РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Румянцева, Валентина Петровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Румянцева, Валентина Петровна Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

На правах рукописи

Румянцева Валентина Петровна

РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 — акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 А 5 Г 2012

005046571

Москва-2012

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им.И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Баев Олег Радомирович

доктор медицинских наук, профессор

академик РАМН Сухих Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты:

Сичинава Лали Григорьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет Минздравсоцразвития России

Петрухин Василий Алексеевич - доктор медицинских наук, профессор, руководитель акушерского физиологического отделения ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «18» сентября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Механизм развития родовой деятельности остается одним из ключевых вопросов акушерской практики [Сидорова И.С., 2006; Абрамченко В.В., 2006; Сичинава Л.Г. и соавт, 2007; Айламазян Э.К., 2010; Smith R., 2007]. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на ициниацию сократительной деятельности матки [Подтенев А.Д. и соавт., 2006; Mendelson CR., 2009]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы участия иммунологических факторов (специфических субпопуляций лейкоцитов, цитокинов) в развитии родового процесса. Однако большинство исследований направлено на изучение механизмов, приводящих к преждевременным родам [Сидельникова В.М и соавт., 2006; Christiaens I. и соавт, 2008; Akgul Y. и соавт., 2012], тогда как до настоящего времени остаются не до конца изученными причины развития родовой деятельности при своевременных родах.

Имеются данные, свидетельствующие о возрастании уровня провоспалительных цитокинов в тканях маточно-плацентарного комплекса, при инициации родовой деятельности [Chevillard G. и соавт., 2007; Espejel Nunez А., 2008; Houben М.Ь.и соавт., 2009]. Кроме того, особый интерес представляет взаимодействие и влияние определенных цитокинов (ИЛ-Iß, ИЛ-6) на известные активаторы и регуляторы сократительной активности матки (окситоцин, ионы кальция) [Кетлинский С.А. и соавт., 2008].

Учитывая отсутствие четкого понимания механизмов развития родовой деятельности в доношенном сроке, остаются неясными причины, приводящие к перенашиванию беременности. Вместе с тем частота переношенной беременности в популяции составляет от 3 до 10% и не имеет тенденции к снижению на протяжении длительного времени [Стрижаков А.Н. и соавт., 2006; Чернуха Е.А., 2007]. Течение запоздалых родов в сравнении со своевременными сопровождается повышенной в 2-4 раза частотой материнских и перинатальных осложнений [Стрижаков А.Н. и соавт., 2006; Сичинава Л.Г. и соавт., 2007; Чернуха Е.А., 2007; Caughey A.B. и соавт., 2005, 2006; Cheng Y.W. и соавт., 2008; Bruckner Т.А. и соавт., 2008; Moster D.n соавт., 2010].

В настоящее время основными способами профилактики осложнений запоздалых родов являются подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение.

В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% [Петрухин В.А. и соавт., 2009; MacKenzie I.Z., 2006; WHO recommendations for

induction of labour, 2011]. Следует отметить, что родовозбуждение не является безопасной процедурой, а его эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, применяемого метода [Петрухин В.А. и соавт., 2009].

Однако до настоящего времени остается неразработанным дифференциальный подход к выбору препаратов и методов индукции родов, не определены сроки беременности, являющиеся оптимальными для подготовки к родам и родовозбуждения.

Одним из важных условий успешности преиндукции и индукции родов является наличие объективных критериев оценки исходного состояния шейки матки, которые могут быть получены с помощью высокоинформативного ультразвукового исследования [Park К.Н., 2007; Tan P.C. и соавт., 2007; Park К.Н. и соавт., 2009; Tan P.C. и соавт., 2009].

Вышеизложенное обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению.

Цель исследования: изучение роли клинических факторов и системы цитокинов в инициации родов и перенашивании беременности, разработка дифференцированных подходов медикаментозной подготовки к родам и родовозбуждения.

Задачи:

1. Изучить особенности анамнеза, соматического и акушерско-гинекологического статуса, течение беременности и родов и выявить клинические факторы риска перенашивания беременности.

2. Оценить динамику уровня цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и в процессе самопроизвольных родов.

3. Определить полиморфизмы генов цитокинов, ассоциированные с перенашиванием беременности.

4. На основе использования трансвагинальной эхографической диагностики дополнить традиционную оценку состояния шейки матки перед проведением преиндукции и индукции родов.

5. Усовершенствовать подходы к проведению и разработать современный эффективный алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Научная новизна

На основании проведенного исследования определена роль цитокинов в развитии родовой деятельности при своевременных родах. Обнаружена взаимосвязь между уровнем фактора некроза опухоли-a периферической крови в доношенном сроке и перенашиванием беременности. Установлено, что в процессе родов по сравнению с доношенной беременностью происходит выраженное повышение концентрации интерлейкина-10 и фактора некроза

опухоли-а в периферической крови при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора роста-2р. Вышеизложенное позволило сформировать представление об участии системы цитокинов как одной из составляющих процесса своевременного развития родовой деятельности.

Выявлен ряд новых факторов риска перенашивания беременности, в том числе обусловленный особенностями современных условий жизни: первые роды у женщин в возрасте 35 лет и старше, интервал между родами 15 лет и более у повторнородящих пациенток, наличие исходного ожирения.

Впервые установлено наличие специфических полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов — ИЛ-б и ФНО-а, предрасполагающих к перенашиванию беременности.

Выделено три доминирующих клинических фактора, определяющих эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения: исходная зрелость шейки матки, паритет родов, срок родов, при котором начато проведение пре-/индукции.

В результате применения трансвагинальной эхографии, как вспомогательного метода оценки состояния шейки матки, выявлены критерии, позволяющие прогнозировать успешность и эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Практическая значимость

Разработанный подход позволяет провести клинико-лабораторные параллели с целью прогнозирования перенашивания беременности, выделить пациенток группы риска для проведения своевременной коррекции с помощью подготовки шейки матки и родовозбуждения.

Оценка клинических прогностических факторов, а также использование объективных эхографических критериев оценки состояния шейки матки, позволяет осуществлять дифференцированный выбор препаратов и методов для преиндукции и индукции родов, повышает эффективность проводимой терапии, уменьшает частоту осложнений и минимизирует необоснованное их применение.

Разработанные подходы к ведению женщин суммированы в виде алгоритма, который позволяет своевременно организовать диагностический и лечебный процессы, что улучшает исходы при пролонгированной и переношенной беременности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности представляет собой многофакторный процесс, важными составляющими которого являются изменения в системе цитокинов периферической крови, которые выражаются в повышении концентрации фактора некроза опухоли-а

накануне и в активную фазу родов, а также динамическом увеличении уровня интерлейкина-10 от беременности к родам.

2. В этиологии и патогенезе перенашивания беременности выявлена роль генетической предрасположенности к пониженному уровню синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6, вызванная наличием аллели С в промоторной области гена ИЛ-6 (-174) и аллели G в локусе -308 гена ФНО-а. Также обнаружено, что низкий уровень фактора некроза опухоли-a в периферической крови при доношенной беременности является прогностическим фактором запоздалых родов.

3. Новый комплексный подход к подготовке шейки матки и родовозбуждению, основанный на объективной (с учетом эхографических данных) оценке состояния шейки матки, паритета родов, имеющегося запаса времени и выборе оптимального срока беременности, позволяет снизить частоту неблагоприятных исходов, связанных с ее перенашиванием.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя состоит в выборе направления исследования, постановке задач, непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором самостоятельно проведен сбор клинического материала и коллекций биологического материала, ведение и родоразрешение пациенток, участие в проведении ультразвуковых исследований и иммуноферментного анализа, статистическая обработка результатов диссертационной работы и анализ полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на XI Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011), на V Региональном форуме «Мать и дитя» 2011г (Геленджик, 2011); 1-ом Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург, 2011); зарубежных конгрессах: Birth. Clinical challenges in Labor and Delivery (Chicago, USA, 2011), Германо-Российском конгрессе (Berlin, Germany, 2011), XIII European Congress Perinatal Medicine (Paris, France, 2012), а также VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине 2012 г.

Кроме того, положения данной работы были доложены на Научных чтениях, посвященных памяти академика В.И. Кулакова (Москва, 2012) и Всероссийском междисциплинарном образовательном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды: от вершин науки к повседневной практике» (Москва, 2012).

Обсуждение диссертации состоялось на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России 28 мая 2012 г., протокол №10.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 работ в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Внедрение результатов работы в практику

Алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения, созданный на основании результатов исследования, используется в работе родильного отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 38 рисунками. Библиографический указатель включает 175 работ цитируемых авторов, из них на русском языке - 40, на иностранных языках — 135.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач нами были обследованы 423 пациентки, поступившие для родоразрешения в родильное отделение ФГБУ «НЦАГиП» Минздравсоцразвития России в период с 2009 по 2011 гг.

Критериями включения в исследование явились возраст пациенток от 18 до 45 лет, самопроизвольно наступившая, одноплодная беременность, срок гестации 37 недель и более. Критериями исключения послужили: тяжелые системные заболевания, инфекционные и аутоиммунные болезни, аномалии

развития матки, пороки развития плода, преэкламсия, суб- и декомпенсированная фето-плацентарная недостаточность.

Из всех обследованных женщин у 181 пациентки роды были со спонтанным началом, тогда как остальным 242 проводили подготовку шейки матки к родам и родовозбуждение.

Из 423 женщин у 238 роды произошли при сроке беременности от 37 до 40 недель 6 дней. У остальных 185 женщин - в сроке от 41 недели до 42 недель 4 дней. В зависимости от наличия признаков перезрелости у плода они были разделены на 2 подгруппы: с переношенной беременностью (критерий -наличие синдрома Беллентайна-Рунге, п=79) и пролонгированной беременностью (критерий — срок беременности 41 неделя и более при отсутствии перезрелости плода, п=106).

Все женщины, находившиеся под нашим наблюдением, прошли детальное обследование.

Клиническая часть включала сбор анамнеза, общий и акушерско-гинекологический осмотр. В процессе объективного обследования особое внимание уделяли признакам готовности беременной к родам. Оценку состояния шейки матки осуществляли с помощью балльной шкалы E.H. Bishop (1964) в модификации принятой Королевским обществом акушеров-гинекологов Великобритании (2008). При этом шейка матки была расценена как незрелая, если сумма баллов составляла от 0 до 4, недостаточно зрелая — 5-^7 баллов, зрелая - 8-ИЗ баллов.

Прицельное внимание было уделено расчету срока беременности и родов с учетом даты последней менструации, а также результатов ультразвуковых исследований в сроке 11-14 недель.

Инструментальные методы исследования

Инструментальные методы исследования включали: ультразвуковое (оценка характера и количества околоплодных вод, измерение длины и переднезаднего размера шейки матки, оценка состояния цервикального канала и внутреннего маточного зева, измерение толщины миометрия в области нижнего маточного сегмента), допплерометрическое (СДО кровотока в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода) и кардиото кограф ию.

Кроме того, комплекс диагностических мероприятий включал: 1. Иммуноферментнын анализ концентрации цитокинов (ИЛ-10, ФНО-а, ТФР-2Р) периферической крови беременных (п=86).

Определение концентрации данных цитокинов было произведено с помощью наборов реактивов: «Интерлейкин-10-ИФА-БЕСТ», «Интерлейкин-TNF-a-ИФА-БЕСТ», «Bender MedsistemsTOP-2ß», предназначенных для

количественного определения интерлейкинов в биологических жидкостях человека и культуральных средах методом иммуноферментного анализа.

2. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов 9 цитокинов (п=181).

ДНК для генотипирования выделяли из цельной крови с помощью системы выделения «Проба-ГС» (ООО «НПО ДНК-Технология», Россия).

Определение замен одиночных нуклеотидов проводили модифицированным методом «примыкающих проб» (adjacent probes, kissing probes), используя оригинальные олигонуклеотиды [Кофиади И.А., Ребриков Д.В., 2006].

Таблица 2

Перечень исследованных полиморфизмов генов цнтокннов

Rs Тривиальное название Нуклеотидная замена

rsll43627 ИЛ-1Р-31 Т>С

rs2234650 ШИ-RA-15858 с>т

rs315952 ШП-RN -390 Т>С

rs 18723 8 ИЛ-18 -137 G>C

rs3025039 СЭФР-А 936 С>Т

rs2010963 СЭФР-А -634 G>C

rsl800872 ИЛ-10 -592 А>С

rs3212227 ИЛ-12р -1188 С>А

rs 1800795 ИЛ-6-174 G>C

rsl800629 ФНО-а -308 G>A

Статистическая обработка материала

Результаты клинических наблюдений и лабораторно-инструментальных методов исследования были подвергнуты статистической обработке, проведенной на персональном компьютере при помощи программных пакетов: «Statictica 7.0», «MedCalc Statistical», «SPSS Statistics 17.0 for Windows».

Результаты исследования н iix обсуждение Клиническая характеристика пациенток, теченне н исходы беременности и родов

Были изучены особенности исходного состояния и соматического статуса пациенток со своевременными и запоздалыми родами. Возраст обследованных колебался от 18 до 43 лет и не было выявлено статистически значимых различий в возрастных показателях у женщин со своевременными и

запоздалыми родами (р=0,7). При изучении взаимосвязи между возрастом пациенток и паритетом родов было обнаружено, что перенашивание беременности было характерно для первородящих >35 лет по сравнению с обследуемыми младше 35 лет (RR=1,5, р=0,03, 95%С1 1,04-2,2).

При изучении данных соматического анамнеза не было выявлено различий у женщин со своевременными и запоздалыми родами. В дополнение к основным данным мы оценили исходный индекс массы тела женщин. Сочетание исходно имеющегося ожирения и первых предстоящих родов в 1,7 раза чаще встречалось в группе запоздалых родов (RR=1,7, р=0,009, 95%С1 1,15-2,6) по сравнению с первородящими с показателями ИМТ, находящимися в пределах нормы (20,1-24,9 кг/м2). Обнаруженные закономерности подтверждают данные литературы, свидетельствующие о повышении частоты акушерских осложнений у женщин с ожирением (преэклампсии, частоты родовозбуждения и родоразрешения путем операции кесарева сечения) [Чулков В.С. и соавт., 2011; Addo V.N., 2010; Arrowsmith S. и соавт., 2011; Manzanares S.G. и соавт., 2011, Halloran D.R. и соавт., 2012].

При изучении гинекологического анамнеза были выявлены особенности менструального цикла. У женщин с перенашиванием беременности дисфункция яичников и длинный цикл (34 дня и более) встречались статистически значимо чаще (р=0,008 и 0,0001, соответственно).

Длительность перерыва между предыдущими и настоящими родами у повторнородящих женщин варьировала от 2 до 19 лет. Дифференцированное изучение различной продолжительности перерыва между родами и сроков развития родовой деятельности при последующей беременности позволило обнаружить, что перенашивание беременности было характерно для повторнородящих с перерывом между родами 15 лет и более (RR=2,0, р=0,002, 95%С1 1,3-3,2). Также выявлено, что перенашивание при последующей беременности встречается в 2,4 раза чаще при наличии запоздалых родов в анамнезе (RR=2,36, р<0,0001, 95%С1 1,6-3,4).

К особенностям течения беременности и родового процесса при перенашивании относились: увеличение частоты маловодия в 3,4 раза и мекониального окрашивания околоплодных вод в 7,8 раза (р=0,006 и р=0,0004, соответственно). Уменьшение количества околоплодных вод может быть связано со снижением скорости кровотока в почечных артериях плода, что приводит к снижению фильтрационной функции почек [Oz A.U. и соавт., 2002; Cunningham F.G. и соавт., 2005]. Типичной для течения запоздалых родов явилась тенденция к увеличению частоты первичной слабости родовой деятельности (р=0,06) и возрастание частоты осложнений III и раннего

послеродового периодов (плотное прикрепление плаценты, дефект последа) в 3,4 раза (р=0,053).

При изучении общей частоты абдоминального разрешения у обследованных женщин было обнаружено, что при перенашивании беременности частота кесарева сечения была в 4,7 раза выше по сравнению с таковой при своевременных родах (ИЛ-4,7, р=0,0001, 95%С12,1-10,4).

Во всех наблюдениях родились живые дети. Была выявлена тенденция к снижению балльной оценки по шкале Апгар на 5 минуте жизни новорожденных при запоздалых родах (р=0,06). Кроме того, частота рождения крупных детей была в 2,7 раза выше, чем при своевременных родах (р=0,01).

Содержание цнтокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и активной фазе своевременных и запоздалых родов

В настоящее время большой интерес вызывает изучение роли эндогенных медиаторов межклеточного взаимодействия - цитокинов, обеспечивающих протекание ряда физиологических функций в организме, к которым относится и своевременное развитие родовой деятельности.

В доношенном сроке беременности уровень трансформирующего фактора роста-2(3 варьировал от 207,5 до 535,7 пг/мл, при этом медиана его концентрации составила 331,3 пг/мл (293,5-448,4). Не было обнаружено различий в содержании данного цитокина в зависимости от времени развития родовой деятельности (своевременного или запоздалого) (р=0,5). Также не выявлено изменений концентрации ТФР-2Р в активную фазу родов у обследуемых пациенток (331,3 уб 383,4; р=0,6).

Иммуноферментный анализ сывороток крови, взятых у женщин в доношенном сроке беременности, выявил, что концентрация интерлейкина-10 варьировала от 3,6 до 42,7 пг/мл. Не было обнаружено статистически значимых различий в содержании данного цитокина во время беременности у пациенток со своевременными и запоздалыми родами (р=0,7).

Характерным для активной фазы родов явилось трехкратное повышение уровня ИЛ-10 по сравнению с доношенным сроком беременности (11,7 ув 29,9 пг/мл; р=0,03), как при своевременных(от 10,6 до 23 пг/мл; р=0,01), так и запоздалых родах (12,2 уб 54 пг/мл, р=0,06).

Уровень фактора некроза опухоли-а в доношенном сроке беременности составил 2,06 пг/мл (1,97-3,97) для пациенток со своевременными родами и 0,6 пг/мл (0,42-1,7) у женщин с запоздалыми родами (р=0,003). С помощью ЯОС-анализа было обнаружено, что концентрация ФНО-а<0,946 пг/мл с 80% чувствительностью и 100% специфичностью позволяет выделить пациенток, имеющих риск перенашивания беременности (р=0,015, площадь под кривой — 86%).

В активной фазе родов имелась тенденция к повышению уровня данного цитокина по сравнению с доношенным сроком беременности.

Полиморфизмы генов щгтокинов у женщин со своевременными и запоздалыми родами

На основании анализа полученных данных было обнаружено, что у пациенток со своевременным и запоздалым развитием родовой деятельности нет различий в частоте встречаемости аллелей и генотипов следующих генов: ИЛ-12Р в локусе -1188 (С>А), ИЛ-10 в области -592 А>С и в двух позициях гена СЭФР-А (936 ОТ и -634 G>C). Кроме того, определение полиморфизмов генов цитокинов, относящихся к членам семейства интерлейкина-1, не выявило их клинической значимости в отношении перенашивания беременности.

Проведенный генетический скрининг выявил специфические различия в полиморфизмах генов, кодирующих белки провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а в группах пациенток со своевременными и запоздалыми родами.

У пациенток со своевременными родами частота встречаемости аллели С в гене ИЛ-6 (-174 G>C) составила 39%, у женщин с запоздалым развитием родовой деятельности - 56%. Проведенный анализ показал, что перенашивание беременности встречается в 2 раза чаще у женщин, имеющих в генотипе данный полиморфный аллель (р=0,01).

Также нами было выявлено, что для пациенток со своевременным развитием родовой деятельности был характерен гомозиготный вариант аллели G гена ИЛ-6. В то время как перенашивание беременности встречалось в 5 раз чаще у женщин с наличием генотипов С/С и G/C по сравнению с G/G (OR=4,9, р=0,01, 95%С1 1,4-17,8)

Точечная замена нуклеотидов (G>A) в районе промотора гена ФНО-а в позиции -308 встречалась у 13% женщин, родивших своевременно и у 4% пациенток с запоздалыми родами. В тоже время пациентки гомозиготные по аллели G в подавляющем большинстве наблюдений (95,8%) перенашивали беременность (р=0,02).

Сочетание в генотипе женщин выявленных особенностей генов ИЛ-6 (аллель С в области-174) и ФНО-а (генотип GG в позиции -308) сопровождалось повышением частоты запоздалых родов в 7,4 раза (OR=7,4, р=0,0007, 95%С12,3-23,6).

Индукцня родов: методы, эффективность, предикторы успешности Нами были изучены результаты подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения у 223 пациенток.

В зависимости от балльной оценки мы разделили женщин на 3 группы: с незрелой, недостаточно зрелой и зрелой шейкой матки. Для преиндукции и

индукции родов были использованы: антипрогестин - мифепристон, аналог простагландина Е2 - динопростон (0,5 мг) и амниотомия.

Незрелая шейка матки

В зависимости от используемых препаратов пациентки были разделены на 2 подгруппы: с преиндукцией мифепристоном (п=67) и простагландинсодержащим гелем (п=21).

В результате проведения подготовки шейки матки у 59% женщин самостоятельно развилась родовая деятельность. В 26% наблюдений у беременных было отмечено созревание шейки матки, при этом увеличение балльной оценки по шкале Bishop произошло в среднем на 2,2 балла. У остальных женщин (14,8%) эффект от проводимой преиндукции не был достигнут и изменений в состоянии шейки матки не было.

После преиндукции мифепристоном у 61% первородящих и 75% повторнородящих женщин развилась регулярная родовая деятельность, при введении динопростона - у 50% и 42,9% пациенток, соответственно. После применения мифепристона по сравнению с аналогом ПГЕ2 у первородящих регулярная родовая деятельность развивалась в 1,6 раза чаще (RR=1,6, р=0,02, 95%С11,1-2,3).

Дифференцированный анализ эффективности подготовки шейки матки позволил обнаружить, что у первородящих женщин частота продолжения преиндукции в связи с недостаточным эффектом после применения мифепристона и динопростона не различалась. Тогда как для повторнородящих пациенток после использования динопростона необходимость в дополнительных методах возникала в 2 раза чаще (р=0,03). После продолжения подготовки шейки матки при изначально недостаточном эффекте от преиндукции, роды через естественные родовые пути после мифепристона происходили в 2 раза чаще по сравнению с динопростоном (RR=1,9, р=0,04, 95% CI 1,04-3,3).

После преиндукции мифепристоном отсутствие влияния на состояние шейки матки было отмечено у 11,7% первородящих пациенток, после введения простагландинсодержащего геля — у 28,6%.

В процессе родов после преиндукции динопростоном слабость родовой деятельности у пациенток развивалась в 2 раза чаще, чем при использовании мифепристона (RR-2,0, р=0,04, 95%С1 1,04-3.7).

В подгруппе мифепристона роды через естественные родовые пути произошли у 65% женщин, в подгруппе динопростона — в половине наблюдений (50%). Остальные пациентки были родоразрешены путем кесарева сечения. Основными показаниями к операции послужили аномалии родовой деятельности, клинически узкий таз, признаки гипоксии плода по данным КТГ.

С целью подготовки к родам у пациенток с недостаточно зрелой шейкой матки применяли мифепристон, динопростон и амниотомию. У первородящих женщин после преиндукции мифепристоном и динопростоном родовая деятельность развилась в 82,6% и 62,5% наблюдений, соответственно. После амниотомии - у 72,2% пациенток, остальным родовозбуждение было продолжено инфузией окситоцина. При использовании мифепристона родовая деятельность у первородящих пациенток развивалась в 2 раза чаще, чем при интрацервикальном введении динопростона (1111=1,9, р=0,01, 95%С11,2-3,3). У повторнородящих при использовании вышеуказанных методов родовая деятельность развилась в 63,6%, 50% и 81,8% наблюдений, соответственно. Частота аномалий родовой деятельности возрастала от 11,5% до 20,7% и 31,8% при использовании мифепристона, ПГЕ2 и амниотомии, соответственно. При этом родовозбуждение амниотомией сопровождалось достоверным увеличением частоты слабости родовой деятельности в 1,7 раза по сравнению с мифепристоном (Ш1=1,9, 95%С1 1,1-3,1, р=0,02).

Роды через естественные родовые пути произошли у 84,6% пациенток после применения мифепристона, у 90% после динопростона и в 77,3% после амниотомии. Остальные пациентки были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Применение амниотомии с целью родовозбуждения увеличивало риск абдоминального родоразрешения в 1,7 раза по сравнению с медикаментозными методами (Ю1=1,7, р=0,03, 95% С1 1,1-2,8). У первородящих женщин частота кесарева сечения была одинаковой после преиндукции мифепристоном и динопростом (15,8% и 15%, соответственно), тогда как родовозбуждение амниотомией приводило к ее увеличению более чем в 2 раза (38,5%).

Большинству пациенток со зрелой шейкой матки была произведена амниотомия (80%), при этом лишь у 1 женщины возникла необходимость в продолжении родовозбуждения путем внутривенного капельного введения окситоцина.

После родовозбуждения мифепристоном и динопростоном активной фазы родов достигли все пациентки. Кроме того, ни в одном из наблюдений не было аномалий родовой деятельности. В подгруппе амниотомии у 1 женщины была диагностирована вторичная слабость родовой деятельности, которая была купирована введением утеротоников.

Ультразвуковые предикторы успешности подготовки шейки матки к родам н родовозбуждения

Как свидетельствуют данные литературы, общепринятое клиническое определение зрелости шейки матки является субъективным и, несмотря на применение балльной оценки, которая позволяет обобщить ряд клинических

критериев, имеется необходимость в стандартизации и уточнении данных. В связи с этим для объективизации параметров оценки состояния шейки матки применяют эхографическое исследование.

С целью выявления эхографических показателей, которые имеют наибольшую практическую значимость в оценке состояния шейки матки и нижнего маточного сегмента, нами были обследованы 100 женщин, которым перед подготовкой шейки матки к родам и родовозбуждением проводили ультразвуковое исследование.

При анализе данных было обнаружено, что при наличии длины шейки матки >26 мм необходимость в дополнительных методах индукции возникала в 1,4 раза чаще (р=0,02), чем при наличии более короткой шейки матки (25 мм и менее)

Кроме того, частота кесарева сечения в связи с отсутствием эффекта от пре- или индукции родов, была выше в 1,6 раза при длине шейки матки >26 мм (р=0,003).

При сомкнутом цервикальном канале по сравнению с открытым, имелось статистически значимое увеличение частоты неэффективности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения (1111=1,3, р=0,03, 95%С1 1.02-1,5).

Детальный анализ взаимосвязи между наличием открытого внутреннего зева и успешности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения выявил следующие закономерности. При наличии сомкнутого внутреннего зева по сравнению с открытым, отсутствие эффекта, необходимость применения дополнительных методов, а также аномалии родовой деятельности встречались в 3-4,1 раза чаще по сравнению с открытым (р<0,0001).

При толщине миометрия в области нижнего маточного сегмента 3 мм и более неэффективность применяемых методов подготовки к родам встречалась в 1,7 раза чаще (р=0,002).

Трансабдоминальное сканирование с оценкой количества околоплодных вод позволило выявить, что при маловодий риск кесарева сечения в связи с отсутствием эффекта от подготовки шейки матки возрастает в 1,5 раза (р=0,029). Следует отметить, что кардиотокографические признаки нарушений сердечного ритма плода появлялись в 1,7 раза чаще у пациенток с диагностированным маловодием по сравнению с женщинами, количество околоплодных вод у которых было нормальным (Ш1=1,7, р=0,04, 95% С1 1,022,9).

выводы

1. Факторами риска перенашивания беременности являются нарушения менструального цикла, самопроизвольный выкидыш и запоздалые роды в анамнезе, прибавка веса за время беременности > 20 кг. Кроме того, у первородящих женщин - возраст старше 35 лет и исходное ожирение, у повторнородящих - перерыв между родами 15 лет и более.

2. Для переношенной беременности и запоздалых родов характерно увеличение частоты маловодия и мекониального окрашивания околоплодных вод в 3,4 и 7,8 раза, первичной слабости родовой деятельности в 2,5 раза, осложнений III и раннего послеродового периода (дефект последа и плотное прикрепление плаценты) в 3,4 раза, частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения в 4,7 раза, рождения крупных детей в 2,7 раза по сравнению со своевременными родами.

3. Уровень ФНО-а в сыворотке крови при доношенной беременности, у женщин которые впоследствии родили своевременно был в 3,4 раза выше, чем у тех, кто перенашивал беременность (2,06 уб. 0,6 пг/мл). Концентрация ФНО-а <0,946 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 100% прогнозирует перенашивание беременности.

4. По сравнению с доношенной беременностью при развитии родов в периферической крови наблюдается повышение концентрации фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-10 при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора роста-2р.

5. Наличие аллели С в гене ИЛ-6 (-174) и гомозиготного генотипа по аллели в гена ФНО-а (-308) связано с перенашиванием беременности. Сочетание данных генетических особенностей повышает шансы запоздалых родов в 7,4 раза.

6. Ультразвуковыми признаки эффективности преиндукции и индукции родов являются: длина шейки матки 25 мм и менее, наличие открытого цервикального канала и внутреннего маточного зева, толщина миометрия в области нижнего маточного сегмента<3 мм.

7. Маловодие (индекс амниотической жидкости < 8см) повышает риск неэффективности родовозбуждения и вероятность развития гипоксии плода в процессе его проведения в 1,5-2 раза.

8. Дифференцированный подход к выбору метода подготовки к родам должен учитывать клиническую и эхографическую оценку зрелости шейки матки, паритет родов, срок беременности и имеющийся запас времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для улучшения материнских и перинатальных исходов, связанных с перенашиванием беременности рекомендовано:

• выделять пациенток группы риска по перенашиванию беременности: первородящие 35 лет и старше; с наличием исходного ожирения; повторнородящие женщины с перерывом между родами 15 лет и более, с выкидышами и/или запоздалыми родами в анамнезе, дисфункцией яичников, длинным менструальным циклом; полиморфизмом генов цитокинов -интерлейкина-6 (-174 С>С) и фактора некроза опухоли-а (-308 С>А);

• в группе риска рекомендовано определение уровня ФНО-а в сроке беременности 39-40 недель. При этом его значение <0,946 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью 100% позволяет прогнозировать риск перенашивания беременности, что следует учитывать при определении тактики ведения пациенток.

• с целью уточнения предполагаемой даты родов (40 недель) необходимо учитывать длительность и регулярность менструального цикла, клинико-лабораторные данные, подтверждающие дату овуляции, а также использовать результаты ранних ультразвуковых исследований (11-14 недель), что позволяет предотвратить ошибочную постановку диагноза перенашивания беременности;

• при наличии показаний к индукции родов уточнить данные анамнеза, провести полное клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациенток с целью выявления противопоказаний со стороны матери и плода к проведению подготовки шейки матки и родовозбуждения.

• для оценки степени готовности матки к родам следует дать ее клиническую характеристику в баллах по шкале Бишоп; провести измерение длины шейки матки, оценить состояние цервикального канала и внутреннего зева, толщины миометрия в области нижнего маточного сегмента с помощью трансвагинального ультразвукового исследования. Прогностически благоприятными критериями являются оценка 8 баллов и более по шкале Бишоп, длина шейки матки 25 мм и менее, открытый цервикальный канал и внутренний зев, толщина миометрия нижнего сегмента <3 мм.

Подготовку шейки матки и родовозбуждение следует проводить с учетом следующих общих принципов (рисунки 1, 2, 3):

• при наличии незрелой шейки матки вне зависимости от паритета родов преимущественным методом преиндукции является использование мифепристона

• при наличии недостаточно зрелой шейки матки выбор препарата определяется паритетом родов у женщины. Первородящим пациенткам

рекомендовано применение мифепристона, для повторнородящих с одинаковой степенью эффективности можно использовать мифепристон и динопростон. Амниотомия не рекомендована пациенткам с недостаточной зрелостью шейки матки. • при наличии зрелой шейки матки с равной степенью эффективности могут быть использованы все методы, при этом выбор определяется запасом времени: для максимально быстрого получения эффекта применима амниотомия, следующим по длительности подготовки является преиндукция динопростоном и наиболее длительное время по сравнению с предыдущими методами занимает мифепристон.

Каждый этап проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения должен сопровождаться тщательной оценкой состояния матери и плода с ежедневным кардиомониторным контролем.

Зрелая шейка матки

Амниотомия

Спонтанные роды

Недостаточный эффект

Механические методы

Рисунок 1. Алгоритм преиндукции при незрелой шейке матки.

Мифепристон

- ?

окситоцин

(___.

( Нет родовой I [ деятельности

Чистые воды

Зрелая шейка матки

8 баллов и более

Примесь мекония в водах

Рисунок 3. Алгоритм индукции при зрелой шейке матки

амниотомия

¡й&яаМв

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Румянцева В.П., Баев O.P. Родовозбуждение и исходы родов при перенашивании беременности // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010,- С.209-210.

2. Иммунокомпетентные клетки децидуальной ткани при перенашивании беременности / В.Н. Верясов, O.P. Баев, В.П. Румянцева, Н.К. Матвеева // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. - М., 2010.- С.41-42.

3. Румянцева В.П. Ультразвуковые предикторы эффективности индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. -M, 2011.-С.184.

4. Интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста - ß2 в периферической крови женщин при своевременных и запоздалых родах / В.П. Румянцева, Г.Т. Сухих, O.P. Баев, В.Н. Верясов // Мать и дитя. Материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011,- С.184-185.

5. Баев O.P., Румянцева В.П., Бурдули Г.М. Результаты применения миферистона в пре-/индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. - М., 2011. - С. 15-16.

6. Прогностические факторы эффективности мифепристона в подготовке к родам / O.P. Баев, Румянцева В.П., Г.М. Бурдули, O.JI. Полянчикова // Акушерство и гинекология. 2011. - №8,- С.91-95.

7. Продолжительность «нормальных» родов в современных условиях / O.P. Баев, C.B. Рубцова, О.Н. Васильченко, В.П. Румянцева, Н.В. Александрова// Акушерство и гинекология. 2012.- №1,- С. 49-54.

8. Баев O.P., Румянцева В.П. Мифепристон в преиндукции и индукции родов // Фарматека. - 2011. - №13. С.75-79.

9. Особенности течения родов на фоне аналгезии / C.B. Рубцова, O.P. Баев, C.B. Сокологорский, В.П. Румянцева // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сб. тезисов. М., 2011.- С.63-64.

10. Румянцева В.П., Рубцова C.B., Баев O.P. Эффективность преиндукции и течение родов при пролонгированной беременности // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сб. тезисов. М„ 2011.- С.64-66.

11. Интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста - ß2 в периферической крови женщин при своевременных и запоздалых родах. / В.П. Румянцева, Г.Т. Сухих, O.P. Баев, В.Н. Верясов //Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. - С.184-185.

12. Баев O.P., Румянцева В.П., Бурдули Г.М. Результаты применения мифепристона в пре-/индукции родов // Мать и дитя: материалы XII Всероссийского научного форума. М., 2011. - С.15-16.

13. Особенности течения самопроизвольных родов в современных условиях / C.B. Рубцова, O.P. Баев, O.JI. Полянчикова, О.Н. Васильченко, В.П. Румянцева, Н.В. Александрова // Мать и дитя: материалы V Регионального научного форума. Геленджик, 2011. - С. 116-117.

14. Преиндукция и индукция родов у пациенток с предполагаемыми крупными размерами плода / В.П. Румянцева, Г.М. Бурдули, O.P. Баев, C.B. Рубцова // Мать и дитя: материалы V Регионального научного форума. -Геленджик, 2011. - С.117-118.

15. Динамика содержания интерлейкина-10 в периферической крови в доношенном сроке беременности и родах / В.П. Румянцева, Г.Т. Сухих, O.P. Баев, В.Н. Верясов, О.Н. Васильченко, О.А. Козлова // Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2012. - С. 88-89.

16. Румянцева В.П., Баев O.P. Эффективность и исходы родовозбуждения при пролонгированной и переношенной беременности // Акушерство и гинекология. - 2011.- № 6. - С. 47-52.

17. Баев O.P., Румянцева В.П., Верясов В.Н. Роль лейкоцитов и цитокинов в развитии и регуляции родовой деятельности // Акушерство и гинекология. - 2011. -№8. - С.11-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИЛ- интерлейкин

ИЛ-1РА - интерлейкин-1 рецепторный антагонист

ИМТ — индекс массы тела

ММП-9 - матриксная металлопротеиназа-9

мРНК - матриксная рибонуклеиновая кислота

ПГЕ2 - простагландин Е2

ШТ2а - простагландин Р2альфа

СДО - систоло-диастолическое отношение

СЭФР — сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ТФР-2Р - трансформирующий фактор роста- 2 бета

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

CI — confidence interval, доверительный интервал

OR - odds ratio, отношение шансов

ROC - receiver operating system

RR - relative risk, относительный риск

Подписано в печать 19.06.2012 Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 Экз. Заказ № 417 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39

Оглавление диссертации Румянцева, Валентина Петровна :: 2012 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙЗ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ РОДОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ И ПЕРЕНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .Традиционные представления о механизмах развития родовой деятельни

1.2.Цитокины и их роль в развитии родов

1.3 .Перенашивание беременности: механизмы развития и клиничие екты

1.4.Индукция родов:временные екты

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиничая характерика оедованных женщин

2.2. Методы ледования

ГЛАВА Ш.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Клиничая характерика пациенток и теченияоевременных и запоздалых родов

3.2.Содержание цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и активной фазе своевременных и запоздалых родов

3.3.Полиморфизмы генов цитокинов у женщиноевременными и запоздалыми родами

3.4. Индукция родов: методы, эффективнь, предикторы ешни

3.4.1. Клиничие екты подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения

3.4.2. Ультразвуковые предикторы успешности подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения

ГЛАВА 1У.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ.С.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Румянцева, Валентина Петровна, автореферат

Механизм развития родовой деятельности остается одним из ключевых вопросов акушерской практики [2, 29, 152]. В последние годы в мировой науке представлены новые концептуальные воззрения на ициниацию сократительной деятельности матки [19, 126]. В частности, внимание ученых привлекли вопросы участия иммунологических факторов (специфических субпопуляций лейкоцитов, цитокинов) в развитии родового процесса.

Имеются данные, свидетельствующие о возрастании уровня провоспалительных цитокинов в тканях маточно-плацентарного комплекса, обусловленном инициацией родовой деятельности [100, 109, 158]. Кроме того, особый интерес представляет взаимодействие и влияние определенных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6) на известные активаторы и регуляторы сократительной активности матки (окситоцин, ионы кальция) [11]. Однако большинство исследований направлено на изучение механизмов, приводящих к преждевременным родам [28, 43, 107], тогда как до настоящего времени остаются не до конца изученными причины развития родовой деятельности при своевременных родах.

Учитывая отсутствие четкого понимания механизмов развития родовой деятельности в доношенном сроке, остаются неясными причины, приводящие к перенашиванию беременности. Вместе с тем частота переношенной беременности в популяции составляет от 3 до 10% и не имеет тенденции к снижению на протяжении длительного времени [10, 31, 32, 35]. Течение запоздалых родов в сравнении со своевременными сопровождается повышенной в 2-4 раза частотой материнских и перинатальных осложнений (разрывы промежности 3 и 4 степени, послеродовые кровотечения, мекониальная аспирация, детский церебральный паралич и пр.) [15, 31, 32, 35, 56, 61, 62, 63, 138].

Основными путями решения проблемы перенашивания беременности являются изучение причин и механизмов развития данного состояния, что позволит воздействовать на определенные звенья патогенеза. В настоящее время основными способами профилактики осложнений запоздалых родов является применение методов подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

В последние годы в акушерстве наблюдается увеличение частоты индукции родов и в развитых странах частота индуцированных родов достигает 20-25% [1, 4, 30, 118, 171]. Следует отметить, что родовозбуждение не является безопасной процедурой, а его эффективность зависит от правильного выбора показаний и противопоказаний, времени проведения, применяемого метода.

Вышеизложенное обусловливает необходимость оптимизации подходов к подготовке шейки матки и родовозбуждению, а также создание алгоритмов их проведения.

I. Изучить особенности анамнеза, соматического и акушерско-гинекологического статуса, течение беременности и родов и выявить клинические факторы риска перенашивания беременности.

II. Оценить динамику уровня цитокинов в периферической крови в доношенном сроке беременности и в процессе самопроизвольных родов.

III. Определить полиморфизмы генов цитокинов, ассоциированные с перенашиванием беременности.

IV. На основе использования трансвагинальной эхографической диагностики дополнить традиционную оценку состояния шейки матки перед проведением преиндукции и индукции родов.

V. Усовершенствовать подходы к проведению и разработать современный эффективный алгоритм подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения.

Научная новизна.

На основании проведенного комплексного клинического и лабораторно-инструментального исследования была определена роль цитокинов в развитии родовой деятельности при своевременных родах. Обнаружена взаимосвязь между уровнем фактора некроза опухоли-а периферической крови в доношенном сроке и перенашиванием беременности. Установлено, что в процессе родов по сравнению с доношенной беременностью происходит выраженное повышение концентрации интерлейкина-10 и фактора некроза опухоли-а в периферической крови при сохранении стабильного уровня трансформирующего фактора pocTa-2ß. Вышеизложенное позволило сформировать представление об участии системы цитокинов как одной из составляющих процесса своевременного развития родовой деятельности.

Дополнены и расширены представления об особенностях течения запоздалых родов.

Впервые установлено наличие специфических полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а, предрасполагающих к перенашиванию беременности.

Выделено три доминирующих клинических фактора, определяющих эффективность подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения, к которым относятся исходная зрелость шейки матки, паритет родов, срок родов, при котором начато проведение пре-/индукции.

Практическая значимость.

Оценка клинических прогностических факторов, а также использование объективных эхографических критериев оценки состояния шейки матки, позволяет осуществлять дифференцированный выбор препаратов и методов для преиндукции и индукции родов, что позволяет повысить эффективность проводимой терапии, уменьшает частоту осложнений и минимизирует необоснованное их применение.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Развитие родовой деятельности в доношенном сроке беременности является многофакторным процессом, одной из важных составляющих которого являются изменения в системе цитокинов периферической крови, выражающиеся в повышении концентрации фактора некроза опухоли-а как накануне родов, так и в процессе их активной фазы, а также наличии динамического увеличения уровня интерлейкина-10 от беременности к родам.

2. В этиологии и патогенезе перенашивания беременности выявлена роль генетической предрасположенности к пониженному уровню синтеза провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-6, вызванная наличием аллели С в промоторной области гена ИЛ-6 (-174) и аллели в в локусе -308 гена ФНО-а. Также обнаружено, что низкий уровень фактора некроза опухоли-а в периферической крови при доношенной беременности является прогностическим фактором запоздалых родов.

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ"

выводы

2. Для переношенной беременности и запоздалых родов характерно увеличение частоты маловодия и мекониального окрашивания околоплодных вод в 3,4 и 7,8 раза, первичной слабости родовой деятельности в 2,5 раза, осложнений раннего послеродового периода (дефект последа и полное плотное прикрепление плаценты) в 3,4 раза, частоты родоразрешения путем операции кесарева сечения в 4,7 раза, рождения крупных детей в 2,7 раза по сравнению со своевременными родами.

6. Ультразвуковыми признаками эффективности преиндукции и индукции родов являются: длина шейки матки 25 мм и менее, наличие открытого цервикального канала и внутреннего маточного зева, толщина миометрия в области нижнего маточного сегмента<3 мм.

7. Маловодие (индекс амниотической жидкости < 8см) повышает риск неэффективности родовозбуждения и вероятность развития гипоксии плода в 1,5-2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для улучшения материнских и перинатальных исходов, связанных с перенашиванием беременности рекомендовано:

• выделять пациенток группы риска по перенашиванию беременности: первородящие 35 лет и старше; с наличием исходного ожирения; повторнородящие женщины с перерывом между родами 15 лет и более, с выкидышами и/или запоздалыми родами в анамнезе, дисфункцией яичников, длинным менструальным циклом; полиморфизмом генов цитокинов - интерлейкина-6 (-174 С>С) и фактора некроза опухоли-а (-308 0>А);

• с целью уточнения предполагаемой даты родов (40 недель) необходимо учитывать длительность и регулярность менструального цикла, клйнико-лабораторные данные, подтверждающие дату овуляции, а также использовать результаты ранних ультразвуковых исследований (1114 недель), что позволяет предотвратить ошибочную постановку диагноза перенашивания беременности;

Подготовку шейки матки и родовозбуждение следует проводить с учетом следующих общих принципов (алгоритм, схема 1, 2, 3):

• при наличии недостаточно зрелой шейки матки выбор препарата определяется паритетом родов у женщины. Первородящим пациенткам рекомендовано применение мифепристона, для повторнородящих с одинаковой степенью эффективности можно использовать мифепристон и динопростон. Амниотомия не рекомендована пациенткам с недостаточной зрелостью шейки матки.

• при наличии зрелой шейки матки с равной степенью эффективности могут быть использованы все методы, при этом выбор определяется запасом времени: для максимально быстрого получения эффекта применима амниотомия, следующим по длительности подготовки является преиндукция динопростоном и наиболее длительное время по сравнению с предыдущими методами занимает мифепристон. Каждый этап проведения подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения должен сопровождаться тщательной оценкой состояния матери и плода с ежедневным кардиомониторным контролем.

Рисунок 1. Алгоритм преиндукции при незрелой шейке матки.

Незрелая шейка матки

1-4 балла

Спонтанные роды

Недостаточный эффект

Динопростон

Зрелая шейка матки

Нет эффекта

Нет эффекта Ч

Амниотомия

Кесарево сечение

Механические методы

Рисунок 3. Алгоритм индукции при зрелой шейке матки

Зрелая шейка матки

8 баллов и более

Амниотомия

Нет родовой деятельности окситоцин

Нет эффекта, недостаточный

Чистые воды г

Наблюдение 4-6часов

Эффективная -X родовая деятельность

Примесь мекония в водах

Повторная оценка ситуации, степень окрашивания, данные КТГ г N Нет родовой деятельности

Г у

Кесарево

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Румянцева, Валентина Петровна

1. Абрамченко В. В., Абрамян Р. А., Абрамян JL Р. Индукция родов и их регуляция простагландинами. — СПб.: Элби, 2005. — с. 158.

2. Абрамченко В.В. Родовая деятельность и ее регуляция. СПб.: Элби,2006. с.387.

3. Айламазян Э.К. Акушерство. Учебник. - 4-е изд., доп. - СПб.: СпецЛит, 2003.- с.528.

4. Айламазян Э.К. Подготовка беременных к родам. Методическое пособие. Санкт-Петербург: Издательство Н-Л, 2007.- с.36.

5. Айламазян Э.К., Кулаков В. И., Радзинский В. Е. «Акушерство. Национальное руководство»— Изд.: ГЭОТАР-Медиа, 2009 г.

6. Баев O.P. Подготовка шейки матки к родам // Фарматека. 2010.-№14.-С.31-36.

7. Баев O.P., Калинина Е.М. Применение мифепристона в акушерской практике // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2004. №4. - С.80-84.

8. Беременность и роды у женщин старше 40 лет объективная реальность современного акушерства / Подзолкова Н.М., Назарова C.B., Доскин В.А. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011.- Т. 1. №10. - С.44-50.

9. Гаспарян Н.Д., Карева E.H. Мифепристон в подготовке и индукции родов//Акушерство и гинекология. 2008. - №3. - С.50-53.

10. Караганова Е. Я., Орешкова И. А. Перинатальные исходы при переношенной беременности // Охрана здоровья матери и ребенка 2003: материалы 5-го научного форума. — М., 2003. — С. 119-120.

11. И.Кетлинский С. А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - с.552.

12. Клиническая эффективность применения мифепристона при доношенной беременности / Синчихин С.П., Мамиев О.Б., Галкина H.H. и др. //Акушерство и гинекология. 2009.- №5. - С.56-58.

13. И.Кофиади И. А., Ребриков Д. В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. 2006. - Т. 42 ., №1). - С. 22.

14. Медведев М.В. Основы ультразвукового исследования в акушерстве. Практическое пособие для врачей. М.: Реал Тайм, 2006. с.96: ил.

15. Место абдоминального и влагалищного оперативного родоразрешения в современном акушерстве. Реальность и перспективы / Краснопольский В.И., Логутова Л.С., К.Н., Петрухин В.А. и др. // Акушерство и гинекология. 2012.- С.4-8.

16. Миляева Н.М., Ковалев В.В., Лебедева Л.М. Оценка эффективности и безопасности применения Мифепристона для преиндукции и индукции родов // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007. -Т.4, №6. С. 18-21.

17. Подтенев А.Д., Стрижова Н.В. Аномалии родовой деятельности: Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство». 2006. - 128 с.

18. Принципы ведения осложненных родов / Савельева Г.М., Караганова Е.Я., Шалина Р.И. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012,- Т.1, №11. - С.68-74.

19. Радзинский В. Е., С.А.Князев, И.Н.Костин. Акушерский риск: Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца — Изд.: Эксмо, 2009 г.

20. Регуляция протеолитической активности периферических нейтрофилов у первобеременных женщин в процессе подготовки организма к родам / Посисеева JI.B., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. и др. // Акушерство и гинекология. -2011.- №5. С.29-32.

21. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки / Серов В.Н., Салов И.А., Бурлев В.А. и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. - Т.1, №1. - с. 1518.

22. Савельева Г.М., Курцер М.А., Караганова Е.Я. . Ведение физиологических и осложненных родов//Акушерство и гинекология. -2011.-№ 3- с. 4-10.

23. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. Акушерство. Учебник для вузов. ГЭОТAP-Медиа. М. 2010., с.656

24. Сельков С. А., Павлов О. В. Роль маточно-плацентарных макрофагов в репродуктивной патологии // Журнал акушерства и женских болезней. -2010,—Т. LIX, № 1, —С. 122-130.

25. Сельков С.А., Павлов О.В. Плацентарные макрофаги. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2007. - с. 186.

26. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды и недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - с.304.

27. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности: Учебное пособие. М.ЮОО «Медицинское информационное агенство», 2006. - с.240.

28. Современные методы подготовки беременной к родоразрешению / Петрухин В.А., Коваленко Т.С., Капустина М.В.и др. // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2009. -№5. С.50-53.

29. Состояние шейки матки при переношенной беременности. Прогнозирование исхода родов / Сичинава Л.Г., Сонголова E.H., Горюшина Н.Б. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2007.- Т.6, 6. С. 21-24.

30. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Тимохина Е.В. , Рыбин М.В. Переношенная беременность.- М.: Издательский дом «Династия», 2006.-c.96.

31. Течение беременности и родов у женщин различных возрастных групп / Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Колбая Т.А. и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2009.-8 ., №5) с. 40-44.

32. Тимохина Т. Ф., Баев О. Р. Переношенная беременность. Диагностика, тактика ведения и методы родоразрешения // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии.-2003.-№ 2. С. 12-14.

33. Чернуха Е.А. Переношенная и пролонгированная беременность. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. с.208.

34. Зб.Чехонацкая М.Л.,Яннаева Н. Е.Изменения гемодинамики шейки матки накануне физиологических родов. Ультразвуковые критерии "зрелости" шейки матки у беременных женщин // Ультразвуковая и функциональная диагностика.- 2010.- №4.- С.36.

35. Чулков B.C., Вереина Н.К., Синицын С.П. Беременность, роды и перинатальные исходы у женщин с избыточной массой тела и ожирением // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.-2011,- Т.2, №10 С.29-32.

36. Чулков B.C., Синицын С.П., Вереина Н.К. Течение беременности и родов, показатели гемостаза у женщин с избыточной массой тела и ожирением // Акушерство и гинекология.- 2011.- №1. С.22-26.

37. Ярилин А.А. Иммунология: учебник.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -с.752.

38. A tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism and pregnancy complications: results of a prospective cohort study in 1652 pregnant women / Stonek F., Bentz E.K., Hafner E. et. al. // Reprod Sci.- 2007,-Vol.14., №5. P.425-9.

39. Abnormal maternal body mass index and obstetric and neonatal outcome / Manzanares S. G., Angel Santalla H., Irene Vico Z. et. al. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2012. - Vol.25., №3. - P.308-12

40. Addo V.N. Body mass index, weight gain during pregnancy // Ghana medical journal. 2010. - Vol. 44., №2,- P.64-69.

41. Akgul Y., Holt R., Mummert M. Dynamic Changes in Cervical Glycosaminoglycan Composition during Normal Pregnancy and Preterm Birth // Endocrinology.- 2012.- Vol.153., №7. P.3493-503.

42. Alexander J.M., Mclntire D., Leveno K.J. Forty weeks and beyond: pregnancy outcomes by week of gestation // Obstet. Gynecol. 2000.-Vol.96.-P. 291-4.

43. Alexander J.M., Mclntire D., Leveno K.J. Prolonged pregnancy: induction of labor and cesarean birth // Obstet.Gynecol. 2001.-Vol.97., №6. -P.911-915.

44. Amniotic fluid eicosanoids in preterm and term births: effects of risk factors for spontaneous preterm labor / Menon R., Fortunato S.J., Milne G.L. et. al. //Obstet Gynecol.-2011.-Vol.118., №1. P. 121-34.

45. Arnold A., Beckmann M., Flenady V. Term stillbirth in older women // Aust N Z J Obstet Gynaecol.- 2012.- doi: 10.1111/j.1479-828X.2011.01404.x.

46. Arrowsmith S., Wray S., Quenby S. Maternal obesity and labour complications following induction of labour in prolonged pregnancy // BJOG.-2011 .-Vol. 118. P.578-588.

47. Association of combined maternal-fetal TNF-alpha gene G308A genotypes with preterm delivery: a gene-gene interaction study / Liang M., Wang X., Li J. et. al. // J Biomed Biotechnol.- 2010. Vol.2010., №396184.-P. 1-7.

48. Bergeron M.E., Jastrow N., Brassard N. Sonography of lower uterine segment thickness and prediction of uterine rupture // Obstet Gynecol.-2009.- Vol.113., №2. -P.520-2.

49. Bishop E.H. Pelvic scoring for elective induction // Obstetrics and Gynecology.-1964.- Vol.24., № 2. P.266-8.

50. Bricker L., Luckas M. Amniotomy alone for induction of labor // Cochrane Database Syst. Rev.-2000.- Vol.4: CD002862.

51. Bruckner T.A., Cheng Y.W., Caughey A.B. Increased neonatal mortality among normal-weight births beyond 41 weeks of gestation in California // Am J Obstet Gynecol.-2008.- Vol.199., №4. P.421-7.

52. Bulmer J.N., Williams P.J., Lash G.E. Immune cells in the placental bed // Int. J. Dev. Biol.- 2010. Vol. 54. - P.281-294.

53. Can ultrasound measurements replace digitally assessed elements of the Bishop score? Eggebo T.M., 0kland I., Heien C. et. al. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2009.- Vol.88., №3. P.325-31.

54. Carolan M., Frankowska D. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome: a review of the evidence //Midwifery.- 2011. Vol.27., №6. -P.793-801.

55. Catalano R.D., Critchley H.O., Heikinheimo O. Mifepristone induced progesterone withdrawal reveals novel regulatory pathways in human endometrium.//Molecular Human Reproduction.- 2007.-Vol. 13., №9 P. 641-654.

56. Caughey A.B., Bishop J.T. Maternal complications of pregnancy increase beyond 40 weeks of gestation in low-risk women // J Perinatol.- 2006.-Vol.26., №9. P.540-5.

57. Caughey A.B., Washington A.E., Laros R.K. Jr. Neonatal complications of term pregnancy: rates by gestational age increase in a continuous, not threshold, fashion // Am J Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.192., №1. -P.185-90.

58. Cerebral palsy among term and postterm births / Moster D., Wilcox A.J, Vollset S.E. et. al. // JAMA.- 2010,- Vol. 304., №9. P.976-82.

59. Cervical interleukin-6 as a predictive test for preterm delivery in symptomatic women: preliminary results / Brik M., Antonio P., Perales-Puchalt A. et. al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.- 2011,-Vol.155., №1. P.14-8.

60. Changes in labor patterns over 50 years / Laughon S.K., Branch D.W., Beaver J. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2012.- Vol. 206., №5. P. 419-9.

61. Characterization of the myometrial transcriptome and biological pathways of spontaneous human labor at term / Mittal P., Romero R., Tarca A.L. et. al. // J. Perinat. Med.- 2010. Vol. 38. - P. 617-643.

62. Chescheir N., Menard M.K. Scheduled deliveries: avoiding iatrogenic prematurity// Am J Perinatal.- 2012.- Vol.29 ., №1. P.27-34.

63. Clark S.L., Fleischman A.R. Term pregnancy: time for a redefinition // Clin Perinatal.- 2011.- Vol.38., №3 .P. 557-64.

64. Clinical Practice Guideline. Ultrasonographic cervical length assessment in predicting preterm birth in singleton pregnancies / Lim K., Butt K., Crane J.M. et. al. // J Obstet Gynaecol Can.- 2011.- Vol.33., №5. -P.486-99.

65. Contemporary labor patterns: the impact of maternal body mass index / Kominiarek M.A., Zhang J., Vanveldhuisen P. et. al. //Am J Obstet Gynecol.- 2011,- Vol.205., №3. -P.244-8.

66. Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S.L. et al. // Williams obstetrics. 22nd ed.- 2005.- McGRAW-HILL. Medical Publishing Division. P.689.

67. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: roles and regulation during human pregnancy and parturition / Bowen J.M., Chamley L., Keelan J.A. et. al. // Placenta.-2002. Vol.23., №4. -P.257-73.

68. Cytokines, prostaglandins and parturition—a review / Keelan J.A., Blumenstein M., Helliwell R.J. et. al. // Placenta.-2003.- Vol. 24. -P.33-46.

69. Decidual leucocyte populations in early to late gestation normal human pregnancy / Williams P.J., Searle R.F., Robson S.C. et. al. // J Reprod Immunol. 2009. - Vol. 82., №1. - P. 24-31.

70. Do mechanical methods of cervical ripening increase infectious morbidity? A systematic review / Heinemann J., Gillen G., Sanchez-Ramos L. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.199., №2. P. 17787.

71. Effect of Body Mass Index on pregnancy women delivering singleton babies / Bhattacharya S., Campbell D.M., Liston W.A. et. al. . // BMC Public Health.-2007.- Vol.7., №168.- doi: 10.1186/1471-2458-7-168.

72. Effect of maternal weight on postterm delivery / Halloran D.R., Cheng Y.W., Wall T.C. et. al. // J Perinatol.- 2012.-Vol.32., №2. P.85-90.

73. Effect of the polymorphism of tumor necrosis factor-alpha-308 G/A gene promoter on the susceptibility to ulcerative colitis: a meta-analysis / Lu Z, Chen L., Li H. et. al. // Digestion.- 2008.- Vol.78., №1. -P.44-51.

74. Effects of maternal obesity on duration and outcomes of prostaglandin cervical ripening and labor induction / Pevzner L, Powers B.L, Rayburn W.F. et. al. // Obstet Gynecol.- 2009.- Vol.114, №6. P. 1315-21

75. Evidence of selective migration of fetus-specific CD4+CD25bright regulatory T cells from the peripheral blood to the decidua in human pregnancy / Tilburgs T, Roelen D.L, van der Mast B.J. et. al. // J Immunol. 2008. - Vol.180, №8. - P.5737-45.

76. Factors involved in the inflammatory events of cervical ripening in humans / Stjernholm-Vladic Y, Stygar D, Mansson C.et. al. // Reprod Biol Endocrinol. 2004. - Vol. 2, №74. - P. 1-17.

77. Failure of cervical ripening with prostaglandin-E2 can it be predicted? / Melamed N, Ben-Haroush A, Kremer S. et. al. // J. Matern Fetal Neonatal Med.- 2010.- Vol.23, №6. P.536-40.

78. Fassett M.J., Wing D.A. Uterine activity after oral mifepristone administration in human pregnancies beyond 41 weeks' gestation // Gynecol Obstet Invest.- 2008.- Vol.65., №2. P. 112-5.

79. Fetal membranes exhibit selective leukocyte chemotaxic activity during human labor / Gomez-Lopez N., G. Estrada-Gutierrez, L. Jimenez-Zamudio et. al. // Journal of Reproductive Immunology 2009.- Vol.80.-P. 122-131.

80. Fetal size in the second trimester is associated with the duration of pregnancy, small fetuses having longer pregnancies / Johnsen S.L, Wilsgaard T., Rasmussen S. et. al. // BMC Pregnancy Childbirth.-2008,-Vol.16.-P.8-25.

81. Fleischman A.R., Oinuma M., Clark S.L. Rethinking the definition of "term pregnancy" // Obstet Gynecol.- 2010.- Vol.116 ., №1. —P. 136-9.

82. Friebe-Hofmann U., Chiao J., Rauk P. Effect of IL-1 beta and IL-6 on oxytocin secretion in human uterine smooth muscle cells // J Reprod Immunol. 2001. -Vol. 46. - P.226-231.

83. Gestational age-dependent expression of IL-10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts / Hanna N., Hanna I., Hleb M. et. al. //J Immunol. 2000. - Vol. 164., №11. - P.5721-5728.

84. Gestational changes in the levels of transforming growth factor-betal (TGFbetal) and TGFbeta receptor types I and II in the human myometrium / Hatthachote P., Morgan J., Dunlop W. et. al. // J Clin Endocrinol Metab.- 1998.- Vol.83., №8. P.2987-92.

85. Guidelines for the management of pregnancy at 41+0 to 42+0 weeks / Delaney M., Roggensack A., Leduc D.C. et. al. // Obstet Gynaecol Can. 2008.- Vol.30., №9. -P.800-23.

86. Hannah M.E. Postterm pregnancy: should all women have labor induced? A review of the literature // Fetal Maternal Med Review.- 1993.- Vol.5. -P.3-17.

87. Hapangama D., Neilson J.P. Mifepristone for induction of labour // Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2009.- Issue 3.

88. How effective is amniotomy as a means of induction of labour? / Cooley S.M., Geary M.P., O'Connell M.P. et. al. // Ir J Med Sci. 2010. - Vol. 179., №3.-P. 381-3.

89. Huang S.L, Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in chronic bronchitis // Am J Respir Crit Care Med.-1997,- Vol. 156., №5. P.1436-9.

90. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines / Sennstrom M.B., Ekman G., Westergren-Thorsson G. et. al. // Mol Hum Reprod. 2000. - Vol.6., №4. - P. 375-81.

91. Human spontaneous labor without histologic chorioamnionitis is characterized by an acute inflammation gene expression signature / Haddad R., Tromp G., Kuivaniemi H. et. al. // Am J Obstet Gynecol. -2006. Vol. 195., №2. - P. 394.el-394.24.

92. Human uterine wall tension trajectories and the onset of parturition / Sokolowski P., Saison F., Giles W. et. al. // PLoS One.- 2010.- Vol.5 ., №6. P.el 1037.

93. Identification of interleukin-lb regulated genes in uterine smooth muscle cells / Chevillard G., Derjuga A., Devost D. et. al. // Reproduction. 2007. - Vol. 134. - P. 811-822.

94. Immunity of pregnancy: novel concepts / Le bouteiller P., El Costa H., Aguerre-Girr M. et. al. // Bull Acad Natl Med. 2009. - Vol.193., №5.-P. 1029-41.

95. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term / Young A., Thomson A.J., Ledingham M.A. et. al. // Biol. Reprod. 2002. -Vol. 66. - P. 445-449.

96. Impact of genetic variation of tumor necrosis factor-alpha on gestational hypertension / Chen Y.P., Pfab T., Slowinski T. et. al. // Chin Med J(Engl).-2006.- Vol.119 №9. P.719-24.

97. Impact of labor at prior cesarean on lower uterine segment thickness in subsequent pregnancy / Jastrow N., Gauthier R.J., Gagnon G. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2010,- Vol.202 ., №6. P.563-7.

98. Impaired leukocyte influx in cervix of postterm women not responding to prostaglandin priming / Sahlin L., Stjernholm-Vladic Y., Masironi N. et. al. // Biol Endocrinol. 2008. - Vol. 6., №36. - P.l-14.

99. Induction of labor // Clinical guideline. .2008.

100. Inflammatory processes in preterm and term parturition / Christiaens I., Zaragoza D. B., Guilbert L. et. al. // Journal of Reproductive Immunology. Vol. 79., №1. - 2008.- P. 50-57.

101. Interleukin-lb induces calcium transients and enhances basal and store operated calcium entry in human myometrial smooth muscle / Tribe R.M., Moriarty P., Dalrymple A.et. al. // Biol. Reprod. -2003. Vol.68. -P. 1842-1849.

102. Interleukin-6 levels changes in cervicovaginal exudates in labor evolution / Espejel Nunez A., Godines E.M., Buendia D.G. et. al. // Ginecol Obstet Mex. 2008. - Vol. 76., № 1. - P. 3-8.

103. Interleukin-6 promoter -174 polymorphism and spontaneous preterm birth / Simhan H.N., Krohn M.A., Roberts J.M. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2003.- Vol.189., №4. P.915-8.

104. Jiang X., Wang H., Zhang Z. Determination of fetal umbilical artery flow velocity during induction of term labor by mifepristone // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-1997.- Vol.32 ., №12 P.732-4.

105. Labor pain physiological basis and regulatory mechanisms / Kojic Z., Arsenijevic L., Scepanovic L. et. al. //Srp Arc Celok Lek. - 2007. -Vol. 135 .,№3.-P.235-239.

106. Le Ray C., Anselem O. Definitions of expected date of delivery and post-term delivery // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).-2011. -Vol.40, №8.-P.703-8.

107. Leong A.S, Norman J.E, Smith R. Vascular and myometrial changes in the human uterus at term// Reprod Sci.-2008.- Vol.15, №1. -P.59-65.

108. Leukocytes are primed in peripheral blood for activation during term and preterm labour / Yuan M, Jordan F, Mclnnes IB et. al. // Mol Hum Reprod.-2009.-Vol.15, № 11.-p. 713-24.

109. Leukocyte density and pro-infammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term / Osman I, Young A, Ledingham M.A. et. al. // Mol. Hum. Reprod. -2003. Vol. 9, №1. - P. 41-45.

110. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn. 2001. - Vol. 1, №1. - P. 92-101.

111. MacKenzie I. Z. Induction of labour at the start of the new millennium // Reproduction.-2006.-Vol. 131. P. 989-998.

112. Macrosomia maternal charachteristics and infant complications / Spellacy W.N, Miller S. Winegar A. et. al. // Obst Gynecol.- 1985.-Vol.66. - P.158-61.

113. Martin W.L, Hutchon S.P. Mechanism and management of normal labour // Current Obstetrics & Gynaecology.-2004.-Vol. 14. P.301-308

114. Maternal inflammation in spontaneous term labor / Unal E.R, Cierny J.T, Roedner C. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2011,- Vol.204. P.223-5

115. Maternal risk factors for postterm pregnancy and cesarean delivery following labor induction / Roos N, Sahlin L, Ekman-Ordeberg G. et. al. //Acta Obstet Gynecol Scand.-2010.-Vol.89, №8.-P. 1003-10

116. Mc.Gill J., Shetty A. Mifepristone and misoprostol in the induction of labor at term // Int J Gynaecol Obstet.- 2007.- Vol. 96., №2. P.80-4.

117. Mechanical methods for induction of labour / Boulvain M., Kelly A.J., Lohse C. et. al. // Cochrane Database of Systematic Reviews.-2009.- Issue 1.

118. Membrane sweeping and prevention of post-term pregnancy in low-risk pregnancies: a randomized controlled trial / de Miranda E., van der Bom J.G., Bonsel G.J. et. al. // BJOG.- 2006.-Vol.l 13. P.402-8.

119. Mendelson C.R. Minireview: fetal-maternal hormonal signaling in pregnancy and labor // Mol Endocrinol.- 2009.- Vol.23., №7. P.947-54.

120. Mifepristone versus laminaria: a randomized controlled trial of cervical ripening in midtrimester termination / Prairie B.A, Lauria M.R., Kapp N. et. al. // Contraception.- 2007.- Vol.76., №5. P.383-8.

121. Mitchell M.D., Simpson K.L, J. A. Keelan. Paradoxical proinflammatory actions of interleukin-10 in human amnion: potential roles in term and preterm labour // J Clin Endocrinol Matab, August.-2004,- Vol. 89., №8. P.4149-4152.

122. Myatt L., Sun K. Role of fetal membranes in signaling of fetal maturation and parturition // Int J Dev Biol.- 2010.- Vol.54., №2. P.545-53.

123. Myometrial inflammation in human delivery and its association with labor and infection / Keski-Nisula L.T., Aalto M.-L., Kirkinen P.P. et. al. // Am J Clin Pathol. 2003. - Vol.120. - P. 217-224.

124. Natural killer cells and HLA-G expression in the basal decidua of human placenta adhesive / van Beekhuizen H.J, Joosten I., Lotgering F.K.et. al. //Placenta.-2010. Vol. 3., №12. - P.1078-1084.

125. Obstetrical prognosis of labour induction with mifepristone after 41 weeks of gestation / Gallot D., de Lapasse C., Houlle C. et. al. // Gynecol Obstet Fertil.- 2004.- Vol.32 ., №9. P.708-12.

126. Olcese J. Circadian aspects of mammalian parturition: a review // Mol Cell Endocrinol.- 2012.- Vol.349., №1. -P.62-7.

127. Olcese J., Lozier S., Paradise C. Melatonin and the Circadian Timing of Human Parturition // Reprod Sci.- 2012.

128. Oxidative stress, gene expression, and protein changes induced in the human placenta during labor / Cindorova-Davies T., Yung H.W., Johns J. et. al. // Am J Pathol. 2007. - Vol. 171., №4. - P. 1168-79.

129. Park K.H. Transvaginal ultrasonographic cervical measurement in predicting failed labor induction and cesarean delivery for failure to progress in nulliparous women // Korean Med Sci.- 2007.- Vol.22., №4. -P.722-7.

130. Meconium passage in utero: mechanisms, consequences, and management / Ahanya S.N., Lakshmanan J., Morgan B.L. et. al. // Obstet Gynecol Surv.-2005. Vol. 60., №1. - P.45-56.

131. Perinatal outcomes in low-risk term pregnancies: do they differ by week of gestation? / Cheng Y.W., Nicholson J.M., Nakagawa S. et. al. // Am J Obstet Gynecol. 2008. - Vol.199., №4 - P. 370.

132. Placental blood leukocytes are functional and phenotypically different than peripheral leukocytes during human labor / Vega-Sanchez R., Gomez-Lopez N., Flores-Pliego A. et. al. // J Reprod Immunol.-2010.- Vol. 84., №1. P.100-10.

133. Postterm pregnancy: should induction of labor be considered before 42 weeks? / Treger M., Hallak M., Silberstein T. et. al. // J.Matern Fetal Neonatal. Med.- 2002.- Vol. 11.- P.50-3

134. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in human preterm and term cervical ripening / Dubicke A., Fransson E., Centini G. et. al. // J Reprod Immunol. -2010.- Vol.84., №2. P. 176-85.

135. Proinflammatory cytokines found in amniotic fluid induce collagen remodeling, apoptosis, and biophysical weakening of cultured human fetal membranes / Kumar D., Fung W., Moore R.M. et. al. // Biol. Reprod. -2006,- Vol.74. -P. 29-34.

136. Pu J., Zeng W.Y. Gene polymorphism of tumor necrosis factor-alpha promoter region in -308 site and premature births in Chinese Han populations // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.- 2007,- Vol.38., №6. P.984-6.

137. Rayburn W.F. Minimizing the risks from elective induction of labor// J Reprod Med.- 2007.- Vol.52., №8. P.671-6.

138. Region-specific gene expression profiling: novel evidence for biological heterogeneity of the human amnion / Han Y.M., Romero R., Kim J.-S. et. al. // Biol Reprod. 2008. - Vol. 79. - P.954-961.

139. Renal artery Doppler investigation of the etiology of oligohydramnios in postterm pregnancy / Oz A.U., Holub B., Mendilcioglu I. et. al. // Obstet Gynecol.- 2002.- Vol.100. P.715-8.

140. Rosen M.G., Dickinson J.C. Management of post-term pregnancy // N Engl J Med.- 1992.- Vol.326. P. 1628-9.

141. Shea K.M., Wilcox A.J., Little R.E. Postterm delivery: challenge for epidemiologic research // Epidemiology.- 1998.- Vol.9., №2. P. 199204.

142. Simkin P., Ancheta R. The labor progress handbook. Early interventions to prevent and trear dystocia // Wiley-Blackwell.- 2011.-P.399.

143. Simpson K.L., Keelan J.A., Mitchell M.D. Labor-associated changes in interleukin-10 production and its regulation byimmunomodulators in human choriodecidua // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 83, №12. - P.4332-4337.

144. Smith G.C. Life-table analysis of the risk of perinatal death at term and post term in singleton pregnancies//Am J Obstet Gynecol.- 2001.-Vol.184, №3. P.489-96.

145. Smith R. Parturturition // N Engl J Med.- 2007.- Vol.356, №3. -P.271-83.

146. Surfactant protein-A as an anti-inflammatory component in the amnion: implications for human pregnancy / Lee D.C, Romero R, Kim C.J. et. al. // J Immunol.-2010,- Vol. 184, № 11. P.6479-91.

147. Term labor is associated with a core inflammatory response in human fetal membranes, myometrium, and cervix / Bollapragada S, Youssef R, Jordan F. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2009.- Vol.200, №1. P.104-11.

148. The association between intrauterine inflammation and spontaneous vaginal delivery at term: a cross-sectional study / Houben M.L, Nikkeis P.G, van Bleek G.M. et. al. // PLoS One. 2009. - Vol. 4, №8. - P. e.6572.

149. The effects of mifepristone on uterine sensitivity to oxytocin and on fetal heart rate patterns / Giacalone P.L., Daures J.P., Faure J.M. et. al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2001.- Vol. 97., №1. P.30-4.

150. The transcriptome of the uterine cervix before and after spontaneous term parturition / Hassan S.S., Romero R., Haddad R.et. al. // Am J Obstet Gynecol. 2006. - Vol. 195. - P. 778-786.

151. Time-related changes of cervical length as a predictor of labor onset within one week using transvaginal ultrasonography / Miura H., Ogawa M., Hirano H. et. al. // Acta Obstet Gynecol Scand.- 2010.- Vol.89., №6. P.757-61.

152. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta / Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K. et. al. //Obstet Gynecol. 2005. -Vol. 106., №4-P. 802-807.

153. Transvaginal sonography of cervical length and Bishop score as predictors of successful induction of term labor: the effect of parity / Tan P.C., Vallikkannu N., Suguna S. et. al. // Clin Exp Obstet Gynecol.-2009.- Vol.36., №l.-P.35-9.

154. Ultrasound for fetal assessment in early pregnancy / Whitworth M., Bricker L., Neilson J. et.al. // Intervention Review.-2010.-DOI: 10.1002/14651858.CD007058.pub2

155. Use of mifepristone to ripen the cervix and induce labor in term pregnancies / Berkane N., Verstraete L., Uzan S. et. al. // Am J Obstet Gynecol.- 2005.- Vol.192., №1. -P. 114-20.

156. Vascular IL-10: a protective role in preeclampsia / Kalkunte S., Nevers T., Norris W.E. et. al. // J Reprod Immunol.-2011. Vol.88., №2.-P. 165-9.

157. Walsh J. Decreased term and postterm birth weight // Am J Obstet Gynecol. -2011. Vol. 204, №2. - P.e4.

158. Who is at risk for prolonged and postterm pregnancy? / Caughey A.B, Stotland N.E, Washington A.E. et. al. // Am J Obstet Gynecol.-2009.- Vol.200, №6. P.683-5.

159. WHO recommendations for induction of labour.-2011.

160. Wing D.A, Fassett M.J, Mishell D.R. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks' gestation: a randomized controlled trial // Obstet Gynecol.-2000.- Vol. 96, №4. P.543-8.

161. Winkler M. Role of cytokines and other inflammatory mediators // BJOG. -2003.-Vol. 20.-P.l 18-123.

162. Yasmin S, Sadaf J, Fatima N. Impact of methods for uterine incision closure on repeat caesarean section scar of lower uterine segment // J Coll Physicians Surg Pak.- 2011.- Vol.21, №9. P.522-6.

163. Zhang X, Joseph K.S, Kramer M.S. Decreased term and postterm birth weight in the United States: impact of labor induction. // Am J Obstet Gynecol.- 2010.- Vol.203, №2. P.124.el-7.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Автореферат диссертации по медицине на тему РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

Оглавление диссертации Румянцева, Валентина Петровна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Румянцева, Валентина Петровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ СВОЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ И ПЕРЕНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Румянцева, Валентина Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций