Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль иммуно-нейро-эндокринных нарушений в патогенезе гестоза на фоне гипертонической болезни и их коррекция

и

1 г-

/уМ /Г- бЬ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Московский областной научно-исследовательский институт

РОЛЬ

ИММУНО-НЕЙРО-ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА НА ФОНЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

акушерства и гинекологии

На правах рукописи

МАЛАХОВА Елена Ивановна

14.00.01—акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 1992

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологи] факультета усовершенствования врачей Московского меди цинского стоматологического института им. Н. А. Семашко

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

И. Б. МАПУХИ1

Официальные оппоненты:

член-корр. АМН Российской Федерации, д. м. н. профессор

В. Н. СЕРО!

доктор медицинских наук профессор

Н. Е. КРЕТОВ;

Ведущее учреждение: Российский государственный меди цинский университет

Защита диссертации состоится «... »......

1992 г. в 14.00 часов на заседании специализированного совс та по присуждению ученой степени кандидата медицински наук (К084.44.01) при Московском областном научно-иссле довательском институте акушерства и гинекологии Минздра ва Российской Федерации (101000, Москва, ул. Чернышевско го, д. 22 А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотек МОНИАГ.

Автореферат разослан «...» ....... 1992 ]

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А. А. ДУРОВ;

ерт ги

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ [льность темы. Гестоэ - одна из наиболее распространен-!ых и тяжелых акушерских патологий. По данным различных авторов :астота гестозов колеблется от 2,2$ до 21,8$ /Г.М.Савельева, 1985; '.Б.Маланова и.сойвт., 1987; , 1982; СЯеглаыШ, 1990/

[ все еще остается одной из основных причин материнской и перина-альной заболеваемости и смертности /В.Н.Серов, 1987; М.А.Репина, 988; 1980; й^/й^ 1985; оОпыб.М , 1987/.

Общепризнано, что наиболее тяжелое течение гестоза встреча-тся при сочетанных его формах, вызывающих помимо акушерских ос-ожнений со стороны матери и плода, усугубление фонового состояния послеродовом периоде, причем тяжесть осложнений коррелирует с тя-естью течения гестоза /Т.И.Кущ и соавт., 1986; 0..$гт20И , 1982/.

Несмотря на большое количество исследований, проблема гесто-а сохраняет свою актуальность. Сложность ее решения обусловливали тем, что патогенез этого осложнения беременности остается кончательно невыясненным. В настоящее время значительное внимание деляется определении роли иммунологических изменений в патогенезе естозов, обеспечивающих состояние иммунологической толерантности, становлено, что функциональное состояние центральной и вегетатив-ой нервной систем, а также вариации гормонального статуса оказы-ают Еыраженное модулирующее влияние на иммунный ответ. Однако ас-ект нейро-индокршшой регуляции иммунных изменений при физиологи-еском течении беременности и гестозах не нашел достаточного осве-ения, а проблема прогнозирования и коррекция гестоза в этом пре-омлении остается практически не изученной.

Целью работу являлось снижение частоты и тяжести течения очеташшх гестозов на фоне гипертонической болезни / ГБ / путем

-г-

разработки критериев доклинической диагностики и превентивной коррекции иммуно-нейро-эндокринных нарушений.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное динамическое исследование на протяжении всего гестационного иериода клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, а также механизмов нейро-эндокринной регуляции на примере гормонов оси гипофиз-надпочечники /АК'ГГ,0 -эндорфины, кортизол/ и плацентарных продуцентов / плацентарный лактоген /11Л/, трофобластический бета глобулин /ТЫ'/ при физиологическом течении беременности и сочетанном гестозе на фоне ГБ.

2. Изучить вышеуказанные механизмы функционирования геставд онной иммунотолерантности и участие в этом процессе нейро-эндо-кринной регуляции иммуногенеза при неосложненном течении беремен ности.

3. Определить роль выявленных изменений исследуемых регуля-торных систем в патогенезе гестозов у больных гипертонической болезнью и оценить степень их значимости в прогнозировании тяжелых форм гестозов.

4. Разработать и дать патогенетическое обоснование профилак тическим мероприятиям, направленным на предупреждение срыва адал тационных механизмов иммунологической толерантности путем коррек ции нейро-эндокринной модуляции гестационного адоптивного иммунного ответа.

Ь. Определить эффективность использования разработанных про филактических мероприятий, предотвращающих развитие тяжелых форм гестоза у беременных с гипертонической болезнью

ручная новизна. Ь провединном исследовании прослежены дина мические изменения гестационного иммуногенеза при неосложненной

ременности и определена роль нейро-эндокринной регуляции имму-лодуляции при физиологическом гестационном процессе.

Высказано предположение о взаимосвязи этапности гестационной луномодуляции с особенностями онтогенетического развития плода.

Определен новый подход к некоторым патогенетическим звеньям, вводящим к развитию гестоза у больных гипертонической болезнью.

Установлено, что с ранних сроков беременности, еще задолго проявления клинической симптоматики появляются фоновые нару-шя нейро-эндокринного контроля иммуногенеза, приводящие к адекватной гестационной иммуносупрессии и неполноценности пла-нарного функционирования, что предопределяет тяжесть течения лоза, исход беременности, родов.

Практическая ценность работы. Предложена и апробирована пре-нивная многокомпонентная перманентная коррекция сочетании :тозов на фоне гипертонической болезни с реализацией иммунокор-'ирующего влияния ГАМК-бензодиазепинового рецептора гипоталамо-юфизарного пути лекарственными препаратами ГАЖ-ергического [а. Проведение указанных мероприятий позволило снизить более I вдвое частоту развития тяжелых форм гестоза, а, следовательно, -чтить показатели материнской и перинатальной заболеваемости и ¡ртности.

Апробанйя диссертации. Основные результаты работы доложены конференции молодых ученых 1 ММИ /г.Москва, 1990 г./, обьеди-[ной научной конференции молодых ученых, специалистов "Меди-:ская наука - практическому здравоохранению" /г.Махачкала,1990г./.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных от ..

Результаты исследования внедрены в практику женских консуль-лй поликлиники № 102 г.Москвы, ГКБ № 70, а также включены в

курс лекций для субординаторов и слушателей ФУВ миСИ.

Структура и объем лиорертатти^. Диссертация изложена на страницах машинописи, текст изложен на страницах, иллюстративный материал представлен таблицами и 3 рисунками.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего источников: .//3-отечественных; иностранных.

' Положения, выносимые на защиту.

1. Для физиологической гестациошюй иммунорегуляции характе на цикличность, проявление ведущего компонента для определенного периода беременности, взаимосвязанного с особенностями онтогенетического развития плода.

2. Эндокринный статус беременной сопряжен с модулирующим ха рактером гестационного иммунитета.

3. У всех женщин с гипертонической болезнью во время береме; ности развивается гестоз различной степени тяжести. Для гестоза характерна превентивная реакция иммунологической системы беремен ной в виде мобилизации хелперных механизмов уже в период становления плаценты, что не позволяет получить соответствующего развития ее блокирующим факторам /ТЕГ, 111/, поддерживающих иммуно-супрессию, и определяет соответствующее кондиционное нейрогормо-нальное окружение /более высокие уровни уЗ -эндорфинов, АКТГ, кортизола/. Выраженность и длительность компенсаторных иммуио-нейроэчдокринных реакций определяет течение гестоза.

4. Для тяжелого гестоза у беременных с гипертонической болезнью характерна более ранняя и выраженная активация хелперного звена,, влекущая за собой недостаточность блокирующих плацентарные факторов, а также бустеризацию вторичного иммунного ответа, кото

й усиливает создавшийся дисбаланс иммунорегуляторных клеток в льзу Т-хелперов / и принимает характер каскадности, что вводит 1С срыву компенсаторики.

У беременных с гипертонической болезнью по гипокинетическо-типу и длительным течением фоновые изменения в иммуно-эндокрин-м статусе более выраже11ы и динамичны, а для клинического течения рактерно раннее развертывание гестоза.

5. При легком течении гестоза, где наблюдается незначитель-е отклонения в механизмах иммуно-нейроэндокринной регуляции, мпенсаторные резервы указанных систем достаточны для их нивели-вания.

6. Применение многокомпонентной перманентной коррекции соченных гестозов на фоне гипертонической болезни с реализацией им-•юкорригирующего влияния ГАЖ-бензодиазепинового рецептора ги-галамо-гипофизарного пути препаратами ГАМК-ергического ряда /иналон, фенибут, глютаминовая кислота, калия оротат/ позволило дзить частоту развития тяжелых форм гестозов.

11. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИИ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования. Для реализации поставленных хач был проведен динамический контроль за течением беременности 34 женщин с гипертонической болезнью 1-ПА стадий, а также у 20 эровых беременных. В качестве сравнения были изучены показатели лунной и эндокринной систем у 1Ь практически здоровых неберемен: с нормальным менструальным циклом. Градацию больных гипертони-;кой болезнью по степени тяжести заболевания проводили по класси-:ации ЛЛ.мясникова.

С целью снижения частоты тяжелых форм гестоза и на основании 'веденных исследований, свидетельствующих об изменениях в имму-

но-эндокршшом статусе беременных с гестозом, все беременные с гипертонической болезнью были разделены на две группы с учетом соответствия больных по возрасту, тяжести основного заболевания, числу беременностей и родов, акушерскому и соматическому анамнез и т.д. В основной группе, которую составили 50 беременных с гиде тонической болезнью, кроме общепринятой терапии /спазмолитики, гипотензивные, седативные средства, антиагреганты, витаминотерапия/, проводилась предложенная коррекция, включающая ГАМК-ерги-ческие препараты /аминалон, фенибут/, а также глютаминовую кислоту, калия оротат в комплексе с антиагрегантами /теоникол, ку-рантил, трентал/, мембранокорректорами /рибоксин, "Ьссенциале", витамин "Е"/, в контрольную группу вошли 44 беременные с гилерго нической болезнью, которые получали традиционную терапию. Критериями эффективности лечения являлось клиническое течение заболевания, частота осложнений, а также показатели иммунной, эндокрин ной систем. В качестве контроля профилактической ценности предло женной коррекции у беременных с гипертонической болезнью была проанализирована длительность сочетанного гестоза.

МеТ9ДН Исследования.

Исследование иммунной системы. 1. Определение относительного содержания субпопуляций Т лимфоцит

Для определения относительного содержания основных субпопуляций лимфоцитов использовалась их очищенная взвесь, виделенная общепринятым способом в градиенте плотности фиколл/верографин с уд.плотностью 1,077 г/см^. Частота выделенных мононуклеаров составляла 97-98$.

Количественное содержание регуляторных субпопуляций Т лимфо

цитов производилось с помощью метода Т^ и Т^ -розеткообразова-

новке реакции ¿А-розеткообразования с эритроцитами быка, нагру-

ки, полученные при иммунизации кроликов стромой и эритроцитами быка.

2. Определение активности естественных киллерных клеток / ККК/.

Активность £)КК в периферической венозной крови беременных оценивали с помощью реакции антителонезависимого лимфолизиса по освобождению радиоактивной метки из клеток-мишеней по М.И.Рыковой / 1Э81- /. Клетками-мишенями являлась клеточная культура К-Ь62, культивируемая в среде РМ1-1640 с добавлением 10$ инактивирован-ной сыворотки крупного рогатого скота. В качестве радиоактивной метки использовали °Н-урвдин. Реакцию ставили при соотношении лимфоцит/клетка-мишень от 100:1 до 12:1, но наиболее демонстративной она оказалась при соотношении лимфоцит/клетка-мишень, равных Ь0:1, которая приведена в данной работе.

3. Определение■иммуноглобулинов.

Концентрацию иммуноглобулинов определяли методом радиальной шмунодиФфузии в агаровом геле по

1. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов /ЦИК /.

При изучении уровня ЦИК использовали метод, основанный на '.войстве изменения растворимости ЦИК при осаждении их в полиэти-юнгликоле /1ЬГ/. В работе использовали 1% раствор 1ЬГ фирмы "

. Определение гормонов.

Определение гормонов проводилось методом радиоиммунного ана-

или

использовались антисыворот-

» /фрг/.

лиза /РАЦ/ при помощи наборов фирмы &Пи,и/и1>/П /сшд/-при определении р -эндорфинов и ТЕГ и фирмы -Уы-ЁОЪЬ /Франция/ - при определении АКТГ, кортизола и 11)1. Определение этих гормонов проводилось по методике, описанной в инструкции к этим наборам.

Определение концентрации АКТГ проводилось в нг/мл, кортизола - нг/мл, £ -эндорфинов -пг/мл, 11Л - мкг/мл, Ш' - г/л.

Все лабораторные исследования проводились в сроках.:8-13 нед., 14-17 нед., 18-24 нед., 2Ь-32 нед., 33-37 нед., 38-40 не д.

