufficiency / T. Kaukola, J. Rasanen, R. Herva et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 193, № 2. P. 414-420.

349. Sulfotransferase 1 Al (SULT1 Al) polymorphism and breast cancer risk in Chinese women / D. F. Han, X. Zhou, M. B. Hu et al. // Toxicol. Lett. -2004.-Vol. 150, №2.-P. 167-177.

350. Sulovic, V. Placental proteins and protein hormones in high risk pregnancies / V. Sulovic // Glas. Srp. Akad. Nauka Med., 2002. - Vol. 47. -P. 1-19.

351. Sustained hematological consequences in the first week of neonatal life secondary to placental dysfunction / M. L. Kush, L. Gortner, C. R. Harman et al. // Early Hum. Dev. 2006. - Vol. 82, № 1. - P. 67-72.

352. Terentiev, A. A. Structural and functional mapping of alpha-fetoprotein / A. A. Terentiev, N. T. Moldogazieva // Biochemistry (Mosc). 2006. - Vol. 71,№2.-P. 120-132.

353. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / N. Yamada, T. Arinami, Yamakawa-K. Kobayashi et al. // J. Hum.Genet. 2000. - Vol. 45, № 3. - P. 138-141.

354. The association of triple-marker test results with adverse pregnancy outcomes in low-risk pregnancies with healthy newborns / N. C. Sayin, M. Canda, N. Ahmet et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2008. - Vol. 277 (1). - P. 47-53.

355. The effect of intrauterine growth restriction on circulating surfactant protein d concentrations in the perinatal period / D. D. Briana, D. Gourgiotis, S. Baka et al. // Reprod Sci. 2010. - Vol. 17 (7). - P. 653-658.

356. The fetal biophysical profile and its predictive value / A. M. Vintzileos, W. A. Cambele, C. J. Ingardia et al. // Obstet. Gynec. 1983. - Vol. 62. - P. 271-274.

357. The prediction of adverse pregnancy outcome using low unconjugated estriol in the second trimester of pregnancy without risk of Down's syndrome / S. Y. Kim, S. K. Kim, J. S. Lee et al. // Yonsei. Med. J. 2000. -Vol. 41, №2.-P. 226-269.

358. The relationships among the fetal biophysical profile, umbilecal cord pH and Apgar scores / A. M. Vintzileos, S. E. Gaffney, L. M. Salinger et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 157. - P. 627.

359. The role of angiotensin-converting enzyme and apoliprotein E polymorphism on lipid composition in newborn infants with intrauterine growth restriction / M. Akisu, Z. Balim, H. Cetin et al. // Early Hum. Dev. -2004. - Vol. 78, № 2. - P. 95-103.

360. The Tulip classification of perinatal mortality: introduction and multidisciplinary inter-rater agreement / F. J. Korteweg, S. J. Gordijn, A. Timmer et al. // BJOG. 2006. - Vol. 113, № 4. - P. 393-401.

361. The use and misuse of fetal biophysical profile / A. M. Vintzileos, W. A. Campbell, D. J. Nochimson et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 1987. - Vol. 156, №3.-P. 527-533.

362. The value of Doppler sonography in the detection of fetal hypoxia / J. Aranyosi, J. Zatik, A. G. Juhasz et al. // Orv. Hetil. 2002. - Vol. 143, №43.-P. 2427-2433.

363. Torry, D. S. Determinants of placental vascularity / D. S. Torry, M. Hinrichhs, R. J. Torry // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51, № 4. -P. 257-268.

364. Trends in stillbirths, early and late neonatal mortality in rural Bangladesh: the role of socio-demographic factors and health interventions / C.

365. Ronsmans, M. E. Chowdhury, N. Alam et al. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2008. - Vol. 22. - P. 269-279.

366. Tuckey, R. C. Progesterone synthesis by the human placenta / R. C. Tuckey // Placenta. 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 273-281.

367. Twelve-month neurodevelopmental outcome in preterm infants with and without intrauterine growth restriction / N. Padilla, J. Perapoch, A. Carrascosa et al. // Acta Paediatr. 2010. - Vol. 99 (10). - P. 1498-1503.

368. Twenty-four-hour CTG monitoring: comparison of normal pregnancies of 25-30 weeks of gestation versus 36-42 weeks of gestation / M Kiihnert, L. Hellmeyer, W. Stein et al. // Arch. Gynecol. Obstet. 2007. - Vol. 275 (6). -451-60.

369. Ultrasonographic and biochemical markers of human fetal cardiac dysfunction in placental insufficiency / K. Makikallio, O. Vuolteenaho, P. Jouppila et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105, № 17. - P. 2058-2063.

370. Ultrasound detection of placental insufficiency in women with 'unexplained' abnormal maternal serum screening results / W. Whittle, V. Chaddha, P. Wyatt et al. // Clin. Genet. 2006. - Vol. 69, № 2. - P. 97-104.

371. Umbilical artery Doppler in the assessment of fetal growth restriction / D. Maulik, D. Mundy, E. Heitmann et al. // Clin. Perinatol. 2011 - Vol. 38 (1). -P. 65-82.

372. Undetectable maternal serum uE3 and postnatal abnormal sterol and steroid metabolism in Antley-Bixler syndrome / D. L. Cragun, S. K. Trumpy, C. H. Shackleton et al. // Am. J. Med. Genet. A. 2004. - Vol. 129, № 1. - P. 1-7.

373. Usefulness of fetal biophysical profile in preterm rupture of membranes with treatment / J. F. Romero Arauz, J. C. Martinez Chequer, A. G. Alonso Lopez et al. // Ginecol. Obstet. Mex. 2005. - Vol. 73, № 8. - P. 415-423.

374. Van Weissenbruch, M. M. Early influences on the tempo of puberty / Van M. M. Weissenbruch, H. A. Delemarre-van de Waal // Horm. Res. 2006. -Vol. 65. - Suppl. 3.-P. 105-111.

375. Varvarigou, A. A. Intrauterine growth restriction as a potential risk factor for disease onset in adulthood / A. A. Varvarigou // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2010. - Vol. 23 (3). - P. 215-224.

376. Very low second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein: Association with high birth weight / A. A. Baschat, C. R. Harman, G. Farid et al. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 99, № 4. - P. 531 -536.

377. Vintzileos, A. M. Antenatal assessment for the detection of fetal asphyxia. An evidence-based approach using indication-specific testing / A. M. Vintzileos// Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 900. - P. 137-150.

378. Vintzileos, A.M. The fetal biophysical profile and its predictive value /A.M. Vintzileos, W.A. Cambele, et al. // Obstet. Gynec. 1983. - Vol. 62. -p. 271 -274.

379. Vintzileos, A.M. The relationships among the fetal biophysical profile, umbilecal cord pH and Apgar scores / A.M. Vintzileos, S.E. Gaffney et al. //Am. J. Obstet. Gynecol., 1987, Vol. p. 157-159.

380. Wang, Z. SNP's protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 17. - P. 263-270.

381. WAPM. Intrauterine restriction (IUGR) / G. Mandruzzato, A. Antsaklis, P. Wyatt et al. // Botet Perinat. Med. 2008. - Vol. 36 (4). - P. 277-281.

382. Woods, D. R. The ACE I/D polymorphism and human physical performance / D. R. Woods, S. E. Humphries, H. E. Montgomery // Trends Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 11, № 10. - P. 416-420.

383. Woods, R. Long-term trends in fetal mortality: implications for developing countries / R. Woods // Bull. World Health Organ. 2008. - Vol. 86.-P. 460-466.

384. Zeitoun, K.M. Aromatase: a key molecule in the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target / K.M. Zeitoun, S.E. Bulun // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72, № 6. -P. 961-969.

385. Zhang, L. Prenatal hypoxia and cardiac programming / L. Zhang // J. Soc. Gynecol. Investig. -2005. -Vol. 12, № l.-P. 2-13.

386. Zheng, W. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk / W. Zheng, D. Xie, et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - V. 10. - P. 89-94.

387. Zoubak, S. The gene distribution of human genome / S. Zoubak, O. Clay // Gene. 1996.-V. 174. № l.-P. 95-102.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)

Автореферат диссертации по медицине на тему Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)

Оглавление диссертации Тришкин, Алексей Геннадьевич :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Тришкин, Алексей Геннадьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Резервы снижения перинатальной смертности в промышленном регионе (на примере Кемеровской области)"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Тришкин, Алексей Геннадьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций