Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Недостаточность магния при использовании комбинированных оральных контрацептивов: частота, факторы риска, методы профилактики и коррекции

На правах рукописи

ВЯТКИНА Ирина Сергеевна

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МАГНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ: ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА, МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ И КОРРЕКЦИИ

14.01.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005549945

Иркутск - 2014

005549945

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Иркутск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, чл.-корр. РАМН, профессор Колесникова Любовь Ильинична доктор медицинских наук, профессор Сутурина Лариса Викторовна

Официальные оппоненты:

Флореисов Владимир Вадимович, доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации», заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом гинекологии детей и подростков).

Лртымук Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ ВПО ((Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации», заведующая кафедрой акушерства и гинекологии).

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится » 1-с.г 2014 г. в часов на заседании диссертационного

совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. ТимирязеваДб.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайтс www.nzmedek.ru Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан /Л201 ^г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор у' Шолохов Леонид Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Гормональная контрацепция является одним из наиболее распространенных методов предохранения от нежелательной беременность (Макаршцев Я.А. и др., 2012; Mansour D., 2014; Grindlay К. et al., 2014). С 70-х годов XX века опубликовано большое количество работ по изучению влияния гормональных контрацептивов на микроэлементарный состав женского организма, в которых было доказано снижение уровня магния при приеме КОК (Goldsmith N.F, et al., 1970; Durlach J, 1970; Olatunbosun D.A, 1974; Goulding A, 1977). Результаты этих исследований были подтверждены в более поздних исследованиях (Сухих Г.Т., Межевитова Е.А., Ако-пян А.Н. и др., 2007; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Лебедев В.А. и др., 2009; Stanton M.F., Lowenstein F.W., 1987; Blum М.. et al, 1991; Hameed A. et al., 2001; James MF., 2010; Akinloye O, et al., 2011; Labygina A.V,Suturina L.V., Kolesnikova L.I. et al., 2011).

Среди микроэлементов магний занимает второе место по содержанию в клетке и четвертое место среди катионов, присутствующих в организме человека (Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л., 1982; Святов И.С., 1999; Громова О.А., Кудрин А.В., 2001; Городецкий В.В., Талибов О.Б., 2003). Нормальный уровень магния в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека (Фофанова И.Ю., 2013). Распространенность дефицита магния в популяции составляет от 16 до 42%, при этом в России недостаточность магния среди патологий элементного статуса занимает лидирующую позицию наряду с дефицитом йода, кальция и цинка (Школышкова М.А., Чупрова С.Н., Калинин Л.А. и др., 2004; Громова О. А., 2006. Недогода С.В., 2009; Акарочкова Е.С., 2009; Engstrom A., Tobelmann R., 1983).

Женщины в норме имеют более высокие депонированные концентрации данного микроэлемента, это биологически целесообразно в связи с активным участием магния в реализации репродуктивной функции (Громова О.А., 2006). Однако, по имеющимся данным, 20-63% женщин в возрасте 18-45 лет имеют пограничный или умеренный дефицит магния, проявляющийся как биохимически, так и клинически (Schimatschek H.F., Rempis R., 2001; Roland J. Elin., 2006).

При снижении содержания магния могут развиваться нарушения в функционировании сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной и других систем (Спасов А.А., 2000; Громова О .А., 2006; Акарачкова Е. С., 2007; Торшин И.Ю., Громова О.А., Рудаков К.В., 2009). По мнению ряда авторов, недостаточность магния лежит в основе развития синдрома предменструального напряжещш и дисменореи (Акарачкова Е.С., 2007; Громова О.А. Серов В.Н. Тор-шин В.Ю., 2008). Имеются сведения, что 55-65% женщин, страдающих предменструальным синдромом, имеют дефицит магния (Межевитинова Е.А., Акопян А.Н., 2007; Лебедев В.А., Пашков В.М., Буданов П.В., 2008).

Обращает на себя внимание, что наиболее часто встречающиеся побочные эффекты применения КОК клинически идентичны проявлениям ПМС, в развитии которого роль недостаточности магния доказана (Межевитинова Е.Л., Акопян А.Н., 2007; Лебедев В.А., Пашков В.М., Буданов П.В., 2008; Derzko С. М., 1990; Luisi, A. F., 2003). Известно, что иероральный прием эстрогенсодержащих препаратов может способствовать нарушению абсорбции магния в кишечнике (Torshin I.Y., Gromova O.A.,2009), повышению активности паращитовидной железы с увеличением секреции паратгормона. Это провоцирует перемещение в кровь кальция, который является прямым антагонистом магния (Hoorn E.J., Zietse R., 2012). Установлено влияние эстрогенов на транскрипцию гена TRPM6, который является основным фактором, отвечающим за регуляцию транспортировки магния (Zheng F.F., Wu R.C., Smith C.L. et al., 2005; Groenestege W.M., Hoenderop J.G., Knoers N., Bindeis R.J., et al., 2006; Moriarty K„ Kim K.H., Bender J.R., 2006; Fu X.D., Cui Y.H., Lin G.P., et al., 2007).

По данным Министерства здравоохранеш!я и социального развития РФ, около 80% населения нашей страны проживают в условиях хронического стресса, а женское население имеет особенно высокий риск его развития (Щербатых Ю. В., 2006). Хронический стресс является одной из основных причин, обусловливающих нарушение поступления и утилизации магния в организме (Cernak I., Savic V., Kotur J., et al., 2000; Gartside P.S., Glueck C.J., 2009). В этих условиях использование комбинировшшых оральных контрацептивов может усугублять имеющуюся недостаточность маг ния с дальнейшим снижением стрессоустойчивости.

В то же время отсутствуют убедительные доказательства эффективности применения препаратов магния для профилактики побочных эффектов гормональной контрацепции и коррекции клинических симптомов дефицита магния (Дадак К., 2013). Все вышеизложенное определило целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования:

Разработать эффективный алгоритм профилактики и лечения недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста, применяющих комбинированные оральные кон-трацаптивы для улучшения переносимости гормональной контрацепции.

Задачи исследования:

1. Определить частоту, факторы риска и клинические маркеры недостаточности Mg у женщин молодого репродуктивного возраста, заинтересованных в применении комбинированных оральных контрацептивов.

2. Оценить риск развития побочных эффектов гормональной контрацепции у женщин с недостаточностью магния.

3. Установить эффективность ежедневного применения комбинированного препарата, содержащего 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина для профилактики, побочных эффектов комбинированных оральных контрацептивов и развития дефицита магния на фоне гормональной контрацепции.

4. Определить клиническую эффективность применения комбинированного препарата, содержащего 400 мг магния и 40 мг пиридоксина для коррекции недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста, применяющих комбинированные оральные контрацептивы.

Научная новизна исследования

Впервые показано, что магний-дефицитные состояния ассоциированы с увеличением частоты побочных эффектов гормональной контрацепции: масталгии, головной боли, снижения либидо. На основании результатов открытого сравнительного рандомизированного исследования доказано, что ежедневное применение у женщин молодого репродуктивного возраста комбинированного препарата, содержащего 200 мг магния и 20 мг пиридоксина с 3 по 6 месяц после начала использования КОК способствует эффективному снижению частоты наиболее частых побочных эффектов гормональной контрацепции и предотвращает формирование магний-дефицитных состояний.

Получены новые дшшые о повышении стрессоустойчивости женщин, использующих на фоне гормональной контрацепции предложенную схему ежедневного профилактического приема препарата магния и пиридоксина.

Установлено, что использование комбинировашюго препарата, содержащего 400 мг магния и 40 мг пиридоксина в предложенном режиме у пациенток с доказанной недостаточностью магния, существенно улучшает переносимость комбинированных оральных контрацептивов и способствует снижению ситуативной тревожности.

Практическая значимость работы

Установлено, что такие сопутствующие заболевания, как: первичная дисменорея, мастопатия, воспалительные заболевания органов малого таза, синдром предменструального напряжения и гиперпролактинемия являются потенциальными предикторами недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста, планирующее применение гормональной контрацепции.

Впервые дано обоснование необходимости раннего выявления недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста, использующих комбинированные оральные контрацептивы. Предложены эффективные подходы к улучшению переносимости гормональ-

5

ной контрацепции и повышению стрессоустойчивости молодых женщин на основе профилактики и коррекции недостаточности магния.

Методология и методы исследования

Обследование включало анализ медицинской документации, анкетирование, психологическое исследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, щитовидной железы и молочных желез. Определение тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4 св), пролактина проводилось на ИФА-анализаторе анализаторе. Содержание магния в сыворотке крови и моче определялось на биохимическом анализаторе BTS-ЗЗО (Испания) с помощью коммерческого набора МАГНИЙ-ХВ (Biocon, Германия). Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.1.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. К факторам риска обнаружения дефицита магния у женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих гормональную контрацепцию, относятся: первичная дисменорея, воспалительные заболевания органов малого таза, синдром предменструального напряжения, мастопатия и гиперпролактинемия в анамнезе; а также снижение показателей стрессоустойчивости. Недостаточность магния ассоциирована с возрастанием риска возникновения на фоне гормональной контрацепции масталгии, головной боли, снижения либидо.

2. Ежедневное использование на фоне приема КОК в течение 3-х месяцев препарата, содержащего 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина, обеспечивает эффективную профилактику дефицита магния, предотвращение развития побочных эффектов гормональной контрацепции (масталгии, головной боли, психоэмоциональных и мотивационных нарушений) и способствует снижению ситуативной и личностной тревожности.

3. Применение 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки при использовании КОК у женщин с установленной недостаточностью магния позволяет к 6-9 месяцу приема эффективно корректировать побочные эффекты контрацепции, клинические симптомы недостаточности магния и показатели ситуативной тревожности, но не обеспечивает полной нормализации лабораторных показателей.

Степень достоверности

Научные положения и выводы обоснованы достаточным объемом выполненных исследований, с использованием современных методов, сертифицированного оборудования и реактивов, статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета современных статистических компьютерных программ

Апробация работы

Материалы исследоваши представлены и обсуждены на XIII и XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2012, 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2013); VI Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2013)

Личное участие автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, апробации результатов исследования, обработке и интерпретации полученных данных, подготовке основных публикаций но выполненной работе, оформлении текста кандидатской диссертации.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 печатных работах из них 3 в журналах и изданиях, рекомендованных к публикации ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 103 стршшцах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы (93 отечествешгых и 84 иностранных источников). Текст диссертации иллюстрирован 17 таблицами и 26 рисунками в виде диаграмм, схем и графиков.

ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объекты и дизайн исследования

Исследование проводилось в ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» СО РАМН (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук Л.И. Колесникова) в период с 2011 по 2012 гг.

На первом этапе работы было проведено рекрутирование, анкетирование и комплексное лабораторное и инструментальное обследование 138 женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих прием комбинированных оральных контрацептивов.

Критериями включениями были возраст 18-25 лет, соответствие критериям категории I приемлемости использования гормональных контрацептивов (ВОЗ 2010).

Критериями исключения были: лактация, артериальная гипертензия (АД 160/100 и выше, ангиопатии), тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии в анамнезе, большой объем оперативного вмешательства, длительная иммобилизация, ИБС, инсульт в анамнезе, заболевания клапанов сердца с осложнениями (легочная гипертензия, подострый бактериальный эндокардит в анамнезе, курение (> 15 сигарет в сутки), мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, рак молочной железы в настоящее время.

По результатам обследования была исключена 1 девушка с раком щитовидной железы. Таким образом, в исследование были включены 137 женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение КОК.

На втором этапе нашей работы (рис.1) были сформированы группы женщин в зависимости от содержания магния в сыворотке крови. Первую группу составили 88 (64%) женщин, планирующих прием КОК, у которых был выявлен уровень магния в сыворотке крови, соответствующий референсным значениям (0,78-1,05 ММ/л). Сниженное содержание Mg (0,68±0,03 ММ/л) установлено у 47 девушек (36%) (2 группа исследования).

Рис. 1. Дизайн открытого сравнительного рандомизированного исследования эффективности применения препарата магния и пиридоксина для профилактики побочных эффектов КОК у женщин молодого репродуктивного возраста.

На третьем этапе 88 женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение КОК, с исходно нормальным уровнем магния в сыворотке крови (группа 1) были рандо-мизированы на 2 подгруппы:

подгруппа 1а - 44 женщины молодого репродуктивного возраста, применяющие КОК, которые с 3 месяца получали магния цитрат 1236,86 мг в сутки, что соответствует 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина («МАГНЕ В 6 форте», «.ЧАКОП-А УПМТ18», Франция).

подгруппа 16 - 44 женщины молодого репродуктивного возраста, применяющие комбинированные оральные контрацептивы, не получающие профилактику препаратами магния. Для рандомизации использовался метод конвертов.

Всем женщинам с гипомагнезиемией (п=47) на этом этапе был назначен препарат магния в дозировке 2473,72 мг в сутки, что соответствует 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина. 12 женщин отказались от дальнейшего наблюдения (рис. 2). Таким образом, группа 2 разделилась на 2 подгруппы:

подгруппа 2а - 17 женщины с недостаточностью магния, применяющие КОК, которые получали магния цитрат 2473,72 мг в сутки, что соответствует 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина.

подгруппа 26 - 20 женщин с недостаточностью магния, применяющие комбинированные

оральные контрацептивы, отказавшиеся от применения препарата магния.

Рис. 5. Дизайн сравнительного проспективного исследования оценки клинической эффективности применения препарата магния и пиридоксина у женщин молодого репродуктивного возраста с установленной недостаточностью магния на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.

Методы исследования

Обследование включало анализ медицинской документации, анкетировшше, общеклиническое, объктивное и гинекологическое обследование включая кольпоскопию.

Инструментальные методы исследования

Ультразвуковое исследование органов малого таза при помощи прибора «А1ока-5500» влагалищным датчиком 5,0 МГц. Дня оценки анатомического состояния щитовидной железы и молочных желез проводили ультразвуковое исследование на аппарате «А1ока-5500» с линейным датчиком 7,5 МГц.

Лабораторные методы исследования

В качестве материала для исследовшшя использовалась сыворотка крови и суточная моча Кровь брали из локтевой вены с 8 до 9 часов утра, на 3-9 день менструального цикла, натощак. Определение тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4 св), пролактина проводилось на ИФА-анализаторе анализаторе «Multiskan ЕХ» с использованием стандартных наборов «Алкор Био» (Россия) в лаборатории физиологии и патологии и эндокргашой системы ФГБУ НЦ ПЗСРЧ СО РАМН (руководитель - д.м.н., профессор, Л.Ф. Шолохов). Содержание магния в сыворотке крови и моче определялось на биохимическом анализаторе BTS-330 (Испания) с помощью коммерческого набора МАГНИЙ-ХВ (Biocon, Германия).

В ходе анкетирования проводилась оценка ситуативной и личностной тревожности по шкале Ч. Д. Спилбелгера в модификации IO.JI. Ханина (Хашш ЮЛ., 1976).

Методы статистической обработки результатов исследования

Полученные фактические материалы в виде количественных и качественных клинических, регистрировались в компьютерной базе данных с помощью электронных таблиц Excel. Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., США) (правообладатель лицензии - НЦ ПЗСРЧ СО РАМН) (ГланцСА., 1999). Проводилось вычисление следующих показателей: М- средней арифметической, Me - медианы, т - средней ошибки, а — среднеквадратичного отклонения, минимальных и максимальных значений. Были использованы различные методы параметрической и непараметрической статистики с критическим уровнем значимости равным 5 % (0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика обследованных женщин

Средний возраст женщин, принявших участие в исследовании, составил 19,8±2,05 лет. Возраст наступления менархе - 12,28±0,46 лет. 94,16% женщин до начала приема КОК имели регулярный менструальный цикл. Продолжительность менструального цикла составила 24-36 дней (29,8±3,51 дня), длительность менструальных выделений 5,2±2,2 дня. Возраст начала половой жизни составил 17,45±0,87 лет. В анамнезе роды были у 4 (2,9 %) обследуемых женщин, медицинские аборты у 12 (8,68%), 86,86% обследованных женщин, не имели беременностей. 5 (3,58%) женщин отметили маточные кровотечения в анамнезе.

Среди перенесенных заболеваний отмечены: детские инфекции у 29 (21,16%) женщин, ОРВИ - 24 (17,5%), острый бронхит - 4 (2,9%), аппендэктомия у 2 (1,5%), герниопластика у 1 (1,25%) женщины. У 72,9% обследованных женщин выявлена сопутствующая соматическая патология. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями являются хронический гастрит (22,6%), хронический тонзиллит (20,4%) и хронический пиелонефрит (17,5%). У 58,4% женщин на момент обследования, была выявлена гинекологическая патология. Наиболее частой гинекологической патологией является дисменорея первичная, диффузная мастопатия и синдром предменструального напряжения.

При анализе клинических характеристик женщин молодого репродуктивного возраста с различным содержанием магния установлено, что характер менструальной функции, средний возраст наступления менархе в группах не имел значимых отличий. При дефиците магния (группа 2) женщины чаще имели медицинские аборты в анамнезе по сравнению с 1 группой (14,2% против 5,68%).

Наиболее значимыми факторами риска сниженного уровня магния были: дисменорея первичная, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, синдром предменструального напряжения, диффузная мастопатия, гиперпролактинемия в анамнезе (рис. 3). В то же время средние значения пролактина в группах женщин с различными уровнями магния, не имели статистически значимых различий (494,2 ± 149,8 мЕД/мл для 1 группы; 464 ± 159,38 мЕД/мл для 2 группы).

Кроме того, у женщин 2 группы в отличии от группы 1 отмечены более высокие показатели ситуативной и личностной тревожности (рис. 3).

! 50 45 40

35 30 25 20 35 10

эк »Группа 1

Группа 2

V''

Примечание: *-р< 0,01

Рис. 3. Гинекологическая патология у женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение КОК, с нормальным (1 группа) и сниженным (2 группа) уровнем магния (* -р< 0,01)

Ситуативная тревожность

100 30

во 70 50 50 40 30 20 10 С

а низкая

сред шн & йысоюн

1груп и

2 группа

Личностная тревожность

"ОП 90 1 ЯП {70

60 г

50 -10 30 20 • 10 3

з» низка» средним

1 группа 2 группа

Примечание: * -р< 0,01

Рис. 4. Показатели ситуативной и личностной тревожности у женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение КОК, с нормальным (1 группа) и сниженным (2 группа) уровнем магния

На следующем этапе нами проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности применения препарата магния и пиридоксина для профилактики побочных эффектов КОК у женщин молодого репродуктивного возраста.

В ходе нашего исследования масталгия до начала приема КОК в среднем отмечена у 18% женщин молодого репродуктивного возраста (Рис. 5). В подгруппе с нормальным уровнем магния на фоне профилактического приема препарата магния в сочетании с пиридоксином происходило статистически значимое снижение частоты жалоб на масталгию. У женщин, не получающих профилактику с использованием данного препарата, достоверного изменения частоты данного симптома не выявлено.

По данным разных авторов, головная боль встречается у 2-11% женщин, использующих гормональную контрацепцию (Макацария А.Д., Саидов P.A., 2004). По нашим данным, в подгруппе женщин, у которых профилактическое лечение не проводилось, частота головной боли к 6-му месяцу приема КОК значимо не менялась, тогда как среди женщин, получавших профилактику препаратом магния и пиридоксина, отмечено статистически значимое снижение частоты жалоб на головную боль через 6 месяцев приема КОК (Рис 6).

100 | 100

90 j 90

80 70 ! 80 | 70

60 50 60 50

¿0 ' ld 40 * ld

30 ie 30 16

:о 20

10 * 10 * *

0 9 Q

До Через 6 Через 9 До Через 6 Через 3

приема глее ГЛСС n риемл v\OC г-лес

НО-! KOK

Примечание: * -р< 0,01

Рис. 5. Динамика частоты масталгии Рис. 6. Динамика частоты головной боли в подгруппах 1а и 16. в подгруппах 1а и 16.

Снижение либидо является достаточно частой жалобой у женщин, принимающих КОК. У женщин с нормальным уровнем магния, получающих профилактику препаратами магния, не

было отмечено изменения либидо в течение 9 месяцев приема КОК, в то время, как у женщин, не принимающих препараты маг ния, выявлено увеличение частоты жалоб на снижение либидо к 6 месяцу использования гормональной контрацепции (Рис. 7).

Во время профилактического приема 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина наблюдалось снижение частоты жалоб на нервозность, раздражительность и беспокойство. Женщины, не применяющие профилактически магний-содержащий препарат достоверно чаще жаловались на нервозность, раздражительность и беспокойство, а также снижение работоспособности (Рис 8).

100

90

во —

/О г~

бо 450

40 - -зо 4 20 -10 о

16

100 90 ви

/О 60 50 40

До Через О Через 9 приема мес мес КОК

■ .а "6

До Через 0 Чеоез 9 приема мес мес КОК

Примечание: * -р< 0,01

Рис. 7. Динамика частоты жалоб на Рис. 8. Динамика частоты жалоб па

снижение либидо нервозность, раздражительность

в подгруппах 1а и 16. беспокойство в подгруппах 1а и 16.

В подгруппе женщин, не получающих в качестве профилактики магний-содержанщй препарат, не было отмечено статистически значимого изменения ломкости ногтей на фоне приема КОК в течение 9 месяцев. В свою очередь, у женщин, принимающих 200 мг магния в комбинации с пиридоксином, через 3 месяца приема отмечено снижение частоты жалоб с 28% до 13%.

Па фоне приема 200 мг магния в комбинации с 20 мг у женщин не происходило увеличения частоты жалоб на судороги в икроножных мышцах (6% до приема КОК и 8 % через 6 мес), а после прекращения приема магния к 9 месяцу, приема КОК судороги наблюдались уже у 23% обследованных женщин. У не принимающих магний-содержащий препарат через 6 месяцев судороги отмечались в 12%, а через 9 месяцев - в 31% случаев. 14

Недостаточность магния сопровождает почти все стрессовые состояния у человека (Го-ризонтова П. Д., Белоусова О. П., Федотова М. П., 1988; Бее^ М8., 1998; Акарачкова Е. С., 2007). Среди женщин, получавших 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина в отличие от подгруппы сравнения, выявлено увеличение доли лиц с низкими показателями ситуативной и личностной тревожности (с 58% до 78%) за счет снижение количества женщин со средними показателями тревожности (с 32% до 16%), что свидетельствует о повышении стрессоусгойчи-вости.

В ходе исследования нами было выявлено, что у женщин с исходно нормальным уровнем магния в сыворотке крови, не получающих профилактически магний-содержащий препарат к 9-му месяцу использования КОК регистрируется значимое снижение концентраций магния в сыворотке крови (таб. 1), в то время как у девушек подгруппы, где проводилось профилактическое лечение, существенных изменений уровней магния в сыворотке крови и суточной моче не отмечено.

Полученные результаты свидетельствуют об эффективности профилактического приема комбинированного препарата, содержащего 200 магний и 20 мг пиродоксина для предотвращения развития недостаточности магния и побочных эффектов гормональных контрацептивов у женщин молодого репродуктивного возраста

Таблица 1

Динамика концентраций магния в сыворотке крови и суточной моче в подгруппах с нормальным уровнем магния

Подгруппа 1а До начала приема КОК Через 6 месяцев Через 9 месяцев Уровень значимости

Л^ в сыворотке крови ммоль/л 0,83 ±0,06 0,86±0,06 0,83±0,06

в суточной моче мг/24ч 56,25±10,5 57,89±10,13 54,3±8,62

Подгруппа 16

М;; в сыворотке крови ммоль/л 0,84±0,07 0,80*0,07 0,78±0,08 р^0.00007 0,00001 0,0002

в суточной моче мг/24ч 5б,1±9Д 43,19± 12,49 39,7±11,56 рм^О.ОООО] ры= 0,00001

У женщин с установленной недостаточностью магния нами было проведено сравнительное проспективное исследование оценки клинической эффективности применения препарата магния и пиридоксина на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов (Рис.2).

Всем женщинам со сниженным уровнем магния было назначено 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина. Однако начать прием препарата согласились лишь 17 женщин, остальные пациентки по разным причинам от этого отказались.

В подгруппе женщин, принимающих 400 мг магния в комбинации с 40 мг хтиридоксина, отмечено снижение частоты жалоб на масталгию с 28% до 8% соответственно в отличие от подгруппы отказавшихся от приема препарата, не выявлено изменение частоты данного симптома (Рис. 9). Среди женщин, не принимающих магний-содержащие препараты, не было отмечено изменение частоты головной боли, так же на фоне приема 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина доля женщин с этим симптомом уменьшилась, с последующим ее увеличением через 3 после отмены препарата месяца (Рис 10).

100 90 80 70 00 50 40 30 20 10 0

■ 2а 26

£0 Через 6 Через 9 приема мес ллес КОИ

100 90 80 70 00 50 40 30 20 10 О

26

До Через 6 Чеэез 9 приема мес тес КОК

Примечание: * -р< 0,01

Рис. 9. Динамика частоты масталгии Рис. 10. Динамика частоты головной

в подгруппах 2а и 26. боли в подгруппах 2а и 26.

В подгруппе женщин со сниженным уровнем магния, не принимающих препараты магния произошло более раннее (к 6 месяцу) снижение либидо на фоне приема КОК при обследовании к 6 месяцу, по сравнению с женщинами, принимающими препараты магния у которых, снижение либидо произошло к 9 месяцу приема КОК (Рис 11).

Жалобы на нервозность, раздражительность, беспокойство предъявляли 49% женщин с недостаточность магния, отказавшихся от лечения, и на протяжении периода наблюдения этот показатель не менялся. Женщины, принимавшие 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина, отметили снижение частоты жалоб на нервозность, раздражительность, беспокойство (Рис 12).

Примечание: * -р< 0,01

Рис. 11. Динамика частоты жалоб Рис. 12. Динамика частоты жалоб

на снижение либидо нервозность, раздражительность и

в подгруппах 2а и 26. беспокойство в подгруппах 2а и 26.

В группе пациенток, не получавших магний-содержащие препараты, выявлено увеличение частоты жалоб на судороги в икроножных мыщцах к 9 месяцу приема КОК с 30% до 55%, тогда как во 2а подгруппе доля пациенток с судорогами снизилась с 47% до 23%. Необходимо отметить, что среди женщин, у которых проводилась коррекция недостаточности магния, через 6 месяцев наблюдения отмечено статистически значимое уменьшение частоты жалоб на снижение работоспособности с 52,9% до 23,95.

В этой же группе, в отличие женщин, не принимавших препарат, через 6 месяцев увеличилась доля пациенток с низким уровнем ситуативной тревожности с 10% до 33,7 % (р= 0,01) и снизилось число женщин с высоким ее уровнем с 63,4% до 41%(р=0,01).

Таблица 2

Динамика концентраций магния в сыворотке крови и суточной моче в подгруппах со ____сниженным уровнем магния___

Подгруппа 2а До начала приема КОК Через 6 месяцев Через 9 месяцев Уровень значимости

в сыворотке крови ммоль/л 0,67 ±0,05 0,75±0,04 0,75±0,04 ро-6 -0,0005; ра-е= 0,001

\1>4 в суточной моче мг/24ч 20,7±8,99 29,82±7,8 34,05±9,5 Ро* - 0,0006

Подгруппа 26

Мц в сыворотке крови ммоль/л 0,67±0,05 0,69±0,03 0,72±0,04 />„,= 0.001 р«.,« 0,003

Мц в суточной моче мг/24ч 25,55±10,58 27,8 ±9,6 33,9 ±8,9 Ро. 1=0,004

В ходе исследования было показано, что вне зависимости от приема магний-содержащих препаратов к 9 месяцу приема КОК у жешцин с дефицитом магния отмечается некоторое повышение его содержания в сыворотке крови и суточной моче, однако уровень магния не достигает нормальных значений. Необходимо отметить, что у пациенток на фоне КОК, принимавших 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки, концентрации магния в сыворотке крови повышаются раньше - уже к 6-му месяцу использования КОК (Таб 2).

Таким образом, в результате проведенного исследования установлены маркеры недостаточности магния в когорте жешцин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение комбинированных оральных контрацептивов и дано обоснование профилактики и коррекции недостаточности магния для улучшения переносимости гормональной контрацепции.

Выводы

1. У обследованных женщин молодого репродуктивного возраста, планирующих применение комбинированных оральных контрацептивов, дефицит магния выявлен в 33,7% случаев. В дальнейшем на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов в этой группе женщин отмечен повышенный риск развития масталгии (ОР=1,48), головной боли (ОР=1,57), снижения либидо (ОР=1,63).

2. Пациентки с недостаточностью магния характеризуются более высокой частотой, чем в группе сравнения, первичной дисменореи (42,8%, против 15,9% р=0,000; ОР=1,58), диффузной мастопатии (46,9% против 15,9%, р=0,000; ОР=1,62), ПМС (34,7% против 13,6%, р=0,007; ОР=1,52) и гиперпролактинемин в анамнезе (14,3% против 4,6%, р=0,03; ОР=1,9) и чаще предъявляют жалобы на нервозность, раздражительность, беспокойство (59,4% против 16,2%, р=0,000; ОР=2,6), выпадение волос, (59,45% против 23,7%, р=0,000; ОР=1,51), ломкость ногтей (56,75% против 25%, р=0,000; ОР=1,57), снижение работоспособности (48,6% против 6,25%, р=0,000; ОР=3), головную боль (42,8% против 10%, р=0,000; ОР=3,1), нарушение сна, (40,5% против 6,25%, р=0,000; ОР=3,4), судороги в икроножных мышцах ( 37,83% против 2%, р=0,000; ОР=3,8), подергивание век (29,7% против 7,5%, р=0,001; ОР=2,6; ОР=1,9), снижение либидо (27,2% против 11,25%, р=0,03; ОР=1,51), диспепсические явления (24,3% против 5% р=0,002; ОР=2), ощущение «комка в горле» ( 18,9% против 1,25%, р=0,000; ОР=3,1).

3. Обследованные женщины с недостаточностью магния имеет более низкие показатели стрессоустойчивое™ с высоким уровнем как ситуативной, так и личностной тревожности по сравнению с группой, где уровень магния соответствует референтным значениям (63% против 11%, р2=0,007, и 63% против 8%, соответственно, р2=0,013).

4. У женщин с исходно нормальным уровнем магния через 3 месяца профилактического приема 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина в сутки на фоне использовшшя КОК, в

отличие от группы сравнения, снизилась частота жалоб на масталгию (с 18,8% до 4% р=0,01), головную боль (с 18,8% до 4 % р=0,01), нервозность, раздражительность и беспокойство (с 21,3% до 5 % р=0,03), и отсутствуют изменения либидо. Кроме того, в данной группе зарегистрировано снижение частоты судорог, положительная динамика состояния волос, ногтей и улучшений работоспособности (все р<0,001)

5. На фоне профилактического приема 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина в сутки при использовашш КОК, в отличие от группы сравнения, через 3 месяца отмечено увеличение доли женщин с низкими уровнями ситуативной (с 58,3% до 77,8%, р=0,01) и личностной тревожности (с 52% до 73%, р=0,01) за счет снижения количества женщин со средними показателями ситуативной (с 33,3% до 16,7%, р=0,01) и личностной тревожности (с 37 % до 21 %, р= 0,01).

6. У женщин с исходно нормальным уровнем магния в сыворотке крови, не получавших профилактически 200 мг магния в комбинации с 20 мг пиридоксина в сутки, через 9 месяцев использования КОК снизились концентрации магния в сыворотке крови ( с 0,84±0,07 до 0,78±0,08 ммоль/л, р=0,000) и суточной моче (с 56,1±9,1 и 39,7±11,56 мг/сут, р=0,000), в то время как у девушек подгруппы, где проводилось профилактическое лечение, существенных изменений уровней магния в сыворотке крови и суточной моче не отмечено.

7. У пациенток с недостаточностью магния через 3 месяца приема 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки на фоне использовшшя КОК, в отличие от группы сравнения, статистически значимо снизилась частота жалоб на головную боль (с 52,9% до 17,6% р=0,000), нервозность, раздражительноть и беспокойство (с 52,9% до 17,65%, р=0,000), сниже-1ше работоспособности (с 52,9% до 23,9%, р=0,000), дрожание пальцев рук (с 47% до 17,6%, р=0,01), нарушения сна (с 41,2% до 17,6%, р=0,01).

8. В группе женщин с недостаточностью магния, принимавших на фоне КОК 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки, в отличие от пациенток, отказавшихся от лечения, через 6 месяцев увеличилась доля пациенток с низким уровнем ситуативной тревожности (с 10% до 33,7 %, р=0,005) и снизилось число женщин с высоким ее уровнем (с 63,4% до 41%, р=0,005).

9. К 9-му месяцу гормональной контрацепции у женщин с дефицитом магния вне зависимости от приема магпий-содержащих препаратов отмечено некоторое повышение содержания магния в сыворотке крови и суточной моче, однако его уровень не достигает нормальных значений. У пациенток на фоне КОК, принимавших 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки, концентрации магния в сыворотке крови повышаются раньше - уже к 6-му месяцу использования КОК ( с 0,67±0,05 до 0,75±0,04, р=0,001).

Практические рекомендации

1. Женщин с первичной дисменореей, воспалительными заболеваниями органов малого таза, ПМС, мастопатией и гипсрпролактипемии в анамнезе следует относить к группе риска по недостаточности магния; клиническими маркерами дефицита магния являются головная боль, нервозность, раздражительность, беспокойство, выпадение волос, ломкость ногтей, нарушение сна, диспептические явления, тахикардия, снижение работоспособности, судороги в икроножных мышцах, подергивание век ощущение «комка в горле», а также повышение ситуативной и личностной тревожности.

2. В группе риска по недостаточности магния рекомендовано исследовать содержание магния в сыворотке крови и суточной моче.

3. У женщин с установленным снижением уровня магния в сыворотке крови и суточной моче при использовании КОК целесообразно назначать комбинированный препарат, содержащий 400 мг магния в комбинации с 40 мг пиридоксина в сутки, вплоть до устранения клинических симптомов и коррекции лабораторных показателей.

4. Применение, начиная с 3-го месяца использования гормональной контрацепции комбинированного препарата, содержащего 200 мг магния и 20 мг пиридоксина в сутки в течение 3-х месяцев,эффективно для профилактики развития недостаточности магния и таких нежелательных явлений на фоне КОК, как масталгия, головная боль, психо-эмоциональные расстройства и снижение либидо.

Алгоритм профилактики и лечения недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста применяющих комбинированные оральные контрацептивы

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ (3 статьи):

1. Актуальность изучения дефицита магния у женпцш молодого репродуктивного возраста / Вяткина И.С.// Бюл. ВСНЦ СО PAMH.-2012.-№ 6.-С. 135-139.

2. Частота и методы коррекции недостаточности магния у женщин молодого репродуктивного возраста при использовании комбинированных оральных контрацептивов / Вяткина И.С., Сутурина J1.B., Лазарева Л.М., Гребенкина Л.А., Даренская М.А. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.-2014.-№ 2.-С. 41-44.

3. Дефицит магния и показатели тревожности у девушек студенток / Вяткина И.С., Ла-быгина A.B., Сутурина Л.В., Коваль Л.Ж., Лазарева Л.М. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. -2014.- № 2,- С.21-24.

Публикации в прочих изданиях:

4. Частота клинических проявлений дефицита магния у студенток высших и средних учебных заведений / Вяткина И.С.// Материалы Первой Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 7-9 декабря, 2012 г.). - С. 56-57.

5. Частота магниевого дефицита у женщин молодого репродуктивного возраста в динамике применения гормональной контрацепции /Лабыгина A.B., Вяткина И.С., Сутурина Л. В., Лазарева Л.М., Гребенкина Л.А., Долгих М.И., Даренская М.А. // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 2012. С. - 289-290.

6. Психологическая оценка девушек - студенток со стойкой гипомагнезиемией / Вяткина И.

С., Лабыгина A.B., Коваль Л.Ж., Сутурина Л. В., Лазарева Л.М., Гребенкина Л.А, Даренская М. А. // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя», 2013,-. С. 275-276.

7. Дефицит мапшя и заболевания щитовидной и грудных желез у студенток/ Вяткина И.С.,

Лабыгина A.B. // Тезисы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии», (7-10 сентября 2013 года, г. Сочи).- С. 15-16. Частота и структура заболеваний щитовидной железы у женщин молодого репродуктивного возраста / Лазарева Л.М., Вяткина И.С., Лабыгина A.B. // Тезисы Общероссийского научно-практического семинара Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии, (7-10 сентября 2013 года, г. Сочи). - С. 39-40.

8. Экзаменационный стресс и дефицит магния у девушек - студенток / Вяткина И. С., Ла-

быгина A.B., Коваль Л.Ж., Лазарева Л.М. // Материалы III Международной научно-практической конференции молодых ученых «Человек: здоровье и экология».- 9 ноября, 2013.-С 44-52.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АТФ - аденозинтрифосфат

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВАК - Высшая аттестационная комиссия

ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза

гк - гормональные контрацептивы

дм - диффузная мастопатия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

жкт - желудочно-кишечный тракт

кок - комбинированные оральные контрацептивы

НАДФ - никотонамидадениндинуклеотидфосфат

ПРЛ - пролактин

пмс - предменструальный синдром

РНК - рибонуклеиновая кислота

ттг - тиреотропный гормон

Т4 св - тироксин свободный

УЗИ - ультразвуковое исследование

TRPM6 -transient receptor potential cation channel 6

TRPM7 -transient receptor potential cation channel 7

Подписано в печать 20.05.2014. Бумага офсетная. Формат 60х84'/16. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 _Тираж 100экз. Заказ №034-14._

Отпечатано с готового оригинал-макета в РИО НЦРВХ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)

О