Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Роль и место ингибиторов If - каналов синусового узла в лечении больных ИБС с синдромом бронхиальной обструкции

На правах рукописи

4В53<£ои

Магницкая Ольга Валерьевна

РОЛЬ И МЕСТО ИНГИБИТОРОВ 1г-КАНАЛОВ СИНУСОВОГО УЗЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ИБС С СИНДРОМОМ БРОНХИАЛЬНОЙ ОБСТРУКЦИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 СЕН 2011

Волгоград —2011

4853280

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный консультант:

академик РАМН, Заслуженный деятель науки Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

чл.-корр. РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор

Каркищенко Николай Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Недогода Сергей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Макляков Юрий Степанович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

/

Защита диссертации состоится " октября 2011г. в '( часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "_

0-

2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Достижения медицинской науки последних десятилетий хотя и улучшили результаты лечения ишемической болезни сердца (ИБС), но полностью не решили этой проблемы, сохранив ей актуальность. Свидетельством этому является неизменно лидирующая позиция сердечно-сосудистых заболеваний в структуре причин общей смертности (56,5%), половина которых связана с ИБС (WHO, 2008; Российский статистический ежегодник, 20 Юг).

На течение и прогноз ИБС значимое влияние оказывают сопутствующие заболевания, которые в Российской Федерации выявлены у 91,8% больных ИБС (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Полиморбидность снижает качество жизни, ограничивает физическую активность, увеличивает частоту госпитализаций, смертность, количество принимаемых лекарственных препаратов, нежелательных лекарственных реакций, финансовых затрат (Caughey G.E., Vitry A.I., Gilbert A.L., 2008).

Наиболее частыми «кардиальными спутниками» ИБС являются артериальная гипертония (77,7%) и хроническая сердечная недостаточность (36,2%), а «внекарди-альными» - бронхообструктивные заболевания (24,4%) и сахарный диабет (17,5%) (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008). Кроме указанных общих проблем, некоторые сопутствующие заболевания вмешиваются в механизмы развития основных симптомов ИБС. Так гипоксемия, связанная с дыхательной недостаточностью, и тахикардия на фоне использования бронходилататоров у больного ИБС с сопутствующей хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) или бронхиальной астмой усугубляют проблему несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, приводя к развитию ишемии миокарда (Salpeter S.R., Ormiston Т.М., Salpeter Е.Е. et al., 2004). В этих условиях эффективность антиангинальных препаратов неизвестна, поскольку изучалась у больных ИБС без сопутствующего бронхообструктивного анамнеза (ESC Guidelines, 2006; Kones R., 2010).

Лечение ИБС жёстко регламентировано в отношении препаратов для улучшения прогноза (ацетилсалициловая кислота, статин, ингибитор АПФ, бета-адреноблокатор) и предполагает выбор антиангинального препарата в зависимости от клинической ситуации (ESC Guidelines, 2006; АСС/АНА Guidelines, 2007; Рекомендации ВНОК, 2008). Препаратом первого ряда для профилактики ангинозных приступов всегда яв-

з

ляется бета-адреноблокатор, в первую очередь у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Выраженный отрицательный хронотропный эффект этой группы препаратов хорошо нивелирует тахикардию, которая, по современным представлениям, является не только патогенетическим механизмом развития стенокардии, но и независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений (Fox К., Ford I., Steg P.G. et al., 2008). Однако в условиях сопутствующей бронхиальной обструкции назначение бета-адреноблокаторов далеко не всегда возможно вследствие их способности провоцировать бронхоспазм (Lopez-Sendon J., Swedberg К., McMurray J. et al., 2004).

Альтернативными средствами, контролирующими ЧСС, являются недигидропи-ридиновые антагонисты кальция (верапамил SR, дилтиазем SR) и ингибиторы If-каналов синусового узла (ивабрадин). Сравнительных исследований эффективности этих групп препаратов у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или бронхиальной астмой в периоды их обострения и ремиссии не проводилось.

Кроме изучения антиангинальной активности в ситуации, когда ИБС сопровождается бронхиальной обструкцией, необходимо уточнить влияние антиангинальных средств на бронхиальную проходимость. В первую очередь это касается новой группы (ингибиторов If-каналов синусового узла), для которой такая оценка у больных астмой (Babu S., Gadzik F„ Holgate S.T., 2008) и ХОБЛ (Коломоец Н.М., Бакше-ев В.И., Зарубина Е.Г., 2008) была кратковременной и проводилась только вне обострения бронхообструктивных заболеваний.

Поскольку ивабрадин и недигидропиридиновые антагонисты кальция имеют общий путь метаболизма (CYP ЗА4), они потенциально могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами, в биотрансформации которых принимает участие та же ферментная система. «Проблемными» в этой ситуации лекарственными средствами могут быть некоторые статины (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), большинство из которых являются наиболее часто назначаемыми препаратами этой группы. Повышение концентрации статинов увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы, включая потенциально фатальный рабдомиолиз (Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM, et al., 2006). Исходя из необходимости назначения статинов всем больным ИБС, изучение взаимодействия с ними ивабрадина и недигидропиридиновых антагонистов кальция в рассматриваемой клинической ситуации становится особенно актуальным.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (ХОБЛ или бронхиальная астма) в периоды их обострения и ремиссии, с помощью ингибитора ^-каналов синусового узла ивабрадина, предварительно изучив его сравнительную фармакодинамику и безопасность.

Основные задачи исследования

1. Проанализировать стереотипы назначений, структуру и объём потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в поликлиниках и стационарах г. Волгограда у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

2. Выявить основные ошибки и проблемы терапии хронических форм ИБС у больных с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

3. Сравнить возможности достижения целевого уровня ЧСС с помощью препаратов ивабрадин и верапамил БЛ у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

4. Сравнить антиангинальную и антиишемическую активность препаратов ивабрадин и верапамил 811 у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

5. Сравнить толерантность к физической нагрузке при назначении ивабрадина и ве-рапамила ЙЯ больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

6. Сравнить качество жизни больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой при назначении им препаратов ивабрадин и верапамил БЯ.

7. Оценить влияние ивабрадина и верапамила ЭИ на клиническое течение бронхооб-структивных заболеваний и показатели бронхиальной проходимости у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды их обострения и ремиссии.

8. Оценить переносимость терапии ивабрадином и верапамилом БЯ у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

9. Оценить фармакокинетические параметры аторвастатина, полученные с помощью различных методов расчёта (внемодельный/модельный), и определить наиболее

рациональный из методов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина в реальной клинической практике.

10. Сравнить безопасность совместного назначения ивабрадина и верапамила БЯ с различными дозами аторвастатина у больных ИБС на основании терапевтического лекарственного мониторинга.

Научная новизна

1. Впервые изучены стереотипы назначений, структура и объём потребления препаратов для лечения ИБС, установлены проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах оказания медицинской помощи.

2. Впервые проведена сравнительная оценка способности достижения целевого уровня ЧСС, антиангинального/антиишемического эффектов, переносимости физической нагрузки, качества жизни при назначении ивабрадина и верапамила ЭЯ в режиме индивидуального подбора доз у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне обострения и ремиссии бронхиальной астмы и ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения.

3. Впервые выполнена сравнительная оценка влияния ивабрадина и верапамила БЯ на клиническое течение бронхообструкгивных заболеваний и показатели функции внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ среднетяжёлого/ тяжёлого течения на фоне их обострения и ремиссии у больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа.

4. Впервые изучено взаимное влияние ивабрадина и аторвастатина на фармакокине-тические параметры друг друга у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики. Впервые изучено влияние верапамила БЯ на фармако-кинетические параметры аторвастатина у стационарных больных ИБС в условиях реальной клинической практики.

5. Впервые применена модельная оценка фармакокинетических параметров аторвастатина с использованием О-оптимальных моментов получения биологических проб.

6. Впервые разработаны показания к назначению ивабрадина и верапамила 8И у больных ИБС с безболевой ишемией миокарда II типа и сопутствующими ХОБЛ

или астмой среднетяжёлого/тяжёлого течения в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования в практику

1. Выявлены основные проблемы терапии ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний в поликлиниках и стационарах г. Волгограда, разработаны практические рекомендации решения этих проблем.

2. Обоснован оптимальный выбор антиангиналышх препаратов больным ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

3. Разработаны рекомендации по применению ивабрадина и верапамила ЭИ у больных ИБС на фоне бронхообструктивных заболеваний.

4. Разработаны и внедрены методы количественного определения аторвастатина и ивабрадина в биологических жидкостях больных ИБС для проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

5. Внедрён метод Б-оптимальных моментов времени получения биологических проб для проведения терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, терапии и эндокринологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации разного уровня.

Положения, выносимые на защиту

1. Лечение хронических форм ИБС на фоне обострения и ремиссии сопутствующих бронхообструктивных заболеваний в условиях поликлиник и стационаров (на примере г. Волгограда) не соответствует современным стандартам терапии ИБС по степени назначения препаратов, улучшающих прогноз, использованию абсолютно противопоказанных лекарственных средств, невыполнению консультаций специалистов и составлению неадекватных рекомендаций пациентам.

2. Ивабрадин обладает сопоставимым с верапамилом БЛ уровнем антиангинальной и антиишемической активности у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.

3. Ивабрадин превосходит верапамил вЯ по способности достижения целевого уровня ЧСС, толерантности к физической нагрузке и качеству жизни у больных ИБС с обострением и ремиссией бронхообструктивных заболеваний.

4. Ивабрадин не влияет на течение бронхообструктивных заболеваний и показатели ФВД как на фоне длительной (16-ти недельной) терапии в период ремиссии, так и на фоне терапии обострения в стационаре у больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ и бронхиальной астмой.

5. Ивабрадин эффективен и безопасен при совместном назначении с максимальными дозами аторвастатина. Верапамил ЭЛ увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций, связанных с высокими концентрациями аторвастатина.

Апробация работы. По результатам исследования опубликовано 37 работ, из них 14 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на Российских национальных конгрессах кардиологов ВНОК (Москва, 2009; 2010), XVII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), конференции молодых ученых НИИЭМ СЗО РАМН «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2010), конференциях молодых ученых ВолгГМУ (Волгоград, 2009; 2010), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), 24-й научной конференции Малайского общества фармакологии и физиологии (Шах-Алам, Малайзия, 2010), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии в клинической практике» (Волгоград, 2010), II конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (Москва, 2010).

ОбъЕм и структура работы. Материалы диссертации изложены на 254 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы (25 отечественных и 274 зарубежных источника) и приложение. Иллюстрации: 61 таблица, 48 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (ректор и заведующий кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И.Петров), в соответствии с перспективным планом научно-исследовательских работ, и состояла из одномоментного ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, сравнительных рандомизированных клинических исследований и клинического фармакоки-нетического исследования. Проведение настоящих клинических исследований одобрил Региональный независимый этический комитет (протокол № 98-2009 заседания РНЭК от 04 мая 2009 г.), поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по вСР и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

По результатам фармакоэпидемиологического исследования были оценены стереотипы лечения ИБС у городских пациентов с сопутствующими бронхообструкгив-ными заболеваниями на стационарном и амбулаторном этапах наблюдения. Исследование проводили в медицинских учреждениях г. Волгограда, в которые с 01.01.2009 по 31.12.2009г. обращались больные ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями (по данным ТФОМС: 858 стационарных и 446 амбулаторных пациентов). Индивидуальную регистрационную карту заполняли на каждую вторую историю болезни (п=420) и случайно выбранный визит из каждой найденной амбулаторной карты (п=359, процедура выбора визита описана в протоколе исследования), которые соответствовали следующим критериям:

1. Основной/сопутствующий диагноз ИБС в виде одной из следующих хронических форм (стабильная стенокардия, вариантная стенокардия, безболевая ишемия миокарда 1-П типа, постинфарктный кардиосклероз).

2. Основной/сопутствующий диагноз «бронхиальная астма» и/или «хроническая об-структивная болезнь лёгких».

3. Обращение по поводу одной из вышеперечисленных нозологий.

Истории болезни пациентов с острым коронарным синдромом не включали.

Основные изучаемые показатели:

1. Частота и структура назначений (% от общего числа пациентов и % от всех назначений) препаратов разных групп для лечения ИБС (ВНОК, 2008) на амбулаторном и стационарном этапах терапии.

2. Показатели потребления лекарственных средств для лечения ИБС в стационаре: DDD/100 койко-дней, анализ «DU-90%». Показатели потребления оценивали по международным непатентованным наименованиям (МНН) для тех лекарственных средств, которые имели 7-значный АТС-код (5-й уровень классификации) и показатель DDD, определённый ВОЗ.

Клинические исследования были проведены в 2009-2010 гг. на базе НУЗ ОКБ на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» (кардиологическое и пульмонологическое отделения), МУЗ ГКБ СМП №25 (пульмонологическое отделение) и консультативно-диагностического кабинета МУЗ ГКБ №3 г. Волгограда. Работы выполнялись в дизайне простого открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах. Оценивали эффективность ивабрадина и верапамила SR у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным заболеванием вне обострения (амбулаторные пациенты) и на фоне обострения астмы/ХОБЛ (стационарные пациенты). Критерии включения:

1. Больные 40-80 лет с верифицированным диагнозом ИБС.

2. Стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФКI-II) с безболевой ишемией миокарда II типа (ББИМII типа).

3. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I-II функциональных классов (ФК I-IINYHA).

4. Хроническая обструктивная болезнь легких (стадия II-III) или бронхиальная астма (средней тяжести/тяжёлая).

5. Дыхательная недостаточность (ДН), степень тяжести 0-11.

6. Подписание информированного согласия.

Диагноз ИБС верифицировали на основании документально подтвержденного перенесенного инфаркта миокарда (наличие очаговых (рубцовых) изменений на ЭКГ и/или операций реваскуляризации миокарда в анамнезе). Диагноз безболевой ишемии миокарда и функциональный класс стабильной стенокардии определяли согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и лечение стабильной стенокардии» 2008 года.

Функциональный класс хронической сердечной недостаточности определяли согласно «Национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (II пересмотр)» 2007 год. Верификацию диагноза и степень тяжести хронической об-структивной болезни легких определяли в соответствии с критериями GOLD (2008), степень тяжести и контроля над астмой - в соответствии с критериями GINA (2007). Степень тяжести хронической дыхательной недостаточности определяли на основании данных пульсоксиметрии (Пульмонология: национальное руководство, 2009).

Основные критерии исключения: 3. Пациенты с недавним (<3 месяцев) инфарктом миокарда или реваскуляризацисй коронарных артерий, или с анамнезом инсульта, или транзиторной ишемической атакой за последние 3 месяца.

2. Имплантированный кардиостимулятор/ кардиовертер-дефибриллятор, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, врожденный синдром удлиненного интервала QT, атриовентрикулярная блокада II-III степени, фибрилляция предсердий.

3. ЧСС<60 уд/мин в отсутствии приема препаратов с отрицательным хронотроиным действием.

4. Тяжелая или неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>180 mmHg или ДАД >П0 mmHg).

5. Симптомы тяжелой сердечной недостаточности (III-IV ФК NYHA) на момент отбора.

6. Синдром непереносимости аспирина.

7. Диагностированное тяжелое заболевание печени или почек, обострение язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

8. Потребность (или вероятность возникновения потребности) в назначении следующих препаратов: макролиды, фторхинолоны, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол), циклоспорин, гестоген, антиретровирусные препараты.

Всем пациентам, включённым в исследование, назначали (или корректировали) базисную терапию ИБС (аспирин, статен, ингибитор АПФ, нитрат короткого действия для купирования приступа стенокардии). Терапию бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ или астмы) проводили в соответствии со стандартами лечения (GOLD, 2006; GINA, 2007) обострения и ремиссии этих заболеваний. Дозы препара-

тов базисной терапии ИБС не изменяли на протяжении всего периода амбулаторного и стационарного исследований, у амбулаторных пациентов постоянными были и дозы препаратов базисной терапии бронхообструктивных заболеваний.

В результате стратификационной рандомизации (16 страт в зависимости от ФК стенокардии, ФК NYHA, типа бронхообструктивного заболевания (ХОБЛ/астма) и степени его тяжести; внутри страты последовательное назначение препаратов) амбулаторным и стационарным пациентам назначали один из препаратов исследования:

- ивабрадин (Кораксан, Les Laboratories SERVIER INDUSTRIE, Франция)

- верапамил SR (Изоптин CP, ABBOT GmbH & Co. KG, Германия).

Дозы ивабрадина и верапамила SR корректировали индивидуально, в соответствии с уровнем ЧСС: у амбулаторных больных - через 1 и 4 недели терапии, у стационарных - в течение первых 2-4-х суток госпитализации (схема подбора доз описана в протоколе), после чего подобранные дозы не изменяли до окончания исследований. Продолжительность амбулаторного исследования - 16 недель (контрольные визиты: исход, 1, 4, 8, 12, 16 недель), стационарного исследования - период госпитализации (контрольные точки: исход, выписка). Основные изучаемые параметры:

1. Частота сердечных сокращений в покое (ЧСС) по данным объективного клинического обследования пациентов. Критерий эффективности изучаемых режимов терапии: целевой уровень ЧСС = 55-60 уд/мин.

2. Антиангинальную активность препаратов оценивали по числу приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия (НКД) в неделю (для амбулаторных пациентов) или сутки (для стационарных пациентов) по «Дневникам пациентов». Критерий эффективности: уменьшение количества приступов стенокардии и количества НКД для их купирования.

3. Антиишемическую активность препаратов оценивали по данным 24-часового мо-ниторирования ЭКГ, которое проводили с помощью мониторной системы ЭКГ «Cardiotens ЕС-ЗН ECG» (Meditech, Венгрия). Критерий эффективности: уменьшение продолжительности/исчезновение эпизодов ишемии миокарда и депрессии сегмента ST. Кроме ишемии миокарда оценивали динамику следующих показателей ЧСС в течение суток: ЧСС среднесуточная, ЧСС среднедневная, ЧСС средненочная, мини-

мальный и максимальный уровни ЧСС за сутки. Дневными считались часы с 6.00 до 22.00, ночными - с 22.00 до 6.00.

4. Динамику продолжительности ЭКГ-интервалов (Р, PQ, QRS, QT, QTc) оценивали по данным ЭКГ покоя, которую регистрировали в 12-ти отведениях аппаратом «Cardiovit АТ-1» (Shiller, Швейцария). Корректированный интервал QT (QTc) рассчитывали по формуле Базетта.

5. Влияние препаратов на толерантность к физической нагрузке изучали с помощью теста 6-ти минутной ходьбы (6МТ) (American Thoracic Society. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test, 2002). Во время теста оценивали: величину пройденной дистанции, процент от должной дистанции, наличие/отсутствие остановок во время теста, ЧСС, сатурацию кислорода (Sa02) до и после теста (с помощью монитора «Mindray» Patient Monitor РМ 9000, Германия), а также степень выраженности одышки и утомляемости по 10-ти бальной шкале Borg до и после теста. По пройденной дистанции 6МТ (м) определяли функциональный класс ХСН (NYHA).

6. Влияние препаратов на клиническое течение бронхообструктивных заболеваний оценивали по «Дневнику пациента»: частота приступов удушья и потребность в бронхолитиках короткого действия в неделю (амбулаторные пациенты) или в сутки (стационарные пациенты). Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) определяли с помощью компьютерного спирографа «FlowScreen» (Erich Jaeger, Германия) по стандартному протоколу. Оцениваемые показатели (до и после ингаляции бронхоли-тика): объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ^, пиковая скорость выдоха (ПСВ), форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). Пробу с бронхолитиком считали положительной при увеличении ОФВ, на 12%.

7. Качество жизни (ТОК), связанное со стенокардией, оценивали по 5-ти шкалам стандартизированного 100-бального Сиэтловского опросника качества жизни (Seattle Angina Questionnaire - SAQ). Общее качество жизни оценивали по 8-ми шкалам стандартизированного опросника MOS SF-36. После перекодировки всех шкал опросника по 100-балльной шкале, рассчитанные показатели нормировали (NBS - norm-based score) по среднепопуляционным нормам, полученным в результате исследования «МИРАЖ» (Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И., 2008), и далее определяли два объединённых показателя КЖ: физический компонент здоровья (PCS) и

психологический компонент здоровья (MCS). В результате такого перерасчёта каждая шкала имела одинаковое среднее значение Мп (50 баллов) и стандартное отклонение а (10 баллов).

8- Нежелательные лекарственные явления, которые пациенты самостоятельно отмечали в «Дневнике пациента», анализировали на каждом визите.

Клиническое фармакокинеттеское исследование проводили в условиях реальной клинической практики на базе кардиологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Волгоград-1 ОАО «РЖД» и лаборатории фармакологической кинетики НИИ фармакологии ВолгГМУ (зав. лабораторией, д.б.н. Смирнова JI. А.) в 2010 г.

Критерии включения:

1. Больные ИБС 40-80 лет, мужчины.

2. Показания к назначению аторвастатина в дозе 20 мг/сут (верифицированный диагноз ИБС) или 80 мг/сут (острый коронарный синдром или неэффективность предшествующей терапии аторвастатином в дозе 40 мг).

3. Подписание информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Противопоказания к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.

2. Противопоказания к назначению верапамила SR (атриовентрикулярная блокада II-III степени, АД< 110/70 мм.рт.ст.) у больных, принимающих аторвастатин в дозе 20 мг/сут.

3. Курение в момент проведения исследования.

4. Ожирение (индекс массы тела ИМТ >30 кг/м2).

5. Тяжёлая патология печени или почек.

6. Декомпенсированная сердечная недостаточность.

7. Декомпенсированный сахарный диабет.

8. Нарушение функции щитовидной железы.

9. Необходимость назначения любого из следующих препаратов: фторхинолоны, макролиды, системные кортикостероиды, диклофенак, азоловые противогрибковые препараты (кетоконазол).

Пациенты, включённые в исследование, принимали аторвастатин (Липримар, Pfizer, GOEDECKE GmbH, Германия) в дозах 80 (группа 1) или 20 мг/суг (группа 2) в утренние часы. Внутри каждой группы пациенты получали сопоставимую базисную терапию. Исходный терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) аторвастати-на проводили через 2 суток ежедневного утреннего приёма этого препарата, после чего (по согласованию с лечащим врачом при наличии показаний) пациентам группы 1 назначали ивабрадин (кораксан, 10-15 мг/сут в 2 приёма), группы 2 - верапамил SR (изоптин CP, 120-240 мг/сут в 2 приёма). Повторное определение концентрации атор-вастатина в каждой группе проводили через 7 суток комбинированной терапии. В группе 1 параллельно мониторировали концентрации ивабрадина. Для определения концентраций ивабрадина также была набрана контрольная группа больных, которые получали ивабрадин 10-15 мг/сут (в 2 приёма) без сопутствующего приёма аторвастатина. В этой группе ТЛМ ивабрадина проводили однократно, через 3 суток приёма препарата.

Время получения проб крови после приёма аторвастатина (или комбинированной терапии): 0, 0,44; 2,12; 5; 12,28 и 24 ч. Исходно были рассчитаны D-оптимальные моменты получения биопроб для мониторинга концентраций аторвастатина (точки 0,44; 2,12 и 12,28 ч) с помощью пакета программ ADAPT5 (D'Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009), опция SAMPLE, однокамерная модель 1СОМРК. Параметры однокамерной модели с внесосудистым многократным введением препарата (Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др., 2001) определили предварительно, используя литературные данные о фармакокинетических параметрах аторвастатина (Lennernas H., 2003) и надстройку «Поиск решения» в пакете программ Microsoft Excel, 2003.

Количественное определение аторвастатина проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на хроматографе с диодно-матричным детектором (Shimadzu, Япония). В качестве стандарта использовали аторвастатин кальций (LGC, Германия), в качестве внутреннего стандарта - диклофенак натриевую соль (SIGMA, США). Количественное определение ивабрадина проводили методом ВЭЖХ на хроматографе с флуоресцентным детектором (Shimadzu, Япония), при длине волны экстинкции 283 нм и длине волны эмиссии 328 нм. В качестве стандарта использовали ивабрадин гидрохлорид (Technologie SERVIER, Франция).

На основании TJIM строили кривые зависимости концентраций аторвастатина и ивабрадина от времени получения биопроб. Основные фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Ттах, CI, Vd) аторвастатина и ивабрадина рассчитывали по фар-макокинетаческим кривым внемодельным методом. Для анализа параметров аторвастатина модельным методом использовали результаты TJIM, полученные только в D-оггпшальные моменты времени.

Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакетов программ SPSS 11.0 и BIOSTAT. Результаты представлены в виде медианы и квартилей (Me (LQ: UQ)). Для выявления внутригрупповых различий повторных измерений с исходом применяли критерии Фридмана и Даннета. При отсутствии промежуточных данных для установления внутригрупповых различий между исходными и окончательными результатами использовали критерий Вилкоксона. Для межгрупповых сравнений использовали критерии Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Статистически значимыми считались значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В результате фармакоэпидемиологического исследования были установлены многочисленные проблемы терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообст-руктивными заболеваниями на этапах стационарной и амбулаторной помощи.

Выявлено, что 8,6% (36/420) стационарных больных вообще не получали препараты, указанные в рекомендациях ВНОК по лечению ИБС. Преимущественно (94% -34/36) это были пациенты, у которых ИБС являлась сопутствующим заболеванием. Общая частота назначений препаратов для лечения ИБС представлена на рис. 1.

Среди тех, кому были назначены любые из препаратов стандартной терапии ИБС (п=384), средства для улучшения прогноза получали 84% (323/384) больных: при этом полноценную терапию, улучшающую прогноз, назначали только 21,7% (70/323) пациентов, а 78,3% (253/323) принимали всевозможные комбинации препаратов. Ожидаемым было то, что корректную терапию для улучшения прогноза назначали, преимущественно (94,3% - 66/70) пациентам, которые лечили ИБС как основное заболевание. Но совершенно неожиданным оказался факт, что при лечении таких больных в профильном отделении общая частота адекватной терапии, улучшающей прогноз, составляла всего 35,5% (за сч8т небольшой частоты назначения статинов). На фоне других назначений для лечения ИБС ни одного средства для повышения выжи-

ваемости не получали 15,9% (61/384) больных. В основном (82% - 50/61) это были пациенты, обратившиеся в стационар в связи с обострением астмы или ХОБЛ.

Рис. I. Общая частота назначения различных групп препаратов для лечения ИБС стационарным пациентам (п=420).

Рис. 2. Назначение антиапгинальных препаратов стационарным пациентам, получающим терапию ИБС (п=384).

Примечание: ИАПФ - ингибиторы АПФ, АРА - антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК - аспирин, СТ - статины, ББ - бета-адреноблокаторы, НИТ - нитраты, АК - антагонисты кальция, МЦ - миокардиальные цитопротекторы, ИФК - ингибиторы [Г-каналов.

Среди препаратов для улучшения прогноза наибольшие опасения у больных ИБС с сопутствующим бронхообструктивным синдромом обычно вызывают бста-адреноблокаторы. Эта группа абсолютно противопоказана больным бронхиальной астмой и имеет относительные противопоказания у больных ХОБЛ (Ьорег-БепсЬп 1., 8\уес1Ье^ К., МсМштау I с1 а1., 2004). По данным нашего исследования общая частота назначения бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой составила 8,3% (12/144), чаще всего (75% - 9/12) их назначали пульмонологи. При этом, на фоне общей очень небольшой частоты (9,1% - 18/198) использования бета-адреноблокаторов пульмонологами, доля больных астмой, которые получали эти препараты, составила 50%. Напротив, половина пациентов, которые находились на лечении по поводу ИБС, получали бета-адреноблокаторы, но из них только 3,2% (3/94) страдали бронхиальной астмой.

Антиангинальную терапию принимали большинство пациентов (89,6% -344/384), поскольку основной клинической формой ИБС хронического течения была стенокардия напряжения (89%), преимущественно ФК II-III. Частота назначений ан-

тиангинальных препаратов не зависела от причин госпитализации в стационар -95,7% (178/186) больных кардиологического и 83,8% (166/198) больных пульмонологического профиля госпитализации принимали средства для профилактики приступов стенокардии: в первую очередь нитраты и антагонисты кальция, а затем бета-адреноблокаторы (рис. 2). Лечение преимущественно назначали в виде монотерапии или комбинированной терапии двумя препаратами. При этом основными монопрепаратами у больных, госпитализированных в связи с ИБС, были нитраты, бета-адреноблокаторы или антагонисты кальция, а в комбинированной терапии одним из препаратов чаще всего был нитрат. В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» нитраты и антагонисты кальция занимали лидирующие позиции и как монопрепараты, и как основная комбинация.

Согласно позициям доказательной медицины, максимально доказанным антиан-гинальным эффектом (уровень доказательности А) обладают бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция (Диагностика и лечение стабильной стенокардии, рекомендации ВНОК, 2008). В рассматриваемой нами ситуации нишу бета-адреноблокаторов прочно занимают нитраты (уровень доказательности С), что объясняет сопутствующий ИБС бронхообструктивпый синдром, который и ограничивает использование антиад-ренергических препаратов в этом случае. Однако, нитраты никогда не будут полноценной заменой бета-адреноблокаторам, поскольку не влияют на прогноз и обладают нестабильной антиангинальной активностью, связанной с развитием толерантности. Последний аспект приводит не только к потере превентивного эффекта в отношении развития ангинозного приступа, но и утрате способности купировать приступ стенокардии нитроглицерином - единственным на сегодняшний день средством неотложной помощи в этой ситуации (ESC Guidelines, 2006).

Для назначения адекватной терапии в случае, когда ИБС является фоновым заболеванием, безусловно, необходима консультация специалиста-кардиолога. Однако такую консультацию получили только 39% (90/232) больных ИБС, госпитализированных с обострением бронхообструктивного заболевания. При этом рекомендации были полностью выполнены у 29% (26/90) проконсультированных пациентов, а в 17% (15/90) случаев оставлены лечащим врачом без внимания.

В общей структуре назначений перечню ЖНВЛС (Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, утверждён распоряжением Правительст-

ва РФ от 29 марта 2007 г. N 376-р), действующему в 2009г, соответствовали 75% лекарственных средств. Препараты для лечения ИБС, бронхообструктивных заболеваний и других показаний составляли примерно равные доли (30, 37 и 33%, соответственно) в общей структуре назначений.

Были выявлены следующие различия в предпочтениях назначаемых препаратов кардиологами и пульмонологами:

- основным ингибитором АПФ у пульмонологов был оналаприл (72%), кардиологи вместе с ним (31%) активно назначали периндоприл (27%) и лизииоприл (22%);

- из группы статинов кардиологи использовали симвастатин (63%), пульмонологи -аторвастатин (67%);

- из группы бета-адреноблокаторов для пульмонологов основным препаратом был бисопролол (72%), а в кардиологических отделениях также назначали и метопро-лол (54 и 32%, соответственно);

- основной антагонист кальция для пульмонологов - верапамил (76%), кардиологи отдавали предпочтение амлодипину (59%).

- кардиологи использовали и изосорбида динитрат (41%), и изосорбида-5-мононитрат (34%), пульмонологи предпочитали первый (68%) из перечисленных препаратов.

Все препараты внутри перечисленных групп обладают одинаковыми фармако-динамическими эффектами, кроме антагонистов кальция, эффекты подгрупп которых принципиально различаются (Kones R., 2010). Возможным объяснением предпочтений пульмонологов в выборе верапамила является необходимость контролировать ЧСС у пациентов с сопутствующим диагнозом ИБС на фоне активной бронхолитиче-ской терапии обострения бронхообструктивного заболевания, не назначая при этом препараты из группы бета-адреноблокаторов. Кардиологи решали проблему тахикардии у больных ИБС как с помощью верапамила, так и с помощью бета-блокаторов, попытку назначения которых возможно выполнить у больных со стабильным течением ХОБЛ.

Для оценки объёма потребления мы смогли включить только 75,5% (154/204) лекарственных средств, которые обладали необходимыми характеристиками для применения ATC/DDD методологии ВОЗ. Эти препараты составляли большую часть (89,2% - 3635/4074) от общей структуры назначений.

Сегмент 0и-90% соответствовал перечню ЖНВЛС на 97% (43846 000/45265 ООО). В общем объёме потребления препараты для лечения ИБС составляли 30%, что было в 1,5 раза меньше объёма потребления препаратов для лечения бронхообструктивных заболеваний (46%). В указанном сегменте (41 препарат) оказались препараты всех групп, которые определены рекомендациями ВНОК для лечения хронических форм ИБС (рис.3), кроме группы ингибиторов Н-каналов синусового узла, относительно недавно появившейся на фармацевтическом рынке Российской Федерации (2005 г).

Аторвастатин С10АА05 ИН.б

Симвастатин СЮАА01

Рамилрил С09АА05 ;Ш|7,6

Бисопролол С07АВ07 Ю116

Г

Перивдоприл С09АА04 »•т*.11.2

Лизиноприл С09АА03 вМ№Я£1Н.9

АмлодипинС08СА01

Триметазвдин С01ЕВ15 15.2

Верапамип С080А01 шаовнз

Изосорбвда-5-мононитрат С0ША14 '"г ...'• 17 3

Иэосорбида диниграт С0ША08

Эналаприл С09АА02

Ацетилсалициловая кислота В01АС06 . - • 47 9

С 10 20 30 40 50 000/100 койко-дней

Рис. 3. Объём потребления (в сегменте 011-90%) различных препаратов для лечения ИБС стационарными пациентами (п=420). Примечание: указано название препарата и АТС-код

При анализе подгрупп было установлено, что у больных с основным диагнозом ИБС в сегмент 0и-90% вошли все необходимые группы препаратов, что говорит о полном соответствии потребления современным рекомендациям по лечению ИБС. Наиболее потребляемыми из них были ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и антагонисты кальция, В подгруппе «ИБС - сопутствующее заболевание» в сегмент 011-90% вошли только вышеперечисленные 4 группы: ингибиторы АПФ, аспирин, нитраты и

антагонисты кальция. И если отсутствие бета-адреноблокаторов в основном сегменте объясняет обострение бронхообструктивного заболевания у таких пациентов, то объяснить отсутствие статинов в основной группе потребления можно только плохим качеством лечения.

При анализе показателя потребления препаратов различных групп для стационарных пациентов (DDD/100 койко-дней), который отражает процент больных ежедневно получающих 1 DDD препарата во время всего периода госпитализации, было установлено, что потребление ингибиторов АПФ (58,8 DDD/100 койко-дней) соответствовало частоте их назначения (59%).

Потребление ацетилсалициловой кислоты (47,9 DDD/100 койко-дней) было меньше частоты его назначения (52,6%). Учитывая, что 1DDD ацетилсалициловой кислоты не зависит от дозы препарата (1 таблетка), выявленный факт свидетельствует о приёме препарата не каждый день госпитализации. Такая же тенденция сохранялась и при анализе подгрупп «ИБС-основное заболевание» (63,2 DDD/100 койко-дней и 72,3%) и «ИБС-сопутствующее заболевание» (32,8 DDD/100 койко-дней и 36,6%).

Из группы бета-адреноблокаторов в сегменте DU-90% общего объёма потребления оказался бисопролол. Частота назначения этого препарата (15,2%) значительно превышала объём его потребления 7,6 DDD/100 койко-дней. Такая же картина была установлена и в подгруппе «ИБС-основное заболевание», где в сегмент DU-90% попали 2 препарата этой группы - бисопролол (27,1%; 12 DDD/100 койко-дней) и мето-пролол (16%; 3,7 DDD/100 койко-дней). Малый объём потребления бета-адреноблокаторов скорее всего был связан с небольшими среднесуточными дозами этих препаратов, по сравнению с 1 DDD для каждого из них - бисопролол 4,6 мг (lDDD=10Mr), метопролол 0,05 г (1 DDD=0,15 г), хотя отсутствие ежедневного приёма тоже исключить нельзя. А основным предполагаемым нами ограничением для повышения дозы бета-адреноблокаторов был сопутствующий бронхообструктивный синдром.

В общем объёме потребления антагонисты кальция в равной степени представляли как амлодипин (14,6 DDD/100 койко-дней), так и верапамил (15,3 DDD/100 койко-дней). При этом в подгруппе «ИБС - основное заболевание» основным потребляемым препаратом был амлодипин (20,4 DDD/100 койко-дней), а в подгруппе «ИБС -сопутствующее заболевание» - верапамил (23,0 DDD/100 койко-дней). Если показа-

тель потребления амлодипина соответствовал частоте назначений этого препарата (14%), то для верапамила частота назначений была значительно выше (26,9%), что вновь указывает на небольшие дозы (1000=0,24 г) и отсутствие ежедневного приёма этого препарата. Показатели потребления нитратов (39,9 000/100 койко-дней) и ста-тинов (11,3 000/100 койко-дней) также не соответствовали частоте назначения (48,6% и 17,1%) этих препаратов.

В отличие от других групп, общий объём потребления триметазидина 15,2 000/100 койко-дней превышал частоту его назначений 8,3% (как и в подгруппе «ИБС - основное заболевание» - 27,3 000/100 койко-дней; 15,4%), что можно объяснить обратной ситуацией - среднесуточная доза этого препарата (61,8 мг) была в 1,5 раза больше 1 ООО (40 мг).

Таким образом, недостаточное назначение большинства препаратов для лечения ИБС сопровождалось их ежедневным потреблением в дозах меньших условной единицы потребления или приёмом препарата не каждый день.

Качественное лечение в стационаре должно обеспечить не только подбор эффективной терапии, но и составление полноценных рекомендаций для пациента и врача, который в дальнейшем будет наблюдать больного в условиях поликлиники.

Выявленные недостатки лечения в стационаре не могли не отразиться на рекомендованной терапии ИБС при выписке, которая была указана только в 84,5% (355/420) выписных эпикризов. Больным преимущественно рекомендовали антианги-нальные препараты (90% рекомендаций), в основном нитраты и антагонисты кальция. Только 15% рекомендаций содержали полноценную терапию улучшения прогноза, а в 32% эпикризов не был рекомендован ни один препарат, повышающий выживаемость больных ИБС. Больным бронхиальной астмой в 12% случаев рекомендовали приём бета-адреноблокаторов. Нитраты короткого действия как средство неотложной терапии для купирования приступа стенокардии были отражены в 5% выписных эпикризов.

Оценка терапии ИБС в поликлинике показала, что подавляющее большинство пациентов наблюдались у участковых терапевтов (89%), а частота обращений к кардиологу поликлиники не превышала 10%. Наиболее часто назначаемыми (рис. 4) препаратами для улучшения прогноза были средства, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы (74%), на фоне очень небольшой частоты назначений аспи-

рина (35%) и статинов (8%). Достаточно высокую частоту назначения ингибиторов АПФ и антагонистов АТ]-рецепторов объясняют другие сопутствующие показания к назначению - хроническая сердечная недостаточность (90,5%) и гипертоническая болезнь (90,5%). Объяснений, почему больным не назначали аспирин и статины нет.

Рис. 4. Общая частота назначения раз- Рис. 5. Назначение антиангинальных пре-личных групп препаратов для лечения паратое амбулаторным пациентам, по-ИБС амбулаторным пациентам (п=359). лучающим терапию ИБС (п=354).

Примечание: ИАПФ - ингибиторы АПФ, АРА - антагонисты ангиотензиновых рецепторов, АСК - аспирин, СТ - статины, ББ - бета-адреноблокаторы, НИТ - нитраты, АК - а!гтагони-сты кальция, МЦ - миокардиальные цитопротекторы, ИФК - ингибиторы К-каналов, ТД -тиазидные диуретики; КОМБ- комбинированная антиангинальная терапия.

Антиангинальную терапию получали 80% (285/359) амбулаторных пациентов (рис. 5). Как и в стационаре основными назначаемыми антиангинальными средствами были нитраты и антаг онисты кальция - в монотерапии или комбинации друг с другом. Бета-адреноблокаторы применяли реже и при этом их назначали каждому третьему пациенту ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой (29% - 41/125).

Таким образом, общими проблемами стационарной и амбулаторной помощи больным ИБС с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями, являются:

- назначение неполноценной терапии для улучшения прогноза ИБС большинству пациентов (в первую очередь за счёт неназначения статинов);

- назначение бета-адреноблокаторов больным ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой, которым они абсолютно противопоказаны;

- низкая частота привлечения специалистов-кардиологов в случае лечения ИБС как сопутствующего заболевания с последующим невыполнением рекомендаций;

23

- неадекватное составление рекомендаций при выписке больных из стационара.

Решение этих проблем тесно связано с вопросами профессиональной подготовки врачей и организации оказания медицинской помощи в учреждениях здравоохранения. Но есть и ещё одна общая проблема, которая не зависит от вышеперечисленных организационных моментов и которую во многом объясняет ограниченное применение бета-адреноблокаторов при бронхообструктивном синдроме, - это использование нитратов как наиболее назначаемых и потребляемых антиангинальных препаратов.

Пациентам необходим принципиально новый препарат, который по своей клинической эффективности будет соответствовать антиангинальным препаратам с максимальным уровнем доказательности, не окажет негативного воздействия на бронхиальную проходимость и сможет хорошо контролировать высокую ЧСС. Представитель новой группы антиангинальных средств - ингибиторов ^-каналов синусового узла - препарат ивабрадин теоретически отвечает этим требованиям.

Выполненные нами клинические исследования сравнили эффективность иваб-радина и верапамила БИ у больных ИБС на фоне ремиссии и ХОБЛ и астмы средне-тяжёлого/тяжёлого течения. Общая характеристика пациентов представлена в таб. 1.

Таблица 1

Общая характеристика пациентов - участников клинических исследований

Показатель Амбулаторные Стационарные

Ивабрадин (п=42) Верапамил ЭЯ (п=42) Ивабрадин (п=28) Верапамил (п=28)

Возраст (МаБЭ), лет 63,9±9,5 63,6±9,4 66,9±7,9 68,1 ±9,2

Пол, мужчины/женщины 20/22 29/13 10/18 14/14

ИМТ (М±50), кг/м' 31,5±6,3 28,3±6,2 28,4±4,9 27,4±5,2

Стаж ИБС (МУЖ), лет 11,9±8,2 8,2±6,2 10,1±8,5 8,9±7,9

Стенокардия напряжения, ФК1/ФКII 13/29 13/29 8/20 9/19

ХСН (КУНА), ФК УФК II 11/31 10/32 4/24 4/24

Стаж БА/ХОБЛ (М±БЭ), лет 9,4±6,9 10,2±8,3 13,8±7,2 12,0±7,6

БА/ХОБЛ 20/22 20/22 12/16 12/16

Степень тяжести БОЗ, средняя /тяжелая 28/14 27/15 18/10 17/11

Дыхательная недостаточность, 0/1/П 31/11/0 30/12/0 0/12/16 0/14/14

Доза препарата после подбора (ШБО), мг/сут 14,6±1,3 457,1±60,7 15±0 295,7*140,4

Продолжительность наблюдения 16 недель 16 недель 12,4±3,2 дн 13,0±2,7 дн

Примечание: БОЗ - бронхообструктивное заболевание, БА - бронхиальная астма; (М±ЭО) - среднее ± стандартное отклонение.

Активность препаратов с отрицательным хронотропным действием в первую очередь оценивают по способности урежать ЧСС и достигать её целевого уровня (55-60 уд/мин). Отрицательный хронотропный эффект ивабрадина зависит от дозы препарата и исходной ЧСС (DiFrancesco D., 2010). Полученные нами результаты полностью подтвердили этот факт (таб. 2). Подобные результаты отмечали и другие исследователи: в работе Borer J.S. с соавт. было установлено дозозависимое урежение исходной ЧСС покоя (70 уд/мин) при назначении ивабрадина в дозах 5 мг/сут (на 6 уд/мин), 10 мг/сут (на 12 уд/мин) и 20 мг/сут (на 17 уд/мин), что достоверно отличалось от эффекта плацебо (Borer JS, Fox К, Jaillon Р. et al., 2003). В группе верапамила SR. отчётливый дозозависимый эффект проявился только при назначении дозы (457 мг), приближающейся к максимальной (480 мг).

Таблица 2

Динамика ЧСС в группах ивабрадина и верапамила SR у амбулаторных и стационарных пациентов (Me (LQ; UQ))_

Ивабрадин Всрапамил SR

Амбулаторные (п=42) Стадион. (п=28) Амбулаторные (п=42) Сгацион. (п=28)

ЧСС исх, уд/мин 81 (76; 88) 100 (78; 104) 78 (76; 86,5) 90 (76; 108)

Доза, мг 10 12,4±0,5 14,6±1,3 15 240 351±31 457±61 296±140

ДЧСС, уд/мин 8 (4; 16) 11 (4; 18) 17 (8; 24) 22,5 (12; 34) 7 (2; 17) 8 (4; 14) 14 (10; 22) 16,5 (8; 30)

В нашем исследовании при назначении практически одинаковых доз ивабрадина в амбулаторных условиях и стационаре более выраженное снижение ЧСС произошло у госпитализированных пациентов, исходный уровень ЧСС которых был выше, чем в группе амбулаторных больных. Эффект «зависимой терапевтической полезности» был отмечен в исследовании BEAUTIFUL при анализе подгрупп пациентов с ЧСС>70 уд/мин и ЧСС<70 уд/мин, где назначение одинаковой дозы ивабрадина (12,4 мг/сут) привело к соответственному снижению ЧСС на 14 и 11 уд/мин через 1 месяц лечения. (Fox К., Ford I., Steg P.G. et al., 2008). В группе верапамила SR мы также наблюдали описанный в литературе (Гилман А.Г., 2006) частотозависимый эффект этого препарата.

При анализе ЧСС-урежшощих эффектов ивабрадина и верапамила SR учитывалось, что обострение бронхообструктивных заболеваний сопровождается развитием

дыхательной недостаточности, а хроническая гипоксемия является причиной развития тахикардии (Чучалин А.Г., 2009). В связи с этим купирование обострения брон-хообструктивного синдрома способствовало урежению ЧСС в обеих группах лечения.

Назначение ивабрадина и верапамила БЫ больным ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний достоверно уменьшило ЧСС покоя как при объективном, так и при инструментальном исследовании (ЭКГ), но статистически значимых различий уровня ЧСС покоя между группами не произошло. Однако по данным объективного обследования через 8 недель терапии целевого уровня ЧСС в группе ивабрадина достигли достоверно (р=0,013) больше пациентов (11/42), чем в группе верапамила БЯ. (2/42). В дальнейшем (через 16 недель) этот показатель в группе ивабрадина увеличился (18/42, р<0,001), не изменяясь в группе верапамила БЯ. Через 16 недель указанный показатель стал достоверно отличаться и по данным ЭКГ покоя (16/42 в группе ивабрадина и 4/42 в группе верапамила ЭК, р=0,004). Среди больных стационара способностью достижения целевой ЧСС обладал только ивабра-дин (7/28, р=0,01).

Поскольку ЧСС является одним из основных патогенетических механизмов повышения потребности миокарда в кислороде, её урежение предупреждает развитие ишемии миокарда и ангинозных приступов.

В группе амбулаторных пациентов достоверное снижение приступов стенокардии и потребности в нитратах короткого действия (НКД) появилось уже через 1 неделю терапии ивабрадином и верапамилом вЯ. Через 16 недель терапии ивабрадином эти показатели уменьшилась на 81% (с 3 (2; 4) до 0,4 (0; 1) прист./нед.) и 90,1% (с 2 (0; 3) до 0 (0; 0,25) таб./нед.) соответственно. В стационаре назначение ивабрадина также привело к уменьшению количества приступов стенокардии на 70,8% (с 1,5 (1;2) до 0,3 (0,2; 0,6) прист./сут.) и потребности в НКД на 89,5% (с 1,5 (0; 2) до 0,2 (0,1; 0,3) таб./сут.).

В группе верапамила ЯЯ через 16 недель лечения частота приступов стенокардии уменьшилась на 74,6% (с 2 (1; 4) до 0,5 (0,4; 1) прист./нед.), потребность в нитратах короткого действия - на 80,5% (с 1 (1; 3) до 0 (0; 0,5) таб./нед.). Аналогичные изменения также произошли у пациентов с обострением ХОБЛ или астмы - уменьшение на 64,8% (с 2 (1; 2) до 0,3 (0,1; 0,8) прист./сут.) и 78,5% (с 1,5 (1; 2) до 0,3 (0,1; 0,5) таб./сут.) соответственно.

Полученные нами данные не противоречат результатам других исследований ивабрадина. Например, Köster R. с соавт. показали, что назначение ивабрадина в средней дозе 10 мг/сут в условиях реальной клинической практики в течение 4-х месяцев больным ИБС со стенокардией напряжения ФК I-II (п=4954) привело к достоверному (р<0,0001) уменьшению частоты приступов стенокардии на 83% и потребности в нитратах короткого действия на 82% (Köster R., Kaehler J., Meinertz T. et al., 2009). Выраженную антиангинальную активность ивабрадина отметили и другие исследователи этого препарата (Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al., 2005; Lopez-Bescos L., Filipova S., Martos R., 2007; Tendera M., Borer J.S., Tardif J.C., 2009).

Наблюдаемые нами изменения не различались между группами, что свидетельствует о сопоставимой антиапгиналыюй активности ивабрадина и всрапамила SR. Подобные результаты были установлены другими российскими исследователями в ходе 12-ти недельного исследования КОРОНА при сравнении эффективности ивабрадина (14,4 мг/сут) и верапамила короткого действия (219 мг/сут) у больных ИБС (п=61) с противопоказаниями к назначению бета-адреноблокаторов (бронхообструк-тивные заболевания у 68% участников) (Минаков Э., Хохлов Р., Кузнецова Т. и др., 2009).

По данным суточного мониторирования ЭКГ ивабрадин и верапамил SR в проведённом нами исследовании показали также сопоставимую аптиишемическую активность как на фоне ремиссии, так и на фоне обострения бронхообструкгивных заболеваний (таб. 3).

Таблица 3

Продолжительность ишемии миокарда в группах ивабрадина и верапамила SR

Амбулаторные пациенты Стационарные пациенты

Ивабрадиц Верапамил SR Ивабрадин Верапамил SR

(п=42) (п=42) (п=28) (п=28)

Ишемия миокарда, 42/42 42/42 28/28 28/28

исходно 12 (8; 32) мин 10(5; 18) мин 14 (8; 22) мин 11 (8; 32) мин

Ишемия миокарда, 0/42 1/42 0/28 0/28

окончание исслед. Омин 3 мин Омин 0 мин

Примечание: р - критерий Мапна-Уитни.

Учитывая, что верапамил обладает и другими фармакологическими свойствами, способными уменьшать потребность миокарда в кислороде (отрицательный инотропный эффект, уменьшение постнагрузки), а ивабрадин изолированно действу-

ет только на ЧСС, то он должен урежать её в большей степени. Это подтвердилось результатами 24-часового мониторирования ЭКГ. В группе амбулаторных больных ивабрадин достоверно уменьшил исходно сопоставимые с группой верапамила БЛ среднесуточный уровень ЧСС (на 10 уд/мин), ЧСС в дневные (на 9 уд/мин) и ночные (на 10 уд/мин) часы, а также максимальную (на 18 уд/мин) и минимальную ЧСС (на 4 уд/мин) через 16 недель терапии. В результате появились достоверные различия с группой верапамила 811, где статистически значимо по сравнению с исходом уменьшилась только средненочная ЧСС (на 5 уд/мин).

В отличие от амбулаторных пациентов, в группе ивабрадина у госпитализированных больных исходные показатели среднесуточной, максимальной и средненоч-ной ЧСС при Холтеровском мониторировании ЭКГ были достоверно выше, чем в группе верапамила Однако кратковременная терапия ивабрадином в стационаре также привела к статистически значимому снижению данных показателей ЧСС (соответственно на 7 уд/мин, 18 уд/мин и 6 уд/мин) и исчезновению различий между группами. Среднедневная и минимальная ЧСС достоверно уменьшилась в группе ивабрадина по сравнению с исходом (на 9 и 5 уд/мин соответственно), но отличий от группы сравнения по этим показателям не было ни исходно, ни перед выпиской пациентов из стационара. В группе верапамила вЯ показатели ЧСС во время 24-часового мониторирования ЭКГ у больных ИБС с обострением бронхообструктивных заболеваний за период госпитализации достоверно не изменились. Способность ивабрадина снижать показатели ЧСС в течение суток была отмечена и другими исследователями (Вундер-вальд Д.С., Хохлов А.Л., Лисенкова Л.А., 2010; Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н.,2011).

Ивабрадин уменьшал не только ЧСС покоя и ЧСС, зарегистрированную во время обычной двигательной активности пациентов в течение суток, но и ЧСС на фоне физической нагрузки. Через 8 недель терапии у амбулаторных пациентов группы ивабрадина ЧСС после окончания 6-ти минутного теста уменьшилась на 20 уд/мин по сравнению с исходным уровнем постнагрузочной ЧСС и стала статистически значимо (р=0,001) отличаться от группы верапамила вЯ, в которой произошло менее выраженное снижение этого показателя (на 15 уд/мин). Эффект и достоверность различий сохранялись до момента окончания исследования (16 недель). В группе больных ИБС, госпитализированных в связи с обострением бронхообструктивного заболевания, бы-

ли выявлены подобные изменения: постнагрузочная ЧСС в группе ивабрадина уменьшилась на 18 уд/мин по сравнению с исходом и стала достоверно (р-0,004) отличаться от подобного показателя в группе верапамила БЯ (снижение на 10 уд/мин по сравнению с исходом).

Оба препарата увеличивали переносимость пациентами физической нагрузки как на фоне длительной терапии во время ремиссии бронхообструктивных заболеваний, так и за короткий период госпитализации. Продолжительность дистанций 6-ти минутного теста в момент окончания исследований достоверно изменилась по сравнению с исходом, но между группами статистически значимо не различалась (таб. 4).

Таблица 4

Дистанция 6-ти минутного теста в группах ивабрадина и верапамила SR

Амбулаторные пациенты Стационарные пациенты

Ивабраднн (п=42) Верапамил SR (п=42) Ивабрадин (п=28) Верапамил SR (п=28)

Дистанция 6МТ исход, м 391 (308; 433) 361 (310; 417) 372 (338; 424) , 356 (334; 410)

р=0,66 р=0,37

Дистанция 6МТ оконч. исслед., м 435 (374; 479) | 403 (354; 450) 394 (363; 440) | 378 (356; 421)

р=0,05 р=0,25

Примечание: р - критерий Maima-Уитни.

Улучшение переносимости физической нагрузки на фоне назначения ивабрадина было выявлено как при проведении аналогичного 6МТ теста (Коломоец Н.М., Бакше-ев В.И., Зарубина Е.Г., 2008; Шилов Л., Осия А., Мацеевич Д. и др., 2008), так и вело-эргометрии (Tardif J.C., Ford I, Tendera M et al., 2005; Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. et al., 2007; Татарченко И.П., Позднякова H.B., Бирюченко M.B., 2008).

Кроме того, нами был установлен ряд преимуществ ивабрадина перед верапами-лом SR по показателям переносимости физической нагрузки:

- прирост дистанции 6МТ в группе ивабрадина через 12 недель терапии амбулаторных больных стал достоверно (р=0,01) большим (40 (16; 59) м) по сравнению с группой верапамила SR (21,5 (10; 39) м) с дальнейшим увеличением этого показателя через 16 недель терапии в обеих группах (54 (14; 78) м и 25 (13; 51) м соответственно) и сохранением достоверности (р=0,02) различий. Преимущества ивабрадина в приросте дистанции 6МТ (20 (14; 33) м) по сравнению с группой верапамила SR (15 (7; 25) м) были установлены у больных ИБС также на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний (р=0,02);

- через 16 недель терапии ивабрадином в группе амбулаторных пациентов достоверно (р=0,028) увеличилась доля больных с ФКI (NYHA) (12/42) по сравнению с группой верапамила SR (5/42). Подобные изменения произошли и в группе стационарных пациентов: в момент окончания исследования доля пациентов с ФК I (NYHA) в группе ивабрадина (13/28) статистически значимо (р=0,04) отличалась от группы верапамила SR (5/28);

- через 8 недель в группе ивабрадина уменьшилась доля амбулаторных пациентов (с 26/42 до 5/42), которые исходно не смогли выполнять ходьбу в течение 6-ти минут без остановок, что достоверно отличалось (р=0,035) от группы верапамила SR (14/42). Указанные отличия сохранялись до момента окончания исследования (16 недель);

- субъективная оценка амбулаторными пациентами тяжести одышки по шкале Borg до и после проведения 6-ти минутного теста в группе ивабрадина достоверно (р=0,03) уменьшилась уже через 4 недели терапии по сравнению с этим показателем в группе верапамила SR.

Выявленные преимущества ивабрадина перед верапамилом SR в переносимости физической нагрузки отразились и на оценке пациентами качества жизни. На фоне сопоставимого антиангинального/антиишемического эффекта обоих препаратов по сравнению с исходом значительно увеличилась оценка качества жизни, связанного со стенокардией, через 16 недель терапии как в группе ивабрадина, так и в группе верапамила SR. Однако пациенты группы ивабрадина считали, что стенокардия оказывает меньшее влияние на переносимость физической нагрузки (оценка по шкале PL опросника SAQ 56,6 баллов), чем в группе верапамила SR (51,2 балла), полученные различия стали достоверными (р=0,001). Сопоставимое улучшение качества жизни больных со стенокардией при назначении ивабрадина в дозах 10-15 мг/сут по данным специализированного опросника SAQ было также показано в клинической части исследования АЛЬТЕРНАТИВА (Карпов Ю.А., Деев А.Д., 2008).

Оценка общего качества жизни через 16 недель терапии также увеличивалась в обеих группах лечения по всем шкалам опросника MOS SF-36. Однако и здесь был выявлен ряд преимуществ ивабрадина: пациенты, которые получали этот препарат, сообщили о достоверно меньшем влиянии боли на ежедневную активность (BP), более высокой оценке общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), меньшем влия-

нии психологического здоровья на социальную активность (SF) по сравнению с больными группы верапамила SR. D результате произошедших изменений оценка общего физического благополучия (PCS) в группе ивабрадина стала соответствовать средне-нопуляционной норме, достоверно (р=0,002) отличаясь от подобного показателя в группе верапамила SR, пациенты которой не смогли достичь этого уровня. Показатель общего психологического благополучия (MCS) пациенты группы ивабрадина также оценивали достоверно (р=0,03) выше, чем в группе верапамила SR, в обоих случаях он превысил среднепопуляционную норму.

Рис. 6. Оценка общего качества жизни по шкалам опросника MOS-SF 36 в группах ивабрадина и верапамила SR через 16 недель терапии.

Примечание: (*) - р<0,05, (**) - р<0,01 сравнение между группами (критерий Маниа-Уитни).

Очень важным вопросом в рассматриваемой нами ситуации является влияние ивабрадина на течение сопутствующего бронхообструктивного синдрома. Несмотря на то, что фармакологической основы для такого влияния нет, существуют примеры, когда подобные эффекты выявлялись неожиданно. Например, один из предшественников ивабрадина в ряду лекарственных средств, изолированно урежающих ЧСС, препарат затебрадин, достоверно снижал скоростные показатели выдоха (0®Bj) у больных бронхиальной астмой лёгкого и среднетяжёлого течения вне обострения по сравнению с группой плацебо (Maesen F.P., Smeets J.J., van Noord J.A. et al., 1994).

По данным дневников пациентов было установлено,'что в группе амбулаторных больных ИБС с сопутствующими ХОБЛ или бронхиальной астмой вне обострения произошло уменьшение количества приступов удушья (с 1,8 (1; 2,5) до 1(0; 1,3) прист./нед.) и связанной с этим потребности в бронхолитиках короткого действия (с 2 (1; 4) до 1 (0; 2) доз/нед.) на фоне терапии ивабрадином сопоставимо с группой

верапамилаБИ (с 2 (1; 3) до 1 (0; 2) присг./пед.; с 4 (1; 6) до 1,1 (0; 3,3) доз/нед.) уже через 1 неделю после их назначения. Значения указанных показателей уменьшились с дальнейшим увеличением доз препаратов и сохранялись до момента окончания исследования в обеих группах лечения. Показатели ФВД при этом достоверно не изменились ни у больных ХОБЛ, ни у больных астмой в течение 16 недель терапии обоими препаратами. Объяснить полученный нами факт можно только тем, что больные расценивали эквивалент стенокардии одышку как приступ удушья. При назначении антиангинальной терапии количество таких эквивалентов уменьшилось, что и привело к полученному нами быстрому результату.

У больных с обострением бронхообструктивного заболевания также произошло уменьшение приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия, клинические данные сопровождались сопоставимым улучшением показателей ФВД на фоне активного лечения обострения в обеих группах лечения. Назначение ивабра-дина не приводило к увеличению сроков госпитализации (12,4±3,2 сут) по сравнению с верапамилом ЭЯ (13,0±2,7 сут). Таким образом, ивабрадин и верапамилБЯ не ухудшали течение бронхообструктивных заболеваний и в фазе обострения.

Показатели ФВД на фоне 4-х недельной терапии ивабрадином в дозе 10 мг/сут у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ стадии П-Ш стабильного течения оценивали российские коллеги и также отмечали нейтральность ивабрадина в отношении скоростных показателей выдоха (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008). В небольшом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (п=20) назначение ивабрадина (20 мг/суг) в течение 4,5 дней больным с контролируемой астмой не приводило к статистически значимым изменениям показателей ОФВ-; и ПСВ, а также изменению частоты приступов удушья и потребности в бронхолитиках короткого действия (ВаЬи Б., вас^к К, Но^аЮ Б.Т., 2008).

Кроме эффективности, препарат должен хорошо переноситься пациентами и быть безопасным при назначении. Мы оценивали нежелательные лекарственные явления, анализируя дневники амбулаторных пациентов на каждом визите и наблюдая за пациентами стационара. Один из наиболее значимых нежелательных эффектов ЧСС-урежающих препаратов - брадикардия. Хотя мониторирование ЭКГ показало более выраженную способность ивабрадина контролировать ЧСС в течение суток по сравнению с верапамилом 811, он не приводил к чрезмерному снижению ЧСС. Доли

амбулаторных пациентов с ЧСС<50 уд/мин в группах ивабрадина (13/42) и верапами-ла SR (5/42) достоверно не различались (р=0,061). Такая же ситуация (р=0,2) была установлена у пациентов стационара в группах ивабрадина (9/28) и верапамила SR (4/28). На отсутствие выраженной брадикардии при назначении ивабрадина указывают и другие исследователи (Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н., 2011).

В амбулаторной группе на фоне терапии ивабрадином также были отмечены: 1 случай диареи на этапе подбора доз (при назначении 15 мг/сут, потребовал коррекции дозы) и 3 случая развития фотопсий (7,1%) через 8 недель терапии (без коррекции дозы 15 мг/сут). У стационарных пациентов группы ивабрадина нежелательных лекарственных явлений выявлено не было.

Терапия верапамилом SR сопровождалась жалобами на парестезии у 1 амбулаторного пациента (при назначении 240 мг/сут, не повлияло на дальнейший подбор дозы) и слабость у 3-х стационарных пациентов (10,7%) при назначении дозы 480 мг/сут. Снижение САД до 110 уд/мин, ограничивало увеличение дозы верапамила SR у 3 амбулаторных пациентов (7,1%) и 23 стационарных больных (82%). Исходный уровень САД в группах амбулаторных (145 (130; 160)mmHg) и стационарных (155 (130; 165) ramHg) пациентов, получающих верапамил SR, а также базисная терапия ИБС были сопоставимы. Поэтому объяснить такое выраженное снижение АД на фоне обострения бронхообструктивного заболевания можно только активной бронхо-литической терапией обострения бета-2-агонистами короткого действия. Другой выявленной проблемой верапамила SR было развитие атриовентрикулярной блокады I степени у 4 (9,5%) пациентов амбулаторной группы (дозы 240-480 мг/сут) и 4 (14,3%) стационарных пациентов (доза 360 мг/сут). Следует отметить, что в амбулаторной группе достоверное увеличение интервала PQ по сравнению с исходом было выявлено через 8 недель терапии верапамилом SR и сохранялось до окончания исследования, а в группе ивабрадина этот показатель достоверно не изменился. Через 16 недель продолжительность интервала PQ между группами стала достоверно различаться. У больных стационара произошло увеличение интервала PQ не только в группе верапамила S R, но и в группе ивабрадина, что, скорее всего, связало с более выраженным урежением сердечного ритма на фоне исходной тахикардии. Несмотря на удлинение интервала PQ, в группе ивабрадина ни одного случая AV-блокады выявлено не было.

Другой «проблемный» интервал, на который всегда обращают внимание исследователи, - это интервал QT, удлинение которого увеличивает «риск торсадогенно-сти», связанный с развитием желудочковой тахикардии torsade de points, часто переходящей в фибрилляцию желудочков и внезапную остановку кровообращения. В нашем исследовании на фоне урежения ЧСС произошло удлинение интервалов QT как при назначении ивабрадина, так и верапамила SR в группах амбулаторных и стационарных больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями. Однако корректированный по ЧСС интервал QTc в группе стационарных больных достоверно уменьшился на фоне терапии обоими препаратами, а в группе амбулаторных пациентов не изменялся или уменьшался по данным большинства контрольных визитов в обеих группах лечения. Полученные нами результаты о влиянии ивабрадина на продолжительность кардиоинтервшюв не противоречат имеющимся литературным данным (Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г., 2008; Минаков Э„ Хохлов Р., Кузнецова Т. и др., 2009; Царёва В.М., Хозяинова Н.Ю., Агафонов А.Н., 2011).

Безопасность применения любого лекарственного препарата зависит не только от его фармакодинамических эффектов, но и возможности безопасного использования совместно с другими лекарственными средствами, необходимыми больному. Ивабрадин и верапамил SR, метаболизируясь CYP ЗА4, могут взаимодействовать с другими препаратами, биотранформация которых связана с этой же ферментной системой, например аторвастатином. Этот препарат - один из наиболее изученных статинов, который показал высокую эффективность в первичной и вторичной профилактике атеросклероза, способность замедлять и даже приводить к обратному развитию атеросклеротического процесса (Arca М., Gaspardone А., 2007). Кроме того, по данным нашего фармакоэпидемиологического исследования, аторвастатин был одним из наиболее назначаемых статинов у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом.

Вопрос о безопасности статинов при совместном назначении с субстратами (и тем более ингибиторами) CYP 450 наиболее остро стал обсуждаться после изъятия в 2001г. с фармацевтического рынка препарата церивастатин. Его применение повлекло развитие около 100 случаев фатального рабдомиолиза, а наибольшее количество эпизодов было выявлено при совместном назначении с гемфиброзилом - ингибитором фермента CYP 2С8, субстратом которого являлся церивастатин (МсКеппеу

J.M., Davidson M.H., Jacobson T.A. et al., 2006). Установлено, что одновременное назначение ингибиторов CYP 450 со статинами увеличивает риск развития нежелательных лекарственных реакций со стороны мышечной системы (включая рабдомиолиз) в 6 раз (Cziraky M.J., Willcy V.J., McKenney J.M., et al., 2006). Верапамил является умеренным ингибитором (Wang Y.H., Jones D.R., Hall S.D., 2004), а ивабрадин - очень слабым ингибитором CYP ЗА4 (ЕМЕА, Summary of product characteristics, 2009).

Для выяснения вопроса взаимодействия ивабрадина и верапамила SR с аторва-статином нами было выполнено клиническое фармакокинстическос исследование. Пациенты (п=27, средний возраст 62,7±8,5 лет, средний ИМТ=27,1±2,1 кг/м2), у которых изучали взаимодействие 80 мг аторвастатина с ивабрадином (средняя доза 12,2±2,5 мг/сут), находились на лечении в стационаре в связи с развитием острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия).

аторвастатина (80мг) исходно. аторвастатина (80 мг) на фоне терапии

ивабрадином (12,2 мг).

Таблица 5

Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг)

исходно и на фоне ивабрадина (12,5 мг)

Показатель Аторвастатин (п=27) Аторвастатин + Ивабрадин (п=27) Р

AUC, нгч/мл 492,4 (399,4; 667,1) 467,7 (378,6; 673,3) р=0,39

Стах, нг/мл 51,9 (39; 84,5) 55 (39,3: 87,3) р=0,19

Ттах, ч 0,44 (0,44; 2,12) 0,44 (0,44; 2,12) р=0,18

Cl, л/ч 22,7 (16,8; 28,0) 23,9 (16,6; 29,6) р=0,32

245,9 (142,4; 367,4) 267,4 (187,2; 410,9) р=0,07

Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Полученные нами результаты (рис. 7, 8) свидетельствуют об отсутствии статистически значимого влияния ивабрадина на аторвастатин, основные фармакокинети-

ческие параметры которого (АиС, Стах, Тгаах, Ус1, С1) в состоянии равновесия достоверно не изменились (таб. 5).

Средний возраст пациентов, включённых в исследование (п=15) в связи с терапией аторвастатином (20 мг/сут) по поводу ИБС стабильного течения, составлял 62,1±10,7 года, средний ИМТ 26,8±2,9 кг/м2, средняя доза верапамила БЯ, назначенного после первичного определения концентрации аторвастатина, 176±62 мг/сут. В результате совместной терапии с верапамилом БЯ произошло достоверное (р<0,001) увеличение площади под кривой «концентрация/время» аторвастатина на 113% и увеличение максимальной концентрации на 105% (рис. 9,10).

--•--иг-■-Ме —•—ич

Рис. 9. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) исходно.

Рис. 10. Кривые «концентрация/время» аторвастатина (20 мг) на фоне терапии верапамилом £К (176 мг).

Объём распределения и плазменный клиренс статистически значимо уменьшились на 55,5 и 52,7% соответственно (таблица 6).

Таблица 6

Основные фармако кинетические параметры аторвастатина (20 мг)

исходно и на фоне верапамила 511 (176 мг/сут)

Показатель Аторвастатин (п=15) Аторвастатин + Верапамил (п=15) Р

А1/С, нг*ч/мл 201,6 (189,6; 208,5) 457,5 (417,1; 471,6) р=0,0006

Стах, нг/мл 17,1(15,6; 19,6) 37,3 (32; 39,6) р=0,0006

Ттах, ч 0,44 (0,44; 2,12) 2,12 (0,44; 2,12) р=0,03

С1, л/ч 13,9 (13,4;14,8) 6,1 (5,9; 6,7) р=0,0007

V«!, л 200,1 (167,9; 237,4) 87,0 (73,7; 95,4) р=0,0006

Примечание: р - критерий Вилкоксона.

Для изучения возможного влияния аторвастатина на концентрацию ивабрадина у пациентов, которые получали 80 мг аторвастатана (п=27), также мониторировали

концентрацию ивабрадина. Пациенты принимали ивабрадин в дозах 5 мг 2 р/сут (п=15) и 7,5 мг 2 р/еут (п=12). Для оценки концентрации ивабрадина в отсутствии аторвастатина была набрана контрольная группа пациентов (средний возраст 53,4±7,4 года, средний ИМТ 27,4±2,7 кг/м2) кардиологического отделения, которые получали ивабрадин в дозах 5мг 2 р/сут (п=10) и 7,5 мг 2 р/сут (п=7). В результате, фармакоки-нетические кривые (и параметры) ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 р/сут при его назначении на фоне 80 мг аторвастатина достоверно не отличались от соответствующих показателей в контрольных группах лечения без аторвастатина (рис. 11, 12).

Рис.]]. Кривые «концентрация/время» РисЛ2. Кривые «концентрация'время» ивабрадина (5 мг) на фоне терапии ивабрадина (7,5 мг) на фоне терапии аторвастатином (80 мг) и в контроль- аторвастатином (80 мг) и в контрольной группе. ной группе.

Несмотря на то, что в задачи нашего исследования не входило изучение механизмов взаимодействия, мы предполагаем следующее объяснение полученных нами результатов. Учитывая, что ивабрадин имеет низкий аффинитет к CYP ЗА4, он не конкурирует с аторвастатином за связывание с ферментом и тем самым не оказывает влияния на его концентрацию. Подобного влияния не было выявлено в исследованиях in vitro, изучающих взаимодействие ивабрадина с симвастатином и ловастатином, а также при комбинированном назначении ивабрадина с 20 мг симвастатина в клинических исследованиях I-II фазы (ЕМЕА, Summary of product characteristics, 2009).

Аторвастатин является конкурентным ингибитором CYP ЗА4, но преимущественно воздействует на этот фермент в кишечнике, где создаются его высокие концентрации во время всасывания, без существенного влияния на активность CYP3A4 в печени (Cohen L.H., van Leeuwen R.E., van Thiel G.C. et al., 2000). Ивабрадин подвергается активному пресистемному метаболизму в печени, поэтому на фоне сохра-

няющейся активности печёночного CYP ЗА4 даже увеличенное всасывание препарата (на фоне замедления биотрансформации в энтероцитах) будет компенсироваться эффектом первичного прохождения через печень. Отсутствие значимого изменения концентрации ивабрадина отмечали и другие исследователи при его назначении на фоне других слабых ингибиторов CYP ЗА4: метронидазола, флуоксетина (Víase L., Popa А., Neag M. et al. 2010), оменразола (Portolés A, Calvo A, Terleira A. et al., 2006). При этом назначение более активного в отношении ингибирования CYP ЗА4 верапамила приводило к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза, в результате чего указанная комбинация не рекомендуется производителем ивабрадина для совместного применения (ЕМЕА, Summary of product characteristics, 2009).

Увеличение концентрации аторвастатина при его комбинированном назначении с верапамилом SR, скорее всего, связано с несколькими механизмами. Верапамил является ингибитором CYP ЗА4, Р-гликопротеина и полипептида С, транспортирующего органические анионы (ОАТР-С), приводя к снижению активности указанной ферментной системы и транспортных белков как в кишечнике, так и в печени (Wang Y.H., Jones D.R., llall S.D., 2004; Rodrigues A.D., 2008). Поскольку все перечисленные системы участвуют в транспорте и метаболизме аторвастатина (Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T., 2006), то снижение их активности способствует увеличению концентрации этого препарата в плазме крови, повышая риск развития миотоксических реакций.

Проведение TJIM в условиях реальной клинической практики лимитировано количеством биологических образцов для построения фармакокинетической кривой. В связи с этим нами был применён метод планирования эксперимента с помощью предварительного расчёта D-оптимальных точек, которые считаются наиболее информативными для последующих расчетов фармакокинетических параметров с использованием метода математических моделей (D'Argenio D.Z., 1981; Сергиенко В.И., Джел-лифф Р., Бондарева И.Б., 2003). Для этого мы использовали программное обеспечение ADAPT 5, разработанное автором метода (D'Argenio D.Z., Schumitzky A., Wang X., 2009). Построенные по D-оптимальным точкам (п=3) однокамерные фармакокинети-ческие модели аторвастатина в дозах 20 и 80 мг/сут (исходно и на фоне комбинированной терапии с ивабрадином или верапамилом SR) и рассчитанные фармакокине-тические параметры аторвастатина достоверно не отличались от подобных показате-

лей, определенных внемодельным способом. В качестве примера представлены результаты моделирования кривой С=ОД аторвастатина 80 мг (п=27) и рассчитанные фармакокинетические параметры (рис. 13, таб. 7).

модель - ■ -эксперимент

Рис. 13. Фармакокинетические кривые аторвастатина (80 мг), построенные внемодельным и модельным способами (средние концентрации). Примечание: О-оптимальные точки указаны на сером фоне.

Таблица 7

Основные фармакокинетические параметры аторвастатина (80 мг), _полученные внемодельным и модельным способами _

Показатель Аторвастатин (п=27), внемодельн. Аторвастатин (п=27), модель Р

АиС, нг ч/мл 492,4 (399,4; 667,1) 449,8 (348,2; 643,7) р=0,45

Стах, пг/мл 51,9 (39; 84,5) 52,1 (39,9; 85,7) р=0,76

Ттах, ч 0,44 (0,44; 2,12) 0,8 (0,3; 2,1) р=0,73

С1,л/ч 22,7(16,8; 28,0) 24,9 (17,4; 32,2) р=0,45

Ус1, л 245,9 (142,4; 367,4) 220,7 (126,4; 293,2) р=0,20

Примечание: р - критерий Манна-Уитни.

Такой подход может значительно оптимизировать проведение терапевтического лекарственного мониторинга как с позиции работы с пациентами, так и с позиции повышения точности определения модельных параметров.

Установленные в ходе нашего исследования фармакодинамические и фармакокинетические преимущества ивабрадипа перед верапамилом Бй. на фоне серьёзных проблем терапии у больных ИБС с бропхообструктивной патологией свидетельству-

ют о лидирующей позиции ивабрадина при возникновении вопроса о выборе между

этими двумя препаратами в рассматриваемой группе пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Основным стереотипом лечения ИБС у больных с сопутствующим бронхообст-руктивпым синдромом является низкая частота назначения полноценной терапии для улучшения прогноза ИБС в стационарах (15,9%) и поликлиниках (8%), связанная с недостаточным использованием статмюв (17,1% и 8% соответственно). В структуре антиангинальных средств у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом наиболее назначаемыми и потребляемыми препаратами в поликлиниках и стационарах являются пролонгированные нитраты и антагонисты кальция.

2. Основными ошибками и проблемами терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями являются: назначение абсолютно противопоказанных бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой в стационаре (8,3%) и поликлинике (32,8%); полное отсутствие стандартной терапии ИБС (14,6%) на фоне низкой частоты (39%) консультаций кардиолога в случае стационарного лечения ИБС в качестве фонового заболевания; неадекватное отражение современного подхода к терапии ИБС в 85,4% рекомендаций при выписке больных из стационара.

3. Назначение ивабрадина (10-15 мг/сут) больным ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний способствует достижению целевого уровня ЧСС у достоверно большего числа пациентов по сравнению с назначением ве-раламила 811 (120-480 мг/сут).

4. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-Й и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне бронхообструктивных заболеваний стабильного течения и обострения ивабрадин и верапамил БЯ обладают сопоставимой антиангинальной и антиишемической активностью.

5. Ивабрадин приводит к достоверно большему приросту дистанции 6-ти минутного теста (54 (14; 78) метров) через 16 недель терапии у больных ИБС с ФК 1-П (КУНА) на фоне стабильного течения ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения, а также в период госпитализации, связанной с обострением бронхообструктивных заболеваний (20 (14; 33) метров), по сравнению с терапией верапами-лом вИ (25 (13; 51) и 15 (7; 25) метров соответственно). В результате улучшения

переносимости физической нагрузки ивабрадин достоверно уменьшает ФК(ОТНА) у большего числа больных ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний по сравнению с всрапамилом БИ.

6. Ивабрадин демонстрирует преимущества перед верапамилом БЯ в улучшении качества жизни за счёт более высокой оценки общего физического благополучия (РСЭ) и уровня физической активности, связанного со стенокардией (РЬ), у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-И на фоне ХОБЛ и астмы среднетяжб-лого/тяжёлого течения вне обострения через 16 недель терапии.

7. Назначение ивабрадина и верапамила больным ИБС не ухудшает клиническое течение сопутствующих ХОБЛ и бронхиальной астмы срсднетяжёлого/тяжёлого течения и не влияет на показатели ФВД в фазе обострения и ремиссии этих бронхообструктивных заболеваний.

8. Ивабрадин и верапамил хорошо переносятся при их назначении больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

9. Использование И-оптимальных моментов времени получения биологического материала для терапевтического лекарственного мониторинга аторвастатина в условиях реальной клинической практики сокращает количество проб и увеличивает точность оценки фармакокинетических параметров модельным методом, что делает его более рациональным в указанной ситуации.

10. Совместное назначение аторвастатина (липримар) в дозе 80 мг/сут и ивабрадина (кораксан) в средней дозе 12,5 мг/сут больным ИБС не приводит к статистически значимому изменению фармакокинетических параметров (А11С, Стах, Ттах, Ус1, С1) обоих препаратов. Назначение верапамила ЭК (изоптин СР) в средней дозе 176 мг/сут совместно с аторвастатином (липримар) в дозе 20 мг/сут больным ИБС достоверно увеличивает АиС и Стах аторвастатина в 2,2 и 2,1 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение ивабрадина как препарата выбора больным ИБС с бронхиальной астмой (независимо от фазы течения) или обострением ХОБЛ сред-нетяжёлого/тяжёлого течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-11 и безболевой ишемии миокарда II типа.

2. Рекомендовать назначение ивабрадина больным ИБС с сопутствующей ХОБЛ средпетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения как основную альтернативу бе-та-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангиналь-ной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-И и безболевой ишемии миокарда II типа.

3. Рекомендовать назначение верапамила БЛ как препарата выбора больным ИБС с бронхиальной астмой (независимо от фазы течения) или обострением ХОБЛ сред-нетяжёлого/тяжёлого течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-Й с безболевой ишемией миокарда II типа в случае противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

4. Рекомендовать назначение верапамила БЯ. больным ИБС с ХОБЛ средпетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения как основную альтернативу бета-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангиналь-ной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-И с безболевой ишемией миокарда II типа при наличии противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

5. Рекомендовать назначение ивабрадина как фармакокинетически безопасного ан-тиангинального средства больным ИБС с показаниями к назначению максимальных доз аторвастатина (80 мг/сут).

6. Избегать совместного назначения верапамила ЙЯ с аторвастатином в связи с увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови и связанным с этим повышением риска развития нежелательных лекарственных реакций.

7. Рекомендовать клиническим фармакологам стационаров разработку и внедрение протоколов ведения больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями (бронхиальная астма или ХОБЛ) для случаев госпитализации по поводу любого из перечисленных заболеваний.

8. Рекомендовать сотрудникам лабораторий, которые проводят терапевтический лекарственный мониторинг, использование Б-оптимальных моментов времени получения биологических проб.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. АТС/ПОП анализ потребления лекарственных средств для лечения хронических форм ИБС в стационарах Волгограда / О. В. Магницкая, О. II. Смусева, Ю. В. Лиходеева, А. С. Ерёменко II Клиническая фармакология и терапия. -2009.-№6.-С. 90-92.

2. Седова, Э. М. Опыт клнннческого применения таурина и трнметазидииа при хронической сердечной недостаточности у женщин в перименонаузе / Э. М. Седова, О. В. Магницкая И Кардиология. - 2010. - № 1. - С. 62-63.

3. Количественное определение аторвастатина для проведения терапевтического лекарственного мониторинга, установления фенотипировапии по активности СУР450 и мсжлекарственного взаимодействия у больных ИБС / В. И. Петров, Л. А. Смирнова, О. В. Магницкая, А. Ф. Рябуха, К. А. Кузнецов, Е. А. Сучков // Биомедицина. - 2010. - № 3. - С. 108-109.

4. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изоптина СР (вера-памила вН) у больных ИБС на фоне бронхообегруктнвных заболеваний / О. В. Магницкая, А. И. Малахов, 10. В. Лиходеева, А. II. Подольская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 3(35).-С. 33-36.

5. Сравнительная оценка качества жизни у больных ИБС с сопутствующими бронхообструктшшымн заболеваниями на фоне назначения кораксана (ивабрадина) н изоптнна СР (верапамнла ЬК) / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева,

A. И. Малахов, А. Н. Подольская // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Вып. 4 (36). - С. 34-38.

6. Особенности лечения ишемической болезни сердца на фоне бронхообструк-тивной патологии (фармакоэпидемиологическое исследование) / В. И. Петров, О. В. Магницкая, А. С. Ерёменко, О. В. Горбачёва, А. В. Сидоркина, Ю. В. Пономарёва//Астраханский медицинский журнал.-2011.-№ 1.-С. 256-261.

7. Малахов, А. И. Результаты 16-ти недельной терапии больных ИБС с сопутствующей бронхиальной астмой вне обострения препаратами ивабрадин (ко-раксан) и верапамил вИ (изоптин СР) / А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая И Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 1 (37). - С. 31-34.

8. Магницкая, О. В. Влияние препаратов ивабрадин, верапамил БН и бисопро-лол на переносимость физических нагрузок у больных ИБС на фоне ХОБЛ вне обострения / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов Н Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 1(37).-С. 35-38.

9. Особенности количественного определения аторвастатина в плазме крови пациентов с ишемической болезнью сердца / А. Ф. Рябуха, К. А. Кузнецов, О.

B, Магницкая, Л. А. Смирнова, Е. А. Сучков, А. А. Ефимова, Б. Е Толкачёв // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2011. - Вып. 1 (37). - С. 53-55.

10. Разработка хроматографического метода количественного определения аторвастатина в плазме крови больных ишемической болезнью сердца / А. Ф. Рябуха, Е. А. Сучков, К. А. Кузнецов, О. В. Магницкая, Л. А. Смирнова, А. А. Ефимова, Б. Е. Толкачёв // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. -2011. -№ 4. - С. 181.

11. Количественное определение ивабрадина в плазме крови методом ВЭЖХ у больных ишемической болезнью сердца / К. А. Кузнецов, А. Ф. Рябуха, О. В. Магницкая, Л. А, Смирнова, Е, А, Сучков, А. А. Ефимова // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике. - 2011. - № 4. - С. 180.

12. Лиходеева, Ю. В. Эффективность лечения ишемической болезни сердца на фоне сопутствующей ХОБЛ ивабрадином, верапамилом вИ и бисопрололом / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая II Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 2 (38). -С. 42-45.

13. Количественное определение ивабрадина у больных ишемической болезнью сердца / К. А. Кузнецов, А. Ф. Рябуха, О. В. Магницкая, Л. А. Смирнова, Е. А. Сучков, А. А. Ефимова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2011. - Вып. 2 (38). - С. 48-50.

14. Эффективность ивабрадина и верапамила БИ у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующими бронхообструктивными заболеваниями / В. И. Петров, О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов // Саратовский научно-медицинский журнал.-2011. - Т. 7, № 2. - С. 410-415.

Другие работы, опубликованные по теме диссертации.

15.Что рекомендуют больным ИБС после выписки из стационара? / О. В. Магницкая, О. Н. Барканова, А. С. Ерёменко, А. И. Малахов // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2009. - № 4, прил.: Человек и лекарство: материалы VI Дальневосточного регион, конгресса с междунар. участием, (24-25 сентября 2009 г.), Владивосток. -С. 100-101.

16.Фармакоэпидемиологический анализ потребления лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии / Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая, О. П. Смусева, О. Н. Барканова II Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 67-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием. - Волгоград, 2009. - С. 205-206.

17. Лиходеева, Ю. В. Потребление лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии (фармакоэпидемиологический анализ) / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6, прил. 1 : Российский национальный конгресс кардиологов, Кардиология; реалии и перспективы : материалы конгресса, 6-8 октября 2009 г., Москва.-С. 213.

18. Магницкая, О.В. Новые возможности терапии ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями / О. В. Магницкая, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов // Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области : сб. науч. тр. / под ред. В. И. Петрова. - Волгоград, 2009. - С. 247250.

19. Лиходеева, Ю. В. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении ишемической болезни сердца у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб. материалов конгресса : (тезисы докл.), 12-16 апреля 2010 г., Москва. - М., 2010. - С. 170.

20. Анализ потребления лекарственных средств (011-90% анализ) у стационарных больных с фибрилляцией предсердий / А. С. Ерёменко, Д. А Ноготков, С. А. Мас-лаков, О. В. Магницкая // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), 12-16 апреля 2010 г., Москва. -М„ 2010.-С. 519-520.

21. Структура потребления лекарственных средств больными ИБС на амбулаторном этапе / О. В. Магницкая, О. В. Горбачева, А. В. Сидоркина, Е. С. Брыкалина // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» : сб. материалов конгресса: (тезисы докл.), 12-16 апреля 2010 г., Москва. - М., 2010. - С. 530.

22. Разработка условий количественного определения верапамила методом ВЭЖХ / Е. А. Сучков, А. Ф. Рябуха, О. В. Магницкая, Б. Е. Толкачев // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвященной 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 191.

23. Толкачёв, Б. Е. Количественное определение гиполипидемического лекарственного средства аторвастатин методом ВЭЖХ / Б. Е.Толкачёв, Е. А. Сучков; науч. рук. О. В. Магницкая // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвященной 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. -С. 192-193.

24. Горбачёва, О. В. Анализ рекомендованной терапии стационарным пациентам с бронхообструктивными заболеваниями на фоне ИБС / О. В. Горбачёва, А. В. Сидоркина, Е. С. Брыкалина ; науч. рук. О. В. Магницкая // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвящёгагой 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 197.

25. Еременко, А. С. Анализ потребления лекарственных средств у стационарных больных с обострением бронхиальной астмы и сопутствующей ишемической болезнью сердца / А. С. Еременко, А. С. Маслаков, Д. А. Ноготков ; науч. рук. О. В. Магницкая И Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвящённой 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 199-200.

26. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксаиа) и верапамила 811 (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких /10. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Мартыщенко, О. В. Магницкая II Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвящённой 75-летию ВолГМУ. — Волгоград, 2010. - С. 200-201.

27. Сравнительная антиишемическая и антиангинальная активность кораксана и изоптина СР у больных ИБС на фоне бронхиальной астмы / А. Н. Мартыщенко, А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, О. В. Магницкая // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины : материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвящённой 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010. - С. 201-202.

28. Сравнительный анализ эффективности ивабрадина (кораксана) и верапамила БИ (изоптина СР) в лечении ишемической болезни сердца у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких / ГО. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Подольская, Б. Е. Толкачёв, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил. : (Материалы II Всерос. науч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), - С. 11-12.

29. Сравнительная эффективность кораксана (ивабрадина) и изонтина CP (верапамила SR) у больных ишемической болезнью сердца на фоне обострения сопутствующих бронхообструктивных заболеваний / А. Н. Подольская, А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, Б. Е. Толкачёв, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил. : (Материалы II Всерос. науч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»). - С. 14-15.

30. Качество жизни больных ИБС с сопутствующими бронхообструктавными заболеваниями на фоне терапии ивабрадином (кораксаном) / Ю. В. Пономарёва, Ю. В. Лиходеева, А. Н. Подольская, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил. : (Материалы II Всерос, науч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), - С. 15-16.

31. Количественное определение аторвастатина в биологических пробах больных ишемической болезнью сердца / Е. А. Сучков, К. А. Кузнецов, Б. Е. Толкачёв, О.

B. Магницкая, А. Ф. Рябуха, Л. А. Смирнова, И. Н.Давыдов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - Прил. : (Материалы II Всерос. науч.-практ. семинара для молодых учёных «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), - С. 77-78.

32. Влияние препарата ивабрадин (кораксан) на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. Н. Мартыщенко, О. В. Магницкая // Кардиоваскуляр-ная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6, прил. 1 : Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. -

C. 190.

33. Опыт использования ивабрадина (кораксана) в лечении больных ИБС с сопутствующей бронхообструктивной патологией / А. И. Малахов, Ю. В. Лиходеева, А. Н. Мартыщенко, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2010. - Т. 9, № 6, прил. 1 : Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. - С. 197.

34.Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина (кораксана) у больных ИБС на фоне обострения бронхообструктивных заболеваний / А. Н. Мартыщенко, Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика- - 2010. - Т. 9, № 6, прил. 1 : Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. -С. 204.

35. Проблемы лечения ишемической болезни сердца как сопутствующего заболевания у больных с бронхообструктивной патологией / А. Ю. Рязанова, Ю. В. Пономарёва, И. Н. Давыдов, О. В. Магницкая // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6, прил. 1 : Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса, 5-7 октября 2010 г., Москва. - С. 293-294.

36. Изучение эффективности нового антиангинального препарата ивабрадин (кораксан) у больных ИБС / Ю. В. Лиходеева, А. И. Малахов, А. И. Подольская, О. В. Магницкая // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 164.

37-Magnitskaya, O.V. Antiischemic activity of ivabradine (coraxan) in the treatment of silent ischemic patients with concomitant bronco-obstructive disease / О. V. Magnitskaya, A. V. Krasilnikova //24th scientific meeting of the Malaysian Society of Pharmacology & Physiology, Nature &Health, 2"-3od June, 2010, Shah Alam. - Shah Alam, 2010. -P. 128.

Магницкая Ольга Валерьевна

Роль и место ингибиторов И-каналов синусового узла в лечении больных ИБС с синдромом бронхиальной обструкции

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано к печати18.07.2011 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Усл. изд. л. 3,0. Тираж 130 экз. Заказ >2 126. Отпечатано с готовых оригинал-макетов в типографии издательства «Перемена». 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 27.

181 ВЫВОДЫ

1. Основным стереотипом лечения ИБС у больных с сопутствующим бронхообструктивным синдромом является низкая частота назначения полноценной терапии для улучшения прогноза ИБС в стационарах (15,9%) и поликлиниках (8%), связанная с недостаточным использованием статинов (17,1% и 8% соответственно). В структуре антиангинальных средств у больных ИБС с бронхообструктивным синдромом наиболее назначаемыми и потребляемыми препаратами в поликлиниках и стационарах являются пролонгированные нитраты и'антагонисты кальция.

2. Основными ошибками и проблемами терапии ИБС у больных с сопутствующими бронхообструктивным^ заболеваниями, являются: назначение абсолютно^ противопоказанных бета-адреноблокаторов больным бронхиальной астмой в стационаре (8*3%) ^ и« поликлинике (32,8%); полное отсутствие стандартной терапии ИБС (14,6%) на фоне низкой частоты (39%) консультаций кардиолога в случае стационарного лечения^ ИБС в качестве фонового заболевания; неадекватное отражение современного подхода к терапии«ИБС в 8 5,4% рекомендаций при выписке больных из стационара.

3. Назначение ивабрадина (10-15 мг/сут) больным ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний способствует достижению целевого уровня ЧСС у достоверно- большего числа пациентов- по сравнению с назначением верапамила БЯ (120-480 мг/сут).

4. У больных ИБС со стенокардией напряжения ФК 1-П и безболевой ишемией миокарда II типа на фоне бронхообструктивных заболеваний стабильного течения и обострения ивабрадин и верапамил 8Я обладают сопоставимой антиангинальной и антиишемической активностью.

5. Ивабрадин приводит к достоверно большему приросту дистанции 6-ти минутного теста (54 (14; 78) метров) через 16 недель терапии у больных

ИБС с ФК 1-П (КУНА) на фоне стабильного течения ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения, а также в период госпитализации, связанной с обострением бронхообструктивных заболеваний (20 (14; 33) метров), по сравнению с терапией верапамилом БЯ (25 (13; 51) и 15 (7; 25) метров соответственно). В результате улучшения переносимости физической нагрузки ивабрадин достоверно уменьшает ФК (ЪГУНА) у большего числа больных ИБС на фоне обострения и ремиссии бронхообструктивных заболеваний по сравнению с верапамилом БЯ.

6. Ивабрадин демонстрирует преимущества перед верапамилом БИ. в улучшении качества жизни за счёт более высокой оценки общего физического благополучия (РС8) и уровня физической активности, связанного со стенокардией (РЬ), у больных ИБС со стабильной стенокардией ФК 1-П на фоне ХОБЛ и астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения через 16 недель терапии.

7. Назначение ивабрадина и верапамила 8Ы больным ИБС не ухудшает клиническое течение сопутствующих ХОБЛ и бронхиальной астмы среднетяжёлого/тяжёлого течения и не влияет на показатели ФВД в фазе обострения и ремиссии этих бронхообструктивных заболеваний.

8. Ивабрадин и верапамил 8Я хорошо переносятся при их назначении больным ИБС с сопутствующими ХОБЛ или астмой в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний.

9. Использование О-оптимальных моментов времени получения биологического материала для терапевтического лекарственного-мониторинга аторвастатина в условиях реальной клинической практики сокращает количество проб и увеличивает точность оценки фармакокинетических параметров модельным методом, что делает его более рациональным в указанной ситуации.

Ю.Совместное назначение аторвастатина (липримар) в дозе 80 мг/сут и ивабрадина (кораксан) в средней дозе 12,5 мг/сут больным ИБС не приводит к статистически значимому изменению фармакокинетических параметров (А11С, Стах, Ттах, Ус1, С1) обоих препаратов. Назначение верапамила БЛ (изоптин СР) в средней дозе 176 мг/сут совместно с аторвастатином (липримар) в дозе 20 мг/сут больным ИБС достоверно увеличивает А11С и Стах аторвастатина в 2,2 и 2,1 раза соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение ивабрадина как, препарата- выбора больным* ИБС" с бронхиальной' астмой, (независимо от фазы течения)' или обострением- ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения1 для антиангинальной/антиишемической» терапии стенокардии* напряжения ФК 1-П и безболевой,-ишемии миокарда II типа-.

2. Рекомендовать назначение ивабрадина больным ИБС с сопутствующей

ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого течения вне обострения как- основную альтернативу бета-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангинальной/антиишемическоштерапии стенокардии4 напряжения ФК 1-Ни безболевой ишемии миокарда II типа:

3. Рекомендовать назначение верапамила 811 как препарата выбора больным ИБС с бронхиальной астмой* (независимо от фазьг течения) или« обострением ХОБЛ среднетяжёлого/тяжёлого- течения для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения ФК 1-П'с безболевой, ишемией миокарда Птипа в случае противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

4. Рекомендовать» назначение верапамила 8К больным, ИБС с ХОБЛ, среднетяжёлого/тяжёлого течения* вне обострения как основную альтернативу бета-адреноблокаторам (в случае их плохой переносимости) для антиангинальной/антиишемической терапии стенокардии напряжения. ФК 1-П с безболевой ишемией миокарда II' типа при наличии противопоказаний к назначению ивабрадина (фибрилляция предсердий).

5. Рекомендовать назначение ивабрадина как фармакокинетически безопасного антиангинального средства больным ИБС с показаниями к назначению максимальных доз аторвастатина (80 мг/сут).

6. Избегать совместного назначения верапамила SR с аторвастатином в связи с увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови и связанным с этим повышением риска развития нежелательных лекарственных реакций.

7. Рекомендовать клиническим фармакологам стационаров разработку и внедрение протоколов ведения больных ИБС с бронхообструктивными заболеваниями (бронхиальная астма или ХОБЛ) для случаев госпитализации по поводу любого из перечисленных заболеваний.

8. Рекомендовать сотрудникам лабораторий, которые проводят терапевтический лекарственный мониторинг, использование D-оптимальных моментов времени получения биологических проб.

186