Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Роль колонместимулирующих факторов в снижении миелотоксичности при интенсивных режимах химиотерапии опухолей

?Г6 од

г / к--,;; РОССЙЗСНЛЯ АПАДЗЗШ 13ЦШПШСШ1Х НАУК

ошюлогачнхяшп наученя центр

Па правах рукоппси ум 616-006.04-085,20: Б7& 6.

СТЕШША Вэрша Борисовна

рол, полэезесткцупрукцпх факторов в сепшт №ш,ютопсгя1ш&

прп шттютшх реззшах шиютбрашгп опутжш

14.00.14 - опкогопа

АВТОРЕФЕРАТ

дкссертгвдш па сопсгсат:э учэкоД степени кандидота иэдшцгпсгап паук

130скел - 1993

Работа выполнена в Онкологическом научном дентре РАШ (директор - академик РАМН Е Е Трапезников).

Научные руководителе доктор ыадицкнеких наук, профессор К. А. Соловьева, доктор медицинских наук К. Р. Личиницер

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор К. Е Пэддубкал доктор медицинских наук Е А. Горбунова

Ведущее учреждение - Гематологический научный центр РАШ

Запрете, диссертации состоится г.

на ааседаюш специавигированного ученого совета (К.001.17.01.) при ОВД РАЫН (Москва, 115478, Иаирское а.. 24).

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАШ

Автореферат разослан 1003 г.

Ученый секретарь специализированного ученого совета докто" медицинских наук, профессор ЕС.Турусов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАВОТЫ

Актуальность теш. Повьтение эффективности лечения онкологических больных является одной из важнейших задач современной медицины. Внедрение в практику активной цитостатической терапии позволило не только увеличить продолжительность лизни больных, но и длительно сохранять их относительное соматическое благополучие.

Дозолшитируюпззй токсичностью для большинства известных в настояние время химиопрепаратов является миелотоксичность, приводящая к rimo- и апластическому состоянию костного мозга с развитием в крови панцитопении. Циелодепрессия связана с высоким риском развития септических, геиоррагических и других осложнений и остается в настоящее время основным ограннчив&таэш фактором при применении интенсивных режим в противоопухолевой терапии.

Обс^принятые методы лечения цитостатической болезни являются симптоматическими (направлены лишь на профилактику осложнений) и не влияют на процессы регенерации костного мозга. Принципиально новый подход к ревенив этой проблемы стал возможным благоя»оя эт-крыти» и внедрению в клиническую практику гемопээтических {яктор роста или колоииесгиыулирующнх факторов (ПСФ). Способность КСФ стимулировать пролиферацию и дифференцировку различных клеточных линий гемопоэза используется в настоящее время щ™ коррекции некоторых цитопенич^оких состояний, связанных, в «ас" - r-тч, с проведением агрессивной химиотерапии.

Наиболее пироко используются сейчас ва рубежом препарата из семейства КСФ - грэнулоцитарный (Г-КСФ) и грануло"итаоно-макро-фагадьный (ГН-КСФ). Основным свойствен этих веществ является способность оказывать стимулирующе влияние на гранулоцитарные и гра-нулоцитарно-ьакрофагальные клетки-предшественницы гемопоэза, а также зрелые формы гранулоцитопозза, приводя к ускорению процессов пролиферации и дифференцировки этих предтественников, а такке повышению функциональной активности зрелых клеток.

В настоящэе время на большой клиническом материале показано, что использование Г-КСФ и ГМ-КСФ после химиотерапии по стандартным и интенсивным с -мам позволяет значительно уменывить глубину и продолжительность нейтропении, сократить период антибиотикотералии и частоту инфекционных осложнений, уменьсая время, пребывания пациента в стационаре и значительно снижая уровень летальности у таких больных.

Отечественная медицина пока не имеет собственного опыта применения КСФ в онкологической практике, Мэаду тем. проблема повышения эффективности химиотерапии в нашей стране не может считаться ре-ленной. Все вышеизложенное позволяет считать важным и перспективным изучение роли Г-КСФ и Ш-КСФ при интенсивных режимах цитоста-тическэй терапии опухолей.

Зелью работы является изучение количественных и качественных изменений гемопозза у больных различными неоперабельными формами злокачественных новообразований при лечении их высокими дозами ци-тостатмков и оценка роли Г-КСФ и ГМ-КСФ в снижении миелотоксичес-кого аффекта

■Задачи исследования:

Изучить закономерности изменения гемопозза при интенсивных 1!>еч4<мах химиотерапии в сочетании и без Г-КСФ и Ш-КСФ.

л. Оценить функциональные свойства циркулирующих гранулоцитов и состояние пула клеток-предшественниц грануломоноцитопоэза в процессе интенсивной химиотерапии в сочетании и без Г-КСФ и Ш-КСФ.

3. Дать характеристику гематологической токсичности при комбинированном лечении цитостатиками в сочетании и бее Г-КСФ и ГЫ-КСФ.

Научная новизна. Настоящая работа представляет собой первый в налай стране опыт применения КСФ в клинической практике. Впервые проанализированы изменения гемопозза у онкологических больных после химиотерапии по интенсивный многокурсовым схемам в сочетании с Г-КСФ и ГМ-КСФ, показана роль этих КСФ в снижении миелотоксичности испо» зованных схем цитостатиков и определена степень миелотоксичности различных комбинаций противоопухолевых препаратов. Изучено влияние Г-КСФ и Ш-КСФ на функциональную активность зрелых гранулоцитов, а -акже на состояние пула клеток-предшественниц грануло-цитопоэза в процессе химиотерапии. Вскрыты некоторые патогенетические механизмы действия КСФ в условиях интенсивной химиотерапии. Показана возможность интенсификации некоторых режимов противоопухолевой терапии, причем обоснованы оптимальные величины доз. Предложен ловый метод оценки гранулоцитарного реверва костного мозга по величине максимального выброса лейкоцитов в ответ на введение Г-КСФ.

Научно-практическое значение. Полученные результаты, являясь первым отечественным опытом по применению КСФ в клинической прак тики, могут быть использованы при разработке новых рациональных

рем о.» в химиотерапии с чспользованием КСФ и для определения степо-ни мнелотоксичностн, а также для обоснования повышения доз цитос-татгасов. Предложенный в работе ыетод оценки состояния костномозгового резерва гранулоцнтов с помощью Г-КСФ шгвт быть рекомендован к клиническому применению, наряду с преднизолоновым, ппрогеналовим, адреналиновым н другими тестами.

апробация дасергадащ состоялась 10 «арта 1993 года на совестной научной конференции клинико-диагностической лябораторш!, отделений клинической фармакологии, химиотерапии, гематологии, лаборатории гешцитологии детского возраста, лаборатории трансплантации костного мозга с клинической группой интенсивной химиотерапии ОЩ РАИН.

Публикации: По те но диссертации опубликовало 4 печатных работа

Объеи и структура диссертации. Работа изложена на 2СС страницах мадинописного текста и состоит из введения, обзора литературы описания ште риала и методов, трех глав собственных исследования, заключения и выводов. Библиографический указатель вшгчает 355 источников литературы (69 отечественных и 297 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 48 таблицам и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1'лтер:ш и иетоды «ссхадэшння. Изучение морфологического и функционального состояния кроветворения в динамике проведено у 54 больных неоперабельными формами злокачественных новообразование1, госпитализ1фов8нных в отделение клинической фармакологии в период с 1909 по 1992 гг. и получавших химиотерапию по интенсивный схацзы в сочетании с Г-КСФ и ГЫ-КСФ. Все пациенты :п©ли морфологическое подтверждение диагноза

Оценка влияния Г-КСФ на гемопозэ проводилась у больных (25 яенщин в возрасте от 36 до 61 года) «естнораспространенным или диссеминированньл раком молочной яелезы, ранее не получавпих химиотерапию или лучевую терапию, в обоэм удовлетворительном состоянии. Действие ГЫ-КСФ на гемопозз изучалось у 39 больных злокачественными опухолями яичка (15 больных семиномой в возрасте от 27 до 44 пет и 24 больных не°еминомой в возрасте от 16 до 44 лет) с плохим прогнозом. Схемы дече-ия больных представлены в табл. 1. Курс химиотерапии начинали при содержании нейтрофилсв более 2,0x10^/л и

Той л. 1

СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ <N-25) ХТ Г-КСФ

I-11---1

I-1-1-1-1-\—I----■!

О 4 8 12 16 20 22 29 Дни

ХТ: аггнамшгы 23 кг/м2. 1-3 дни; Г-КСФ: 200 кхг/м2, 4-12 ТИО-ТЭФ 20 мг/м2. 1-3 дли

Контр, гр. : ХТ ГЧССО-гр. : ХТ ♦ Г-К СО

СЕКШОМЮэЕ ОПУХОЛИ ЯИЧ(А (N-15)

ХТ ГМ-КСФ

I-II-:-1

|-1-1-1-1-1-1.---

О 4- 8 12 16 20 22 29 Дни

ХТ: карбопллтин 400 мг/м2 (1 гр. 1 дань 500 мг/м2 С2 гр. >. 1 дань, 600 мг/м2 сз гр. 1 дай» изюсоамид (+ме:сна) 3 г/м2. 2-3 д&ч

ГМ-КСФ: 5 маг/кг. 4-14 ДНИ

КЕСЕШНОМНЬЕ ОПУХОЛИ ЯИЧКА (N-24)

ХТ ГМ-КСФ

I-11-1

|-1-1-1-.-1-1----.|

О 4 8 12 16 2022 29 Дни

ХТ: карболлап«! 400 мг/м2 (1 и контр, гр. >. 1 дань 500 иг/м2 (2 гр. ). 1 600 мг/м2 (3 гр. ). 1 дань этопоэид 100 мг/м2. 1-5 дш БЛССГМДО 30 мг 1,3,5 щи

ГМ-ХСФ: 5 ки /кг. 6-14 дни

Конгр. гр. : ХТ

1.2 и 3 гр. : ХТ ♦ ГКНССФ

а

трокйоцотов более 100,0x10 /л. Если показатели крови це удовлетво ряхи этим условиям, то течение откладывали на i нвдела Если пока оатолн 1фови не восстанавливались н к этому сроку, то больной (ая) кз исследования исключался. В группе больных раком иолочной вэлези планировалось проведение б курсов химиотерапии, в группах больных влокачзственньая новообразованиями яичка планировалось проведение 4 курсов химиотерапии.

До начала лечения всей больным проводилось полное клиническое обследование, в топ числе анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества регнкулоцитов. В дальнейпем гсэнтроль за показателями крови осуществлялся 3 раза в недели. Определение noicaea-телай периферической крови осуществлялось с помощью автоматического анализатора крови Hi ("Техникой"). В качестве геютологической норны использовались данные RR Соколова и II А. Грибовой [1972], по лученные при обследовании 800 практически здоровых лиц. Оценка гематологической токсичности производилась согласно 1слассиф:!кацш1 BOG.

Стерпальпьгэ пунгарш проводились у части больных до лечения и з донь отизны КСФ после 1 курса хтяютерапии; у больных контрольных групп (не получавши КСФ) исследование костного мозга осуществлялось в эти гв сроки. Цри исследовании состава газетного (»зга определял» абсолютное количество шелокариоцитов и подсчитывали ш:о-

логранцу.

¡'лучение функционального состояния гранулощггопоэза вклкчало определение активности кислой и сэлочной фосфат as, фагоцитарной активности гранулоцитов периферической крови, а такяе изучение состояния костномозгового пула гранудоцитарньос клеток-предсествен-яиц гемопозза. Есе функциональные тесты проводились до лечения и а динамике после 1 курса химиотерапии.

Определение активности кислой и палочной фосфатаа проводилось иетодом азосочетанкй- с с^-нафтилфосфатоы [ Хейхоу Ф. Г. Дж. „ Квагл1Шо Д., 1983] с подсчетом среднего цитохимического коэффициента (СЦК). В качестве нормы использовались результаты, полученные в клинико-диагностической лаборатории ОВД РА1£Н у 50 доноров.

Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась при помощи хемидшияеецеитного метода CHsborer и созвт., 1982] с определением спонтанной люминолзависи^ой хемилшинесценции (СХЛ) и фагоцитоззависиюй хешшмшесценцик (ФХЛ) в расчете на 1,0x10^ нейтрофилов. норму были приняты показатели СХЛ и ФХЛ 15 доноров.

Колониеобразукпэя способности гранулоцитарно-макрофагальных клеток-предшественниц гемопозза- определялась по методу Pike н

lîobinson С1070]. Клонирование проводилось в пластиковых часках Питри в двухслойной агаровой среде, в которой нижний, более плотный слой содергал лейкоциты здоровых доноров в 1сачестве стимуляторов роста. КультивнроЕаиие проводили в течение 4,7,10,14 и 21 дня. Оценивали шастерообрааушуа способность (КлСС), колониеобразуюцуи способность (КОС), суммарную эффективность клонирования (КлОС<КОС), и отношение числа кластеров к колониям (КлОС/КОС). Рост макрофагов оценивался на 21 день. Бее показатели пересчитывались на 10-*" шйток костного мозга. В качестве кормы были -<спол ованы исходные показатели (актирования клеток костного мозга этих больных.

Статистическая обработка подученного материала проведена на персональном компьютере "Tandon" с использованием параметрически и непаоаштрическжс методов статистического анализа.

Г-КСФ и Ш-КСФ были предоставлены фирмами "ащегх" и "Schering-Plough" ( СЕА*0.

Результаты провеянных ¡юсиедэваний

i. состояние кроветворения у вольных раком юш1юя sem^j при жяе!№1 алримнщшюк! ii тю-тэхоы в сочет/ш! и без г-ксф

У больных раком молочной железы, получавших в течение 3 дней химиотерапии адриаынцююы (25 iir/i^z) и ТКО-ТЭФоы (20 ыг/м2), нзма-иение показателей периферической крови после введения Г-КСФ Сило двухфазным: через 30 мин. после первого введения препарата отшча-£ась • преходящая лейкопешш, сменявшаяся черев 24 ч лейкоцитозом за счет значительного увеличения количества палочкоядерньог и сегмен-тоядеркюс форм. При цитохнхтческом исследования нейтрофилов в этот пер::од отмечено существенное повышение содержания клеток с высокой активностью склочной фосфатази, что свидетельствовало о поступлении д кровоток более молодых. Функционально активных гранулоцитоа. При корреляционном анализе выявлена тесная положительная связь с коэффициентом линейной корреляции +0,74 (р<0,05) иеяду величиной максимального вьйроса лейкоцитов и абсолютным количеством зрелых ( палочкоядергшх и сегыентоядерных) форм нейтрофилов в костном мозге, что позволяет использовать эту реаюуго для оценки состояния icocTHOwaroBoro рееерва (подобно предниаолоновому и пирогеналовому тестам).

Па фоне продолжагнзггося введения Г-КСФ количество лейкоцитов и нейтрофилов постепенно снижалось с развитием к 10 дню глубокой нейтроне мни. Лосстановление уровня лейкоцитов и нейтрофилов наб~о-д.чл'х ь на 12-15 день, при этом в крови наряду с палочкоядернши и

сегмеитоядерными формами, появлялись нейтрофнльние миелоциты и ме-тамиедоциты. После отмены Г-КСФ число лейкоцитов вновь снижалось, восстанавливаясь до уровня, близкого к исходному, к 22-20 див (рис.1). Введение Г-КСФ не оказывало влияния на содержание базофа-лов, эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, а такта на показатели красной крови.

В контрольной группе после окончания химиотерапии наблюдалось постепенное снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов с развитием у всех больных нейтропении 4 ст. к 10-12 дни Продолжительность нейтропении 3-4 ст. у больных, получавиих после химиотерапии Г-КСФ, была достоверно (р<0,01) меньсе по сравнении с контрольной группой (3 и 9 дней соответственно).

При изучении функциональной активности нейтрофилов периферической крови в динамике после 1 курса химиотерапии у больных, получавших Г-КСФ, выявлено достоверное по сравнению с исходным уровнем и аналогичными показателями в контрольной группе увеличение активности кислой и щелочной фосфатаэ, а такие повышение фагоцитарной способности в период максимальной нейтропении и восстановления (табл.2).

В. костном мозге после 1 курса химиотерапии в сочетании с Г-КСФ количество ыиелокариоцитов оставалось сохранным и отмечалось преобладание клеток гранулоцитарного ряда по сравнешпо с исходным:« дшшь^п. У болг :ых контрольной группы, получавши химиотерапию без Г-КСФ, ныело место сусгственное снижение числа миелокариоцитои за счет уиенызения содержания всех форм нейтрофилов (рис.2).

Ц?и клонировании костномозговых клеток больных раком молочной гвлевы, получавши химиотерапию бее Г-КСФ, выявлено достоверное (р<0,01) по сравнению с исходным уровнем (659,0 + 95,0) снижение содержания поздних гранулоцитарных предаественников, образуюсь п культуре кластеры (295,0 + 77,0), тогда как у больных, получавпа Х1шнотералюо в сочетании с Г-КСФ, содержание поздних гранулоцитарных предшественников практически не менялось, а на 4 день культивирования дате превышало (1158,0 + 189,0) исходный уровень.

Анализ гематологической токсичности (табд.3) показал, что в группе больных паком молочной железы, подучавсих адриамицин н Т150-ТЭЗ> в сочетании с Г-КСФ, период нейтропении 3-4 ст. после 1 курса лечения был значительно короче н составлял в среднем 3 дня, тогда как в контрольной1 группе длительность периода глубокой нейтропении составляла 9 дней: Запланированные 5 курсов химиотерапии удалось привести липь у 3-х из 18 пациенток, подучавсих Г-КСФ. В контрольной группе ни одна больг я не подучила запланированный объем лечения. Количество проведенный курсов химиотерапии на 1 человека и

Рис. 1. Шрфологнческий состав перкфер*!чэскоЯ кровл в динамике па фоне введения Г-КСФ.

- и -

Табх 2

Показатели (и + п) функциональной активности нейтрофилов периферической кровп у больных ракш полочной сэлеэы

Т-1-

Кислая | Склочная

фосфзтаза | фосфатава *

сци

-1-

I

0,91+0,09 |1.0140,08

I

1,01+0,05 |1,92+0,18 | р1<0.001 1,67+0,14 |2,9б10,08 р1<0.001 | р1<0.001 р2<0,01 | р2<0,001

Оагощггараая активность

СХЛ

<ш

-1-

I

352.0+81,0 12329,0+347,0

I

731,0+332,0 12633,0+767,0 !

1532,0+447,0 17833,0+1144,0 р1<0.02 | р1<0,001 | р2<0,01

Псходаш даяпнэ

Коптр. гр.

Г-ГШ-гр.

*р1 - по сравнению с ксходнь&ги данные р2 - по сравненна с гоптрольноЭ группой

Табл.3

Анализ гематологической токсичности при лечении больных раком иолочной гэлезы адрнамицином и ТИО-ТЭХоц в сочетании и без Г-КСФ,

1------ ■-"' ■■ —........ ......... 11 '-'■......-■" • |г-ксФ-гр. I — 1 Контр, гр.}

1 (п-18) (гН5) |

| Ееего проведено курсов ХТ 1 57 12 |

| Количество курсов ХТ на 1 чел. 1 3,2 2,0 |

| Причины прекранаэния лечения: 1

| - полное заведение (5 курсов) 1 з 0 |

| - нейтропения <2,0x10^ 1 8 5 I

| - троибоцнтопения <100,0 х10 /л I 1 0 1

| Частота нейтропенгаг 3-4 ст. (X) 1 04,7 100 |

| Длительность иейэроггени» 3-4 ст. (дни) 1

| после 1 курса ЯГ 1 3,0 0.0 |

» .........-......- 1 р<0,01 | 1 .....................1

Ркс. 2. Содержание нейтрофилов различной степени зрелости в костном моаге больных раком молочной «елезы на фоне химиотерапии в сочетании и бев Г-КСФ.

частота иайтропенни 3-4 ст. од весь период лечения сусрствеиво ш> различались в группах больных, получавпих Г-КСФ. и в контрольной группе. Нейтропения была основной причиной прекратится лечения по данной схеш. Тромбоцитопения была менее серьевным проявлением мие-лотоксичности 1 ?и использовании комбинации адриаыицина и ТШ-Т35а и являлась причиной прекращения лечения в 1 случае.

Таким образом, использование Г-КСФ после и генсквной хшеютера-пии адриамицином и ТГХЬТЭЯом сокращало период глубокой нейтропетш после 1 курса, но не позволило существенно увеличить объем лэчэша (количество проведенных курсов).

ii. состояние кроветворения у юмьш злокачественным!

новообразованиями шва (сбшюиой) при шении карв0пшшю11 и юосфащры в ссчеташ с ги-ксф

Изменение состава периферической крови при введении Ш-КОФ посла х1ШХотерапии карбоплатнном и ифосфамидом носило двухфазный характер: через 30 мин. после введения препарата отиэчалась преходя пая лейкопения, сменявсаяся лейкоцитовоы черев £4 ч. Выброс пейтрофилов при введении Г11-ВСФ был менее вирагенныи по сравиетш с таковьи при действии Г-ПСФ и таю® сопровождался выходом з ре лих. палочкоядерных и сегмэнтоядерных форм. При этом не наблюдалось увеличения содержания в крови клеток с высокой активностью сэлоч-пой фосфатаэы, а величина максимального выброса не коррелировала с содерганием а костном мозге палочкоядерных и сегшнтоядерных фора, т.е. лейкоцитоз, возникавший в ответ на первое введение ПЬКСФ, был обусловлен, по-видимому, преимусэственндо выходом гранулоцитоп га вон краевого стояния.

На фоне продолжающегося введения ГИ-КСФ число нейтрофилов постепенно снижалось с развитием нейтропешш к 12-16 дню. Увеличение дозы карбоплатина сопровождалось более глубокой нейтропенией (рис.3). Восстановление уровня лейкоцитов наблюдалось к 22-29 дню. при этом в крови отмечалось появление нейтрофильных ыиелоцитов и иетаыиелоцитов, а такте увеличение процентного содержания эоэгаю-филов. Введение ГЫ-КСФ не оказывало влияния на количество моноцитов, базофилов, тромбоцитов, а такгаэ на показатели красной крови.

Исследование функциональной активности нейтрофилов периферической крови показало, что в период глубокой нейтропении после 1 курса химиотерапии в сочетании с ГИ-КСФ у больных семиноыой отмечалась нормализация показателей фагоцитоза при исходно спиленном кх уровне, а также повышение активности кислой и иэлочной фосфатаз (табл. 4).

Рис. а Содержание нейтрофчлов в периферической крови.

больных семиноыой на фоне химиотерапии в сочетанки сПШ

В постном 1230гв посхэ 1 курса хшэотерешда гсарбоплатиноа п сфосфшздои в сочетании с ГИ-КСФ коенчэстео ькэглкаргющггов п гра нулзцятов оставалось сохранным. В гранулоцитарноц раду отмечалось оначительпое удоньсэвга количества ародых (палочкоядерных и сег-иэитоядерпых) н увеличение процентного содержания молодых (промиа-хоцитаряых и и. злоцитарпых) форм иэйтрофалов, а такта увеличение процентного содержания зозшюфгигов и иэноцитов (рис. 4). Црл клонировании клэток постного иозга больных семипомо" посла 1 курса хп-£л:отерашга в сочзтшас! с Ш-ЕСФ отмэчэио достоверное сшюэпкэ КлОС а НОС на 7 н 10 дни культивирования.

Анализ гематологичэсной токсичности комбинации препаратов кар-бооеатин + кфосфамид в сочетании с Ш-КСФ показал, что больпшству больных (И из 15) удалось провести аалланированнш 4 курса гэчэ-шш, при этой цейтропеши была причиной прекрати ига гачашш по данной схеиз лань в 2 случаях. Длительность нейтропании 3-4 ст. аа еэсь период химиотерапии у больных, получавпих различные дозы кер-боплатина, супэствеино ве отличалась. Повьоэние дозы карбоплатива по приводило к увеличении интервалов медду курсами, что позволило сусэствеино повысить !штенсивность введения этого препарата (табл. 5). Троибоцнтопеиия в группе больных сешшоызй но била причиной удлинения интервалов цедду курсами 1Ш1 прекращения лечения по схеиэ пи в одном случае.

Таким образом, ГУ-КСФ позволил использовать высокие дозы Iшр-боплатина (500 и 600 ыг/м2) в сочетании с ифосфамвдом у больных сеыниомными опухолями яичка без ргшвития серьезных гематологических ословнений.

iii. состояние кроветворения у вольных зюшествешыми новообразованиями шка (несешююя) при лечении нарвопшшюи, эгопозилои и блеоищшюи в сочетании н без гы-есф

Введение ГК-КСФ после химиотерапии карбоплатином, этопозидоы и блеомнцином сопровоядалось двухфазным изменением состава периферической крови: первая фаза (8 день) характеризовалась увеличением числа палочкоядерных форм нейтрофилов; вторая фаза (22 день) - по-яялением в крови нейтрофальных миелоцитов и иетамиелоцитов. Нэ оточено влияния Ш-КСФ на содержание в крови базофилои, эовинофя-лов, моноцитов, лимфоцитов, а такде на уровень тромбоцитов г: показатели красной крови.

Исследование функциональной активности нейтрофшов периферической крови после 1 курса химиотерапии в сочетании с Ш-КСФ пока-

Табл.4

Шкаватеди (М + т) функциональной активности нейтрофиюв

периферической крови у больных семиномой

-

Кислая I Пэ¿очная фосфатава ( фосфатаза

СЦК +

Фагоцитарная активность

СХЛ

I

ФХ1

-1-

149,0+27,0 | 955,0+239,0 р1<07001 | р1<0,001

Исходные данные

0,99+0,7 | 0,66+0,12

-1-

1,65+0,161 1.24+0,17 р<0,01 | р<0,02 I

Период нейтропе-нш! 3-4 ст.

309,0+79,0 |1911,0+Бб4,0

I

*р - по сравнению с исходными данными р1 - по сравнению с донорами

ДОх б

Анализ гематологической токсичности при лечении больных семиномой карбоплатином и ифосфамидом в сочетании с ГЫ-КСФ

1 - .........— ■ 1 ■ 1 1 гр. 1 2 гр. 1 1 | 3 гр. 1

|Доаа карбоплатина (иг/м2) | 400 | 500 1 600 |

1 1 1 (п-6) 1 (П-6) I 1 (П-6) I ■ |

1 I Всего проведено курсов ХТ 1 18 1 ю 1 ю 1

(Количество курсов ХТ на 1 чел. 1 3,6 1 3,8 1 3,8 |

| Причины прекращения лечения: 1 1 1

|-полное вавёршение (4 курса) 1 з | 4 1 4 |

1-нейтропения <2,0x10% | 1 | 1 1 0 |

(Частота нейтропении 3-4 ст. (X) 1 65,6 1 73,7 1 78,9 |

(Длительность нейтропении 3-4 ст. (дна) 1 4.3 1 6,0 1 6,6 |

| Интенсивность введения карбоплатина |166,4 1185,7 1240,4 |

I (мг/м2/нед.: | р1-2<0,0б р2-3<0,02 | • »

liso. 4. Одержите неДтроф»лов рэдли'тоЛ стенеии вреюатп в костном шаге Оодышх солзшомой на (Joüo хтсготерплин в сочзгшши с ГН KCS.

вала, что в период максимашюй нейтропешш происходила вориаигзе-ция исходно сншэнннх показателей фагоцитоза, а такга повы^гнпз активности кислой и елочной фосфатаз (табл. б).

В костиоа шаге на фоне ведения ГЦ-КСФ поело 1 курса хшкото-ратш карбоплатином, зтопозидои и блеомицинои содержать клеток нейтрофильного ряда было существенно снижено по сравнению с исходный уровней за счет уиенъеения количества врелых (палочкоядерныг и сегментоядерных) форм (рис. 5). От мечено увеличение процентного содержания моноцитов и эозинофилов.

При клонировании костномозговых предшественников гранулоцато-поэза больных несешшоизй, получав сих карбоплат«ш в дозе <00 ur/i2, этопозид и блеоиицин с последующим введением ПЬКСФ. не отмзчепо снижения уровня кластеро- и ютлониеобразования; у двух больных, получавшие карбоплатин в дозе 600 мг/м2, рост колоний бил значительно снижен.

В группе больных несеминомой, получавших химиотерапия в сочетании с ПЬКСФ, запланированные 4 курса лечения выдергали 17 из 18 больных (у 1 пациента лечение было прервано из-за нейтропегаш). Кз 6 больных контрольной группы, получавших только химиотерапию, лзчо-ние в полном объеме проведено у 5 человек (в 1 случае причиной прекращения лечения было прогрессирование болезни). Нэйтропешш 3-4 ст. наблюдалась достоверно чада (табл.7) у больных 1 группы по сравнению с контрольной (доза карбоплатина в этих группах составляла 400 мг/м2). При повышении доаы карбоплатина до 500 иг/м2 существенного увеличения глубины и продолжительности нейтропешш на отмечено, при этом интенсивность введения карбоплатина возрастала на 38,ЗХ. Повышение дозы карбоплатина до 600 ur/u2 сопровождалось значительным увеличением частоты нейтропении 4 ст.. при этом интенсивность введения препарата существенно не изменялась (табл. 7). На этом основании мы склонны считать оптимальным для этого режима введения препаратов, с точки зрения гематологической токсичности, повышение дозы карбоплатина до 500 мг/м2. Тромбоцитопеиия не была причиной удлинения интервала между курсами или прекрапзэния лече'-чя в этой группе больных ни в одном случае.

Таким образом, применение ГЫ-КСФ позволило использовать высокие дозы карбоплатина (500 и 600 у 'ы2) в сочетании с этоповидоы и блеомиг лом при лечении больных несеминомой беа развития серьезных гематологических осльднений.

Полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности использования КСФ для снижения миелотоксичностн при интенсивных режимах химиотерапии опухолей и несомненной перспективности дальнейших разработок в это? области.

Гай д. б

Показатели (1.1 + га) функциональной активности иейтрофшюв периферической крови у больных песештоиой

Г----------- ™ | "целая (фосфат аза | 1 | Пэдочная | фосфатааа -------------------.... — .... , Фагоцитарная активность |

I 1 1 сцк 1 I 1 1 СХЛ | ФХЛ | 1 |

I Исходные | данные 1 | 0.98+0.09 1 1 1 | 1,18+0,09 1 1 1 1 226,0+47,0 11179,0+114.01 | р1<0.001 | 1 |

| 1!оитр. гр. 1 | 1,40+0,19 1 I 1 | 2,08+0,42 | р-0,05 1 1 1 1 1 |

1 га-когр. 1 ...... I 1 | 1,78+0,22 | 1,67+0,21 1 р<0.01 | р<0,05 «... .. _________1. .,._..... 1 1 443,0+162.0 |1Б92,0+234.0| 1 ~ 1 1 ........ 1

*р - по сравнению с исходными дашиак р1 - по сравнению с донорам

Табл.7

Анализ гематологической токсичности при лечении больных иесеюшошй карбоплатгагоц, атопозидои и блеомициноы в сочетании н без ГО-КСФ

I-1-1-1-1-1

| Контр, гр. 1 гр. 2 гр. 3 гр.

1 (п-6) (п-в) (п-6) (п-б)

Доза карбоплатина (ыг/ьй) | 400 1 400 600 600

Всего проведено курсов ХТ 1 23 24 24 23

Количество курсов ХТ на * чел. 1 3.8 4 4 3,8

1^ичш(ы прекращения лечения: 1

- полное ваверэение (4 курса) 1 5 б б б

- нейтропения <2,0х10у/л 1 о 0 0 1

Частота вейтропеиии 3-4 ст. (X) | 34,8 |р1<0,01 76 70.8 100

Частота нейтропеиии 4 ст. (X) 1 8,7 1 25 33,3 78,3 р2<0,01

Интенсивность введения | 139,3 143,8 198,9 206.3

карбоплатина (ыг/ьй/иед.) 1 р1<0.01

1-------1_I-1-1-1

*р1 - по сравнению с 1 группой р2 - по сравнению со 2 группой

Рис. Б. Содержание нейтрофиов различной степени врехости в костном моего Сол. лих несемкномой на фоне химиотерапии в сочетании с ГУ-КОД.

ВЫВОДЫ

1. Использование Г-КСФ и ПЬКСФ после интенсивной химиотерапии оказывает стимулирувщее действие на поздние предшественники грану-лоыэноцитопоэз-, приводя к ускоренно их пролиферации и дифферекци-ровки, а также увеличению содержания зрелых клеточных элементов в периферической крови и костном мозге.

2. Г-КСФ и ГМ-КСФ наменяют функциональную активность зрелых нейтрофмлов крови, повитая их фагоцитарную способность и содержание в них гидролитических ферментов (кислой и склочной фосфатав) как в период глубокой нейтропении, так и в период восстановления при всех использованных химиотерапевтических рехзшах.

а Использование Г-КСФ у больных раком молочной г»левы позволило сократить в 3 раза период нейтропении 3-4 ст. после первого курса химиотерапии адриамициноы (25 ыг/ы2, 1-3 дни) и ТИО-ТЭФои (20 ыг/«2, 1-3 дни).

4. При клонировании костномозговых клеток больных раком молочной ив левы, получавшие химиотерапии в сочетании с Г-КСФ, установлено достоверное увеличение содержания поздних гранулоцитараШ' продвественников в костном иозге по сравнению с исходнь&о) данниг*" в аналогичными показателями в контрольной группе, что способствовало сократило продолнительности периода нейтропешш 3-4 ст.

5. Установлена зависимость величины максимального выброса лейкоцитов в ответ на первое введение Г-КСФ от состояния гранулоци-тарного реверва костного мозга, что монет быть использовано для количественной оценки гранулоцитопозва в процессе химиотерапии.

6. Использование ГИ- .СФ позволила увеличить дозу карбоплатина до 500 и 600 иг/иг (1 день) в сочетаний с кфосфамидом (3 г/ы2,

2-3 дни) при лечении больных семиномой яичка и до 500 мг/ы2

(1 день) в сочетании с этопозидом (100 ег/и2/ 1-5 дня) и блео4гпш-ном (30 ыг, 1,3,5 дни) при лечении больных несекаюйоА яичка без существенного увеличения частоты и продо^ггелности нейтропении

3-4 ст.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Динамика показателей периферической крови при применении гранулоцитарного колониестимулируюсэго фактора на фоне интенсивной химиотерапии" совместно с Соловьевой Е. А.. Сидоровой ЕIX , Тюлян-дшшм С. А. - Тезисы докладов 4-го Всесоюзного съезда специалистов по клинической лабораторной диагностике. - Шсква, 1991, с. 179-180.

2. "Рекоыбинантный гранулоцитарный колоннестимулирухвдй фактор при химиотерапии адриамицином и ТИО-ТЗФом у больных местнораспрост-раненным или диссеминнрованным раком молочной вэлезы" совшстно с С. А. Тюяяидинш, Ы. Р. Личиницером, Д. Гласпи, Е. А. Соловьевой, Е. Е Ар-темовой, аРахманкуловой, Е Ю. Сидоровой, Е Е Лабкиовой, Р. Стеккел, A. U. Гариным. - Вэстник ВОНЦ АЫН СССР, 1991, N2, с. 30-35.

a "Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to doxorubicin (Dox) and thlotepa (TPA) therapy for advanced breast cancer" with S. Tjulandln, M. Llchlnlcer, J. Qlaspy, A. Masherjakov, N. Sldorova, E.Solovjeva, R.Stokkel, A. Garla - Proc. ASCO, 1992, vol.11, abstr. 125.

4. "Гранулоцитарно-макрофагальпый колониестимулируюгий фактор при совместном применении с комбинированной химиотерапией карбоп-латином и ифосфамидом у больных с диссешнированной семиномой" совместно с С. А. Тюлянд1шым, Р. Ю. Насыровой, Е Di Сидоровой, А. Е Хлзбно-вым, С. ЕЛепкоЕьш, ЕЕ Любимовой, Е. Д. Уиньковыа, Д. а Купчая, ¿. А. Соловьевой, А. Ы. Гариным. - Вестник ОНЦ AÜH России, 1992, N2, с. 36-45.

участок множительной техники онцрамн подл. К ПрЧАТи2.'^??ЗАКИ; --0 ти раж|сОэк 3.