Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки

Макарова, Янина Юрьевна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Макарова, Янина Юрьевна Новосибирск 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

МАКАРОВА ЯНИНА ЮРЬЕВНА

«ОЦЕНКА РОЛИ ИММУННОГО СТАТУСА НА РАЗВИТИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ КОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ ИСТИННОЙ АКАНТОЛИТИЧЕСКОЙ ПУЗЫРЧАТКИ»

14.00.11- кожные и венерические болезни 14.00.16 - патологическая физиология .

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Лыкова Софья Григорьевна кандидат медицинских наук Решетникова Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Прохоренков Виктор Иванович доктор медицинских наук, профессор Сафронов Игорь Дмитриевич

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится » ¿¿■АОМЛ" 2004 г. в */<^часон на заседании Диссертационного совета К 208.062.03 в Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52; тел (3832)-22-22-86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Т.Б Решетникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий (заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5%), но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюкокортикостероидов составляла 100%, причем большинство пациентов умирали в течение двух-трех лет от начала заболевания. Применение G.W.Thorn с соавторами [1950] кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии [Wang B.Y., Krishnan S., Isenberg H.D., 1999]. Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким [Becker L.R., Bastian B.C., Wesselmann U. et al., 1998].

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений [Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998]. Прежде всего, инфекционных, которые могут стать основной причиной смертности таких больных или привести к развитию так называемого "синдрома взаимного отягощения" [Нечаев Э.А. и соавт., 1993].

Отчасти такое положение объясняется отсутствием единого взгляда на этиопатогенез данного заболевания, так как его причинные факторы и механизмы

развития продолжают оставаться невыясненными

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА I СП* 09

На сегодняшний день общепризнанно, что истинная акантолитическая пузырчатка является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантитела вызывают акантолиз и формирование пузырей [Diaz L.A. et al., 1986; Korman N.J., 1990; Nishikava Т. et al., 1996; Joly P. et al., 1997; Amagai M., 2000]. Действительно, в последние десятилетия накоплен большой экспериментальный материал, свидетельствующий о причинной роли аутоантител в развитии этого дерматоза. Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов [Satoh S. et al., 1997; Egan CA. et al., 1999; Husz S. et al., 2000; Zillikins D. et al., 1999, 2000]. Показано, что при культивировании клеток кожи человека в присутствии сывороток больных пузырчаткой в эпителиальном пласте имеют место патогистологические изменения, характерные для акантолиза. Также клиническую (образование пузырей) и гистологическую картину, подобную пузырчатке, наблюдали при введении сывороток больных пузырчаткой неонатальным мышам и человекообразным обезьянам [Mahoney M.G., Wang Z., Rothenberger K. et al., 1999]. В то же время, неизвестно - каким образом аутоантитела индуцируют процесс акантолиза, тем более, что многими исследователями убедительно показано - одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса [Lenz P., Amagai M., Volc-Platzer B.et al., 1999].

Таким образом, поскольку этиотропной терапии пузырчатки в настоящее время не существует, а лечение глюкокортикостероидами в связи с созданием аутоиммунной концепции получило патогенетическое обоснование, целью настоящей работы явилось выявление частоты и характера осложнений истинной акантолитической пузырчатки в зависимости от состояния иммунного статуса и активности аутоиммунного процесса.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального звена иммунной системы у больных истинной акантолитической пузырчаткой в динамике гормональной терапии.

2. Определить степень активности аутоиммунного компонента у больных истинной акантолитической пузырчаткой по уровням циркулирующих иммунных комплексов, антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в динамике гормональной терапии.

3. Изучить особенности иммунного статуса у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от исходного состояния иммунной системы в динамике гормональной терапии.

4. Оценить степень риска развития осложнений гормональной терапии пузырчатки у больных с наличием исходного нарушения иммунной системы.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, у больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой и в стадию обострения. Показано, что в стадию обострения при поступлении обнаруживаются более выраженные нарушения клеточного (хелперного) звена иммунной системы и аутоиммунного компонента.

Впервые показано, что в процессе гормональной терапии у больных в стадии обострения истинной акантолитической пузырчатки отмечается более значительные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и повышение циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК по сравнению с больными с впервые выявленной патологией, несмотря на положительную клиническую динамику.

Впервые показано, что при индивидуальной оценке состояния Т-хелпеного компонента иммунной системы больных истинной акантолитической

пузырчаткой, как впервые выявленной, так и в стадию обострения, можно разделить на две группы: первая - с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений, вторая - с уровнем Т-хелперов в пределах нормативных значений, что говорит о гетерогенности больных истинной акантолитической пузырчаткой по состоянию основного регуляторного компонента иммунной системы (Т-хелперов).

Впервые показано, что влияние гормональной терапии на состояние иммунного статуса у больных как с впервые выявленной пузырчаткой, так и больных в стадию обострения зависит от исходного количества Т-хелперов. При исходно низком содержании Т-хелперов применение глюкокортикоидов в течение 6 месяцев у больных, находящихся в стадии обострения приводит к более выраженным нарушениям иммунного статуса, которое проявляется не только в снижении Т- и В-лимфоцитов, но и повышении уровня иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК, по сравнению с больными с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой.

Впервые показано, что частота и характер осложнений гормональной терапии у больных истинной акантолитической пузырчаткой зависит как от длительности течения заболевания и, следовательно, длительности применения стероидов, так и от исходного состояния иммунной системы и, прежде всего, содержания Т-хелперов.

Практическая значимость.

Показана необходимость проведения иммунологического исследования у больных как с с выявленной истинной акантолитической пузырчаткой, так и с рецидивами заболевания, позволяющая выявить группу пациентов с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений.

Показано, что применение стандартной гормональной терапии больным с истинной акантолитической пузырчаткой без учета иммунного статуса приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений у больных с исходно низкими

значениями CD4+ вне зависимости от стадии процесса, что ставит вопрос об индивидуальном подходе к применению глюкокортикоидов. Применение у данных больных патогенетически обоснованных, современных методов лечения этого заболевания, позволит сократить количество и тяжесть побочных эффектов гормональной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Больные с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой характеризуются менее выраженными изменениями показателей иммунного статуса по сравнению с больными, находящимися в стадии обострения в динамике гормональной терапии.

2. У больных истинной акантолитической пузырчаткой в стадии обострения с изначально низким содержанием Т-хелперов отмечается усиление иммуннодефицитного и аутоиммунного компонентов по сравнению с таковыми при впервые выявленной пузырчатке в динамике глюкокортикоидной терапии.

3. У больных истинной акантолитической пузырчаткой в стадии обострения с изначально низким содержанием Т-хелперов отмечается более высокая частота развития осложнений по сравнению с таковыми при впервые выявленной пузырчатке в динамике глюкокортикоидной терапии.

Внедрение результатов.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения ГУЗ Новосибирский ОКВД, МКВД №1 г. Новосибирска, а также в учебный процесс на кафедре кожных и венерических болезней Новосибирской государственной медицинской академии.

Апробация материалов исследования.

Материалы работы доложены и обсуждены - практической

конференции, посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Красноярск, 2003); научно-практической конференции, посвященной 60-летию КВД №1 г.Самары

«Современные аспекты дерматовенерология» (г. Самара, 2003); заседании Областного научно-практического общества дерматовенерологов (г. Новосибирск, 2002)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Материалы диссертации изложены на 114 страницах, содержат 19 таблиц. Список литературы включает 93 отечественных и 188 иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы было положено обследование 62 больных истинной акантолитической пузырчаткой и 40 доноров (практически здоровые лица).

Все больные при поступлении подвергались тщательному обшеклини-ческому обследованию.

При сборе анамнеза выясняли длительность процесса, частоту обострений, сезонность, провоцирующие факторы, методы проводимой ранее терапии, поддерживающую дозировку кортикостероидов.

При осмотре кожных покровов выявляли наличие пузырей или других морфологических элементов. При обнаружении пузырей отмечали их количество, величину, форму, цвет содержимого, толщину покрышки, фон, на котором располагались пузыри, склонность пузырей к слиянию, болезненность участков поражения.

Возраст обследованных колебался от 19 до 86 лет. Почти половина больных была в возрасте 40-60 лет (45,2%), однако отмечались случаи заболевания до 20 лет (2 человека) и после 70 лет - 6 человек (9,7%). Количество женщин (52,6%)

лишь незначительно превышало число мужчин (47,4%). Количество городских и сельских жителей также было примерно равным (49,1% и 50,9% соответственно).

В зависимости от клинической формы и стадии заболевания все больные были распределены на 4 группы (табл. I.) [Лыкова С.Г., 1996]:

Таблица 1

Форма Стадия

Начальная Генерализации Обострения Ремиссии

Вульгарная 3 15 37

Себорейная - 2 2

Вегетирующая - - 2

Герпетиформная - 1 -

Всего 3 18 41

Для подтверждения диагноза использовали цитологический метод Тцанка и патогистологическое исследование биоптатов кожи.

Все пациенты . были подвергнуты комплексному иммунологическому обследованию, включающему количественные и функциональные показатели клеточного (абсолютное число лимфоцитов; CD3+; CD4+; CD8+; CD16+) и гуморального (CD20+; A,G,M, ЦИК, антитела к нативной и денатурированной ДНК).

При изучении состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы больные были разделены с начала на две группы: больные с впервые выявленной истинной пузырчаткой и больные, поступившие в стационар в стадию обострения. Была проведена сравнительная оценка иммунного статуса у данных двух групп пациентов.

Больным ИАП, находившихся под непосредственным наблюдением (62 пациента), проводилась патогенетическая (глюкокортикостероидная) терапия, а также симптоматическая (антибиотики, противогрибковые, гипотензивные, антидиабетические средства, препараты калия и кальция, гепатопротекторы, адаптогены и др.)

Статистическую обработку данных проводили на ПЭВМ IBM-PII-333MHz с использованием программных пакетов "STATGRAFICS", и "RHYTHMSTAT", в которых были реализованы параметрические методы Фишера-Стъюдента и непараметрическая статистика Вилькоксона-Манна-Уитни [Гублер Е.В., 1978].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Среди пациентов с ИАП, госпитализировавшихся в кожное отделение МКВД № 1 г. Новосибирска самой частой формой истинной акантолитической пузырчатки была и остается вульгарная. Было изучено состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проведена сравнительная их оценка у больных с впервые выявленной истинной пузырчаткой и в стадию обострения.

Таблица 2

Показатели иммунного статуса у больных ИАП при поступлении

в стационар

Группы исследования.

Показатели Доноры Впервые Рецидив ИАП

(п=40) развившаяся (п=41)

ИАП(п=21)

1 г- 3 4

Абсолютное 2,89 ±0,09 2,78 ±0,34 1,93 ±0,14'"г

число

лимфоцитов (х109

/л)

CD3+ (%) 63,9 ±0,84 60,7 + 7,89 51,3 + 5,23'

CD4+ (%) 47,2 ±0,76 42,5 ± 4,46 32,1 ±2,6 Iй

CD8+ (%) 29,0 + 0,73 28,1 ± 1,05 26,5 ±2,71

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4

СБ4 / СЭ8 (уел ед) 1,83 + 0,03 1,51 ±0,14' 1,21 +0,10'^

С020+(%) 13,3 ±0,51 12,0 ±2,12 13,6 ± 0,97

С016+(%) 16,1+0,69 14,9 ±2,34 11,1+0,89'

^ М (г/л) 1,3 +0,11 1,2 ±0,07 1,3 ± 0,24

'к А (г/л) 1,4 +0,20 1,4 ±0,30 1,3 ±0,11

1й в (г/л) 13,6 ±2,53 14,9 ±2,19 19,6 ± 1,28°

ЦИК (усл.ед.) 0,11 ±0,01 0,20 +.0,03' 0,23 ±0,02'

ААТ к н-ДНК 0,96 + 0,06 1,86 ±0,09' 2,01 + 0,11'

ААТ к д-ДНК 0,54 ± 0,08 0,84 ±0,07' Мб±0,091-2

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от больных с впервые выявленной ИАП

Было показано, что в стадию обострения при поступлении у больных истинной пузырчаткой обнаруживаются более выраженные нарушения клеточного (хелперного) звена иммунной системы и аутоиммунного компонента.

В ходе гормональной терапии оценка иммунного статуса у пациентов проводилась в динамике: на пике терапии (в среднем 3-я неделя, при выписке из стационара (в среднем 2-ой месяц) и на фоне поддерживающей терапии (через 6 месяцев).

Таблица 3

Показатели иммунного статуса у больных ИАП на пике __гормональной терапии (в среднем 3-я неделя)_

Показатели

Группы исследования

Доноры (п=40)

Впервые развившаяся ИАП (п-21)

Рецидив ИАП (п=41)

Абсолютное число

лимфоцитов (хЮ9

2,89 ± 0,09

2,01+0,18'

1,71+0,09'

СРЗ+ (%)

63,9 ± 0,84

47,2+.3,34'

39,8 ±4,61'

1 2 3 4

CD4+(%) 47,2 + 0,76 37,0 ± 3,27' 29,2 ±2,11'-1

CD8+ (%) 29,0 + 0,73 26,2 + 1,59 19,2+ 1,78'-

CD4 / CD8 (усл.ед.) 1,83 + 0,03 1,41 +0,10' 1,52 + 0,14'

CD20+ (%) 13,3 + 0,51 10,2 + 1,69 9,3 ±0,48'

CD 16+ (%) 16,1 +0,69 9,6 ± 1,06' 8,2 ±0,73'

Ig М (г/я) 1,3 + 0,11 1.6 ±0,11 1,6 ±0,21

Ig А (г/л) 1,4 + 0,20 1,1+0,09 0,9 ± 0,08'

IgG(rto) 13,6 + 243 16,1 ±2,07 21,1 ± l,13'J

ЦИК (усл.ед.) 0,11 +0,01 0,18 ±0,04' 0,22 ±0,03'

ААТ к н-ДНК 0,96 + 0,06 2,13 + 0,18' 2,97 ±0,24'"'

ААТ к д-ДНК 0,54 + 0,08 1,28 + 0,17' 1,76 ±0,21'-

Примечание: I - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от таковых у доноров. 2 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от больных с впервые выявленной ИАП.

Таблица 4

Показатели иммунного статуса у больных ИАП при выписки

Группы исследования

Показатели Доноры Впервые Рецидив ИАП

(п=40) развившаяся ИАП (п=21) (п=41)

1 2 3 4

Абсолютное 2,89 ±0,09 1,24±0,13' 0,94 ±0,11'

число

лимфоцитов (х109 /л)

CD3+ (%) 63,9 + 0,84 51,0±4,17' 40,1 ±2,78й

CD4+ (%) 47,2 ± 0,76 28,4 ± 1,66' 26,2 ± 1,65'

CD8+ (%) 29,0 ±0,73 20,6 ± 1,31' 17,9+1,29'

CD4 / CD8 1,83 ±0,03 1,38 + 0,21' 1,46 ±0,16'

(усл.ед.)

CD20+ (%) 13,3 ±0,51 10,3 ± 1,14 9,4 ±0,73'

CD 16+ (%) 16,1 ±0,69 12,3 ± 1,28' 8,5 ±0,9 Iм

Ig М (г/л) 1,3 + 0,11 1,2 ±0,09 1,4+0,15

lBAir/л) 1.4 ±0.20 1.1 ±0.16 1.0 ±0.08

1 2 3 4

Ir G (г/л) 13,6 + 2,53 11,2 ± 1,23 17,2 ± 1,22 м

ЦИК (усл.ед.) 0,11 ±0,01 0,17 ±0,02' 0,16 + 0,02'

ААТ к н-ДНК 0,96 + 0,06 2,65 ± 0,27' 3,11 +0,22'

ААТ к д-ДНК 0,54 ±0,08 1,68 + 0,13' 2,33 ±0,19м

Таблица 5

Показатели иммунного статуса у больных ИАП через 6 месяцев после начала

Группы исследования

Показатели Доноры Впервые Рецидив ИАП

(п=40> развившаяся ИАП (п=21) (п=41)

Абсолютное 2,89 ±0,09 •J4 + 0J81 0,81 ±0,09'

число

лимфоцитов (х109 /л)

CD3+(%) 63,9 ±0,84 51,3 ±3,44' 39,1 ± 3,011-2

CD4+(%) 47,2 ± 0,76 30,7 ±2,16' 27,2 ±1,52'

CD8+(%) 29,0 ± 0,73 29,9 ±2,01 19,9 ± 0,93 м

CD4 / CD8 1,83 + 0,03 1,03 + 0,12' 1,37 ±0,14'-'

(усл.ед.)

CD20+(%) 13,3 ±0,51 11,8 ±0,96 8,9 ± 1,04м

CD 16+ (%) 16,1 ±0,69 8,1 ±0,10' 6,1 ±0,71'-'

Ir М (г/л) 1,3 ±0,11 2,8 ±0,14' 2,3 ± 0,27 м

1р А (г/л) 1,4 ±0,20 0,9 + 0,10* 0,7 ±0,06'

IfiG(rto) 13,6 ±2,53 15,8 ± 1,16 26,7+ 1,71м

ЦИК (усл.ед.) 0,11 ±0,01 0,21 ±0,02' 0,29 + 0,02м

ААТ к н-ДНК 0,96 ± 0,06 2,64 ±0,31' 3,24 ±0,37'

ААТ к д-ДНК 0,54 + 0,08 1,87 ±0,20' 2,41 ±0,34'

Результатом наблюдений явилось то, что у больных в стадии обострения ИАП отмечаются более значительные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, повышение циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК по сравнению с больными с впервые выявленной патологией, несмотря на положительную клиническую динамику. Отмечено, что у больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой и, находящихся в стадии обострения в динамике гормональной терапии происходит прогрессивное снижение содержания показателей всех субклассов лимфоцитов в периферической крови и повышение иммуноглобулинов, при этом процент изменения показателей иммунного статуса существенно выше на стадии обострения.

В то же самое время, у больных с впервые выявленной пузырчаткой и поступивших в стационар в стадию обострения в динамике гормональной терапии выявлено существенное нарастание содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов и антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК. При этом в процентном выражении повышение показателей активности аутоиммунного процесса у больных в стадию обострения существенно выше.

Анализируя полученные данные можно предположить, что в результате 6-ти месячной гормональной терапии у больных обеих групп, несмотря на существенное клиническое улучшение, происходит дальнейшее усугубление иммунодефицитного состояния, причем у больных в стадию обострения ИАП в результате 5 длительного (с учетом поддерживающей терапии и количества предыдущих обострении) выявлено значительное снижение Т-супрессорной активности и активности естественных киллеров, что способствует повышению роли аутоиммунного компонента в патогенезе обострений ИАП. Кроме того, вышеназванные изменения могут способствовать развитию таких осложнений как присоединению других аутоиммунных заболеваний, связанных с развитием Т-супрессорного иммунодефицита, и развитие опухолевой патологии, в

предупреждении которой самое активное участие принимают NK-клетки. Кроме того, подобные изменения иммунного статуса могут явиться необходимым и достаточным условием для развития инфекционных осложнений и, прежде всего, грибковых при длительной кортикостероидной терапии, а также пиодермитов.

В клинической практике врач имеет дело с каждым конкретным больным и оценивает изменения иммунной системы, сравнивая их не со средними значениями, определенными у доноров (практически здоровых людей), а с нормативными. Поэтому следующим этапом исследования было оценка роли гормональной терапии на состояние иммунной системы у больных ИАП в зависимости от исходного процентного содержания CD4+. Т-хелперы были выбраны не случайно, так как эта субпопуляция Т-лимфоцитов играет одну из ключевых ролей в иммунном ответе, как клеточном, так и гуморальном. За интегральный показатель состояния иммунной системы нами было выбрано процентное содержание CD4+. На основании этого при индивидуальной оценке состояния Т-хелпеного компонента иммунной системы больные истинной пузырчатки как впервые выявленной, так и в стадию обострения, были разделены на две группы: первая - с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений (29 — 59%), вторая - с уровнем Т-хелперов в пределах нормативных значений (ниже 29%).

Таблица 6

Количество больных ПАП имеющих уровни CD4+ в крови ниже нижней границы нормативных значений, определенных при поступлении в стационар

Группы больных

% содержание СБ4+ ниже нижнего уровня нормативных значений

В пределе значений

нормативных

Впервые

выявленная

ИАП

7 (33,3%)

14(66,7%)

Рецидив ИАП

19(46,3%)

22 (53,7%)

Всего

26(41,9%)

36(58,1%)

Полученные результаты свидетельствуют о гетерогенности больных истинной пузырчатки по состоянию основного регуляторного компонента иммунной системы (Т-хелперов).

Оценка иммунного статуса в каждой из этих групп пациентов проводилась при поступлении в стационар, на пике гормональной терапии, при выписке из стационара и через 6 месяцев после начала гормональной терапии. В результате, нами было показано, что влияние гормональной терапии на состояние имлгунного статуса у больных как с впервые выявленной пузырчаткой, так и больных в стадию обострения зависит от исходного количества Т-хелперов.

Таблица 7

Показатели иммунного статуса у больных ИАП с уровнем CD4+ в пределах нормативных значении (29-59%), определенного при поступлении встационар

Показатели - г руплы исследования

Доноры (п=40) Впервые развившаяся ИАП (п=!4) Рецидив ИАП (п=22)

Абсолютное число лимфоцитов (х 109 /л) 2,89 + 0,09 2,26 ±0,37' 1,71 ±0,12'-

CD3+ (%) CD4+ (%) 63,9 + 0,84 47,2+0,76 61.3 ±6,28 49,7 + 3,61 52.8 ±4,01' 39.9 ± 4,8888'

CD8+ (%) 29.0 + 0,73 28,1 ±2,13 22,2 ± 1,19ы

CD4 / CD8 (усл.ед.) 1,83 ±0,03 1,77 ±0,24 1,80 ±0,29

CD20+ (%) 13,3 + 0,51 15,3 ± 1,89 15,9 + 2,09

CD 16+ (%) 16,1 +0,69 13,6+ 1,69 16,2+1,19

Ig М (г/л) 1,3 + 0,11 1,9 + 0,14' 2,7 + 0,30'J

If? А (г/л) 1,4 ±0,20 1,7 + 0,19 1,2 + 0,10

Ig G (г/л) 13,6 ±2,53 12,4 ±1,09 21,2±2,341J

ЦИК (усл.ед.) 0,11+0,01 0,24 ±0,03' 0,30 ±0,03'

ААТ к н-ДНК 0,96 + 0,06 1,53 + 0,21' 2,76 + 0,22'"

ААТкд-ДНК 0,54 ± 0,08 1,51+0,32' 1,82 ±0^3'

Таблица 8

Показатели иммунного статуса у больных ИАП с исходно низким уровнем . _CD4+ (<29%), определенного ппн поступлении в стационар__

Группы исследования -

Показатели Доноры Впервые Рецидив ИАП

(п=40) развившаяся ИАП (п=7) (п=19)

Абсолютное 2,89 ±0,09 1,02 ±0,09' 0,88 ±0,07'

число

лимфоцитов (хЮ9 /л)

СОЗ+(%) 63,9 ±0,84 52,1 ±4,04' 49,1 ±3,16'

СЭ4+ (%) 47,2 ±0,76 27,3 ± 1,79' 22,5 ± 1,34'-'

С08+(%) 29,0 ±0,73 22,2 ± 1,13' 24,4 ±2,6 Г

СЭ4 / СБ8 1,83 ±0,03 1,23 ±0,11' 0,92 ± 0,09й

(усл.ед.)

С020+ (%) 13,3 ±0,51 11,1 ± 1,14 11,9± 1,13

С016+(%) 16,1 ±0,69 8,5 ± 0,69' 6,2 ± 0,52й

^ М (г/л) 1,3 ±0,11 2,7 ±0,16' 3,1+0,42'

1й А (г/л) 1,4 ±0,20 1,8 ±0,22 2,3 ±0,14'

18 О (г/л) 13,6 ±2,53 19,6 ± 1,33' 24,1 ± 1,14й

ЦИК (усл.ед.) 0,11 ±0,01 0,22 ±0,02' 0,29 ± 0,02м

ААТкн-ДНК 0,96 ± 0,06 2,33 ±0,34' 3,16 + 0,24м

ААТ к д-ДНК 0,54+0,08 1,97 + 0,28' 2,27 ±0,18'

Примечание: I - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от больных с впервые выявленной ИАП.'

Таблица 9

Показатели иммунного статуса у больных ИАП с уровнем CD4+ в пределах нормативных значений (29-59%) на пике гормональной _терапии (в среднем 3-я неделя)_

Группы исследования

Показатели

Доноры (п=40)

Впервые развившаяся ИАП (п=14)

Рецидив ИАП (п=22)

Абсолютное число лимфоцитов (х109/л)

2,89 + 0,09

1,88 + 0,21'

1,23 ±0,10

1 2 3 4

CD3+ (%) 63,9 + 0,84 46,0 + 3,58' 40,3 + 5,12'

CD4+(%) 47,2 ±0,76 32,8 + 2,76' 28,4 + 3,49'

CD8+(%) 29,0 + 0,73 25,7 + 3,04 20,4 + 2,68'

CD4 / CD8 (усл.ед.) 1,83 + 0,03 1,28 + 0,23' 1,33 + 0,19'

CD20+ (%) 13,3 + 0,51 11,5 ± 1,46 9,4+1,10'

CD 16+ (%) 16,1+0,69 9,3 ± 0,68' 7,4 + 0,77IJ

Ig М (г/л) 1,3 + 0,11 2,7 + 0,22' 2,4 + 0,25'

Ir А(г/л) 1,4 + 0,20 1,9 ±0,21' 1.8 + 0,13'

1.кО(г/л) 13,6 + 2,53 18,7+1,22' 24,3 + 1,52IJ

ЦИК (усл.ед.) 0,11+0,01 0,19 + 0,03' 0,22 ±0,04'

ААТ к н-ДНК 0,96+0,06 2,48 ±0,35' 3,19 ± 0,21'~

ААТ к д-ДНК 0,54 + 0,08 1,51+0,13' 2,02 ±0,18'"

Примечание: 1 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от таковых у доноров, 2 - обозначены значения, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от больных с'впервые выявленной ИАП

Таблица 10

Показатели иммунного статуса у больных ИАП с исходно низким уровнем

Группы исследования

Показатели Доноры Впервые Рецидив ИАП

(п=40) развившаяся ИАП (п=7) (п=19)

Абсолютаое число 2,89 ±0,09 0,98 + 0,11' 0,83 + 0,09'

лимфоцитов (х 109 /л)

CD3+ (%) 63,9 + 0,84 53,2 ± 3,96' 41,7 ±3,371_!

CD4+(%) 47,2 + 0,76 22,1 ± 1,31' 19,2 ± 1,77'

CD8+(%) 29,0 + 0,73 21,1+1,19' 22,9 + 2,11'

CD4 /CD8 (усл.ед.) 1,83+0,03 1,05 + 0,12' 0,84 ±0,08'-

CD20+(%) 13,3 ±0,51 12,4 ± 1,22 9,9 ± 0,94'J

CD 16+ (%) 16,1 ±0,69 8,9 ±0,74' 6,1 ±0.72,J

Ir М (г/л) 1,3 ±0,11 3,2 ±0,12' 3,3 ±0,28'

Ig А (г/л) 1,4 + 0,20 2,5 ±0,19' 3,0 + 0,14'

Ir G (г/л) 13,6 ±2,53 20,3 ± 2,31' 27,2 ± 1,83IJ

ЦИК (усл.ед.) 0,11 ±0,01 0,19 + 0,02' 0,22 ± 0,02'

ААТ к н-ДНК 0,96 ± 0,06 2,69 ± 0,40' 3,37 ±0,31 '-

ААТ к д-ДНК 0,54 ± 0,08 2,01 ±0,17' 2,23 ± 0,27'

Анализируя полученные данные можно констатировать, что у больных ИАП обеих групп на фоне изначально низкого уровня CD4+ на фоне гормональной терапии происходило усугубление изменений иммунологического статуса, причем у больных, поступивших в стадию обострения заболевания эти показатели изменялись в большей степени, что связано с более длительным течением патологического процесса и применением гормональной терапии. Данная ситуация может служить провоцирующим фактором в развитии инфекционных и воспалительных осложнений в большей степени у больных при лечении обострения ИАП.

При исследовании динамики изменения показателей иммунного статуса у больных обеих групп при исходном уровне CD4+, находящемся в пределах нормативных значений были выявлены следующие изменения. При поступлении в стационар больных с впервые выявленной ИАП были отмечены низкое по сравнению с контрольной группой общее число лимфоцитов периферической крови и повышенное количество ^ М, ЦИК и антител к антигенам ДНК. Данный факт подтверждает роль аутоиммунного процесса в патогенезе данной патологии и его органо-неспецифический характер. На пике гормональной терапии отмечалось дальнейшее снижение общего числа лимфоцитов и других субпопуляций лимфоцитов за исключением Т-супрессоров и В-лимфоцитов, а также повышение всех иммуноглобулинов, ЦИК и антител к антигенам ДНК. То есть, под влиянием гормональной терапии на фоне клинического улучшения происходит подавлением клеточного звена иммунной системы и активация гуморального, хотя и в меньшей степени, чем у больных с исходно низким уровнем CD4+. При выписке из стационара у больных с впервые выявленной ИАП все изучаемые показатели иммунного статуса отличались от контрольных значений (за исключением уровня ^ G), а общее количество лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, ИРИ, ^ G и антител к антигенам д-ДНК и от таковых, определенных на пике гормональной терапии. Через 6 месяцев после начала

гормональной терапии, у этой группы больных оставалось пониженным содержание общего числа лимфоцитов, CD4+, CD20+, CD16+, значение ИРИ и повышенным количество ^ М, ЦИК и антител к антигенам ДНК. Остальные параметры не отличались от контрольных значений. При этом только при выписке из стационара уровень CD4+ был ниже нижней границы нормативного значения.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют, что применение гормональной терапии у больных с впервые выявленной ИАП и исходным уровнем CD4+ в пределах границы нормативных значений в меньшей степени изменяют показатели иммунного статуса, хотя активность аутоиммунного процесса практически не отличается от таковой у больных с исходно низкими значениями Т-хелперов.

У больных поступивших в стационар с нормальным исходным уровнем CD4+ и находящихся в стадии рецидива, были выявлены более низкие по сравнению с контрольной группой общее число лимфоцитов, содержание CD3+, CD8+ и более высокое количество 1д М, G, ЦИК, антител к антигенам ДНК. На пике гормональной терапии у больных ИАП этой группы было выявлено изменение всех изучаемых показателей, причем только уровни CD8+, ^ М, А и ЦИК не отличались от таковых при поступлении в стационар. При выписке из стационара в крови больных определялось дальнейшее снижение общего числа лимфоцитов периферической крови, а остальные параметры иммунной системы оставались на тех же уровнях, что и в предыдущие периоды исследования. Через 6 месяцев после начала гормональной терапии показатели иммунного статуса у больных с обострением ИАП оставались практически на тех же уровнях, что и ранее.

Полученные данные свидетельствуют, что проводимая терапия, обладая значительной клинической эффективностью, оказывает и

иммунносупресирующий эффект, степень выраженности которого зависит от длительности течения заболевания (впервые выявленная форма или рецидив ИАП) и исходного состояния иммунной системы. У больных с изначально

сниженным уровнем CD4+ стероидная терапии усугубляет степень клеточного иммунодефицита, может привести к развитию смешанной формы иммунодефицитного состояния и стимулирует аутоиммунный компонент данного заболевания. Следует отметить, что у больных в стадии обострения степень выраженности иммунодефицитного и аутоиммунного компонентов в динамике гормональной терапии усиливается по сравнению с больными с впервые выявленной ИАП. У больных истинной акантолитической пузырчаткой, имеющих при поступлении в стационар нормальный уровень Т-хелперов, отмечается та же тенденция при изменении иммунологической реактивности. Однако, в меньшей степени. Это проявляется в нормализации показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы у больных с впервые выявленной ИАП к концу исследования.

Проведенное изучение частоты и характера осложнений гормональной терапии у больных с впервые выявленной пузырчаткой и, поступивших в стационар в стадии обострения показало, что они зависят как от стадии патологического процесса и, следовательно, длительности заболевания и проводимой терапии, так и от исходного состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, оцененного по процентному содержанию Т-хелперов в периферической крови.

У больных с впервые выявленной ИАП с исходно низкими значениями CD4+ отмечалась большая частота таких инфекционных осложнений как пневмонии, кандидоз ротовой полости, гнойно-септическое поражение кожи, тогда как соматические осложнения практически не отличались от таковых у больных с изначально нормальным уровнем CD4+.

Таблица 11

Осложнения кортикостероидной терапии у больных

с впервые развившейся И [АП (%)

Осложнения Пациенты с уровнем С04+ в пределах нормативных значений (п=14) Пациенты с исходно низким уровнем С04+; (п-7)

1 2 3

Синдром Иценко-Кушинга 14,3 14,3

Астенодепрессивный синдром 7,1 -

Артериальная гипертензия 42,9 42,9

Остеопороз 7,1 14,3

Стероидные язвы желудка 7,1 14,3

Пневмония - 14,3

Кандидозные поражения 7,1 42.9

Гнойно-септическое поражение кожи 7,1 28,6

Таблица 12

Осложнения кортикостерондной терапии у больных с рецидивом ИАП

на шке гормональной терап: Пациенты с уровнем Ш ( % ) Пациенты с исходно

Осложнения С04+ низким уровнем С04+

в пределах нормативных значений (п=22) (п-19)

Синдром Иценко- 22,7 21,1

Кушинга

Астенодепрессивный 4,5 5,3

синдром

Артериальная 18,2 15,7

гипертензия

Остеопороз 4,5 5,3

Стероидные язвы 13,6 15,7

желудка

Пневмония 4,5 10,5

Кандидозные поражения 22,7 47,2

Гнойно-септическое 27,2 47,2

поражение кожи

К моменту выписки из стационара у больных этой группы с исходно низким содержанием CD4+ частота как соматические (за исключением частоты астено-депрессивного синдрома и остеопороза), так и, особенно, инфекционных осложнений гормональной терапии была существеннее выше по сравнению с таковыми оцененными на пике гормональной терапии. И, наконец, у больных с исходно низким уровнем CD4+ к моменту выписки из стационара частота синдрома Иценко-Кушинга, артериальной гипертензии, стероидной язвы желудка и всех инфекционных осложнений была значительно выше таковых у больных с нормальных исходным уровнем Т-хелперов в периферической крови.

Таблица 13

Осложнения кортикостероидной терапии у больных с рецидивом ИАП при выписке из стационара (%)__

Пациенты с уровнем Пациенты с исходно

Осложнения СЭ4+ низким уровнем CD4+.

в пределах нормативных значений (п=22) (п=19)

Синдром Иценко- 36,4 42,1

Кушинга

Астенодепрессивный 9,1 5,3

синдром

Артериальная 22,7 26,3

гипертензия

Остеопороз 9,1 5,3

Стероидные язвы 18,2 21,1

желудка

Пневмония 4,5 15,8

Кандидозные поражения 36,3 78,9

Гнойно-септическое 31,8 73,7

поражение кожи

Таким образом, при истинной акантолитической пузырчатке на фоне гормональной терапии развивается целый ряд различных осложнений. В группе пациентов с впервые выявленным заболеванием осложнения наблюдались лишь спустя полтора-два месяца от начала приема глюкокортикоидов и количество их было небольшим. При развитии рецидивов частота осложнении возрастает практически в 2 раза на высоте гормональной терапии, а при выписке из стационара еще увеличивается. Однако, процентное соотношение таких осложнений, как Синдром Иценко-Кушинга, астенодепрессивный синдром или эйфория, артериальная гипертензия, остеопороз, гипергликемия, язвы желудка или двенадцатиперстной кишки наблюдались одинаково часто как в группе больных с исходно низким уровнем CD4+, так и в группе с уровнем CD4+, находящемся в пределах нормативных значений. Количество осложнении связанных с присоединением пиококков или грибов рода Candyda также возрастало в

зависимости от длительности кортикостероидной терапии, но их число в группе больных с исходно низким уровнем CD4+ значительно превышало уровень осложнений, развившихся у пациентов с уровнем CD4+, находящемся в пределах нормативных значений.

Таким образом, полученные результаты показывают, что больные ИАП являясь иммунологически гетерогенной группой, требуют индивидуального подхода к назначению гормональной терапии с учетом исходного состояния иммунной системы и, прежде всего, от исходного уровня Т-хелперов. Учет этих данных позволит, не снижая клинической дерматологической эффективности проводимой терапии понизить количество осложнений глюкокортикоидной терапии и, прежде всего, инфекционных.

ВЫВОДЫ

1. У больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой и, находящихся в стадии обострения в динамике гормональной терапии происходит прогрессивное снижение содержания показателей всех субклассов лимфоцитов в периферической крови и повышение иммуноглобулинов, при этом процент изменения показателей иммунного статуса существенно выше на стадии обострения.

2. У больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой и поступивших в стационар в стадию обострения в динамике гормональной терапии выявлено существенное нарастание содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов и антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК. При этом в процентном выражении повышение показателей активности аутоиммунного процесса у больных в стадию обострения существенно выше.

3. При индивидуальном подходе к оценке иммунного статуса у 41,9% больных истинной акантолитической пузырчаткой выявлен Т-хелперный иммунодефицит.

а у 58,1% процентное содержание Т-хелперов оставалось в пределах нормативных значений.

4. У больных, поступивших в стадию обострения истинной акантолитической пузырчатки с исходно низкими значениями Т-хелперов, в динамике гормональной терапии процентное снижение изучаемых субклассов лимфоцитов и повышение показателей аутоиммунитета в 1,5 - 1,7 раза по сравнению с таковыми с впервые выявленной патологией.

5. При истинной акантолитической пузырчатке на фоне гормональной терапии развивается целый ряд различных осложнений. В группе пациентов с впервые выявленным заболеванием осложнения наблюдались лишь спустя полтора-два месяца от начала приема глюкокортикоидов, и количество их было небольшим. При развитии рецидивов частота осложнений возрастает практически в 2 раза на высоте гормональной терапии, а при выписке из стационара еще более увеличивается.

6. Количество инфекционных осложнений больных истинной акантолитической пузырчаткой также возрастает в зависимости от длительности кортикостероидной терапии, но их число в группе больных с исходно низким уровнем CD4+ значительно превышает в 2 - 3 раза уровень осложнений, развивающихся у пациентов с уровнем CD4+, находящимся в пределах нормативных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В связи с тем, что среди больных, как с впервые развившейся истинной акантолитической пузырчаткой, так и с рецидивами болезни выявлена группа пациентов с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений, что приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений необходимо проведение им иммунологического исследования до начала терапии с целью определения индивидуальной дозы кортикостероидных гормонов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б, Макарова Я.Ю. Показатели иммунного статуса у больных истинной акантолитической пузырчаткой // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы дерматовенерологии», г.Красноярск, 2003.-С. 197-201.

2. Лыкова С. Г., Решетникова Т.Б., Макарова Я.Ю. Современные особенности осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчаткой // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы дерматовенерологии», г.Красноярск, 2003.-С.201-204.

3. 3. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Макарова Я.Ю. Осложнения кортикостероидной терапии пузырчатки в зависимости от иммунного статуса // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию КВД № 1 г. Самары «Современные аспекты дерматовенерологии», г. Самара, 2003.-С.

4. Лыкова С.Г., Решетникова Т.Б., Макарова Я.Ю. Нарушения иммунного статуса при истинной акантолитической пузырчатке // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию КВД № 1 г. Самары «Современные аспекты дерматовенерологии», г. Самара, 2003.-С.

5. Решетникова Т.Б., Лыкова С.Г., Макарова Я.Ю. Влияние гормональной терапии на состояние иммунной системы, частоту и характер осложнений у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от исходного содержания Т-хелперов // Сибирский журнал дерматологии и венерологии.-Новосибирск.-2002.-№5.-С.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИАП - истинная акантолитическая пузырчатка

КЛ - клетки Лангерганса

МНК - мононуклеарные клетки

ПК - периферическая кровь

^ - иммуноглобулин (иммуноглобулины)

р - уровень достоверности различий

8х - стандартное отклонение

Т - критерий Стьюдента

X - средняя арифметическая выборки

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" Подписано в печать 2004 г. Тираж 100 экз.

»-9107

Оглавление диссертации Макарова, Янина Юрьевна :: 2004 :: Новосибирск

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Истинная (акантолитическая) пузырчатка в структуре дерматологической патологии.

1.2. Современные представления об этиопатогенезе истинной (акантолитической) пузырчатки.

1.3. Иммунопатология пузырчатки.

1.4. Лечение истинной (акантолитической) пузырчатки.

1.5. Осложнения глюкокортикостероидной терапии.

1.6. Резюме.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы иммунологического исследования.

2.4. Лечение больных истинной (акантолитической) пузырчаткой.

2.5. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Особенности иммунного статуса у больных ИАП при поступлении в стационар.

3.2. Особенности иммунного статуса у больных ИАП на пике гормональной терапии (3-я неделя).

3.3. Особенности иммунного статуса у больных ИАП при выписке из стационара (в среднем 2-ой месяц).

3.4. Особенности иммунного статуса у больных ИАП на фоне поддерживающей гормональной терапии.

3.5. Особенности иммунного статуса у больных ИАП при поступлении в стационар в зависимости от процентоного содержания CD4+ в крови

3.6. Особенности иммунного статуса у больных ИАП при поступлении в стационар в зависимости от процентного содержания CD4+ в крови

3.7. Особенности иммунного статуса у больных ИАП при выписке из стационара в зависимости от процентоного содержания CD4+ в крови

3.8. Особенности иммунного статуса у больных ИАП на фоне поддерживающей гормональной терапии в зависимости от процентоного содержания CD4+ в 54 крови.

3.9. Оценка частоты осложнений у больных ИАП в зависимости от состоянии иммунного статуса.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Макарова, Янина Юрьевна, автореферат

Актуальность исследования. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий (заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5%), но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюкокортикостероидов составляла 100%, причем большинство пациентов умирали в течение двух-трех лет от начала заболевания. Применение G.W.Thorn с соавторами [1950] кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии [Wang B.Y., Krishnan S., Isenberg H.D., 1999]. Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким [Becker L.R., Bastian B.C., Wesselmann U. et al., 1998].

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и прежде всего преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений [Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998] и, прежде всего, инфекционных, которые могут стать основной причиной смертности таких больных или привести к развитию так называемого "синдрома взаимного отягощения" [Нечаев Э.А. и соавт., 1993].

Отчасти такое положение объясняется отсутствием единого взгляда на этиопатогенез данного заболевания, так как его причинные факторы и механизмы развития продолжают оставаться невыясненными.

N.J., 1990; Nishikava Т. et al., 1996; Joly P. et al., 1997; Amagai M., 2000]. Действительно, в последние десятилетия накоплен большой экспериментальный материал, свидетельствующий о причинной роли аутоантител в развитии этого дерматоза. Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов [Satoh S. et al., 1997; Egan С.A. et al., 1999; Husz S. et al., 2000; Zillikins D. et al., 1999, 2000]. Показано, что при культивировании клеток кожи человека в присутствии сывороток больных пузырчаткой в эпителиальном пласте имеют место патогистологические изменения, характерные для акантолиза. Также клиническую (образование пузырей) и гистологическую картину, подобную пузырчатке, наблюдали при введении сывороток больных пузырчаткой неонатальным мышам и человекообразным обезьянам [Mahoney M.G., Wang Z., Rothenberger К. et al., 1999]. В то же время, неизвестно - каким образом аутоантитела индуцируют процесс акантолиза, тем более, что многими исследователями убедительно показано - одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса [Lenz P., Amagai М., Volc-Platzer В. et al., 1999].

Задачи исследования:

I. Изучить состояние клеточного и гуморального звена иммунной системы у больных истинной акантолитической пузырчаткой в динамике гормональной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучено состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проведена сравнительная их оценка у больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой и в стадию обострения. Показано, что в стадию обострения при поступлении у больных истинной акантолитической пузырчатки обнаруживается более выраженные нарушения клеточного (хелперного) звена иммунной системы и аутоиммунного компонента.

Впервые показано, что у больных в стадии обострения истинной акантолитической пузырчатки в динамике гормональной терапии отмечается более начительные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и повышение циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК по сравнению с больными с впервые выявленной патологией, несмотря на нивелирование клинической симптоматики пузырчатки.

Впервые показано, что при индивидуальной оценки состояния Т-хелпеного компонента иммунной системы больных истинной акантолитической пузырчатки как впервые выявленной, так и в стадию обострения, можно разделить на две группы: первая - с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений, вторая - с уровнем Т-хелперов в пределах нормативных значений, что говорит о гетерогенности больных истинной акантолитической пузырчатки по состоянию основного регуляторного компонента иммунной системы (Т-хелперов).

Впервые показано, что влияние гормональной терапии на состояние иммунного статуса у больных как с впервые выявленной пузырчаткой, так и больных в стадию обострения зависит от исходного количества Т-хелперов. При исходно низком содержании Т-хелперов применение глюкокортикоидов в течение 6 месяцев у больных, находящихся в стадии обострения пузырчатки происходит более выраженное усугубления нарушений иммунного статуса, которое проявляется не только в снижении Т- и В-лимфоцитов, но и повышении уровня иммуноглобулиной, циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК, по сравнению с больными с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана необходимость проведения иммунологического исследования у больных как с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой, так и с рецидивами заболевания, позволяющая выявить группу пациентов с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений. Показано, что применение стандартной гормональной терапии больным с истинной акантолитической пузырчаткой без учета иммунного статуса приводит к увеличению частоты инфекционных осложнений у больных с исходно низкими значениями CD4+ вне зависимости от стадии процесса, что ставит вопрос об индивидуальном подходе к применению глюкокортикоидов. Применение у данных больных патогенетически обоснованных, современных методов лечения этого заболевания, позволит сократить количество и тяжесть побочных эффектов гормональной терапии.

Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в муниципальном кожно-венерологическом диспансере № 1, а также в учебный процесс на кафедре кожных и венерических болезней Новосибирской государственной медицинской академии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии истинной акантолитической пузырчатки"

выводы

3. При индивидуальном подходе к оценке иммунного статуса у 41,9% больных истинной акантолитической пузырчаткой выявлен Т-хелперный иммунодефицит, а у 58,1% процентное содержание Т-хелперов оставалось в пределах нормативных значений.

4. У больных, поступивших в стадию обострения истинной акантолитической пузырчатки с исходно низкими значениями Т-хелперов, в динамике гормональной терапии процентное снижение изучаемых субклассов лимфоцитов и повышение показателей аутоиммунитета в 1,5 — 1,7 раза по сравнению с таковыми с впервые выявленной патологией.

5. При истинной акантолитической пузырчатке на фоне гормональной терапии развивается целый ряд различных осложнений. В группе пациентов с впервые выявленным заболеванием осложнения наблюдались лишь спустя полтора-два месяца от начала приема глюкокортикоидов и количество их было небольшим. При развитии рецидивов частота осложнений возрастает практически в 2 раза на высоте гормональной терапии, а при выписке из стационара еще более увеличивается.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой одно из наиболее тяжелых заболеваний в дерматологии. Этиопатогенез этой болезни до конца не установлен. В современной литературе большинством авторов принята аутоиммунная теория происхождения пузырчатки, хотя имеются и другие теории: вирусная, теория генетического дефекта, аутоиммунная теория. Существует мнение, что причиной акантолиза при пузырчатке служит дефицит пластического материала в эпидермоцитах.

Существует несколько форм этого заболевания, которые различаются по клиническим проявлениям, патогистологической картине, прогнозу. В последнее время определены критерии оценки стадий течения различных форм пузырчатки. Однако клинические и морфологические особенности вариантов этого заболевания в разные стадии патологического процесса нуждаются в дополнительной оценке.

До начала эры кортикостероидной терапии лечение пузырчатки было малоэффективным, а летальность составляла 100%. После введения в клиническую практику глюкокортикоидных гормонов в 50-е годы нашего века смертность резко снизилась до 15-45%. Однако для контроля над патологическим процессом использовались большие дозы гормонов, что вызывало появление серьезных побочных эффектов. Кроме того, у некоторых пациентов обнаруживалась толерантность даже к высоким дозам кортикостероидов.

В последние десятилетия для уменьшения дозы и, соответственно, побочных эффектов гормональной терапии к ней добавляли цитостатики, интерферон, лазеротерапию.

Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и прежде всего преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений и прежде всего инфекционных, которые могут стать основной причиной смертности таких больных или привести к развитию так называемого "синдрома взаимного отягощения.

Таким образом, поскольку этиотропной терапии пузырчатки в настоящее время не существует, а лечение глюкокортикостероидами в связи с созданием аутоиммунной концепции получило патогенетическое обоснование, целью настоящей работы явилось выявление частоты и характера осложнений истинной пузырчатки в зависимости от состояния иммунного статуса и активности аутоиммунного процесса.

Было обследовано 66 больных истинной акантолитической пузырчаткой и 40 доноров (практически здоровые лица).

Все пациенты при поступлении подвергались тщательному общеклиническому обследованию. При сборе анамнеза выясняли длительность процесса, частоту обострений, сезонность, провоцирующие факторы, методы проводимой ранее терапии, поддерживающую дозировку кортикостероидов.

Все больные были разделены с начало на две группы: больные с впервые выявленной истинной пузырчаткой и больные, поступившие в стационар в стадию обострения. В последующем каждая из групп была разделена на две подгруппы: первая - с изначальным процентным содержанием CD4+ ниже нижней границы нормативных значений (29%); вторая — больные с изначальным содержанием Т-хелперов в пределах нормативных значений (2959%).

Комплексное иммунологическое обследование, включавшее количественные и функциональные показатели клеточного (абсолютное число лимфоцитов; CD3+; CD4+; CD8+; CD 16+) и гуморального (CD20+; Ig A,G,M, ЦИК, антитела к нативной и денатурированной ДНК).

Было изучено состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, проведена сравнительная их оценка у больных с впервые выявленной истинной пузырчаткой и в стадию обострения. Показано, что в стадию обострения при поступлении у больных истинной пузырчатки обнаруживается более выраженные нарушения клеточного (хелперного) звена иммунной системы и аутоиммунного компонента.

Показано, что у больных в стадии обострения истинной пузырчатки в динамике гормональной терапии отмечается более начительные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и повышение циркулирующих иммунных комплексов, антител к нативной и денатурированной ДНК по сравнению с больными с впервые выявленной патологией, несмотря на нивелирование клинической симптоматики пузырчатки.

Установлено, что при индивидуальной оценки состояния Т-хелпеного компонента иммунной системы больных истинной пузырчатки как впервые выявленной, так и в стадию обострения, можно разделить на две группы: первая - с уровнем Т-хелперов ниже нормативных значений, вторая - с уровнем Т-хелперов в пределах нормативных значений, что говорит о гетерогенности больных истинной пузырчатки по состоянию основного регуляторного компонента иммунной системы (Т-хелперов).

Показано, что влияние гормональной терапии на состояние иммунного статуса у больных как с впервые выявленной пузырчаткой, так и больных в стадию обострения зависит от исходного количества Т-хелперов. При исходно низком содержании Т-хелперов применение глюкокортикоидов в течение 6 месяцев у больных, находящихся в стадии обострения пузырчатки происходит более выраженное усугубления нарушений иммунного статуса, которое проявляется не только в снижении Т- и В-лимфоцитов, но и повышении уровня иммуноглобулиной, ЦИК, антител к нативной и денатурированной ДНК, по сравнению с больными с впервые выявленной истинной пузырчаткой.

Изучение частоты и характера осложнений гормональной терапии у больных с впервые выявленной пузырчаткой и, поступивших в стационар в стадии обострения, показало, что они зависят как от стадии патологического процесса и, следовательно, длительности заболевания и проводимой терапии, так и от исходного состояния клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, оцененного по процентному содержанию Т-хелперов в периферической крови.

У больных, поступивших в стационар в стадии рецидива ИАП на пике гормональной терапии частота синдрома Иценко-Кушинга, астено-депрессивного синдрома, артериальной гипертензии, остеопороза и стероидных язв желудка не зависела от исходного содержания Т-хелперов, в то время как частота инфекционных осложнений при исходно низком уровне CD4+ в крови была в среднем в 2 раза выше по сравнению с больными у которых уровень CD4+ находился в пределах нормативных значений. К моменту выписки из стационара у больных этой группы с исходно низким содержанием CD4+ частота как соматические (за исключением частоты астено-депрессивного синдрома и остеопороза), так и, особенно, инфекционных осложнений гормональной терапии была существеннее выше по сравнению с таковыми оцененными на пике гормональной терапии. И, наконец, у больных с исходно низким уровнем CD4+ к моменту выписки из стационара частота синдрома Иценко-Кушинга, артериальной гипертензии, стероидной язвы желудка и всех инфекционных осложнений была значительно выше таковых у больных с нормальных исходным уровнем Т-хелперов в периферической крови.

Таким образом, полученные результаты показывают, что больные ИП являясь иммунологически гетерогенной группой, требуют индивидуального подхода к назначению гормональной терапии с учетом исходного состояния иммунной системы и, прежде всего, от исходного уровня Т-хелперов. Учет этих данных позволит, не снижая клинической дерматологической эффективности проводимой терапии понизить количество осложнений глюкокортикоидной терапии и, прежде всего, инфекционных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Макарова, Янина Юрьевна

1. Абрамова Е.И., Новикова З.И., Виноградова А.И. Вульгарная пузырчатка у детей // Вестник дерматол. 1996. - N1. - С.50 - 51

2. Автандилов А.Г., Машкиллейсон Н.А. Содержание ядерной ДНК в акантолитических клетках при пузырчатке // Вестн. дерматол. 1980. - N8. -С.52-54

3. Балявичене Г.Р. Акантолитические клетки в цитодиагностике некоторых дерматозов // Вестн. дерматол. 1981. - N2. - С. 40 - 44

4. Балявичене Г.Р. Результаты лечения пузырчатки кортикостероидами и метотрексатом: обзор литературы // Вестн. дерматол. 1976. - N10. - С.45 -48

5. Бандимир Б., Крегер Е. Терапевтическое применение плазмафереза у больного буллезным пемфигоидом // Вестн. дерматол. 1989. - N.2. - С.10 -12

6. Бутов Ю.С. Роль метаболизма предшественников нуклеиновых кислот и иммунного статуса в патогенезе эритематоза, склеродермии, пемфигуса и новые методы терапии больных: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1988.-32 с.

7. Вербенко Е.В., Колчин Л.П., Кикоть В.Н., Булохов Л.М. Гепарин в терапии тяжелых дерматозов // Вестн. дерматол. 1985. - N2. - С.28 - 30

8. Вирабова А.Р. Опыт применения лазеротерапии в комплексном лечении больных акантолитической пузырчаткой // VIII Всесоюзный съезд дерматовенерологов: Тез. докл. М., 1985. - 4.1. - С.42 - 43

9. Грандо С.А. Вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид: иммунопатогенез и индивидуализированная терапия больных: Автореф. дисс. .д ра мед. наук. - М., 1989. - 32 с.

10. Грандо С.А. Комбинированная иммуносупрессивная терапия аутоиммунных буллезных дерматозов // Сов. медицина. 1988. - N2. - С.113 - 115.

11. Грандо С.А. Нарушение реакции интерлейкинового каскада при пемфигусе и пемфигоиде и методы их коррекции // Вестн. дерматол. 1989. - N9. - С. 10- 13

12. Грандо С.А. Фиксация антител больных вульгарной и листовидной пузырчаткой в эпидермисе змеи // Бюл. экспер. биол. 1988. - N4. - С.469 -471

13. Грандо С.А., Глухенький Б.Т., Барабаш Т.М. и др. Патофизиологические нарушения и экспериментальная терапия при пузырчатке // Вестн. дерматол.- 1990. N11. - С.4 - 9

14. Грандо С.А., Глухенький Б.Т., Романенко А.Б. Роль эндогенных протеиназ и их ингибиторов в патогенезе вульгарной пузырчатки // Вестн. дерматол. -1987.-N8.-С.4-7

15. Грандо С.А., Глухенький Б.Т., Ступина А.С., Терман А.К. Ультраструктурные изменения клинически непораженной кожи больных вульгарной пузырчаткой // Вестн. дерматол. 1990. - N8. - С.11 - 14

16. Грандо С.А., Глухенький Б.Т., Романенко А. Б., Чаюн О.А., Доля С.В. Механизмы терапевтического действия экстракорпоральной детоксикации при аутоиммунных буллезных дерматозах // Вестн. дерматол. 1988. - N7. -С.6- 11

17. Гребенников В.А., Белявский А.Д. , Каминский М.Ю. и др. Изучение иммунокоррегирующего и детоксицирующего действия гемосорбции, плазмафереза и энтеросорбции при пузырчатке // Вестн. дерматол. 1990. -N5. - С.ЗЗ - 37

18. Дарье Ж. Основы дерматологии М.; Л., 1930. - 1068 с.

19. Диванян Р.С., Мурадян А.Г. О заболевании акантолитической пузырчаткой родственников // Вестн. дерматол. 1982. - N8. - С.58 - 5922.3емсков A.M., Караулов А.В., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. Наука. 1994. - с. 14 - 26

20. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. - №4. - С.8 - 13

21. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.: 1990. - ТЗ. - С.431

22. Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. Саркома Капоши. -Новосибирск: Наука, 1986. 111 с.

23. Каламкарян А.А., Трофимова Л.Я., Хапилова В.И. Иммунодепрессанты в комплексной терапии пузырчатки // Вестн. дерматол. 1979. - N12. - С.28 -32

24. Клибсон С.К., Северовостокова В.И., Шпанская Л.С. Гормональный профиль у больных пемфигусом и буллезным пемфигоидом // Вестн. дерматол. 1989. - N7. - С.37 - 41

25. Ковалев В.М., Ткаченко Л.А., Кривенко З.Ф. и др. Хроническая доброкачественная семейная пузырчатка // Вестн. дерматол. 1989. - N8. -С.65-67

26. Кормейн Р.Х., Асгар С. С. Иммунология и болезни кожи. М.: Медицина, 1983.-С. 256

27. Кричевский A.M., Михайлова П.В., Богданова М.Т. и др. // Современные вопросы дерматологии. Киев: 1957. - С.121 - 135

28. Кузник Б.И., Василиев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. - 320 с.

29. Левер У.Ф. Гистопатология кожи. М., 1958. - 530 с.

30. Левина Е.Н. Иммунолюминесценция в медицине. М.: Медицина, 1977. — 240 с.

31. Лейтес В.Г. Случай листовидной пузырчатки, развившейся после тимэктомии // Вестн. дерматол. 1984. - N8. - С.54 - 55

32. Лыкова С.Г. Морфогенез и клинические особенности истинной акантолитической пузырчатки в современных условиях и некоторые аспекты дифференциальной диагностики буллезных дерматозов: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 1991. - 33 с.

33. Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В., Кубанова А.А. и др. Изучение фенотипа и функции Т клеток больных вульгарной пузырчаткой при лечении сандиммуном и глюкокортикоидами. // Вест, дерматол. - 1995. - №6. -С.6- 11

34. Матушевская Е.В., Кубанова А.А., Самсонов В.А. и др. Аутоантитела и аутоантигены при пузырчатке и пемфигоиде // Вест, дерматол. 1995. - №5. -С.28 - 33

35. Матушевская Е.В. Пемфигус. // Рус. мед. журнал. 1997. - Т.5. - С.701 - 703

36. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология. М.,1965. - 524 с.

37. Машки ллейсон А. Л. Сравнительная эффективность различных кортикальных стероидов при перманентном лечении ими больных пузырчаткой // Вестн. дерматол. 1961. - N1. - С.44 - 49

38. Машкиллейсон А.Л., Антонова Т.Н., Глебова Л.И. и др. Комбинированная терапия пемфигуса кортикостероидами и метотрексатом // Вестн. дерматол. -1977. -№3.- С. 60-63

39. Машкиллейсон А.Л., Кутин С.А. Изучение акантолитических клеток пузырчатки в сканирующем электронном микроскопе // Вестн. дерматол. -1978. N3. - С.17 - 19

40. Машкиллейсон А.Л., Кутин С.А., Залкиев Р.И. и др. К патогенезу вульгарной пузырчатки и эксфолиативного хейлита // VII Всесоюзный съезд дерматовенерологов: Тезисы докл. М., 1979. - 4.2. - С.346 - 347

41. Машкиллейсон Н.А. Обострение течения истинной пузырчатки после приема левамизола // Вестн. дерматол. 1980. - N10. - С.46 - 48

42. Машкиллейсон Н.А. Совершенствование лечения вульгарной пузырчатки на основе ее клинико-иммунологического изучения: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1981. - 24с.

43. Машкиллейсон Н.А. Т-лимфоциты периферической крови у больных пузырчаткой // Вестн. дерматол. 1980. - N5. - С. 10 - 13

44. Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни // Под ред. Ю.К.Скрипкина. М., 1995. -Т.2. - С. 179 - 230

45. Мордовцев В.Н., Альбанова В.И., Айвазян А.А. и др. Наследственная пузырчатка: вопросы классификации, диагностики и профилактики // Вестн. дерматол. 1990. - N4. - С.8 - 13

46. Мутелевич Арсланагич Н., Боконич М., Шехич Е. И др. Pemphigus herpetiformis (Герпетиформный пемфигус) // Вестн. дерматол. - 1989. - N10. -С.72 - 73

47. Никольский П.В. Болезни кожи. М., 1923. - 328 с.

48. Носырева Н.Н., Кочура О.Д., Кочетов Д.П. Побочное действие гормональной терапии у больных экземой и пузырчаткой в пожилом и старческом возрасте // Вестн. дерматол. 1976. - N10. - С.57 - 60

49. Пантелеева Г.А. Некоторые показатели клеточного и гуморального иммунитета и неспецифической защиты у больных пузырчаткой. // Иммунол. в дерматовенерол. 1991. - С.31 - 35.

50. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51 -62

51. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982. - 368 с.

52. Пирс Э. Гистохимия . М., 1962. - 961с.

53. Родин Ю.А., Родин А.Ю. О клеточных иммунных реакциях в пораженном эпидермисе при вульгарной пузырчатке. // Вест, дерматол. и венерол. 1994.- №6. С.26 - 29

54. Романенко Г.Ф., Выборов A.M. Случай доброкачественной хронической семейной пузырчатки Хейли Хейли, лечение димоцифоном // Вестн.дерматол. - 1988. - N4. - С.62 - 63

55. Самцов В.И., Клибсон С.К., Подвысоцкая И.И. и др. Дифференциальная диагностика и лечение больных буллезными дерматозами // Вестн. дерматол.- 1988. N5. - С.46 - 50

56. Самцов В.И., Подвысоцкая И.И. Новое в диагностике и терапии буллезных дерматозов // Вестн. дерматол. 1982. - N1. - С.36 - 46

57. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В., Кубанова А.А. и др. Изучение Т-системы иммунитета у больных вульгарной пузырчаткой. // Вестн. дерматол. и венерол. 1995. - №4. - С.4 - 9

58. Свирщевская Е.В., Матушевская Е.В., Кубанова А.А. и др. Иммунология вульгарной пузырчатки и возможный механизм формирования заболевания. // Вестн. дерматол. и венерол. 1996. - №2. - С.25 - 28

59. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., Васильева А.С. Участие гистамина и серотонина в генезе заболеваний с поражением соединительной и эпителиальной ткани // Вестн. дерматол. 1985. - N1. - С.9 - 12

60. Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., Хамаганова А.В. Герпетиформный пемфигус у двух больных // Вестн. дерматол. 1984. - N5. - С.43 - 45

61. Скрипкин Ю.К., Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я. и др. Руководство по детской дерматовенерологии. JL: Медицина, 1983. - 480 с.

62. Скрипкин Ю.К., Каламкарян А.А., Федоров С.М. и др. Лазеротерапия в комплексной терапии больных истинной пузырчаткой // Вестн. дерматол. -1985. N3. - С.4 - 6

63. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Ю.М. Кожа орган иммунной системы // Вестн. дерматол. - 1989. - N10. - С.14 - 18

64. Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Адо В.А. и др. Атопический синдром // Вестн. дерматол. 1995. -№ 2.-С. 17-19

65. Смелов Н.С., Мизонова Т.П. Паранеопластические поражения кожи, протекающие по типу герпетиформного дерматита Дюринга, у больных со злокачественными заболеваниями // Вестн. дерматол. 1974. - N6. - С.7 -10

66. Смелов Н.С., Мизонова Т.П., Самсонов В.А. О терапевтической эффективности дезоксирибонуклеазы при лечении больных пузырчаткой // Вестн. дерматол. 1975. - N5. - С.49 - 52

67. Смелов Н.С., Трофимова Л.Я., Хапилова В.И. и др. Побочное действие кортикостероидной терапии у больных пузырчаткой // Вестн. дерматол. -1976. N2. - С.8 - 12

68. Струков А.И., Серов В.В., Саркисов Д.С. (ред.). Общая патология человека. -М.: Медицина, 1990. Т.1. - 448 с.

69. Струкова С.М., Струков А.И. Морфологические и молекулярные аспекты взаимодействия тромбоцитов с элементами сосудистой стенки // Арх. патол.- 1989. N6. - С.З - 12

70. Торсуев Н.А., Романенко В.Н. Обыкновенная пузырчатка (современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения) // Вестн. дерматол. 1972. - N9. - С.7 - 11

71. Торсуев Н.А., Шеклаков Н.Д., Романенко В.Н. Буллезные дерматозы. М., 1979.-296 с.

72. Трофимова Л.Я., Антонова Т.Н., Дечко Б.Д. Модификация реакции иммунофлюоресценции при пузырных дерматозах // Вестн. дерматол. 1976.- N10. С.40 - 43

73. Трофимова Л.Я., Хапилова В.И. К вопросу о клинике и терапии пузырчатки // Вестн. дерматол. 1981. - N12. - С.17 - 20

74. Трофимова Л.Я., Хапилова В.И. Отдаленные результаты лечения больных пузырчаткой по материалам ЦКВИ // Вестн. дерматол. 1978. - N4. - С.50 — 53

75. Трунов АН. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Новосибирск, Издательство СО РАН, 1997, 145 с.

76. Хапилова В.И., Дмитриев А.А., Овчаров А.А. и др. Успешное применение гемосорбции у больных гормонорезистентной пузырчаткой // Вестн. дерматол. 1981. - N7. - С.37 - 39

77. Хапилова В.И., Чистякова И.А., Авербах Е.В. Применение кортикостероидных гормонов в дерматологии. Сообщение 1. Системное применение кортикостероидов. // Вестн. дерматол. 1996. - №4. - С.58 - 59

78. Хлистова З.С., Калинина И.И., Хавинсен В.Х. Участие эпидермиса кожи в системе иммуногенеза у человека // Иммунология. 1994. - №3. - с.25 - 28

79. Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н. Патоморфологическая диагностика заболеваний кожи. М.: Медицина, 1986. - 304 с.

80. Цурова З.С., Свирщевская Е.В., Вискова Н.Ю. и др. Клинико-иммунологический анализ применения дипроспана для лечения пузырчатки. // Вестн. дерматол. 1997. - № 5. - С. 23 - 29

81. Цыркунов Л.П. Эффективность и осложнения при лечении кортикостероидными препаратами больных дерматозами // Вестн. дерматол. 1987. - N3. - С.48 - 52

82. Читов Т., Атанасов В., Методиева Д. и др. Лечебни результата при 50 болни от Pemphigus vulgaris // Дерматол. Венерол. 1989. - N2. - С. 17 - 2388.1Пахтмейстер М.Я., Фролова А.И. // Труды 1-го Моск. мед.ин та - 1968. -Т.58. - С. 169

83. Шеклаков Н.Д. Пузырчатка. М., 1961.- 164 с.

84. Шеклаков Н.Д., Машкиллейсон А.Л. Вульгарная пузырчатка у матери и дочери // Вестн. дерматол. 1965. - N1. - С.80 - 81

85. Штейнлухт Л.Н., Придвижкин И.Т., Бурылева К.Т. Пузырные дерматозы как паранеопластические проявления // Вестн. дерматол. 1979. - N3. - С.44 - 47

86. Шульдберг Ф.С. Материалы к изучению о патогенезе и этиологии пузырчатке: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Л., 1948. — 24 с.

87. Эдельсон Р.Л., Финк Д.М. Иммунологическая функция кожи // В мире науки. 1985. - № 8. - С.16 - 24

88. Ярилин Л.А. Кожа как часть иммунной системы // Materiamedica. 1994. -№2 - с.7-36

89. Acosta А.Е., Hietanen J., Ivany L. Direct immunofluorescence on cytological smears in oral pemphigus // Br. J. Dermatol. 1981. - Vol. 105. - P. 645 - 651

90. Akhtar S.J., Hasan M.U. Treatment of pemphigus: a local experience. // JPMA J. Pak. Med. Assoc. 1998. - Vol. 48. -N 10. - P. 300-304.

91. Anhalt G.J. Making sense of antigens and antibodies in pemphigus II J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 40. - N 5. - Pt 1. - P. 763-766.

92. Ahmed A.R. Clinical features of pemphigus // Clin. Dermatol. 1983. - Vol. L(2). - P.13-21

93. Ahmed A.R., В lose D.A. Pemphigus vegetans. Neumann type and Hallopeau type II Int. J. Dermatol. 1984. - Vol. 23. - P. 135 - 141

94. Ahmed A.R., Graham J., Jordon R.E. et al. Pemphigus: current concepts // Ann. Intern. Med. 1980. - Vol. 92. - P. 396 - 405

95. Ahmed A.R., Moy R.L., Chia D. et al. Immune complexes in pemphigus and bul lous pemphigoid // Dermatologica. 1983. - Vol. 166. - P. 175 - 180

96. Aloi F.G., Depaoli M.A., Bedello P.G. Pemfigo spongiotico eosinofilo // G. Ital. Dermatol. E Veneriol. 1984. - N 6. - P. 381 - 385

97. Amagai M. et al. Autoantibodies against a novel epitelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion II Cell. 1991. - N29. - V.67(5). - P.69 - 77

98. Amagai M. et al. Autoantibodies against the amino terminal cadherin - like binding doman in of pemphigus vulgaris antigen are pathogenic // J.Clin.Invest. -1992. - V.90. - N3. - P.919 - 926

99. Amagai M. Towards a better understanding of pemphigus autoimmunity // Brit.J.of Dermatology. 2000. - V.143. - Iss. 2. - P. 237 - 239

100. Amagai M. Autoantibodies against cell adhesion molecules in pemphigus. // J. Dermatol- 1994;21:833-7.

101. Amagai M. Autoimmunity against desmosomal cadherins in pemphigus. // J. Dermatol. Sci. 1999. - Vol. 20. - N 2. - P. 92-102.

102. Amagai M., Tsunoda K., Zillikens D. et al. The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibodi profile. // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 40. - N 2. - Pt 1. - P.167-170.

103. Ameen M., A.C.Pembroke, M.M.Black et al. Eosinophilic spongiosis in association with bullous pemphigoid and chronic lymphocytic leukaemia // Brit. J. of Dermatology. 2000. - V.143. - Iss. 2. - P. 421 - 423

104. Amerian M.L., Ahmed A.R. Pemphigus erythematosus, presentation of four cases and review of the literature // J. Am. Acad. Dermatol. 1984. - Vol. 10. - P. 215-222

105. Aoyama Y., Owada M.K., Kitajima Y. A pathogenic autoantibody, pemphigus vulgaris-IgG, induces phosphorylation of desmoglein 3, and its dissociation from plakoglobin in cultured keratinocytes. // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29. - N 7. - P. 2233-2240.

106. Asboe Hansen G. В1 ister-spread induced by finger pressure, a diagnostic sign in pemphigus // J. Invest. Dtrmatol. 1960. - Vol. 34. - P. 5 - 9

107. Basset N., Guillot В., Michel B. et al. Dapsone as initial treatment in superficial pemphigus. Report of nine cases // Arch Dermatol. 1987. - Vol. 123. - P. 783 -785

108. Bauer R., Stadler В., Immel C. et al. Akantholyse und eosinophile spongiose: pemphigus herpetiformis // Houtarzt. 1983. - Vol. 34. - P 13 - 17

109. Becker L.R., Bastian B.C., Wesselmann U. et al. Paraneoplastic pemphigus treated with dexamethasone/ cyclophosphamide pulse therapy. I I Eur. J. Dermatol. -Vol. 8.-N8.-P. 551-553.

110. Berger B.W., Maier H.S., Kantor I. et al. Pemphigus vulgaris in a 3,5 year -old boy // Arch. Dermatol. - 1973. - Vol. 107. - P. 433 - 434

111. Bergstressen P.R. Drug development research // Immunology And Scin Disorders. 1988. - V.13. - P. 107 - 121

112. Bergstressen P.R. Immunologe and skin disorders // Drug Dev. Res. 1988. -Vol. 13.-P. 107-121

113. Beutner E.H., Chorzeleski T.P. Studies on etiologic factors in pemphigus // J. Cutan. Pathol. 1976. - .Vol. 3. - P. 67 - 74

114. Beutner E.H., Chorzelski T.P., Jordon R.E. Autosensitization in pemphigus and pemphigoid / Ed. W.F.Lever. Springfield, Iii, Charles C. Thomas, Publisher, 1971.

115. Beutner E.H., Jordon R.E. Demonstration of skin antibodies in sera of pemphigus vulgaris patients by indirect immunofluorescent staining // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1964.-Vol. 117.-P. 505-510

116. Beutner E.H., Jordon R.E., Chorzelski T.P. The immunopathology of pemphigus and bullous pemphigoid // J. Invest. Derm. 1968. - Vol. 51. - P. 63 - 80

117. Beutner E.H., Lever W.F., Witebsky E. et al. Autoantibodies in pemphigus vulgaris, response to an inter cellular substance of epidermis // Jama. — 1965. -Vol. 92. P. 602 - 688

118. Beutner E.H., Prigenzi L.S., Hale W. Immunofluorescent studies of autoantibodies to intercellular areas of epithelia in brazilian pemphigus foliaceus // Proc. Soc. Exp. Biol.Med. 1968. - Val. 127. - P. 81

119. Block L.J., Caldarel li D.D., Holinger P.H. Pemphigs of the air and food passages // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1977. - Vol. 86. - P. 584 - 587

120. Borradori L. and Arnoud S. Structure and function of hemidesmosomes: more than simple adhesion complexes // J. Invest Dermatol. — 1999. V.l 12. - P. 411 -418

121. Burg G., Dummer R.G., Burge S.M. An immunohistological study of desmo-somal components in pemphigus // Br.J.Dermatol. 1993. - V.128. - N4. - P.363 -370

122. Burton J.L., Greaves M.V. Azathioprine for pemphigus and pemphigoid a four year fol low - up // Br. J. Dermatol. 1974. - Vol. 91. - P.l 03 - 109

123. Bystryn J.C. Adjuvant therapy of pemphigus // Arch. Dermatol. 1994. - Vol. 120.-P. 941 -951

124. Calap C.J. Ultrastructure del penfigo vulgar // Actas Dermp. Sifiliogr. -1985-Vol. 76.-P. 72-73

125. Calvanico N, Robledo M, Diaz L. Immunopathology of pemphigus. //J. Autoimmunity. 1991. - N 4. - P. 3-16.

126. Camisa C., Warner M. Treatment of pemphigus. // Dermatol. Nurs. — 1998. — Vol. 10.-N2.-P. 123-131.

127. Castro R.M., Proenca N.G. South american pemphigus foliaceus // The Glaxo. 1972.-Vol. 36.-P. 17-30

128. Chorzelski T.P., Jablonska S., Blasczyk M. Immunopathological investigations in the senearsher syndrome // Br. J. Dermatol. 1968. - Vol. 8. - P. 211 - 217

129. Costello M.J., Jaimovitch L., Dannenberg M. Treatment of pemphigus with corticosteroids // Jama. 1957. - Vol. 65. P. 1249 - 1255.

130. Cremniter D., Baudin M., Roujeau J.C. et al. Stressful life events as potential triggers of pemphigus letter. // Arch. Dermatol. 1998. - Vol. 134. - N 11. - P. 1486-1487.

131. De O., Frezzolini A., Cianchini G. et al. Puddu. T helper 2 involvement in the pathogenesis of bullous pemphigoid: role of soluble cd30 (scd30) // Arch. Of Derm. Res. - 1997. - V. 289. - Iss. 12. - P. 667 - 670

132. Diaz L.A., Roscoe J. Т., Eaglatein N.F. et al. Human pemphigus autoantibodies are pathogenic to squamosus epithelium // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1986. - Vol. 475.-P. 181-191

133. Diaz L.A., Sampaio S.A.P., Rivitti E.A. et al. Endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). Current and historic epidermiologic studies // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol. 92.-P. 4-12

134. Ding X., Aoki V., Mascaro J.M. et al. Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profiles // J Invest Dermatol.- 1997. V.109. - P. 592 - 596

135. Ding X., Diaz L.A., Fairley J.A. et al. The anti-desmoglein autoantibodies in pemphigus vulgaris sera are pathogenic. // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 112. -N5.-P. 739-743.

136. D'Auria L., Bonifati C., Cordiali-Fei P. et al. Increased serum interleukin-15 levels in bullous skin diseases: correlation with disease intensity. // Arch. Dermatol. Res. 1999. - Vol. 291. - N 6. - P. 354-356.

137. Edelson R.L. Extracorporeal photopheresis // Photodermatology. 1984. - Vol. l.-P. 209-210

138. Emmerson R.W., Wilson Jones E. Eosinophilic spongiosis in pemphigus, a report of an unusual histological change in pemphigus // Arch. Dermatol. - 1968. -Vol. 97.-P. 252-257

139. Epstein J.H., Feigen G.M., Epstein N.N. Pemphigus vulgaris with lesions of the rectal mucosa // Arch. Dermatol. 1958. - Vol.78. - P. 36 - 38

140. Farb R.M., Dykes R., Lazarus G. Antiepidermal cell surface pemphigus antibody detaches viable epidermal cells from culture plates by activation of proteinase // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1978. - Vol. 75. - P. 459

141. Farrell A.M., G.Kirtschig, K.L.Dalziel et al. Childhood vulval pemphigoid: a clinical and immunopathological study of five patients // Brit.J.Of Dermatology.- 1999. V.140. - Iss. 2. - P. 308 - 310

142. Feliciani С., Toto P., Amerio P. In vitro C3 mRNA expression in Pemphigus vulgaris: complement activation is increased by IL-1 alpha and TNF-alpha. // J. Cutan. Med. Surg. 1999. - Vol. 3. - N 3. - P. 140-144.

143. Fleischli M.E., Valek R.H., Pandya A.G. Pulse intravenous cyclophosphamide therapy in pemphigus. // Arch. Dermatol. 1999. - Vol. 135. - N 1. - P. 57-61.

144. Fitzpatrick R.E., Newcomer V.D. The correlation of disease activity and antibody titers in pemphigus // Arch. Dermatol. 1980. Vol. 116. - P. 285 - 290

145. Forman L. Pemphigus vegetans of Hallopeau // Arch. Dermatol. 1978. - Vol. 114.-P. 627 - 628

146. Fujisawa H., Y.Ishii, T.Tateishi et al. Pemphigoid nodularis with iga autoantibodies against the intracellular domain of desmoglein 1 // Brit.J.Of Dermatology. -2000.-V.142.-Iss. l.-P. 143-146

147. Ghohestani R., P.Joly, D.Gilbert et al. Autoantibody formation against a 190 -kda antigen of the desmosomal plaque in pemphigus foliaceus // BritJ.Of Dermatology. 1997. - V. 137. - Iss. 5. - P. 774 - 776

148. Guillot B. Skin reactions to inhaled corticosteroids: clinical aspects, incidence, avoidance and management // American Journal of Clinical Dermatology. 2000. - № l.-P. 107-111

149. Haensch R. Zur histologischen und fluoreszenzimmunologischen Differon-zierung bulloser Dermatosen Ergebnisse und Wertung // Hautarzt. - 1974. - Bd 25. - S. 530.

150. Haim S., Friedman Birnbaum R. Dapsone in the treatment of pemphigus vulgaris // Dermatologica. - 1978. - Vol. 156. P. 120 - 123

151. Hashimoto K., Lever W.F. An electron microscopic study on pemphigus, vulgaris of the mouth and the skin with special reference to the intercellular cement // J. Invest. Dermatol. 1967. - Vol. 48. - P. 540 - 552.

152. Hashimoto K., Mikl Y., Nakata S. et al. HLA A10 in Pemphigus among Japanese // Arch. Dermatol. - 1977. - Vol. 113. P. 1518.

153. Hashimoto Т., Sugiura M., Kurihara S., Nishikawa T. Atypical pemphigus showing eosinophilic spongiosis // Clin. Exp. Dermatol. 1983. - N11. - P. - 37 -40

154. Hashimoto Т., Т. Doi, M. Higashiyama et al. Herpetiform pemphigus showing reactivity with pemphigus vulgaris antigen (desmoglein 3) // Brit.J.Of Dermatology. 1997. - V. 137. - Iss. 1. - P. 109 - 111

155. Herbst A., Bystryn J.C. Patterns of remission in pemphigus vulgarism // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. - Vol. 42. - P. 422-427.

156. Hern S., K.Harman, B.S.Bhogal et al. A severe persistent case of pemphigoid gestationis treated with intravenous immunoglobulins and cyclosporin // Clinical And Experimental Dermatology. 1998. - V.23. - Iss. 4. - P. 185 - 187

157. Hern S., S.A.Vaughan Jones, J.Setterfield et al. Pemphigus vulgaris in pregnancy with favourable foetal prognosis // Clinical and Experimental Dermatology. 1998. - V.23. - Iss. 6. - p. 260 - 262

158. Hietanen J. Acantholytic cells in pemphigus. A scanning and transmission electron microscopic study // Acta odontol. scand. 1982. - Vol. 5. - P. 257 - 273

159. Hietanen J., Saio P. Pemphigus: An epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978 // Acta Derm. Venerol. (Stockh.). -1982.-Vol. 62.-P.491-496

160. Honma Т., Segami N., Hosoda M. et al. Electron microscopic observation on the epithelialconnective tissue junction of pemphigus vulgaris. A case report // J. Submicrosc. Cytol. 1987 - Vol. 19. - P. 167 - 174.

161. S. Husz, M. Kiss, K. Molnar. et al. Development of a system for detection of circulating antibodies against hemidesmosomal proteins in patients with bullous pemphigoid // Arch Dermatol Res. 2000. - V.292. - N.5. - P. 217 - 224

162. Hynes R.O., Yamada K.M. // J. Cell. Biol. 1982. - Vol.95. - P. 369 - 377

163. Ichimiya M., K.Yamamoto, M.Muto. Successful treatment of pemphigus vegetans by addition of etretinate to systemic steroids // Clinical and Experimental Dermatology. 1998. - V.23. - Iss. 4. - P. 178 - 179

164. Ingber A., Feuerman E.J. Pemphigus with characteristics of dermatitis herpetiformis. A long term follow - up of five patients // Int. J. Dermatol. - 1986. - Vol. 25.-P.575-579

165. Ichimiya M., Yamamoto K., Muto M. Successful treatment of pemphigus vegetans by addition of ertetinate to systemic steroids. // Clin. Exp. Dermatol. — 1998. Vol. 23. - N 4. - P. 178-180.

166. Iwatsuki K., Tagamy H., Yamada M. Pemphigus antibodies mediate the development of an inflammatory change in the epidermic // Acta. Derm. Venerol. (Stockh.). 1983 - Vol.63. - P. 495 - 500

167. Jablonska S., Chorzelski T.P., Beutner E.H. et al. Herpetiform pemphigus, a variable pattern of pemphigus // Int. J. Dermatol. 1975. - Vol. 14. - P. 353 - 359

168. Jablonska S., Chorzelski Т., Blaszczyk M. et al. Pathogenesis of pemphigus erythematosus // Arch. Dermatol. Res. 1977. - Vol. 358. - P. 135 - 140

169. Jablonska S., Chorzelski T.P., Blaszyk M. et al. Bullous diseases and malignancy // Semin. Dermatol. 1984. - N 4. - P. 316 - 326

170. Jain V.K., Dixit V.B., Mohan H. Pemphigus vegetans in an unusual site // Int. J. Dermatol. 1989. - Vol. 28. - N 5. - P. 352 - 353

171. Jolles S., Hughes J., Rustin M. Therapeutic failure of high-dose intravenous immunoglobulin in pemphigus vulgaris. // J. Am. Acad. Dermatol. 1999. - Vol. 40. - N 3. — P. 499-500.

172. Joly P., D Gilbert, E Thomine et al. Identification of a new antibody population directed against a desmosomal plaque antigen in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus // J. Invest Dermatol. 1997. - V.108. - P. 469 - 475

173. Jordon R.E. Complement activation in pemphigus and bullous pemphigoid // J. Invest. Dermatol. 1976. - Vol. 67. - P. 366 - 371

174. Jordon R.E., McDuffie F.C. Serum and blister fluid anticomplementary activity in pemphigus and bullous pemphigoid: Sucrose density gradient studies // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1976. - Vol. 151. - P. 594

175. Jordon R.E., Schroeter A.L., Rogers R.S. et al. Classical and alternate pathway activation of complement in pemphigus vulgaris lesions // J. Invest. Dermatol. -1974.-Vol. 63.-P. 256-259

176. Judd K.P., Lever W.F. Immunologic studies in pemphigus // J. Invest. Dermatol. 1978. - Vol. 70.-P. 217

177. Katou F; Motegi K; Tagami H et al. Unique inflammatory features noted in intraorally transferred skin flaps: correlation with Candida albicans infection. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1999. - Vol. 87. - N 6. -P. 676-684.

178. Katz R.A., Hood A.F., Anhalt G.J. Pemphigus like eruption from captopril // Arch. Dermatol. - 1987. - Vol. 123. - P. 20 - 21

179. Katz S.Y. HLA antigen in pemphigus // Arch. Dermatol. 1973. - Vol. 108. -P. 53 - 55

180. Korman N. Pemphigus // J. Am. Acad. Dermatol. 1988. - Vol.18. - P. 1219 -1238

181. Korman N.J. Pemphigus // Dermatol. Clin. 1990. - Vol. 8. - P. 689 - 700

182. Krain L.S. Landau J.W., Hewcomer V.D. Cyclophosphamide in the treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemghigoid // Arch. Dermatol. 1972. - Vol. 106.-P. 657-661.

183. Krain L.S., Bierman S.M. Pemphigus vulgaris and internal malignancy // Cancer. 1974. - Vol. 33. - P. 1091 - 1099

184. Krain L.S., Teraski P.I., Newcomer V.T. et al. Increased frequency of HLA -A10 in pemphigus vulgaris // Arch. Dermatol. 1973. - Vol. 108. - Y. 803 - 805

185. Kunz Manfred, Fatima Rouan, Leena Pulkkinen et al. Epidermolysis bullosa simplex associated with severe mucous membrane involvement and novel mutations in the plectin gene // J. Invest. Dermatol. 2000. - V.l 14. - p. 376 - 380

186. Ladhani S., Poston S.M., Joannou C.L., Evans R.W. Staphylococcal scalded skin syndrome: exfoliative toxin A (ETA) induces serine protease activity when combined with A431 cells. // Acta. Paediatr. 1999. - Vol. 88. - N 7. - P. 776779.

187. Lapiere J.C., Guitart J., Ettlin D.A. et al. Preferential activation of the complement system in the lower epidermis of patients with pemphigus vulgaris. // Br. J. Dermatol. Vol. 139. - N 5. - P. 851-854

188. Lenz P., Amagai M., Volc-Platzer B. et al. Desmoglein 3-ELISA: a pemphigus vulgaris-specific diagnostic tool. // Arch. Dermatol. — 1999. — Vol. 135. N 2. — P. 143-148.

189. Lever W.F. Pemphigus // Medicine. 1953. - Vol. 32. - P. 1 - 123

190. Lever W.F. Pemphigus and pemphigoid: a review of the advances made since 1964 // J. Am. Acad. Dermatol. 1979. - Vol. 1 - P. 2 - 31

191. Lever W.F., Goldberg H.S. Treatment of pemphigus vulgars with methotrexate // Arch. Dermatol. 1969. - Vol. 100. P. 70 - 78

192. Lever W.F., Schaumburg Lever G. Immunoauppressants and prednisone in pemphigus vulgaris: Therapeutic results obtained 63 patients between 1961 and 1975 // Arch. Dermatol. - 1977. - Vol. 113. - P. 1236 - 1241

193. Lever W.F., White H. Treatment of pemphigus with corticoste roids. Results obtained in 46 patients over a period of 11 years // Arch. Dermatol. 1963. - Vol. 87. - P.12 -26

194. Lombardi M.L., Mercuro О., Ruocco V. et al. Common human leukocyte antigen alleles in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus Italian patients. // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 113. - N 1. - P. 107-110.

195. Lipp K.E., Shenefelt P.D., Fenske N.A. Immunologic bullous diseases: blisters without a precipitating event. // Geriatrics. 1998. - Vol. 53. - N 12. - P. 43-44, 49-53.

196. Macfarlane A.W. Human orf complicated by bullous pemphigoid // Brit.J.of Dermatology. 1997. - V. 137. - Iss. 4. - P. 656 - 657.

197. Mahoney M.G., Wang Z.H., Stanley J.R. Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus antibodies are pathogenic in plasminogen activator knockout mice. // J. Invest. Dermatol. -1999. Vol. 113. - N 1. - P. 22-25.

198. Mahoney M.G., Wang Z., Rothenberger K. et al. Explanations for the clinical and microscopic localization of lesions in pemphigus foliaceus and vulgaris. // J. Invest. Dermatol. 1999. - Vol. 103. - N 4. - P. 461-468.

199. Medak H., Burlakov P., Larhrebelny O. Cytology as an aid to the differential diagnosis of vesicular dermatoses of the pemphigus group // Cancer Cytol. -1980.-N2.-P. 33-37

200. Merlob P., Metzker A., Hazaz В., Rogovin H., Resisner S.H. Neonatal pemphigus vulgaris // Pediatrics. 1986. - Vol. 78. - P. 1102 - 1105

201. Meurer M., Millins J.L., Rogers B.S., Jordon R.E. Oral pemphigus vulgaris: A report often cases // Arch. Dermatol. 1977. Vol. 113. - P.l 520 - 1524

202. Michel В., Ко C.S. An organ culture model for the study of pemphigus acanthosis // Br. J. Dermatol. 1977. - Vol. 96. - P. 295 - 302

203. Mignogna Michele D, Lorenzo Lo Muzio, and Eleonora Ruocco Pemphigus induction by influenza vaccination // International J of Dermatology. 2000. — V.39.- Iss. 10.-P. 800-804

204. Mikhail G.R., Drukker B.H. Pemphigus vulgaris involving the cervix uteri // Arch. Dermatol. 1967. - Vol. 95. - P. 496 - 498

205. Mincer H.H., Turner J.E., Sebelius C.L. Juvenile pemphigus vulgaris: report of a case // Oral. Surg. 1975. - Vol.40. P. 257 - 260

206. Mintzer I.J., Rubin Z. Pemphipus vulgaris in u thirteen year old girl //N.Y. State J. Med. - 1955. - Vol. 55. - P. 1903 - 1907

207. Misery L. Skin, immunity and the nervous system // Brit.J.of Dermatology. — 1997. V.137. - Iss. 6. -P. 843 - 853

208. Mizutani H., Ohmoto Y., Kupper T.S., Shimizu M. Endogenous neutralizing anti-IL-1 alpha autoantibodies in inflammatory skin diseases: possible natural inhibitor for over expressed epidermal IL-1. // J. Dermatol. Sci. 1998. - Vol. 20. -N l.-P. 63-71.

209. Moll R., Ingrid M. Epidermal adhesion molecules and basement membrane components as target structures of autoimmunity // Virchows Archiv. — 1997. — V.432. Iss. 6. - P.487 - 504

210. Moncada В., Kettelsen S., Ramirez F. Neonatal pemphigus vulgaris: role of passively transferred pemphigus antibodies // Br. J. Dermatol. 1982. - Vol.106. -P. 465-468

211. Morioka S., Naito K, Ogawa H. The pathogenic role of pemphigus antibodies and proteinase in epidermal acantholysis // J. Invest. Dermatol. 1981. - Vol. 76.- P. 337 341

212. Moy R., Jordon R.E. Immunopathology in pemphigus // Clin. Dermatol. -1983.-Vol. 1(2).-P. 72-82

213. Murphy J., Caroline R. and Thomas S. Interleukin 1 and cutaneous inflammation: a crucial link between innate and acquired immunity // J. Invest Dermatol.- 2000. V.l 14. - P. 602 - 608

214. Nairn R.C. Fluoreacent protein tracing. // Edinburg, London, N.Y., 1976. 285 P

215. Navarro C.M., Sposto M.R., Onofre M.A., Scully C. Gingival lesions diagnosed as pemphigus vulgaris in an adolescent. Case report. // J. Periodontal. — 1999. Vol. 70. - N 7. - P. 808-812.

216. Nelson C.G., Apisarnthanarax P., Bean S.F. et al. Pemphigus vegetans of Hal-lopeau: Immunofluorescence studies // Arch. Dermatol. 1977. - Vol. 113. - P. 942 - 945.

217. Newcomer V.D., Landau J.W. Recent advances in diagnosis and treatment of pemphigus // Calif. Med. 1971. - Vol. 114. - P. 1 - 11

218. P.P.L.Ng, S.K.Ng, H.H.Chng. Pemphigus foliaceus and oral lichen planus in a patient with systemic lupus erythematosus and thymoma // Clinical and Experimental Dermatology. 1998. - V.23. - Iss. 4. - P. 181 - 183

219. Ngo A.W., Strako C., Fretzin D. Pemphigus erythematosa unique association with systemic lupus erythematosus // Cutis. 1986. - Vol. 38. - P. 160 - 163

220. Nicoletti A., Riva M.I., Grippa D. et al. Psoriasi e pemfigoide bolloso. De-scriziane di tre casi clinici // G. Hal. dermatol. e venerol. 1989. - Vol. 124. - P 277-279

221. Noda C.A., Garcia M.R., Vivancos G. et al. Pemphigo vegetante // Actas dermo sifiliogr. - 1985. - N1. - P. 81 - 82

222. Ogata K., Yasuda K., Matsushita M., Kodama H. Successful treatment of adolescent pemphigus vulgaris by immunoadsorption method. // J. Dermatol. — 1999. Vol. 26. - N 4. - P. 236-239.

223. Ogawa H., Taneda A., Morioka S. Characterization of pemphigus antigen // J. invest. Dermatol. 1978. - Vol. 70. - P. 194 - 196

224. Ongenae K.C., Temmerman L.J., Vermander F., Naeyaert J.M. Intercellular IgA dermatosis. // Eur. J. Dermatol. 1999. - Vol. 9. -N 2. - P. 85-94.

225. O'Loughlin S., Goldman G.C., Provost T.T. Fate of pemphigus antibody folowing successful therapy: Preliminary evaluation of pemphigus antibody determinations to regulare therapy // Arch. Darmatol. 1978. - Vol. 114. - P. 1769 -1772

226. Packles Michelle R., Soren M. White, Philip C. Don et al. Pemphigus vegetans in association with human immunodeficiency virus Asian Lateef // Intern. J. of Dermatology. 1999. - V.38. - Iss. 10. - P. 778 - 779

227. Pacheco-Garcria U., Tovar-Rivera Т., Padierna-Olivos L. et al. Altered pattern of connectivity in serum immunoglobulin from pemphigus vulgaris patients. // Scand. J. Immunol. 1999. - Vol. 49. - N 4. - P. 424-430.

228. Park M.S., Teraski P.I., Ahmed A.R. et al. HLA DRWA4 in 91% of Jewish pemphigus vulgaris patients // Lancet. - 1979. - Vol. 2. - P. 441 - 442

229. Parslew R., J.L.Verbov. Bullous pemphigoid at sites of trauma // Brit.J.of Dermatology. 1997. - V.137. - Iss. 5.- P. 825

230. Passaorini В., Palmero В., Costa A.M. et al. Pemfigo erpetiforme. Descrizione di un caso // G. ital. dermlatol. e venerol. 1989. - Vol. 124. - N 9. - P. 411 - 413

231. Patel H.P., Diaz L.A.,Anhalt G.J. et al. Demonstration of pemphigus antibodies on the sell surface of murine epidermal cell monoloyers and their internalization // J. Invest. Dermatol. 1984 - Vol. 83. - P. 409 - 415

232. Penneys W.S., Eagel stein W.H., Frost P. Management of pemphigus with gold compounds: A longterm foilowup report // Arch. Dermatol. 1976. - Vol. 112. - P. 185-187

233. Perno P. Pemfigo superficiale indotto da captopril // Ann. ital. dermatol. clin. e sper. 1989. - Vol. 43. - P. 77 - 81

234. Perotti C., Torretta L., Viarengo G. et al. Feasibility and safety of a new technique of extracorporeal photochemotherapy: experience of 240 procedures. // Haematologica/ 1999. - Vol. 84. - N 3. - P. 237-241.

235. Piamphongsant T. Pemphigus controlled by dapsone // Br. J. Dermatol. 1976 -Vol. 94.-P. 681 -686

236. Piontek J O., H.Borberg, S.Sollberg et al. Severe exacerbation of pemphigus vulgaris in pregnancy: successful treatment with plasma exchange // BritJ.of Dermatology. - 2000. - V.143. - Iss. 2 - P. 455 - 457

237. Pisanti S., Sharav Y., Kaufman E. et al. Pemphigus vulgaris: Incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex and initial lesion // Oral. Surg. -1974.-Vol. 38.-P. 382-387

238. Plebani A.et al. Linfociti T e linfociti con immunoglobuline di membrana nel pemfigo, nel pemfigoide e nella dermatite erpetiforme // G.Ital.Dermatol.Minerva Dermatol. - 1977. - V.l 12. - N3. - P.227 - 231

239. Proby C.M., T.Ohta, H.Suzuki et al. Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen specific В cells in pemphigus vulgaris // Brit.J.of Dermatology. - 2000. - V.142. - Iss. 2. - P. 321 - 326

240. Proenca N.G., Castro R.M. Penfigo foliaco sulamericano // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo. 1971. - Vol. 26. - P. 115 - 122

241. Proenca N.G., Rivitti E. Antiepithelial antibodies in Brazilian pemphigus folia-ceus // Int. J. Dermatol. 1977. - Vol.16. - P. 799 - 806 •

242. Quinones P.A. Dermatosis ampollosa: Pentigo vulgar. Introduccion // Actas dermo sifiliogr. - 1985. - Vol. 76. - N1 . - P. 63 - 65

243. Redon J., Sorni G., Gonzales Molina A. et al. Pemphigus associated with giant lymph node hyperplasia // Brit. Med. J. -1983. - N6407. - P. 1761 - 1762

244. Rockl H. Uber die Pyodormite vegetante von Hallopeau als benigne Form des Pemphigus vegetans von Neumann nebst einigen Bemerkungen zur pyostomatitis vegetans von McCarthy // Arch. Klin. Exp. Dermatol. 1964. - Vol. 218. - P. 574 -582

245. Roenigk H.H., Deodar S. Pemphigus treatment with azathioprine // Arch. Dermatol. 1973. - Vol.107. - P. 353 - 357

246. Roh J.Y., C.Yee, Z.Lazarova et al. The 120 kDa soluble ectodomain of type XVII collagen is recognized by autoantibodies in patients with pemphigoid and linear IgA dermatosis // Brit.J.of Dermatology. - 2000. - V. 143. - Iss. 1 - P. 104 -106

247. Rosenberg F.R., Sanders S., Nelson C.G. Pemphigus. A 20 year review of 107 patients treated with corticosteroids // Arch. Dermatol. 1976. - Vol. 112. - P.962 -970

248. Roujeau J.C., Andre A., Fabre M.J. et al. Plasma exchange in pemphigus. Uncontrolled study often patients // Arch. Dermatol. 1983. - Vol. 119. - P. 215 -221

249. Ruocco V., Astarita C., Pisani M. Plasmapheresis as an alternative or adjunctive therapy in problem case of pemphigus // Dermatologica. 1984. - Vol. 168. -P. 219-223

250. Ruocco V., Rossi A., Ardenziano C. et al. Pathogenicity of the intercellular antibodies of pemphigus and their periodic removal from the circulation by plasmapheresis // Br.J. Dermatol. 1978. - Vol. 98. - P. 237 - 241

251. Ruocco V., Rossi A., Astarita C. et al. A congenital acantholytic bullous eruption in the newborn infant of a pemphigous mother // Ital. Gen. Rev. Dermatol. 1975-Vol. 12.-P. 169-174

252. Ryan J.C. Pemphigus. A 20 year survey of experience with 70 cases // Arch. Dermatol. 1971. - Vol. 104. - P. 14 - 20

253. Sala F., Berti E., Crosti C. Pemfigo vegetante di Hallopeau. // G. Ital. Dermatol. E Venerol. 1985. - Vol. 2. - P. 141 - 144

254. Sams W.M., Gammon W.R. Mechanism of lesion production in pemphigus and pemphigoid // J. Am. Acad. Dermatol. 1982. - Vol. 6. - P. 431 - 449

255. Sams W.M., Jr., Jordon R.E. Correlation of pemphigoid and pemphigus enti-body titers with activity of disease // Br. J. Dermatol. 1971. - Vol. 84. - P. 7 - 13

256. Sams W.M., Jr., Schur P.H. Studies of the antibodies in pemphigoid and pemphigus // J. Lab. Clin. Med. 1973. - Yol. 82. - P. 249 - 254.

257. Sartoris S., De Santolo G.P., Paggio A.et al. Pemfigo vegetante localizzeto sottomammaric // Chron. dermatol. 1988. - Vol. 19. - I. 745 - 748.

258. Sasaki Т., Satoshi Amano, Toshio Nishiyama et al. Expression of laminin 5, and collagen IV and VII in bullous pemphigoid skin // Archives of Dermatological Research. 1998. - V. 290. - Iss.5. - P.283 - 285

259. Satoh S., M,Seishima, T.Izumi et al. A vesicular variant of bullous pemphigoid with autoantibodies against unidentified 205 and 150 - kDa proteins at the basement membrane zone // Brit.J.of Dermatology. - 1997. - V. 137. - Iss. 5. - P. 768 -769

260. Schiltz J.R., Michel В. Production of epidermal acantholysis in normal human skin in vitro by the IgG fraction from pemphigus serum // J. Invest. Dermatol. -1976.-Vol. 67.-P. 254-260

261. Schissel D.J., David-Bajar K. Esophagitis dissecans superflcialis associated with pemphigus vulgaris. // Cutis. 1999. - Vol. 63. -N 3. - P. 157-160.

262. Schmidt Enno, Boris Bastian, Reinhard Dummer et al. Detection of elevated levels of IL 4, IL - 6, and IL - 10 in blister fluid of bullous pemphigoid // Arch, of Dermatol. Res. - 1996. - V. 288. - Iss.7. - P. 353 - 357

263. Schroeter A., Sams W.M., Jr., Jordon R.E. Immunofluorescent studies of pemphigus foliaceus in a child // Arch. Dormatlol. 1969. - Vol. 100. - P. 736 - 740

264. Scully C. Bullous pemphigoid localized to the mouth // BritJ.of Dermatology.- 1997. V.137. - Iss. 5.- P. 825

265. Setterfield J., S.J.Challacombe and M.M.Black. Bullous pemphigoid localized to the mouth // Brit.J.of Dermatology. 1997. - V.137. - Iss. 5 - P. 825

266. Shumack K.H., Rock G.A. Therapeutic plasma exchange // N. Engl. J. Med. -1984.-Vol. 310.-P. 762-771

267. Siegel J., Eaglatein W.H. High dose methyl prednisolone In the treatnent of bullous pemphigoid // Arch. Dermotol. 1984. - Vol. 120. - P. 1157 - 1165

268. Singer K.H., Hashmoto K., Jensen P.J. et al. Pathogenesis of autoimmunity in pemphigus // Annu Rev. Immunol. 1985. - P. 87 - 108

269. Singer K.H., Sawka N.J., Samavitz H.R. et al. Proteinase activation: Mechanism for cellular dyshesion in pemphigus // J. Invest. Dermatol. 1980. - Vol. 74.- P. 363.

270. Smitt J.H.S. Pemphigus vulgaris in childhood: Clinical features, treatment and prognosis // Pediatr. Dermatol. 1985. Vol. 2. - P. 185 - 190

271. Smolle J. Zur therapie der pemphigus krankheiten // Hautarzt. 1985. - Vol. 36.-P. 96-102

272. Soriano M.L., Martrinez N., Grilli R. et al. Pyodermatitis-pyostomatitis vegetans: report of a case and review of the literature. // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1999. - Vol. 87. - N 3. - P.322-326.

273. Sotirion L., Herszenson S., Jordod R. Childhood pemphigus foliaceus // Arch. Dermatol. 1980. - N 6. - P. 679 - 680

274. Stanley J.R. Pemphigus in dermatology in general medicine. T.B. Fitzpatrick, A.Z.Eisen, K. Wolff, I.M. Freedberg and K.F. Austen, editors. McGraw Hill Inc., N - Y, 1993; 606-15

275. Stanley J.R. Pemphigus. Skin failure mediated by autoantibodies.// JAMA. — 1990.-Vol. 264.-P. 1714-1717.

276. Stanley J.R. Therapy of pemphigus vulgaris. // Arch. Dermatol. 1999. - Vol. 135.-N l.-P. 76-78.

277. Stanley J.R. Understanding of the pathophysiology of pemphigus suggests innovative therapeutic approaches // Brit.J.of Dermatology. 2000. — V.142. - Iss. 2.-P. 209-210.

278. Steiner A., Diem E. Pemphigus vulgaris maligner verlauf // Hautarzt. - 1986. - Vol. 37. - P. 499 - 502

279. Storex J.S., Galen W.K., Nesbitt L.T. et al. Neonatal pemphigus vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. 1982. - Vol.6. - P. 929 - 932

280. Streilein J.W. Lymphocyte traffic. T cell malignacies and the skin // J. Invest. Dermatol. - 1978. - Vol. 71. - P. 167 - 171

281. Streilein J.W. Skin associated lymphoid tissues (SALT): Origins and functions // J. Invest. Dermatol. - 1983. - Vol. 80. - P. 12S - 166

282. Sugerman P.B., M. Bigby. Preliminary functional analysis of human epidermal T-cells // Arch. Dermatol. Res. 2000. - V.292. - N1. - P. 9 - 15

283. Sundergaard K., Carstens J., Zachariae H. The steroid-sparing effect of long-term plasmapheresis in pemphigus: an update. // Ther. Apher. 1997. - Vol. 1. -N2.-P. 155-158.

284. Terpstra H., DeJong M.C., Klokke A.H. In vivo bound pemphigus antibodies in a stillform infant // Arch. Dermatol. 1979. - Vol. 115. - P. 316 - 319

285. Thivolet J., Barthelemy H., Rigot Muller G. et al. Effects of cyclosporine on bullous pemghigoid and pemphigus // Lancet. - 1985 - Vol.1 - P. 334 - 335

286. Thorn G.W., Forsham P.H., Frawley Т.Е. et al. Clinical usefulness of ACTH and cortisone // N. Engl. J. Med. 1950. - Vol. 242. - P. 865 - 872

287. Thornhill M.H., M.Pemberton, J.Buchanan et al. An open clinical trial of sul-phamethoxypyridazine in the treatment of mucous membrane pemphigoid // Brit.J.of Dermatology. 2000. - V.143. - Iss. 1. - P. 117 - 119

288. Tiwari J.L., Terasaki P.I., eds. HLA and disease associations // Chapter 7. -Dermatology. N.Y.: Springer, 1985. - P. 130 - 133

289. Togami H. Immunological aspects of psoriasis // Sixth International Psoriasis Symposhmv.Book of Abstracts. Chicago. - 1994. - P. 196

290. Toribio J., Perez Oliva N. Histopatologia del penfigo vulgar // Actas dermo -sifiliogr. 1985. - Vol. 76. - N 1 - 2. - P. 70 - 72

291. Tsankov Nikolai, Snejina Vassileva, Jivko Kamarashev et al. Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16 year retrospective study (1980 - 1995) // International J. of Dermatology. - 2000. - V.39. - Iss. 2. - P.104 - 108

292. Tsunoda K., Ota Т., Aoki M. et al. Induction of pemphigus phenotype by a mouse monoclonal antibody against the ammo-terminal adhesive interface of desmoglein 3. // J. Immunol. 2003. - Vol. 15. - N 4. - P. 2170-2178.

293. Udey M.C., Stanley J.R. Pemphigus—diseases of antidesmosomal autoimmunity. // JAMA. 1999. - Vol. 282. - N 6. - P. 572-576

294. Urcelay M.L., A.Mcqueen and W.S.Douglas. Cicatricial pemphigoid treated with intravenous immunoglobulin // Brit.J.of Dermatology. 1997. - V. 137. -Iss.3. - P. 477 - 478

295. Venevas A., Perez E. Un caso de penfigo seborreico // Dermatologia (Мех.). -1979. N.2 - 3. - P. 226-228

296. Wakugawa M., K.Nakamura, H.Hino et al. Elevated levels of eotaxin and interleukin 5 in blister fluid of bullous pemphigoid: correlation with tissue eosino-philia // Brit.J.of Dermatology. - 2000. - V. 143. - Iss. 5. - P. 112 - 116

297. Wang B.Y., Krishnan S., Isenberg H.D. Mortality associated with concurrent strongyloidosis and cytomegalovirus infection in a patient on steroid therapy. // Mt. Sinai J. Med. 1999. - Vol. 66. - N 2. - P. 128-132.

298. Wasserstrum N., Laros R. Transplacental transmission of pemphigus // JAMA. 1983.-N 11.-P. 1480- 1482

299. Whittingham S., MacKayy I.R. The pemphigus antibody and immunopathies affecting the thymus // Br. J. Dermatol. 1971. Vol. 84. - P. 1 - 6

300. Williams R.E.A. The antibacterial corticosteroid combination: what is its role in atopic dermatitis? // American Journal of Clinical Dermatology. - 2000. - №1. -P. 211 -215

301. Wojnarowska F., Bhogal H., Black M.M. et al. The immunofluoresccence findings in Indian pemphigus // Brit. J. Dermatol. 1985. - N4. - P. 503 - 504

302. Wolf R., Landau M., Tur E. Early treatment of pemphigus does not improve the prognosis. // J. Europen Academy Dermatol. 1995; 4(2): 131 - 6.

303. Wolff K., Schreiner E. Ultrastructural localization of pemphigus autoantibodies within the epidermis // Nature. 1971. - Vol. 229. - P. 59 - 61

304. Woo T.Y., Solomon A.R., Fairley J.A. Pemphigus vegetans limited to the lips and oral mucosa // Arch. Dermatol. 1985. - N. 2 - P. 271 - 272

305. Xue W., Hashimoto K., Toi Y. Functional involvement of urokinase-type plasminogen activator receptor in pemphigus acantholysis. // J. Cutan. Pathol. -1998. Vol. 25. - N 9. - P. 469-474.

306. Yamada H., Yaguchi H., Takamori K., Ogawa H. Plasmapheresis for the treatment of pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. // Ther. Apher. 1997. -Vol. 1.-N2.-P. 178-182.

307. Zegarelli D.J., Zegarelli E.V. Intraoral pemphigus vulgaris 11 Oral. Surg. -1977. -Yol. 44. -P. 384 -393

308. Zillikens Detlef, Karin Herzele, Matthias Georgi et al. Autoantibodies in a subgroup of patients with linear iga disease react with the ncl6a domain of bp 180 // J. Invest Dermatol. 1999. - V.l 13. - V. 947 - 953

309. Zillikins D., A.Ishiko, M.F.Jonkman et al. Autoantibodies in anti p200 pemphigoid stain skin lacking laminin 5 and type vii collagen // Brit.J.of Dermatology. - 2000. - V.143. - Iss. 5. - P. 1043 - 1046

310. Zone J., Provost T. Bullous disease // Dermatology. 1985. - Vol. 1. - P. 557 -5896)

Оглавление диссертации Макарова, Янина Юрьевна :: 2004 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Макарова, Янина Юрьевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Макарова, Янина Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций