Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении сахарного диабета 2 типа

На правах рукописи

Камынина Людмила Леонидовна

РОЛЬ И МЕСТО ИНГИБИТОРОВ АЛЬФА-АМИЛАЗЫ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

005056595

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2011

Москва-2012

005056595

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академ! последипломного образования» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

Романцова Татьяна Ивановна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВЕ «Первый Московский государственный медицинский университ им.И.М.Сеченова» Минздрава России, профессор кафед{ эндокринологии

Дэпюи Татьяна Игоревна - доктор медицинских наук, ООО «Клини эндокринного здоровья», главный врач

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медициною университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России

Защита диссертации состоится «20» декабря 2012 года в 10 часов заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДГ «Российская медицинская академия последипломного образовани Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиоте ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломно образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « 19 » ноября 2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова Людмила Арсентьевн;

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Пандемия сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризуется прогрессирующим увеличением числа больных и квоты СД2, достигшей в структуре сахарного диабета 90-95%, выявлением заболевания со все большей частотой на ранних стадиях, а также увеличением популяции пожилых пациентов. Важно отметить, что возрастание численности пациентов с СД2 в значительной мере обусловлено неинфекционной эпидемией ожирения, которое рассматривается как модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования СД2. Понимание этой патогенетической связи привело к появлению термина «diabesity» и прогнозируемой всемирной пандемии «диабетического ожирения» (Farag Y.M., 2011). В связи с этим актуальным при сочетании СД2 и висцерального ожирения является одновременное фармакологическое воздействие на оба механизма патогенеза. Такое воздействие возможно при использовании ингибиторов альфа-амилазы (ИАА). К настоящему времени эффективность применения ИАА оценена в 18, преимущественно зарубежных, клинических исследованиях, в которых приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с ожирением без нарушения углеводного обмена, а также пациенты с СД2, придерживающиеся монодиетотерапии (Udani J.K., 2004, 2009, Pagotto U., 2008, Мкртумян A.M., 2009, Доскина Е.В., 2011). В российской диабетологической популяции эффективность ИАА остается недостаточно изученной.

Представляет интерес оценка эффективности ИАА с точки зрения влияния на уровень постпрандиальной гипергликемии (ППГГ), предопределяющей развитие макрососудистых осложнений СД2 (Monnier, 2009). Вследствие этого сахароснижающие препараты, устраняющие ППГГ, способствуют значительному снижению риска развития сердечнососудистых заболеваний. Показано, что изолированная ППГГ, сопровождающаяся нормальными показателями гликемии натощак (ГН), является характерной для пожилых пациентов (Шестакова М.В., 2011). В качестве перспективного направления клинической диабетологии рассматривается использование препаратов, одновременно воздействующих не только на уровень ППГГ, но и на снижение вариабельности гликемии (ВГл), вызывающей активацию процессов окислительного стресса.

В арсенал применяемых в терапии антигипергликемических пероральных препаратов, характеризующихся снижением ППГГ без набора массы тела и минимизацией риска развития гипогликемии, входят ингибиторы альфа-глюкозидазы (ИАГ), ингибиторы дипептидил-

пептидазы-4 (иДПП-4) и ИАА. Необходимо также учитывать, hti использование новых комбинаций сахароснижающих препаратов, в тог числе - включение ИАА в схему сахароснижающей терапии, не должн оказывать отрицательное воздействие на липидный профиль, уровен артериального давления и качество жизни пациентов.

Механизм фармакотерапевтического действия ингибиторов альфа амилазы основан на блокирующем эффекте альфа-амилазы - ферменте ответственного за расщепление сложных углеводов пищи н полисахариды. ИАА первого поколения были предложены в 1980-е гг. целью снижения углеводной нагрузки пищи и устранения ППГГ Первоначально использовался водный экстракт белой фасоли Phaseolu vulgaris, содержащий фазеоламин. Однако вскоре был обнаруже! побочный эффект водного экстракта, обусловленный неселективностьк так как наряду с блокадой альфа-амилазы происходило нежелательно ингибирование других панкреатических ферментов. Ренессан использования ИАА, отмечаемый в последние годы, обусловле достижениями аналитической химии. Применение методов гель фильтрации и колоночной хроматографии позволило выделить тонку* фракцию фазеоламина, обладающую стандартизированньн ингибирующим эффектом. Установлено, что ИАА действую интралюминарно, не обладают системным эффектом и характеризуютс антигипергликемическим действием.

В Российской Федерации линия по производству фазеоламин (средство «Фаза2») введена в эксплуатацию в 2008 году на ОЭО Завод экологической техники и экопитания «Диод», г.Москва. «Фаза2 производится согласно ТУ 9197-047-17664661-08. Средство прошл санитарно-эпидемиологическую экспертизу и имеет свидетельство государственной регистрации (СГР № 77.99.23.3 .У. 1578.1.08^ Применение американского аналога "Phase2" было одобрено Управление] по контролю за продуктами и лекарствами США в 2003 году.

В связи с установленной фармакологической эффективностью ИА/ представляет несомненный интерес оценка их эффективности безопасности при сочетании СД2 и висцерального ожирения. Результат! проведенных в России исследований продемонстрировали эффективност использования Фаза2 лишь у пациентов с избыточной массой тел. ожирением, и при СД2, контролируемом монодиетотерапией. В связи этим актуальной является оценка роли и места применения Фаза2 комбинированном лечении больных СД2 российской популяции.

Цель исследования

Оценить роль и место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения

Задачи исследования

1. Оценка эффективности и безопасности использования ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и ожирением, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или находящихся на монодиетотерапии

2. Исследование динамики метаболических (снижение уровней гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbAlc, вариабельности гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра) и антропометрических показателей

3. Оценка динамики вариабельности гликемии по данным CGM и самоконтроля гликемии (СКГ) у пациентов, получающих ИАА

4. Рассмотрение эффективности назначения ИАА в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии

5. Оценка качества жизни пациентов, принимающих ИАА

6. Оценка эффективности переключения с ИАА на другие антигипергликемические препараты (ИАГ и иДПП-4)

Научная новизна

• Впервые в Российской Федерации изучена роль и определено место ИАА в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и висцеральным ожирением

• Показано, что улучшение гликемического контроля при приеме ИАА обусловлено, прежде всего, снижением постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии

• При использовании системы непрерывного мониторирования гликемии выявлена положительная динамика среднесуточной гликемии, почасовой гликемии, показателей MAGE и SD на фоне приема ИАА

• Изучена динамика гликемических, негликемических метаболических параметров (липидограмма, артериальное давление), антропометрических показателей и диабет-зависимого качества жизни пациентов, принимавших ИАА

• Определены клинические критерии максимально эффективного использования ИАА, соответствующие исходному уровню HbAlc 6,87,3% и ИМТ - 28,0-32,0 кг/м2

• Исследована клиническая эффективность переключения ИАА на другие классы сахароснижающих препаратов, характеризующихся антигипергликемическим действием

Практическая значимость

Показана эффективность и безопасность включения ИАА в схему комбинированной сахароснижающей терапии у амбулаторных пациентов страдающих СД2 на фоне висцерального ожирения и ш придерживающихся инсулинотерапии

Установлено, что включение ИАА в схему комбинированно* сахароснижающей пероральной терапии способствует положительно? динамике гликемических и негликемических параметров не только прр курсовом приеме ИАА, но и в отсроченный период (спустя полгода посл( отмены ИАА)

• Выявлены амбулаторные клинические группы, пациентам которы> назначение ИАА оказывается максимально эффективным - при впервые диагностированном СД2; находящимся на монотерапии МФ; пациентах пожилой возрастной группы

Установлено, что в амбулаторной диабетологической практик« использование системы непрерывного мониторирования гликемт необходимо сочетать с рутинным расчетом показателя вариабельности гликемии MAGE по данным многоточечного самоконтроля гликемии

• Показано, что использование ИАА (средство «Фаза2») значимо < точки зрения импортозамещения, т.к. «Фаза2» является отечественных аналогом американского средства «Phase2»

Положения, выносимые на защиту

1. Включение ИАА в комбинированную схему терапии СД2 может способствовать устранению основных факторов развита? окислительного стресса — постпрандиальной гипергликемии и высокоГ вариабельности гликемии

2. ИАА обладают мягким терапевтическим эффектом, и их наибольшая эффективность отмечается у пациентов с умеренными нарушениям! углеводного обмена на фоне избыточной массы тела или висцеральноп ожирения 1 степени, прежде всего - при впервые диагностированнох СД2

3. Вследствие антигипергликемического действия ИАА могут бытг использованы у пожилых пациентов и при впервые диагностированном СД2

4. ИАА у пациентов с СД2 способствуют достижению комплексных терапевтических целей — компенсации гликемических и негликемических показателей, сохранению качества жизни

5. Наибольший эффект ИАА оказывают в комбинации с монодиетотерапией, монотерапией метформином, схемой сахароснижающей терапии «метформин + препараты сульфонилмочевины»

6. Прием ИАА, способствуя нормализации пищевого поведения, оказывает благоприятное воздействие на эффективность последующего приема ИАГ и иДПП-4

7. Выявлена высокая корреляция показателей вариабельности гликемии MAGE, рассчитанных по данным CGM и СКГ

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Окружного эндокринологического отделения CAO г.Москвы. Положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий на циклах общего и тематического усовершенствования врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и используются при обучении клинических аспирантов и ординаторов.

Личный вклад соискателя

Автор провела набор пациентов, принявших участие в научном исследовании, их клинический осмотр. Активно участвовала в комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, лично осуществляла наблюдение за пациентами в динамике, оценивала эффективность и безопасность лечения, а также уровень качества жизни и качества здоровья пациентов. Выполнила работу по анализу, систематизации, количественной оценке и статистической обработке полученных данных.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции кафедр: эндокринологии и диабетологии; детской эндокринологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России 04.06.2012.

Материалы и основные положения диссертации представлены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), XII и XIII Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010,2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 - в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материалов и методов исследования (2 глава), изложения результатов проведенного исследования (3 глава), их обсуждения (4 глава), заключения, выводов,

практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 117 публикаций (в т.ч. 15 отечественных и 102 зарубежных | авторов), приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 9 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Открытое клиническое исследование проведено на базе кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и Окружного , эндокринологического отделения CAO г.Москвы. В исследование | включено 90 пациентов, страдающих СД2 в сочетании с ожирением или I избыточной массой тела и не получающих инсулинотерапию. После : проведения рандомизации пациенты интервенционной группы принимал* ИАА фазеоламин 500 мг 3 р/сут в продолжение 3 месяцев. Динамике! гликемических и негликемических параметров изучена по окончание приема. Отсроченные эффекты проведенной терапии оценены спустя еще 3 месяца. В дальнейшем пациенты интервенционной группы были рандомизированы на три равные подгруппы. Пациенты одной из ню принимали ИАГ акарбозу (100 мг 3 р/сут), другой - иДПП-4 вилдаглиптш (50 мг 2 р/сут). Длительность приема составила 3 месяца. Третье подгруппа пациентов, с одной стороны, рассматривалась как контроль дду приема препаратов сравнения, а с другой позволила оценить г отсроченные (уже через 6 месяцев) эффекты приема ИАА. Для трех последних подгрупп после проведения рандомизации были сформирована соответствующие контрольные подгруппы (рис.1).

Группа ингибиторов 1 альфа-амилазы (фазеоламин) S 500 мг 3 р/сут |! Оценка достижения комплексных целей Оценка отсроченных эффектов а: : Si 8: S : 2 : О ? ГО CL Подгруппа ингибиторов II альфа-глкжозидазы I (акарбоза 100 мг 3 р/сут) |

Подгруппа ингибиторов ДПП-4 (вилдаглигттин 50 мг 2 р/с*

Контрольная (приема Фа|

Контрольная группа в: : Si Si s: ; 2 о ; s го Q- Контрольная подгруппа приема акарбозы

Контрольная подгруппа I приема вилдаглиптина

| Контрольная подгруппа

2 группы по 30 пациентов каждая | | 6 подгрупп по 10 пациентов

3 месяца : | 3 месяца | I 3 месяца

Рис.1. Дизайн исследования

Клиническая характеристика пациентов основной и контрольной групп была сопоставимой по основным ключевым параметрам - возрасту, тендерным различиям, индексу массы тела (ИМТ), длительности диабета, качеству его контроля, получаемой пероральной сахароснижающей терапии (табл.1).

Параметр, медиана, единица Группа Контрольная Р

измерения ИАА (п=30) группа (п=30)

Возраст, годы 61,5 62,9 0,47

НЬА1с,% 7,4 7,2 0,23

Длительность СД2, годы 5,5 6,2 0,64

Соотношение 16 : 14 15 : 15 0,33

«мужчины:женщины»

Монодиетотерапия, чел 6 5 0,76

Один ПССП, чел 7 7

Комбинация ПССП, чел 17 18

Метформин + гликлазид 6 6 0,82

Метформин + глимепирид 5 6

Метформин + глибенкламид 6 6

ИМТ, кг/м2 33,8 32,8 0,54

Табл.1. Клиническая характеристика основной группы пациентов, принимающих ИАА, и контрольной группы перед началом исследования

У включенных в исследование пациентов получено информированное согласие. В работе использованы стандартизированные методы определения гликемических и негликемических параметров. Изучены гликемические кривые по данным непрерывного мониториро-вания гликемии, оценены данные дневников самоконтроля гликемии (СКГ) и пищевых дневников. Структура распределения жировой ткани оценивалась методом биоимпедансометрии. Для исследования уровня КЖ использован опросник ADDQoL19, оценивающий влияние диабета на КЖ в целом, а также в отношении 19 доменов. Получено разрешение автора, профессора Лондонского университета Клэр Брэдли на использование последней русскоязычной версии ADDQoL19 в данном исследовании. Для оценки качества здоровья использованы опросники NHP и SF-36.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Statistica6.0Soft для Windows. Для статистического обсчета массива данных CGM использован критерий нормального распределения (t-критерий Стьюдента), для оценки

достоверности различия связанных групп - U-критерий Манна-Уитни, несвязанных групп - W-критерий Уилкоксона, нескольких групп - Т-критерий Круколиса. Данные CGMS были предварительно транспонированы в таблицы Excel. Степень достоверности различий оценивалась как статистически значимая при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В работе использован комплексный подход к оценке эффективности включения ИАА в схему сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 развившимся на фоне висцерального ожирения или избыточной массы тела:

1. Комплексный подход к оценке углеводного обмена (динамика ГН ППГ, HbAlc, ВГл)

2. Комплексный подход к оценке метаболических нарушений (динамика параметров гликемического контроля, липидного обмена, антропометрических показателей, артериального давления)

3. Комплексный подход к оценке динамики метаболически? параметров и качества жизни пациентов

4. Комплексная оценка отсроченных эффектов ИАА на гликемическиГ контроль и массу тела

5. Комплексный подход к оценке антигипергликемического действю ИАА и антигипергликемических препаратов других классов Данный подход позволил раскрыть роль и очертить место ИАА в

комбинированном лечении СД2.

Установлено, что гликемический контроль на фоне приема ИАА характеризуется снижением ГН, ППГ и HbAlc. Показано что динамик? НЪА1 с, интегрального параметра гликирования, представлена U-образной зависимостью с максимальной динамикой, отмечаемой при исходном уровне HbAlc 6,8-7,2% (рис.2) и исходном ИМТ - 28,0-32,0 кг/м2 (рис.3).

^ Исходный индекс массы тела, кг/м2

Рис.2. Динамика НЬА1с в зависимости от исходного ИМТ на фоне приема ИАА в сравнении с контрольной группой

8 1 0.2

ц 5 6 7 8 э ю гликированного

ь гемоглобина, °Л>

Рис.3. Динамика НЬА1с в зависимости от его исходного значения на фоне приема ИАА

Показано превалирующее влияние ИАА на снижение ППГ в сравнении с ГН (медиана максимального снижения составила -2,0 и -0,6 ммоль/л соответственно, р<0,05). Выявлено, что динамика данных показателей зависит от их исходной величины и оказывается максимальной в интервале 7,0-8,0 ммоль/л для ГН и 7,5-9,5 ммоль/л — в случае ППГ. При этом выраженность снижения уровня НЬА1с на фоне приема ИАА ассоциируется со снижением ППГ (рис.4) и зависит от квоты углеводов в питании. В качестве оптимального с точки зрения гликемического контроля расценивается содержание углеводов (преимущественно — медленноусвояемых), соответствующее 40-60%.

Квота углеводов в питании, %

о

I .0 1.5

с 1,0

га с

Ч л ц 0,5

X о

га г 0,0

и 2 -0,5

н

о -1,0

о 2

с И) -1,5

^

та

ьг С -2,0

5

га -2,5

X

-3,0

Ч

Рис.4. Изменение постпрандиальной гликемии в зависимости от квоты углеводов в питании на фоне приема ИАА

Максимальное снижение НЬА1с отмечено в группе монодиетотерапи и МФ, менее выраженное - у пациентов, принимавших ПСМ в сочетании с МФ. В сравнении с контрольной группой в группе ИАА отмечена лучшая динамика гликемии (рис.5а). Это обусловлено определяющим влиянием ИАА именно на уровень ППГ и совпадением точки приложения ИАА и секретагогов. Показано, что ПСМ обладают более выраженным влиянием на уровень ППГ в сравнении с ИАА, при этом эффект ИАА усиливается в ряду: «Глибенкламид+МФ» —> «Глимепирид +МФ» —> «Гликлазид +МФ» (рис.56). При рассмотрении раздельного приема и фиксированной комбинации «ПСМ+МФ» в комбинации с ИАА не было зафиксировано статистически значимых различий.

Монодиетотерапия

МФ + ПСМ

5 -0.8 п

I -1,0 -I

X

1 -1.2 Ч

-1,4

а.

Глибенкламид + МФ

<

13 I

-1,0 -1.2

ПТТ!

б.

Рис.5. Динамика НЬА1с (медианы): а) на фоне приема ИАА (левые столбцы) в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии в сравнении с контролем (правые столбцы); б) при базовой терапии различными представителями класса ПСМ в комбинации с МФ р - достоверность различий в группе приема ИАА; р* - отсутствие достоверной динамики НЬА1с у пациентов, принимавших глибенкламид и метформин в виде фиксированной комбинации или раздельно

Вариабельность гликемии на фоне приема ИАА характеризовалась положительной динамикой среднесуточной гликемии, отражающей уменьшение интенсивности процессов гликирования и ключевого показателя вариабельности БО, характеризующего амплитуду колебаний вокруг среднесуточного значения гликемии (рис.6). Выявлено снижение средней почасовой гликемии в продолжение каждого часа как ночного, так и дневного периода (рис.7).

во,

ммоль/л

ИСХОДНЫЕ ^ . -— '

у ' КОНЕЧНЫЕ

•,****" 1 /У ■ ■ 1

/ в.® г, •

/V / и/

и \ «И смещения*- . - ®А ® ■ ■ V' /

_ Среднесуточная

1 ' 1 ' ' 1 ' 1 г гликемия, ммоль/л 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Положительная динамика -

смещение в сторону меньших значений по каждой оси

Рис.6. Положительная динамика среднесуточной гликемии и вариабельности гликемии ББ на фоне приема ИАА

ЁН

11«

ттЗШЙг]

Среднесуточная гликемия, ммоль/л

ОО.ОО ОЗ.ОО Об.ОО ОЭ.ОО 12. ОО 16. ОО 18.ОО 21.ОО 24.0 О Почасовой период суток

Рис.7. Динамика средней почасовой и среднесуточной гликемии по данным СвМ на фоне приема ИАА

Динамика гликемических доменов на фоне приема ИАА характеризовалась достоверным снижением времени нахождения в состоянии гипергликемии. Эпизоды гипогликемии, редко отмечаемые на фоне приема ИАА, расценивались как легкие и были зарегистрированы лишь у пациентов, принимавших секретагоги (рис.8).

исходный 58,7%

1,1%

КОНЕЧНЫЙ 89,9%

ГИПОГЛИКЕМИЯ НОРМОГЛИКЕМИЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ

р - 0,426 □ р = 0,005 0 р = 0,007 ЕЭ

Рис.8. Динамика гликемнческих доменов на фоне приема ИАА (данные CGM)

Выявлена высокая корреляция показателей MAGE, рассчитанных по данным CGM и СКГ (г=0,92, р<0,01) (рис.9). При ухудшении метаболического контроля MAGE_cgm, как правило, превышал MAGE ckt. В 2 случаях ВГл была расценена как невысокая согласно MAGE_CKr при выявленном высоком MAGE_cgm (ложноположительный результат). Таким образом, высокий MAGE_CKr свидетельствует о плохом гликемическом контроле, а низкий MAGE_ckt должен быть подтвержден целевым уровнем HbAlc и невысокими значениями МАОЕ_скг в серии последовательных определений.

0 1 2 3 4 5

Рис.9. Соответствие MAGEcgms и MAGE скг на фоне приема ИАА при хорошем (круги) и плохом (звездочки) гликемическом контроле

Включение ИАА в схему сахароснижающей терапии способствовало устранению эндогенной гиперинсулинемии и снижению инсулинорезистентности (ИР), оцениваемой по уровню тощакового ИРИ (табл.2). Наиболее выраженное снижение ИР отмечено в группе пациентов с СД2 с длительностью менее года с момента установления

диагноза, имевших НЬА1с<7%. Показан нейтральный характер динамики функциональной активности [3-клеток на фоне приема ИАА (табл.3).

Показатель До приема ИАА После приема ИАА Норма Р

ИРИ, мкЕд/мл 20,4 [17,3; 21,8] 13,8 [10,5; 14,8] 3-20 0,0069

С-пептид, нг/мл 4,51 [3,96; 5,13] 3,47 [3,01; 4,09] 0,9-4,0 0,0007

Табл.2.Динамика уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида __ на фоне приема ИАА__1_

Группа НОМА-ИР до НОМА-ИР после Р НОМА-Р до НОМА-р после Р

ИАА-общая 5,02 [2,78;7,34] 3,93 [2,68;5,211 0,023 76,5 [35,8; 117,0] 73,7 [51,7; 102,01 0,781

ИАА-ВД 7,14 [3,09;7,99] 3,56 [2,63;5,31] 0,124 76,3 [54,8; 104,4] 93,2 [62,6;143,5] 0,674

ИАА (СД2>1 г и НЬА1с<7) 4,99 [2,78;5,83] 2,84 [2,44;3,98] 0,037 117,4 [28,8; 165,9] 96,3 [89,4; 110,8] 0,959

ИАА (СД2>1 г и НЬА1с>7) 4,97 [3,07;5,97] 4,60 [3,87;5,50] 0,583 74,7 [44,2;81,9] 45,7 [36,0;64,2] 0,209

СД2-ВД — впервые диагностированный СД2; Длительность СД2: более 1 года (СД2>1г), менее 1 года (СД2<1г)

Табл.3. Динамика показателей модели гоместаза глюкозы НОМА-ИР и НОМА-р на фоне приема ИАА

Показано, что динамика снижения массы тела и ИМТ на фоне приема ИАА рассматривается как ключевой параметр, количественно характеризующий динамику ожирения (рис.10). Снижение массы тела, максимальное на 4 кг в течение 3 месяцев, выявлено при исходном ИМТ 26-36 кг/м2. При этом наиболее выраженная степень снижения массы тела отмечена при исходном ИМТ 28-33 кг/м2. Динамика массы тела и ИМТ зависела от квоты углеводов в питании и была максимальной при ее величине 40-55% (рис.11). Необходимо отметить, что снижение массы тела было обусловлено уменьшением объема депо как общей жировой ткани с 32,0% до 31,5%, так и ее висцерального депо - с 16 до15 Ед ОМЯОМ. Отмечено более значительное уменьшение окружности талии в сравнении с окружностью бедер.

Исходный ИМТ, кг/м2

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 40

0.2 0.0 -0,2 -0.4 -0.6 -0.6 -1,0 -1.2 -1.4 -1.6 -1.8 -2.0

Рис.10. Динамика массы тела на фоне приема ИАА в зависимости от исходного ИМТ. Пунктирная линия - группа контроля. р= 0,001

Квота углеводов в питании, %

30 35 40 45 50 55 60 65

Рис. 11. Динамика ИМТ на фоне приема ИАА в зависимости от квоты употребляемых углеводов в сравнении с контролем (пунктир)

Установлено, что повышенный уровень артериального давления характерен для пациентов с метаболическим синдромом, даже не имеющих нарушений углеводного обмена. При СД2 вследствие выраженной эндотелиальной дисфункции отмечаются более высокие показатели артериального давления. На фоне приема ИАА выявлена тенденция к нормализации систолического артериального давления (САД). При этом динамика САД у пациентов с впервые выявленным СД2 характеризовалась достоверным снижением (рис.12).

Н 1бо — О

146

а

5 5

Я 5 I

Д * Ч <

О

р — 0,0077

Основная группа

Впервые диагностированный СД2

Рис.12. Динамика систолического артериального давления в основной группе и у пациентов с впервые диагностированным СД2 на фоне приема ИАА

На фоне приема ИАА отмечена тенденция к устранению свойственной СД2 «липидной триады» (рис.13) и снижению суррогатных показателей - коэффициента атерогенности, риска ИБС и риска окклюзии (рис.14).

р = 0.001 I Р-Д.ПР1

2-2

Общий холестерин,мкмоль/л Триглицериды.мкмоль/л

I р = 0,020~| _

I р = 0,001 | 1.34 1,2В

I Р-О.'

ЛПОНП, мкмоль/л

ЛПВП, мкмоль/л

Рис.13. Динамика уровня холестерина, его фракций и триглицеридов на фоне приема ИАА

1 = 0.68 |

т

Норма — К.„

«енее 4^0 ШГ

[ р ■ Р.87 |

Коэффициент Риск ИБС Риск окклюзии

атерогенности

Рис.14. Динамика коэффициента атерогенности, индекса развития ишемической болезни сердца и риска окклюзии на фоне приема ИАА (Ме; 25%, 75%)

Максимальное снижение уровня лептина на фоне приема ИАА было отмечено у пациентов с длительностью СД2 0-2 года, продемонстрировавших максимальное снижение массы тела и достижение целевых значений гликемического контроля. В случае впервые диагностированного СД2 прием ИАА способствовал сочетанному устранению лептинорезистентности и ИР (медиана НОМА-ИР снизилась с 7,14 до 3,56; р<0,05), при этом медиана снижения объема висцерального жира составила 1,5 Ед ОМЯОЫ.

Улучшение качества жизни на фоне приема ИАА, количественно оцениваемое по опроснику АООС)оЬ19, отмечено в 10 из 19 доменов (аспектов) КЖ, нейтральное влияние обнаружено в 7, ухудшение выявлено в 2 доменах. Важно, что улучшение КЖ отмечалось в домене «свобода в питании», что свидетельствовало о стойком принятии пациентом правил рационального питания. Тендерные различия не были установлены. Анализ динамики среднего средневзвешенного балла КЖ на фоне приема ИАА в подгруппах пациентов с длительностью СД2 0-1, 1-7 и более 7 лет представлен на рис. 15.

12345678 9 101112 13141516 171819

Рис.15. Динамика аспектов КЖ по опроснику АОО0оЫ9 у пациентоп с СД2, принимающих ИАА. Домены: 1 - досуг; 2 - трудовая жизнь; 3 путешествия; 4 - общественная жизнь; 5 - физические возможности; ( - отношения с дальними родственниками; 7 - социальная жизнь; 8 -отношения с близкими родственниками; 9 - половая жизнь; 10 внешность; 11 - уверенность в способности делать что-либо; 12 мотивация; 13 - реакция общества; 14 - будущее; 15 - финансы; 16 -бытовые условия; 17 - зависимость; 18 - свобода в питании; 19 свобода в напитках

У пациентов с впервые диагностированным СД2 выявлен* достоверное улучшение КЖ (р=0,020). Напротив, у пациентов с длительностью СД2 1-7 и более 7 лет динамика КЖ оказалас отрицательной (р=0,004 и 0,420 соответственно) за счет достоверной

отрицательной динамики средневзвешенных баллов аспектов «финансы», «будущее», «свобода в питании» и «свобода выбора напитков» (рис.16). В продолжение первого года заболевания у пациентов был сформирован стереотип субъективных представлений о СД2, разрушение которого и переход к правильному управлению СД2 рассматривался ими как ограничение их свободы, способствуя ухудшению КЖ.

0-1 от 1 до 7 более 7

Длительность СД2, годы

Рис.16. Динамика показателей среднего средневзвешенного балла по опроснику АБО(2о1Л9 на фоне приема ИАА в зависимости от длительности СД2

В течение 6 месяцев после отмены ИАА тенденция к снижению массы тела и улучшению метаболических показателей сохранялась у пациентов, отметивших субъективное улучшение КЖ (рис.17).

р- = 0,003, ря а 0,043

ма имт, КГ/М2 —♦—НЬАЧс, %

35 34 33 32 3 31 1 30

к-

Е 29 х

28 27 26 25

р" = 0,035, р* = 0,043

0 3 6 9

Начало Отмена приема фазеоламина Продложительность исследования, месяцы

Рис.17. Отсроченная динамика НЬА1с и ИМТ у пациентов, отметивших субъективное улучшение КЖ, на фоне приема ИАА в продолжение 3 месяцев курсового приема и 6 месяцев после отмены ИАА. * - НЬА1с; л - ИМТ

Динамика показателей общего здоровья на фоне приема ИАА согласно опросникам БР-Зб и КНР была нейтральной. Между тем, данные опросники могут быть успешно использованы при СД2 для стратификации групп пациентов с более тяжелым течением заболевания и прогнозирования динамики метаболических показателей.

Необходимо также отметить и хорошую переносимость ИАА, о чем свидетельствовало отсутствие гипогликемических состояний и нежелательных гастроинтестинальных симптомов (тошноты, метеоризма, флатуленции).

Динамика НЬА1с и ИМТ при переключении (после «отмывочного периода») с ИАА фазеоламина (ФА) на акарбозу (100 мг 3 р/сут), вилдаглиптин (50 мг 2 р/сут) и в соответствующих контрольных подгруппах представлена на рис.18.

о

и / в

О

з:

X 7,4

О га 7 ?

£ С V о 7.0

Ц

т о 6,8

^ ь

ш

г I—

га

X

с£ 6.4

Контроль для группы «ФА-Акарбоза »

\ ^

Контроль для группы

С 3

ФА-Вилдяглиптин

Продолжительность приема, месяцы

см 2

32.0 31.8 31,6

К 31.4

5

5 31,2 га

| 31,0

г

га зо,в

Вилдаглиптин ^ Контроль - о- Акарбоза

Продолжительность приема, месяцы

Рис.18. Динамика НЬА1с (а) и ИМТ (б) при переключении с ИАА фазеоламина на акарбозу, вилдаглиптин и в соответствующих контрольных подгруппах

Вследствие развития гастроинтестинальных жалоб только 30% пациентов, которым при отсутствии противопоказаний был назначен ИАГ акарбоза, смогли завершить трехмесячный курс приема препарата. При этом предшествующее назначение ИАА способствовало повышению этого показателя до 80%.

Выводы

1. Применение ИАА в виде монотерапии или в составе комбинированной сахароснижающей пероральной терапии у больных СД2 на фоне висцерального ожирения является рациональным и эффективным. Наиболее эффективно применение ФА у тучных пациентов с СД2 при исходном уровне НЬА1с 6,8-7,3% и ИМТ - 28-32 кг/м2, а также при впервые диагностированном СД2 и у пожилых

2. На фоне приема ИАА у пациентов с СД2 отмечена положительная динамика показателей углеводного и липидного обмена, тенденция к нормализации артериального давления, что является отражением достижения комплексных целей в управлении СД2

3. ИАА способствуют нормализации не только параметров «диабетической гликемической триады» (НЬА1с, ГН, ППГ), но и показателей ВГл

4. В зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии эффективным является использование ИАА на фоне монодиетотерапии или в комбинации с метформином и «метформин + препараты сульфонилмочевины». Предпочтительна комбинация ИАА с менее мощными секретагогами

5. Прием ИАА оказывает положительное влияние на диабет-зависимое КЖ и нейтральное — на качество здоровья. Нежелательные побочные явления при назначении ИАА развиваются редко.