В комплексе методов исследования пилимо специальных., вход ли общеклинические и функциональные методы. Полученные цифров данные обработаны методом вариационной статистики с использов нием критерия Стьюдента. 1

Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ С0БСТШИШ. ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБОУЖШШг: Состояние иммуно-эвдокриннцх отношений при неосложнен-ном гестационном процессе и у беременных с гипертонической болезнью.

Известно, что в реактивных связях между матерью и шюдоы при физиологическом ходе внутриутробного развития функциониру сложная система взаимозащиты, где тесно переплетены и взаимообусловлены компоненты иммунологической, эндокринной, нервной систем. Именно этот подход предопределил комплексное проведение исследования регуляторных систем.

Мы проследили течение беременности у 20 здоровых беремеь ных в вышеуказанных сроках.

В 8-13 нед. беременности гестационная иммунотолерантноси достигается повышением относительного содержания клеток-суире

соров и некоторой делецией клеток-хелперов, а также снижением уровня лимфоцитов-киллеров, . Б то же время к концу

1 триместра отмечен максимальный гестационный уровень циркулирующих иммунных комплексов /ДИК/ /рис. 1, 2/. Данная дискордант-ность, очевидно, связана с развитием плода /в 11-12 нед.геста-ции происходит 1 переломный момент, связанный с центральным органом иммунитета - тимусом/ и состоянием плаценты в этом сроке беременности. На фоне недостаточной выработки на данном этапе блокирующих плацентарных супрессивных факторов и некоторым угнетением начальных этапов иммунного ответа антигенная "агрессия" плода блокируется ЦИК, выполняющих в этот момент защитную функцию.

13 этом сроке беременности констатировано усиление секреции гормонов оси гипофиз-надпочечники /рис.3/.

Б 14-17 нед.беременности наблюдалось повышение уровня суп-рессорных лимфоцитов и снижение содержания хелперных, киллерных Г лимфоцитов, ïJtj У , ЦИК, а также уровня Mil', -эндорфинов и *ортизола, что, вероятно, связано с усилением вклада мощных блокирующих супрессивных потенций плаценты. На этот момент приходится минимальный во время беременности уровень хелперных лимфоцитов /рис. 1, 2, 3/.

Экспериментально установлено, что период 18-22 нед.беремен-юсти является II переломным моментом иммуногенеза плода, который ;вязан с периферическими иммунокомпетентными органами. В 18-24 юд. беременности нами отмечен ответный иммунологическим измене-1иям плода "всплеск" у беременной гуморального звена иммунного )твета, сопровождающийся повышением уровня , , цик, а гакже содержания MIT, (3>-эндорфинов, кортизола и закономерным гсилением супрессорного звена, снижением содержания лимфоцитов-

киллеров /рис. 1, 2, 3/, что,' очевидно, связано с эволюцией ш [рунной системы плода. В этом сроке гестации констатирован мак< мальный уровень супрессорных Т^ клеток /рис. 1/.

С 25 недель беременности мы отметили изменение направлен] иммунологических реакций, сопровождающееся незначительным пов! нием относительного содержания Т^ клеток и снижением уровня ' клеток, при этом наблюдалось дальнейшее снижение содержания Т-киллеров, ЦИК, АКТГ, однако нарастание уровня А

дорфинов, кортизола /рис. 1, 2, 3/.

В дальнейшем /до 37 нед.беременности/ сохраняется тендеш усиления хелперного звена, снижения гуморальных звеньев, однш отмечено недостоверное увеличение ЦИК на фоне уменьшения соде] жания гормонов оси гипофиз-надпочечники /рис. 1, 2, 3/, что о( ясняется дальнейшим иммунологическим созреванием плода, а таю "старением" плаценты в силу выполнения ею роли "плацдарма" ¡ш нологических реакций между матерью и плодом. Следует отметить что снижение уровня связано, отчасти, усилением его трана центарного транспорта.

Период 37-40 нед.беременности - подготовительный к родам По нашим данным он характеризуется достоверным снижением супр< сорных Т клеток и значимой активацией хелперных Т^ клеток, также Т-киллеров и незначительным - Ур У , , цик и АК1Г, / эндорфинов, кортизола /рис. 1, 2, 3/.

Относительно динамики плацентарных продуцентов /ТЕГ, Ш1/ мы отметили неуклонное их увеличение с ранних сроков беременн< и до 37 нед., причем максимальный их уровень наолюдался в 33-; недель , а с 37 недель зафиксировано падение их уровня.

Состояние иммуно-эндокринных отношений у женщин с гипертонической болезнью во время беременности Нами проведено исследование некоторых показателей иммунологической и эндокринологической систем у 44 женщин, страдающих гипертонической болезнью разных стадий, во время беременности. Ретроспективно беременные были распределены по степени тяжести развившегося гестоза на 2 подгруппы:в 1 подгруппу вошли 28 беременных с течением гестоза легкой и средней тяжести, II подгруппу составили 16 беременных с тяжелым гестозом.

Уже в начале беременности было отмечено, что у больных гипертонической болезнью содержание хелперных Т^ клеток было несколько выше, чем у беременных с неосложненным течением беременности, причем у беременных, которых позже был констатирован тяжелый гестоз, эти изменения носят достоверный характер /рис.1/. Уровень супрессорных Т^ клеток у беременных 1 подгруппы был ниже такового у беременных с физиологическим течением беременности. У беременных с тяжелым течением гестоза в этом сроке отмечен более высокий уровень супрессорных Т^ клеток, что объясняется нами реакцией подавления хелперного звена. Более высокие уровни, чем при нормальном течении беременности, наблюдались при изучении клеток-киллеров и показателей гуморального иммунитета, АКТГ, ^ -андорфинов и кортизола /рис. 1, 2, 3/. Следует отметить, что более выраженные изменения отмечаются в группе беременных с развившимся тяжелым гестозом. Та же тенденция прослеживалась и при изучении ЦИК.

В 14-17 недель у беременных с гестозом легкой и средней тяжести динамика показателей клеточного иммунитета аналогична таковой у здоровых, но количественное снижение отмечается у супрессорных клеток и усиление активности у хелперного и киллерного

клонов клеток, хотя данные изменения недостоверны. Отклонения! параметральных данных клеточного иммунитета созвучны и измене! гуморального звена, для которого характерно некоторое повышен! активности иммунного ответа.

При анализе иммунной системы беременных с тяжелым гестозс в данном сроке, обращает внимание снижение супрессорной актив! ти с констатацией транзиторной "нормы", наивысшая киллерная ш тивность, дальнейшее наращение хелперной потенции и сопряженнь более выраженным, чем при легком течении гестоза, усилении втс ричного иммунного ответа с характерным повышением уровня ЦИК в сравнении с таковым при нормальном течении беременности и гестозе легкой степени /рис. 1, 2/. 11о нашему мнению данные изменения иммунной системы свидетельствуют о выраженном напряжении компенсаторных механизмов и старте их срыва, что подтвер дается при исследовании плацентарных продуцентов, уровень кото рых более низкий, чем у беременных с гестозом легкой степени, при исследовании гормонального статуса беременных, для которо характерна.более высокая, чем при легком течении гестоза, секр ция всех трех гормонов оси гипофиз-надпочечники /рис. 3/.

Данная закономерность прослеживается до конца беременност причем с 33 недель беременности эти изменения носят характер достоверности и в подгруппе с гестозом легкой и средней тяжест Анализируя секреторную функцию плаценты, обращает внимани что снижение ее жизнедеятельности коррелирует со степенью тяже! ти гестоза - значительное снижение уровня плацентарных продуце] тов отмечено у беременных с тяжелым гестозом.

При исследовании гормонального профиля беременной интересным явилось то, что, если при легком течении гестоза снижение

уровня гормонов как центрального звена /АКТГ,^-эндорфинов/, так и периферического /кортизола/ выражены незначительно, то при тяжелом его течении отмечается резкое их падение /рис.3/.

Разнонаправленность поведения иммуно-гормонального статуса отмечена у беременных с гестозом в предродовом периоде -37-40 нед.

Так, если фоновые хелперно-супрессорные отношения у беременных обеих групп сохраняют прежнюю окраску /превалирование хелперного ¡слона более выражено при тяжелом течении гестоза/, то данные, полученные при изучении гуморального звена иммунной системы, свидетельствуют о продолжающейся активации у беременных с легким гестозом, что характеризует сохранившиеся потенции данного механизма, противоположно тяжелому гестозу, где снижение уровней иммуноглобулинов, ЦИК свидетельствует о злокачественности процесса, так как связывается наш с оседанием ЦИК в сосудах и проявлении их альтерирующего воздействия.

Иммуномодуляция сопряжена с изменениями в эндокринной системе у беременных с гестозом, которые подтверждают состоятельность адаптационных механизмов у беременных с легким гестозом, что проявляется увеличением секреции гормонов центрального звена /АКТГ, £ -эндорфинов/ и тенденциозным падением кортизола. Противоположно при тяжелом гестозе отмечается истощении функциональной активности оси гипофиз-надпочечники, подтверждающееся существенным снижением кортизола, {} -эндорфинов и незначительным подъемом АКТГ, что коррелирует с резко сниженной секрецией плацентарных продуцентов /рис. 1, 2, 3/.

Учитывая, что у больных с ГБ установлена дисфункция ГАМК-ергического контроля над секрецией гшофизарных гормонов /АКТГ,

Рис.1 ДИНЛМШЛ ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ НОРМАЛЬНОМ.. ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ И ОТЯГОЩЕННОЙ-' ГЕСТ030М

3-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

срок

беремен

ности

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40 —-1— нормальное течение беременности

легкий гестоз

тяжелый гестоз

Т

т

12

11 10

9

У/лг

№

2,4 1,8 1.6 1.4

ЦИК 150

120

90

Рис.2. ЛИПЛММА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

ПРИ НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ И ОТЯГОЩШЮИ ГЕСТОЗСМ

\_

-1-/ нед.

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40 б0р>/

I__1

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40 нормальное точение беременности

- легкий гестоз тяжелей гестоз

лктг

яг/мл'

300 100

Рис.3 ДИ1ШЛИ1хА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНОВ ОСИ ГИПОФИЗ-НАДПОЧЕЧНИКИ ПРИ НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ И ОТЯГОЩЕННОЙ ГЕСТОЗОМ

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

Р -ЭНД )рфИНЫ

пг/мл

150 100

50

кортизол нг/м.:

250 200

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

8-13 14-17 18-24 25-32 33-36 37-40

--- нормальное течение беременности

- ■— легкий гестоз -.-.-.-.- тяжелый гестоз

^-эндорфинов/, а также связью супрессорных Т^, лимфоцитов с центральными катехоламинами, а хелперных - с глюкокортикоидными, мы предлагаем концептуальную модель иммуногенеза гестоза у больных гипертонической болезнью, исходя из которой видно, что дезорганизация ГАМК-ергического шунта, контролирующего гипоталамо-гилофизарный уровень приводит к усилению секреции центральных катехоламинов /дофамина, серотонина/ в гипоталамусе и, следовательно, в периферическом русле, что связано с некоторым угнетением супрессорного клона клеток. В то же время, находясь под контролем гипоталамуса, гипофиз усиливает выделение в начале -эндорфинов, а затем и АКТГ, что сопровождается повышением эндогенных глюкокортжоидов и активацией сопряженных с ними хелперных лимфоцитов. Таким образом, в зависимости от выраженности дисфункции центральных нейрогенных структур, больная гипертонической болезнью входит в гестацию с более высоким индексом иммуносупрессии / Т^/Т^. /, чем здоровая женщина, и, следовательно, чем менее данный показатель будет отличен от такового у здоровой женщины, тем незначительнее проявление эффекта подавления уже имеющейся повышенной хеллерной активности, которую необходимо снизить для развития гестационной иммунотолерантности, а, значит, и более стабильны адаптационно-компенсаторные механизмы этого процесса, что наблюдается при легком течении гестоза, т.е. практически "доклиническом"гестозе, т.к. развертывание его происходит в конце беременности, родах. При тяжелом гестозе происходит срыв напряженных компенсаторных механизмов, причем злокачественность данного процесса заложена в 1 триместре, т.к. момент высокой напряженности адаптационно-компенсаторных механизмов приходится на период становления плаценты, следовательно, опреде-

ляет ее неполноценность, а значит, после периода максимальной выраженности уровня этих механизмов, минуя 1 триместр, не сможет быть поддержан иммуносупрессией, вызванной блокирующими плацентарными факторами, т.е. возникает каскадность иммунологических процессов:ввиду несостоятельности иммуносупрессивиых" реакций порождается активация гуморального звена, усиление образования ЦИК, которые из"защитных" механизмов транслоцируются в сосудистые альтеранты, вызывая при своей фиксации на сосудистую стенку и ее повреждении усиление агрегационных потенций клеток крови с соответствующей их дегрануляцией и высвобождением биологически активных веществ, что вызывает инициацию механизмов хронического ДВС-синдрома. Следует отметить, что плацента - одно из первых звеньев этого процесса, так как,являясь барьером между матерью и плодом,она первая испытывает иммунологическую атаку, переживая на себе "эффект свидетоля", вызывающего ее преждевременное старение, что клинически проявляется плацентарной недостаточностью, внутриутробной ретардацией плода.

•Таким образом, у контингента беременных с длительным течением ГБ, а также ГБ НА ст. по гипокинетическому типу срыв ком-,пенсаторных механизмов предопределен в силу несостоятельности блокирующих иммуносупрессивных плацентарных факторов, так как помимо вышеуказанных патогенетических особенностей, обьем применяемых лекарственных препаратов, используемых в 1 триместре, ограничен ввиду их змбриотоксичности. Вот почему вопрос о профилактике гестоза у данной категории женщин не правомерен. Предупредить можно только развитие тяжелых его форм, отсрочив начало срыва компенсаторики, т.е. декомпенсации.

Исходя из теоретических предпосылок и в соответствии с поставленной целью снизить частоту тяжелых форм гестозов у женщин с ГБ, нами предложена и апробирована патогенетическая /для больных ГБ/ специфическая профилактика тяжелых гестозов, направленная на стабилизацию центральных нейрогенных механизмов путем шлмуномодуляции.

Принципами данной коррекции явились:превентивность, перманентность, индивидуальность, а также учет особенностей онтогенетического развития плода.

Превентивность обусловлена тем, что в силу отсутствия эмб-риотоксичности и тератогвнности применяемых препаратов, сроки указанной профилактики переносятся в период становления плаценты, т.е. в 8-10 недель.

Перманентность связана с отсутствием инволютивности в динамике гестационных иммунологических, эндокринологических нарушений при гестозе.

Индивидуальность - отсутствие положительной лабораторной динамики служило поводом смены лекарственных препаратов антиаг-регантного действия на более мощный, аминалона - на фенибут, а также назначением препаратов энергетического комплекса в полном объеме на фоне проводимой базисной терапии нифедлинном.

Применение патогенетической коррекции позволило предотвратить раннее присоединение гестоза. Так длительность гестоза в основной группе составила 3,6 ± 0,5 недель в сравнении с данным показателем в контрольной группе - 7,4 ± 0,5 недель. Почти в 2,5 раза чаще отмечалось наличие акомплектного течения гестоза в основной группе. В отношении влияния на плод назначение профилактической медикаментозной коррекции также подтвердило ее це--песообразность. Не было отмечено ни одного случая перинатальной

гибели /против 3 случаев в контрольной группе/. Следует отметить, что в группе беременных, получавших традиционную терапию, оставалась высокой частота преждевременных родов, оперативного родоразрешения по поводу тяжести гестозов и плацентарной недостаточности, не поддающихся медикаментозному лечению и требующих прерывание беременности в интересах матери и плода.

выводи

1. При физиологическом течении беременности происходит постепенная смена ведущих механизмов иммунорегуляции гестации, что сопряжено с онтогенетическим развитием иммунной системы плода.

2. У всех женщин с гипертонической болезнью во время беременности развивается гестоз различной степени тяжести. Наиболее неблагоприятный исход следует прогнозировать у больных, гипертонической болезнью ПА ст.по гипокинетическому типу, а также с анамнестически длительным течением.

3. Для гестоза характерна превентивная реакция иммунологической системы беременных в виде мобилизации хелперных механизмов уже в период становления плаценты, что не позволяет получить соответствующего развития ее блокирующим факторам /ТЕГ, 11Л/ поддерживающих иммуносупрессию, и определяет соответствующее кондиционное нейрогормональное окружение /более высокие

. уровни ^ -эндорфинов, АКТГ, кортизола/. Выраженность и длительность компенсаторных иммуно-нейроэндокринных реакций определяет течение гестоза.

4. Лабораторная диагностика нарушений иммуно-нейро-эвдокринных регуляторных систем у беременных с гипертонической болезнью

является доклиническим маркером гестоза. Однако лишь комплексная и динамическая лабораторная диагностика дозволяет судить об истинном статусе беременной с гипертонической болезнью. Исследование выборочных показателей не является информативным, поскольку у беременных с тяжелым гестозом может встречаться описанная нами "транзиторная норма".

Наиболее целесообразным следует признать следующий блок исследований:определение субпопуляций иммунорегулятор-ных клеток /супрессорных, хелперных, киллерных Т лимфоцитов/, ЦИК с использованием 1% раствора полиэтиленгликоля, а также определение АКТГ, р-эндорфинов, кортизола, ТЕГ; 1IJI. I. Оптимизация существующих профилактических мероприятий тяжелых форм гестозов на фоне гипертонической болезни путем включения ГАМК-ергических препаратов позволяет отсрочить начало клинического проявления гестоаш и облегчить его течение, что предупреждает прогрессировала фонового заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОЖНДАЦИИ Гипертоническая болезнь является тем фоновым состоянием, на отором происходит развертывание тяжелых форм гестоза вследствие нижения иммцгносупрессивного потенциала, что не позволяет соз-ать благоприятный фон для становления плаценты. Нарушение ШК-ергического контроля над гидофизарко-надпочечниковой систе-эй усугубляет иммунологическое напряжение гестационной толерант-эсти, а затем и приводит к ее срыву.

Определение супрессорных. хелперных, киллерных субпопуляций лимфоцитов, а также ЦИК с использованием 1% раствора полиэтилен-школя, АКТГ, ß—эндорфинов, кортизола, ТЕГ, IUI позволяет на >клиническом этапе прогнозировать усугубление фонового состоя-

ния и тяжесть гестоза. Однако исследования указанных, параметров должны проводится комплексно и в динамике.

С целью профилактики тяжелых форм гестозов на фоне гипертонической болезни следует применять многокомпонентную коррекцию, особенностями которой являются превентивность, перманентность, индивидуальность. Учет специфических патогенетических особенностей гестоза на каждом этапе гестации у беременных с гипертонической болезнью позволяет более целостно проводить профилактические мероприятия. Включение в предложенные мероприятия препаратов ГАМК-ергического воздействия на гипоталамо-ги-пофизарную систему /аминалон, фенибут, гпютаминовая кислота, К оротат/, а также препаратов антиагрегантного ряда /теофиллин, теоникол, курантил, трентал/, энергетического комплекса /рибоксин, "Эссенциале", витамин "Е"/ в соответствующие сроки беременности позволяет снизить частоту тяжелых форм гестоза, улучшить перинатальный исход у беременных с гипертонической болезнью. СХЕМА ПРОФИЛАКТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГЕСТОЗОВ У БЕРЕМЕННЫХ НА ФОНЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ 8-13 нед. ¡Аминалон, но-шпа, "Ьссенциале"

14-17 нед. ¡Аминалон /с увеличением дозировки/, свечи с теофил-

лином, рибоксин, витамин "л!". 18-24 нед. ¡Аминалон с К оротат, теоникол, "иссенциале", но-шпа

/папаверина гидрохлорид/ 25-28 нед. :Фенибут, рибоксин, витамин"Е", свечи с теофиллином 29-32 нед. ¡Аминалон, 'теоникол,"сюсепциале"> но-шпа /папаверина гидрохлорид/

33-36 нед. ¡Аминалон с К оротат, рибоксин, витамин "Е", теони-

• кол, папаверина гидрохлорид '37-40 нед. ¡Фенибут, теоникол, рибоксин,"Уссенциале", но-шпа

Указанный медикаментозный комплекс применялся у больных гипертонической болезнью 1 ст. в индивидуальном дозировочном режиме.

У больных гипертонической болезнью 11Л ст., длительным аним-нестическим течением, развитием гипертонического компонента по гипокинетическому типу препараты антиагрегантного действия применяются перманентно с 14 недель в режиме чередования. Кроме того, фенибут назначается с 18-24 недель / в чередовании с комплексом аминалон и К оротат/, а с 37 недель вместо указанных препаратов данного ряда включается седуксен / в терапевтических дозировках /. Базисным препаратом у больных данной группы является нифедипин, который назначается в индивитуальной дозировке / в границах терапевтического воздействия / со второй половины беременности.

Отсутствие положительной лабораторной динамики является поводом для смены лекарственных препаратов антиагрегантного действия на более мощный /или воздействие нескольких/, аминало-на - на фенибут, а также назначением препаратов энергетического комплекса в полном обьеме на фоне проводимой базисной терапии нифедидином.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ондокрино-иммунологические параллели в патогенезе гестоза

на фоне гипертонической болезни.//Тезисы докладов Объединенной научной конференции молодых ученых, специалистов и студентов "Медицинская наука - практическому здравоохранению". Махачкала, 1990.-С.329-330.

2. Возможности предупреждения раннего развития гестоза у бере-