Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Роль магния и витаминов группы "В" в лечении хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

Конюхова Ольга Сергеевна

РОЛЬ МАГНИЯ И ВИТАМИНОВ ГРУППЫ «В» В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007

2 4 Ш 2007

003059986

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М Сеченова

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

Защита состоится «_

- доктор медицинских наук, профессор

Ших Евгения Валерьевна

- доктор медицинских наук

Андреев Денис Анатольевич

- доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко Ирина Арсеньевна -доктор медицинских наук, профессор Ракита Дмитрий Романович

Московский государственный медико-стоматологический университет _2007 г в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 040 13 при Московской медицинской академии имени И М Сеченова (119991, г Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И М Сеченова (Москва, 117998 Нахимовский проспект, 49)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета

к м и Архипов Владимир Владимирович _

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Актуальной проблемой медицины на сегодняшний день остается профилактика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний (Беленков Ю Н , 2003, Чазов Е И , 2003, Оганов Р Г, 2003) Несмотря на успехи медикаментозного и хирургического лечения за последние 2 десятилетия распространенность ХСН продолжает возрастать (Eriksson Н , 2000) Ведущую роль в этиологии и патогенезе хронической сердечной недостаточности играют нарушения нейрогуморальной регуляции обменных процессов, тесно связанных с дисбалансом витаминов, которые входя в состав коферментов, принимают участие в различных жизненно важных процессах Общее представление о коферментных' функциях витаминов сформулировано давно, накапливаются сведения о неспецифическом действии витаминов Оказывается, что они могут быть субстратом окисления, сопряженного с генерацией АТФ, аккумуляторами энергии, стабилизаторами мембран и активно участвовать в транспорте ионов (Розанов АЯ, Хмелевский ЮВ, 1994, Zhang Р , Omaye S Т, 2001)

Витаминные, коферментные и препараты, содержащие макро- и микроэлементы представляют собой немаловажную группу фармакологических веществ, применяемых для лечения и профилактики ССЗ В последнее время они находят все более широкое применение в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы Данные по результатам эффективности их применения, встречающиеся в литературе, противоречивы В настоящее время, практически, не существует научно обоснованных рекомендаций по выбору оптимального комплекса и режиму дозирования препаратов данного профиля у пациентов с ХСН (Сыркин А Л, Долецкий А А, 2001, Преображенский ДВ, Сидоренко Б А, Батырапиев ТА, Маренич А В , Романова Н Е , 2002)

В литературе отсутствуют данные фармакокинетических исследований, определяющих особенности всасывания различных солей магния Остается не изученным влияние приема нагрузочных доз витаминов на их содержание в плазме крови и выведение Практически, отсутствуют объективные данные по эффективности включения солей магния и витаминов группы В в терапию ХСН (Тутельян В А, 2001, У1Уо1у в , УтсеИ М й а!, 2001)

Из вышеизложенного вытекает актуальность применения магния и витаминов группы В (тиамина и рибофлавина) в лечении хронической сердечной недостаточности и необходимость проведения дополнительных исследований в данном направлении

Цель исследования

Изучить влияние различных нагрузочных доз витаминов В, и В2 на динамику их концентрации в плазме и величину экскреции, а также оценить эффективность лечения больных с явлениями ХСН при добавлении к стандартной комплексной терапии витаминов В], Вг и магния Задачи исследования

1 Изучить динамику концентрации тиамина (В^ и рибофлавина (Вг), в плазме крови при разовом приеме их здоровыми добровольцами в дозах 10,20 и 30 мг

2 Изучить зависимость между величиной принятой дозы витамина В[ (тиамина) 10,20,30 мг и величиной его суточной экскреции

3 Изучить зависимость между величиной принятой дозы витамина В2 (рибофлавина) 10,20,30 мг и величиной его суточной экскреции

4 Изучить динамику концентрации магния в плазме крови здоровых добровольцев при пероральном приеме в равной дозе в виде оксида магния и в виде оротата магния

5 Сравнить клиническую эффективность при добавлении к стандартной комплексной терапии у пациентов с ХСН МП ФК магния оротата, тиамина (В,) и рибофлавина (В2), а также сочетания магния оротата с витаминами В! и В2 на фоне стандартной комплексной терапии

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное изучение динамики концентрации магния в плазме крови здоровых добровольцев при его приеме в равной дозе в виде оксида и оротата магния

Впервые изучена концентрация тиамина и рибофлавина в плазме крови здоровых добровольцев при их однократном приеме в дозах 10, 20 и 30 мг

Впервые проведено сопоставление дозы принятого витамина с величиной его суточной экскреции

Впервые показано, что применение нагрузочной дозы тиамина приводит к повышению экскреции в течение суток тиамина и увеличению экскреции рибофлавина, применение нагрузочной дозы рибофлавина приводит к повышению экскреции, как рибофлавина, так и тиамина

Практическая значимость работы

Выявлена прямая корреляционная зависимость между величиной принятой дозы тиамина и величиной значения его максимальной концентрации в плазме крови (г=0 96, р>0 05)

Показано, что увеличение принимаемой дозы тиамина приводит к статистически достоверному увеличению его суточной экскреции с мочой (г=0 98, р>0 05)

Отмечено, что прием нагрузочной дозы тиамина приводит к статистически достоверному возрастанию выведения с мочой рибофлавина Прием нагрузочных доз рибофлавина увеличивает экскрецию тиамина

Показано, что наиболее раннее и выраженное снижение степени ФК ХСН, а также улучшение показателей качества жизни пациентов достигается при добавлении к стандартной комплексной терапии магния (магния оротата) в сочетании с витаминами В1 и В2

С помощью фармакокинетических методов исследования показано, что при приеме в равной дозе препаратов магния более высокие концентрации в плазме крови создаются при приеме магния оротата по сравнению с приемом оксида магния

Положения, выносимые на защиту

1 При приеме магния в виде оротата отмечается более раннее и более высокое значение величины максимальной концентрации магния в плазме крови, чем при приеме магния в виде оксида

2 Прием нагрузочных доз тиамина приводит к увеличению его суточной экскреции с мочой

3 Прием нагрузочной дозы рибофлавина приводит к увеличению его суточной экскреции с мочой Прием нагрузочных доз рибофлавина увеличивает экскрецию тиамина

4 Добавление в состав стандартной комплексной терапии магния в сочетании с витаминами В) и В2 клинически более эффективно по сравнению с добавлением в состав стандартной комплексной терапии только магния или только витаминов группы В

Личный вклад соискателя

Организация забора образцов крови при проведении фармакокинетических исследований у волонтеров, приготовление навесок исследуемых витаминов, подготовка биологического материала к проведению аналитического исследования, расчет фармакокинетических параметров выполнялись непосредственно соискателем

Осмотр пациентов, оценка динамики клинической эффективности проводимой терапии, заполнение карт так же выполнялись непосредственно соискателем

Статистическая обработка данных, анализ результатов исследования, иллюстративный материал, написание диссертации выполнены автором самостоятельно

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации доложены на: XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2005 г), Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, октябрь 2005 г), на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Государственного Учреждения Научный Центр

Биомедицинских технологий РАМН и кафедры Клинической Фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им ИМ Сеченова на базе ГКБ № 23 (Москва, ноябрь 2005 г), на совместной научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ биомедицинских технологий РАМН и Института Клинической Фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП РОСЗДРАВНАДЗОРА на базе ГКБ № 36 (Москва, ноябрь 2005 г), на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им И М Сеченова (Москва, март 2006 г)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 статьи в научных журналах, 2 публикации в тезисах конференций и 2 в материалах научно-практических конференций

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и иллюстрирована 32 таблицами и 20 рисунками Работа состоит из следующих разделов введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы, последний включает 289 литературных источников, из них 121 отечественных и 168 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Определение содержания тиамина и рибофлавина в биологических жидкостях (моча, плазма крови) проводилось методом ВЭЖХ, описанным ЬореБ-Апауа и МауегзоИп, прибор ЗИнпасЬи (ЬС-6А, детектор БРЭ-бА) колонка диасорб - 130-С16Т (4 х 250 мм, 7 мкм), объем петли дозатора 100 мкл Определение витаминов В, и В2 проведено в отделе клинико-фармакологической экспертизы ИКФ ФГУ НЦ ЭСМП к х н Красных Л М

Исследование динамики концентрации тиамина и рибофлавина в плазме крови волонтеров было проведено при приеме ими данных витаминов в виде навесок монопрепарата 10,20 и 30 мг Забор образцов крови производился непосредственно перед приемом монопрепарата витамина (около 8® ч ) и через 2, 4, б, 24 часа после этого Методом центрифугирования кровь разделялась на плазму и форменные элементы Плазма крови отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35° С до проведения анализа

С целью изучения экскреции витаминов у этих же пациентов проводилось исследование мочи Моча забиралась в посуду из темного стекла до приема витаминного препарата и 5 раз после этого в последующие 24 ч в интервалы времени суток (временные промежутки) 8-12 ч , 12-16 ч, 16-20 ч, 20-24 ч и 24-8 ч

При изучении динамики концентрации магния в плазме крови использовались 2 соединения магния оксид магния и оротат магния, которые принимались в равной дозе (500 мг) Определение магния в сыворотке крови проводилось методом атомно-адсорбционной спектрофотометрии на аппарате (AAS nov АА 320) Определение содержания магния в биологических образцах проведено сотрудником кафедры фармацевтической химии ММА им И M Сеченова Зреловой JIВ

Забор крови проводился из кубитальной вены в количестве 5 мл непосредственно перед приемом препарата и через 'Л, 1, \'Л, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 после этого Методом центрифугирования кровь разделялась на плазму и форменные элементы Плазма крови отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35°С до проведения определения

В исследовании приняло участие 60 добровольцев, 25 мужчин и 35 женщин, при их включении в исследование соблюдались следующие критерии возраст (от 18 до 45 лет, средний возраст 38,5±4,5 лет), отсутствие хронических заболеваний, отсутствие отклонений в общем и биохимическом анализе крови и мочи, отсутствие черепно-мозговых травм в анамнезе Все здоровые добровольцы, включенные в исследование, подписывали добровольное информированное согласие на участие в нем (п 4 6 1 Приказа №163 МЗ РФ, ОСТ 91500 14 000 1 - 2002) Критериями исключения являлись индекс массы тела более 25 кг/м2 и менее 19 кг/м2, хронические

заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы (пороки, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца), а также дыхательной и пищеварительной систем наличие абдоминальных полостных операций, сопровождавшихся резекцией желудка или кишечника в анамнезе, увеличение уровня ACT, AJTT, ГТТ, ЩФ в два раза, креатинина >140 мкмоль/л, и иные отклонения в общем анализе мочи (цилиндурия, протеинурия, лейкоцитурия, гематурия) и крови, которые являлись, по мнению лечащих врачей, клинически значимыми В течение месяца, предшествующего испытаниям, добровольцы не принимали витаминные и магнийсодержащие препараты На этапе скрининга волонтерам были проведены общеклинические анализы и исследования (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов ЖКТ), которые не выявили значимых отклонений исследуемых показателей от принятых норм

Для проведения фармакокинетических исследований группа добровольцев была разделена на 2 подгруппы по 30 человек в каждой У 30 волонтеров изучена динамика концентрации в плазме крови витаминов В| и В2 при приеме их в виде навесок монопрепарата в нагрузочных дозах 10,20 и 30 мг

Рассчитана суточная экскреция тиамина при приеме его в дозах 10, 20 и 30 мг в виде монопрепарата Рассчитана суточная экскреция рибофлавина при приеме тиамина в дозах 10, 20 и 30 мг Рассчитана суточная экскреция рибофлавина при введении его в дозах 10, 20 и 30 мг Рассчитана суточная экскреция тиамина при введении рибофлавина в дозах 10,20 и 30 мг

У второй подгруппы волонтеров (30 человек) изучена динамика содержания в плазме крови ионов магния при приеме магния оксида и магния оротата в дозах по 500 мг

Группу пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, у которых изучалась клиническая эффективность сочетания стандартной комплексной терапии с витаминами В, и В2 и магния оротатом, составили 116 больных с ХСН I-III ФК (NYHA) ишемической этиологии Диагноз сердечной недостаточности устанавливался на основании рекомендаций Европейского Общества кардиологов (Cleland JGF, Erdman Е, Ferrari R et all, 1995) ФК ХСН оценивался согласно

рекомендациям Нью-йоркской ассоциации по изучению сердца (ЫУНА) Обязательным условием являлась стабильность состояния в течение не менее 44-х недель перед включением в исследование (таблица 1)

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В

ИССЛЕДОВАНИЕ

Средний возраст 56,8±5,2 лет

Средняя длительность ХСН 13,4±4 8 лет

ФК ХСН I 6 (5 2 %)

II 45 (38 8%)

III 65 (56%)

ФВ ЛЖ (%) 27±11

>40 33 (28 5%)

20-40 70 (60 3%)

<20 13 (11 2%)

В исследование было включено 48 мужчин и 68 женщин, средний возраст которых составил 56,8±5,2 лет, масса тела от 58 до 81 кг, средняя продолжительность заболевания к моменту включения в исследование составила 13,4±4,8 лет Госпитализация больных проводилась преимущественно на 2-3 день от начала проявления явлений декомпенсации ХСН Пациенты случайным образом разделены на четыре подгруппы

Критерием включения пациентов в исследование являлось наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) I, II или III функциональных классов (ФК) по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации (ТЧУНА), осложнившей течение ишемической болезни сердца (ИБС)

В контрольную (I) группу вошли пациенты, получавшие только стандартную комплексную терапию ХСН, которая включала в себя иАПФ, АРА II, диуретики, антагонисты апьдостерона, (3-адреноблокаторы, сердечные гликозиды и, при необходимости, нитраты Во второй группе наряду со стандартной терапией применялся магния оротат Последний использовался в течение 10 дней в суточной дозе 3000 мг (6 таблеток), затем доза препарата была снижена до 1500 мг в сутки (3 таблетки) и принимались в течение всего оставшегося периода наблюдения, который

составил в общей сложности 12 недель В третьей группе пациентов наряду со стандартной терапией применяли монопрепараты витаминов В) в дозе 10 мг и В2 в дозе 10 мг Четвертая группа пациентов получала наряду со стандартной терапией оротат магния по той же схеме, витамин В, (монопрепарат) в дозе 10 мг и витамин В2 (монопрепарат) в дозе 10 мг Длительность наблюдения за пациентами во всех группах сравнения составила 12 недель

Динамическое и клиническое наблюдение основывалось на регулярных визитах пациентов, при которых оценивалась толерантность к физическим нагрузкам по данным теста 6-минутной ходьбы, изучалось качество жизни (Миннесотский опросник) Для сравнительного анализа основных клинических проявлений ХСН использовалась шкала балльной оценки - ШОКС (Мареев В Ю , 2000)

Эхокарднографическое исследование проводили на аппарате LOG1Q-400 MD (General Electric) по стандартной методике В работе использовался датчик с несущей частотой 2,4 МГц Определяли следующие показатели КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, рассчитывались УО, ФВ Основные показатели гемодинамики исследовались при помощи трансторакальной эхокардиографии (Эхо-КГ), которая проводилась на аппарате, датчиками в положении лежа на спине и на левом боку По стандартному протоколу Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере Fujitsu-Siemens с процессором Pentium М (1,7 ГГц) с использованием 1) пакета прикладных программ Microsoft Office 2003 Piofessional (Excel 5 0), 2) программы «БИОСТАТИСТИКА» для Windows, 3) программы «STATISTICA» версии 6 0 Использовались методы подсчета средних значений, стандартных отклонений, линейной регрессии и корреляционного анализа, дельта %, отклонений от средних значений

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика концентрации (Д%) магния в плазме крови добровольцев в ходе исследования отображена на рисунке 1 В исходной точке концентрация плазменного магния, перед приемом его волонтерами в составе магнийсодержащего препарата составила 31,41±1,1 мкг/мл при приеме Mg-оксида и 32,39±0,9 мкг/мл при приеме Mg-

оротата Через 30 минут после начала проведения исследования, у добровольцев принимавших магний оротата, отмечается статистически достоверное увеличение концентрации (р<0,001), те 35,38±1,2 мкг/мл (9,2 Д%), чего не наблюдается в группе использования магния оксида концентрации катионов магния в плазме крови, соответственно, 32,92±3,61 мкг/мл (4,8 Д%) Через 1 час от начала исследования уровень концентрации магния в плазме крови у волонтеров обеих групп достигает практически максимальных величин и составляет 33,53±3,3 мкг/мл (6,8 Д%) при приеме оксида магния и 36,09±1,3 мкг/мл (11,4 Д%, р<0 05) - магния оротата Величина концентрации ионов магния в плазме крови волонтеров при приеме магния оротата сохранялась на высоком уровне в течение всего времени исследования, постепенно снижаясь после 10 часов исследования до значения (точка 24 ч) 33,25±1,1 мкг/мл (2,7 Д%) Максимальное нарастание величины концентрации магния в плазме крови добровольцев при использовании Mg-оротата 36,36± 1,4 мкг/мл (12,3 Д%), отмечено через 1'Л часа после его приема и статистически достоверно выше (р<0 05) максимальной величины концентрации магния в плазме крови волонтеров при использовании оксида магния, которое зарегистрировано через 10 часов от начала проведения исследования 33 66±2,3 мкг/мл (7,2 Д%) и статистически достоверно не отличалось от исходного (р>0 05)

Таким образом, при приеме магния в виде оротата во всех точках фармакокинетической кривой создаются статистически недостоверные, но более высокие концентрации магния по сравнению с таковыми (в те же временные точки) при приеме магния оксида за исключением точки 24 часа от начала проведения исследования, для которой значение концентрации магния в плазме крови при использовании магния оксида несколько выше такового при приеме магния оротата Вероятнее всего, это обусловлено тем, что оротовая кислота является активным метаболическим агентом, способствующим всасыванию и внутриклеточной фиксации магния (Чекман И С, Горчакова НА, Николай CJT, 1994, Ranada V V, 2001)

Рисунок I.

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ МАГНИЯ (Д%) ¡1 ПЛАЗМЕ КРОВИ ЗДОРОВЫХ ДОБРОВОЛЬЦЕВ ПРИ ПРИЕМЕ РАЗЛИЧНЫХ МАГНИЙСОДЕРЗШЦИХ ПРЕПАРАТОВ

0.5 ч. 1ч. 1.5 ч. 2 ч. Зч. 4 ч. Зч. 6 ч. 10 ч, 12 ч, 24 ч. О Мд оксид эрота!

При приеме здоровыми добровольцами 10 мг тиамина однократно С-мах определялась через 2 часа исследования и составила 33,63=6,2 (Д% 80,13: р<0,05). Этот показатель превосходил исходное значение в 1.8 раз (18,6711,9 пг/мл). При дальнейшем исследовании отмечалось снижение значения концентрации витамина В], и к заключительному этапу исследования (через 24 часа) значение концентрации тиамина составило 23.60±3,4 (р<0.005), что более чем на 20% (Д% 26,41) было выше исходного показателя. При приеме 20 мг тиамина однократно здоровыми добровольцами С-мах составило 39,73±4,7 нг/мл (р<0,005, Д% I 15,46) и определялось через 2 часа после приема препарата. Исходное значение составило I 8,44±1,8 нг/мл. I ]ри однократном приеме здоровыми добровольцами 30 мг тиамина С-мах составило 56,63±13,6 нг/мл (р<0,05; А% 204,95) и также определялось через 2 часа от начала исследования.

Таким образом, увеличение дозы принимаемого витамина В] (тиамина) коррелирует с величиной значения максимальной концентрации его в плазме крови Коэффициент корреляции составил 0,96

Среднесуточная экскреция тиамина при приеме его в дозе 10 мг составила 23,41±7,2 мкг/ч Фоновая среднесуточная экскреция без приема тиамина составила?,25±1,7 Максимальная экскреция тиамина (витамина В]) приходится на 2-й временной промежуток (12-16 ч) после приема тиамина и составляет 33,81±11,6 мкг/ч (Д% 668,4) Среднесуточная экскреция тиамина при приеме его в дозе 20 мг составила 41,32±9,1 мкг/ч При приеме тиамина в дозе 20 мг максимальная экскреция приходится на первый временной промежуток (8-12 ч) и составляет 62,73±15,3 мкг/ч, Д% 1824 (по отношению к исходному значению) В дальнейшем значение экскреции тиамина, соответствующее более поздним временным промежуткам планомерно снижалось и к концу исследования (8-24 ч) показатель экскреции витамина В| (тиамина) составил 25,93±4,4 мкг/ч (Д% 53,8) Среднесуточная экскреция тиамина при приеме его в дозе 30 мг составила 73,38±17,3 мкг/ч Значение максимальной экскреции тиамина при приеме его в дозе 30 мг приходится также на первый временной промежуток (8-12 ч ) и составляет 176,12±29,6 мкг/ч (р<0,005, Д% 5302) В ходе дальнейшего исследования значение экскреции тиамина планомерно снижалось, достигая минимальных значений к концу исследования

Среднесуточная экскреция рибофлавина при приеме тиамина в дозе 10 мг составила 10,84±3,9мкг/ч Фоновая среднесуточная экскреция рибофлавина составила 8,22±2,37 Период максимальной экскреции рибофлавина при приеме тиамина в дозе 10 мг приходится на второй временной промежуток (1216ч) и составляет 17,94±4,5 мкг /ч(Д%178,6) Среднесуточная экскреция рибофлавина при приеме тиамина в дозе 20 мг составила 13,04±5,6мкг/ч При приеме тиамина в дозе 20 мг максимальная экскреция рибофлавина также отмечена во второй временной промежуток (12-16 ч) и составляет 17,26 ±8,4мкг/ч (р<0 005,Д%247,3) В ходе дальнейшего исследования в 3 и 4-м временных промежутках (16-20 и 20-24 ч ) наблюдалось снижение показателей

экскреции рибофлавина (10,28±3,6 мкг/ч и б,92±2,4 мкг/ч) Среднесуточная экскреция рибофлавина при приеме тиамина в дозе 30 мг составила 19,42±6,1мкг/ч При приеме 30 мг тиамина отмечается максимальная экскреция рибофлавина в первый временной промежуток (8-12 ч) и составляет 49,21±13,5мкг/ч (Д%664,1)

Таким образом, увеличение принимаемой дозы тиамина приводит к статистически достоверному увеличению его среднесуточной экскреции При этом существует прямая корреляционная зависимость между дозой принятого тиамина и величиной его среднесуточной экскреции с мочой (г=0 93) Прием нагрузочной дозы тиамина приводит к возрастанию выведения рибофлавина с мочой в течение суток, без подтвержденной статистической достоверности

Фоновая среднесуточная экскреция рибофлавина составила 8,22±2,37 Среднесуточная экскреция рибофлавина при его приеме в дозе 10 мг составила 88,99±11,7 мкг/ч Максимальная экскреция рибофлавина при приеме его в дозе 10 мг приходится на второй временной промежуток (1216 ч) и составляет 214,7±32,0 мкг/ч (Д% 3233, р<0,05) Среднесуточная экскреция рибофлавина при его приеме в дозе 20 мг составила 40,93±13,1 мкг/ч Период максимальной экскреции рибофлавина при приеме его в дозе 20 мг приходится на первый временной промежуток (8-12 ч) и составляет 110,7±13,1 мкг/ч (Д% 2127) Среднесуточная экскреция рибофлавина при его приеме в дозе 30 мг составила 96,88±14,34 мкг/ч Максимальная экскреция рибофлавина при его приеме в дозе 30 мг приходится на первый временной промежуток (8-12 ч ) и составляет 257,7±33,4 мкг/ч (Д% 5085)

Среднесуточная экскреция тиамина при приеме 10 мг рибофлавина составила 15,36±1,7 мкг/ч (р<0,05) Фоновая экскреция тиамина составила7,25±1,7 мкг/ч

Максимальная экскреция тиамина при приеме рибофлавина в дозе 10 мг приходится на второй временной промежуток (12-16 ч ) и составляет 32,06±2,4 мкг/ч (Д% 628,6) В ходе дальнейшего исследования величина суточной экскреции тиамина постепенно снижается, достигая

минимального, за период исследования, значения 6,16±1,9 мкг/ч во временной промежуток 20-24 ч На завершительном этапе исследования (24-8 ч) данный показатель составил 7,13±0,4 мкг/ч (Д% -57,7) Среднесуточная экскреция тиамина при приеме рибофлавина в дозе 20 мг составила 15,51 ±3,1 мкг/ч Максимальная экскреция тиамина, при приеме рибофлавина в дозе 20 мг приходится на 4-й временной промежуток (20-24 ч) и составляет 31,01±4,4 мкг/ч (Д% 385,3) В завершающий промежуток времени (24-8ч) величина экскреции витамина В| (тиамина) снизилась более чем в 10 раз и составила 23,16±3,2 мкг/ч (Д% 37,4) Среднесуточная экскреция тиамина при приеме 30 мг рибофлавина составила 17,95±2,7 мкг/ч Максимальная экскреция тиамина при приеме рибофлавина в дозе 30 мг приходится на 4-й временной промежуток (20-24 ч) и составляет 31,59±5,7 мкг/ч (Д% 394,4)

Таким образом, экскреция рибофлавина также зависит от нагрузочной дозы витамина В2 (рибофлавина), но данная зависимость не носит прямо пропорциональный характер, так, при приеме 10 мг рибофлавина, регистрируются значения экскреции выше, чем при приеме 20 мг, но ниже таковых при приеме 30 мг рибофлавина Прием нагрузочных доз рибофлавина, в среднем, более чем в два раза увеличивает экскрецию тиамина в сравнении со значениями, полученными до начала исследования (фоновая экскреция)

При приеме 10 мг рибофлавина С-мах его в плазме крови составила 18,43±6,7 нг/мл (р<0 05, Д%372 56) При приеме 20 мг рибофлавина С-мах составила 15,01 ±4,3 нг/мл (Д% 460,07) через В дальнейшем значение концентрации рибофлавина в плазме крови здоровых добровольцев снижалось, и к завершению исследования составляло 4,53±2,0 нг/мл, что более чем на 50% (Д% 69,03) отличалась в сторону увеличения от исходного значения При приеме 30 мг рибофлавина С-мах в плазме крови составило 31,31 ±7,2 нг/мл (Д% 304,52) через 2 часа от начала исследования В дальнейшем значения концентрации рибофлавина в плазме крови здоровых

добровольцев волнообразно изменялся, сохраняясь на достаточно высоком уровне, до 6 часов от начала исследования, и достигал наименьшего значения (16,48±5,8 нг/мл, Д% 112,92) к его завершению (24 ч) Таким образом, при приеме рибофлавина в дозе 10 и 20 мг не выявлено статистически достоверного отличия в величине значения максимальной концентрации рибофлавина в плазме крови При приеме рибофлавина в дозе 30 мг величина значения С-мах статистически достоверно превышает эту величину в случае его приема в дозах 10 и 20 мг

При изучении экскреции тиамина и рибофлавина их максимальные значения в ответ на прием тиамина в дозе 10 мг регистрировались в более поздние сроки, чем это происходило при приеме 20 и 30 мг тиамина При этом значения и концентрации и экскреции указанных витаминов при приеме 20 и 30 мг тиамина являлись сравнимыми Таким образом, наименьшая среднесуточная экскреция отмечена при приеме 10 мг тиамина, а величина С-гпах сравнима с С-шах при приеме 20 мг тиамина Данное обстоятельство делает преимущественным применение тиамина в дозе 10 мг

Таблица 2

ДИНАМИКА ИЗУЧАЕМЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЕЛИЧИИ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ II ЭКСКРЕЦИИ С МОЧОЙ ТИАМИНА II РИБОФЛАВИНА ПРИ

ПРИЕМЕ НАГРУЗОЧНЫХ ДОЗ ВИТАМИНА В!

Доза С-тах В] в плазме крови (нг/мл) Ср сут выведение В, (мкг/ч) Среднесуточное выведение В2 (мкг/ч)

10 мг 33,63±6,21* 23,41±7,25* 10,84±3,9

20 мг 39,73±4,74** 41,32±9,13* 13,04±5,6

30 мг 56,63±13,62* 73,38±17 32* 19,42±6,1

* - р<0,05, ** - р<0,01

Среди пациентов с ХСН были сформированы 4 группы для длительного амбулаторного наблюдения Средний функциональный класс ХСН в исследуемых группах исходно составлял во второй, третьей, четвертой и контрольной (первой) группах соответственно 2,7±0,12, 2,6±0,18, 2,7±0,14

и 2,6±0.l7 - то есть преобладали больные с тяжелой степенью (ФК III) ХСН. 11 процессе лечения отмечено снижение функционального класса ХСН во всех группах пациентов (рисунок 2), в результате чего существенно увеличилось число больных с начальной (I ФК) и умеренной степенью ХСН (II ФК) во всех группах (таблица 5). Как видно из таблицы в контрольной (1-й) группе, как и во второй, третьей и четвертой, также отмечается снижение функционального класса ХСН у пациенте в, но происходит это заметно медленнее и В меньшей степени, чем в других группах сравнения (2-4). где стандартная терапия сопровождалась применением препарата магния без - и в сочетаний с витаминами группы В (В|, В:).

Таблица 3.

ДИНАМИКА ИЗУЧАЕМЫХ ПОКЛЗАТЕЯКЙ ВЕЛИЧИН КОНЦЕНТРАЦИИ 11 ПЛАЗМЕ КРОВИ И ЭКСКРЕЦИЙ С МОЧОЙ ТИАМИНА И РИБОФЛАВИНА ПРИ

ПРИЕМЕ НАГРУЗОЧНЫХ ДОЗ ВИТАМИНА lí:

Доза С-шах Ё2 в плазме Ср. сут выведение Ср.суточное

крови (нг/мл) Вт (мкг/ч) выведение В;

10 мг 1 8.43±6,65* 89,0±11,67* 15,36x1,70

20 мг ! 5.01 ±4.3 7 40,93±13,13 15,52±3.13

30 мг 3 1,3 1±7,22* 96,S9± 14,34* Í 7,95±2,<55

* - р<0.05

Рисунок 2.

ДИНАМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНО!ÜКЛАССА ХСН В ГРУППАХ ИССЛЕДОВАНИЯ.

О Исходный уровень ФК □ ч-з 12 недель терапии

2,5--I ■ .................З^Ш ----------------Н —.................... .........

2 ...... ........................ ........................ —.............— -..............

1,5---- " ......— ........... ........... .......... ...................

0.5 ...........- ......—- - ........... h 1-----

о —-LJ-—i—-Ll-l—i—-U-L_i—-L-—н

12 3 4

Наиболее раннее и выраженное снижение степени ФК наблюдается в 4-й группе (магния оротат+В1+В2) Уже со второй недели терапии в данной группе происходит заметное снижение степени ФК ХСН (2,7±0,12 —» 2,3±0,11, Д%14,82) После лечения (таблица 5) средний ФК ХСН достоверно (р<0,01) снизился во всех исследуемых группах (1-4) в первой до 1 8±0,12 (30,8%), р<0,001, во 2-й группе - до 1,5±0,18 (-44,4%), р<0,01, в 3-й - до 1,4±0,19 (-46,2 %), р<0,001 и в 4-й - до 1,3±0,22 (-51,9%) Из таблицы 5, как и на диаграмме (рисунок 2) видно, что через 12 недель после начала курса терапии среднее значение ФК ХСН у пациентов всех групп исследования уменьшилось Наиболее выраженные изменения произошли в группе, где наряду со стандартной терапией применялись препарат магния в сочетании с витаминами группы В

В ходе исследования изучена динамика баллов по ШОКС при различных вариантах терапии (таблица 5), непосредственно отражающих качество жизни пациентов

Как видно из таблицы 5 среднее количество баллов в начале исследования составляло в 1, 11, III и IV группах - 6,37±3,3, 5,87±3,3, 7,83±2,0 и 6,27±3,4, соответственно, что свидетельствовало о преобладании пациентов со II и III ФК ХСН в каждой из групп исследования Во второй группе в начале исследования пациентов с I ФК ХСН не было

В процессе курсового лечения больных ХСН среднее число баллов по шкале ШОКС достоверно снизилось (р<0,001), и разность баллов через 6 недель терапии, по сравнению с исходными цифрами выраженная в процентах к исходному состоянию (Д%), составила в I, II, III и IV группах, соответственно, - 5,76%, - 11,93%, - 26,16%, 14,79% (р<0,001) Наиболее выраженная положительная динамика наблюдалась в III группе, в то время как за этот же промежуток времени (6 недель) улучшение состояния пациентов во II и IV группе было сопоставимо, и не имело достоверной разницы (р>0,05)

Через 12 недель терапии результаты по группам исследований (баллы по ШОКС) 1-1V составили -18,94%, -30,4%, -54,63%, -53,68% (р<0,05) Динамика клинических

показателей в ходе лечения больных в IV группе (на фоне применения препарата магния в сочетании с витаминами Bi и В2), после 12 недель терапии, существенно отличалась от данных, полученных для 1, II и III групп В IV группе наблюдалась более ранняя и выраженная положительная динамика (р<0 05) состояния больных практически со второй недели терапии Последнее обстоятельство указывало на уменьшение выраженности признаков декомпенсации у пациентов в IV группе Прежде всего, это объясняется положительным влиянием магния, вступающего в обратимые хелатоподобные связи с органическими веществами, обеспечивающее катализ биохимических реакций и сочетанием данного влияния с положительным воздействием принимаемых витаминов (Bi и В2) на сердечную мышцу благодаря изменению гликолитических процессов в миокарде (Karaguenzian Н S , Mandel W J , 2000)

Таблица 4 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТЕСТА 6-МИНУТНОЙ ХОДЬБЫ

Группа I II III IV

Исход 233,62±10,2* 233,15±10,1 233,85±10,3 234,77±10,9*

2 недели 253,85±11,1 258,69±Ю,5 268,08±12,1 278,63±10,3*

Д% 8,66 10,95 14,64 18,68

4 недель 283,69±8,5* 287,85±13,5 305,23±11,8 328,08±14,5*

Д% 21,44 23,46 30,53 39,74

6 недель 311,08±14,2* 321,77±17,3 339,46±15,2* 363,0±13,5

Д% 33,16 38,01 45,16 54,62

8 недель 334,62±16,9 347,15±13,6* 372,31±17,9 395,62±10,8*

Д% 43,23 48,89 59,21 68,51

10 недель 348,23±17,3* 373,38±18,7 399,38±21,4 425,62±19,4*

Д% 49,06 60,15 70,79 81,29

12 недель 362,23±23,6 396,31±20,1 427,77±20,8* 451,77±21,7*

Д% 55,05 69,98 82,93 92,43

* - р<0 05

При оценке динамики теста 6-минутной ходьбы среднее число метров (I-I1I ФК ХСН), которое проходили больные за 6 минут при поступлении в стационар, было в I группе - 233,62±10,2, во II - 233,15±10,1, в III -233,85±10,3 и в IV - 234,77±10,9 Из приведенных значений (р<0,05) видно, что показатели теста 6-минутной ходьбы во всех четырех группах сравнения изначально были сравнимыми

Таблица 5. ДИНАМИКА СОСТОЯНИЯ СРАВНИВАЕМЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ ПО ШКАЛЕ Ш0КС У БОЛЬНЫХ ХСН ПРИ РАЗЛИЧНОЙ

ТЕРАПИИ

Группы / сроки ФК ХСН (баллы, М±т) Балл по шоке Д%

I 11 III

М ± т М ± т М ± т М ± т

I (п=29) Контрольная Исход 2,9 ±0,1* 6,7 ± 1.2 9,6 ± 0,7 6,37 ±3,31

2 нед. 2,8 ± 0,2 6.4 ± 1.1 9,6 ± 1,0 6.26 ± 3,4 -1,83

4 нед 2,8 ±0,1* 6,7 ± 1,4 9,2 ± 1,5 6,24 ± 3,2 -2,13

6 нед 2,7 1 1,4 6,6 ± 1,3* 8,8 ± 1,0 6,01 ±3,1 -5.76

8 нед 2,7 ± 1,2 6,3 ± 1,3 8,0 ± 1.0 5.65 ±2,7 -11.35

10 нед 2.0 ± 1.0 5,9 ± 1,0 8.0 ± 1,4 5,29 ± 3.0 -16,98

12 нед 2,3 ± 1.0 5,3 ± 0.7 8,0 ± 1,2 5,17 ± 2,9 -18,94

II (п=29) Магнерот Исход 2,8 ± 0,9 5,5 ± 0,7 9,3 ± 0.8 5,87 ± 3,3

2 йед. 2,6 ± 0,9 6,0 ± 1,2 8.5 ± 0.8 5,70 ±3,0 -2.84

4 нед 3,5 ± 0,7 6,0 ± 0.8 7,3 ± 0.8 5,60 ± 1,9 -4,63

6 нед 2,7 ± 0,6 5,5 ± 0,6 7,3 ± 0,8 5,17 ±2,4 -11,93

8 нед 3,0 ± 0,8 5,3 ± 0,5 6,4 ± 0,5 4,88 ± 1,7 -16,76

10 нед 3.0 ± 0.9 4,5 ± 0,6 5,3 ± 0.6 4.28 ± 1,2 -27.08

12 пед 2,5 ± 0,8 3,8 ± ОД* 6.0 ± 0,6 4.08 ± 1,8 -30,40

м — 03 Исход 6,4 ± 1,! 9,3 ± 0,5 7,83 ± 2,0

2 нед. 5,0 ± 0,8 6,5 ±1.1 8.5 ± 0,5 6.67 ± 1,8 -14.80

4 нед 4,5 ± 0,7 6,3 ± 0.8 8,0 ± 0,1* 6.28 ± 1,8 -19,77

6 пед 4,0 ± 1,0 6,0 ± 0.8 7,3 ± 0,6 5.78 ± 1,7 -26.16

N нед 10 пед 3,8 ± 1,6 5,1 ± 0,7 7,5 ± 0,7 5,46 ± 1,9 -30,17

3,0 ± 0,6 4.8 ± 0.7 7.0 ± 0,6 4,94 ± 2,0 3,55 ± 1,5 -36.81

12 нед 2.5 ± 0,9 4,6 ± 0.9 -54,63

(N СО + ^ СО IN + II н а о £ х — я £ Исход 2.8 ± 0,9 6,5 ± 0,7 9,5 ± 0.9 6,27 ± 3,4 5.97 ± 2,3

2 нед. 3.5 ± 0.7 6,4 ± 0,9 8,0 ± 0,7* -4,79

4 нед 3,7 ± 0,5 6,2 ± 0,4 7,6 ± 0,9 5,82 ± 2,0 -7,09

6 нед 3,5 ± 1,0 5,2 ± 0,4 7,3 ± 0.6 5,33 ± 1,9 -14,89

8 нед 3,0 ± 1,0 4,8 ± 0,7 7,5 ± 0,7 5,1! ±2,3 -18,44

10 нед 2,4 ± 0,8 4,2 ± 6,0 ± 0.2 4,21 ± 1,8 -32,83

12 нед 1,6 ± 0,5* 4,3 ± 1,3 2,90 ± 1,9 -53,68

Как свидетельствуют данные таблицы 4 установлено достоверное увеличение дистанции ходьбы в процессе лечения во всех группах больных. На 2-ой неделе отмечается различие в данном показателе между группами с преобладанием увеличения значений в группе применения магния (соответственно группам с 1-ой но 4-ю: 253,8SUI,1; 258,69-И0,5; 268.08±12,1; 278,63-10,3 м). Данная динамика наблюдалась па

протяжении всего этапа исследования и наибольшей разницы, по сравнению со значениями при поступлении пациентов в клинику достигала через 12 недель в IV группе (Д% 92,43)

Установлено, что комплексная терапия в сочетании с Магнеротом и витаминами группы В (В1 и В2) в дозе 10 мг приводит к повышению качества жизни больных с тяжелой ХСН О чем свидетельствует достоверное уменьшение числа баллов через 6 недель от начала исследования, во Н-1У группах (на -23,49, -28,70, -32,01 % соответственно, р<0,001) В контрольной группе улучшение качества жизни было наименьшим (-9,82 %), через 12 недель терапии оно составляло -21,83% В то время как в исследуемых группах (П-1У) имел место достаточно высокий уровень улучшения качества жизни -51,48±1,0, -60,46±3,2 и -63,64±4,1 баллов соответственно (МЬНР<3 -Миннесотский опросник качества жизни)

ВЫВОДЫ

1 Увеличение дозы тиамина (ВО приводит к повышению его максимальной концентрации в плазме крови, коэффициент корреляции между дозой тиамина и его С-мах в плазме крови г=0 96, р>0 05 Увеличение дозы рибофлавина (витамина В2) приводит к повышению его максимальной концентрации в плазме, коэффициент корреляции между дозой витамина В2 (рибофлавина) и С-мах плазмы г=0 75, р>0 05

2 При увеличении суточной дозы тиамина возрастает величина его суточной экскреции, пропорционально принимаемой дозе, коэффициент корреляции между дозой витамина В] и величиной его суточной экскреции г=0,98, р>0 01

3 Экскреция рибофлавина возрастает при увеличении принимаемой дозы В2, но данная зависимость не носит прямо пропорциональный характер

4 При раздельном применении тиамина и рибофлавина в нагрузочных дозах наблюдается феномен перекрестного усиления экскреции при приеме витамина В! (тиамина) в нагрузочных дозах наблюдается увеличение

экскреции витамина В2 (рибофлавина), прием нагрузочных доз витамина В2 сопровождается увеличением экскреции витамина В,

5 При приеме магния в равных дозах в составе оксида магния и оротата магния во всех точках фармакокинетической кривой концентрация магния при приеме в виде оротата превышает концентрацию магния при приеме его в виде оксида

6 Включение в комплексную терапию ХСН витаминов В| (тиамина) и В2 (рибофлавина) и магния приводит к достоверному улучшению качества жизни больных (по шкале ШОКС) В контрольной группе на 5,76% (р<0 05) по сравнению с исходом, на 11,93% (р<0 01) при добавлении магния оротата, на 26,16% (р<0 05) при добавлении витаминов В] и В2, на 14,79% (р<0 01) при добавлении комплекса магния оротат, витамина В| (тиамина) и витамина В2 (рибофлавина)

Практические рекомендации

1 Для повышения качества жизни пациентов с ХСН и увеличения толерантности к физическим нагрузкам целесообразно в состав стандартной комплексной терапии добавлять магний в сочетании с витамином В) и В2

2 При добавлении солей магния в состав стандартной комплексной терапии пациентов с ХСН предпочтительным является добавление магния оротата

3 При применении витамина Bi (тиамина) нецелесообразно увеличивать суточную дозу более 10 мг/сут, так как это приводит к прогрессирующему возрастанию экскреции данного витамина

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Конюхова О С , Красных JI М Фармакокинетические параметры витамина В2 при его назначении в виде монопрепарата в дозировках 10 мг, 20 мг и 30 мг // VIII Международный Съезд «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» ФИТОФАРМ, 21-23 июня 2004 г , Миккели, Финляндия стр 1 86-189

2) Конюхова О С Некоторые аспекты взаимодействия магния с лекарственными препаратами // Материалы научно-практической конференции с международным участием 9-10 сентября 2004 г, «Клиническая фармакология в России достижения и перспективы 30 лет» стр 302-305

3) Конюхова О С Фармакокинетические особенности всасывания магния у здоровых добровольцев при приеме его в виде различных соединений // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» тезисы докладов 18-22 апреля 2005 г , М , стр 628

4) Конюхова О С Сравнение фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание магния у здоровых добровольцев при его приеме в составе различных препаратов // Материалы IX Международного съезда ФИТОФАРМ и конференции молодых ученых Фитохимического общества «Растения и здоровье» «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» 22-25 июня 2005 г С-Пб стр 607-610

5) Конюхова О С , Моргунова Л М Выбор оптимальной нагрузочной дозы рибофлавина для лечения гиповитаминозов путем сопоставления фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание и выведение//«Биомедицина» № 2, 2006 г Стр 121-125

6) Конюхова О С , Ших Е В , Красных Л М Результаты применения магнийсодержащих препаратов и различных нагрузочных доз витаминов В] и В2 у добровольцев // «Вопросы питания» №6,2006 г Стр 24-29

Заказ№ 218/04/07 Подписано в печачь 26 04 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

. ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 , 1, ммм с/г ги , е-тай т/о@с/г га

Актуальность проблемы.

Актуальнейшими проблемами на сегодняшний день являются профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Ю.Н. Беленков, 2003; Е.И. Чазов, 2003; Р.Г. Оганов, 2003). Смертность от ХСН остается очень высокой. Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса, ежегодная смертность относительно постоянна и составляет 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин [63].

Витаминные, коферментные и минеральные препараты представляют собой немаловажную группу фармакологических веществ, применяемых для лечения и профилактики ССЗ. В последнее время они находят все более широкое применение в терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данные по результатам эффективности их применения, встречающиеся в литературе, противоречивы. В настоящее время практически не существует научно обоснованных рекомендаций по выбору оптимального комплекса и режиму дозирования препаратов данного профиля у пациентов с ХСН (98,67).

В литературе отсутствуют данные фармакокинетических исследований, определяющих особенности всасывания различных солей магния. Остается не изученным влияние приема нагрузочных доз витаминов на их содержание в плазме крови и выведение. Практически отсутствуют объективные данные по эффективности включения солей магния и витаминов группы В в терапию ХСН с точки зрения доказательной медицины (104, 31,270).

Резюмируя данные обстоятельства, несомненными и логически обоснованными являются актуальность и необходимость проведения дополнительных исследований в данном направлении.

Цель исследования.

Целью данной работы явилось изучение влияния различных нагрузочных доз витаминов Bi и В2 на динамику их концентрации в плазме и величину экскреции, а также оценить эффективность лечения больных с явлениями ХСН при добавлении к стандартной комплексной терапии витамина Вь В2 и магния.

Задачи исследования.

1. Изучить динамику концентрации тиамина (Вi) и рибофлавина (В2) в плазме крови при разовом приеме их здоровыми добровольцами в дозах 10, 20 и 30 мг.

2. Изучить зависимость между величиной принятой дозы витамина Bj (тиамина) 10, 20 и 30 мг и величиной его суточной экскреции.

3. Изучить зависимость между величиной принятой дозы витамина В2 (рибофлавина) 10, 20 и 30 мг и величиной его суточной экскреции.

4. Изучить динамику концентрации магния в плазме крови здоровых добровольцев при пероральном приеме в равной дозе в виде оксида магния и в виде оротата магния.

5. Сравнить клиническую эффективность при добавлении к стандартной комплексной терапии у пациентов с ХСН I-III ФК тиамина (В]) и рибофлавина (В2), магния оротата, а также сочетания магния оротата с витаминами Bi и В2 на фоне стандартной комплексной терапии.

Научная новизна работы.

Впервые проведено сравнительное изучение динамики концентрации магния в плазме крови здоровых добровольцев при его приеме в равной дозе в виде оксида и оротата магния.

Изучена концентрация тиамина и рибофлавина в плазме крови здоровых добровольцев при их однократном приеме в дозах 10, 20 и 30 мг.

Проведено сопоставление дозы принятого витамина с величиной его суточной экскреции.

Впервые показано, что применение нагрузочной дозы тиамина приводит к повышению экскреции в течение суток тиамина и увеличению экскреции рибофлавина; применение нагрузочной дозы рибофлавина приводит к повышению экскреции, как рибофлавина, так и тиамина.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При приеме магния в виде оротата отмечается более раннее и более высокое значение величины максимальной концентрации магния в плазме крови, чем при приеме магния в виде оксида

2. Прием нагрузочных доз тиамина приводит к увеличению его суточной экскреции с мочой.

3. Прием нагрузочной дозы рибофлавина приводит к увеличению его суточной экскреции с мочой. Прием нагрузочных доз рибофлавина увеличивает экскрецию тиамина.

4. Добавление в состав стандартной комплексной терапии магния в сочетании с витаминами В1 и В2 клинически более эффективно по сравнению с добавлением в состав стандартной комплексной терапии только магния или только витаминов группы В.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлена прямая корреляционная зависимость между величиной принятой дозы тиамина и величиной значения его максимальной концентрации в плазме крови (г=0.96, р>0.05).

Показано, что увеличение принимаемой дозы тиамина приводит к статистически достоверному увеличению его суточной экскреции с мочой (г=0.98, р>0.05).

Отмечено, что прием нагрузочной дозы тиамина приводит к статистически достоверному возрастанию выведения с мочой рибофлавина. Прием нагрузочных доз рибофлавина увеличивает экскрецию тиамина.

Показано, что наиболее раннее и выраженное снижение степени ФК ХСН, а также улучшение показателей качества жизни пациентов достигается при добавлении к стандартной комплексной терапии магния (магния оротата) в сочетании с витаминами В] и В2.

С помощью фармакокинетических методов исследования показано, что при приеме в равной дозе более высокие концентрации в плазме крови создаются при приеме магния оротата по сравнению с оксидом магния.

10

ВЫВОДЫ

1. Увеличение дозы тиамина (В]) приводит к повышению его максимальной концентрации в плазме крови, коэффициент корреляции между дозой тиамина и его С-мах в плазме крови i=0.96, р>0.05. Увеличение дозы рибофлавина (витамина В2) приводит к повышению его максимальной концентрации в плазме, коэффициент корреляции между дозой витамина В2 (рибофлавина) и С-мах плазмы г=0.75, р>0.05.

2. При увеличении суточной дозы тиамина возрастает величина его суточной экскреции, пропорционально принимаемой дозе, коэффициент корреляции между дозой витамина Bi и величиной его суточной экскреции i=0.98, р>0.05.

3. Экскреция рибофлавина возрастает при увеличении принимаемой дозы В2, но данная зависимость не носит прямо пропорциональный характер.

4. При раздельном применении тиамина и рибофлавина в нагрузочных дозах наблюдается феномен перекрестного усиления экскреции: при приеме витамина Bi (тиамина) наблюдается увеличение экскреции витамина В2 (рибофлавина), прием нагрузочных доз витамина В2 сопровождается увеличением экскреции витамина Bj.

5. При приеме магния в равных дозах в составе оксида магния и оротата магния во всех точках фармакокинетической кривой концентрация магния при приеме в виде оротат превышает концентрацию магния при приеме его в виде оксида.

6. Включение в комплексную терапию ХСН витаминов В, (тиамина) и В2 (рибофлавина) и магния приводит к достоверному улучшению качества жизни больных (по шкале ШОКС). В контрольной группе на 5,76% (р<0.05) по сравнению с исходом, на 11,93% (р<0.01) при добавлении магния оротата, на 26,16% (р<0.05) при добавлении витаминов В] и В2, на 14,79% (р<0.01) при добавлении комплекса магния оротат, витамина Bi (тиамина) и витамина В2 (рибофлавина).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения качества жизни пациентов с ХСН и увеличения толерантности к физическим нагрузкам целесообразно в состав стандартной комплексной терапии добавлять магний в сочетании с витамином В] и В2.

2. При добавлении солей магния в состав стандартной комплексной терапии пациентов с ХСН предпочтительным является добавлении е магния оротата.

3. При применении витамина В1 (тиамина) нецелесообразно увеличивать суточную дозу более 10 мг/сут, так как это приводит к пргрессирующему возрастанию экскреции данного витамина.