Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

Решетникова Татьяна Борисовна

РОЛЬ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ГЕНЕЗЕ ИСТИННОЙ АКАНТОЛИТИЧЕСКОЙ ПУЗЫРЧАТКИ И МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗРФ

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор Заслуженный врач РФ

Антонов Александр Рудольфович

Лыкова Софья Григорьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Трунов Александр Николаевич Поляков Лев Михайлович Прохоренков Виктор Иванович

Ведущее учреждение:

Сибирский государственный медицинский университет МЗ РФ (г. Томск)

Защита диссертации состоится дании Диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел.(3832)-22-22-86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан <№__>> _2005 г.

; ж

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Зубахин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий, но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5% (Ljubojevic S. et al., 2002).

На сегодняшний день общепризнанно, что ИАП является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантитела вызывают акантолиз и формирование пузырей (Joly P. et al., 1997; Nishikava Т., 1999; Amagai M., 2000). Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов (Satoh S. et al., 1997; Zil-likins D. et al., 1999). Эти антитела представлены всеми четырьмя подклассами IgG и присутствуют при всех клинических вариантах пемфигуса (Christo-phoridis S. et al., 2000; Sami N. et al., 2002). Титр антител коррелирует со степенью тяжести пузырчатки (Fitzpatrick R.E. et al., 1989) и может использоваться как индикатор иммунологической активности, хотя, по мнению S.N.Creswell et al. (1981), повышение титра антител при рецидиве пузырчатки отмечается лишь у 15% больных. Однако, результаты, полученные разными авторами при изучении количества иммуноглобулинов сыворотки крови неоднозначны (Машки-лейсон НА., 1981; Вирабова А.Р., 1989).

S. Spaeth et al. (2001) при исследовании сыворотки крови больных вульгарной пузырчаткой показали, что процентное содержание иммуноглобулинов зависит от стадии процесса. Так, присутствие антител к Dsg3 подклассов иммуноглобулинов „Gl, G4, А, Е характерно для острого или хронического течения заболевания. В стадию ремиссии не обнаруживались иммуноглобулины классов А и Е (Kricheli D. et al., 2000).

На настоящий момент идентифицированы антигены двух форм пузырчатки - десмоглеины 1 и 3, которые являются белками адгезии между кератиноци-тами (Cheng S.W. et al., 2002). В то же время, неизвестно, каким образом ауто-антитела индуцируют процесс акантолиза, тем более что многими исследователями убедительно показано, что одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса (Lenz P. et al., 1999).

Имеются данные об увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови больных вульгарной пузырчаткой (Гребенников В.А. и др., 1990; Tappeiner G. et al., 1977). Однако, роль ЦИК в возникновении акантолиза при пузырчатке, по-видимому, преувеличена; вероятнее всего они являются следствием, а не причиной повреждения (Lawley T.J., Hall R.P., 1981).

В исследованиях А.Р. Вирабовой (1989) по изучению иммунологического статуса у больных вульгарной пузырчаткой выявлено статистически достоверное увеличение количества Т-клеток, а также активированных Т-лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов. С другой стороны, Г.А.Пантелеева (1991) в своей ра-

боте указывает на снижение числа Т-лимфоцитов у больных истинной (аканто-литической) пузырчаткой в период рецидива заболевания до и после проведенной терапии.

Е.В.Матушевская, Е.В.Свирщевская (1995) сообщают о снижении числа CD4+ клеток и абсолютного пролиферативного ответа на Кон А у 29 больных пузырчаткой до начала лечения. Они же и соавт. (1996) выявили, что у первичных больных пролиферативный ответ снижен значительно меньше, чем у больных с рецидивами заболевания, у которых нарушен баланс между субпопуляциями Т-клеток, что выражается в значительном увеличении количества CD8+-лимфоцитов и, соответственно, в уменьшении отношения CD4+/CD8+ по сравнению с нормой.

Е.В.Матушевская (1997) в своих исследованиях указывает, что при вульгарной пузырчатке активирована субпопуляция Th2 (Т-хелперов 2 типа) и снижена активность ТЫ, которые в норме контролируют экспансию Th2 на ауто-антигены (Свирщевская Е.В. и др., 2002; Herd М., 2000). Под действием интер-лейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа (Murphy J.E. et al., 2000; Wakugawa M. et al., 2000), активированные В-лимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 субкласса. Сообщается также о снижении продукции ИЛ-1 (Грандо С.А., 1989; Матушевская Е.В., 1996), что может, в свою очередь, быть причиной некоторого снижения продукции ИЛ-2 у больных вульгарной пузырчаткой (Blitstein-Willinger E., 1985), так как ИЛ-1р\ секрети-руемый макрофагами, активирует Т-хелперы и стимулирует продукцию ИЛ-2 (BholK.C.etal.,2001).

Таким образом, степень выявленных изменений в различных популяциях иммунокомпетентных клеток и при различных вариантах.течения пемфигуса, по данным разных авторов, неодинакова. Кроме того, нарушения иммунитета, по некоторым данным, наблюдаются не у всех больных, а лишь в определенном проценте случаев.

Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюко-кортикостероидов составляла 100%. Введение в терапию пузырчатки G.W.Thorn с соавт. (1950) кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии (Wang B.Y. et al., 1999). Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким (Becker L.R. et al., 1998; Scully С, Challacombe SJ., 2002).

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений и, в первую очередь, инфекционных (Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998).

Развитие инфекционных процессов, осложняющее течение основного заболевания при аутоиммунных состояниях, является в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов (Лусс Л.В. и др., 2000). Назначение иммуномодуляторов наиболее целесообразно при лечении аутоиммунного процесса иммунодепрессивными препаратами (Манько В.М. и др. 2002). Эффект терапии при указанной патологии, по мнению большинства исследователей, зависит от своевременного и адекватного назначения комплексного лечения с учетом патогенеза болезни, в котором несомненная роль принадлежит состоянию иммунитета (Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., 1985).

Изложенное выше, легло в основу настоящей работы, определив ее цели и задачи.

Цель исследования: выявить вклад иммунопатологических процессов в патогенез истинной пузырчатки и разработать патогенетически обоснованные комплексные методы лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние иммунной системы и активности воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой при впервые развившемся процессе и рецидиве заболевания.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной терапии кортикостероидами на различных этапах лечения.

3. Определить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной кор-тикостероидной терапии в комплексе с различными по механизму действия иммуномодуляторами на различных этапах лечения.

4. Провести сравнительный анализ воздействия различных иммуномоду-ляторов на состояние иммунной системы, активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от длительности течения патологического процесса.

5. Изучить клиническое течение истинной акантолитической пузырчатки, частоту развития осложнений и рецидивов при применении глюкокортикосте-роидов в сочетании с различными по механизму действия иммуномодуляторами.

6. Оценить клинико-патогенетическую обоснованность применения различных иммуномодуляторов у больных истинной акантолитической пузырчатой в зависимости от стадии заболевания.

Научная новизна.

Впервые при комплексном иммунологическом исследовании пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, выявлены иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активизация процессов воспаления и аутоиммунной деструкции, проявляющиеся в большей степени у больных с рецидивом заболевания. Под влиянием кортикостероидной терапии, несмотря на ее клиническую эффективность, на

всех этапах лечения выраженность иммунологических нарушений продолжает нарастать.

Впервые показано, что включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на стационарном этапе лечения у больных с впервые развившимся заболеванием приводит к существенному повышению активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы за счет повышения уровня CD 4+, стимуляции синтеза иммуноглобулина ^ M и основных противовоспалительных цитокинов.

Впервые установлено, что под влиянием полиоксидония у больных истинной акантолитической пузырчаткой обеих групп происходит снижение показателей активности аутоиммунной деструкции по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию кортикостероидами, степень выраженности которой обратно коррелирует с давностью развития данного дерматоза.

Впервые выявлено, что включение в терапию истинной акантолитической пузырчатки глутоксима на стационарном этапе оказывает стимулирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижает выраженность аутоиммунной деструкции тканей и активность воспалительного процесса, вне зависимости от длительности течения патологического процесса, по сравнению с больными, получавшими только традиционную гормональную терапию. В то же время, наибольший иммуномодулирующий эффект глутоксима проявляется к концу стационарного этапа лечения.

Впервые показано, что применение глутоксима у больных истинной акантолитической пузырчаткой приводит к выраженной активации Т-хелперного звена иммунной системы, а также снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, в отличие от полиоксидония, который оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект у больных с впервые развившимся процессом.

Впервые установлено, что включение полиоксидония в традиционную поддерживающую терапию у больных истинной акантолитической пузырчаткой вне зависимости от длительности течения заболевания, повышает активность Т-супрессоров, снижает выраженность деструктивных процессов и аутоиммунных реакций. У пациентов, поступивших в стационар с впервые выявленной патологией, отмечается значительное снижение активности воспалительного процесса за счет повышения уровней противовоспалительных цитокинов.

Впервые выявлено, что включение глутоксима в курс традиционной поддерживающей терапии к концу года лечения приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, повышению фактора местной защиты (slgA) и уровня противоспалительного цитокина (интер-лейкина-4), что обеспечивает снижение уровней атопического и аутоиммунного компонентов в патогенезе истинной акантолитической пузырчатки. Степень выраженности данных эффектов существенно выше у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания.

Практическая значимость.

Разработаны и внедрены в практику комплексные методы лечения пемфигуса, включающие, наряду с глюкокортикостероидными гормонами применение иммуномодуляторов (полиоксидоний и глутоксим). Показано, что использование данных препаратов позволяет ускорить процесс эпителизации, сократить длительность приема максимальной дозы гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, принятых пациентом, что в целом, приводит к сокращению количества осложнений от кортикостероидной терапии, как на этапе стационарного лечения, так и в период поддерживающей кортикостероидной терапии. Кроме того, применение иммуномодуляторов позволило увеличить длительность ремиссии и способствовало нормализации иммунорегуля-торных механизмов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Истинная акантолитическая пузырчатка сопровождается развитием комбинированного иммунодефицита, активизацией процессов воспаления и аутоиммунной деструкции, вне зависимости от длительности развития заболевания и применения глюкокортикоидов.

2. Применение традиционной кортикостероидной терапии у больных истинной акантолитической пузырчаткой, не смотря на клиническую эффективность, приводит к усугублению недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и развитию соматических и инфекционных осложнений.

3. Включение полиоксидония в комплексную терапию истинной аканто-литической пузырчатки на всех этапах лечения приводит к нормализации показателей иммунологической реактивности у больных с впервые развившимся дерматозом.

4. Применение глутоксима на стационарном и амбулаторном этапах исследования, на фоне восстановления показателей иммунной системы, оказывает наибольшее влияние на активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом пузырчатки.

5. Включение в традиционную терапию на всех этапах лечения иммуно-модуляторов способствует ускорению эпителизации эрозий, позволяет сократить длительность приема максимальной дозировки гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, что сокращает количество как инфекционных, так и соматических осложнений стероидной терапии, а также удлиняет время ремиссии.

Внедрение результатов.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в ГУЗ Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер, Муниципальный кожно-венерологический диспансер № 1 г. Новосибирска, областных кожно-венерологических диспансерах г. Томска, г. Иркутска, г, Улан-Удэ, г. Читы, Республиканском кожно-венерологическом диспансере Республики Хакасия, а также в учебный процесс на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии и кафедрах дерматовенерологии Новосибирской государственной медицинской академии, Сибирского государственного меди-

цинского университета и Иркутского государственного медицинского университета.

Апробация материалов исследования.

Основные положения диссертации были представлены на научно - практических конференциях дерматовенерологов «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (г. Новосибирск 1996, 1997, 1998, 2000, 2004); научной сессии посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (г. Новосибирск, 2000); региональной научно-практической конференции «Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже XXI века» (г. Владивосток, 2001); заседаниях областного научно-практического общества дерматовенерологов (г. Новосибирск, 2001, 2003, 2004); XI научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Новосибирск, 2001); конференции посвященной 110-летию кафедры дерматовенерологии СГМУ «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Томск, 2002); Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2003); научно-практической конференции посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Красноярск, 2003); XX, XXI и XXII Всемирных конгрессах дерматологов (Париж, 2002, Барселона, 2003, Флоренция, 2004); совместном заседании кафедр патофизиологии, дерматовенерологии, биологической химии, ЦНИЛ Новосибирской государственной медицинской академии 20 ноября 2004. '

Публикации: По теме диссертации опубликовано_37 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Материалы диссертации изложены на 269 страницах, содер-жат_39_таблиц и_1_рисунок. Список литературы включает_Д42 отечественных и 279 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основой работы явился клинический и лабораторный материал, полученный от 112 больных ИАП в возрасте от 19 до 86 лет. Для подтверждения диагноза использовали цитологический метод Тцанка и патогистологическое исследование биоптатов кожи.

Комплексное иммунологическое обследование проводилось всем 112 пациентам при поступлении в стационар, на пике гормональной терапии, при выписке из стационара, а также на этапе амбулаторного наблюдения, через 6 и 12 месяцев после выписки. Для оценки иммунологического статуса больные были разделены на две группы. Первую группу составили пациенты с впервые развившейся ИАП, вторую - с рецидивом заболевания.

Иммунологическое исследование проводилось путем определения кластеров дифференциации с использованием моноклональных антител (мАТ) к СБ3, СБ4, СБ8, СБ16 и СБ20 в прямой или непрямой реакции иммунной

флюоресценции с учетом результатов на проточном цитофотометре или на люминесцентном микроскопе.

Определение slgA в биологических жидкостях выполнялось иммунофер-ментным методом с использованием коммерческого набора sIgA-ИФА-БЕСТ ЗАО Вектор-Бест (г.Новосибирск) по инструкции производителя.

Определение содержания подклассов иммуноглобулинов G (IgGl и IgG4) в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов реагентов «Подклассы IgG - ИФА - Бест» для количественного их определения в сыворотке крови и других биологических жидкостях человека по инструкции производителя.

Определение иммуноглобулина Е в сыворотке крови проводили иммуно-ферментным методом с помощью коммерческого набора «IgE - ИФА - Бест» (Россия) по инструкции производителя.

Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом жидкостной преципитации в 4% полиэтиленгликоля-6000 на 0,01М боратном буфере рН 8,4.

Определение аутоантител класса IgG к антигенам десмоглеминов 1 и 3 проводилось с помощью ELISA метода (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) по инструкции производителя.

Аутоантитела к антигенам нативной и денатурированной ДНК определялись с помощью тест-системы «ДНК-ТЕСТ» производства АНОСКНИЦ Сиб-ниркомплект по инструкции производителя.

Определение содержания цитокинов 4, 6 и фактора

некроза опухоли-а) в сыворотке крови выполнялось иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов РгоСоп («Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия) по инструкции производителя.

Определение интерлейкина 10 проводилось с помощью ELISA метода (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) по инструкции производителя.

В зависимости от проводимого лечения больные были рандомизированы на три группы, сопоставимые по возрасту, полу, длительности течения заболевания и тяжести состояния.

Больные первой группы (40 человек) получали терапию глюкокортико-стероидными гормонами в общепринятых дозировках. Больные второй и третьей групп дополнительно к гормонам получали соответственно «Полиоксидо-ний» или «Глутоксим».

«Полиоксидоний» - отчественный препарат с широким спектром фармакологического действия. Применяется как иммуномодулятор, детоксикант, иммуностимулирующий и пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений, обладает антиоксидантными свойствами. Разрешен к применению с 1996 г. (регистрационный номер 96/302/9, ФС 42-3906-00).

«Полиоксидоний» использовали у 36 пациентов в виде подкожных инъекций по 6 мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций, суммарная доза составила 30 мг в комплексе с преднизолоном. Повторные курсы полиоксидония назначали через 3-6 месяцев по 12 мг 1 раз в неделю в течение 2 месяцев.

«Глугоксим» - гексапептид (бис-(гамма-Ь-глутамил)-Ь-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль). Он оказывает эффект системных цитопротекторов, иммуномодуляторов, гемопоэтических факторов. Особым свойством препарата является способность оказывать дифференцированное действие на нормальные и трансформированные (пораженные вирусами, внутриклеточными микроорганизмами, опухолевые) клетки: происходит стимуляция пролиферации и диффе-ренцировки нормальных клеток, в том числе, клеток костного мозга и активация механизмов генетически программированной гибели (апоптоза) трансформированных клеток. Разрешен к применению с 22 сентября 1998г. (регистрационный номер 98/279/2, ФС 42-3172-98).

«Глугоксим» вводили 36 пациентам внутримышечно по 1 мл 1% раствора на курс 10 инъекций, в комплексе с преднизолоном. Повторные курсы лечения проводились по той же схеме через 3, а затем 6 месяцев на фоне поддерживающей терапии глюкокортикоидами.

Оценку эффективности лечения проводили, основываясь на следующих показателях: 1) максимальная доза глюкокортикоидов, продолжительность ее приема и темпы снижения; 2) длительность появления новых высыпаний; 3) время необходимое для полной эпителизации всех имеющихся очагов поражения; 4) суммарная доза кортикостероидов, полученная пациентом в стационаре. Определялась длительность ремиссии, поддерживающая дозировка кортикосте-роидов, частота развития рецидивов и осложнений кортикостероидной терапии после проведения терапевтических мероприятий и в течение года наблюдения,

Статистическую обработку данных проводили на ПЭВМ 1ВМ-Р11-333МШ с использованием программных пакетов "8ТЛТ0КЛЕ1С8", и "КНУГНМ8ТЛТ", в которых были реализованы параметрические методы Фи-шера-Стьюдента и непараметрическая статистика Вилькоксона-Манна-Уитни (ГублерЕ.В, 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании у больных с впервые выявленной ИАП при поступлении в стационар было обнаружено снижение иммуннорегуляторного индекса (ИРИ) и концентрации в^А, а также повышение уровней ЦИК, антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентраций 1я04 и ^Е (табл. 1). Кроме того, у больных этой группы отмечались повышенные уровни аутоантител к антигенам десмоглеинов 1 и 3, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, -4, -6, -10 и ФНО-а). У больных ИАП в стадии рецидива было выявлено снижение общего количества лимфоцитов периферической крови, СБ3+, СБ4+, СБ 16+, ИРИ и а также повышение количества ^О, 04, Е, ЦИК, антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, десмоглеи-нам 1 и 3, и всех изученных цитокинов по сравнению с практически здоровыми лицами. У больных с рецидивом ИАП общее количество лимфоцитов, процентное содержание СБ4+, ИРИ, slgA и ^Е и ИЛ-4 было ниже, а содержание ^Ои ¡я04, антител к антигенам д-ДНК, десмоглеинам 1 и 3, ИЛ-1Р, -6, -10 - выше по сравнению с больными, с впервые выявленной ИАП.

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фоне ТТ

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара

Число лимфоцитов (хЮ'/л) 2,78 ± 0,34 2,01 ±0,18'"' 1,24 ± 0,131 1,93 ± 0,14м 1,71 ± 0,09м 0,94 ± 0,11 м">'4

СЭЗ+ (%) 60,7 ± 7,89 47,2 ± 3,34 м 51,0±4,17' 51,3 ±5,23' 39,8 ± 4,61м 40,1 ± 2,78,•■1■-,

СЭ4+ (%) 42,5 ± 4,46 37,0 ± 3,27' 28,4 ± 1,66м'" 32,1 ±2,61м 29,2 ±2,11м 26,2 ± 1,65м

С08+ (%) 28,1 ± 1,05 26,2 ± 1,59 20,6 ± 1,31м''1 26,5 ± 2,71 19,2 ± 1,78' ^ 17,9± 1,29'

С04/С08 (у.е.) 1,51 ±0,14' 1,41 ±0,10' 1,38 ±0,21' 1,21 ± 0,10м 1,52 ± 0,14' 1,46 ± 0,16м

СО 16+ (%) 14,9 ±2,34 9,6 ± 1,06м 12,3 ± 1,28' 11,1 ±0,89' 8,2 ± 0,73 м 8,5 ±0,91'-"

СВ20+ (%) 12,0± 2,12 10,2 ± 1,69 10,3 ± 1,14 13,6 ±0,97 9,3 ± 0,48' 9,4 ±0,73'

^ М (г/л) 1,2 ±0,07 1,6 ±0,11' 1,2±0,09'л 1,3 ±0,24' 1,6 ±0,21' 1,4 ± 0,151

А (г/л) 2,38 ±0,31' 2,13 ±0,24' 2,69 ±0,27' 1,63 ± 0,23 м 1,41 ± 0,24м 2,24 ± 0,26м'"

О (г/л) 14,9 ±2,19 16,1 ±2,07 11,2 ± 1,23 19,6± 1,28м 21,1 ± 1,13м 17,2 ± 1,221-"

18 01 (г/л) 10,2 ±0,94' 9,8 ±0,76' 9,6 ±0,75' 9,2 ±0,75' 8,7 ± 0,66' 14,3 ± 1,07

¡8 (г/л) 2,03 ± 0,09' 1,85 ±0,21' 1,77 ± 0,12м 2,76 ±0, II1-2 2,59 ±0,3 Г'" 2,33 ±0,18

№ Е (Ед/мл) 109,8 ±5,34' 83,4 ± 7,18м 75,5 ± 6,41м 84,1 ± 6,46м 86,3 ± 6,72' 85,7 ±8,91'

ЦИК (усл.ед.) 0,20 ±0,03' 0,18 ±0,04' 0,17 ±0,02' 0,23 ± 0,02' 0,22 ±0,03' 0,16 ± 0,02м

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,53 ±0,21' 2,13 ± 0,18м 1,26 ±0,17' 2,76 ± 0,22 м 2,97 ± 0,24 м 2,24 ± 0,19''"''

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 1,51 ±0,32' 1,28 ±0,17' 1,06 ± 0,09м'" 1,82 ±0,23' 1,76 ± 0,2 Iм 1,94 ± 0,20м

ААТ к Dsg-l (Ед) 33,8 ± 1,79' 29,1 ±3,13' 24,7 ± 2,11 м'" 39,4± 2,12м 38,9 ±4, И 41,1 ± 4,52м

ААТ к Оэк-З (Ед) 42,0 ±3,54' 38,2 ±4,10' 34,4 ± 2,96 м 58,2 ± 4,17м 54,5 ± 5,88 58,7±6,16м'

ИЛ-1Р (пг/мл) 192,3 ± 16,8' 166,1 ± 16,9' 142,1 ± 15,3 м 259,7 ± 32,4м 249,4 ± 37,8м 204,0 ± 25,5 м

ИЛ-4 (пг/мл) 59,8 ±5,67' 44,4 ±5,18' 39,8 ±4,15' 38,4 ± 2,99м 40,8 ±4,11' 42,4 ±3,52'

ИЛ-6 (пг/мл) 35,5 ±4,11' 30,3 ± 4,24' 22,3 ±3,73 51,2±4,601-2 52,3 ± 4,751-2 48,9 ± 5,22'-'

ИЛ-10 (пг/мл) 23,3 ±3,15' 24,1 ± 1,99' 20,1 ±2,43' 30,8 ± 2,54м 39,7 ± 3,44м'"1 34,7 ± 4,13м

ФНО-а (пг/мл) 77,6 ±6,8 Г 51,2 ± 6,17' 58,1 ± 4,19м 82,2 ±8,62' 83,3 ± 7,46 м 76,8 ± 6,49 м

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных при поступлении в стационар, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных на пике гормональной терапии.

Оценивая полученные результаты можно отметить, что для больных ИАП как при впервые выявленном процессе, так и поступивших в стационар с рецидивом заболевания характерно угнетение клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активация процессов воспаления и аутоиммунной деструкции. Однако при рецидиве заболевания данные изменения выражены в большей степени. Полученные результаты свидетельствуют о различных типах реагирования иммунной системы у больных ИАП. При впервые развившемся процессе основное значение имеет активация 1-й фазы иммунного ответа, а при рецидиве заболевания -2-я фаза иммунного ответа.

При проведении традиционного лечения глюкокортикостероидными гормонами к моменту выписки из стационара у больных с впервые выявленной ИАП было определено снижение общего количества лимфоцитов, процентного содержания Т-лимфоцитов, CD4+, CD8+, NK-клеток и ИРИ по сравнению с контрольными значениями (табл. 1). При этом эти показатели (кроме CD3+, ИРИ и CD 16+) были достоверно ниже таковых, определенных при поступлении в стационар. В крови было выявлено повышение уровней IgG4, IgE и ЦИК, а также понижение концентрации slgA по сравнению с контролем, и содержания IgG4 и IgE, определенных при поступлении в стационар. Проведение традиционной терапии кортикостероидами больным с впервые выявленной ИАП приводит к снижению активности аутоиммунных и деструктивных процессов, что подтверждается снижением по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар, содержания антител к антигенам д-ДНК, Dsgl и Dsg3 в сыворотке крови к концу стационарного этапа лечения. Кроме того, в этот период исследования у больных с впервые выявленной ИАП, содержание всех изучаемых цитокинов (кроме ИЛ-10) хотя и было выше контрольных значений, но становилось ниже значений, определенных при поступлении в стационар.

У больных ИАП, поступивших в стационар в стадии обострения к моменту выписки из стационара было выявлено снижение общего количества лимфоцитов и процентного содержания всех изучаемых подклассов лимфоцитов в периферической крови и концентрации slgA в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, а также повышение уровней IgG, IgGl, IgG4, IgE и ЦИК.

При этом общее число лимфоцитов периферической крови, процентное содержание CD3+ и CD16+ было ниже, а содержание IgG, IgGl и IgG4 выше, чем у больных с впервые выявленной ИАП. В крови отмечалось снижение общего количества лимфоцитов периферической крови, процентного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CDI6+, уровней IgG4 и ЦИК, и повышение содержания slgA и IgGl по сравнению со значениями определенными, при поступлении в стационар.

Таким образом, при выписке из стационара у больных ИАП обеих групп было выявлено дальнейшее снижение показателей иммунологической реактивности, причем у больных с впервые выявленным заболеванием показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы снижались более существенно, а активность аутоиммунного компонента ИАП — менее, по сравнению с больными, поступившими в стадии обострения.

На этапе амбулаторного наблюдения, через 12 месяцев после выписки из стационара у больных с впервые выявленной ИАП отмечалось низкое по сравнению с контрольными значениями общее содержание лимфоцитов в периферической крови, процентное содержание CD4+, CD8+, CD 16+ и концентрация slgA в сыворотке крови, а также высокое содержание IgG4 и ЦИК (табл. 2.). При этом общее количество лимфоцитов крови, процентное содержание CD4+ и концентрация IgM были выше, чем при выписке из стационара. Общее число лимфоцитов, процентное содержание CD4+, CD 16+ и значение ИРИ были достоверно выше.

Таким образом, 12-месячная ТПТ у больных с впервые выявленной ИАП на фоне выраженной клинической эффективности поддерживала состояние относительного Т-хелперного и Т-супрессорного иммунодефицита, что может являться важным звеном в развитии осложнений стероидной терапии (Свирщев-ская Е.В., Матушевская Е.В., 1997).

Кроме того, хотя к 12 месяцу поддерживающей терапии и отмечалось повышение содержания NK-клеток, их процент в периферической крови оставался низким, что может привести к снижению противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Об активности аутоиммунного повреждения кожи свидетельствует повышение в сыворотке крови количества антител к антигенам Dsgl, значения которых через 12 месяцев были самыми высокими на постгоспитальном этапе исследования, в то время как содержание ААТ к Dsg3 практически не изменялось. Значения цитокинов в этот период исследования у больных 1-й группы также оставались высокими.

У больных 2-й группы через 12 месяцев проведения традиционной поддерживающей терапии абсолютное число лимфоцитов, процентное содержание всех изучаемых классов лимфоцитов и концентрация slgA в сыворотке крови были достоверно ниже, а содержание IgM, IgG, IgG4, IgE и ЦИК - выше соответствующих значений, определенных у практически здоровых лиц. Процентное содержание CD3+ крови, концентрации slgA и IgG в сыворотке крови были ниже, а содержание IgM и IgG4 - выше значений, определенных у больных 1-й группы. В то же время к 12-му месяцу проведения поддерживающей терапии отмечалось повышение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, процентного содержания CD4+ крови, концентрации IgM и уровня ЦИК в сыворотке крови, а также снижение концентрации IgGl по сравнению с показателями, определенными при выписке из стационара.

Уровни аутоантител к антигенам н- и д-ДНК, Dsgl и 3 в сыворотке крови у больных 2-й группы были достоверно выше контрольных значений, причем количество ААТ к н-ДНК, Dsgl и 3 было существенно выше, чем у больных 1-й группы, хотя и отмечалась положительная динамика изменений в их содержании по сравнению с показателями, определенными на предыдущих этапах исследования. Данный факт свидетельствует о том, что не смотря на клиническую эффективность глюкокортикоидной поддерживающей терапии, не удается полностью подавить деструктивный и аутоиммунный компоненты ИАП. Содержание всех изучаемых цитокинов у больных ИАП обеих групп в этот период

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фоне традиционной поддерживающей терапии

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после выписки При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после ВЫПИСКИ

Число лимфоцитов (хЮ'/л) 1,24 ± 0,13м 1,14 ± 0,18' 2,39 ± 0,35 м'4 0,94 ±0,1 Г 0,81 ±0,09' 1,67 ±0,24 мл

СОЗ+ (%) 51,0 ± 4,17' 51,3 ±3,44' 59,1 ±6,72 40,1 ± 2,78 м 39,1 ± 3,01м 44,7 ± 3,76м

С04+ (%) 28,4 ± 1,66' ■"* 30,7 ±2,16' 40,8 ± 4,63 '"!-м 26,2 ± 1,65' 27,2 ± 1,52' 33,9 ±4,11м

С08+(%) 20,6 ± 1,31' 29,9 ±2,01 22,2 ± 2,81м 17,9± 1,29' 19,9 ± 0,93 м 19,2 ±2,33'

СЭ4/С08 (у.е.) 1,38 ± 0,211 1,03 ±0,12' 1,83±0,2Г 1,46 ±0,16' 1,37 ± 0,14м 1,76 ±0,22''

СЭ16+ (%) 12,3 ± 1,28' 8,1 ± 0,10м 11,4 ± 1,56м 8,5 ±0,9 Iм 6,1 ±0,7 Iм 9,2 ± 0,74 м

С020+ (%) 10,3 ± 1,14' 11,8 ±0,96 13,0± 1,48 9,4 ±0,73' 8,9 ± 1,04м 10,4 ± 1,34

1й М (г/л) 1,2 ±0,09 2,8 ±0,14'-' 1,5 ± 0,09 м 1,4 ±0,15 2,3 ±0,27'"1"1 2,1 ± 0,111"1**

з1й А (г/л) 2,69 ± 0,27' 2,83 ± 0,24' 3,10 ±0,23'"' 2,24 ± 0,26м 2,10± 0,23 м 2,01 ± 0,22м

1К С (г/л) 11,2 ± 1,23 15,8± 1,16' 10,4 ±0,93 17,2 ± 1,22м 26,7 ± 1,71м"* 16,7 ± 1,22 м'4

(г/л) 9,6 ± 0,75' 7,9 ±0,81 9,2 ± 0,68' 14,3 ± 1,07 м 13,2 ± 1,44м 10,1 ± 1,озм

1в в4 (г/л) 1,77±0,12' 1,60 ±0,19 1,54 ±0,10'-1 2,33 ±0,18 м"* •2,12 ±2,37 2,64 ± 0,23м

Е (ЕД/МЛ) 75,5 ±6,41' 72,6 ±7,17 70,1 ±6,16 85,7 ±8,9 Г 84,4 ±9,11' 76,5 ± 7,88'

ЦИК (усл.ед.) 0,17 ±0,02' 0,21 ±0,02' 0,17 ±0,01' 0,16 ±0,02' 0,29 ± 0,02м"" 0,22 ± 0,03 м'4

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,26 ± 0,17' 2,64 ± 0,31м 1,84 ± 0,10м 2,24 ± 0,19м 3,24 ± 0,37м 2,04 ±0,18 м'4

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 1,06 ±0,09' 1,87 ±0,20'-* 1,28 ±0,12м 1,94 ± 0,20м 2,41 ± 0,34' 1,59 ±0,11 '•"

ААТ к (Ед) 24,7 ±2,11' 22,8 ±3,12' 29,3 ± 2,21 41,1 ±4,52м 40,9 ±3,8 Iм 37,6 ± 2,94' *

ААТ к Э^ё-З (Ед) 34,4 ± 2,96' 30,4 ±4,24' 31,8 ±3,34' 58,7 ±6,16'Л 56,6 ±4,87м 44,5 ± 4,77 м"1'4

ИЛ-13 (пг/мл) 142,1 ± 15,3' 132,0 ± 14,8' 103,7 ± 11,3м 204,0 ± 25,5м •199,2 ± 23,7й 159,9 ± 17,6''

ИЛ-4 (пг/мл) 39,8 ±4,15' 28,9 ± 3,19м 51,2 ± 4,21м'4 42,4 ± 3,52' 47,4 ± 5,07' 69,8 ± 5,47'

ИЛ-6 (пг/мл) -22,3 ± 3,76' 19,8 ±2,31 28,9 ± 2,64м 48,9 ± 5,28 м - 47,2 ± 5,13м 42,1 ±4,65 м'4

ИЛ-10 (пг/мл) 20,1 ±2,43' 19,9 ±2,22' 26,8 ± 2,3 Iм 34,7 ± 4,13м,> - 39,7 ± 3,02м 42,7 ±з,77м

ФНО-а (пг/мл) 58,1 ±4,19' 56,6 ±6,13' 52,9 ±5,04' 76,8 ± 6,49м 77,2 ± 8,08 м 70,7 ±8,4 Iм'4

Примечание: I - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 6 месяцев после выписки из стационара, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 12 месяцев после выписки из стационара.

исследования также оставалось существенно выше контрольных значений. Но при этом у больных 2-й группы их концентрации в сыворотке крови были достоверно выше, чем у больных 1-й группы. Интересно отметить, что если у больных с впервые выявленной ИАП отмечалось снижение содержания ИЛ-1Р и повышение ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10 по сравнению с предыдущим этапом исследования, то у больных 2-й группы было отмечено повышение содержания только ИЛ-4 - основного противовоспалительного цитокина.

Таким образом, применение традиционной глюкокортикоидной терапии на госпитальном этапе оказывая выраженный клинический эффект, приводит к подавлению клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. При этом показатели активности аутоиммунного и деструктивного компонентов воспаления у больных ИАП обеих групп остаются существенно повышенными до конца госпитального периода, причем степень этих нарушений более выражена у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания. При проведении поддерживающей гормональной терапии происходит некоторая нормализация показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, однако содержание иммуноглобулинов как циркулирующих, так и цитофильных остается существенно выше у больных 2-й группы. Применение традиционной поддерживающей терапии позволяет дозозависимо обеспечивать длительность периода ремиссии в течении 10-12 месяцев и более. При этом разовые и суммарные дозы применяемых глюкокортикоидов у больных с впервые выявленной и рецидивирующей ИАП существенной различаются: по мере прогрессирования заболевания они растут. Кроме того, использование традиционных методов лечения ИАП на различных этапах характеризуется усугублением вторичного иммунодефицита, который присутствует уже на начальном (первичном) этапе заболевания. Это может способствовать манифестации вторичных инфекционных, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. И, наконец, длительное применение глюкокортикоидов приводит к развитию осложнений стероидной терапии соматического характера. Причем, частота и выраженность осложнений гормональной терапии у больных ИАП связана с суммарной дозой и длительностью применения глюкокортикоидов. Следовательно, перед врачами-дерматологами стоит вопрос не только об улучшении качества лечения ИАП, но и снижении количества осложнений при проведении традиционной гормональной терапии данного дерматоза.

Современная патология характеризуется ростом количества заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС).

При оценке иммунного статуса у больных, дополнительно получавших ПО на госпитальном этапе лечения ИАП были получены следующие результаты (табл. 3).

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фоне ТТ+ПО

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара

Число лимфоцитов (хЮ'/л) 2,78 ±0,34 2,46 ±0,21' 1,84 ± 0,19М|* 1,93 ± 0,14м 1,71 ± 0,20м 1,67 ±0,15'

СОЗ+(%) 60,7 ± 7,89 52,8 ±4,82' 56,3 ±5,81 51,3 ±5,23' 42,2 ± 3,94 м 39,7 ± 4,03 м"1

С04+ (%) 42,5 ± 4,46 39,4 ± 3,42' 40,1 ±3,14' 32,1 ±2,61м 34,8 ± 3,27' 37,4 ±3,96'

СП8+(%) 28,1 ± 1,05 27,3 ±2,16 27,7 ± 2,22 26,5 ±2,71 23,4 ±2,03' 19,9 ± 1,86''"

С04/СЭ8 (у.е.) 1,51 ± 0,14' 1,44 ±0,16' 1,44± 0,12' 1,21 ± 0,10м 1,48 ±0,15' 1,87 ± 0,17м ''

СО 16+ (%) 14,9 ±2,34 12,3 ± 1,31' 15,1 ±0,93" 11,1 ±0,89' 10,5 ±0,97' 11,5 ± 1,03м

С020+- (%) 12,0 ±2,12 12,3 ± 1,31 13,5 ± 1,28 13,6 ±0,97 10,9 ± 0,76 м 11,6± 1,01'

^ М (г/Л) ' 1,2 ±0,07 1,2 ± 0,10 1,5 ±0,09*" 1,3 ±0,24' 1,7 ± 0,12м 1,8 ± 0,13м-1

А (г/л) 2,38 ±0,3 Г 2,46 ±0,21' 3,17 ± 0,28 мл 1,63 ± 0,23м 1,89 ± 0,21м 2,55 ± 0,23 м-м

^ й (г/л) 14,9 ± 2,19 14,8 ± 1,22 13,1 ± 1,27 19,6± 1,28м 16,9 ± 1,72' 14,6 ± 1,56"

1вС1 (г/л) 10,2 ±0,94 8,4 ±0,71 8,1 ±0,64" 9,2 ± 0,75 11,9 ± 0,83 м 12,4 ± 0,76м"1

^ в4 (г/л) 2,03 ± 0,09" 1,50 ±0,11'-' 1,26 ± 0,13м 2,76 ± 0,11м 2,13 ± 0,18м"1 1,81 ±0,16'м

^ Е (Ед/мл) 109,8 ± 5,34' 80,5 ± 6,19м 68,9 ± 6,3 84,1 ± 6,46м 80,7 ±7,71' 76,5 ± 6,42'

ЦИК (усл.ед.) 0,20 + 0,03' 0,16 ±0,03' 0,12 ±0,02'' 0,23 ±0,02' 0,20*0,02' 0,22 ± 0,03м

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,53 ±0,21' 1,25 ±0,13' 1,07 ± 0,09" 2,76 ± 0,22м 2,01 ± 0,26 м-' 1,69 ± 0,14 м-1

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 1,51 ±0,32' 1,21 ±0,11' 0,69 ± 0.08''* 1,82 ±0,23' 1,43 ± 0,16м l,02±0,09м~1•',

ААТ к Озй-! (Ед) 33,8 ± 1,79' 24,8 ± 1,161"1 16,8 ± 1,12м'4 39,4 ± 2,12м 30,9 ± 3,11 27,3 ± 3,37м

ААТ к Dsg-3 (Ед) 42,0 ±3,54' 29,4 ± 1,93м 21,6 ± 2,24 м-4 58,2 ±4,17м 44,6 ± 5,02 м"1 40,8 ± 3,57'""

ИЛ-1 ¡5 (пг/мл) 192,3 ± 16,8' 109,1 ±9,16м 83,1 ± 4,27м'" 259,7 ± 32,4м 161,1 ± 22,3м-1 147,0 ± 16,3 м"1

ИЛ-4 (пг/мл) 59,8 ±5,67' 94,1 ± 7,41м 103,0 ± 12,8м 38,4 ± 2,99м 36,6 ± 4,01м 49,3 ± 3,22M•J■,

ИЛ-6 (пг/мл) 35,5 ±4,15' 69,4 ± 7,12м 41,2 ± 5,22''* 51,2 ± 4,63 м 78,9 ± 5,21м 63,9 ± 7,17м

ИЛ-Ю (пг/мл) 23,3 ±3,15' 37,9 ± 2,13м 39,2 ± 2,59м 30,8 ± 2,54м 41,0± 3,64м 39,1 ± 4,20м

ФНО-о (пг/мл) 77,6 ±6,81' 93,2 ±7,19' 66,7 ± 5,46''" 82,2 ± 8,62' 61,3±5,42'А"1 49,9 ± 6,0 Iм'"

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных при поступлении в стационар, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных на пике гормональной терапии.

При выписке из стационара у больных, с впервые диагностированным процессом были выявлены более низкие по сравнению с контрольными значениями абсолютное число лимфоцитов, процентное содержание СБ3+, СБ4+, СБ 16+ и значение ИРИ. Хотя ни один из изучаемых показателей клеточного звена иммунной системы в этот период исследования достоверно не отличался от соответствующих значений, определенных при поступлении в стационар. Показатели общего числа лимфоцитов, СБ3+ и СБ 16+ у больных получавших курс ПО были существенно выше значений у больных, получавших терапию только кортикостероидами. При оценке показателей гуморального звена иммунной системы у больных 1-й группы было выявлено низкое по сравнению с контролем содержание и высокое - ¡я04, ^Е и ЦИК в сыворотке крови. При этом отмечалось достоверное снижение концентраций цитофильных иммуноглобулинов (¡я04 и ^Е) по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар. Характерно, что только содержание ^М в сыворотке крови у больных этой группы было достоверно ниже по сравнению с больными, получавшими ТТ.

Данный факт свидетельствует о том, что под влиянием полиоксидония происходит снижение иммуносупрессивного эффекта ГК, что приводит к уменьшению образования антител первичного иммунного ответа к продуктам деструкции собственных тканей (Лусс Л.В. и др., 2000). В пользу снижения деструктивных и аутоиммунных процессов при применении ПО свидетельствует существенно более низкое содержание ААТ к н-ДНК, Dsg1 и 3 по сравнению с больными получавшими ТТ. У больных ИАП 1-й группы отчетливо проявляется цитокинстимулирующий эффект ПО в сравнении с больными, получавшими .ТТ. Хотя и было выявлено более низкое содержание ИЛ-1{5, однако, концентрации ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а были достоверно выше, чем у больных группы, получавших ТТ. Более низкая концентрация ИЛ-1р у больных ИАП, получавших полиоксидоний, вероятно, связана с его активным включением в нормализацию регуляции иммунного ответа, что стимулирует синтез не только провоспалительных цитокинов, но и противовоспалительных.

У больных ИАП, поступивших в стационар с рецидивом заболевания и получавших полиоксидоний, при выписке из стационара все показатели клеточного звена иммунной системы оставались ниже соответствующих контрольных значений. В то же время, у больных этой группы не отмечалось снижения этих параметров, по сравнению с таковыми, определенными при поступлении в стационар, в отличие от больных, получавших только ТТ. В сравниваемых группах процентное содержание СБ 16+ было выше у больных, получавших ПО. Оценка влияния полиоксидония на гуморальное звено иммунной системы у больных 2-й группы показала более низкое по сравнению с контролем содержание s1gA в сыворотке крови, и высокое - остальных изучаемых параметров. При этом содержание ^М, ^01 и ^04 было выше, а уровень s1gA в сыворотке крови ниже, чем у больных 1-й группы. Концентрации ^О и ^01 были достоверно выше, чем у больных, получавших ТТ. Однако, содержание ААТ к н-ДНК, Dsg 1 и 3 у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания,

было достоверно выше по сравнению с больными 1-й группы. Характерно, что только уровень ААТ к антигенам н-ДНК в сыворотке крови у больных, получавших дополнительно полиоксидоний, был достоверно ниже, чем при ТТ. Концентрации всех изученных цитокинов были достоверно выше соответствующих контрольных значений, кроме того, уровень ИЛ-1р был выше, а ИЛ-4 и ФНО - ниже, чем у больных 1-й группы. При этом под влиянием комплексной терапии происходило достоверное снижение концентраций '.ИЛ-ф И ФНО-СС, а также повышение ИЛ-6 и ИЛ-10 по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар. Кроме того, содержание ИЛ-1р и ФНО-а было ниже, а ИЛ-6 - выше, чем у больных, получавших только ТТ. Таким образом, включение полиоксидония в комплексную терапию у больных, поступивших в стационар с рецидивом ИАП, приводило к некоторому повышению активности супрессированной глюкокортикоидами иммунной системы, снижению деструктивного и воспалительного компонентов данного дерматоза. Однако эти процессы были выражены в меньшей степени, чем у больных, поступивших в стационар с впервые выявленным заболеванием. Более низкая иммуномодули-рующая активность полиоксидония у больных 2-й группы, вероятно, связана с выраженным подавлением всех звеньев иммунной системы, обусловленным длительным приемов глюкокортикоидов.

Изучение отдаленных результатов применения полиоксидония на фоне традиционной поддерживающей терапии показало следующие результаты (табл.4).

Через 12 месяцев после выписки из стационара у больных с впервые выявленной ИАП на фоне применения ПО только значение ИРИ оставалось достоверно ниже, а содержание ^М, IgGl, IgG4 и ЦИ1С- выше соответствующих контрольных значений. Кроме того, в этот период исследования отмечалось повышение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови и концентрации IgGl по сравнению со значениями, определенными при выписке из стационара. При этом только процентное содержание CD8+ и концентрация IgG были выше, а значение ИРИ - ниже, чем у больных 1-й группы получавших только ТПТ. Содержание ААТ к антигенам н-ДНК, Д-ДНК, Dsg 1 и 3 оставалось значительно выше нормативных значений, однако уровень аутоантител к д-ДНК снижался по сравнению со значением, определенным у этих больных при выписке. Кроме того, через 12 месяцев уровни ААТ к д-ДНК, Dsg 1 и 3 становились достоверно ниже, чем у больных 1-й группы, получавших только ТПТ. На фоне применения ПО к концу года отмечалось снижение содержания ИЛ-10, -4, -6, -10 и ФНО-а по сравнению со значениями, определенными при выписке из стационара, однако их уровни, за исключением оставались

достоверно выше соответствующих контрольных значений. При этом концентрация ИЛ-1р, ИЛ-4 и ИЛ-10 была значительно выше, чем у больных 1-й группы, получавших только ТПТ. Этот факт свидетельствует об активирующем влиянии полиоксидония на моноцитарно-макрофагальную и цитокиновую системы, что приводит к снижению активности воспалительного и аутоиммунного компонентов ИАП (Дамбаева СВ., и др., 2000).

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фойе традиционной поддерживающей терапии-)- ПО

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после выписки При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после выписки

Число лимфоцитов (х10"/л) 1,84 ±0,19' 1,67± 0,17м 2,51 ±0.24" 1,67 ±0,15' 1,24 ±0,17м 1,97 ± 0,20м"1'4

СЭЗ+(%) 56,3 ±5,81 56,2 ±4,53' 58,9 ±4,82 39,7 ± 4,03 м 44,3 ± 3,56м 50,7 ± 4,811"1

С04+ (%) 40,1 ±3,14' 36,2 ± 2,46м 42,7 ± 3,81 > 37,4 ± 3,96' 33,1 ±2,16' 39,1 ±2,58м'4

С08+ (%) 27,7 ± 2,22 28,1 ± 1,86'' 28,7 ± 2,04J 19,9 ± Ьвб'-4 24,5 ± 1,89 м"1 25,7 ± 1,66м

СЫ/Ст (у.е.) 1,44 ±0,12' 1,28 ±0,20' 1,48 ±0,15' 1,87 ± 0,17А 1,35 ±0,15' 1,52 ±0,15'

СО 16+ (%) 15,1 ±0,93 13,7 ± 1,27' 14,6± 1,51 11,5 ± 1,03м 8,9 ±0,8 Iм 12,8 ± 1,15м'4

СП20+ (%) 13,5 ± 1,28 12,5 ± 1,17 14,2 ± 1,48J 11,6± 1,01 10,5 ±0,84' 12,6 ± 1.03л

18 М (г/л) 1,5 ±0,09 1,8 ±0,16'-* 1,7 ± 0,14м 1,8 ± 0,13м 1,5 ± 0,10" 1,4 ±0,09''

51й А (г/л) 3,17 ±0,28' 3,29 ±0,27' 3,44 ±0,35 2,55 ± 0,23 м 2,64 ± 0,21м 2,95 ± 0,26м

№ О (г/л) 13,1 ± 1,27 13,8± 1,15 15,1 ± 1,18 14,6 ± 1,56 19,4 ± 1,67 м"1 16,9 ± 1,44'

№01 (г/л) 8,1 ±0,64 8,6 ±0,91 11,2 ±1,01'•" 12,4 ± 0,76м 12,8 ± 1,33м 11,7 ±0,95'

18 04 (г/л) 1,26±0,13' 1,21 ±0,09 1,35 ±0,11 1,81 ± 0,16м 1,90 ±0,20 2,13 ±0,18

Е (Ед/мл) 68,9 ±6,31 69,9 ±5,16 72,0 ± 0,58 76,5 ± 6,42' 81,2 ±7,32 77,4 ±7,41

ЦИК (усл.ед.) 0,12 ±0,02 0,15 ±0,01 0,16 ±0,01 0,22 ± 0,03 м 0,19 ±0,02 0,21 ±0,02

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,07 ±0,09 1,88 ± 0,241г> 1,24 ± 0,16м 1,69 ± 0,14' 2 2,03 ± 0,34' 1,79 ± 0,19й

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 0,69 ± 0,08 1,41 ±0,12'-' 1,01 ±0,09'" 1,02 ± 0,09м 1,70 ± 0,21м 1,24 ± 0.171'4

ААТ к (Ед) 16,8 ± 1,12' 17,3 ± 1,22' 16,9 ± 1,74' 27,3 ± 2,37м 25,1 ± 2,19м 21,3 ± 2,56м"1

ААТ к Ояв-З (Ед) 21,6 ±2,24' 22,0 ± 1,96' |9,6± 1,74' 40,8 ± 3,57м 32,7 ± 2,99м"1 30,0 ± 3,13м"1

ИЛ-1Р (пг/мл) 83,1 ±4,27' 132,1 ± 11,6м 149,7 ± 16,8м 147,0 ± 16,3м 166,2 ± 13,9м 120,0± 17,б''4

ИЛ-4 (пг/мл) 103,0 ± 12,8' 98,1 ±7,16' , 66,5 ± 5,13м-* 49,3 ± 3,22м 79,1 ±8,16 м"1 57,4 ±4,61'"

ИЛ-6 (пг/мл) 41.2 ±5,24' 31,4 ±4,62' 29,9 ± 3,48м 63,9 ± 7,16м 46,7 ±3,12м"1 36,6 ±2,13 м-"

ИЛ-10 (пг/мл) 39,2 ±2,59' 59,4 ± 4,77 м 46,6 ± 5,61'-' 39,1 ±4,20' 46,7 ± 4,56м 49,2 ±5,11м

ФНО-а (пг/мл) 66,7 ±5,46' 59,6 ±4,64' 50,0 ± 6,31м 49,9 ±6,01'' 40,3 ± 3,16' 39,4 ± 4,00-*

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 6 месяцев после выписки из стационара, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 12 месяцев после выписки из стационара.

Через 12 месяцев применения ТПТ совместно с курсами ПО у больных с рецидивом заболевания были выявлены низкие по сравнению с контрольной группой абсолютное число лимфоцитов, процентное содержание CD3+, CD4+, CD 16+, значение ИРИ и концентрации slgA, а также высокие - IgGl, G4, Е и ЦИК в сыворотке крови. В то же время абсолютное число лимфоцитов и уровень IgM были ниже, а содержание IgG4 и ЦИК- выше, чем у больных с впервые верифицированным диагнозом. Так же было отмечено повышение процентного содержания CD3+ и CD8+ и снижение уровня ^М по сравнению с соответствующими значениями, определенными при выписке из стационара. Процентное содержание CD8+ и CD 16+, концентрация slgA были выше, а содержание ^Е и IgG4 - ниже, чем у больных получавших только ТПТ. Через 12 месяцев после проведения комплексной поддерживающей терапии у больных 2-й группы содержание аутоантител к антигенам н-ДНК, д-ДНК, Dsg 1 и 3 оставалось выше контрольных значений, причем ААТ к н-ДНК и десмоглеинам были выше, чем у больных 1-й группы. В то же время под влиянием комплексной поддерживающей терапии с включением ПО уровень ААТ к Dsg 1 и 3 был ниже, чем у этих же больных при выписке. При этом уровни ААТ к антигенам Dsg 1 и 3 становились существенно ниже, чем у больных 2-й группы, получавших только ТПТ. Следовательно, использование курсов иммуномодулирую-щей терапии у больных 2-й группы на амбулаторном этапе оказывало подавляющее воздействие на аутоиммунные и деструктивные процессы, но менее выражено, чем у больных, поступивших в стационар с впервые выявленной ИАП.

Оценка цитокинового статуса у больных 2-й группы показала, что включение на амбулаторном этапе дополнительных курсов ПО через. 12 месяцев ле приводило к нормализации изученных интерлейкинов, за исключением ФНО-а. Однако уровень ИЛ-6 в сыворотке крови на протяжении поддерживающей терапии неуклонно понижался по сравнению с периодом выписки из стационара. Было отмечено, что уровень ИЛ-6 у больных 2-й группы был достоверно выше, а ФНО-а - ниже, чем у пациентов 1-й группы. К концу года концентрация ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови была достоверно ниже, чем у больных той же группы, получавших только ТПТ.

При выписке из стационара у больных 1-й группы, дополнительно получавших глутаксим (ГТ) отмечались сниженные по сравнению с контрольными значениями процентное содержания CD8+ в периферической крови и повышенные - ^М, G, Gl, G4 и Е (табл. 5). При этом отмечалось снижение CD8+, IgG4, ^Е и ЦИК, а также повышение значений ИРИ, ^М, slgA, IgG и IgGl по сравнению с соответствующими значениями, определенными у этих больных при поступлении в стационар.

Включение ГТ в схему лечения приводило к тому, что к моменту выписки из стационара отмечались достоверно более высокие значения абсолютного числа лимфоцитов, процентного содержания CD3+, CD4+, CD 16+, CD20+ периферической крови, значения ИРИ, концентрации ^М, slgA, IgG и IgGl в сыворотке крови, по сравнению с больными, получавшими терапию только

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фоне ТТ+ГТ

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара При поступлении в стационар На пике гормональной терапии При выписке из стационара

Число лимфоцитов (х10ч/л) 2,78 ±0,34 2,72 ± 0,22 2,41 ±0,37 1,93 ±0,14'-' 2,16 ± 0,19м 2,20 ±0,25'

СЭЗ+ (%) 60,7 ±7,89 54,7± 4,18' 62,0 ±5,52 51,3 ±5,23' 50,7 ±4,53' 51,6 ± 4,44м

СП4+(%) 42,5 ± 4,46 38,9 ±2,9 Г 43,6 ± 3,67 32,1 ± 2,61м 38,4 ± 2,54'"' 41,7 ±4,22'

С08+ (%) 28,1 ± 1,05 24,1 ± 1,86м 21,5 ± 1,66'-' 26,5 ±2,71 20,1 ± 1,53м 19,1 ± 1,72м

С04/С08 (у .е.) 1,51 ±0,14' 1,61 ±0,17 2,03 ±0,24' 1,21 ± 0,10м 1,91 ±0,13' 2,18 ± 0,27 м

СШ6+(%) 14,9 ±2,34 15,7 ± 1,63 16,5 ± 1,52 11,1 ±0,89' 14,3 ± 1,02' 12,2 ± 0,83м

С020+ (%) 12,0 ±2,12 13,7 ± 1,28 14,9 ± 1,07 13,6 ±0,97 12,8 ±0,83 13,8 ± 1,21

18 М (г/л) 1,2 ±0,07 1,6 ±0,08'-' 1,9 ± 0,10"^ 1,3 ±0,24' 2,0 ±0,1 Iм"1 2,2 ±0,14'-'

А (г/л) 2,38 ±0,31' 3,27 ± 0,271,3 3,59 ± 0,33' 1,63 ± 0,23 м 2,46 ± 0,39м-" 3,11 ± 0,24м

¡г с, (г/л) 14,9 ±2,10 16,7± 1,21 18,5 ± 1.37'^ 19,6 ± 1,28м 21.1 ± 1,56м 18,8± 2,15'

^О! (г/л) 10,2 ±0,94 12,6± 1,11' 14,2 ± 1,52'"* 9,2 ± 0,75 14,0 ± 1,37м 10,6 ± 1,15^*

^ 04 (г/л) 2,03 ± 0,09' 1,20 ± 0,09' 1,46 ±0,15м 2,76 ± 0,11м 1,66 ±0,09 2,01 ±0,18м-'•',

^ Е (Ед/мл) 109,8 ±5,34' 66,7 ±5,19' 78,9 ± 5,34м- 84,1 ± 6,46м 71,5 ±7,22 64,6 ± 5,5

ЦИК (усл.ед.) 0,20 ±0,03' 0,19 ±0,02' 0,14 ± 0,02"* 0,23 ± 0,02' 0,18 ±0,03' 0,15 ±0,02'-'

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,53 ± 0,211 1,46 ± 0,18' 1,55 ±0,16' 2,76 ± 0,22м 2,24 ± 0,20м"1 2,29 ±0,3 Iм

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 1,51 ±0,32' 1,39 ±0,12 1,15 ±0,09'-' 1,82 ±0,234 1,67 ±0,18' 1,49 ± 0,13 м''

ААТ к Dsg-I (Ед) 33,8 ± 1,79' 19,5 ± 1,37м 14,4 ±2,39 39,4 ± 2,12м 25,4 ±2,6 Iм-* 20,1 ± 1,14 м''"4

ААТ к Dsg-3 (Ед) 42,0 ±3,54' 33,4 ±2,71'-' 24,7 ± 2,03 мл 58,2 ±4,17'"' 52,1 ±4,8 Iм 43,3 ± 4,47м''

ИЛ-1Р (пг/мл) 192,3 ± 16,8' 93,4 ± 10,2'-' 76,7 ±7,0 Г"" 259,7 ± 32,4м 138,2 ± 12,4 м"1 97,0 ± 9,88м'-''

ИЛ-4 (пг/мл) 59,8 ± 5,67' 66,6 ±7,11' 44,7 ± 5,21 ■•■*•'* 38,4 ±2,99''' 54,7 ± 5,83м 67,4 ± 5,52'

ИЛ-6 (пг/мл) 35,5 ±4,15' 36,1 ± 3,82' 24,2 ± 3,96м'" 51,2 ±4,63 м 60,3 ± 7,71м 40,0 ± 4,84м^'',

ИЛ-10 (пг/мл) 23,3 ±3,15' 52,1 ± 5,37м 59,7 ±4,99'-* 30,8 ± 2,54м 38,5 ±3,34'" 29,4 ± 2,16м'''1

ФНО-а (пг/мл) 77,6 ±6,81' 106,1 ± 9,25м 54,2 ± 6,60 м'* 82,2 ± 8,62' 89,6 ±7,61' 95,4 ±8,1 Г"1

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных при поступлении в стационар, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных на пике гормональной терапии.

кортикостероидами. В то же время, были выявлены более высокие значения абсолютного числа лимфоцитов, ИРИ, уровней ^М, IgG и IgGl, а также более низкое процентное содержание CD8+ по сравнению с пациентами, у которых в качестве дополнения к ТТ применяли полиоксидоний. Вероятно, только к концу стационарного этапа лечения у больных с впервые выявленной ИАП имму-номодулирующий эффект ГТ начал проявлять себя в полной мере. Изучение показателей деструктивного и аутоиммунного процессов показало достоверно высокие по сравнению с контролем уровни аутоантител к антигенам н-ДНК, д-ДНК, Dsg 1 и 3. Однако в этот период исследования отмечалось существенное снижение содержания ААТ к д-ДНК, а также снижение ААТ к десмоглеинам по сравнению с показателями при поступлении в стационар по сравнению с показателями при поступлении в стационар. Сравнительный анализ различных методов лечения ИАП показал, что к концу стационарного этапа у больных 1-й группы, дополнительно получавших ГТ уровни ААТ к антигенам десмоглеинов были достоверно ниже, чем у больных, получавших только ТТ, а уровни ААТ к антигенам нативной и денатурированной ДНК - выше, чем у больных, дополнительно получавших ПО. Оценка влияния ГТ на активность воспалительного процесса у больных 1-й группы при выписке из стационара показала, что содержание всех изученных цитокинов оставалось достоверно выше нормативных значений.

Однако к концу стационарного этапа лечения происходило существенное снижение их концентрации по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар, за исключением уровня ИЛ-10, значение которого в этот период исследования существенно возросло. У пациентов этой группы были выявлены достоверно более низкий уровень ИЛ-1р и более высокий - ИЛ-10 по сравнению с больными, получавшими только традиционную гормональную терапию. Кроме того, у них определялись низкие значения содержания ИЛ-4 и ИЛ-6, а также высокий уровень ИЛ-10 по сравнению с больными, дополнительно к ТТ, получавших ПО.

При выписке из стационара у больных 2-й группы на фоне иммуномоду-лирующей терапии ГТ отмечались пониженные значения абсолютного числа лимфоцитов, процентного содержания CD3+, CD8+ и CD 16+ в периферической крови и концентрация slgA в сыворотке крови, а также повышенные - ^М, G, G4 и ЦИК, по сравнению с контрольными значениями. Кроме того, в этот период исследования у больных 2-й группы процентное содержание CD 16+, уровни IgGl и ^Е были достоверно ниже, а концентрация IgG4 выше, чем у больных 1-й группы, дополнительно получавших ГТ. При этом отмечалось снижение CD8+, IgG4, ^Е и ЦИК, а также повышение значений CD4+, ИРИ, ^М, slgA, IgG и IgGl по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар. Были выявлены достоверно более высокие значения абсолютного числа лимфоцитов, процентного содержания CD3+, CD4+, CD 16+, CD20+, ИРИ, концентрации ^М и slgA, а также более низкие - IgGl и ^Е по сравнению с больными, получавшими только ТТ глюкокортикоидами. В то же время у этих пациентов, наблюдались более высокие значения абсолютного

числа лимфоцитов, процентного содержания СБ3+, уровней и ^О, а также более низкое содержание ЦИК по сравнению с больными у которых в качестве дополнения к ТТ применяли полиоксидоний. У этой группы пациентов были выявлены достоверно высокие по сравнению с контролем уровни аутоантител к антигенам н-ДНК, д-ДНК, Dsg 1 и 3. При этом содержание всех изученных ау-тоантител было достоверно выше, чем у больных 1-й группы, дополнительно получавших ГГ. Однако к моменту выписки у больных 2-й группы отмечалось существенное снижение содержания ААТ к десмоглеинам по сравнению с таковыми, определенными при поступлении в стационар. Сравнительный анализ различных методов лечения ИАП показал, что к концу стационарного этапа у больных 2-й группы, дополнительно получавших ГТ, уровни ААТ к антигенам д-ДНК и десмоглеинов были достоверно ниже, чем у больных, получавших только ТТ. Кроме того, уровни ААТ к антигенам нативной и денатурированной ДНК были выше, а уровень ААТ к Dsg 1 - ниже, чем у больных, дополнительно получавших ПО. Содержание всех изученных цитокинов в этой группе пациентов оставалось достоверно выше нормативных значений, причем было существенно выше, чем у больных 1-й группы, за исключением уровня ИЛ-10, значение которого было достоверно ниже. Также было выявлено, что к концу стационарного этапа лечения, происходило существенное снижение концентрации ИЛ-1р и ИЛ-6 по сравнению со значениями, определенными при поступлении в стационар, в то время как уровень ИЛ-10 в этот период исследования существенно вырос. Сравнительный анализ влияния различных методов терапии ИАП на цитокиновый статус больных 2-й группы показал, что к моменту выписки из стационара у больных дополнительно получавших ГТ были выявлены достоверно более низкий уровень ИЛ-1Р и более высокие - ИЛ-4 о сравнению с пациентами, получавшими только гормональную терапию. Кроме того, определялись низкие значения содержания ИЛ-1{), ИЛ-6 и ИЛ-10, а также высокий уровень ИЛ-4 и по сравнению с больными, дополнительно к ТТ, получавшими ПО.

Изучение влияния поддерживающей терапии с включением в нее ГТ показало, что у больных, поступивших в стационар с впервые выявленной ИАП, через 12 месяцев после выписки из стационара процентное содержание CD 16+, значение ИРИ были ниже, а процентное содержание CD20+, концентрации ^М, ^О, ^Е и ЦИК - выше контрольных значений (табл. 6). Годовая противореци-дивная терапии приводила к повышению процентного содержания CD8+ и снижению - CD 16+, ИРИ, уровней ^О1 и ^О4 по сравнению со значениями, определенными при выписке из стационара. Кроме того, процентное содержание CD8+ и CD20+, уровни ^М, s1gA и ^О были существенно выше, а ^О4 -ниже, чем при ТПТ, концентрация ^М и ^О была достоверно выше, а содержание ^О1 и ^О4 - ниже, чем у больных которым, в качестве иммунокорреги-рующего препарата использовался ПО.

Содержание всех изученных аутоантител достоверно превышало контрольные значения, причем уровень ААТ к антигенам Dsg 1 существенно повышался по сравнению со значением, определенным при выписке из стационара.

Динамика показателей иммунной системы у больных ИАП на фоне традиционной поддерживающей терапии-Ь ГТ

Показатели Группы исследования

Впервые выявленная ИАП Рецидив ИАП

При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после выписки При выписке из стационара Через 6 месяцев после выписки Через 12 месяцев после выписки

Число лимфоцитов (хЮ'/л) 2,41 ± 0,37 2,16 ±0,23' 2,53 ± 0,34 2,20 ±0,25' 2,37 ±0,19' 2,65 ± 3,38

СП)3+ (%) 62,0 ± 5,52 63,7 ±5,10 60,4 ± 4,88 51,6 ±4,44'"' 59,2 ±4,16 58,9 ± 4,24

СЭ4+ (%) 43,6 ± 3,67 42,4 ± 3,46 42,8 ± 4,03 41,7 ±4,22 40,7 ± 3,40' 42,7 ± 3,74

СП8+(%) 21,5 ± 1,66' 29,7 ±2,16'' 30,1 ±3,42' 19,1 ± 1,72' 25,8 ± 2,64' 29,7 ± 3,04-*

С04/С08 (у.е.) 2,03 ± 0,24 1,43 ±0,1 б'"1 1,42 ±0,13м 2,18 ±0,27' 1,58 ±0,17' 1,45 ±0,16'"'

СО 16+ (%) 16,5 ± 1,52 15,8 ± 1,43 12,7 ± 1,08''' 12,2 ±0,83'"' 16,2 ± 1,40" 13,4 ± 1,22

С020+ (%) 14,9 ± 1,07 16,4 ± 1,52' 16,9 ± 1,27 13,6 ±0,97 15,8 ± 1,26' 16,8 ±0,93'"'

18 М (г/л) 1,9 ±0,10' 1,8 ±0,09' 2,1 ±0,12' 1,3 ±0,24' 2,0 ±0,16'"' 2,4 ± 0,17'"'

А (г/л) 3,59 ±0,33 3,67 ± 0,29 4,12 ±0,34 1,63 ±0,23'^ 2,94 ± 0,2 Iм"1 3,51 ±0,29'

1в О (г/л) 18,5 ± 1,37' 19,0 ± 1,47' 19,7 ± 1,64' 19,6 ± 1.28'"1 14,7 ± 1,51" 15,1 ± 1,33"

18 в 1 (г/л) 14,2 ± 1,52' 9,1 ±0,71' 7,9 ± 0.761 9,2 ± 0,75 7,3 ± 0,66" 8,8 ± 0,92

18 й4 (г/л) 1,46 ±0,15' 1,06 ±0,22 0,89 ± 0,08'' 2,76 ±0,1 Iм 1,93 ± 0,20'"'"' 1,74 ±0,21 ''А'

1£ Е (Ед/мл) 78,9 ±5,34' 63,6 ± 4,8 1' 81,9 ± 7,05'" 84,1 ± 6,46' ' 88,2 ± 7,74''" 92,2 ±7,88'

ЦИК (усл.ед.) 0,14 ±0,02 0,16±0,0Г 0,18 ±0,02' 0,23 ±0,02' 0,19 ± О.ОГ"'' 0,19 ±0,03'

ААТ к н-ДНК (усл.ед.) 1,55*0,16' 1,77 ±0,18' 1,60 ±0,18' 2,29 ± 0,31'"1 1,92± 0,21' 1,67 ± 0,18'''

ААТ к д-ДНК (усл.ед.) 1,15 ±0,09' 1,29 ±0,14' 1,22 ±0,13' 1,49 ±0,13'"' 1,52± 0,14' 1,15 ± 0,12'"1,4

ААТ к Dsg-l (Ед) 14,4 ±2,39' 19,2 ±2,11' 20,7 ± 1,94'"' 20,1 ± иН'"1 26,4 ± 2,15'"'"' 24,7 ± 1,97'"

ААТ к Иэй-З (Ед) 24,7 ±2,03' 26,1 ±2,14' 24,3 ± 2,06' 43,3 ±4,47'"' 37,8 ± 3,43'■■' 35,5 ± 3,60'"'"'

ИЛ-10 (пг/мл) 76,7 ±7,01' 98,3 ± 9,9 I'-* 132,0 ± 14,б'^" 97,0 ±9,88'"' 110,7 ± 13,4' 69,4 + 7,22|,А'1'4

ИЛ-4 (пг/мл) 44,7 ± 5,21' 66,1 ± 7,85'-' 79,4 ±7, IIй 67,4 ± 5,52'"' 92,7 ±10,0'"'"' 130,5 ±21,7'"'"'

ИЛ-6 (пг/мл) 24,2 ±3,93' 42,9 ±5,15'"> 60,1 ±7,37м'" 40,0 ± 4,81 48,8 ±4,32' 46,1 ± 5,23'"'

ИЛ-10 (пг/мл) 59,7 ± 4,99' 32,2 ±4,17'-' 26,5 ± 3,68'"" 29,4 ± 2,16'"' . 18,8 ±2,31'"'"' 35,4± 4,12'"£Л

ФНО-а (пг/мл) 54,2 ± 6,60' 72,1 ±7,86'"' 86,0 ±7,51'"' 95,4 ±8,1 Г"1 80,4 ±8,43' 71,1 ±6,25'"'"'

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от больных с впервые выявленной ИП; 3 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 6 месяцев после выписки из стационара, 4 - обозначены значения, достоверно отличающиеся от значений, определенных через 12 месяцев после выписки из стационара.

При включении в ТПТ глутоксима уровень ААТ к н-ДНК был выше, а содержание ААТ к десмоглеинам - ниже, чем у больных, получавших только поддерживающую гормональную терапию. Содержание всех изученных цитокинов в сыворотке крови было выше соответствующих нормативных значений. При этом уровни ИЛ-4, ИЛ-6 и становились значительно выше, а

ИЛ-10 - ниже, чем при выписке из стационара. При сравнении различных методов поддерживающей терапии оказалось, что при дополнительном использовании ГТ уровни ИЛ-1|}, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-СХ были значительно выше, чем у больных, получавших только ТПТ. Кроме того, содержание ИЛ-6 и ФНО-а было выше, а ИЛ-10 - ниже, чем у больных, у которых в качестве иммуномодулятора использовался полиоксидоний.

Через 12 месяцев после выписки из стационара у больных ИАП с рецидивом заболевания на фоне иммуномодулирующей терапии ГТ процентное содержание СБ 16+, значение ИРИ были ниже, а процентное содержание СБ20+, концентрации ^М, ^04, ^Е и ЦИК - выше контрольных значений. Кроме того, содержание ^О в сыворотке крови у больных этой группы в этот период исследования было ниже, а ^04 - выше, чем у больных 1-й группы. При этом, отмечалось повышение процентного содержания СБ8+, СБ20+ в периферической крови, концентраций ^М, и снижение - значения ИРИ, уровней ^О и ^04 в сыворотке крови по сравнению с показателями, определенными при выписке из стационара.

При использовании ГТ, абсолютное число лимфоцитов, процентное содержание СБ3+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+, СБ20+ и уровень были существенно выше, а ^04 - ниже, чем в случае использования традиционной поддерживающей терапии. Кроме того, абсолютное число лимфоцитов периферической крови, процентное содержание СБ20+ и концентрация ^М были достоверно выше, а содержание ^01 - ниже, чем у больных, которым в качестве иммуно-коррегирующего препарата применялся ПО. Содержание всех изученных ауто-антител достоверно превышало контрольные значения, причем уровни ААТ к антигенам н-ДНК, д-ДНК и Dsg 1 существенно повышались, по сравнению со значением, определенным при выписке из стационара. Кроме того, содержание ААТ к Dsg 3 было достоверно выше, чем у больных 1-й группы. При включении в ТПТ глутоксима уровень ААТ к д-ДНК и десмоглеинам был ниже, чем у больных, получавших только поддерживающую гормональную терапию. При оценке цитокинового статуса было выявлено, что содержание всех изученных цитокинов, кроме ИЛ-1р соответствовало нормативным значениям, а содержание и ИЛ-6 в сыворотке крови у больных 2-й группы было достоверно ниже, а ИЛ-4 и ИЛ-10 - выше, чем у больных 1-й группы. При этом уровень ИЛ-4 у больных этой группы к 12-му месяцу лечения становился значительно выше, а - ниже, чем при выписке из стационара. При сравнении различных методов поддерживающей терапии оказалось, что к концу года при дополнительном использовании ГТ уровень ИЛ-4 был значительно выше, а ИЛ-1Р - ниже, чем у больных, получавших только ТПТ. Кроме того, содержа-

ние ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а было выше, а ИЛ-1(3 и ИЛ-10 - ниже, чем у больных, у которых в качестве иммуномодулятора использовался полиоксидоний.

Таким образом, применение глутоксима на амбулаторном этапе терапии оказывает более выраженное нормализующее влияние на гуморальное звено иммунной системы и активность воспалительного процесса у больных с рецидивом заболевания, тогда как полиоксидоний у пациентов с впервые развившимся процессом.

Анализ результатов терапии показал, что в группе больных, получавших ТТ максимальная суточная доза глюкокортикоидов составляла от 40 до 200 мг, а в среднем в пересчете на преднизолон - 86,8±8,2 мг. Длительность применения максимальной дозы определялась тяжестью заболевания, а иногда и тор-пидностью к проводимой терапии. У большинства больных она колебалась от 15 до 20 дней и в среднем составила 16,7±1,72 дней. Суммарная доза преднизо-лона в стационаре составила 4009+426 (табл. 7).

У больных, дополнительно получавших ПО на стационарном этапе лечения длительность появления новых элементов сократилась в 1,4 раза, в 1,2 раза уменьшилось время необходимое для полной эпителизации эрозий, начальная и суммарная доза глюкокортикоидов снизились в 1,3 раза по сравнению с пациентами, которые получали только глюкокортикостероидные гормоны (табл. 7).

Схема лечения ИАП с включением ГТ оказалась эффективной у всех пациентов. По сравнению с контролем в данной группе в 1,6 раза сократилось время появления новых высыпаний и в 1,7 раза время, необходимое для полной эпителизации всех очагов (табл. 7). Начальная доза гормонов снизилась в 1,4 раза, а продолжительность ее приема в 1,3 раза. Суммарная доза гормонов составила 2400+191 мг, что в 1,7 раза меньше, чем в контрольной группе.

Таблица 7

Показатели эффективности лечения ИАП на фоне различных методов _иммунокоррекции к концу госпитального периода_

ТТ п = 40 ТТ+ПО п = 36 ТТ+ГТ п = 36

Длительность появления новых высыпаний (дни) 15,40+2,20 10,61+1,75 9,82+0,78'

Максимальная доза гормонов (мг) 106,8+8,7 81,0+9,8* 77,7+5,3'

Длительность приема максимальной дозы (дни) 16,70+3,32 17,50+2,14' 12,56+1,251'2

Длительность эпителизации эрозий (дни) 53,19+5,13 44,65+3,53 31,70+2,34й

Общая доза гормонов в стационаре (мг) 4009+426 3091+2621 2400+1911Д

Примечание: 1 - обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы больных ИАП, получавших ТТ; 2 - обозначены величины, достоверно отличающиеся от группы больных ИАП, получавших ТТ+ПО.

На момент выписки пациенты, которым назначалась традиционная терапия, получали дозировку 34,2+1,15 мг преднизолона или его эквивалента при впервые выявленном процессе, и 42,8+0,91 мг при рецидиве заболевания. В группе пациентов, получавших наряду с глюкокортикоидами полиоксидоний, эта дозировка оказалась несколько ниже и составила соответственно 28,5+0,73 мг и 37,2+2,02 мг. Значительнее уменьшилась дозировка у пациентов, в комплексную терапию которых был включен глутоксим. Так у больных с впервые выявленной пузырчаткой она равнялась 25,1+1,64 мг, а при обострении процесса -31,7+ 1,28 мг.

Все 112 больных, находившихся в стационаре, подвергались диспансерному наблюдению в течение одного года. В процессе динамического наблюдения пациентам продолжали постепенно снижать количество принимаемых ими кортикостероидных гормонов. Через 12 месяцев доза преднизолона была равной при традиционной терапии 16,1+1,26 мг и 18,2+1,39 мг, у пациентов с включением в комплексную терапию полиоксидония 14,4+0,67 мг и 16,7+2,19 мг и в группе, принимавших наряду с кортикостероидами глутоксим 10,8+ 1,84 мги 12,5+1,15мг.

Обострения у больных наступали в различные сроки от 3 мес. до одного года. В группе больных, получавших традиционную терапию в течение года наблюдения, обострение развилось у 9 (22,5%) пациентов.

• У пациентов, получавших наряду с кортикостероидными гормонами по-лиоксидоний, обострения развились в пяти случаях, что составило 13,8%.

В группе больных, в комплексную терапию которых был включен глу-токсим, обострение в течение года наступило лишь у трех пациентов (8,3%), двум из которых удалось его купировать, без увеличения суточной дозировки кортикостероидов проведя 10-дневный курс глутоксима.

Все наблюдаемые осложнения в группах больных развивались спустя две - четыре недели от начала гормональной терапии.

Почти у всех 40 больных, получавших кортикостероидную терапию, выявлялись различные осложнения: синдром Иценко-Кушинга развился у 11 пациентов. У 4 больных наблюдались выраженная эйфория или депрессия. В различные сроки от начала гормональной терапии у 11 больных развилась артериальная гипертензия. У большинства больных отмечалась задержка натрия и появление отеков. Остеопороз был отмечен у 5 больных. Гипергликемия отмечалась у 11 больных, а у 3 больных развился тяжелый диабет, который по мере снижения дозы кортикостероидов приобретал более легкое течение. У 3 человек обнаружены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероидной терапии наблюдались у 13 больных. Острая сердечно-сосудистая недостаточность, развилась у 1 больного. У 2 больных диагностирована пневмония, у 35 человек - фолликулиты, фурункулы, карбункулы. Кандидозные поражения, преимущественно в полости рта, найдены в 21 случае, у 2 больных были выявлены флебиты на нижних конечностях.

В группах пациентов, которые наряду с кортикостероидами получали по-лиоксидоний или глутоксим осложнения встречались реже и были менее выражены (легко поддавались коррекции). Если синдром Иценко-Кушинга развился практически у такого же количества пациентов, то такие осложнения, как кан-дидозное поражение слизистой полости рта встречалось в 2 раза реже в группе ТТ+ТГ и в 5 раз реже в группе ТТ+ПО. Выраженная эйфория или депрессия наблюдались у 3 больных получавших полиоксидоний и у одного получавшего глутоксим; а артериальная гипертензия развилась у 9 и 7 пациентов соответственно. Остеопороз был отмечен у 2 и 1 больного из этих группы. Гипергликемия наблюдалась у 7 и 5 больных, а у 2 и 1 пациента развился тяжелый диабет, который по мере снижения дозы кортикостероидов приобретал более легкое течение. По 1 человеку из этих двух групп, страдали стероидными язвами желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кор-тикостероидной терапии наблюдались у 11 больных в группе ТТ+ПО и у 6 в группе ТТ+ТГ. Пневмония не развилась ни у одного больного этих групп, а количество гнойно-септических осложнений было в 2 раза меньшим, по сравнению с больными, получавшими только глкжокортикоиды. Острая сердечнососудистая недостаточность и флебиты нижних конечностей в группах больных, которым назначались полиоксидоний или глутоксим не наблюдались.

Спустя 12 месяцев после выписки из стационара общее количество осложнений во всех трех группах уменьшилось, однако более значимое снижение наблюдалось у пациентов, получавших на фоне поддерживающей дозы корти-костероидных гормонов иммуномодуляторы. Синдром Иценко-Кушинга сохранялся у 5 пациентов в первой группе и у трех и двух во второй и третьей. Только по одной пациентке первой и третьей групп отмечали проявления депрессии. У 4 больных, получавших традиционную терапию у 2 с добавлением полиоксидония и у одного с применением глутоксима, наблюдалась легко купируемая артериальная гипертензия. Остеопороз был отмечен у трех, двух и одного больного. Сахарный диабет обнаруживался у пяти пациентов первой группы и у одного во второй, а гипергликемия купировалась у четырех, двух и одного человека. Стероидные язвы желудка или двенадцатиперстной кишки наблюдались лишь у 2 пациентов группы с традиционной терапией. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероидной терапии наблюдались у четырех, трех и двух пациентов этих групп. Пневмония развилась у одного пациента первой группы, гнойно-септическое поражение кожи развилось также в одном случае в третьей и в 3 в первой группах. Кандидозные поражения, преимущественно в полости рта, найдены в 6 случаях при традиционной терапии в одном при применении в комплексной терапии полиоксидониия и в 3 при использовании глутоксима. Острая сердечно-сосудистая недостаточность не развилась ни у одного пациента, флебиты на нижних конечностях отмечены у одного пациента первой группы.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что данное исследование показало, что ИАП сопровождается существенным нарушением клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активацией аутоиммунной деструкции и

воспалительного процесса, степень выраженности которых напрямую зависит от длительности заболевания, приема кортикостероидных препаратов и их суммарной дозы.

Традиционная гормональная терапия на всех этапах лечения, не смотря на клиническую эффективность, способствует усугублению иммунологических нарушений, однако при этом отмечается снижение выраженности аутоиммунного и воспалительного процессов, причем в большей степени у больных с впервые выявленной ИАП.

Включение в традиционную терапию иммуностимулятора полиоксидония на всех этапах лечения приводит к значительной нормализации клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса за счет преимущественной активации моноцитарно-макрофагальной и цитокиновой систем. При этом степень иммуностимулирующего эффекта ПО, напрямую зависит от длительности течения данного дерматоза, и применения глюкокортикоидной терапии. И, наконец, использование дополнительно к традиционной терапии глутоксима на всех этапах лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой, приводит к восстановлению большинства показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также показателей цитокинового статуса, однако за счет стимуляции процессов апоптоза, у больных данным дерматозом уровни анти-нуклеарных аутоантител и ААТ к десмоглеинам несколько выше, чем у больных дополнительно получавших полиоксидоний. При этом степень снижения активности аутоиммунной деструкции более выражена у больных, поступивших в стационар с рецидивом ИАП. Таким образом, можно констатировать, что .применение глутоксима у больных истинной акантолитической пузырчаткой приводит к выраженному повышению активности хелперно-индукторного звена иммунной системы, а также снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса, в большей степени, у больных поступивших в стационар с рецидивом заболевания, в отличие от полиоксидония, который оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект у больных с впервые развившимся процессом.

Полученные результаты можно связать с тем, что полиоксидоний являясь истинным иммуностимулятором 1-й фазы иммунного ответа активирует моно-цитарно-макрофагальную систему, нормализуя иммунологические показатели в большей степени у больных с впервые выявленной ИАП, т.е. на начальных этапах развития аутоиммунного дерматоза. При рецидиве заболевания, где постоянно происходит активация макрофагальной системы посредством непрерывной презентации аутоантигена и имеется выраженная супрессия иммунной системы, за счет длительного приема кортикостероидов полиоксидоний не оказывает выраженного иммуностимулирующего эффекта. Глутоксим являясь более мягким иммуностимулятором, не оказывает выраженного действия на впервые развившийся процесс, но за счет регулирующего влияния на тиоловый обмен (а значит процессы репарации и апоптоза), КА8-каскад, обладая антиоксидант-ными свойствами, повышает продукцию ИЛ-4, что в свою очередь воздействует

на гуморальное звено иммунной системы, т.е. стимулирует 2-ю фазу иммунного ответа. Все это в совокупности оказывает выраженное иммуностимулирующее действие у больных, поступивших в стационар с рецидивом ИАП.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, вне зависимости от давности заболевания, имеются иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса, В то же время у больных с впервые развившимся пемфигусом выявлены более высокие показатели абсолютного числа лимфоцитов, процентного содержания СБ4+ и иммунорегу-ляторного индекса, секреторного иммуноглобулина А, а так же уровней цитофильных иммуноглобулинов, показателей аутоиммунной деструкции и провоспалительного цитокина по сравнению с больными, с рецидивом заболевания.

2. Применение традиционной гормональной терапии на стационарном и амбулаторном этапах лечения на фоне клинического улучшения приводило к прогрессированию угнетения клеточного и гуморального иммунитета, что проявлялось в снижении уровня СБ4+, СБ8+, КК-клеток, s1gA, а также повышении аутоиммунного и деструктивного компонента данного дерматоза, причем в большей степени у больных с рецидивом пузырчатки.

3. Использование полиоксидония на госпитальном этапе лечения у пациентов с впервые развившейся истинной акантолитической пузырчаткой приводило к более выраженной активации клеточного звена иммунной системы, снижению количества провоспалительных цитокинов, снижению уровней ауто-антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК и десмоглеинам, по сравнению с больными с рецидивом заболевания и с пациентами, получавшими традиционную кортикостероидную терапию.

4. Применение полиоксидония на фоне поддерживающей терапии корти-костероидами у больных истинной акантолитической пузырчаткой приводило к более существенному снижению значения иммунореактивного индекса (СБ4+/СБ8+), активности воспалительного процесса и уровней аутоантител к денатурированной ДНК и десмоглеинам к концу амбулаторного этапа при впервые выявленном заболевании, по сравнению с пациентами с рецидивом данного дерматоза.

5. Использование в комплексной терапии истинной акантолитической пузырчатки препарата глутоксим на стационарном и амбулаторном этапах вызывало восстановление общего числа лимфоцитов, процентного содержания СБ3+, СБ4+, СБ8+, естественных киллеров, гуморального звена иммунной системы за счет усиления выработки секреторного иммуноглобулина, а также снижение активности воспалительного и аутоиммунного компонента, по сравнению как с больными этой же группы, поступившими в стационар с впервые выявленным заболеванием, так и с пациентами, получавшими терапию только кортикостероидами.

6. Применение различных по механизму действия иммуномодуляторов на амбулаторном этапе лечения показало, что глутоксим приводит к активации противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4 и интерлейкина-10), и, в меньшей степени, влияет на снижение аутоантител к антигенам десмоглеинов, и активацию синтеза цитофильного иммуноглобуина О4 и провоспалительного цитокина - ФНО-а, по сравнению с больными с рецидивом заболевания и получавшими полиоксидоний.

7. Использование в комплексной терапии пузырчатки кортикостероидных гормонов и полиоксидония позволяет ускорить в 1,2 раза процесс эпителиза-ции, сократить в 1,4 раза длительность появления новых элементов, снизить продолжительность приема максимальной дозировки гормонов. Суммарная доза глюкокортикостероидов в этой группе составила 3091+262 что в 1,3 раза меньше, чем в контрольной, что привело к сокращению количества осложнений, связанных, в первую очередь, с присоединением пиококковой и кандида-микотической инфекции. Применение полиоксидония способствовало уменьшению количества рецидивов в течение года наблюдения с 22,5% при традиционной терапии до 13,8%.

8. Комплексный метод лечения истинной акантолитической пузырчатки, включающий, наряду с кортикостероидами, глутоксим, приводит к сокращению в 1,6 раза времени появления новых высыпаний, в 1,7 раза времени, необходимого для полной эпителизации всех очагов, снижению в 1,4 раза, начальной дозы гормонов, а продолжительности ее приема - в 1,3 раза. Суммарная доза гормонов у этих пациентов составила 2400+191 мг, что в 1,7 раза меньше, чем в контрольной группе. Этот метод позволяет до 8,3% уменьшить количество развившихся в течение года рецидивов, а также общесоматических осложнений кортикостероидной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой целесобразно проводить оценку нарушений иммунного статуса.

2. При наличии у пациента выраженных признаков иммуносупресии, а также в случае длительного применения кортикостероидных гормонов, рекомендуется применение в комплексной терапии пузырчатки иммуномодуляторов.

3. При впервые выявленном заболевании или присоединении пиококковой и кандидозной инфекции рекомендуется включение в комплексную терапию им-муномодулятора полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций подкожно, в суммарной дозе 30мг одновременно с преднизолоном. Повторные курсы полиоксидония проводятся через 3-6 месяцев по 12 мг 1 раз в неделю в течение 2 месяцев.

4. В случае рецидива заболевания, а также медленного регресса высыпаний, рекомендуется назначение в комплексе с кортикостероидами глутоксима по 1 мл 1% раствора на курс 10 инъекций. Повторные курсы лечения могут проводиться по той же схеме через 3, а затем 6 месяцев на фоне поддерживающей терапии глюкокортикоидами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Решетникова Т.Б. Лечение больных пемфигусом на современном этапе // Новое в биологии и медицине: Тез. докл. 52-й итоговой науч. конф. студ. молод, ученых НоТКЗМИ.- Новосибирск, 1991.- С. 206.

2. Решетникова Т.Б. Применение энкада при пузырчатке. // Актуальные проблемы современной медицины: Тез. Докл. 53-й итоговой науч. конф. студ. молод, ученых Новосибирского медицинского института.- Новосибирск, 1992.- С. 90.

3. Решетникова Т.Б., Лыкова С.Г., Немчанинова О.Б. Патогенетическое обоснование новых методов терапии пузырчатки. // Современные вопросы дерматологии и венерологии: Науч. труды Новосибирского медицинского института.- Новосибирск, 1993.- Т. 145.- С. 35-36.

4. Решетникова Т.Б., Немчанинова С.Г., Головнева Е.Ю. Новые подходы к лечению пузырчатки. // Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: Тез. докл. 3-й науч. -пракг. конф. врачей.- Новосибирск, 1993.- С. 166.

5. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Немчанинова О.Б. Современные аспекты патоморфологии и лечения пузырных дерматозов // Научная сессия, посвященная 100-летию Новосибирска: Тез. докл.- Новосибирск, 1994.- С. 181.

6. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б. Особенности эпидемиологии и клинического течения истинной акантолитической пузырчатки в современных усло-виях//Тез. докл. науч. сессии сотрудников.- Новосибирск, 1995.- С. 130.

7. Решетникова Т.Б., Лыкова СП Некоторые особенности течения истинной акантолитической пузырчатки // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 6-й науч.-практ. конф. врачей.- Новосибирск, 1996.- Т. 2.-С. 461-462.

8. Решетникова Т.Б. Опыт использования стимуляторов растительного происхождения в комплексном лечении пемфигуса // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 7-й науч.-практ. конф. врачей.- Новосибирск, 1997.-Т. 1.-С. 442-443.

9. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б. Особенности течения истинной аканто-литической пузырчатки в зависимости от формы процесса // Дерматовенерология Сибири. Наука и практика: Тез. докл. 2-й Сиб. конф. - Новосибирск, 1997.-С. 103-104.

10. Решетникова Т.Б. Применение дипроспана у больных пузырчаткой. // Дерматовенерология Сибири. Наука и практика: Тез. докл. 2-й Сиб. конф. - Новосибирск, 1997.-С. 67.

11. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б. Опыт применения адаптогенов в комплексной терапии пузырчатки // Региональная патология кожи в Сибири: Науч. труды ИРПиП СО РАМН.- Новосибирск, 1997.- С. 49-50.

12. Лыкова СП, Решетникова Т.Е. Морфометрическое исследование био-птатов кожи при истинной акантолитической пузырчатке // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 8-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 1998.- С. 214.

13. Лыкова СП, Решетникова Т.Б. Истинная акантолитическая пузырчатка: вопросы патогенеза и лечения // "Консилиум". - 1999. - № 6. - С. 5-8.

14. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Клинико-морфологические проявления различных форм и стадий истинной акантолити-ческой пузырчатки // Отечественная дерматовенерологии 2000: проблемы, поиски, решения. Сб. науч. трудов. - Нижний Новгород, 2000. - С. 47-49.

15. Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Современные подходы к патогенетической терапии истинной акантолитической пузырчатки // Научная сессия посвящ. 65-летию НГМА: Тез. докл. - Новосибирск, 2000. - С. 359.

16. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Глюкокортикоидная терапия и клинико-эпидемиологические особенности истинной акантолитиче-ской пузырчатки на современном этапе // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. XI городской науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2001.-С. 471.

17. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б. Современные сведения об аутоиммунных механизмах истинной акантолитической пузырчатки // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. XI городской науч.-практ. конф. врачей. -Новосибирск, 2001. - С. 470.

18. Решетникова Т.Б., Лыкова С.Г., Спицына А.В. Клинико-морфологические проявления различных форм и стадий истинной акантолити-ческой пузырчатки // Матер, регион, науч.-практ. конф. «Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже XXI века», г. Владивосток, 2001. - С. 40-44.

19. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Истинная акантолити-ческая пузырчатка: патогенетические механизмы и особенности кортикостеро-идной терапии // Сиб. Медицинский журнал. - 2001. - № 1. - С. 9-13.

20. Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Современные клинико-эпидемиологические особенности истинной акантолитической пузырчатки // Матер, конф. посвящ, 110-летию кафедры дерматовенерологии СГМУ «Актуальные вопросы дерматовенерологии», Томск, 2002. - С. 108-109.

21. Reshetnikova T.B., Lykova S.G., Spitsyna A.V. Modem clinical and epidemiological features of pemphigus in Novosibirsk region, Western Siberia //Ann. dermatol. venerol. 20th World congress of Dermatology. - Paris, 2002. - P.334.

22. Решетникова Т.Б., Спицына А.В., Маркова Л.В. Патогенетическая терапия истиной акантолитической пузырчатки // Матер, конф. посвящ. 60-летию Кемеровского областного кожно-венерологического диспансера «Актуальные вопросы дерматовенерологии», Кемерово, 2003. - С. 57-58.

4 23. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Спицына А.В. Современные аспекты этиопатогенеза, эпидемиологии, клиники, диагностики и лечения истинной акантолитической пузырчатки // Учебно-методическая разработка. - Новосибирск, 2003.-32 с.

24. Reshetnikova T.B., Lykova S.G., Spitsyna A.V. Pathomorphology and pathogenesis of pemphigus vulgaris // J. Eur. Acad. dermatol. venerol. - 2003. - Vol. 17. - Sup. 3.-P. 387-388.

25. Решетникова Т.Б., Лыкова С.Г., Макарова Я.Ю. Показатели иммунного статуса у больных истинной акантолитической пузырчаткой // Матер, науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии», Красноярск, 2003. - С. 197-201.

26. Решетникова Т.Б., Лыкова СП, Макарова Я.Ю. Современные особенности осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки // Матер, науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии», Красноярск,

2003.-С. 201-204.

27. Кириенок О.В., Антонов А.Р., Решетникова Т.Б. Иммунологическая реактивность и микроэлементоз у больных истинной акантолитической пузырчаткой // Матер. Междунар. науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2003. - С. 37.

28. Кириенок ОБ., Антонов А.Р., Решетникова Т.Б. Нарушения содержания микроэлементов при истинной акантолитической пузырчатке // Матер. IV Общерос. конф. «Гомеостаз и инфекционный процесс», Дагомыс, 2003. - С. 38.

29. Кириенок О.В., Решетникова Т.Б., Антонов А.Р. Клинико-иммунологические особенности течения ИАП при использовании комбинированной терапии // Матер. V Юбилейного съезда иммунологов и аллергологов СНГ. - Санкт-Петербург. - 2003. -С.34-35.

30. Решетникова Т.Е., Лыкова СП, Макарова Я.Ю. Нарушения иммунного статуса при истинной акантолитической пузырчатке // Матер, науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию КВД № 1 г. Самары «Современные аспекты дерматовенерологии», Самара. - 2003 - С. 39-40.

31. Решетникова Т.Б., Лыкова СП, Спицына А.В., Макарова Я.Ю. Влияние гормональной терапии на состояние иммунной системы, частоту и характер осложнений у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от исходного содержания Т- хелперов // Сиб. медицинский журнал. - 2004. -№4. -С. 13-17.

32. Антонов А.Р., Решетникова Т.Б., Кириенок О.В. Особенности иммунного статуса у больных истинной акантолитической пузырчаткой и методы его коррекции // Матер. I Междунар. конгр. «Здоровье и лекарство». - Тбилиси,

2004.-С56-57.

33. Reshetnikova T.B. The study of immunity indicators in pemphigus // J. Eur. Acad. dermatol. venerol. - 2004. - Vol. 18. - Sup. 2. - P. 471.

34. Решетникова Т.Б. Изучение показателей иммунитета при пузырчатке // Матер, юбилейной науч.-практич. конф. «Актуальные вопросы дерматологии и венерологии». - Омск, 2005. - С 83-84.

35. Решетникова Т.Б. Изучение показателей аутоиммунной деструкции у больных истинной акантолитической пузырчаткой // Вестн. новых медицинских технологий. - 2005. - № 1. - С. 32.

36. Решетникова Т.Б. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных истинной акантолитической пузырчаткой при применении в комплексной терапии полиоксидония // Вестн. новых медицинских технологий. -2005.-М 1.-С. 17-18.

37. Решетникова Т.Б. Начаров Ю.В. Влияние кортикостероидной терапии на цитокиновый статус у больных истинной акантолитической пузырчаткой // Сиб. журнал дерматол. и венерол. - 2005. - № 6. - С 22-24.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - аутоантитела ГТ-глутоксим

ИАП - истинная акантолитическая пузырчатка ИЛ - интерлейкины

ИТЛС - иммунотропные лекарственные средства

д-ДНК -денатурированная ДНК

мАТ - моноклональные антитела

ПК - периферическая кровь

н-ДНК - нативная ДНК

ПО - полиоксидоний

ТТ - традиционная терапия

ТПТ -традиционная поддерживающая терапия

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Dsg - десмоглеины

Ig - иммуноглобулин (иммуноглобулины) s1gA - секреторный иммуноглобулин А

Подписано в печать 10.03.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 25п/О5

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52 Тел./факс: (3832) 25-24-29. К-пшП: sibmedi2dat@vandex.ru

22

í.J

2550

Актуальность проблемы. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий, но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5% (Ljubojevic S., Lipozencic J., Brenner S. et al., 2002).

На сегодняшний день общепризнанно, что истинная акантолитическая пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантите-ла вызывают акантолиз и формирование пузырей (Потекаев Н.С. и др. 2004; Diaz L.A. et al., 1986; Korman N.J., 1990; Joly P. et al., 1997; Nishikava Т., 1999; Amagai M., 2000). Действительно, в последние десятилетия накоплен большой экспериментальный материал, свидетельствующий о причинной роли аутоантител в развитии этого дерматоза (Amagai М., 2002). Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов (Satoh S. et al., 1997; Zillikins D. et al., 1999). Эти антитела представлены всеми четырьмя подклассами IgG и присутствуют при всех клинических вариантах пемфигуса (Sams W.M., Schur Р.Н., 1973; Christophoridis S., L.Bedinger, L.Borradori et al., 2000; Sami N.; Bhol K.C.; Beutner Е.Ы. et al., 2002). Титр антител коррелирует со степенью тяжести пузырчатки (Sams W.M., Jr., Jordon R.E., 1971; Fitzpatrick R.E., Newcomer V.D., 1980; David M. et al., 1989) и может использоваться как индикатор иммунологической активности, хотя, по мнению Creswell S.N. et al. (1981), повышение титра антител при рецидиве пузырчатки отмечается лишь у 15%) больных.

Считается, что обнаружение линейных депозитов IgG (преимущественно IgG3) в зоне межклеточных контактов в шиповатом слое эпидермиса служит дополнительным диагностическим признаком при пузырчатке, так как отмечается у 100%) больных (Бутов Ю.С., 1988; Вирабова А.Р., 1989; Лыкова С.Г., 1991; Judd К.Р., Lewer W.F, 1978; Ahmed A.R. et al., 1980; Moy R., Jordon R.E., 1983; Scully C., Challacombe S.J., 2002). Кроме того, у 30-50% больных наблюдается накопление в межклеточном пространстве IgM и IgA (Zillikens D. et al., 1999), которое, однако, имеет другую топографию (Лыкова С.Г., 1991).

Неоднозначные результаты получены разными авторами при изучении количества иммуноглобулинов сыворотки крови. Н.А. Машкиллейсон (1981), изучая содержание IgG, А и М в сыворотке 20 больных вульгарной пузырчаткой, находившихся в активном периоде болезни, выявил уменьшение содержания IgG (в среднем 920+40 мг/% при норме 1099+16 мг/%) и увеличение IgA (210+20 мг/% при норме 142+3 мг/%). После наступления ремиссии количество IgG сыворотки увеличивалось, однако обычно не достигало нормального уровня. А.Р. Вирабова (1989) в своих исследованиях находит повышение содержания IgG до 13,640+0,963; в то время как значения показателей содержания IgA и IgM находились в пределах значений здоровых лиц.

S. Spaeth et al. (2001) при исследовании сыворотки крови больных вульгарной пузырчаткой показали, что процентное содержание иммуноглобулинов зависит от стадии процесса. Так, присутствие антител к Dsg3 подклассов иммуноглобулинов Gl, G4, А, Е характерно для острого или хронического течения заболевания. В стадию ремиссии не обнаруживались иммуноглобулины классов А и Е (Kricheli D., M.David, M.Frusic - Zlotkin et al., 2000).

На настоящий момент идентифицированы антигены двух форм пузырчатки - десмоглеины 1 и 3, которые являются белками адгезии между керати-ноцитами (Cheng S.W., Kobayashi М., Kinoshita-Kuroda К. et al., 2002). Показано, что при культивировании клеток кожи человека в присутствии сывороток больных пузырчаткой в эпителиальном пласте имеют место патогистоло-гические изменения, характерные для акантолиза. В то же время, неизвестно, каким образом аутоантитела индуцируют процесс акантолиза, тем более что многими исследователями убедительно показано, что одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса (Lenz P., Amagai М., Volc-Platzer В. et al., 1999).

Имеются данные об увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов в крови больных вульгарной пузырчаткой (Гребенников В.А. и др., 1990; Tappeiner G. et al., 1977). Однако, роль циркулирующих иммунных комплексов в возникновении акантолиза при пузырчатке, по-видимому, преувеличена; вероятнее всего они являются следствием, а не причиной повреждения (Lawley Т.J., Hall R.P., 1981).

В исследованиях А.Р. Вирабовой (1989) по изучению иммунологического статуса у 87 больных вульгарной пузырчаткой выявлено статистически достоверное увеличение количества Т-клеток, а также активированных Т-лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов. С другой стороны, Г.А.Пантелеева (1991) в своей работе указывает на снижение числа Т-лимфоцитов у больных истинной (акантолитической) пузырчаткой в период рецидива заболевания до и после проведенной терапии.

Е.В.Матушевская, Е.В.Свирщевская (1995) сообщают о снижении числа CD4+ клеток и абсолютного пролиферативного ответа на Кон А у 29 больных пузырчаткой до начала лечения. Они же и соавт. (1996) выявили, что у первичных больных пролиферативный ответ снижен значительно меньше, чем у больных с рецидивами заболевания, у которых нарушен баланс между субпопуляциями Т-клеток, что выражается в значительном увеличении количества С08+-лимфоцитов и, соответственно, в уменьшении отношения CD4+/CD8+ по сравнению с нормой.

Е.В.Матушевская (1997) в своих исследованиях указывает, что при вульгарной пузырчатке активирована субпопуляция Th2 (Т-хелперов 2 типа) и снижена активность Thl, которые в норме контролируют экспансию Th2 на аутоантигены (Свирщевская Е.В., Вискова Н.Ю., Чудновская Т.Н., 2002; Hertl М., 2000). Под действием интерлейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа (Murphy J.E. et al., 2000; Walcugawa M. et al., 2000), активированные Bлимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 субкласса. Сообщается также о снижении продукции ИЛ-1(3 (Грандо С.А., 1989; Матушев-ская Е.В., 1996), что может, в свою очередь, быть причиной некоторого снижения продукции ИЛ-2 у больных вульгарной пузырчаткой (Blitstein-Willinger Е., 1985), так как ИЛ-1(3, секретируемый макрофагами, активирует Т-хелперы и стимулирует продукцию ИЛ-2 (Bhol К.С., Desai A., Kumari S. et al., 2001).

Таким образом, степень выявленных изменений в различных популяциях иммунокомпетентных клеток и при различных вариантах течения пемфигуса, по данным разных авторов, неодинакова. Кроме того, нарушения иммунитета, по некоторым данным, наблюдаются не у всех больных, а лишь в определенном проценте случаев.

Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глю-кокортикостероидов составляла 100%, причем большинство пациентов умирали в течение двух-трех лет от начала заболевания в результате дегидратации или вторичных системных инфекций (Scully С., Challacombe S.J., 2002). Введение в терапию пузырчатки G.W.Thorn с соавт. (1950) кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии (Wang B.Y., Krishnan S., Isenberg H.D., 1999). Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким (Becker L.R., Bastian B.C., Wesselmann U. et al., 1998; Scully C., Challacombe S.J., 2002).

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений (Akhtar S.J.,

Hasan M.U., 1998) и, в первую очередь, инфекционных, которые могут стать основной причиной смертности таких больных, или привести к развитию так называемого "синдрома взаимного отягощения" (Нечаев Э.А. и соавт., 1993).

Развитие инфекционных процессов, осложняющее течение основного заболевания при аутоиммунных состояниях, является в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов (Jlycc Л.В. и др., 2000). Назначение иммуномодуляторов наиболее целесообразно при лечении аутоиммунного процесса иммунодепрессивными препаратами (Манько В.М. и др. 2002). Эффект терапии при указанной патологии, по мнению большинства исследователей, зависит от своевременного и адекватного назначения комплексного лечения с учетом патогенеза болезни, в котором несомненная роль принадлежит состоянию иммунитета (Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., 1985).

Изложенное выше легло в основу настоящей работы, определив ее цели и задачи.

Цель исследования: выявить вклад иммунопатологических процессов в патогенез истинной пузырчатки и разработать патогенетически обоснованные комплексные методы лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние иммунной системы и активности воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой при впервые развившемся процессе и рецидиве заболевания.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной терапии кортикостероидами на различных этапах лечения.

3. Определить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной кортикостероидной терапии в комплексе с различными по механизму действия иммуномодуляторами на различных этапах лечения.

4. Провести сравнительный анализ воздействия различных иммуномо-дуляторов на состояние иммунной системы, активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от длительности течения патологического процесса.

5. Изучить клиническое течение истинной акантолитической пузырчатки, частоту развития осложнений и рецидивов при применении глюкокор-тикостероидов в сочетании с различными по механизму действия иммуномо-дуляторами.

6. Оценить клинико-патогенетическую обоснованность применения различных иммуномодуляторов у больных истинной акантолитической пузырчатой в зависимости от стадии заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые при комплексном иммунологическом исследовании пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, выявлены иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активизация процессов воспаления и аутоиммунной деструкции, проявляющиеся в большей степени у больных с рецидивом заболевания. Под влиянием кортикостероидиой терапии, несмотря на ее клиническую эффективность, на всех этапах лечения выраженность иммунологических нарушений продолжает нарастать.

Впервые показано, что включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на стационарном этапе лечения у больных с впервые развившимся заболеванием приводит к существенному повышению активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы за счет повышения уровня CD 4+, стимуляции синтеза иммуноглобулина Ig М и основных противовоспалительных цитокинов.

Впервые установлено, что под влиянием полиоксидония у больных истинной акантолитической пузырчаткой обеих групп происходит снижение показателей активности аутоиммунной деструкции по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию кортикостероидами, степень выраженности которой обратно коррелирует с давностью развития данного дерматоза.

Впервые выявлено, что включение в терапию истинной акантолитической пузырчатки глутоксима на стационарном этапе оказывает стимулирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижает выраженность аутоиммунной деструкции тканей и активность воспалительного процесса, вне зависимости от длительности течения патологического процесса, по сравнению с больными, получавшими только традиционную гормональную терапию. В то же время, наибольший иммуно-модулирующий эффект глутоксима проявляется к концу стационарного этапа лечения.

Впервые показано, что применение глутоксима у больных истинной акантолитической пузырчаткой приводит к выраженной активации Т-хелперного звена иммунной системы, а также снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, в отличие от полиоксидония, который оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект у больных с впервые развившимся процессом.

Впервые установлено, что включение полиоксидония в традиционную поддерживающую терапию у больных истинной акантолитической пузырчаткой вне зависимости от длительности течения заболевания, повышает активность Т-супрессоров, снижает выраженность деструктивных процессов и аутоиммунных реакций. У пациентов, поступивших в стационар с впервые выявленной патологией, отмечается значительное снижение активности воспалительного процесса за счет повышения уровней противовоспалительных цитокинов.

Впервые выявлено, что включение глутоксима в курс традиционной поддерживающей терапии к концу года лечения приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, повышению фактора местной защиты (slgA) и уровня противоспалительного ци-токина (интерлейкина-4), что обеспечивает снижение уровней атопического и аутоиммунного компонентов в патогенезе истинной акантолитической пузырчатки. Степень выраженности данных эффектов существенно выше у больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны и внедрены в практику комплексные методы лечения пемфигуса, включающие, наряду с глюкокортикостероидными гормонами применение иммуномодуляторов (полиоксидоний и глутоксим). Показано, что использование данных препаратов позволяет ускорить процесс эпители-зации, сократить длительность приема максимальной дозы гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, принятых пациентом, что в целом, приводит к сокращению количества осложнений от кортикостероидной терапии, как на этапе стационарного лечения, так и в период поддерживающей кортикостероидной терапии. Кроме того, применение иммуномодуляторов позволило увеличить длительность ремиссии и способствовало нормализации иммунорегуляторных механизмов.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в ГУЗ Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер, Муниципальный кожно-веперологический диспансер № 1 г. Новосибирска, в областных кожно-венерологических диспансерах г. Томска, г. Иркутска, г. Улан-Удэ, Республиканский кожно-венерологический диспансер Республики Хакасия, а также в учебный процесс на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии и кафедрах дерматовенерологии Новосибирской государственной медицинской академии, Сибирского государственного медицинского университета и Иркутского государственного медицинского университета.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Истинная акантолитическая пузырчатка сопровождается развитием комбинированного иммунодефицита, активизацией процессов воспаления и аутоиммунной деструкции вне зависимости от длительности развития заболевания и применения глюкокортикоидов.

2. Применение традиционной кортикостероидной терапии у больных истинной акантолитической пузырчаткой, не смотря на клиническую эффективность, приводит к усугублению недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и развитию соматических и инфекционных осложнений.

3. Включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на всех этапах лечения приводит к нормализации показателей иммунологической реактивности у больных с впервые развившимся дерматозом.

4. Применение глутоксима на стационарном и амбулаторном этапах исследования, па фоне восстановления показателей иммунной системы, оказывает наибольшее влияние на активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом пузырчатки.

5. Включение в традиционную терапию на всех этапах лечения имму-номодуляторов способствует ускорению эпителизации эрозий, позволяет сократить длительность приема максимальной дозировки гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, что сокращает количество как инфекционных, так и соматических осложнений стероидной терапии, а также удлиняет время ремиссии.

выводы

1. У пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, вне зависимости от давности заболевания, имеются иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса. В то же время у больных с впервые развившимся пемфигусом выявлены более высокие показатели абсолютного числа лимфоцитов, процентного содержания Т-хелперов и иммунорегуляторного индекса, секреторного иммуноглобулина А, интерлейкина-ф, а так же уровней цитофильных иммуноглобулинов, показателей аутоиммунной деструкции и провоспалительного цитокина (интер-лейкина-ip) по сравнению с больными, с рецидивом заболевания.

2. Применение традиционной гормональной терапии на стационарном и амбулаторном этапах лечения на фоне клинического улучшения приводило к прогрессированию угнетения клеточного и гуморального иммунитета, что проявлялось в снижении уровня CD4, CD8, NK-клеток, slgA, а также повышении аутоиммунного и деструктивного компонента данного дерматоза, причем в большей степени у больных с рецидивом пузырчатки.

3. Использование полиоксидония на госпитальном этапе лечения у пациентов с впервые развившейся истинной акантолитической пузырчаткой приводило к более выраженной активации клеточного звена иммунной системы, снижению количества провоспалительных цитокинов, снижению уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК и дес-моглеинам, по сравнению с больными с рецидивом заболевания и с пациентами, получавшими традиционную кортикостероидную терапию.

4. Применение полиоксидония на фоне поддерживающей терапии кор-тикостероидами у больных истинной акантолитической пузырчаткой приводило к более существенному снижению соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в периферической крови, активности воспалительного процесса и уровней аутоантител к денатурированной ДНК и десмоглеинам к концу амбулаторного этапа при впервые выявленном заболевании, по сравнению с пациентами с рецидивом данного дерматоза.

5. Использование в комплексной терапии истинной акантолитической пузырчатки препарата глутоксим на стационарном и амбулаторном этапах вызывало восстановление общего числа лимфоцитов, процентного содержания Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров/индукторов, естественных киллеров, гуморального звена иммунной системы за счет усиления выработки секреторного иммуноглобулина, а также снижение активности воспалительного и аутоиммунного компонента, по сравнению как с больными этой же группы, поступившими в стационар с впервые выявленным заболеванием, так и с пациентами, получавшими терапию только кортикостероидами.

6. Применение различных по механизму действия иммуномодуляторов на амбулаторном этапе лечения показало, что глутоксим приводит к активации противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-4 и интерлейкина-10), и, в меньшей степени, влияет на снижение аутоантител к антигенам десмоглеинов, и активацию синтеза цитофильного иммуноглобуина G4 и провоспа-лительного цитокина - ФНО-а, по сравнению с больными с рецидивом заболевания и получавшими полиоксидоний.

7. Использование в комплексной терапии пузырчатки кортикостероидных гормонов и полиоксидония позволяет ускорить в 1,2 раза процесс эпите-лизации, сократить в 1,4 раза длительность появления новых элементов, снизить продолжительность приема максимальной дозировки гормонов. Суммарная доза глюкокортикостероидов в этой группе составила 3091+262 что в 1,3 раза меньше, чем в контрольной, что привело к сокращению количества осложнений, связанных, в первую очередь, с присоединением пиококковой и кандидамикотической инфекции. Применение полиоксидония способствовало уменьшению количества рецидивов в течение года наблюдения с 22,5% при традиционной терапии до 13,8%.

8. Комплексный метод лечения истинной акантолитической пузырчатки, включающий, наряду с кортикостероидами, глутоксим, приводит к сокращению в 1,6 раза времени появления новых высыпаний, в 1,7 раза времени, необходимого для полной эпителизации всех очагов, снижению в 1,4 раза, начальной дозы гормонов, а продолжительности ее приема - в 1,3 раза. Суммарная доза гормонов у этих пациентов составила 2400+191 мг, что в 1,7 раза меньше, чем в контрольной группе. Этот метод позволяет до 8,3% уменьшить количество развившихся в течение года рецидивов, а также общесоматических осложнений кортикостероидной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики лечения больных истинной акантолити-ческой пузырчаткой целесообразно проводить оценку нарушений иммунного статуса.

2. При наличии у пациента выраженных признаков иммуносу-пресии, а также в случае длительного применения кортикосте-роидных гормонов, рекомендуется применение в комплексной терапии пузырчатки иммуномодуляторов.

3. При впервые выявленном заболевании или присоединении пиококковой и кандидозной инфекции рекомендуется включение в комплексную терапию иммуномодулятора полиоксидония по б мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций подкожно, в суммарной дозе 30мг одновременно с преднизолоном. Повторные курсы полиоксидония проводятся через 3-6 месяцев по 12 мг 1 раз в неделю в течение 2 месяцев.

4. В случае рецидива заболевания, а также медленного регресса высыпаний, рекомендуется назначение в комплексе с кортикостероидами глутоксима по 1 мл 1% раствора на курс 10 инъекций. Повторные курсы лечения могут проводиться по той же схеме через 3, а затем 6 месяцев на фоне поддерживающей терапии глюкокортикоидами.