Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа и пути ее коррекции

На правах рукописи

Ерохина Екатерина Николаевна

РОЛЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ В РАЗВИТИИ МАКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ПУТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ.

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени канд

МОСКВА-2007

003177844

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, Демидова Татьяна Юльевна Официальные оппоненты.

доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил Борисович

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет им Н И Пирогова

Защита диссертации состоится 08 года на заседании

диссертационного совета Д 208 071 05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г. Москва, ул Баррикадная, д 2/1

<6 -ГО ^

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (125445, г Москва, ул Беломорская, д 19)

Автореферат разослан года

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С.М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Сахарный диабет приобрел последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции к 2025 году, по данным экспертов ВОЗ, в мире предполагается увеличение числа больных с данной патологией до 300 млн человек, из которых более 90 % приходится на сахарный диабет 2 типа (СД 2 THna)(Zimmet Р, McCarty D, De Courten М,1997г) Наряду с распространенностью сахарного диабета нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений Причем, лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД 2 типа возрастает в 2-5 раз, а риск развития мозговых инсультов - в 3-4 раза, смертность от ИБС - в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний - в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции (Manson J Е, Colditz G А, Stampfer M J, 1991г , Neaton J D, Wentworth D N, Cutler J, Stamler J ,1993r, Mornsh N J, Wang S L, Stevens L К, Fuller JH, Keen Н,2001г) Одним из фундаментальных дефектов, обуславливающих развитие хронической гипергликемии и сосудистых осложнений при СД 2 типа является инсулинорезистентность (ИР)(Каппе1 W В 1985г, Kaplan N M 1989г, Reaven G M 1991г, DeFronzo R A, Ferranmi E 1991, Reaven G M, Bernstein R, Davis В 1995r, Balkau В , Charles M A ,1999 г, Beck-Nielsen H 1999r )

ИР, компенсаторная гиперинсулинемия и пшергликемия ответственны за комплекс патологических реакций, оказывающих влияние на прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов развитие эндотелиальной дисфункции, дислилидемии, запуск неферментного гликозилирования и окислительной модификации ЛПНП, повышающей их атерогенность, а также нарушение реологических свойств крови (Fontbonne AM, Eschwege EM 199lr, Haffner R, Huston H 1992г, Hafïher S 1993r, Goldschmidt MG, Barret-Conner E, Edelstem S L 1994г , Inchiostro S , Bertolt G , Zanette G , Donadon V 1994r, Klein R 1995r, Hokanson J E 1996r, Krentz A J 1996r , Sowers J R 1998, Grundy S M , Howard В , Smith S J 2002г ) Общность патофизиологических механизмов, обуславливающих развитие СД 2 типа и кардиоваскулярной патологии определяет современную стратегию -ведения пациентов с СД 2 типа, которая должна основываться на многофакторном-J 4

подходе к терапии с учетом гетерогенности метаболических нарушений, необходимости коррекции основополагающего патогенетического дефекта -инсулинорезистентности, что позволит максимально сохранить функцию В-клеток и обеспечит достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля, коррекции дислипидемии и АГ с целью профилактики фатальных сердечно-сосудистых осложнений Особую актуальность в связи с этим приобретает изучение патогенеза ИР при СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями и разработка новых способов комплексной коррекции этих нарушений

Цель исследования: изучить роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа и определить патогенетически обоснованные способы ее коррекции

Задачи исследования:

1 Изучить структуру, патогенетические механизмы развития и взаимосвязи метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью

2 Оценить суммарный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью

3 Установить роль висцерального депо жировой ткани и адипонектина в развитии нарушений углеводного и липидного метаболизма, а также гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью.

4 Определить значение уровней адипонектина в развитии инсулинорезистиентности, ее тяжести и влияние на сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

5 Определить эффективность комплексной медикаментозной терапии инсулинорезистентности в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском

Научная новизна:

• Впервые на основании динамического обследования больных с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями проведено сопоставлением параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы (по данным СМАД и ЭХОКГ) с состоянием углеводного, липидного обмена, объемом и функциональной активностью жировой ткани и оценена патогенетическая взаимосвязь развития метаболических и гемодинамических нарушений в данной группе больных Произведена оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью

• Проанализирована роль общей жировой ткани и ее висцерального депо в развитии метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью Впервые установлено значение адипоцитокина адипонектина как маркера инсулинорезистентности и высокого сердечно-сосудистого риска

• Определено влияние комбинированной терапии метформином и розиглитазоном (Авандия) на динамику метаболических нарушений, степень ИР и взаимосвязь данных изменений со структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Разработаны оптимальные терапевтические подходы к комплексной коррекции метаболических и гемодинамических нарушений в рамках синдрома инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Практическая значимость:

• Показано клиническое значение комплексного обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями (определение параметров углеводного и липидного обмена, показателей центральной периферической гемодинамики, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, объема и функциональной активности висцеральной жировой ткани) для разработки патогенетических подходов к коррекции ИР у данной группы больных Доказана необходимость определения суммарного сердечно-сосудистого риска для оценки динамики макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа

• На основании динамического наблюдения за больными сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями доказана необходимость коррекции

инсулинорезистентности и роль комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) в воздействии на данный основополагающий патогенетический дефект

• Определены клинические критерии применения комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с макрососудистыми осложнениями

Положения, выносимые на защиту:

1 Большинство больных с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением (87,8%) характеризуются наличием инсулинорезистентности, выраженность которой находится в прямой зависимости от длительности СД 2 типа, длительности и степени АГ, а также от тяжести нарушений углеводного и липидного обмена у данной группы пациентов Инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных с сахарным диабетом 2 типа посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечнососудистого риска

2 Уровень адипонектина находится в обратной зависимости от степени ИР, объема висцерального депо жировой ткани, показателей углеводного и липидного метаболизма, а также ряда параметров системной гемодинамики, что подчеркивает кардиопротективную роль данного адипоцитокина

3 Коррекция инсулинорезистентности комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) является патогенетически обоснованным методом лечения СД 2 типа у пациентов с наличием макрососудистых осложнений, приводит к уменьшению степени выраженности висцерального ожирения, положительной динамике уровня адипонектина, что сочетается с благоприятными изменениями метаболического профиля, достоверным улучшением основных параметров центральной и периферической гемодинамики и снижением суммарного сердечнососудистого риска

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2006-2009гг», выполняемой на

кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава (государственная регистрация № 01200216501)

Личный вклад соискателя Автор проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, производила антропометрические измерения, оценивала эффективность проводимого лечения Самостоятельно создавала компьютерную базу данных и статистическую обработку результатов Согласно полученным данным автор определяла диагностическую и терапевтическую тактику дня обследованных больных, осуществляла их динамическое наблюдение

Внедрение результатов работы. Оптимизированный алгоритм диагностики и тактики ведения больных с макрососудисгыми осложнениями СД 2 типа используется в клинической практике эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ№1 ОАО «РЖД» Материалы диссертационного исследования были внедрены в учебный процесс и использованы при чтении лекций и проведении практических занятий на циклах усовершенствования и профессиональной переподготовки врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», врачей эндокринологических отделений НУЗ Центральной клинической больницы №1 ОАО «РЖД» 03 04 2007 года

Публикации По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ в отечественной печати, в том числе 1 статья в ВАК рецензируемом журнале

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных наблюдений и результатов их обсуждения, заключения и выводов Библиографический указатель включает 278 ссылки (в том числе на 42 отечественные и 236 зарубежные публикации) Диссертация иллюстрирована 23 таблицами, 13 рисунками, а также описаниями клинических наблюдений

s

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных целей и задач было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование 49 пациентов с СД 2 типа Критериями включения являлось наличие сахарного диабета 2 типа, с отсутствием компенсации углеводного обмена на фоне приема метформина в суточной дозе 1500 мг Критериями невключения явились тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек со значительным снижением их функции, острое нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая АГ ( АД > 200/110 ммртст) и наличие тяжелых (по мнению исследователя) осложнений СД Средний возраст больных составил 57,00±1,26 лет, средняя длительность СД - 5,37±0,59 лет, средняя длительность АГ-8,67±0,73 лет Больные характеризовались ожирением согласно ИМТ(35,15±0,83 кг/м2), висцеральным типом жироотложения согласно показателям ОТ (107,33±4,4 см у мужчин, 107,35±1,93 см у женщин) и ОТ/ОБ (0,88±0,01 у мужчин, 0,89±0,01 у женщин) Абдоминальное (висцеральное) ожирение диагностировалось при ОТ более 80 см у женщин и более 94 см - у мужчин, ОТ/ОБ более 0,9 у мужчин и более 0,85 - у женщин Содержание жировой и тощей массы тела определяли с помощью анализатора жировых отложений двухфотонной рентгеновской абсорбциочетрии (DEXA) По количеству жировой ткани, критерием ожирения являлись показатели содержания жировой ткани более 25% для мужчин и более 35% для женщин (по данным DEXA), а по данным ИМТ значения более 30 кг/м2

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в капиллярной крови натощак и через 2 часа после еды (постпрандиально) глюкозооксидазным методом и уровню гликозилированного гемоглобина (HbAlc) методом ионообменной хроматографии низкого давления на автоматическом анализаторе DiaSTAT фирмы Bio-Rad (США) Для анализа липидного метаболизма проводилась развернутая липидограмма с определением Апо-белкового профиля и уровня СЖК в сыворотке венозной крови энзиматическим фотометрическим методом по стандартной методике на биохимических анализаторах Ео5-Ьгауо(Италия) и Stat Fax(CIIIA) с использованием реактивов фирмы Vital Diagnostics, Россия, СПб

Концешрацию ХС-ЛПОНП и ЛПНП определяли по формуле Фридвальда ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2 (ммоль/л) ХС-ЛПНП= ОХС-ХС-ЛПВП-ХС-ЛПОНП Расчет индекса атерогенности производился по формуле, предложенной Климовым Н А ИА=(ОХ-ХС ЛПВПУХС ЛПВП Рассчитывались также индексы риска ИБС соотношения ЛПНП/ЛПВП и ОХ/ЛПВП Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак и постпрандиально в сыворотке венозной крови радиоиммунологическим методом с набором реактивов «Рио-ИНС-ПГ 125-1»(Белоруссия) ИР оценивали, используя малую математическую модель гомеостаза, с определением показателя НОМА-IR, рассчитываемого по формуле (инсулин натощак (мкед/мл)хглюкоза натощак (ммоль/л))/ 22,5 Нормальным считался показатель индекса НОМА-IR < 2,77 Секреторную активность жировой ткани оценивали по уровню адипонектина натощак в сыворотке венозной крови с помощью иммуноферментного анализа по стандартной методике с использованием набора Human Adiponectin ELISA Kit (B-Bndge International, Inc ) За нормальные показатели были приняты следующие показатели у женщин-13,2±6,1мкг/мл, у мужчин-9,5±3,6мкг/мл Для диагностики МАУ использовали тест-полоски "Микраль-тест" (фирмы Roche) для полуколичественного определения альбумина в моче

Для оценки системного АД проводилось СМАД с использованием систем «ДОН» МД-ОЦЗАО Медиком, г Москва) и «Medilog Prima» (Oxford Instruments Ltd, Великобритания) по стандартной методике в течение 24-36 часов Определение параметров внутрисердечной гемодинамики и структуры миокарда осуществляли при ЭХОКГ с доплеровским анализом трансмитрального кровотока на аппарате «Aspen» (Acusón, USA)

В соответствии с протоколом исследования, все пациенты получали терапию метформином в дозе 1500 мг, к которой после включения в исследование добавлялся росиглитазон (Авандия, фирма Glaxo SmithKlme, Франция) в начальной дозе 4 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи В ходе исследования доза росиглитазона титровалась до 8 мг 1 раз в сутки через 8 недель приема при сохранении неудовлетворительного контроля СД Период наблюдения составил 24 недели с ежемесячными контрольными визитами Контроль антропометрических параметров и показателей углеводного обмена осуществлялся ежемесячно, другие методы

дополнительного обследования проводились в течение первого месяца приема препарата и после завершения 6-месячого периода наблюдения

Статистическая обработка данных была выполнена на индивидуальном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6 0, StatSoft Inc (США) Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (5), ошибка среднего (ш) Анализ количественных данных, изменяющихся в динамике, осуществлялся с помощью критериев Вилоксона и Стьюдента для связанных совокупностей Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,01 (99%-й уровень значимости) Корреляционный анализ взаимосвязи различных признаков был проведен с вычислением коэффициента корреляции Спирмана rS За достоверную границу разницы были приняты значения rS при уровне значимости <0,05

Результаты собственных исследований

1. Взаимосвязь ИР с нарушениями центральной, периферической гемодинамики, структурным состоянием миокарда ЛЖ и оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

При оценке гемодинамических параметров в исследуемой группе пациентов исходно отмечены следующие особенности несмотря на удовлетворительные значения уровней среднего САД и ДАД, отмечалось повышение индексов нагрузки как САД, так и ДАД (по данным СМАД) Также значительно повышенным было среднее пульсовое АД (ПАД) (см табл 1)

Показатели системного АД на момент включения в исследование(п=49)

Таблица 1.

Показатель М±т

САД 24 (мм рт ст ) 124,84±2,12

ДАД 24 (мм рт ст ) 84,04±1,46

ИН САД 24 (%) 29,13±4,21

ИНДАД24 (%) 38,71±4,42

ПАД 24 (мм рт ст ) 40,8±1,62

САД день (мм рт ст) 123,64±3,03

ДАД день (мм рт ст) 83,37±1,7

ИН САД день (%) 30,89±12,12

ИН ДАД день (%) 32,74±12,36

ПАД день (мм рт ст ) 40,85±4,62

САД ночь (мм рт ст) 111,36±3,25

ДАДночь (ммртст) 67±1,89

ИН САД ночь (%) 19,55±3,8

ИН ДАД ночь (%) 12,12±5,52

ПАД ночь (мм рт ст) 44,36±2,69

«офисное» САД ср (мм рт ст) 142,96±1,75

«офисное» ДАД ср (мм рт ст ) 91,43±1,02

При анализе значений суточного индекса (СИ) более половины обследуемых пациентов характеризовались нарушением суточного биоритма АД, причем большинство в данной группе составляли пациенты с недостаточным ночным снижением АД («поп-dipper») «dipper» - 42,8% больных, «поп-dipper» - 28,6% больных, «over-dipper» -14,3% больных, «night-peaker» -14,3% больных

Параметры, характеризующие гипертрофию ЛЖ и диастолическую функцию (по данным ЭХОКГ) у большинства больных были изменены отмечено повышение MMJDK до 263,2±11,77гр и ИММЛЖ до 130,92±5,32 Гипертрофия миокарда левого желудочка диагностирована у 63,3 % больных Значение ММЛЖ у пациентов с гипертрофией МЛЖ в среднем составило 314±13,01 гр У 57,1% больных, участвующих в исследовании, были выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ по I типу (Е/А в этой группе пациентов составило 0,78± 0,02) , признаков диастолической дисфункции ЛЖ по II типу установлено не было Выявленные нарушения гемодинамических показателей по данным СМАД и ЭХОКГ параметров ассоциировались с таким известным маркером сердечно-сосудистого риска, как МАУ, которая диагностировалась у 43 % пациентов, причем средний ее уровень по группе составил 52,38±9,3 мг/л

Полученные данные свидетельствуют о наличии у исследуемых пациентов большинства факторов риска, определяющих развитие и прогрессирование сердечнососудистых осложнений Поэтому, определение суммарного сердечно-сосудистого риска и его динамика на фоне коррекции ИР, являлись важной задачей нашей работы По трем шкалам сердечно-сосудистого риска (Фрамингемская шкала, шкала риска Procam и шкала риска SCORE) в исследуемой группе больных, несмотря на небольшую продопжительность СД 2 типа и относительно удовлетворительную компенсацию углеводного обмена, выявлялся повышенный суммарный сердечнососудистый риск (>10% по шкале риска Фрамингемского исследования и шкале PROCAM, > 2% по шкале риска SCORE), что, расценивалось, как очень значимый

прогностически неблагоприятный фактор Наибольший процент риска (> 15%) отмечался по данным шкалы РЯОСАМ, которая учитывает максимальное количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР (см табл 2 )

Значения суммарного сердечно-сосудистого риска на момент включения в исследование (п=49)

Таблица 2.

Шкала риска Сердечно-сосудистый риск (%)

Фрамингемская 11,32±1,01

PROCAM 15,34±1,69

SCORE 3,8±0,27

2 Взаимосвязь ИР, висцерального ожирения и метаболических нарушений у пациентов с СД 2 типа.

Исследуемая группа пациентов характеризовалась наличием выраженной ИР, что подтверждалось наличием преимущественно висцерального ожирения на основании антропометрических параметров ОТ-107,33 ±4,4 см у мужчин и 107,33 ±1,93 см уженшин, ОТЮБ-0,88 ± 0,01 у мужчин и 0,89 ± 0,01 у женщин, и данных дополнительных исследований (рентгеновская абсобциометрия) (см табл 3 )

Данные рентгеновской абсорбциометрии на момент включения в исследование(п=49).

Таблица 3.

Показатель М±ш

Масса общей жировой ткани (1) 37388,1±1851,4

Мажа висцеральной жировой ткани (г) 22229^1013,7

Масса общей жировой ткани (%) 41,17±0,95

Масса висцеральной жировой ткани (%) 24,49*0,82

При оценке тяжести ИР наиболее показательным является повышение индекса НОМА-Ш, которое выявлено у 85,7% пациентов, в среднем по группе значение данного параметра было повышено в 2 раза и составило 5,81±0,46 Гиперинсулинемия натощак регистрировалась у 20,4%, а постпрандиально - у 53,3 % исследуемых и составляла 16,99 ± 1,27 мкед/мл и 85,52 ± 11,01 мкед/мл соответственно На фоне выраженной ИР в среднем по группе отмечался неудовлетворительный контроль гликемии гликемия н/т 7,44 ± 0,21 ммоль/л, постпрандиально 9,95 ± 0,29 ммоль/л и уровень НЬА1с 7,43 ±

0,13 % Причем, целевые уровни контроля гликемии наблюдались по уровню НЬА1с у 24,5 % пациентов, по уровню гликемии натощак - у 10,2 % и постпрандиально - у 16,3 %, а коррекция всех параметров «гликемической триады» была достигнута лишь у 6,1 % пациентов При анализе развернутой липидограммы сыворотки крови, было выявлено повышение уровня следующих атерогенных фракций липидов ОХ-5,89Я),18 ммсш/л (3,1-52 ммоль/л); ЛПНП-1,26±0,04 ммсль/л (1,5-3,5 мать/л), ТГ-2,56 ммоль/л (норма 0> 2,0 ммоль/л) и уровня СЖК-0,97±0,09 ммоль/л (при норме 0Д8-0,88 ммоль/л), отмечено повышение индекса риска ИБС (ЛПНП/ЛПВП) до 4,82±0Д)(при норме до 3,5).

В рамках корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи метаболических параметров и показателей, характеризующих ИР уровень гликемии натощак, постпрандиально, НЬА1с четко зависели от степени ИР, определяемой значением индекса НОМА-Ж Прослеживалась также достоверная корреляционная взаимосвязь данного показателя и следующих параметров липидного спектра ТГ, уровень апоВ-белка и ИА по Климову Уровень ИРИ п/п был также достоверно взаимосвязан с гликемией н/т, НЬА1с, а также уровнем ТГ и апоВ-белка Уровень ИРИ н/т статистически достоверно коррелировал с важнейшими параметрами углеводного обмена гликемией н/т, п/п и с уровнем апо В белка (см табл 4 )

Корреляционные взаимосвязи между параметрами углеводного и липидного обмена и показателями, характеризующими ИР.

Таблица 4

ИРИ н/т ИРИ п/п НОМА - 1Я

гликемия н/т, г=0,45, р<0,05 гликемия п/п, г=0,44, р<0,05 апоВ-белок, г=0,29, р<0,05 гликемия н/т, г=0,36, р<0,05 НЬА1с , г=0,63 , р<0,001 ТГ, г=0,68, р<0,001 апоВ-белок, г=0,37, р<0,05 гликемия н/т, г=0,49,р<0,001 гликемия п/п, г=0,51,р<0,001 ТГ, 1=0,28, р<0,05 апоВ-белок, г=0,3,р<0,05 ИА, г=0,25, р<0,05

Достоверные корреляционные взаимосвязи были также выявлены между параметрами, характеризующими степень ИР и следующими факторами сердечнососудистого риска отмечена зависимость между ИРИ н/т, п/п, индексом НОМА и ОТ, между ИРИ п/п и % ВЖТ Из гемодинамических параметров статистически достоверная взаимосвязь была выявлена между уровнем ИРИ п/п, среднесуточным индексом нагрузки ИНСАД и среднесуточным ПАД, уровень ИРИ н/т, индекс НОМА коррелировали с индексом нагрузки ИНДАДд в дневные часы, ДАД в ночные часы,

индексами нагрузки ИНСАДн и ИНДАДн в ночные часы Из параметров ЭХОКГ достоверные взаимосвязи отмечены между УО, индексом НОМА-Ж и ИРИ н/т, а также между ММЛЖ и уровнем ИРИ п/п (см табл 5)

Корреляционные взаимосвязи показателей, характеризующих ИР, факторов сердечно-сосудистого риска и гемодинамических параметров.

Таблица 5.

ИРИн/т ИРИ п/п нома-ш

ОТ, 1-0,45, р<0,05 УО, 1=0,33, р<0,05 ИНДАДд, г=0,5, р<0,05 ДАДн, г=0,63, р<0,05 ИНСАДн, г=0,39, р<0,05 ИНДАДн, 1=0,48, р<0,05 ОТ, г=0,36, р<0,05 % ВЖТ, г=0,68 , р<0,001 ММЛЖ, г=0,29, р<0,05 ПАД24, г=0,41,р<0,05 ИНСАД24, г=0,39, р<0,05 ОТ, г=0,49,р<0,001 УО, г=0,33,р<0,05 ИНДАДд, г=0,43, р<0,05 ДАДн, г=0,65, р<0,05 ИНСАДн, г=0,27, р<0,05 ИНСАДц, г=0,53, р<0,05

Таким образом, было показано как опосредованное (через влияние на метаболические параметры), так и непосредственное влияние ИР на прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Для оценки взаимосвязи ИР, секреторной активности жировой ткани и ее влияния на развитие сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа, в нашем исследовании производилось определение адипокина адилонектина, наиболее актуального в плане протекции кардиоваскулярного риска В среднем по группе его значение было нормальным 10,66±1,4 мкг/мл Уровень адипонектина у женщин составил 11,05±1,57 мкг/мл, у мужчин-7,92±1,84 мкг/мл (норма у женщин-13,2±6,1мкг/мл у мужчин-9,5±3,6мкг/мл) Однако по уровню адипонектина исследуемая группа пациентов была достаточно разнородной низкий уровень адилонектина определялся у 42,5 % исследуемых, нормальный - у 42,5 % и повышенный - у 15 % пациентов Для оценки влияния данного адипокина на метаболические процессы и гемодинамические нарушения у больных СД 2 типа, нами был проведен корреляционный анализ, который показал взаимосвязь уровня адипонектина с метаболическими параметрами НЬА1с, уровнями аполипопротеина В, ЛПВП, уровнем ИРИ п/п и значением индекса НОМА-т Отмечено наличие обратной корреляционной зависимости между уровнем адипонектина, % общей ЖТ и % ВЖТ (по данным рентгеновской абсорбциометрии) Необходимо подчеркнуть, что наиболее сильная и достоверная обратная корреляционная зависимость наблюдалась с такими важными гемодинамическими параметрами, как САД24, ИНСАД24 ДАД24, а также со средним ночным ДАД и

ИНСАД и ДАД ночью, что подтверждает роль адипонектина в регуляции системного АД (см табл 6 )

Корреляционные взаимосвязи между уровнем адипонектина, основными метаболическими параметрами, показателями центральной и периферической гемодинамики.

Таблица 6.

Показатель г Р

ИРИп/п -0,46 р<0,05

НОМА-ГО. -030 р<0,05

НЬА1с -037 р<0,05

%ЖГ -038 р<0,05

%ВЖГ -037 р<0,05

ЛПВП 032 р<0,05

АпоВ -031 р<0,05

САД24 -031 р<0,05

ПАД24 -034 р<0,05

ДАД День -0,46 р<0,05

ИНСАД ночь -0,72 р<0,05

ИНДАДночь -0,74 р<0,05

Вышеперечисленные данные свидетельствуют об усилении процессов атерогенеза у пациентов с выраженной Результаты исследования указывают на взаимное влияние метаболических расстройств и гемодинамических нарушений, а также подтверждают роль ИР в развитии дислипидемии и гипергликемии, и как следствие, опосредованное воздействие на сердечно-сосудистый риск В связи с этим особую актуальность приобретает разработка новых способов комплексной коррекции этих нарушений

3. Влияние коррекции ИР у пациентов с СД 2 типа комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) на гемодинамические нарушения и суммарный сердечно-сосудистый риск

Через 24 недели комбинированной терапии метформином и росиглитазоном, средний уровень «офисного» САД снизился на 11,6% с 142,96 ± 1,75 до 126,33+1,29 ммртст, а средний уровень «офисного» ДАД снизился на 11,9% с 91,43± 1,02 до 80,56+1,15 ммртст(р<0,001) Достижение целевых цифр артериального давления наблюдалось у 61,2% пациентов Отмеченная тенденция подтверждена данными

СМАД среднесуточное значение САД (САД24) снизилось на 5,8% (с 124,84±2,12 до 117,58±1,37 мм рт ст) (р<0,001), ДАД24-на 4,1% (с 84,04±1,46 до 80,56±1,15 мм рт ст) (р<0,05), а пульсовое АД (ПАД24) -на 8% (с 40,08±1,62 до 36,89±1,31 мм рт ст )(р<0,05) Достоверно уменьшились индексы нагрузки временем САД24 с 29,13±4,21 до 12,22±2,33 % (р < 0,001), ДАД24 с 38,71±4,42 до 24,36±3,17 % (р < 0,001) Кроме среднесуточных, отмечена также положительная динамика параметров СМАД, регистрируемых в период бодрствования и ночного сна (см табл 7)

Динамика показателей системного АД через 24 недели комбинированной терапии метформином и росиглитазоном(Авандия) (п=49).

Таблица 7.

Показатель до лечения после лечения Р

САД24(мм.ргсг) 124,84i2,12 117,58+137 <0,001*

ДАД24(ммргсг) 84,04±1,46 80,56=1,15 <0,05*

ШСАДЩ%) 29,13*4,21 12Д2±233 <0,001*

ИНДАД24(%) 38,7 Ш,42 2436t3,17 <0,001*

ПАД24(мм.ргсг) 40,80il,62 36,89±131 0,05*

САД день (мм.ргст) 123,64±3,03 120,14+3,52 >0,05

ДАД день (мм.рг сг ) 8337+1,7 79Д9±2,69 <0,05*

ИН САД день(%) 30,89+12,12 19,75±5ДЗ <0,001*

ИН ДАД день (%) 32,74+1236 16,43±4,72 <0,05*

ПАД день (мм.ртсг) 40,85±4,62 40,27*2,72 >0,05

САД ночь(мм.рг сг) 11136±325 105,00+4,88 <0,001*

ДАД ночь (мм рт сг) 67,00±1,89 64,86±3,74 <0,05*

ИНСАДнсчь(%) 19,55±3,8 14,29+2,78 <0,001*

ИНДАДночь(%) 12,12±5,52 9,43+3,05 <0,001*

ПАД ночь (мм.ргхт) 443fc2,69 40,14+3,25 <0,05*

«Офисное» САДмм.рг сг) 142,96± 1,75 12633±129 <0,001*

«Офисное» ДАД(мм.рг сг) 91,43± 1,02 80,56+1,15 <0,001*

* статистически достоверные данные

У большинства пациентов отмечалась нормализация суточного ритма АД количество исследуемых пациентов, относящихся к группе «поп-dipper» снизилось с 28,6% до 18%, большинство составили пациенты с неизмененным суточным биоритмом A/i(«dipper»)-67,8%

При оценке структурно-функционального состояния миокарда в динамике по данным Эхо-КГ, после лечения у 30,6% больных произошла нормализация диастолической функции ЛЖ (Е/А стало составлять в среднем по группе 1,05±0,06) Также достоверно уменьшились размер задней стенки ЛЖ - с 1,32±0,02 до 1,27±0,02 см(А0,04, р<0,05), межжелудочковой перегородки - с 1,35±0,04 до 1,28±0,03 см (ДО,07, р<0,05), ММЛЖ уменьшилась с 263,2±11,77 гр, составив 253,9±8,92 гр (Д9,3, р>0,05) ИММЛЖ уменьшился соответственно с 130,92±5,32 до 127,27±4,13(ДЗ,65, р>0,05)

На фоне коррекции ИР, отмечалось достоверное уменьшение МАУ - с 45+10,14 до 23±6,5 мг/л (Д22, р<0,05), после 24 недель терапии Кроме того, частота выявляемое™ данного важнейшего параметра на фоне терапии снизилась в среднем по группе с 33 % до 23 %

4. Метаболические эффекты комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия)

В ходе 24-неделыюй терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) наблюдалось улучшение чувствительности тканей к инсулину снижался уровень ИРИ натощак с 16,99±1,27 до 14,64+1,13 мкед/мл (р>0,05), ИРИ постпрандиально - с 85,52±11,01 до 67,53+8,59 мкед/мл (р<0,05), и отмечалось достоверное уменьшение индекса НОМА-Ш. на 28,6% с 5,81+1,46 до 4,33±0,36 (р<0,05), что подтверждает высокую эффективность данной комбинации препаратов в отношении коррекции ИР

Был достигнут хороший сахароснижающий эффект отмечалось клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена, включая уровень гликемии натощак с 7,44±0,21 до 6,41+0,13 ммоль/л (Д1 03, р<0,001) и постпрандиально с 9,95±0,29 до 8,21+0,17 ммоль/л( Д 1,74, р< 0,001), а также уровня НЬА1с с 7,43±0,13 до 6,52+0,12 %( ДО,91, р<0,001) Целевые уровни контроля гликемии достигнуты по уровню НЬА1с у 53% пациентов, по уровню гликемии натощак - у 28,6% , уровню гликемии постпрандиально - у 49% пациентов Цечевые уровни гликемического контроля по всем показателям гликемической «триады» достигнуты у 22,4% больных Достижение нормогликемии у большинства исследуемых пациентов и значительное снижение тканевой инсулинорезистентности благоприятно отразилось на основных показателях липидного обмена произошло достоверное улучшение показателей липидного обмена снижение уровня ТГ - с 2,56±0,23 до 1,84+0,13 ммоль/л (Д 0,72, р<0,05), ЛПОНП - с 1,18±0,11 до 0,84±0,06

ммоль/л (Д 0,34, р<0,05), уровня Ало В-белка с 1,64±0,1 до 1,33 г/л (Д 0,31, р<0,05) а также повышение уровня ЛПВП с 1,26±0,04 до 1,37±0,04 ммоль/л (Д 0,11, р<0,05) Отмечена тенденция к снижению уровня ОХ, ЛПНП, не достигшая уровня статистической значимости В результате положительной динамики некоторых показателей липидного спектра крови, через 24 недели комбинированной терапии метформином и росиглитазоном отмечалось снижение основных индексов атерогенности и расчетных индексов риска ИБС Так, было достигнуто снижение соотношения ЛПНП/ЛПВП с 2,86±0,15 до 2,6±0,11(р<0,05) и ОХ/ЛПВП с 4,82±0,2 до 4,25±0,14 (р<0,05) Наблюдалась также тенденция к снижению ИА по Климову с 3,9±0,23 до 3,45±0,15 (р>0,05) и повышению соотношения Ano Al/Ano В с 0,93±0,09 до 0,95±0,08(р>0,05) Было достигнуто достоверное снижение уровня СЖК с 0,97±0,09 до 0,63±0,07 ммоль/л (Д 0,34, р<0,05)

5. Влияние комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на висцеральное жировое депо и секреторную активность жировой ткани.

В проведенном исследовании среднем по груше после 24 недель терапии метформином и росиглитазоном отмечена тенденция к снижению массы тела с 93,96+2,5 до 92,39+2,59 кг и ИМТ с 35,15±0,83 до 34,55±0,89 кг/м 2, но динамика данных показателей не достигла уровня статистической значимости Однако, несмотря на незначительное снижение массы тела в целом, по данным рентгеновской абсорбциометрии отмечено достоверное снижение массы и процентного содержания висцеральной жировой ткани с 22229,2±1013,7г до 21444,5±945,9г (с 24,4±0,82% до 22,9+0,78%) (см рис 1),что сопровождалось уменьшением таких антропометрических показателей, как ОТ и ОТ/ОБ произошло уменьшение ОТ у мужчин со 107,33±4,4 до 103,89+5,1 (р<0,05) и ОТ/ОБ с 0,88+0,01 до 0,86+0,01 (р<0,001), ОТ у женщин уменьшился с 107,35+1,93 до 106,53±1,94 (р<0,05) и ОТ/ ОБ с 0,89+0,01 до 0,88+0,01 (р<0,001)

в %жт

до лечения после лечения

0 % ВЖТ

Рис. 1. Динамика жировой ткани через 24 недели комбинированной терапии метформином и росиглитазоном(Авандия).

Уменьшение выраженности висцерального ожирения и снижение ИР сочеталось с положительной динамикой адипокина адипонектина: отмечено статистически значимое повышение адипонектина в среднем по группе с 10,66±1,4 до 16,74+1,05 мкед/мл(р<0,05), уровень адипонектина у женщин повысился в среднем с 11,051,57 мкед/мл до 17,06±1Д8 мкед/мл, а у мужчин: с 7,92±1,84 мкед/мл до 12,55±1,6 мкед/мл. При анализе динамики уровня адипонектина но группам исследуемых пациентов, имевших исходно нормальный, пониженный и повышенный уровень данного адипокина отмечено, что на фоне коррекции ИР в группах с нормальным и пониженным уровнем адипонектина произошло его повышение: с 11,24±1,03 до 15,06±1,21 мкед/мл и с 3,47± 0,98 до 10,84±1,04 мкед/мл соответственно, а в группе с исходной гиперадипонектинемией произошла его нормализация с 27,8 ±0,83 мкед/мл до 19,05± 1,12 мкед/мл. ( см.рис.2) Причем нормализация уровня данного адипокина в группе, имевшей исходно низкий уровень адипонектина, отмечалась более чем у половины (56,3%) пациентов, что несомненно играет роль в снижении риска

прогрессирования

сердечно-сосудистой

патологии.

I. Норма

2 .Тип ОВД тонектт смия

3-Fhi е рад и п> н ек ти н емия

Рис. 2. Динамика уровш адипонектина через24 недели терапни метфо р ми ном и росиг:|итазошм{ Аванд ия)

Нормализация уровня адипонектина ассоциировалась с положительной динамикой основных метаболических параметров, улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину, благоприятным перераспределением жировой ткани с уменьшением ее висцерального компонента, а также улучшением большинства гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда. Следовательно, результаты исследования подтверждают важную роль феномена ИР и потенциального маркера ОТ адипоцитокина адипонектина в регуляции метаболических процессов и механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у пациентов СД 2 типа.

Коррекция различных метаболических и гемодинамических проявлений синдрома ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном, приводит к снижению риска развития и прогрессирования макрососудистых осложнений СД 2 типа. Это подтверждается при оценке риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по основным шкалам, оценивающим суммарный коронарный риск. Большинство пациентов перешли в группу низкого суммарного коронарного риска (риск 10-летней сердечно-сосудистой смертности < 10% по шкале риска Фремингемского исследования и шкале PROCAM и < 5% по шкале риска SCORE) (см. табл.8).

Динамика значений суммарного сердечно - сосудистого риска через 24 недели комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) (п=30)

Таблица 8.

Шкала риска Сердечно-сосудистый риск(%) Сердспю-сосудистый риск(%) Р

Фрамингемская 1132±1,01 6,77±0,75 <0,001*

PR.OCAM 1534±1,69 9,161:106 <0,001*

SCORE 3,8±0Д7 1,9+0,18 <0,001*

* - статистически достоверные изменеиия

Выводы:

1 В результате проведенного комплексного динамического исследования больных с сахарным диабетом 2 типа было доказано, что выраженная инсулинорезистентность (ИР) ассоциируется с повышенным риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений

2 Степень периферической ИР напрямую связана с основными показателями углеводного (гликемия натощак, постпрандиально и НЬА1с) и липидного (ТГ, апоВ липопротеиды и индекс атерогенности по Климову) обмена, а также со следующими важными параметрами центральной и периферической гемодинамики среднесуточным ПАД, ДАД в ночные часы, индексом нагрузки среднесуточным САД, индексами нагрузки ДАД в дневные часы, САД и ДАД в ночные часы, УО и ММЛЖ

3 Выявлено наличие выраженной гипоадипонектинемии у 42,5 % больных с СД 2 типа, что отрицательно коррелировало с чувствительностью периферических тканей к инсулину, объемом жировой ткани и ее висцерального депо, основными показателями углеводного и липидного метаболизма (НЬА1с, ЛПВП и апоВ липопротеиды), а также важнейшими параметрами системной гемодинамики среднесуточным уровнем САД, ДАД, уровнем ДАД в дневные часы, а также индексом нагрузки САД и ДАД в ночные часы Нормализация уровня адипонектина приводила к достоверной положительной динамике указанных параметров

4 Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа сопровождалось уменьшение индекса НОМА-Ж на 28,6%, благоприятным метаболическими эффектами улучшению гликемического контроля достижению целевых уровней по уровню НЬА1с у 53 % больных, а также снижение процессов атерогенеза достоверного

снижения уровней основных атерогенных фракций ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, уровня АпоВ, уровня СЖК, а также повышение уровня ЛПВП)

5 Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа приводило к улучшению основных гемодинамических параметров и структурно- функционального состояния миокарда ЛЖ уменьшение степени его гипертрофии, нормализации диастолической функции ЛЖ у 30,6 % больных

6 Коррекция ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) приводила к уменьшению выраженности висцерального ожирения и сочеталась с положительной динамикой адипонектина отмечено повышение адипонектина в среднем по группе с 10,6 до 16,7 мкед/мл, причем нормализация уровня данного адипокина в группе, имевшей исходно низкий уровень адипонектина, отмечалась более чем у половины (56,3%) пациентов

7 Достоверно снизился суммарный сердечно-сосудистый риск, большинство пациентов перешли в группу низкого риска При оценке суммарного сердечнососудистого риска было продемонстрировано, что предпочтительной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа является шкала РЯОСАМ, которая учитывает наибольшее количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР

Практические рекомендации:

1 Всем больным СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями рекомендуется комплексное обследование, включающее анализ метаболических нарушений, оценку основных параметров центральной, периферический гемодинамики и объема висцеральной жировой ткани

2 У больных СД 2 типа с выраженной ИР целесообразно определение суммарного сердечно-сосудистого риска, для расчета которого наиболее рационально использование шкалы исследования РЯОСАМ, которая учитывает максимальное количество факторов риска, входящих в синдром ИР

3 В диагностике степени тяжести ИР кроме таких известных маркеров, как антропометрические параметры (ОТ, ОТ/ОБ) и лабораторные (уровень ИРИ н/т и п/п, расчет индекса НОМА-Ж) у лиц с высоким риском развития и прогрессирования

макрососудистых осложнений целесообразно определение нового маркера ИР и высокого сердечно-сосудистого риска - адипоцитокина адипонектина

4 С целью оптимизации стратегии ведения больных СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями наиболее рациональным является коррекция тканевой ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия), приводящая к улучшению метаболического контроля, положительной динамике основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, а также - уменьшению объема висцерального депо жировой ткани и нормализации уровня кардиопротективного адипоцитокина адипонектина, что сопровождается снижением суммарного сердечно-сосудистого риска

Список научных трудов,опубликованных по теме диссертации:

1 Ерохина Е Н, Аметов А С, Демидова Т Ю Многофакторное управление сахарным диабетом 2 типа у пациентов с впервые установленным диагнозом//Медицинский вестник, г Москва - 2006 - №28(371) -с 9-10

2 Ерохина Е Н, Аметов А С , Демидова Т Ю Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа//Русский медицинский журнал, г Москва-2006-Т 14,№26 -с 1878-1883

3 Ерохина Е Н, Демидова Т Ю , Аметов А С Возможности комбинированной терапии метформином и росиглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа //Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва - 2006 - с 104

4 Ерохина Е Н, Демидова Т Ю, Аметов А С Влияние 24-недельной терапии метформином в комбинации с росиглитазоном (Авандия) на сердечно-сосудистую систему у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва -2006г - с 114

5 Ерохина Е Н , Демидова Т Ю , Аметов А С Влияние комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на динамику жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа //Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, г Москва - 2006г -с 115

6 Демидова Т Ю , Ерохина Е Н , Аметов А С Новая стратегия коррекции инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением Результаты 24 недельной комбинированной терапии метформином и росиглитазоном

(Авандия)// Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2007г -с 366

7 Демидова Т Ю, Ерохина Е Н, Аметов А С Влияние 24-недельной комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на динамику метаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2007г -с 367

8 Ерохина Е Н, Демидова Т Ю , Аметов А С Состояние гемодинамики и структурно-функциональных параметров миокарда у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне 24-недельной терапии метформином в сочетании с росиглитазоном (Авандия) // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва -2007г -с 376

9 Ерохина Е Н, Демидова Т Ю , Аметов А С Влияние комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на динамику жировой ткани и ее секреторную активность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», г Москва - 2007г - с 376

10 Демидова ТЮ, Ерохина ЕН Коррекция инсулинорезистентности обеспечивает многофакторную стратегию управления СД 2 типа // «Русский медицинский журнал», г Москва2007 - Т 15,№11 -с 1567-1575

11 Демидова Т Ю, Ерохина Е Н, Метаболические и гемодинамические эффекты применения комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) у пациентов с СД 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском // «Терапевтический архив», г Москва -2007- №10-с 39-46

Список сокращений

АпоА 1 /В - аполипопротеиды А1 /В

ДАД - диастолическое АД

ИН - индекс нагрузки временем (АД)

ИМТ - индекс массы тела

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

лпвп - липопротеиды высокой плотности

лпнп - типопротеиды низкой плотности

лпонп - липопротеиды очень низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

мвжт - масса висцеральной жировой ткани

мжт - масса жировой ткани

ммлж - масса миокарда левого желудочка

н/т - натощак

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ох - общий холестерин

ПАД - пульсовое АД

п/п -постпрандиально

САД - систолическое АД

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СМАД - суточное мониторирование АД

СР - суточный ритм (АД)

СЖК - свободные жирные кислоты

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖПЛЖ - толщина межжелудочковой перегородки левого желудочка УО - ударный объем

ЭХОКГ - эхокардиография НЬА1с - гликозилированный гемоглобин А1

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01 12 99 г Подписано к печати 14 12 2007 г Формат 60x90 1/16 Услпечл 1,5 Тираж 120 экз Заказ 648 Тел 939-3890 Тел/Факс 939-3891 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им МВ Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к

Сахарный диабет приобрел последние десятилетия эпидемический характер распространения в популяции. Если в 2000 году численность пациентов с сахарным диабетом в мире составляла более 160 млн. человек, к 2025 году, по данным экспертов ВОЗ, предполагается увеличение числа больных до 300 млн. человек, из которых более 90 % приходится на сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа)(278). Мировые тенденции роста заболеваемости СД 2 типа наблюдаются и в России: если в 2000 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 12 млн. человек (15). Причем, наряду с распространенностью сахарного диабета нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Широко известно, что риск развития терминальной нефропатии с хронической почечной недостаточностью (ХПН) при сахарном диабете возрастает в 15-20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии - в 10-25 раз, гангрены - в 15 раз (16,17,250). Но, несмотря на высокую распространенность данных микрососудистых осложнений, лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа занимают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Так, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при СД 2 типа возрастает в 25 раз, а риск развития мозговых инсультов - в 3-4 раза, смертность от ИБС, по данным разных источников - в 3-6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний - в 2-3 раза превышает аналогичные показатели в общей популяции (250,196,179). Сопряженность СД 2 типа с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской Диабетической ассоциации причислить это заболевание к эквивалентам ИБС (83,253).

Причинами такого бурного роста распространенности СД 2 типа в сочетании с макроваскулярными осложнениями являются: изменение образа жизни (гиподинамия и калорийное питание, ведущие к развитию ожирения), раннее прогрессирование атеросклеротического процесса, высокая заболеваемость артериальной гипертензией (АГ). Сочетание вышеперечисленных факторов риска при наличии генетической предрасположенности приводит к манифестации СД 2 типа с частым выявлением уже в дебюте заболевания его макрососудистых осложнений.

Одним из фундаментальных дефектов, обуславливающих развитие хронической гипергликемии и сосудистых осложнений при СД 2 типа, является инсулинорезистентность (ИР)(1,6,16,220,221). PIP развивается и прогрессирует на уровне тканей-мишеней, к которым относятся, прежде всего, мышечная, жировая ткань и печень. PIP является наиболее ранним, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает клиническую манифестацию СД 2 типа. PIP проявляется снижением транспорта глюкозы в миоцитах, подавлением ингибирующего влияния инсулина на процессы глюконеогенеза, синтез гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что, в конечном счете, приводит к хронической гипергликемии (76,80). Другим последствием ИР является усиленный неконтролируемый липолиз, который сопровождается высвобождением большого количества свободных жирных кислот (СЖК), повышение уровня которых ведет к нарушениям липидного обмена по атерогенному пути и проявлению феномена «липотоксичности» (77,149,174,219).Р1Р, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия вовлечены в процесс ремоделирования сосудов и ответственны за комплекс патологических реакций: развитие эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, запуск неферментного гликозилирования и окислительной модификации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышающей их атерогенность, а также нарушение реологических свойств крови (1,2,161,244).

Таким образом, СД 2 типа и кардиоваскулярная патология обусловлены общими патофизиологическими механизмами, в связи с чем особую актуальность приобретает разработка новых способов комплексной коррекции этих нарушений. Стратегия ведения пациентов с СД 2 типа должна основываться на многофакторном подходе к терапии с учетом гетерогенности метаболических нарушений, необходимости коррекции основополагающего патогенетического дефекта -инсулинорезистентности, что позволит максимально сохранить функцию В-клеток и обеспечит достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля, коррекции дислипидемии и АГ с целью профилактики фатальных сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования: изучить роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа и определить патогенетически обоснованные способы ее коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру, патогенетические механизмы развития и взаимосвязи метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью.

2. Оценить суммарный риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью.

3. Установить роль висцерального депо жировой ткани и адипонектина в развитии нарушений углеводного и липидного метаболизма, а также гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и выраженной инсулинорезистентностью.

4. Определить значение уровней адипонектина в развитии инсулинорезистиентности, ее тяжести и влияние на сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

5. Определить эффективность комплексной медикаментозной терапии инсулинорезистентности в коррекции метаболических и гемодинамических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском.

Научная новизна:

• Впервые на основании комплексного динамического обследования больных с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями проведено сопоставлением параметров, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы (по данным СМАД и ЭХОКГ) с состоянием углеводного, липидного обмена, объемом и функциональной активностью жировой ткани и оценена патогенетическая взаимосвязь развития метаболических и гемодинамических нарушений в данной группе больных. Произведена оценка суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью.

• Проанализирована роль общей жировой ткани и ее висцерального депо в развитии метаболических и сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной инсулинорезистентностью. Впервые установлено значение адипоцитокина адипонектина как маркера инсулинорезистентности и высокого сердечно-сосудистого риска.

• Определено влияние комбинированной терапии метформином и розиглитазоном (Авандия) на динамику метаболических нарушений, степень ИР и взаимосвязь данных изменений со структурно-функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Установлена роль коррекции висцерального ожирения и гипоадипонектинемии на степень выраженности инсулинорезистентности, метаболические и гемодинамические нарушения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

• Разработаны оптимальные терапевтические подходы к комплексной коррекции метаболических и гемодинамических нарушений в рамках синдрома инсулинорезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость.

• Показано клиническое значение комплексного обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями, включающего определение параметров углеводного и липидного обмена, показателей центральной, периферической гемодинамики, структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, объема и функциональной активности висцеральной жировой ткани для разработки патогенетических подходов к коррекции ИР у данной группы больных. Доказана необходимость определения суммарного сердечно-сосудистого риска для оценки динамики макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа.

• На основании динамического наблюдения за больными сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми осложнениями доказана необходимость коррекции инсулинорезистентности и роль комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) в воздействии на данный основополагающий патогенетический дефект.

• Определены клинические критерии применения комбинированной терапии метформином и розиглитазоном у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с макрососудистыми осложнениями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Большинство больных с сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением (87,8%) характеризуются наличием инсулинорезистентности, выраженность которой находится в прямой зависимости от длительности СД 2 типа, длительности и степени АГ, а также от тяжести нарушений углеводного и липидного обмена у данной группы пациентов. Инсулинорезистентность играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных с сахарным диабетом 2 типа посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечно-сосудистого риска.

2. Уровень адипонектина находится в обратной зависимости от степени ИР, объема висцерального депо жировой ткани, показателей углеводного и липидного метаболизма, а также ряда параметров системной гемодинамики, что подчеркивает кардиопротективную роль данного адипоцитокина.

3. Коррекция инсулинорезистентности комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) является патогенетически обоснованным методом лечения СД 2 типа у пациентов с наличием макрососудистых осложнений, приводит к уменьшению степени выраженности висцерального ожирения, положительной динамике уровня адипонектина, что сочетается с благоприятными изменениями метаболического профиля, достоверным улучшением основных параметров центральной и периферической гемодинамики и снижением суммарного сердечно-сосудистого риска.

Приношу свою самую искреннюю благодарность за возможность выполнения данной работы заведующему кафедрой эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО « РМАПО Росздрава», профессору, доктору медицинских наук Аметову Александру Сергеевичу, а также научному руководителю работы, доктору медицинских наук Демидовой Татьяне Юльевне.

Считаю своим долгом, выразить слова благодарности коллективам 1-го и 2-го эндокринологических отделений ЦКБ№1 « ОАО РЖД», а также руководителям и сотрудникам отделений лабораторной и функциональной диагностики.

Сердечная признательность автора сотрудникам кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО « РМАПО Росздрава», содействовавших в проведении исследования.

Выводы:

1. В результате проведенного комплексного динамического исследования больных с сахарным диабетом 2 типа было доказано, что выраженная инсулинорезистентность (ИР) ассоциируется с повышенным риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений.

2. Степень периферической ИР напрямую связана с основными показателями углеводного (гликемия натощак, постпрандиально и НЬА1с) и липидного (ТГ, апоВ липопротеиды и индекс атерогенности по Климову) обмена, а также со следующими важными параметрами центральной и периферической гемодинамики: среднесуточным ПАД, ДАД в ночные часы, индексом нагрузки среднесуточным САД, индексами нагрузки ДАД в дневные часы, САД и ДАД в ночные часы, УО и ММЛЖ.

3. Выявлено наличие выраженной гипоадипонектинемии у 42,5 % больных с СД 2 типа, что отрицательно коррелировало с чувствительностью периферических тканей к инсулину, объемом жировой ткани и ее висцерального депо, основными показателями углеводного и липидного метаболизма (НЬА1с, ЛПВП и апоВ липопротеиды),а также важнейшими параметрами системной гемодинамики: среднесуточным уровнем САД, ДАД, уровнем ДАД в дневные часы, а также индексом нагрузки САД и ДАД в ночные часы. Нормализация уровня адипонектина приводила к достоверной положительной динамике указанных параметров.

4. Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа сопровождалось уменьшение индекса НОМА-Ж на 28,6%, благоприятным метаболическими эффектами: улучшению гликемического контроля достижению целевых уровней по уровню НЬА1с у 53 % больных, а также снижение процессов атерогенеза: достоверного снижения уровней основных атерогенных фракций ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, уровня АпоВ, уровня СЖК, а также повышение уровня ЛПВП).

5. Комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном (Авандия) на тканевую ИР у пациентов СД 2 типа приводило к улучшению основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ: уменьшение степени его гипертрофии, нормализации диастолической функции ЛЖ у 30,6 % больных.

6. Коррекция ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия) приводила к уменьшению выраженности висцерального ожирения и сочеталась с положительной динамикой адипонектина: отмечено повышение адипонектина в среднем по группе с 10,6 до 16,7 мкед/мл, причем нормализация уровня данного адипокина в группе, имевшей исходно низкий уровень адипонектина, отмечалась более чем у половины (56,3%) пациентов.

7. Достоверно снизился суммарный сердечно-сосудистый риск, большинство пациентов перешли в группу низкого риска. При оценке суммарного сердечно-сосудистого риска было продемонстрировано, что предпочтительной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа является шкала РЯОСАМ, которая учитывает наибольшее количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР.

Практические рекомендации:

1. Всем больным СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями рекомендуется комплексное обследование, включающее анализ метаболических нарушений, оценку основных параметров центральной, периферический гемодинамики и объема висцеральной жировой ткани.

2. У больных СД 2 типа с выраженной ИР целесообразно определение суммарного сердечно-сосудистого риска, для расчета которого предпочтительной является шкала РЯОСАМ, которая учитывает наибольшее количество факторов риска, входящих в состав синдрома ИР.

3. В диагностике степени тяжести ИР кроме таких известных маркеров, как антропометрические параметры( ОТ, ОТ/ОБ) и лабораторные показатели ( уровень ИРИ н/т и п/п, расчет индекса НОМА-Ш.) у лиц с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений целесообразно определение нового маркера ИР и высокого сердечно-сосудистого риска -адипоцитокина адипонектина.

4. С целью оптимизации стратегии ведения больных СД 2 типа с макрососудистыми осложнениями наиболее рациональным является коррекция тканевой ИР комбинированной терапией метформином и росиглитазоном (Авандия), приводящая к улучшению метаболического контроля, положительной динамике основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка, а также - уменьшению объема висцерального депо жировой ткани и нормализации уровня кардиопротективного адипоцитокина адипонектина, что сопровождается снижением суммарного сердечнососудистого риска.