6. Переключение с ИАА на другие антигипергликемические препараты характеризуется тенденцией к достижению большей эффективности ИАГ и иДПП-4 в сравнении с их стартовым назначением, что обусловлено адаптацией пациента к менее калорийному питанию на фоне приема ИАА

Практические рекомендации

1. С целью устранения негативных последствий окислительного стресса у пациентов, страдающих СД2 в сочетании с избыточной массой тела или висцеральным ожирением 1 степени и не получающих инсулинотерапию, рекомендуется использование ИАА, которые оказывают одновременное положительное влияние на основное и фоновое заболевание и способствуют улучшению как углеводного и липидного обмена, так и КЖ пациентов

2. В амбулаторной клинической практике назначение ИАА рекомендуется пациентам, придерживающимся монодиетотерапии, монотерапии метформином и комбинированной терапии «метформин + препарататы сульфонилмочевины»

3. Включение ИАА в схему сахароснижающей терапии рекомендуется с целью устранения постпрандиальной гипергликемии - предиктора фатальных сердечно-сосудистых осложнений СД2

4. Использование ИАА показано с целью снижения ВГл, обусловленной пиками постпрандиальной гипергликемии

5. Применение ИАА рекомендуется при высоком потенциальном риске развития гипогликемических состояний, прежде всего - у пожильп пациентов со сниженными мнестическими способностями

6. Непрерывное мониторирование гликемии у пациентов с СД2 I ожирением, в том числе - на фоне приема ИАА, необходимо проводил в режиме ретроспективного раскрытия данных и их последующей обсуждения совместно с пациентом, что способствует ег< формированию активного отношения к своему заболеванию. С этой ж( целью рекомендуется внедрение в амбулаторную диабетологическук практику рутинного расчета показателя вариабельности гликемш МАвЕ скг по данным многоточечного СКГ

7. Использование ИАА рекомендуется с целью нормализации пищевоп поведения пациентов (в частности - устранения избыточного калораж; питания, использования адекватного объема употребляемой пищи I учетом квоты углеводов) и формирования у них приверженности 1 соблюдению правил рационального питания, что являете: неотъемлемым компонентом управления СД2

8. Пациентам с впервые диагностированным СД2 рекомендуете: корректировать рацион питания на фоне приема ИАА, чт! способствует более быстрому изменению пищевого поведения нормализации параметров углеводного обмена и негликемически: показателей, улучшению качества жизни

9. Использование ИАА, предваряющее стартовое назначение ИАГ рекомендуется с целью максимально эффективного снижения уровн гликемии и минимизации нежелательных побочных явлений развивающихся при приеме ИАГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Камынина Л.Л. Эффективность применения ингибитора альфа-амилазы пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и ожирением Материалы XV Международной научно-практической конференци «Пожилой больной. Качество жизни»/ Клиническая геронтология.- 2010. Т.16, № 9-10.- С.35-36.

2. Аметов A.C., Камынина JI.JI. Ингибирование интестинальных сахараз в терапии сахарного диабета и висцерального ожирения// Аметов A.C. «Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения».- М., ГЕОТАР,- 2011.-С. 380-404.

3. Аметов A.C., Карпова Е.В., Мельник A.B., Камынина ЛЛ. Вариабельность гликемии - важная составляющая системного подхода к качеству контроля и компенсации сахарного диабета // Аметов A.C. «Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения»,- М., ГЕОТАР,- 2011.-С. 144-182.

4. Аметов A.C., Камынина ЛЛ. Эффективность включения ингибитора альфа-амилазы в схему терапии амбулаторных пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа и висцеральным ожирением// Материалы XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство».- М.- 2011.-С.15-16.

5. Аметов A.C., Камынина ЛЛ. Непрерывное мониторирование гликемии и самоконтроль гликемии у больных сахарным диабетом (оценка вариабельности гликемии)// Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова,- СПб.- 2011,- С.48-49.

6. Аметов A.C., Камынина Л.Л. Эффективность фармакологического ингибирования интестинальных сахараз у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или висцеральным ожирением// Терапевтический архив.- 2011, № 5.- С.76-81.

7. Камынина Л.Л. Динамика уровня лептина на фоне приема фазеоламина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получающих инсулинотерапию// Материалы международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, фармакологии и медицине",- СПб.- 2011.- Т.2.- С.199-200.

8. Аметов A.C., Камынина ЛЛ. Влияние ингибитора альфа-амилазы фазеоламина на качество жизни пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа// Врач-аспирант,- 2011, № 5.4(48).- С.541-550.

9. Аметов A.C., Камынина ЛЛ. Вариабельность гликемии - ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения// Русский медицинский журнал.- 2011.- №7 (Эндокринология).- С.1673-1677.

10. Аметов A.C., Камынина Л.Л. Улучшение комфорта питания при переключении ингибиторов альфа-амилазы и альфа-глюкозидазы в составе комбинированной схемы терапии сахарного диабета 2 типа// Материалы XIII Всерос. конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье».-Вопросы диетологии.- 2011,- Т.1, №2,- С.7.

П.Камынина Л.Л. Вклад ингибиторов альфа-амилазы в формирование правильного пищевого поведения при сочетании сахарного диабета 2 типа и ожирения// Материалы XIII Всерос. конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье».- Вопросы диетологии.- 2011,- Т.1, №2,- С.46.

12.Камынина JIJI. Оптимизация оценки гликемического контроля у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (расчет вариабельности гликемии)// Материалы XVI Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни».- Клиническая геронтология,- 2011.- Т.17,№ 11-12,- С.63.

13.Аметов A.C., Камынина JI.JI. Динамика инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток на фоне приема ингибитора альфа амилазы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и висцеральны!* ожирением// Материалы XIX Российского Национального конгресс; «Человек и лекарство».- М.- 2012.- С.17.

14.Камынина JIJI. Уменьшение вариабельности гликемии у пациентов i сахарным диабетом 2-го типа, не получающих инсулинотерапию, npi приеме ингибиторов альфа-амилазы и альфа-глюкозидазы// Материаль Всероссийской научно-практической конференции с международны> участием «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии». СПб.- 2012,- С.19-20.

15.Аметов A.C., Камынина JIJI. Эффективность и безопасносп ингибитора альфа-амилазы фазеоламина в терапии сахарного диабета : типа// Врач-аспирант.- 2012, № 4.1(53).- С.190-198.

Список сокращений:

ГН — гликемия натощак

ИАА - ингибиторы альфа-амилазы

ИАГ - ингибиторы альфа-глюкозидазы

иД1111-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

ППГ — постпрандиальная гликемия

ПШТ - постпрандиальная гипергликемия

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СКГ - самоконтроль гликемии

ФА - фазеоламин

ЛПВП - холестерин в составе липопротеинов высокой плотности ЛПНП — холестерин в составе липопротеинов низкой плотности ЛПОНП - холестерин в составе липопротеинов очень низкой плотности CGMS - система непрерывного мониторирования глюкозы HbAlc — гликированный гемоглобин

НОМА-ИР - индекс инсулинорезистентности модели гомеостаза НОМА HOMA-ß - индекс функциональной активности ß-клеток поджелудочно железы

MAGE — средняя амплитуда колебаний гликемии

MAGE_cgms - средняя амплитуда колебаний гликемии по данным CGMS MAGE_CKr - средняя амплитуда колебаний гликемии по данным самоконтроля SD - стандартное отклонение от среднего значения гликемии

Подписано в печать: 17.11.2012 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 779 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, ул. Рождественка, д. 5/7, стр. 1 (495) 623-93-06; www.reglet.ru

Пандемия сахарного диабета 2 типа (СД2) характеризуется прогрессирующим увеличением числа больных и квоты СД2, достигшей в структуре сахарного диабета 90-95%, выявлением заболевания со все большей частотой на ранних стадиях, а также увеличением популяции пожилых пациентов. Важно отметить, что возрастание численности пациентов с СД2 в значительной мере обусловлено неинфекционной эпидемией ожирения, которое рассматривается как модифицируемый фактор риска развития и прогрессирования СД2. Понимание этой патогенетической связи привело к появлению термина «сЦаЬез^» и прогнозируемой всемирной пандемии «диабетического ожирения». В связи с этим актуальным при сочетании СД2 и висцерального ожирения является одновременное фармакологическое воздействие на оба механизма патогенеза. Такое воздействие возможно при использовании ингибиторов альфа-амилазы (ИАА). К настоящему времени эффективность применения ИАА оценена в 18, преимущественно зарубежных, клинических исследованиях, в которых приняли участие здоровые добровольцы и пациенты с ожирением без нарушения углеводного обмена, а также пациенты с СД2, придерживающиеся монодиетотерапии. В российской диабетологической популяции эффективность ИАА остается недостаточно изученной.

Представляет интерес оценка эффективности ИАА с точки зрения влияния на уровень постпрандиальной гипергликемии (ППГГ), предопределяющей развитие макрососудистых осложнений СД2. Вследствие этого сахароснижающие препараты, устраняющие ППГГ, способствуют значительному снижению риска развития сердечнососудистых заболеваний. Показано, что изолированная ППГГ, сопровождающаяся нормальными показателями гликемии натощак (ГН), является характерной для пожилых пациентов. В качестве перспективного направления клинической диабетологии рассматривается использование препаратов, одновременно воздействующих не только на уровень 11111 Г, но и на снижение вариабельности гликемии (ВГл), вызывающей активацию процессов окислительного стресса.

В арсенал применяемых в терапии антигипергликемических пероральных препаратов, характеризующихся снижением ППГГ без набора массы тела и минимизацией риска развития гипогликемии, входят ингибиторы альфа-глюкозидазы (ИАГ), ингибиторы дипептидил-пептидазы-4 (иДПП-4) и ИАА. Необходимо также учитывать, что использование новых комбинаций сахароснижающих препаратов, в том числе - включение ИАА в схему сахароснижающей терапии, не должно оказывать отрицательное воздействие на липидный профиль, уровень артериального давления и качество жизни пациентов.

Механизм фармакотерапевтического действия ингибиторов альфа-амилазы основан на блокирующем эффекте альфа-амилазы - фермента, ответственного за расщепление сложных углеводов пищи на полисахариды. ИАА первого поколения были предложены в 1980-е гг. с целью снижения углеводной нагрузки пищи и устранения ППГГ. Первоначально использовался водный экстракт белой фасоли Phaseolus vulgaris, содержащий фазеоламин. Однако вскоре был обнаружен побочный эффект водного экстракта, обусловленный неселективностью, так как наряду с блокадой альфа-амилазы происходило нежелательное ингибирование других панкреатических ферментов. Ренессанс использования ИАА, отмечаемый в последние годы, обусловлен достижениями аналитической химии. Применение методов гель-фильтрации и колоночной хроматографии позволило выделить тонкую фракцию фазеоламина, обладающую стандартизированным ингибирующим эффектом. Установлено, что ИАА действуют интралюминарно, не обладают системным эффектом и характеризуются антигипергликемическим действием.

В Российской Федерации линия по производству фазеоламина (средство «Фаза2») введена в эксплуатацию в 2008 году на ОЭО Заводе экологической техники и экопитания «Диод», г.Москва. «Фаза2» производится согласно ТУ 9197-047-17664661-08. Средство прошло санитарно-эпидемиологическую экспертизу и имеет свидетельство о государственной регистрации (СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08). Применение американского аналога "РЬа8е2" было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 2003 году.

В связи с установленной фармакологической эффективностью ИАА представляет несомненный интерес оценка их эффективности и безопасности при сочетании СД2 и висцерального ожирения. Результаты проведенных в России исследований продемонстрировали эффективность использования Фаза2 лишь у пациентов с избыточной массой тела, ожирением, и при СД2, контролируемом монодиетотерапией. В связи с этим актуальной является оценка роли и места применения Фаза2 в комбинированном лечении больных СД2 российской популяции.

Цель исследования

Оценить роль и место нового класса сахароснижающих препаратов -ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения

Задачи исследования

1. Оценка эффективности и безопасности использования ингибиторов альфа-амилазы в комбинированном лечении пациентов, страдающих СД2 и ожирением, принимающих пероральные сахароснижающие препараты или находящихся на монодиетотерапии

2. Исследование динамики метаболических (снижение уровней гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, гликированного гемоглобина HbAlc, вариабельности гликемии, инсулинорезистентности, липидного спектра) и антропометрических показателей

3. Оценка динамики вариабельности гликемии по данным CGM и самоконтроля гликемии (СКГ) у пациентов, получающих ингибиторы альфа-амилазы

4. Рассмотрение эффективности назначения ингибиторов альфа-амилазы в зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии

5. Оценка качества жизни пациентов, принимающих ингибиторов альфа-амилазы

6. Оценка эффективности переключения с ингибиторов альфа-амилазы на другие антигипергликемические препараты (ингибиторы альфа-глюкозидазы и ингибиторы ДПП-4)

Научная новизна

• Впервые в Российской Федерации изучена роль и определено место ингибиторов альфа-амилазы в комбинированной терапии пациентов, страдающих СД2 и висцеральным ожирением.

• Впервые показано, что улучшение гликемического контроля при приеме ингибиторов альфа-амилазы обусловлено, прежде всего, снижением постпрандиальной гликемии и вариабельности гликемии

• Впервые с использованием системы непрерывного мониторирования гликемии показана положительная динамика среднесуточной гликемии, почасовой гликемии, показателей MAGE и SD на фоне приема ИАА

• Впервые изучена динамика гликемических, негликемических метаболических параметров (липидограмма, артериальное давление), антропометрических показателей и диабет-зависимого качества жизни пациентов, принимавших ингибиторы альфа-амилазы

• Впервые определены клинические критерии максимально эффективного использования ИАА, соответствующие исходному уровню HbAlc 6,8-7,3% и ИМТ - 28,0-32,0 кг/м2

• Впервые исследована клиническая эффективность переключения с ингибиторов альфа-амилазы на другие классы сахароснижающих препаратов, характеризующиеся антигипергликемическим действием

Практическая значимость

• Показана эффективность и безопасность включения ингибиторов альфа-амилазы в схему комбинированной сахароснижающей терапии у амбулаторных пациентов, страдающих СД2 на фоне висцерального ожирения и не придерживающихся инсулинотерапии

• Установлено, что включение ИАА в схему комбинированной сахароснижающей пероральной терапии способствует положительной динамике гликемических и негликемических параметров не только при курсовом приеме ингибиторов альфа-амилазы, но и в отсроченный период (спустя полгода после их отмены)

• Выявлены амбулаторные клинические группы, пациентам которых назначение ингибиторов альфа-амилазы оказывается максимально эффективным - при впервые диагностированном СД2; находящимся на монотерапии метформином; пациентам пожилой возрастной группы

• Установлено, что в амбулаторной диабетологической практике использование системы непрерывного мониторирования гликемии необходимо сочетать с рутинным расчетом показателя вариабельности гликемии MAGE по данным многоточечного самоконтроля гликемии

• Показано, что использование ингибиторов альфа-амилазы (средство «Фаза2») значимо с точки зрения импортозамещения, т.к. «Фаза2» является отечественным аналогом американского средства «Phase2»

Положения, выносимые на защиту

1. Включение ингибиторов альфа-амилазы в комбинированную схему терапии СД2 может способствовать устранению основных факторов развития окислительного стресса - постпрандиальной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии

2. Ингибиторы альфа-амилазы обладают мягким терапевтическим эффектом, и их наибольшая эффективность отмечается у пациентов с умеренными нарушениями углеводного обмена на фоне избыточной массы тела или висцерального ожирения 1 степени, прежде всего - при впервые диагностированном СД2

3. Вследствие антигипергликемического действия ингибиторы альфа-амилазы могут быть использованы у пожилых пациентов и при впервые диагностированном СД2

4. Ингибиторы альфа-амилазы у пациентов с СД2 способствуют достижению комплексных терапевтических целей - компенсации гликемических и негликемических показателей, сохранению качества жизни

5. Наибольший эффект ингибиторы альфа-амилазы оказывают в комбинации с монодието-терапией, монотерапией метформином, схемой сахароснижающей терапии «метформин + препараты сульфонилмочевины»

6. Прием ингибиторов альфа-амилазы, способствуя нормализации пищевого поведения, оказывает благоприятное воздействие на эффективность последующего приема ингибиторов альфа-глюкозидазы и ингибиторов ДГТП-4

7. Выявлена высокая корреляция показателей вариабельности гликемии MAGE, рассчитанных по данным непрерывного мониторирования гликемии и самоконтроля гликемии

ВЫВОДЫ

1. Применение ИАА в виде монотерапии или в составе комбинированной сахароснижающей пероральной терапии у больных СД2 на фоне висцерального ожирения является рациональным и эффективным. Наиболее эффективно применение ФА у тучных пациентов с СД2 при исходном уровне НЬА1с 6,87,3% и ИМТ - 28-32 кг/м2, а также при впервые диагностированном СД2 и у пожилых

2. На фоне приема ИАА у пациентов с СД2 отмечена положительная динамика показателей углеводного и липидного обмена, тенденция к нормализации артериального давления, что является отражением достижения комплексных целей в управлении СД2

3. ИАА способствуют нормализации не только параметров «диабетической гликемической триады» (НЬА1с, ГН, 11111'), но и показателей ВГл

4. В зависимости от предшествующей схемы сахароснижающей терапии эффективным является использование ИАА на фоне монодието-терапии или в комбинации с метформином и «метформин + препараты сульфонилмочевины». Предпочтительна комбинация ИАА с менее мощными секретагогами

5. Прием ИАА оказывает положительное влияние на диабет-зависимое КЖ и нейтральное - на качество здоровья. Нежелательные побочные явления при назначении ИАА развиваются редко.

6. Переключение с ИАА на другие антигипергликемические препараты характеризуется тенденцией к достижению большей эффективности ИАГ и иДПП-4 в сравнении с их стартовым назначением, что обусловлено адаптацией пациента к менее калорийному питанию на фоне приема ИАА

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью устранения негативных последствий окислительного стресса у пациентов, страдающих СД2 в сочетании с избыточной массой тела или висцеральным ожирением 1 степени и не получающих инсулинотерапию, рекомендуется использование ингибиторов альфа-амилазы, которые оказывают одновременное положительное влияние на основное и фоновое заболевание и способствуют улучшению как углеводного и липидного обмена, так и качества жизни пациентов

2. В амбулаторной клинической практике назначение ингибиторов альфа-амилазы рекомендуется пациентам, придерживающимся монодиетотерапии, монотерапии метформином и комбинированной терапии «метформин + препарататы сульфонилмочевины»

3. Включение ингибиторов альфа-амилазы в схему сахароснижающей терапии рекомендуется с целью устранения постпрандиальной гипергликемии - предиктора фатальных сердечно-сосудистых осложнений СД2

4. Использование ингибиторов альфа-амилазы показано с целью снижения вариабельности гликемии, обусловленной пиками постпрандиальной гипергликемии

5. Применение и рекомендуется при высоком потенциальном риске развития гипогликемических состояний, прежде всего - у пожилых пациентов со сниженными мнестическими способностями

6. Непрерывное мониторирование гликемии у пациентов с СД2 и ожирением, в том числе - на фоне приема ингибиторов альфа-амилазы, необходимо проводить в режиме ретроспективного раскрытия данных и их последующего обсуждения совместно с пациентом, что способствует его формированию активного отношения к своему заболеванию. С этой же целью рекомендуется внедрение в амбулаторную диабетологическую практику рутинного расчета показателя вариабельности гликемии МАвЕскг по данным многоточечного самоконтроля гликемии

Использование ингибиторов альфа-амилазы рекомендуется с целью нормализации пищевого поведения пациентов (в частности -устранения избыточного калоража питания, использования адекватного объема употребляемой пищи с учетом квоты углеводов) и формирования у них приверженности к соблюдению правил рационального питания, что является неотъемлемым компонентом управления СД2

Пациентам с впервые диагностированным СД2 рекомендуется корректировать рацион питания на фоне приема ингибиторов альфа-амилазы, что способствует более быстрому изменению пищевого поведения, нормализации параметров углеводного обмена и негликемических показателей, улучшению качества жизни Использование ингибиторов альфа-амилазы, предваряющее стартовое назначение ингибиторов альфа-глюкозидазы, рекомендуется с целью максимально эффективного снижения уровня гликемии и минимизации нежелательных побочных явлений, развивающихся при приеме ингибиторов альфа-глюкозидазы